TW200410966A - Methods for producing hydroxyalkyl tropane esters - Google Patents

Description

200410966 玫、發明說明： 相關申請案之交互參考 本申叫案主張2002年8月21日申請之美國臨時申請案 6〇/405,433之優先權，其併入本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製造羥烷基莨菪烷酯類的新穎合 成化學方法。 【先前技術】 文獻中已報.告多種用於製造羥烷基酯類之合成方法。其 中取#見之方法包含直接將對應的酸酿化，或先利用試 刻，如SOC12將該酸轉化成酸性_化物再予以g旨化。其他酯 化方法使用諸如二環己基碳化二亞胺（DCC)及二曱胺吡淀 (DMAP)之耦合劑。在2-羥基酯類的情況下，使環氧化物開 環亦為一通用之合成方法。吾人發現該等方法若用於製造 輕院基莨菪烷酯類皆不理想，因為該等方法產率低、成本 高，而且所產生之副產物不易自所欲之最終產物中移除（且 亦存在其他困難）。若製造2-羥基丙基莨菪烷酯類及其幾何 異構體，則情況更是如此。 許多羥烷基莨菪烷酯類具有有用的生物學性質，或可用 作中間體以製造具有生物活性之化合物。舉例而言，某些 羥基丙基莨菪烷酯類可有效抑制一些重要的疾病及病症（例 如參見，美國專利第5,376,667號、第5,559，123號及第 5,663,345號，三者之全文皆以引用之方式併入本文）。笨甲 醯基芽子驗、芽子驗及脫水芽子驗等之經基丙基酯類特別 87629 200410966 有用。該等酯類之實例包含（不限於）2—羥基丙基脫水芽子 驗、1-無基-2 -丙基脫水芽子驗、2-經基丙基苯甲酸基芽子 鹼、1-羥基-2-丙基苯甲醯基芽子鹼、2_羥基丙基芽子鹼及 1-羥基-2-丙基芽子鹼。美國專利第5,376,667號中描述製造 含有該等羥基丙基莨菪烷酯類之組合物的方法。美國專利 第5，376,667號中描述之較佳實施例採用此步驟··在5〇(>c之 溫度下，在丙二醇/水溶液（以重量計，95%之丙二醇/5%之 水）中將***驗加熱12天，之後餘下少於〇1〇/。之***驗 起始物質（見第7欄，3-17列）。利用此方法所製造之組合物 在丙二醇中包括以重量計大約5%之活性組份混合物，其中 該活性組份混合物包括大約65%之苯甲醯基芽子鹼、2。/〇之 脫水牙子驗及分別為5%及6%的苯甲酿基芽子驗及脫水芽子 驗之2-羥基丙基衍生物。難以可接受之產率將該等輕基丙 基貧菪燒酉旨類自該混合物中分離出。 有關於製造簡單醇類之莨菪烷酯類之特殊方法已有描述 (例如參見，Lewin，A.H·; Gao, Y·; Abraham，P.; Boja，J.W·; Khuar，M.J·; Carroll，F.I· J.Med.Chem·，1992，35(1)，i35_ 140)。亦已有關於各種製造i，2-丙二醇酯類之方法的報導。 一般而言，直接將1，2-丙二醇酯化通常會導致由第一單g旨及 弟二單酯所組成之混合物，以及數量不定的二醋，如以下 反應圖1所示。另外，已知1，2-丙二醇之第二酯類傾向於重 排為第一酯類。（Cohen，T·，Dughi，M·，Notaro, V.A.，Pinkus， G· J. Org. Chem.1962, 27, 814)。 反應圖1 87629 200410966

自掌性基質製得之酯類有導入各立體異構體形成多種立 體異構體之可能性（例如，在自天然（R)***製得之脫水芽 子驗、苯甲酸基芽子驗基芽子驗之酿h類的情況下，存在RR

I I 及RS第一酯類，以及RR及RS第二酯類）。 在吾人之實驗室中，當試圖採用多種熟知故術合成各種 羥基丙基莨菪烷酯類時，得到無法令人滿意之結果；該等 熟知之技術包含，使用DMAP/吡啶、DMAP/DCC或 DMAP/CDI，同時使用化學計量之酸及二醇，以及過量的； 醇。有些該等失敗的實驗概述如下： DMAP/吡啶，1:1酸/二醇：

