JPH0344385A - ６―および７―デオキシホルスコリンおよびその誘導体、中間体およびそれらの製法 - Google Patents

６―および７―デオキシホルスコリンおよびその誘導体、中間体およびそれらの製法

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JPH0344385A
JPH0344385A JP2176523A JP17652390A JPH0344385A JP H0344385 A JPH0344385 A JP H0344385A JP 2176523 A JP2176523 A JP 2176523A JP 17652390 A JP17652390 A JP 17652390A JP H0344385 A JPH0344385 A JP H0344385A
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JP2176523A
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Jr Raymond W Kosley
レイモンド・ウオールター・コスレー・ジユニア
Bettina Spahl
ベテイーナ・スパール
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ホルスコリン誘導体、特に６−および７−ジ
オキシホルスコリンに関するものである。本発明のホル
スコリン誘導体は、式Ｉｌ の化合物およびその光学的および幾何学的異性体、また
はその薬学的に許容し得る塩である。
上記式において、 Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、
式Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓｉの基、式Ｒ，ＧＯの基、式ＲｓＲ＋
ｏＮ（ＣＨＲ＋＋）ｎｃｏ　（式中ｎは０まｔ；はｌで
ある）の基またはＡｒ’であり、 Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、式ＯＲ＋２の基、弐〇〇
ＯＲ、、の基、弐〇〇〇ＮＲ，、Ｒ，５の基または式Ｏ
Ａｒの基であり、 Ｒ７は、Ｒ，のように定義されるかまたは式０ＣＯＲＩ
Ｉの基、弐〇〇〇ＮＲ＋ｙＺの基、式ＯＡｒ’の基、弐
〇〇〇Ａｒ’の基、式０ＣＯＮＲ＋ｙＡｒの基または式
Ｒ６およびＲ７は、−緒になって式ｏ−ｃ（＝ｓ）−ｏ
ノ基を形成し、 Ｒ９は、水素であり、 Ｒ１およびＲ９は、−緒になって、弐ＣＯの基、式ＳＯ
の基または式ＣＨＮＲ＋ｓＲ＋ｔの基を形成し、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたはすべて同じでな
くそしてそれぞれ低級アルキルであり、 Ｒ６は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＠、ＲＩＧ
およびＲ１１は、同じであるかまたはすべて同じでなく
そしてそれぞれ水素、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルであり、Ｒ，およびＲ１゜は、またこれらが結
合している窒素原子と一緒になって式ＮＸ（式中、Ｘは
℃−） ｃｏＳｏ、ｓ、弐ＣＨＲ，，の基または式ＮＲｚ、ノ基
テある）の基を形成し、 Ｒ＋ｚは、低級アルキルまたはアルキルアミノ低級アル
キルであり、 Ｒ１は、水素、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜
６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＯＨ。
ＲＩ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、または式１（ＯＣＲ
２ＣＨ（０１（）ＣＨ，の基であり、ＲＩＳは、水素、
ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級
アルカノイル、低級アルカノイル低級アルキル、式（Ｃ
Ｈｚ）ｑＮＲｚｚＲｚｓ　（式中、ｑはＯまたは２〜６
の整数である）の基、式ＯＲ１４の基または弐〇〇０Ｒ
ｚｓの基であり、 Ｒ４はヒドロキシ低級アルキル、 （式中、Ｘは上述した通りである）　式ＲｚｓＯＣ１’
ｈｙＲｚｓ（ＣＨｚ）ｒ　（式中、ｒは０，１．２また
は３である）の基、式ＲｒｓＲｘｏＮ（ＣＨｚ）ｓ−（
ＣＨＲ）＋ＸＣＨｚ）ｓ’　（式中、ＳおよびＳ′は同
じであるかまたは異なっておりそしてそれぞれ０、ｌま
たは２である）の基まＩ；は式（ＣＨｔ）ｒＣＨＪ　（
式中、ｆはＯ〜５の整数である）の基であり、Ｒ１７は
、水素または低級アルキルであり、Ｒ８およびＲ４は、
同一または異なりてそしてそれぞれ低級アルキルであり
、 Ｒ１８およびＲ１１は、またこれらが結合しているｌ−
） 窒素原子と一緒になって、弐Ｎ　に（式中、Ｋ℃−） はＯｌ　ＳまたはＣＨＲ，。である）の基を形成し、Ｒ
２゜は、水素または低級アルキルであり、Ｒ２１は、水
素または低級アルキルであり、ＲｏおよびＲｏは、同一
または異なりでそしてそれぞれ低級アルキルであり、 Ｒ１！およびＲ２Ｚは、またこれらが結合しているｆ−
） 窒素原子と一緒になって弐ＮＸ（式中、Ｘは℃−） 前述した通りである）の基を形成し、 Ｒ１は、水素、低級アルキル、式 （ＣＨｘ）ｑＮＲｚｚＲｚｓ　（式中、Ｒ２ｇ、Ｒ１３
およびｑは前述した通りである）の基であり、 Ｒ２ｓは、水素、低級アルキル、３〜６個の炭素原子の
低級シクロアルキル、ハロ低級アルケニル、低級アルカ
ノイル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキルア
ミノ、中、Ｘは前述した通りでありそしてｔはＯまたは
Ｉである）の基または式（ＣＪ）ｕＮ（Ｒｓａ）ＣＯＲ
３４（式中、ＵはＬ２または３である）の基であり、 Ｒ２ａｔＲ２７およびＩ？ｚａは、同じであるかまたは
すべてが同じではなくそしてそれぞれ水素または低級ア
ルキルであり、 Ｒ２９は、水素、低級アルキルまたは式Ｒ，ＳＣＯの基
であり、 Ｒ３゜は、水素または低級アルキルであり、Ｒｘｓおよ
びＲ１゜は、またこれらが結合している窒素原子と一緒
になって、式Ｉ７Ｘ　　（式中、ＸゞしＪ′ は前述した通りである）の基を形成し、Ｒ３１は、水素
、低級アルキル、アリール低級アルキルまたはヒドロキ
シルであり、 Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ＄ｓは、同じであるかまたはす
べてが同じではなくそしてそれぞれ水素または低級アル
キルであり、 Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニ
ルまたはピリミジニルでありそしてこれらの基のそれぞ
れは非置換であるかまたは低級アルキル、ハロゲンまた
はニトロにより七ノー置換またはポリ−置換されており
、 Ａｒ’は、アリールまたは置換されたアリール〔これら
の基は、限定するものではないが、７ラニル、オキサシ
リル、ピリダジニル、プリニルまたはチアゾリル（これ
らの基のそれぞれは非置換であるかまたは低級アルキル
、〕ｈロゲン、ニトロまたは式ＮＲ３４’Ｒｓｉ’の基
により七ノーまたはポリ−置換されている）、またはフ
ェニル、ナフチル、ピリジニルまｔ；はピリミジニル（
これらの基のそれぞれは、式ＮＲ５１’Ｒ３Ｂ’の基に
より七ノーまたはポリ置換されている）を包含する〕で
あり、 Ｒ３４′およびＲ１，′は、同一または異なりてそして
それぞれ水素、低級アルキルまたはアルキルアミノ低級
アルキルであり、 Ｒ３４′およびＲ３Ｓは、まｔ；、これらが結合してＭ
はＮＲ，ア、０またはＣＨ！でありそしてｙは０、ｌま
たは２である）の基を形成し、 Ｚは、式（ＣＨｚ）ｖＮＲｓ　７Ｒ３Ｍ（式中、■は０
または２〜５の整数である）の基、式Ｎ＝ＣＲ５＊Ｒａ
。の基または式（ＣＩ、）ｇＣｏ□Ｈ（式中、ｇは０〜
５の整数である）の基であり、 また、ｚ８よびＲＩ７およびこれらが結合して上述した
通りである）を形成し、 Ｒ３７およびＲ２Ｈは、同一または異なりでそしてそれ
ぞれ水素、低級アルキル、まｔ；は弐〇ＯＲ，１の基で
あり、 Ｒ３７およびＲ３，は、またこれらが結合しているｆ−
Δ 窒素原子と一緒Ｉこなって弐Ｎ　　Ｘ（式中、Ｘは゛し
Ｊ′ 前述した通りである）の基を形成し、 Ｒ１９は、低級アルキルであり、 Ｒ３９およびＲ１゜は、またこれらが結合している炭素
原子と一緒になって弐Ｃｗ　　（式中、Ｗは０１式ＮＲ
，，の基または弐ＣＨＲ４３の基である）の基を形成し
、 Ｒｏは、低級アルキルまたは式（ＣＨ２）ＸＮＲ４４Ｒ
４ｓ（式中、Ｘは０〜５の整数である）の基であり、 Ｒ４２は、低級アルキルであり、 Ｒｏは、水素、低級アルキルまたは式ＯＲ０の基であり
、 ＲｏおよびＲ４Ｓは、同一または異なりてそしてそれぞ
れ低級アルキルであり、 Ｒｏは、低級アルキルであり、 Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）低級アル
キルであり、そしてただし、 （ａ）　Ｒ，が水素である場合は、Ｒ７は水素ではなく （ｂ）　Ｒ７が水素である場合は、Ｒ６は水素ではなく
そして （ｃ）　Ｒ１およびＲ７が両方水素でない場合は、Ｒ１
は○Ｈ，Ｒ，、ＣＩ０）０１式ＯＲ，、の基、式０ＣＯ
ＮＲ＋　ｉｌｓの基または弐〇Ａｒの基でありＮＲ７は
ＱＣ（−３）−ＮへＮ ＝！ でありまたはＲ６およびＲ７は一緒になって式ｏ−ｃ（
＝ｓ）−ｏの基を形成する。
本発明は、また式■ に・ 〔式中、Ｒ６はヒドロキシルまたは０ＣＯＲ，３であり
、Ｒ１は上述した通りである〕の化合物に関するもので
あり、そしてこの化合物は、本発明の６−および７−ジ
オキシホルスコリン誘導体の製造における中間体として
有用である。１つの実施態様においては、Ｒ１３、Ｒ４
およびＲ１１は、メチルである。
本発明のホルスコリンの下位の一般式の化合物は、 Ｒ１が水素であり、 Ｒ６が水素、ヒドロキシルまたは０ＣＯＲｒ　ｓであり
、 Ｒ７が水素、ヒドロキシル、０ＣＯＲ，３，０ＣＯＮＲ
＋ｙ（ＣＨｔ）ｖＮＲｓｙＲ３ｇ　（式中、■は２〜５
の整数である）またはＯＡｒ”　（Ａｒ”はフェニル、
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル（
これらの基のそれぞれは、非置換であるかまたは低級ア
ルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミ
ノ低級アルキル、ピペラジノ、ピペリジノまたはモルホ
リノにより七ノーまたはポリ置換されている）である〕
であり、 Ｒ９が水素であり、 Ｒ１およびＲ，が−緒になって弐〇ＨＮＪａＲ＋ｓの基
を形成し、そして Ｒ６およびＲ７が一緒になって弐〇−Ｃ（＝Ｓ）−〇の
基を形成し、そして ＲＩ！〜Ｒ１９、Ｒ３７およびＲ３，が前述しに通りで
ある式Ｉの化合物である。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用さ
れる“アルキル”なる用語は、不飽和を含有せずそして
１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基例えば、メチル、エチル、ｌ−７”ロピル、２
−プロピル、２−メチルグロビル、１−ペンチル、２−
ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル
などを意味する。゛アルケニル“なる用語は、１個また
は２個以上の二重結合を含有しそして１〜８個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基例えば、
プロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを意味する。
゛アルカノール″なる用語は、アルキル基とヒドロキシ
ル基との組み合わせにより形成された化合物を意味しそ
して例えば、メタノール、エタノール、ｌ−および２−
プロパツール、１，２−ジメチルエタノール、ヘキサノ
ール、オクタツールなどを包含する。′アルコキシ“な
る用語は、アルキル基とオキシ基との組み合わせにより
形成された基を意味しそして例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシなどを包含する。′アルコキ
シド”なる用語は、アルコキシ基と金属との組み合わせ
により形成された化合物を意味しそして例えば、カリウ
ムｔ−ブトキシドを包含する。“アルカン酸″なる用語
は、カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との組
み合わせにより形成された化合物を意味する。アルカン
酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、２，２−ジメチル