DMAP/ 吡啶 嘗試製備”種含鹽酸脫’水芽子驗（ecgonidine hydrochloride)(l 克，0.0049 莫耳）、1，2-丙二醇（0·36 毫升， 0.37克，0.0049莫耳）及DMAP(30毫克，0.25毫莫耳）之吡啶 (10毫井）溶液，結果導致脫水芽子鹼沈澱。加入乙腈（5、毫 • ! · 升）使溶液變澄清。攪拌24小時後並未形成任何產物。回流 87629 200410966 隔夜並未得到產物。在n2下藉由加熱濃縮該溶液，亦未得 到明顯產物。 DMAP/DCC，1:1 酸/二醇：

將DCC(1.11克，0.0054莫耳）逐漸加入含鹽酸脫水芽子鹼 (1 克，0.0049 莫耳）、1，2-丙二醇（0.36毫升，0.37 克，0.0049 莫耳）及DMAP(30毫克，0.25毫莫耳）之DMF(20毫井）溶液 中。在N2下攪拌獲得沈澱物。該混合物在週圍溫度下攪拌 隔夜後，產生L64克的黃褐色索稠膠狀物。管柱層析法產 生0.56.克（產率40%)之酯類混合物，其受到5%之DMAP及 15%之DCU之污染。 CDI，1:1 酸/二醇：,

在週圓溫度及N2條件下將含鹽酸脫水芽子鹼（1克，0.0049 莫耳）及CDI(0.80克，0.0049莫耳）之DMF(20毫升）溶液攪拌2 小時，並加入1，2-丙二醇（0.36毫升，0.37克’，0.0049莫 耳）。該混合物在週圍溫度下攪拌隔夜後，產生〇·53克的由 脫水芽子鹼及丙二醇之單酯及二酯所構成的褐色糖漿。管 87629 200410966 柱層析法產生0.12克（6.5%)的純二酯，0.194克的純單酯（產 率17%)及0.29克的單酯及二酯之混合物。. DMAP/DCC，1:3 酸/二醇：

將DCC(1.02克，0.0050莫耳）逐漸加入含鹽酸芽子鹼（1 克’ 0.0045莫耳）、1，2_丙二醇（0.99毫升，〇·〇〇ΐ35莫耳）及 DMAP(30毫克，0.25毫莫耳）之DMF(20毫升）冰***液中。 該混合物在週圍溫度下攪拌隔夜後，產生M5克的灰白色 固體。H NMR顯示產物存在，且受到Dcu及DMAp的嚴重 污染。重複多次的純化並未移除該等雜質，且會引起分解 (例如減少脫水芽子鹼產物;）。 ，該等及其他所報導之合成方法並不能簡便、 便、便宜地製造

【發明，内容】. 。在广實施例中， 匕酉旨類之方法，包 此處所描述之本發明滿足丄述之霉要 本發明提供一種用於製備幾燒基莨菪燒 獲得活化莨菪烷酯 (a)使莨菪烷與1，1、羰基二咪唑接觸 87629 -10- 200410966 (b)使該活Μ菪㈣類與過料二崞㈣，以形成反應 混合物；及 〜 ⑷在-溫度下使該反應混合物保持—段充分的時間，使 該活化莨菪烷酿類與該烷二醇反應形成對應的羥烷基藍菪 坑酯類。 $ 以下詳細描述本發明之一或多個實施例。本發明之北他 特點、目的及優點將自以下之描述及申請專利範圍中清楚 地看出。 【實施方式】 如本文所用： 術語“燒基’’（無論單獨使用或結合其他術語使用）係指飽 和直鏈或支鏈的’第一、第二或第三烴基。在本發明之一 實施例中，該烷基為Cl-Cl8烷基，在另一實施例中為 燒基，而S又-實施例中4Cl_C6燒基，包含（但不歸）;〇 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、異戊基、戊基及第三·戊基。為達 成本發明之目的，烷基中的任何碳皆可被氧（〇)、硫（s)或氮 (N)取代。另外’視情況燒基段可被—或多個習用的燒基取 代基取代，例如胺基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、氧基、 i基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷基芳基、芳氧 基、芳硫基、芳胺基、碳環基、碳環氧基、碳環硫基、碳 裱胺基、雜環基、雜環氧基、雜環胺基、雜環硫基及其類 似物。未取代之烷基被包含於本發明之一實施例中。丙基 被包含在本發明之另一實施例中。 87629 -11- 200410966 術語“坑二醇”係指包括位於烷基鏈上任何位置之兩個 護基的基部分。在一實施例中，該烷二醇為2_丙二醇。 應注意，在某些情沉下，烷基鏈上之羥基可多於兩個。 術語“苯甲醯基芽子鹼”或“BME，，係指此化學個體：3_ 苯甲醯氧基-2-碳甲氧基_8_甲基氮雜雙環[3 ·21]辛烷。 ΒΜΕ可以四種非對映體形態存在（***、偽*** (pseudo***e)、別***（all〇c〇caine)、別偽*** (allopseudo***e))，每一非對映體具有兩個光學對映體。 本發明包括了任一該等化合物及任一由多於一個該等化合 物所組成之組合。通常根據熟知之方法將Bme製備為鹽（如 ***HC1)或還原鹼（如***生物鹼）。 術語“CDI”係指i，i，_羰基二咪唑。 術f吾DCC係指二環己基碳二醯亞胺。 術語“DCU”係指二環己基尿素。 術語“ DMAP”係指4-二甲胺基吡啶。 此處使用之2- #呈基丙基酯類”、“2-經基丙基酯類衍生 物、2_HP衍生物”及其他類似術語，係指諸如苯甲醯基 芽子鹼、芽子鹼及/或脫水芽子鹼等莨菪酸之2_羥基丙基酯 類衍生物。本文在一般性地使用該等術語之時，係指該等 2-羥基丙基酯類衍生物中的任一物質。 當術f吾大體上全部”是關於本發明之反應時，其意 為’多於大約80%的莨菪烷起始物質已反應。在一實施例 中，多於大約85%，而在另一實施例中，多於大約9〇%，而 在有一實施例中，多於大約95%的莨菪烷起始物質已反應。 87629 -12- 200410966 可藉由薄層層析法（TLC)、高壓液體層析法（HPLC)及其他一 般熟悉該項技術者所知之方法監測該等反應之進展。 術語“莨菪烷”係指具有一莨菪環之化合物，包含（但不 限於）苯甲醯基芽子鹼、脫水芽子鹼及芽子鹼。 本發明提供一種用於製備經燒基莨菪燒酯類之方法，包 括： (a)使莨菪烷與ΐ，ι，_羰基二咪唑接觸，獲得活化莨菪烷酯 類； (b)使該活化莨菪烷酯類與過量的烷二醇接觸，以形成反 應混合物；及 (e)在一溫度下使該反應混合物保持一段充分的時間，使 該活化莨菪烷酯類與該烷二醇反應形成對應的羥烷基莨菪 烷酯類。 本發明 < 万法有利地以高產率製得羥烷基莨菪烷酯類， 且不含可使對最終產物之有效純化變得複雜或成為不可能 的雜質。本發明之反應之最先的幾個步驟包括，使貧蒼酸 與u’-羰基二咪峻反應，以生成活化貧蒼烷酿類、炊後使 該苢营燒㈣與過量的坡二醇反應，以形成反應混合物。 該莫菪酸可作為自由酸或鹽加入’例如酸 鹽卜舉例而言，在芽子驗及脫水芽子驗之情況下，在= 應中I使用其各自的鹽酸鹽作為貧菪燒。在本發明之一, 施例中，無需純化該活化莨菪烷酯類即 的兩個步驟。在本發明之一特殊實施例中執仃取身 醯基芽子驗、脫水芽子驗或芽子驗之自由酸，：：為苯1 叫^ 或其鹽，Λ 87629 -13- 200410966 烷二醇為1,2-丙二醇。該反應可在任何合適之有機溶劑中進 行，該有機溶劑包含（但不限於）二氯甲烷及二甲基甲酿胺 (DMF)。視情況該反應可在惰性氣體（諸如NO之下進行。令 莨菪烷與CDI之接觸時間通常介於1分鐘至36小時之間（之 後，可形成懸浮液，且可觀察到氣體溢出），形成步驟（^之 活化莨菪烷酯類。 然後’使該活化1奢目旨類與過量的適當燒二醇接觸， 從而形成該反應混合物。在本發明之幾個特殊實施例中， 過量意即至少大約2、2.5或3當量比1當量莨菪烷。可揽摔 或搖晃該溶液，以促使反應穩定、有效。 應在一^盈度下將该反應混合物保持^^段充分的時間，使 該活化莨菪烷酯類與該烷二醇反應形成對應的羥燒基莫营 燒酯類。在本發明之一實施例中，將該反應之溫度保持在 大約0°C與溶液之沸點之間。例如，該反應可在週圍環境下 發生。可監測該反應，以測定何時大體上全部的蓖菪燒起 始物質已反應。該反應的反應時間一般介於大約1小時至5 天之間，在本發明之一特殊實施例中該反應時間介於大約5 小時至2天之間。在反應過程中可使用諸如氣相層析法、高 效能液體層析法（HPLC)、薄層層析法（TLC)及/或質譜分析 法等已知之技術，來監測莨菪烷起始物質殘留於該反應混 合物中的量。 在本發明之一額外實施例中，可進一步將羥烷基莨菪烷 酉旨類自反應混合物中分離或純化出來。為分離該最終產物 (例如，在大體上全部的莨菪烷起始物質已反應之後），可過 87629 -14- 200410966 濾該反應混合物（若固體顆粒已形成），然後自該反應混合物 中萃取（包含使用固相萃取方法）或分離出該最終產物。端視 所要產物及該反應之其他組份之性質而定，其他可用的分 離及純化方法包含（但不限於）結晶及層析法（例如使用TLC 或HPLC)。若最終產物不是固體（例如油或膠狀物），其可能 宜形成固體鹽，然後可結晶。在任一情況下，皆可採用額 外之純化步驟以進一步提高該最終產物之純度。該進一步 之純化可使用管柱層析法或一般熟知該項技術者所知之其 他合適的技術。 實例 建構以下特定實例目的僅在於說明，而不在於以任何方 式限制本揭示内容。 使用 EM 科學矽膠 60(EM Science silica gel 60)片或 RP18 TLC片進行薄層層析法；視情況在UV或碘腔室中進行檢 視。在Bruker DPX-300或Bruker AMX 500分光儀上獲得4 NMR光譜。使用SD-300型Dynamax溶劑傳送系統（Dynamax Solvent Delivery System Model SD-300)、Rheodyne 77251 注 射器及UV_ 1型Dynamax吸光率债測器（Dynamax Absorbance Detector Model UV-1)或75型Sedex蒸發式光散射债測器 (Sedex Model 75 Evaporative Light Scattering Detecor) 9 進 行HPLC分析。在本發明方法中用作莨菪烷起始物質之脫水 芽子驗酸、芽子驗酸及苯甲酿基芽子驗酸等，可自市場上 購得，或者，可使用諸如此處所例示之已知之方法自可卡 因製得。 87629 -15- 200410966