酢酸、ヘキサン酸などである。″゛アシル″る用語は、
ビトロキシル基の除去により、アルカン酸から誘導され
た基を意味スる。“ハロゲン゛′なる用語は、弗素、塩
素、臭素または沃素からなる群の１種を意味する。
前述した何れかの基に適用される“低級”なる用語は、
６個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基を意
味する。′ヒドロキシ低級アルキル”なる用語は、ヒド
ロキシルにより七ノーまたはポリ−置換されＩ；不飽和
を含有していない１〜６個の炭素原子の直鎖状または有
枝鎖状の炭化水素基例えば、ヒドロキシメチル、！−ヒ
ドロキシエチル、１．２−ジヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４
−ヒドロキシブチル、Ｃ）１３ｃ（ＣＨ３）ＯＨＳＨＯ
ＣＨｚＣ（ＣＨｓ）ＯＨＳＨＯＣＨＩＣ（ＣＨ３）いＨ
ＯＣ（ＣＨｘＯＨ）ＣＨｚＣＨｓ、ＣＨｓ　Ｃ（ＣＨｚ
　ＯＨ）　２などを意味する。°“置換されたアミノ”
なる用語は、低級アルギルによりモノ−またはジー置換
されたアミノ基例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを意味する。
“アミノ低級アルキル”なる用語は、アミノまたは置換
されたアミノにより七ノーまたはポリ−置換されＩ；低
級アルキル基例えば、２−アミノエチル、２−ジメチル
アミノエチル、３−アミノプロピル、３−ジメチルアミ
ノエチル、４−ジメチルアミノブチルなどを意味する。
“アリール″なる用語は、１個の水素原子の除去により
芳香族またはへテロ芳香族炭化水素から誘導された有機
基例えば、フェニル、トリル、サリシル、ナフチル、ピ
リジニルなどを意味する。“ラジカル開始剤”なる用語
は、　２．２’−アゾビス（２°−メチルプロピオニト
リル）のようなアルキル、アゾ化合物を意味する。
本明細書に記載した式において、種々の置換分は、２つ
の表示法の１つによりホルスコリン核に結合しているも
のとして説明される。すなわち、実線（−）は、β−配
向（すなわち、分子の平面の上方）にある置換分を示し
そして破線（・・・・−）は、σ−配向（すなわち、分
子の平面の下方）にある置換分を示す。式は、すべて、
化合物をその絶対立体化学配置において示した。
ホルスコリン核を有する出発物質が天然に存在するもの
であるかまたは天然に存在する物質から誘導されたもの
である限りは、これらの出発物質ならびに最終生成物は
、本明細書に記載した単一の絶対配置で存在するホルス
コリン核を有している。しかしながら、本発明の方法は
、ラセミ系のホルスコリンの合皮に同様に適することを
企図する。
ホルスコリン核の光学的中心のほかに、ホルスコリン核
上の置換分も、また、力、イラル中心を有し、本発明の
化合物の光学的性質に寄与することおよび通常の方法例
えば、光学的に活性な酸の使用により分割する手段を提
供することができる。本発明は、本発明の化合物のすべ
ての光学的異性体およびラセミ形態を包含し、このよう
な化合物はラブダン核のカイラル中心のほかにさらにカ
イラル中心を有す。
本発明の新規なホルスコリンは、スキームＡおよびＢに
示された代表的な方法により合皮することかできる。
反応スキームＡ １１ 反応スキームＢ ２ ０ ３ 土 スキームＡにおいて、式−２１の化合物は、式りの化合
物（例えば、７−ゾスアセチルホルスコリンー１．９−
ジメチルホルムアミドアセタール）を１．１’−チオカ
ルボニルジイミダゾールと反応させて化合物−２−を得
ることにより製造される。
次に、化合物−２２を有機まｔ；は無機塩基で処理して
化合物上を得る。化合物上をラジカル開始剤例えば２．
２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、次い
でトリアルキル錫水素化物例えば、トリー〇−ブチル錫
水素化物で処理して化合物上を得る。次に化合物上のジ
アルキルホルムアミドアセクールを加水分解して、６−
ジオキシ−ツーブスアセチルホルスコリン、化合物５を
得る。
化合物−２−を製造するための７−位における化合物り
の誘導体化は、ピリジン触媒、好ましくはアミノ−置換
ピリジン例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４
−ピロリジノピリジンの存在下に、化合物りを１．１’
−チオカルボニルジイミダゾールで処理することにより
容易に遺戒される。反応は、当該技術においてよく知ら
れている多数の溶剤中において行われる。これらの溶剤
の中で、テトラヒドロフランが好ましい。反応が遂行さ
れる温度はせまく限定されるものではないけれども、反
応を約２５〜１２０　’Ｏの範囲の温度で行うことが好
ましい。反応を約５０〜８０℃の範囲の温度で遂行する
ことがもつとも好ましい。化合物上を製造するための化
合物−２−の６−および７−位における環形成は、化合
物２を無機または有機塩基例えば、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムまたはアルカリ金属ビス（トリアルキル
シリル）アミドで処理することにより遺戒される。好ま
しい塩基は、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）
アミド、もつとも好ましくはリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドを包含する。反応は、当該技術において
知られている多数の溶剤、好ましくはテトラヒドロ７ラ
ン中において行うことができる。
化合物上の製造は、Ｂａｒｔｏｎ　（Ｄ、Ｈ，Ｒ，Ｂａ
ｒｔｏｎ等Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｐｅｒ
ｋｉｎ　　Ｉ、１５７４−１５８５（１９７５）、同文
献１７１０−１７２３（１９７７））の方法の変形法に
より行われる。すなわち、溶剤、好ましくは芳香族溶剤
、もっとも好ましくはトルエン中において、化合物上を
ラジカル開始剤、好ましくは２．２′−アゾビス（２−
メチルプロピオニトリル）次いでトリアルキル錫水素化
物、好ましくはトリーハーブチル錫水素化物で処理する
。
反応が遂行される温度はせまく限定されないけれども、
反応を９０〜１３０℃、もっとも好ましくは１００〜１
１５°Ｃで行うことが好適である。
適当な溶剤中において４−置換アミノピリジンの存在下
で、化合物４を式Ｒ，、−Ｃ（＝Ｏ）−０−ｃ（＝ｏ）
−Ｒ，、のカルボン酸無水物または式Ｒ１３−Ｃ（＝Ｏ
）−０−Ｃ（−０）−Ｈの混合無水物またはその適当に
保護された誘導体（式中、Ｒ１３は前述した通りである
）で処理することによって、化合物上を７−位において
Ｏ−アシル化してＲ７がアシルである化合物−〇−を得
ることができる。適当なカルボン酸無水物の例は、酢酸
無水物であり、適当な４−置換アミノピリジンの例は、
４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンでありそして適当
な溶剤の例は、塩化メチレンである。アシル化反応は、
約Ｏ〜５０°Ｃの範囲の温度、好ましくは室温で実施さ
れる。
同様に、Ｒ７がｃｏＲ＋ｓ（式中、Ｌｓは前述した通り
である）である化合物、Ｚ−は、約Ｏ〜５０℃の反応温
度で、ジシクロへキシルカルボジイミドまｔ；は１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミドのようなカルボジイミドおよび４−　（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ビリジンマタは４−（ピロリジン）ピリ
ジンのような触媒の存在下にジクロロメタンまたはクロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素中で、化合物５を
式Ｒ，，ＣＯ，Ｈの有機酸で処理することにより製造す
ることができる。ジクロロメタンが好ましい溶剤である
。また、約２５℃の反応温度が好ましい。
Ｒ７がジヒドロキシアルカノイル基である化合物７を製
造するために、Ｒ７がジオキソラノイルである化合物７
を開裂して所望のジヒドロキシアルカノイル誘導体を得
る。この開裂は、アルカノール中においてジオキソラノ
イルーホルスコリン７を水性アルカン酸と接触させるこ
とにより遠戚される。アルカン酸としては、酢酸、プロ
ピオン酸などをあげることができる。アルカノールとし
ては、メタノール、エタノール、１−８よび２−プロパ
ツール、ｔ−ブタノールなどをあげることができる。水
性酢酸／メタノールが好ましい。この開裂は約２５〜８
５°Ｃの範囲の反応温度で容易に進行するけれども、約
５０〜７０℃の範囲の反応温度が好ましい。
Ｒ７がＣ０ＨＮＲｒ　ｓであるかまたはＲ７がＣ０ＮＲ
＋ａＲ＋ｓテある化合物上は、例えばエーテル性溶剤の
ような有機溶剤中において化合物４を塩基例えば、アル
カリ金属ビス（トリ低級アルキルシリル）アミドで処理
して化合物上のアルカリ金属アルコキシドを形成し、次
にこの化合物を正味でかまたはエーテル性溶液中で式Ｒ
，，ＮＧＯのインシアネート（またはその適当に保護さ
れた誘導体）または式ＨａαＣ０ＮＲ１４Ｒ１１のカル
バモイルハライドで処理することによって、製造するこ
とができる。アルカリ金属ビス（トリ低級アルキルシリ
ル）アミドの例は、リチウム、ナトリウムまたはカリウ
ムビス（トリメチルシリル）−またはビス（トリエチル
シリル）アミドなどを包含する。エーテル性溶剤の例は
、ジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどである。リチウムビス
（トリエチルシリル）アミドおよびテトラヒドロフラン
からなる反応媒質が好ましい。アルカリ金属アルコキシ
ドの形成は、約−２５℃〜約５０℃の非限定的な範囲の
温度、好ましくは約り℃〜約２５℃の温度で遂行される
。前述したイソシアネートまたはカルバモイルハライド
と化合物４のアルカリ金属アルコキシドとの縮合は、約
Ｏ℃〜反応媒質の還流温度の温度、好ましくは約２５°
Ｃ〜還流温度で遂行される。
Ｒ７がＣ０ＮＲ１４Ｒ１１またはＣ０ＮＲｌｙ（ＣＨ２
）ｖＮＲｓｙＲｓｉである化合物見を製造するために、
アルキルアルカノエートまたはハロゲン化炭化水素中で
、化合物りをホスゲン相当物、好ましくは１．１’−カ
ルボニルジイミダゾールで処理する。次に得られたアシ
ル化化合物を、正味でかまたはアルキルアルカノエート
、ハロゲン化炭化水素またはハロゲン化炭化水素とアル
カノールとの混合物中で、式ＨＮＲ１Ｒｔｓのアミンま
たは式ＨＮＲ１ｔ（ＣＨｔ）ｖＮＲｓｙＲ３ｇのアミン
で処理してそれぞれの化合物６を得る。アルキルアルカ
ノエートとしては、酢酸エチル、プロピオン酸エチルな
どをあげることができる。酢酸エチルが好ましい。ハロ
ゲン化炭化水素としては、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどをあげることができる。
ジクロロメタンが好ましい。アルカノエートシては、メ
タノール、エタノール、２−プロパツールなどをあげる
ことができる。メタノールが好ましくジクロロメタンと
メタノールとの混合物モまた好ましい。ジクロロメタン
がもっとも好ましい。反応が遂行される温度は、せまく
限定されないけれども、反応を約０　’Ｃ〜溶剤系の還
流温度の範囲、もっとも好ましくは約２５°Ｃの温度で
実施することが好適である。
もし必要ならば、中間体のアシル化化合物は、当該技術
において周知の方法によって、アミンの添加に先立って
、反応混合物を処理することにより単離することができ
る。例えば、ヘキサン／酢酸エチルのような適当な溶離
剤を使用して適当なカラム（例えば、シリカゲル）上で
クロマトグラフィー処理することによって、中間体アシ
ル化化合物を単離することができる。
化合物上の７−位におけるアリールエーテルは、金属ア
ルコキシドまたは金属ビス（トリアルキルシリルアミド
）の存在下に、化合物４をアリールまたはへテロアリー
ルハライドで処理することによって容易に得られる。本
発明により使用されるアリール−またはへテロアリール
ハライドは、式Ａｒ−Ｈａ（ｌを有する。Ａｒ−Ｈａ！
：ｔの式において、Ａ「はフェニル、ナフチル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、フラニル、オキサシリル、ピリダ
ジニル、チアゾリルまたはプリニルであって、これらの
基のそれぞれは非置換であるかまたは低級アルキル、ハ
ロゲンまたはニトロでモノ−まノニはポリ−置換されて
おりそし７ＨａＱはハロゲンであってそして例えば、２
−７／レオロピリジン、２−クロロピリミジン、２．６
−ジフルオロピリジン、ｌ−フルオロ−４−二トロベン
ゼン、　２．４−ジニトロフルオロベンゼン、２．４−
ジクロロピリミジンおよび６−クロロ−１−メチル−プ
リンを包含する。アリール化は、当該技術において周知