1 · 1 ·鹽酸脫水芽子鹼 在圓底燒瓶中將鹽酸***（150克，〇〇44莫耳）在濃 HC1(75^升）中的溶液回流隔夜。待冷卻至室溫後，藉由過 濾方法移除所沈澱之苯甲酸，且用Et2〇(3x25毫升）洗滌該 濾液。水相蒸發至小體積、以活性炭處理，然後再進一步 蒸發。殘留物自丙酮中結晶。第二次再結晶之後，收集67 克（65%)的白色晶體：熔點 245-248°C ;[a]= — 67°(cl，H20)。 1· 2· 2-羥基丙基脫水芽子鹼及丨_羥基_2_丙基脫水芽子鹼 在仏下攪拌以含得自實例1.1之鹽酸脫水芽子鹼（5克，25 當莫耳）與1_1’-羰基二咪唑（CDI)(4克，25毫莫耳）之乾燥 DMF(50毫升）▲液。丨〇分鐘後形成懸浮液且觀察到氣體溢 出以過里丨，2*"丙二醇（5·5毫升，75毫莫耳）處理該反應混合 物，並繼續攪拌。2天後，過濾該混合物，且用CH2Cl2洗滌 該白色固體。合併之濾液及洗液在真空中濃縮，且殘留之 褐色油在真空乾燥隔夜。該油分配於CH2C12(i〇〇毫升）與 20%NH4OH(5G毫彳）之間。m2G%NH4qH(5()毫升）洗務有機 相兩/人以上，然後有機相以NajO4乾燥，真空濃縮並乾燥 (3.30克）。在81〇2(35 0克）上使用管柱層析法純化該物質，用 CHCl3:Me〇H:NH4〇H(9〇:10:1)洗提。總共收集 i 44 克（25%) 的純物質。另外又回收M克（196%)的較不純之物質。 1·3· HPLC分析 按以下方式對羥基丙基脫水芽子鹼酯類進行分析： 87629 -16- 200410966 管柱：\\^1〇^又16^]^8(：18(3.9*150毫米，5微米） 溶劑·· A: 0.1% TFA - H20, B:CH3OH; 3% B; 0.5 毫升/分鐘 偵測：210奈米 滞留時間為：

Rt(分鐘）：（RR)-2-羥基丙基-脫水芽子鹼34.2 ; (1111)_1-羥 基丙基脫水芽子鹼41.8; (SR)-l-羥基丙基脫水芽子鹼32.0 ; (SR)-2-羥基丙基-脫水芽子鹼32.0 1.4. NMR 該4種酯類之質子NMR光譜（300百萬赫茲，DMSO-d6)的 苢菪祝邵分彼此差別很小。化學位移，3 (ppm)，為： 1.41，1.67(2H，AB，H_6,7)，1.77，1·84(1Η，AB，Η-4e)， 1·98(2Η，m，H-6,7)，2.19(3H，s，CH3)，2·509(1Η，m，H-4a)， 3·10(1Η，m，H-5)，3·57(1Η，m，H-l)，6·73(次要），6.79(主要） (1H，m，H-3) 〇 該（SR)-2-羥基丙基脫水芽子鹼之羥基丙基部分的質子 NMR光譜（300百萬赫茲，DMSO-d6)，5 (ppm)如下： 1·07(3Η，d，J=6.0赫茲，CH3)，3·86(1Η，m，J=6.0赫茲，CH)， 3·91(2Η，AB，CH2)。對於（RR)-2-輕基丙基-脫水芽子驗： 1·07(3Η，d，J = 6.3赫茲，CH3)，3·84(1Η，m，CH)，3·90(2Η，m， CH2)。對於（SR)-l-羥基-2-丙基脫水芽子鹼：ι·13(3Η，d， J=6.3 赫茲，CH3)，3·44(2Η，AB, CH2)，4·81(1Η，m，J=6.0赫 茲，CH)。對於（RR)-l-羥基-2_丙基脫水芽子鹼：ι·ΐ4(3Η，d， J=6.3赫茲，CH3)，3·594(2Η，AB，J=6.0赫茲，CH2)，4·82(1Η， m，J=6.0赫兹，CH)。 -17- 87629 200410966 實例2 —苯甲醯基芽子驗之巍某丙基酿類之掣 2·1·苯甲醯基芽子鹼 用ΝΗβΗ將鹽酸***（17·〇克，〇·〇5莫耳）自由鹼化，並 將其萃取後加入到CHCU中。以NaJO4乾燥該等合併的 CHC13層’並濃縮產生白色固體。將該物質溶解在h2〇(3〇毫 升）及二氧環己燒（30毫升）中。在60 °C下授拌所得混合物7 天。在減壓下除去該HW/二氧環己烷後，產生12.5克（86%) 白色固體：溶點 198-199。(：{出（86-92。）195它；3.：61^3乂以，

Merck Index，Rahway，New Jersey，Monograph 1125， 22 p.l74(1989)};[a]D - 57°(C6.1，l〇〇%EtOH) {lit-45。（c3，100%

EtOH);同前文獻} 〇 2·2· 2-輕基丙基苯甲醯基芽子鹼及丨_經基_2_丙基苯甲醯 基芽子鹼 操水苯甲驗基芽子鹼（6·〇66克，21.0毫莫耳）與ι，ι，_羰基 一咪唑（3·4〇6克，21.0¾莫耳）溶解sCH2Cl2(1〇〇毫升）形成 溶液，在週圍溫度下攪拌該溶液24小時，之後再用u-丙二 醇（10.2毫升’ 10.6克，138.0毫莫耳）處理。繼續擾拌，並用 HPLC&測反應進程。當酯類之形成變慢，用CHCi〆⑽毫 升）稀釋該反應混合物，再用3N hc1(4><4〇毫升）萃取該反應 混合物。將合併之萃取液冷卻至代，制NH4〇H驗化至pH Π)’之後再用CHCWXW毫升）萃取。用H2〇洗滌該合併之 萃取液’再用Na2S〇4乾燥，之後濃縮。在真空中乾燥該殘 留物隔夜，直至產生透明糖漿（6 8克，產率94%)。 87629 -18- 200410966 2.3. HPLC 分析 按以下方式對羥基丙基苯甲醯基芽子鹼酯類進行分析： 管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP (3*150毫米，4微 米，80埃） 溶劑：A:0_1% TFA-H20, B:CH3OH;30%B; 0.6毫升/分鐘 偵測：225毫微米 滯留時間為：