の多数の溶剤中で実施される。
これらの溶剤のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
本発明により使用される金属アルコキシドは、当該技術
において周知の多数の物質を包含する。カリウムｔ−ブ
トキシドが好ましくそして金属ビス（トリアルキルシリ
ルアミド）例えば、カリウムビス（トリメチルシリルア
ミド）がもっとも好ましい。アリール化が遂行される温
度はせまく限定されないけ、れども、反応を約−２０〜
１００℃の範囲の温度で行うことが好ましい。アリール
化を約Ｏ〜５０°Ｃの範囲の温度で遂行することがもっ
とも好ましい。
アリール基（すなわち、Ｒ７）がアミノ、置換アミノま
たはアミノ低級アルキルによりモノ−またはポリ−置換
された化合物上の７−位のアリールエーテルを得るため
に、アリール基がハロゲンにより七ノーまたはポリ−置
換された化合物りのアリールエーテルを、好ましくは鉱
酸ノ存扛下に式ＨＮＲｓ＜’Ｒｓｓ’のアミン化合物で
処理する。上記式ＨＮＲ３４’Ｒ３Ｓ’において、Ｒ３
４′およびＲ３ｓ′は、同一または異なりてそしてそれ
ぞれ水素、低級アルキルまｌ；はアミノ低級アルキルで
ありそしてＲ３４′およびＲ’３５′は、これらが結合
し中、ＱはＮＲｒａＣ式中Ｒ，、は低級アルキル、（Ｃ
＝Ｏ）低級アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）　Ｏフェニルであ
る）、ＯまたはＣＨ，でありそしてｙは０．１または２
である）を形成する。式ＨＮＲｓ＊’Ｒ３ｓ’の化合物
は、例えば、無水のアンモニア、３−ジメチルアミノプ
ロピルアミン、２−ジメチルアミノエチルアミン、 メチルアミン、エチルアミン、 ジメチルアミン、 ジエチルアミン、モルホリン、 塩酸および硫酸を包含する。反応が遂行される温度はせ
まく限定されないけれども、反応を約７５〜１６０℃の
範囲の温度で行うことが好ましい。
よびピペリジンを、溶剤として使用することができる。
揮発性のアミンに対しては、トルエンのような溶剤を使
用することができ、そして反応は密閉容器中で行われる
。
Ｒ２が低級アルキル−○またはアルキルアミノ低級アル
キル−○である化合物６の７−位のエーテルは、触媒の
存在下にジアゾアルカンによる処理または適当なアルキ
ルハライドによる４のカリウムまたはナトリウムアルコ
キシドの処理（ウィリアムソン合皮）のようなエーテル
の製造に対して当該技術において知られている方法を使
用して、化合物りを誘導体化することによって得ること
ができる。
スキームＢにおいて、７−ジオキシホルスコリン化合物
穣を製造するために、溶剤、好ましくは芳香族溶剤、も
つとも好ましくはトルエン中において、化合物８をトリ
アルキル錫水素化物、好ましくはトリーｎ−ブチル錫水
素化物と反応させて化合物９を得る。常に必ずしも必要
でないけれども、ラジカル開始剤例えば２．２’　−ア
ゾビス（２−メチル７プロビオニトリル）を、トリアル
キル錫水素化物と一緒に使用することができる。反応は
、約９０〜ｌ　３０　’Ｏ、好ましくは約１００〜１１
５°Ｃの範囲の温度で行われる。得られた７−ゾスアセ
トキシホルスコリンー１．９−ジアルキルホルムアミド
アセタール９を脱アセタール化して化合物ｌＯを得る。
６−位においてアシル化された７−ジオキシホルスコリ
ンを得るｔ；めに、好ましくは約９０〜１２０℃の範囲
の温度を使用すること以外はスキームＡに示された化合
物−２２の製造方法と同様な方法で、Ｒ１がアシルオキ
シである化合物１１を式 の化合物で処理して化合物性を得る。次に、化合物Ｕを
、前述の化合物上の製造において述べたように反応させ
て７−ゾスアセトキシホルスコリンー１．９−ジアルキ
ル−ホルムアミドアセタール１３を得る。次に、化合物
１３を脱アセタール化して化合物１４を得る。
ＡがＣＯＲ＋ｓ、Ｃ０ＮＲｚＲ＋イＣ０ＮＲ＋ｒ（ＣＨ
ｚ）ｖＮＲｓａＲｓｔまたはＡ「である化合物艮は、前
述の化合物上および（または）−５−から化合物７（Ｒ
，は同じ意義を有する）を製造するために使用した方法
と同様な方法を使用して、化合物９および（または）Ｌ
ｉから製造することができる。
化合物−４−１６Ｓ　９および旦の脱アセタール化は、
アルカノールおよび水の混合物、アルカノール、水およ
びアルカン酸の混合物または鉱酸、アルカノールおよび
水の混合物による加水分解によって行われる。アルカン
酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などをあげるこ
とができる。
鉱酸としては、塩酸、硫酸などをあげることができる。
アルカノールとしては、メタノール、エタノール、２−
プロパツールなどをあげることができる。約８０％の水
性酢酸およびメタノールまたは水性メタノールからなる
反応媒質が好ましい。加水分解は、８０％の水性酢酸中
においては約０〜５０℃および水性メタノール中におい
ては約４０〜９０’Ｏの範囲の温度で容易に進行する。
水性酢酸および水性メタノール中における好ましい加水
分解温度は、それぞれ約２５℃および約６５°Ｃである
。
スキームＡの化合物ｌおよびスキームＢの化合物１１に
より示されるポルスコリン出発物質は、それぞれ米国特
許第４．１３４，９８６号、第４．６３９，４４３号お
よび第４，６７７．１０３号（これらの特許の開示は、
参考までに本明細書に引用する）に記載されているかま
たは通常の方法によってこれらの米国特許明細書に開示
されている化合物から製造することができる。
米国特許第４，６３９，４４６号、同第４．６６６．９
０４号、同第４．６７２．１１５号および同第４，６７
３．７５２号（これらの特許の開示は、参考までに本明
細書に引用する）ならびに米国特許第４，１３４，９８
６号、同第４．６３９．４４３号および同第４，６７７
．１０３号は、ｌ−および７−位における本発明のホル
スコリン化合物りおよび−５−の誘導体化および１−お
よび６−位におけるホルスコリン化合物９および１０の
誘導体化に対して使用することのできる種々な方法を開
示している。特に、これらの方法は、Ｒ１がＲ，ＲｉＲ
，Ｓｉ、　Ｒ５Ｃ０およびＲｇＲ＋ｏＮ（ＣＨＲ，、）
。ＣＯ（式中、Ｒ１、Ｒ３、ＲイＲイＲｓ、ＲＩＧ、Ｒ
１１およびｎは前述した通りである）である本発明の化
合物を製造するために使用することができる。Ｓ、Ｖ。
Ｂｈａｔ等“Ｔｈｅ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖ
ｅ　ａｎｄ　Ｐｏ５ｉｔｉｖｅｌｎｏｔｒｏｐｉｃ　Ｄ
ｉｌｒｐｅｎｅ　Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ　：　Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ　ｏｆＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｉｔｓ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ”、Ｊ、　
　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、　　２６．４８７−４９３（
１９８３）およびＳ、Ｖ。
Ｂｈａｔ等“Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｆｏｒｓｋｏ
ｌｉｎ、　Ａ　Ｂｉｏｌｏｇｉ−ｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉ
ｖｅ　Ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ　ｆｒｏｍ　Ｃｏ１ｅｕ
ｓ　ｆｏｒｓ−ｋｏｌｉｉ　　、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ％　７６７−７７１（１９８
２）は、Ｒ１が低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであるｌ−位における本発明の化合物性、ヱ、Ｕおよ
び」の誘導体化に対して使用することのできる方法を開
示している。
ＥＰ−Ａ−０３４１５７１は、Ｒ，が０ＣＯＮＲ＋ｙＮ
ＲｓｙＲｘｇまたは０ＣＯＮＲ，７Ｎ＝ＣＩ？３ＳＲ，
。である化合物６を製造するために使用することのでき
る方法を開示している。
本発明のホルスコリン誘導体は、摘出したモルモットの
心房収縮力試験において測定されるように、陽性の筋変
力作用を誘発する能力を有するために心不全の治療に有
用である。電気−駆動モルモット左心房試験は、次のよ
うにして遂行される。
体重２００〜３００ｇの雄のモルモットを、後頭部を強
打して気絶させる。心臓を急速に摘出しそしてタレブス
溶液の入っているベトリ皿中に入れる。心室を心房から
分離し、心房を右心房および左心房に切開しそしてダブ
ル−○シルク結紮糸を左心房の頂部に結ぶ。この心房を
一対の白金プレート電極に固定しモして３７°Ｃで酸素
９５％−二酸化炭素５％を通気したタレブス溶液を含有
する２Ｑ−ｍＱの組織浴中につるす。心房の一方の末端
を電極中の７ツクに固定しそして他方の末端をグラスＦ
ＴＯ３フォースディスブレースメントドランスジューサ
ーに接続する。静止張力および安定化時間は上述した通
りである。心房を、グラスＳ８ｇステイミュレータ−お
よび一定の電流単位により、過量大電圧（一定の電流）
で３　Ｈｚ％　０．５ｍ５ｅｃ期間で刺激する。収縮力
を連続的にゴウルドレコーダーに置き換える。
試験薬剤を調製しそして組織浴に加える。基線からの収
縮力の変化をそれぞれの濃度に対して測定しそして収縮
力（ｇ）の変化を、累積薬剤濃度（μｇ／　ｍＱ）に対
してプロットする。試験薬剤の活性度、すなわち、与え
られた濃度における％変化として表示される安定化力か
らの収縮力（ｇ）の増加を、ＥＤ、、値、すなわち、安
定化割合以上５０％まで収縮力を増加する外挿使用量（
μｇ／＋ＩＩＯであるとしてグラフ的に測定する。
本発明の代表的化合物および参照化合物に対してこの測
定法で得られた結果は、次の表に示す通りである。
濃 度 変力活性度 Ａ’　　　　　０．０４”　　　　　　　　　５０ｐ、
　３−’　　　　０．０７３　”　　　　　　　　　５
０１６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリミジ
ン−２−イル）ホルスコリン塩酸塩２　外挿ＥＤｓｏ値 ３　ホルスコリン ４　参照化合物 心不全治療は、本発明のホルスコリン誘導体を、１日に
つき体重１ｋｇ当り約０．０１〜１００ｍｇの有効な経
口的、非経口的または静脈内的投与量として、このよう
な治療を必要とする患者に投与した場合に遠戚される。
特に有効な量は、１日につき体重１ｊｚｇ当り約２５ｍ
ｇである。しかしながら、特定の患者に対しては、具体
的な投与量範囲は、個々の必要性および上記化合物を投
与するかまたは上記化合物の投与を監督する人の専門的
判断により調節しなければならないということは理解さ
れるべきである。さらに、上述した投与量は単に例示で
あり本発明の実施の範囲を限定するものでないというこ
とは理解されるべきである。
本発明の化合物は、また、高血圧、記憶欠損、アルツハ
イマー型の老年痴呆、気管支喘息、緑内障および乾せん
の治療に対して有用である。
本発明は、次の化合物を包含する。
６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（２−ジメチル
アミノエチルアミノカルボニル）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（２−ジメチル
アミノエチル ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（３−ジメチル
アミノプロピル）ホルスコリン：６−ジオキシ−ツーブ
スアセチル−７−〔２（３−ジメチルアミノプロピルア
ミノ）ピリミジン−４−イル〕ホルスコリン； ６−ゾオキシー７ーデスアセチルー７−〔２（２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ホル
スコリン； ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（１−メチルプ
リン−６ーイル）ホルスコリン；６−ジオキシ−ツーブ
スアセチル−７−（２−アミノエチルアミノカルボニル
）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（３−アミノブ
ロビルアミノ力ルボニル）ホルスコリ　　ン　　； ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（２−ヒドロキ
シエチルアミノカルポニル）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（３−ヒドロキ
シプロピルアミノ力ルボニル）ホルスコリン； ７−ゾスアセトキシー６−（３−ジメチルアミノグロピ
ルアミノ力ルポニル）ホルスコリン； ７−ゾスアセトキシー６−（２−ジメチルアミノエチル
アミノカルボニル）ホルスコリン； ７−ゾスアセトキシー６−（メチルアミノカルボニル）
ホルスコリン； ７−ゾスアセトキシー６−（３，４−ジニトロフェニル
）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピオニル）ホルスコリン；６−ジオキシ−
ツーブスアセチル−７−（３−ヒドロキシプロピオニル
）ホルスコリン；６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７
−（３−ジメチルアミノプロピオニル）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（４−ジメチル
アミノブチリル）ホルスコリン；６−ジオキシ−ツーブ
スアセチル−７−（ジメチルアミノアセチル）ホルスコ
リン；６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（アミノ
アセチル）ホルスコリン： ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（３−アミノプ
ロピオニル）ホルスコリン；および ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−〔６（３−ジメ
チルアミノプロピル）−ピリジン−２−イル〕ホルスコ
リン； 本発明の化合物の有効量は、種々な方法のうち何れかの
方法によって、例えば、カプセルまた錠剤として経口的
に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしであ
る場合においては、滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に
投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、それ
自体有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、溶
解性の増大などの目的で、その薬学的に許容し得る酸付
加塩の形態で処方および投与することができる。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに有
用な酸は、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸および過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸お
よび蓚酸を包含する。
本発明の活性な化合物は、例えば不活性希釈剤または可
食担体と一緒に経口的に投与したり、これらの化合物を
ゼラチンカプセルに封入したりまたは錠剤に圧縮したり
することができる。
経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合物
を、賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキサ−１懸濁液、シロップ、ウェハース、チューイ
ンガムなどの形態で使用することができる。これらの製
剤は、活性化合物を少なくとも０．５％を含有しなけれ
ばならない。しかしながら、これらの含量は、特定の形
態によって変化することができそして通常単位の重量の
約４〜７０％の間にある。このような組成物中における
活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口
的投与単位形態が活性化合物１．０〜３００ｍ９を含有
するように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分を含有することができる。すなわち、結合剤例えば、
微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチ
°ン、賦形剤例えば、澱粉またはラクトース、崩壊剤例
えば、アルギン酸、プリモゲル■　とうもろこし澱粉な
ど、滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス■　滑走剤例えば、コロイド二酸化珪素、
甘味剤例えばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤
例えば、薄荷、サリチル酸メチルまたはかんきつ類香味
料を含有することかできる。投与単位形態がカプセルで
ある場合は、それは、上記の型の物質のほかに、脂肪油
のような液状担体を含有することができる。他の投与単
位形態は、例えば被膜のような投与単位の物理的形態を
変性する他の種々な物質を含有することができる。すな
わち、錠剤またはビルは、糖、セラックまたは他のエン
テリツク被覆剤で被覆することができる。シロップは、
活性化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースを含有
することができ、そしてまた、防腐剤、染料、着色剤お
よび香味料を含有することができる。これらの種々な組
成物を製造するのに使用される物質は、薬学的に純粋で
ありそして使用される量において非毒性でなければなら
ない。
非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合
物を、溶液または懸濁液に混合することができる。これ
らの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含有しな
ければならない。
しかしながら、これらの量は、製剤の重量の約０．５〜
５％の間で変動することができる。
このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、非経口的投与単位が活性化合物ｏ、ｏ
ｏｉ〜Ｉ　０ｍ９を含有するように製造される。
溶液または懸濁液は、また、次の成分、すなわち、滅菌
希釈剤例えば、注射用の水、生理学的食塩溶液、不揮発
性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール、または他の合成溶剤、抗苗剤例えば、ベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤例
えば、アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム、キ
レート剤例えば、エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例え
ば、酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調整剤
例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることができる。非経口的製剤は、ガラスまたはプラス
チック製の使い捨て注射器または多数回投与バイアル中
に封入することができる。
以下の実施例は、本発明をよりよく理解させるために、
単に説明の目的のために示すものである。温度は、すべ
て°Ｃである。
実施例　１ ７−ゾスアセチルー７−（イミダゾロチオカルボニル）
ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセクー
ルの製造 テトラヒドロフラン７５ＴｎＩ２中の７−ゾスアセチル
ホルスコリンー１．９−ジメチルホルムアミドアセター
ル５．０ｇ（１１，８ミリモル）の撹拌溶液に、１．１
’−チオカルボニルジイミダゾール２．５ｇ（１４，０
ミリモル）を加える。溶液を、室温で１６時間撹拌する
。この溶液に、４−ジメチルアミノピリジン１５０ｍｇ
を加え、その後溶液を３時間還流下で撹拌する。溶液を
、室温に冷却しそして１．１’−チオカルボニルジイミ
ダゾール１．０９（５，６ミリモル）を加える。混合物
を４時間還流下で撹拌し、室温に冷却しそして濃縮して
油を得る。この油を、溶離剤として１５％酢酸エチル／
ヘキサン次いで２０％そしてその後２５％酢酸エチル／
ヘキサンを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。生成物−含
有フラクションを合しそして濃縮して油を得る。この油
は、放置することにより結晶化させる。この物質をエー
テル／ヘキサンから再結晶して、８０’（２＋＋ｒｍ）
で乾燥後、７−ゾスアセチルー７−（イミダゾロチオカ
ルボニル）ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール４．１７９（６６，２％）を得た。融点２
００〜２０２°Ｃ０この物質は、シリカゲル上の薄層ク
ロマトグラフィー：ｌ／ｌのアセトン／ヘキサン、Ｒｒ
＝０．６　；　ｌ／　ｌの酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ
’−０，４により純粋であると思われる。ＩＲ（ＣＤＣ
１１３）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）および質量スペクト
ル（ＭＨ”　−５３４）は、アサインした構造と一致す
る。
Ｃ２ｔＨｓ＊Ｎｘ０ｓＳに対する分析値：計算値：　Ｃ
６０，７７％　Ｈ７，３７％　Ｎ　７．８７％実測値、
　Ｃ６１，２４％　Ｈ７，４６％　Ｎ　７．８７％実施
例　２ ７−ゾスアセトキシホルスコリンー１．９−ジメチルホ
ルムアミドアセタールの製造 窒素下で乾燥トルエンｌＯｍｄ中の７−ゾスアセチルー
７−（イミダゾロチオカルボニル）ホルスコリン−１，
９−ジメチルホルムアミドアセクール（実施例１に記載
したようにして製造した）２００＋ｉｇ（０，３７５ミ
リモル）および２．２′−アゾビス（２−メチルプロピ
オニトリル）　９１１！９　（０，０５５ミリモル）の
撹拌溶液に、トリブチルｔ＆　水素化物０．７１＋１Ｑ
（０，７６７ｇ、２．６４ミリモル）を加える。
この溶液を、０．５時間にわたって６０℃にそして次に
０．５時間にわたって１１５℃に加温する。溶液を室温
に冷却し、高真空下で濃縮して油を得そしてシリカゲル
上でフラッシュクロマトクラフィー処理する。カラムを
、１５％酢酸エチル／ヘキサン次いで２０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離する。純粋な生成物−含有フラクショ
ンを合し次に濃縮して油を得る。この油を放置により結
晶化させる。シクロヘキサンから再結晶して、７−ゾス
アセトキシホルスコリンー１．９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール３８．４ｍｇ（０，０９４１ミリモル、２
５．１％）を得た。融点１５８〜１６０°Ｃ０この物質
は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー：３０％酢
酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ−０，３；２／ｌのヘキサン
／酢酸エチル、Ｒｒ−０，５によって純粋であると思わ
れる。ＩＲ（ＣＨＣ（２３）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２　、
　）および質量スペクトル（ｕＨ＋＝　４０８）は、ア
サインした構造と一致する。
ＣｚｓＨｓｔＮＣｈに対する分析値： 計算値：　Ｃ６７，７８％　Ｈ９，１５％　Ｎ　３．４
４％実測値：　Ｃ６７，８０％　Ｈ８，９９％　Ｎ　３
．３７％実施例　３ ７−ゾスアセチルホルスコリンー１．９−ジメチルホル
ムアミド−アセクール−６，７−チオノカーボネートの
製造 水浴中の乾燥テトラヒドロフラン１４０ｍＱ中の７−ゾ
スアセチルー７−（イミダゾロチオかルポニル）ホルス
コリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール（実
施例１に記載したようにして製造した）　２．０ｇ（３
，７４ミリモル）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中
の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．４
ｍＱを滴加する。この溶液を０℃で３時間撹拌し次に室
温に加温する。混合物を再びＯｏＣに冷却し、氷／塩化
アンモニウム／酢酸エチルに圧加し、冷酢酸エチルで抽
出しそして抽出液を合し、冷水、飽和塩化ナトリウムで
洗滌し次にｉ酸ナトリウム上で乾燥する。濾過次いで溶
剤を蒸発して油を得、この油を放置により結晶化させる
。この物質を、溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキサ
ン次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理すること
により精製する。、純粋な生成物−含有７ラクションを
合しそして濃縮して油を得る。この油を、放置により結
晶化させる。この物質をシクロヘキサンから再結晶して
、７−ゾスアセチルホルスコリンー１．９−ジメチルホ
ルムアミドアセタール−６，７−チオノカーボネート１
．６９９　（３，６２ミリモル、９６．８％）を得た。
融点１５８〜１６．０℃。この物質は、シリカゲル上の
薄層クロマトグラフィー：２０％酢酸エチル／ヘキサン
、Ｒｒ−０，１６；　２／　ｌのアセトン／ヘキサン、
Ｒ１−０，５により純粋であると思われる。
ＩＲ（Ｃ１（（、Ｑｓ）、ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）およ
び質量スペクトル（ＭＨゝ−４６６）は、アサインした
構造と一致する。
Ｃｚ＊ＨｓｓＮＯｍＳに対する分析値：計算値：　Ｃ６
１，９１％　Ｈ７，５８％　Ｎ　３．０１％実測値：　
Ｃ６１，７７％　８７．４６％　Ｎ　２．８０％実施例
　４ ６−ジオキシ−ツーブスアセチルホルスコリン−１，９
−ジメチルホルムアミドアセタールの製造 乾燥トルエン６０１ＪｒＱ中の７−ゾスアセチルホルス
コリンー１．９−−＞メチルホルムアミドアセタール−
６，７−チオノカーボネート（実施例３に記載したよう
にして製造した）　１．０９　（２，１４ミリモル）お
よび２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル
）　５０１１１９　（０，３０５ミリモル）の撹拌溶液
に、トリブチル錫水素化物４．０ｍ（Ｉ　Ｃ２６，３ミ
リモル）を加える。この溶液を１１０℃に加熱しそして
窒素下で１００−１１０°Ｃで１．５時間撹拌する。
溶液を室温に冷却しそして濃縮して油を得、この油を、
溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキサン次いで２０％
酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で７ラ
ツシユクロマトグラフイー処理することにより精製する
。純粋な生成物−含有７ラクシヨンを合しそして濃縮し
て油を得、この油を放置により結晶化させて、６−ジオ
キシ−ツーブスアセチルホルスコリン−１，９−ジメチ
ルホルムアミドアセタール０．３２８ｇ（０，８０６ミ
リモル、３７．７％）を得た。この物質をヘキサンから
再結晶させて生成物０．２３５ｇを得る。融点１０６〜
１１０’ｏ、この物質は、シリカゲル上の薄層クロマト
グラフィー：１５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｒ−０，
１２；　３０％アセトン／ヘキサン、Ｒ，−０，３８に
より純粋であると思われる。ＩＲ（ＣＤＣＩ２３）、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ２３）および質量スペクトル（ＭＨ”　
−４０８）は、アサインした構造と一致する。
ＣｚｓＨｓｙＮＯｓに対する分析値： 計算値：　Ｃ６７，７８％　Ｈ９，１５％　Ｎ　３．４
４％実測値：　Ｃ６８，１４％　Ｈ９，０６％　Ｎ　３
．５０％実施例　５ ７−ジスアセトキシホルスコリンの製造メタノールｌｏ
ｗαおよび水２ｔｎＱ中の７−ゾスアセトキシホルスコ
リンー１．９−ジメチルホルムアミドアセタール（５！
施例２に記載したようにして製造した）　１７８１ｇ（
０，４３６ミリモル）の撹拌溶液を、密閉管中において
６８℃で１６時間および８０〜８５°Ｃで２４時間撹拌
する。溶液を室温に冷却しそして濃縮して白色の固体を
得る。この物質を溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘキ
サンを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィー処理することにより精製する。純粋な７ラクシ
ヨンを合しそして濃縮して白色の固体を得、このものを
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して融点１９４〜１９
８°Ｃの７−ジスアセトキシホルスコリン５３＋１１９
　（０，１３ミリモル、２９．８％）を得た。この物質
は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー：２０％酢
酸エチル／ヘキサン、ａｔ−０，１５；　３０％アセト
ン／ヘキサン、Ｒｒ−０，３０によって純粋であると思
われる。ＩＲ（ＣＤＣＩ２３）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３
）および質量スペクトルＣＭ”−１８−３３４）は、ア
サインした構造と一致する。
Ｃ２゜Ｈ３１０！に対する分析値： 計算値：　Ｃ６８，１５％　Ｈ９，１５％実測値：　Ｃ
６８，２１％　Ｈ９，０９％実施例　６ ローデオキシ−７−デスアセチルホルスコリンの製造 メタノール２５＋Ｍおよび水８ｍ１２中の６−ジオキシ
−ツーブスアセチルホルスコリン−１，９−ジメチルホ
ルムアミドアセクール（実施例４に記載したようにして
製造した）　０．４７５ｇ（１，１７ミリモル）の溶液
を、７０℃で一夜撹拌する。溶液を室温に冷却しそして
それから濃縮して油を得、この油を放置により結晶化さ
せる。この物質を、溶離剤として１５％酢酸エチル／ヘ
キサン次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、
シリカゲル上で７ラツシユクロマトグラフイー処理する
ことにより精製する。純粋な生成物−含有フラクション
を合しそして濃縮して固体０．２８５９（０，８０９ミ
リモル、６９．１％）を得、これを酢酸エチルから再結
晶して融点１９２〜１９６℃の６−ゾオキシー７−デス
アセチルホルスコリンヲ得た。この固体は、シリカゲル
上の薄層クロマトグラフィー：２０％酢酸エチル／ヘキ
サン％Ｒ，−０，１４；２％メタノール／ジクロロメタ
ン、Ｒｒ−０，１３により純粋であると思われる。ＩＲ
（ＣＨＣ１２，）、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２　ｓ　）および
質量スペクトル□ＪＨ”瓢３５２）は、アサインした構
造と一致する。
Ｃ２゜）Ｉｓｉｏｓに対する分析値： 計算値：　Ｃ６８，１５％　Ｈ９，１５％実測値：　Ｃ
６８，１４％　Ｈ９，０１％実施例　７ ローデオキシホルスコリンー１．９−ジメチルホルムア
ミドアセクールの製造 塩化メチレン４２１１１２中の６−ジオキシ−ツーブス
アセチルホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミド
アセタール（実施例４に記載したようにして製造した）
　２．００９　（４，９１ミリモル）に、酢酸無水物０
．５６＋ｎ（２（５，９ミリモル）および４−シメチル
アミノビリジン０．０６９　（０，４９ミリモル）を加
える。溶液を、窒素下で、室温で２時間撹拌し、その後
さらに、４−ジメチルアミノピリジン０．５４９　（４
，５ミリモル）を加える。溶液を窒素下でさらに２．５
時間撹拌しそして次に濃縮する。残留物を、溶離剤とし
て３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、フラッシュ
クロマトグラフィー処理することにより精製し次に生成
物−含有７ラクシヨンを合しそして濃縮する。残留物を
１１０℃で４時間乾燥して融点１００〜１０２°Ｃの６
−ジオキシホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセクール２．０６９　（４，５８ミリモル、９３％
）を得た。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグ
ラフィー：３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｒ−０，３
１；　１０％メタノール／塩化メチレン、Ｒｔ＝０．７
０により純粋であると思われる。
ＮＭＲＣＣＤＣ（ｈ、Ｄ、Ｏ）、ＪＲ（ＣＨＣ４ｓ）お
よび質量スペクトル（ＭＨ”　−４５０）は、アサイン
した構造と一致する。
ＣｚｓＨｓｓＮＯａに対する分析値： 計算値：　Ｃ６６，７９％　Ｈ８，７４％　Ｎ　３．１
２％実測値：　Ｃ６６，８８％　Ｈ８，７３％　Ｎ　３
．０５％実施例　８ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリミジン−
２−イル）−ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムア
ミドアセタールの製造 乾燥テトラヒドロ７ラン４０ｍＱ中の６−ジオキシ−ツ
ーブスアセチルホルスコリン−１，９−ジメチルホルム
アミドアセタール（実施例４に記載したようにして製造
した）　２．．１５９（５，２９ミリモル）に、カリウ
ム七−ブトキシド０．５９１９　（５，２７ミリモル）
を加える。懸濁液を数分撹拌し、その後２−クロロピリ
ミジン０，７２７ｇ（６，３５ミリモル）を加える。反
応混合物を、窒素下室温で１時間撹拌し、氷／水／塩化
メチレンの混合物に圧加し、塩化メチレンで抽出しそし
て次に抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。得られた油を
、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して
、フラッシュクロマトグラフィーにより精製しそして生
成物−含有フラクションを合し次に濃縮する。残留物を
１１０　’Ｏで５Ｉ／２時間乾燥して、融点１０８〜ｔ
　ｉ　ｏ　’ｃの６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７
−（ピリミジン−２−イル）−ホルスコリン−ｌ、９−
ジメチルホルムアミドアセタール１．２８９　（２，ロ
アミリモル、５０％）を得た。この物質は、シリカゲル
上の薄層クロマトグラフィー：　１／ｌの酢酸エチル／
ヘキサン、Ｒｒ＝０．５０　；　１０％メタノール／塩
化メチレン、Ｒｆ−０，６２により純粋であると思われ
る。
Ｎ１ＪＲ（ＣＤＣＩ２ｘ、Ｄ、Ｏ）、ＩＲ（ＣＨＣｆｆ
ｓ）および質量スペクトル（ＭＨ”　−４８６）は、ア
サインした構造と一致する。
Ｃ２ｔＨｓ　＊Ｎ、Ｏｓに対する分析値：計算値：　Ｃ
６６，７８％　８８．０９％　Ｎ　８．６５％実測値：
　Ｃ６７，１０％　Ｈ８，１８％　Ｎ　８．６４％実施
例　９ ６−ジオキシホルスコリンの製造 ６−ジオキシホルスコリン−１，９−ジメチルホルムア
ミドアセタール（実施例７に記載したようにして製造し
た）　１．６７９　（３，７１ミリモル）に、メタノー
ル／水の３二ｌ混合物８２ｒｎＱを加える。溶液を、窒
素下で６０〜７０℃で６時間次に１０°Ｃで９６時間撹
拌する。溶液を濃縮しそして残留物を、溶離剤として２
０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、７ラツシユクロ
マトグラフイーにより精製する。生成物−含有アラクシ
３ンを合しそして濃縮して結晶性の固体を得る。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶によって、固体０．８４５ｇ
（２，１４ミリモル、５８％）を得、これを再び酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して、融点１９１−１９３℃
の６−ゾオキシホルスコリンヲ得た。
この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー：
　ｌ／ｌの酢酸エチル／へ＋サン、Ｒｆ−０，５８；　
１０％メタノール／塩化メチレン、Ｒｒ　＝−１０，６
８により純粋であると思われる。ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、Ｄ
、Ｏ）、［Ｒ（ＣＨＣＬ）および質量スペクトル（Ｍ＋
＝３９４）は、アサインした構造と一致する。
０２２Ｈ３４０ｍに対する分析値： 計算値：　Ｃ６６，９８％　Ｈ８，６９％実測値：　Ｃ
６６，９３％　Ｈ８，６２％実施例　１０ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリジン−２
−イル）ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミド
アセタールの製造 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍＱ中の６−ジオキシ−ツ
ーブスアセチルホルスコリン−１，９−ジメチルホルム
アミドアセタール（実施例４に記載したようにして製造
した）　１．９３９（４−７５ミリモル）の溶液に、カ