Rt(分鐘）：（RR)-2_羥基丙基苯甲醯基芽子鹼10·5 ; (RR)-1-魏基-2 -丙基苯甲酸基芽子驗12.6 ; (SR)-1-輕基-2 -丙基苯 甲醯基芽子鹼12.6 ; (SR)-2-羥基丙基苯甲醯基芽子鹼17.1

2.4. NMR 該4種酯類之質子NMR光譜（300百萬赫茲，DMSO-d6)的 荑哀挺部分非常相似。化學位移，（5 (ppm)，為·· 1·64(2Η， AB，H-6,7)，1.72(1H，m，H-4e)，2.10s(2H，m，Η-6,7)， 2·00(3Η，s，CH3)，2·24(1Η，t，H-4a)，2.95，2.98，3.03(1H、 dd、H-2，分別對應於（RR)-2-羥基丙基苯甲醯基芽子鹼及1-羥基-2-丙基苯甲醯基芽子鹼、（sr)-2-羥基丙基苯甲醯基芽 子鹼，及（SR)-l-羥基-2-丙基苯甲醯基芽子鹼）3·03(1Η，m， Η-5)，3·54(1Η，m，H-l)，5· 13(1H，m，J二6.0 赫茲，H-3)， 7·46(2Η，m，o-ArH)，7·57(1Η, m，p_ArH)，7·85(2Η, m，m_

ArH)。 違（SR)-2-起基丙基丰甲酸基芽子驗之經基丙基部分的質 子NMR光譜（300百萬赫茲，DMSO-d6)，5 (ppm)如下： 1.07(3H，d J=6.0赫茲，CH3)，3·78(1Η，m J=6.0赫茲，CH)， 87629 -19- 200410966 3·97(2Η，AB，CH2)。對於（rr) ·2_羥基丙基苯甲醯基芽子 驗·· 1·00(3Η，d(J=6.3 赫茲），CH3)，3.78(1H，m，CH)， 3·86(2Η，m，CH2)。對於（SR)-i_羥基-2-丙基苯甲醯基芽子 鹼：1·06(3Η，d(J=6.3 赫茲），CH3), 3·78(2Η，AB，CH2)， 4·90(1Η，m，（J=6_0 赫茲），CH)。對於（RR)-l-羥基-2_ 丙基苯 甲酸基芽子鹼：l.l〇(3H，d(J=6.3 赫茲），CH3), 3·38(2Η， AB(J=6.0赫茲），CH2)，4_83(1H，m，（J=6.0赫茲），CH)。 耋..例3 —芽子鹼之羥基丙基酯類之镲造 3.1 ·鹽酸芽子鹼 在2升三頸圓底燒瓶中將鹽酸***（25克，〇〇7莫耳） 溶解於出0(300毫升）中，並加入濃hC1(26毫升）。攪拌回流 7個小時後，在氮氣下將該反應混合物冷卻至室溫，之後再 在氮氣下攪拌隔夜。過濾除去沈澱之苯甲酸，再將該濾液蒸 發成黃色糊狀物。用EbO徹底洗滌自Me0H/Et20結晶而得之 固體’再乾燥（13.1克，〇·〇6莫耳，86%)。其炫點246-247°C， 23 1 {lit 246°C} ; [a]D-44.3。（c 1.52，H20)lit-45.2 (0·5%，Η2Ο); Μ· R· Bell及S.Archer，J· Am Chem. Soc. 82, 4642-4644(1960)} ο 3.2. 2-¾基丙基芽子驗及^幾基_2·丙基芽子驗 在N2下攪拌含鹽酸芽子鹼（4·43克，〇· 〇2莫耳）及羰二咪嗅 (3.24克’ 〇_〇2莫耳）之乾燥DMF(50毫升）溶液。1〇小時後形 成懸浮液且觀察到氣體溢出。用過量之丨，2_丙二醇（14·7毫 升’ 0.20莫耳）處理該反應混合物，並繼續檀拌。攪拌隔夜 後，真空濃縮該混合物，並將所殘留之糖漿分配於 87629 -20- 200410966 CH2Cl2(l〇〇 毫升）及 20%NH4〇H(50 毫升）之間。再用 20〇/o NH4OH(50毫升）洗滌該有機相兩次以上’再以Na2S〇4乾 燥，濃縮及真空乾燥（2·43克）。在以〇2(325克）上使用管柱層 析法純化該物質’用CHCl3:MeOH:NH4O,H(90:10:1)洗膝。 總共收集0.66克（14%)的純物質。另外又回收0.3 8克（8%)的 較不純之物質。