リウムｔ−ブトキシド０．５３３９（４，７５ミリモル
）次いで２−フルオロピリジン０．４９ｍＱ　（５，６
９ミリモル）を加える。反応混合物を、さらに２時間撹
拌し、その後それを氷／水／塩化メチレンの混合物に圧
加し、塩化メチレンで抽出し、そして抽出液を合し、飽
和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し次に濃縮する。得られた油を、溶離剤として２
０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製
する。生成物−含有フラクションを合しそして濃縮する
。残留物を１００℃で５時間乾燥して、融点８４〜８７
°Ｃの６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリジ
ン−２−イル）ホルスコリン−１，９−ジメチルホルム
アミドアセクール０．５３８ｇ（１，１１ミリモル、２
３％）を得る。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマ
トグラフィー：２５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｔ＝０
．２７　；　１０％メタノール／塩化メチレン、Ｒｒ−
０，７２により純粋であると思われる。
ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）、ＩＲ（ＣＨＣ１２３）および質
量スペクトル（ｕｒ−４８５）は、アサインした構造と
一致する。
ｃ、　ａＨ４゜Ｎ、Ｏ，に対する分析値：計算値：　Ｃ
６９，３９％　Ｈ８，３２％　Ｎ　５．７８％実測値：
　Ｃ６９，５７％　Ｈ８，２０％　Ｎ　５．６９％実施
例　１１ ６−デオキンー７−デスアセチルー７−（ピリミジン−
２−イル）ホルスコリン塩酸塩の製造 ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリミジン−
２−イル）ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール（５ｉ！施例８に記載したようにして製造
した）　０．６３８９　（１，３１ミリモル）に、メタ
ノール／水の３：ｌ混合物３１ｔＱを加える。溶液を、
窒素下６０〜７０℃で６時間撹拌する。溶液を濃縮しそ
して残留物を、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを使用して、シリカゲル上で７ラツシユクロマトグラ
フイー処理することにより精製する。生成物−含有フラ
クションを合しそして濃縮して固体を得る。
この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色の
固体０．３７８ｇ（０，８フロミリモル）を得、これを
１１０　’Ｏで２時間乾燥する。乾燥した白色の固体を
、エーテルに溶離し、エーテル性塩化水素を加えそして
白色の沈澱を濾過により集め次に８０°Ｃで２時間乾燥
して融点１７７〜１７８℃（分解）の６−ジオキシ−ツ
ーブスアセチル−７−（ピリミジン−２−イ！し）ホル
スコリン塩酸塩０．３６７ｇ（０，７８７ミリモル、６
０％）を得た。遊離塩基（塩化メチレン／重炭酸ナトリ
ウムから再生される）は、シリカゲル上の薄層クロマト
グラフィー：　ｌ／１の酢酸エチル／ヘキサン％　Ｒ１
−０，３６；　１０％メタノール／塩化メチレン、Ｒ１
−〇、６３により純粋であると思われる。ＩＲ（ＣＨＣ
ｆｆ、）、ＮＭＲ（ＣＤＣａ、）および質量スペクトル
（Ｍ”　−４３０）は、アサインした構造と一致する。
Ｃ！　ａ　Ｈｓ　４　Ｎ　２０　ｓ・ＨＣ（２に対する
分析値：計算値二〇　６１．７３％　８７．５５％　Ｎ
　６．００％実測値：　Ｃ６２，１０％　Ｒ７゜５３％
　Ｎ　５．９５％実施例　１２ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−〔〔メチルアミ
ノ〕−カルボニル〕−ホルスコリン−１，９−ジメチル
ホルムアミドアセクールの製造テトラヒドロ７ラン１５
０＋ｘｆｆ中の６−ジオキシ−ツーブスアセチルホルス
コリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール（実
施例−４に記載したようにして製造した）　１．５１９
　（３，７０ミリモル）に、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド３．６ｍＱ　（３，７０ミリモル）を加
える。溶液を室温で４０分撹拌する。この溶液に、メチ
ルイソシアネー）　０．４２ｍＱ　（７，１１ミリモル
）を加える。
溶液を室温で３．５時間撹拌し、その後それを１時間５
５°Ｃにそしてそれから０．５時間４０℃に加熱する。
室温に冷却した後、溶液を氷／水／酢酸エチルの混合物
に圧加し、酢酸エチルで抽出し次に抽出液を合し、水（
３×）、飽和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。残留物を１１０°
で６時間乾燥して融点１６１−１６２℃の６−ジオキシ
−７−〔〔メチルアミノ〕カルボニル〕ホルスコリン−
１，９−ジメチルホルムアミドアセタール０　、６５８
ｇ（１，４１ミリモル、３８％）を得た。この物質は、
シリカゲル上の薄層クロマトグラフイｍ：ｌ／ｌの酢酸
エチル／ヘキサン、Ｒｒ−０，３１；　１０％メタノー
ル／塩化メチレン、　Ｒｆ−０，５６にヨリ純粋である
と思われる。ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、Ｄ２０）、ＩＲ（Ｃ
ＨＣ（！ｓ）および質量スペクトル（ＭＨ’−４６５）
は、アサインした構造と一致する。
Ｃ！　Ｓ　Ｈ４１１Ｎ　ｚ　Ｏｓに対す６分析［：計算
値：　Ｃ６４，６３％　Ｈ８，６８％　Ｎ　６．０３％
実測値：　Ｃ６４，３７％　８８．６１％　Ｎ　５．９
２％実施例　１３ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリジン−２
−イル）ホルスコリン塩酸塩の製造６−ジオキシ−ツー
ブスアセチル−７−（ピリジン−２−イル）ホルスコリ
ン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール（実施例
１０に記載したようにして製造した）　０．５６２９　
（１，１６ミリモル）に、水／メタノールのｌ：３混合
物２８ｍＱを加える。溶液を窒素下で６０〜７０°Ｃで
１８時間撹拌しそしてそれから室温に冷却しそして濃縮
する。
残留物を、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを
使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理することにより精製する。
生成物−含有フラクションを合しそして濃縮する。残留
物をｌ　Ｉ　Ｏ’Ｏで２時間乾燥する。遊離塩基ヲ、エ
ーテルに溶解し次にエーテル性塩化水素を加える。得ら
れた沈澱した白色の固体を、濾過により集めそして８０
℃で４時間乾燥して、融点１６９〜１７０’　（分解）
の６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（ピリジン−
２−イル）ホルスコリン塩酸塩０．２７４９　（０，５
８９ミリモル、５０．７％）を得た。塩化メチレン／重
炭酸ナトリウムで再生した遊離塩基は、シリカゲル上の
薄層クロマトグラフィー：２０％酢酸エチル／ヘキサン
、Ｒｒ＝０．１４　；　１０％メタノール／塩化メチレ
ン、Ｒｒ−ｏ、７５により純粋であると思われる。
ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、Ｄ２０）、ｌ　Ｒ（ＣＯＣｌ２　
、　）および質量スペクトル（ＭＨ”　−４３０）は、
アサインした構造と一致する。
ＣｚｓＨｓｓＮＯＳ−ＨＣＱに対する分析値二計算値：
　Ｃ６４，４３％　Ｈ７，７９％　Ｎ　３．０１％実測
値：　Ｃ６４，２３％　８７．５１％　Ｎ　２．９７％
実施例　１４ ６−アセチル−７−ゾスアセチルー７−イミダゾロチオ
カルポニルーホルスコリンー１．９−ジメチルホルムア
ミドアセクールの製造 ６−アセチル−７−ゾスアセチルホルスコリンー１．９
−ジメチルホルムアミドアセタール４．０・ｙ　（８，
６０ミリモル）、４−ピロリジノピリジン６０ｍｇ（０
，４０５ミリモル）および１，１′−チオカルボニルジ
イミダゾール２．０９　（１１，２ミリモル）の溶液を
、密閉管中で１００−１１０℃で２４時間撹拌する。ｆ
＃液を室温に冷却しそして１．１’−チオカルボニルジ
イミダゾール１．０９　（５，６ミリモル）を加える。
溶液を１００〜ｌ　１０　’Ｏで２４時間撹拌し、室温
に冷却しモして溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン次いで４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。生
成物−含有７ラクシ譜ンを合しそして濃縮して固体３．
９１９　（６，７９ミリモル、７９％）を得る。これを
シクロヘキサンから再結晶することによって、融点１６
５〜１６８℃の６−アセチル−７−ゾスアセチルー７−
イミダゾロチオカルボニルホルスコリンー チルホルムアミドアセクールの無色の結晶を得た。この
物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー：　１
／ｌのアセトン／ヘキサン％　Ｒ。
−０．５３；　ｌ　／　１の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒ
，−０、４により純粋であると思われる。ＩＲＣＣＨＣ
（１３）、ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）および質量スペクトル
（　ＭＨ”　−　５７６）は、アサインした構造と一致
する。
ＣｚｓＨ＊　ｌＮｓＯｔＳに対する分析値：計算値：　
Ｃ　６０．５０％　Ｈ　７．１８％　Ｎ　７．３０％実
測値：　Ｃ　６０．７４％　Ｈ　７．１９％　Ｎ　７．
２８％実施例　１５ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（（メチルアミ
ノ〕カルボニル〕ホルスコリンの製造 ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−〔〔メチルアミ
ン〕カルボニル〕ホルスコリン−１．９−ジメチルホル
ムアミドアセタール（実施例１２に記載したようにして
製造した）　０．５２５９（１．１３ミリモル）に、水
／メタノールのＩ：３混合物２’ｈｘＱを加える。溶液
を窒素下６０〜７０°Ｃで２４時間撹拌する。溶液を室
温に冷却しそしてそれから濃縮する。残留物を、溶離剤
として４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカ
ゲル上で７ラツシユクロマトグラフイー処理することに
より精製する。生成物−含有フラクションを合しそして
濃縮する。残留物をｌ　ｌ　Ｏ　’Ｏで５時間乾燥して
融点１５９〜１６１’ｃの６−ゾオキシー７ーデスアセ
チルー７−（（メチルアミノ〕カルボニル〕ホルスコリ
ン０．４０８９　（０，９９６ミリモル、８８％）を得
た。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ
ー：４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｔ＝　０．４２　
；　１０％テトラヒドロ７ラン／塩化メチレン、Ｒｆ−
０，７５により純粋であると思われる。ＮＭＲ（ＣＤＣ
α１、Ｄ、Ｏ）、ＩＲ（ＣＨＣＱｓ）および質量スペク
トル（ＭＨ”−４１０）は、アサインした構造と一致す
る。
ＣｚｚＨｓｓＮＯ＊に対する分析値： 計算値：　Ｃ６４，５２％　Ｈ８，６１％　Ｎ　３．４
２％実測値：　Ｃ６４，００％　Ｈ８，８６％　Ｎ　３
．３３％実施例　１６ ローデオキシ−７−デスアセチル−７−（（（（３−ジ
メチルアミノ）−プロピル〕アミノ〕カルボニル〕−ホ
ルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール
モノ水和物の製造 塩化メチレン４０ｍＱ中の６−ジオキシ−ツーブスアセ
チル−ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミドア
セクール（実施例４に記載したようにして製造した）　
２．０２９　（４，９５ミリモル）に、１．１’−カル
ボニルジイミダゾール０．９６１９　（５，９４ミリモ
ル）を加える。溶液を、窒素下室温で７２時間撹拌しそ
してそれから３−ジメチルアミノプロピルアミン３．１
ｍ＋２（２４，６ミリモル）を加える。溶液を窒素下室
温で撹拌し、その後それを氷／水／酢酸エチルの混合物
に理知し、次に酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水
、飽和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し次に濃縮する。得られた油を、溶離剤とし
て２０％メタノール／塩化メチレンを使用して、シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
より精製する。生成物−含有７ラクションを合しそして
濃縮する。不純な７ラクシヨンを、再び、８０％アセト
ン／ヘキサンを溶離剤として使用して、７ラツシユクロ
マトグラフイー処理しそして生成物−含有７ラクション
を第１のクロマトグラフィーからのフラクシヨンと合し
そして濃縮する。残留物を１１０℃で５時間乾燥して、
融点５５〜５８℃の６−ジオキシ−ツーブスアセチル−
７−（（（３−ジメチルアミノ）プロピル〕アミノ〕カ
ルボニル〕ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセタールモノ水和物１．５９ｇ（２，９７ミリモル
、６０％）を得る。この物質は、シリカゲル上の薄層ク
ロマトグラフィー：２０％メタノール／塩化メチレン、
Ｒｒ−０，２０；８０％アセトン／ヘキサン、Ｒｒ＝０
．０８により純粋であると思われる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、Ｄ２０）、ＩＲ（ＣＨＣＱ３）
および質量スペクトル（ＭＨ”　−５３６）は、アサイ
ンした構造と一致する。
ＣｔｉＨ＊ｔＮｚＯａ　’　１（２０に対する分析値：
計算値：　Ｃ６２，７０％　Ｈ９，２８％　Ｎ　７．５
９％実測値：　Ｃ６３，１８％　Ｈ９，１０％　Ｎ　７
．６３％実施例　１７ ローアセチル−７−デスアセトキシホルスコリン−１，
９−ジメチルホルムアミドアセタールの製造 トルエン１０ｍＱ中の６−アセチル−７−ジスアセチル
−ツーイミダゾロチオカルボニルホルスコリン−１，９
−ジメチルホルムアミドアセタール（実施例１４に記載
しｔ；ようにして製造した）２００詞９　（０，４０４
ミリモル）の撹拌還流溶液に、トルエン２ＩＩＩＱ中の
２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）　
９ｍｇ（０，５５ミリモル）の溶液次いでトリ（ｎ−ブ
チル）錫水素化物０．８ｍＱ（０，８６ｇ、２．９７ミ
リモル）を加える。溶液を、１．５時間還流（１１５〜
１２０″）下で撹拌しそして室温に冷却する。反応混合
物を、溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサン次いで
１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製する
（水性処理なしに）。純粋な生成物−含有フラクション
を合し次に濃縮して、融点１１８〜１２３℃の６−アセ
チル−７−ジスアセトキシホルスコリン−１′、９−ジ
メチルホルムアミドアセタール０．１０６９　（０，２
３６ミリモル、５８．４％）を得た。この物質は、シリ
カゲル上の薄層クロマトグラフ（−：　２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン、Ｒｒ−０，１９；３０％アセトン／ヘキ
サン、Ｒｆ−０，５１により純粋であると思われる。Ｎ
ＭＲＣＣＤＣＱｓ）、ＩＲ（Ｃ）ＩＣ１２ｍ　）　＆よ
び質量スペクトル（ＭＨ”　−４５０）は、アサインし
た構造と一致する。
ＣｚｓＨｘｓＮＯｓに対する分析値： 計算値：　Ｃ６６，７９％　Ｈ８，７４％　Ｎ　３．１
２％実測値：　Ｃ６６，７３％　）＋　８．７９％　Ｎ
　３．０６％実施例　１８ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−ＣＣＣ（３−ジ
メチルアミノ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕ホルス
コリン塩酸塩ジ水和物の製造 ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（（（（３−ジ
メチルアミノ）プロピル〕アミノ〕カルボニル〕ホルス
コリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセクール（実
施例１６に記載したようにして製造した）　０．４２９
ｇ（０，８０２ミリモル）に、１：３の水／メタノール
混合物２２ｍ１２を加える。溶液を、６０〜７０°Ｃで
４８時間加熱しその後それを真空濃縮する。残留物を、
溶離剤として２０％メタノール／塩化メチレンを使用し
て、シリカゲル上で７ラツシユクロマトグラフイー処理
することにより精製する。生成物−含有７ラクシａンを
、再び、８０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として使用
して、フラッシュクロマトグラフィー処理しそして生成
物−含有７ラクションを合し次に濃縮する。残留物（遊
離塩基）をエーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素
の添加によって塩酸塩に変換する。溶剤を高真空下で蒸
発し次に残留物を乾燥しそして次にエーテルとともにす
りつぶす。エーテルを傾瀉分離しそして残留物を再び高
真空下で乾燥しそして次に８０″Ｃで２時間乾燥して融
点１７８〜１８３°Ｃ（分解）の６−ジオキシ−ツーブ
スアセチル−７−ＣＣＣＣ３−ジメチルアミノ）プロピ
ル〕アミノ〕カルボニル〕ホルスコリン塩酸塩ジ水和物
０．２３０ｇ（０，４４５ミリモル）を得た。遊離塩基
（塩化メチレン／重炭酸ナトリウムで再生した）は、シ
リカゲル上の薄層クロマトグラフィー：２０％メタノー
ル／塩化メチレン、Ｒｒ＝　０．１９　；　８０％アセ
トン／ヘキサン、Ｒｒ＝０．０９により純粋であると思
われる。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２！、　Ｄｇｏ）、ＩＲ（Ｃ
Ｉ（（ｊ１３）および質量スペクトル（ＭＨ”　−４８
０）は、アサインした構造と一致する。
ＣｚａＨａｔＮｚＯｓ・ＨＣＱ・２Ｈ６０に対する分析
値：計算値：　Ｃ５６，４６％　Ｈ８，９３％　Ｎ　５
．０６％実測値：　Ｃ５６，３９％　Ｈ８，３８％　Ｎ
　４．８４％実施例　１９ ５−アセチル−７−ジスアセトキシホルスコリンの製造 メタノール２５肩（２および水８ｒｎＱ中の６−アセチ
ル−７−ゾスアセトキシホルスコリンー１．９−ジメチ
ルホルムアミドアセタール（実施例１７に記載したよう
にして製造した）　０．５９　（１，１１ミリモル）の
溶液を、７０〜８０°Ｏ”（″１６時間撹拌する。
溶液を濃縮して白色の固体を得、これを、溶離剤として
１５％酢酸エチル／ヘキサン次いで２０％酢酸エチル／
ヘキサンを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。純粋な生成
物−含有フラクションを合しそして濃縮して白色の固体
３６８１１１ｇを得、これを酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶することによって、融点１８６〜１８８°Ｃの６
−アセチル−７−ジスアセトキシホルスコリンの無色の
針状晶３０５ｍ９（０，７７４ミリモル、６９．７％）
を得た。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィー：３０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｔ−０，２７
；３０％アセトン／ヘキサン、Ｒｒ−０，３９により純
粋であると思われる。ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　）、ＩＲ（
ＣＨＯｆｆ３）および質量スペクトル（ＭＨ”　−３９
４）は、アサインした構造と一致する。
Ｃ２□ＨｘｚＯ＊に対する分析値： 計算値：　Ｃ６６，９８％　Ｈ８，６９％実測値：　Ｃ
６７，０６％　Ｈ８，６１％実施例　２０ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（２−クロロ−
ピリミジン−４−イル）ホルスコリン−１，９−ジメチ
ルホルムアミドアセタールの製造 ６−ジオキシ−ツーブスアセチルホルスコリン−１，９
−ジメチルホルムアミドアセタール２．６５ｇ（６，５
０ミリモル）および２，４−ジクロロピリミジン２．７
１ｇ（１８，０ミリモル）の混合物を、トルエン１０＋
ＩＩＱ、に溶解し、そして回転蒸発器上で２度共沸する
。混合物に、乾燥テトラヒドロ７ラン５９ｍＱを加える
。溶液を水浴中で冷却する。
０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド０．７３０９（
６，５０ミリモル）を少量ずつ加える。反応混合物を１
．５時間撹拌し、その後それを氷、水およびエーテルの
混合物に注加し、エーテルで抽出し、水、飽和塩化ナト
リウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次
に濃縮する。残留物に、２，４−ジクロロピリミジン（
１，９７５９（６，５ミリモル）を加える。混合物を、
トルエンに溶解しそして２度共沸しそして乾燥テトラヒ
ドロ７ラン５０ｍ（２を加える。得られた溶液を０°Ｃ
に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド０．７５１９　（６
，７０ミリモル）を少量ずつ加え次に混合物を窒素下Ｏ
°Ｃ″ｃ１時間撹拌し次に上述したように処理する。
残留物を、１０％アセトン／ヘキサンを溶離剤トして使
用して、フラツンユクロマトグラフイ−により精製する
。生成物含有７ラクシヨンを合しそして濃縮する。得ら
れた油を、さらに、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離
剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。生成物−含有フラクションを合しそして濃
縮する。残留物を１１０°Ｃで２時間乾燥して、融点１
００−１０１’ｏの６−ジオキシ−ツーブスアセチル−
７−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ホルスコリ
ン−１，９−ジメチルホルムアミドアセタール を得た。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィー：２％メタノール／塩化メチレン、Ｒ（−０．２
２　；酢酸エチル、Ｒｒ−０．６２により純粋であると
思われる。ＮＭＲ（ＣＤＣＱ，、Ｄ２０）、ＩＲ（Ｃ）
ｌｃＱ．）および質量スペクトル（ＭＨ”−５２０）は
、アサインしＩ；構造と一致する。
Ｃ！　ｔＨ３ａｃＱＮｓｏｓに対する分析値：計算値：
　Ｃ　６２．３６％　Ｈ　７．３６％　Ｎ　８．０８％
実測値：　ｃ　６２．２９％　Ｈ　７．１７％　Ｎ　７
．９０％実施例　２１ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（６−フルオロ
ピリジン−２−イル）ホルスコリン−１、９−ジメチル
ホルムアミドアセタールの製造テトラヒドロフラン２Ｓ
ｉＱ中の６−ジオキシ−ツーブスアセチルホルスコリン
−１．９−ジメチルホルムアミドアセクール１．０１９
　（２．４７ミリモル）に、カリウムｔ−ブトキシド０
．２７６９　（２．４６ミリモル）を加える。懸濁液を
、数分撹拌し、ソ１７）　後２．６−シフルオロビリジ
７　０．２６８ｍ（２　（　２．９５ミリモル）を加え
そして溶液を３時間撹拌する。
次に、反応混合物を氷、水および塩化メチレンの混合物
に注加し、塩化メチレンで抽出し、水、飽和塩化ナトリ
ウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し次に
濃縮する。油を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤
として使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。
生成物含有フラクションを合しそして濃縮する。
残留物を１１０℃で５時間乾燥して、６−ジオキシ−ツ
ーブスアセチル−７−（６−フルオロピリジン−２−イ
ル）ホルスコリン−１，９−ジメチルホルムアミドアセ
タール０．８０２ｇ（１，６０ミリモル、６５％）を得
た。この物質は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ
ー：４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ−０，７ｏ；３