3.3. NMR 該4種酯類之質子NMR光譜（500百萬赫茲，DMSO-d6)的 莨菪烷部分彼此差別很小。化學位移，6 (ppm)，為： 1·51(2Η，ΑΒ，Η-6,7)，1·62(1Η，AB，H-4e)，1.85(1H，m，H_ 4a)，1.90(2H，m，H-6,7)，2.10(3H，s，CH3)，271(lH，m，H-2)，3·05(1Η，m，H_5)，3.55(1H，m，H_l)，3·72(1Η，m，H-3)。 該等非對映體之羥基丙基部分之質子化學位移差別很 小。第一酯類（2-羥基丙基芽子鹼）確認為（500百萬赫茲， DMSO_d6)，5 (ppm) : 1·〇9(3Η，d5 J=6.0 赫茲，CH3)， 3·86(1Η，m，j=6.0赫兹，CH), 3.82及 3·91(2Η，AB，CH2)。對 於第二酯類（1-羥基-2-丙基芽子鹼）確認（500百萬赫茲， DMSO-d6)，5 (ppm) : i 12(3H，d，J=6 4赫茲 CH3)，3 4〇(2h， m，CH2)，4.84(1H，m，CH)。 其他實施例 上面已描述了本發明之多個實施例。然而，應能理解的 疋，在不偏離本發明之精神及範圍之前提下，尚可作出各 種L改。因此其他實施例仍在以下中請專利圍之範 内。 87629 -21 -

Claims (1)

1. 200410966 拾、申請專利範圍· 1. 一種用於製備羥烷基莨菪烷酯類之方法，包括·· (a) 使莨菪烷與1，Γ-羰基二咪唑接觸，獲得活化貧菪虎 酯類； (b) 使該活化莨菪虎醋類與過量燒二醇接觸，以形成 反應混合物；及 (c)在一溫度下將該反應混合物保持一段充分的時間， 使该活化莨宸烷酯類與該烷二醇反應形成該對應的獲烷 基莨菪烷酯類。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該燒二醇為u-丙二 醇。 如申請專利範圍第巧之方法，其中該蓖菪燒為脫水芽 子驗。 (如申請專利範圍第3項之方法，其中步驟⑻之反應係在 乾燥DMF中進行。 5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該過量之燒二醇為 至少大約2當量烷二醇對丨當量莨菪烷。 6. 如申請專利範圍第3項之方法，其中步驟（b)之反應係在 惰性氣體下進行。 【如申請專利範園第6項之方法，其中該惰性氣體為氣。 ’如申請專利範圍第1項之方法，其中該奠菪烷為芽子 9. 如申凊專利範圍第7項 乾燥DMF中進行。 之方法，其中步驟（b)之反應係在 87629 10966 1〇.如_請專利範圍第7項之方法，其中該過量烷二醇為至 u y大约2當量烷二醇對1當量莨菪烷。 •如申請專利範固第7項之方法，其中步騾（b)之反應係在 惰性氣體下進行。 如申凊專利範園第1 1項之方法，其中該惰性氣體為氣。 •如申凊專利範園第1項之方法，其中該良奮規為+甲酉盛 基牙子驗。 14·如申請專利範圍第13項之方法，其中步騾（b)之反應係 在二氯甲烷中進行。 15.如申請專利範圍第13項之方法，其中該過量烷二醇為至 少大約2當量烷二醇對1當量莨菪烷。 16·如申請專利範圍第丨項之方法，進/步包括使該羥烷基 莨菪烷酯類自該反應混合物中分離之步驟。 17.如申請專利範圍第丨6項之方法，其中以午取方法進仃孩 分離。 18·如申請專利範圍第16項之方法，進〆步包括純化邊已被 分離之羥烷基莨菪烷酯類之步驟。 19·如申請專利範圍第18項之方法，其中以$枉層析去進行 該純化。 87629 200410966 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： (無） 87629