０％アセトン／ヘキサン、Ｒｒ＝０．７３により純粋で
あると思われる。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，０，０）、ＩＲ（ＣＨＣＱｘ）
および質量スペクトル（ＭＨ”　−５０３）は、アサイ
ンした構造と一致する。
Ｃ２５Ｈ３ｓＦＪＯｓに対する分析値：計算値：　Ｃ６
６，９１％　）１７．８２％　Ｎ　５．５７％実測値：
　Ｃ６６，９５％　Ｈ７，７５％　Ｎ　５．５５％実Ｉ
Ｍ例　２２ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（６−フルオロ
−ピリジン−２−イル）ホルスコリンの製造 ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（６−フルオロ
−ピリジン−２−イル）ホルスコリン−１，９−ジメチ
ルホルムアミドアセタール０．４９１ｇ（０，９７０ミ
リモル）に、水／メタノールの１＝３混合物２４ｒｓＱ
を加える。反応混合物を６０〜７０℃に６時間加熱し、
その後それを真空濃縮する。残留物を、３０％アセトン
／ヘキサンを溶離剤として使用して、フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。生成物含有７ラクシヨン
を合し次に濃縮する。残留物をシクロヘキサン／酢酸エ
チルから再結晶する。得られた結晶をｌ　Ｉ　Ｏ’Ｏで
２時間乾燥して、６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７
−（６−フルオロピリジン−２−イル）ホルスコリン０
．３０４ｙ　（０，６８０ミリモル、７０％）を得た。
この物質は、薄層クロマトグラフィー：３０％アセトン
／ヘキサン、Ｒ（”０．４６　、５０％酢酸エチル／ヘ
キサン、Ｒｒ−０，４１により純粋であると思われる。
ＮＭＲ（ＣＤＣα１、Ｄ、Ｏ）、ＩＲ（ＣＨＣＬ）およ
び質量スペクトル（Ｍ）Ｉ”−４４８）は、アサインし
た構造と一致する。
ＣｚｓＨ３４ＦＮＯｓに対する分析値：計算値：　Ｃ６
７，０９％　Ｈ７，６６％　Ｎ　３．１３％実測値：　
Ｃ６６，９９％　Ｈ７，５２％　Ｎ　３．１２％実施例
　２３ ６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（６−（モルホ
リン−４−イル）ピリジン−２−イル〕ホルスコリンの
製造 エタノール４ＩＩＩａ中の６−ジオキシ−ツーブスアセ
チル−７−（２−フルオロピリジン−２−イル）ホルス
コリン０．８０９９　（１，８１ミリモル）に、モルホ
リン０．２４ｒｔｒ１　（２，７５ミリモル）およびエ
ーテル性塩化水素２滴を加える。混合物を密閉管中でｌ
　ｌ　Ｏ’Ｏに加熱する。数時間後に、さらにモルホリ
ン０．２４ｍＱ　（２，７５ミリモル）を加える。溶液
を１１０℃で２４時間撹拌し、その後、さらにモルホリ
ン０．０５ｒｔｔ（１（０，０５７ミリモル）を加える
。
溶液を１１０℃で２４時間撹拌し、それから室温に冷却
しそしてエーテルおよび水の混合物に圧加し、エーテル
で抽出し水、飽和塩化ナトリウムで洗滌し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮する。残留物を真空濃
縮しそして酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶する
。残留物を、５％アセトン／ヘキサンを溶離剤として使
用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する
。生成物含有フラクションを合しそして濃縮する。残留
物を１１０　’Ｏで３時間乾燥して、融点２１３〜２１
５℃の６−ジオキシ−ツーブスアセチル−７−（６−（
モルホリン−４−イル）−ビリジン−２−イル〕ホルス
コリン０．２ｈ（０，３９ミリモル）を得た。この物質
は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー：３０％ア
セトン／ヘキサン、Ｒｔ−０−２９；　５０％酢酸エチ
ル／へキサン、Ｒｒ−０，４０により純粋であると思わ
れる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３、Ｄ、０）、質量スペクトル（Ｉ
ＪＨ◆−５１４）およびＩＲ（ＣＨＯｆｆ３）は、アサ
インした構造と一致する。
ＣｚｓＨｓｚＮ２０に対する分析値：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその光学的および幾何学的異性体、また
    はその薬学的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｒ＿１は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル
    、式Ｒ＿２Ｒ＿３Ｒ＿４Ｓｉの基、式Ｒ＿５ＣＯの基、
    式Ｒ＿８Ｒ＿１＿０Ｎ（ＣＨＲ＿１＿１）＿ｎＣＯ（式
    中ｎは０または１である）の基またはＡｒ′であり、 Ｒ＿６は、水素、ヒドロキシル、式ＯＲ＿１＿２の基、
    式ＯＣＯＲ＿１＿３の基、式ＯＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１
    ＿５の基または式ＯＡｒの基であり、 Ｒ＿７は、Ｒ＿６のように定義されるかまたは式ＯＣＯ
    Ｒ＿１＿６の基、式ＯＣＯＮＲ＿１＿７Ｚの基、式ＯＡ
    ｒの基、式ＯＣＯＡｒ′の基、式ＯＣＯＮＲ＿１＿７Ａ
    ｒ′の基または式▲数式、化学式、表等があります▼の
    基であり、 Ｒ＿６およびＲ＿７は、また一緒になって式Ｏ−Ｃ（＝
    Ｓ）−Ｏの基を形成し、 Ｒ＿９は、水素であり、 Ｒ＿１およびＲ＿９は、また一緒になって、式ＣＯの基
    、式ＳＯの基または式ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９の基
    を形成し、 Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同じであるかまたはす
    べて同じでなくそしてそれぞれ低級アルキルであり、 Ｒ＿５は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿８、Ｒ
    ＿１＿０およびＲ＿１＿１は、同じであるかまたはすべ
    て同じでなくそしてそれぞれ水素、低級アルキルまたは
    アリール低級アルキルであり、 Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は、またこれらが結合している
    窒素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ、式ＣＨＲ＿２＿０の
    基または式ＮＲ＿２＿１の基である）の基を形成し、 Ｒ＿１＿２は、低級アルキルまたはアルキルアミノ低級
    アルキルであり、 Ｒ＿１＿３は、水素、１〜２０個の炭素原子を含有する
    直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等が
    あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で
    あり、Ｒ＿１＿４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ
    低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または式
    ＨＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２の基であり、Ｒ＿１
    ＿５は、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
    ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級
    アルキル、低級アルカノイル、低級アルカノイル低級ア
    ルキル、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
    ｐは１または２である） の基、式▲数式、化学式、表等があります▼の基、式Ｈ
    ＯＣＨ＿２（ＯＨ）ＣＨ＿２の基、式（ＣＨ＿２）＿ｑ
    ＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿３（式中、ｑは０または２〜６の
    整数である）の基、式ＯＲ＿２＿４の基または式ＯＣＯ
    Ｒ＿２＿５の基であり、 Ｒ＿１＿６はヒドロキシ低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、Ｘは上述した通りである）、式 Ｒ＿２＿５ＯＣＲ＿２＿７Ｒ＿２＿８（ＣＨ＿２）＿ｒ
    （式中、ｒは０、１、２または３である）の基、式Ｒ＿
    ２＿９Ｒ＿３＿０Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｓ−（ＣＨＲ＿３＿
    １）（ＣＨ＿２）＿ｓ′（式中、ｓおよびｓ′は同じで
    あるかまたは異なっておりそしてそれぞれ０、１または
    ２である）の基または式（ＣＨ＿２）＿ｆＣＨ＿２Ｈ（
    式中、ｆは０〜５の整数である）の基であり、 Ｒ＿１＿７は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿１
    ＿８およびＲ＿１＿９は、同一または異なりてそしてそ
    れぞれ低級アルキルであり、 Ｒ＿１＿８およびＲ＿１＿９は、またこれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、式▲数式、化学式、表等
    があります▼（式中、ＫはＯ、ＳまたはＣＨＲ＿２＿０
    である）の基を形成し、 Ｒ＿２＿０は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２
    ＿１は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２＿２お
    よびＲ＿２＿３は、同一または異なりてそしてそれぞれ
    低級アルキルであり、 Ｒ＿２＿２およびＲ＿２＿３は、またこれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式中、Ｘは前述した通りである）の基を形
    成し、 Ｒ＿２＿４は、水素、低級アルキル、式 （ＣＨ＿２）＿ｑＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿３（式中、Ｒ＿
    ２＿２、Ｒ＿２＿３およびｑは前述した通りである）の
    基であり、 Ｒ＿２＿５は、水素、低級アルキル、３〜６個の炭素原
    子の低級シクロアルキル、ハロ低級アルケニル、低級ア
    ルカノイル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル
    、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキ
    ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｐは前述
    した通りである） の基、式▲数式、化学式、表等があります▼の基、式（
    ＣＨ＿２）＿ｑＮＲ＿２＿２Ｒ＿２＿３（式中、Ｒ＿２
    ＿２、Ｒ＿２＿３およびｑは前述した通りである）の基
    、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは前
    述し た通りでありそしてｔは０または１である）の基または
    式（ＣＨ＿２）＿ｕＮ（Ｒ＿３＿３）ＣＯＲ＿３＿４（
    式中、ｕは１、２または３である）の基であり、 Ｒ＿２＿６、Ｒ＿２＿７およびＲ＿２＿８は、同じであ
    るかまたはすべてが同じではなくそしてそれぞれ水素ま
    たは低級アルキルであり、 Ｒ＿２＿９は、水素、低級アルキルまたは式Ｒ＿３＿５
    ＣＯの基であり、 Ｒ＿３＿０は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２
    ＿９およびＲ＿３＿０は、またこれらが結合している窒
    素原子と一緒になって、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（式中、Ｘは前述した通りである）の基を形成し
    、 Ｒ＿３＿１は、水素、低級アルキル、アリール低級アル
    キルまたはヒドロキシルであり、Ｒ＿３＿３、Ｒ＿３＿
    ４およびＲ＿３＿５は、同じであるかまたはすべてが同
    じではなくそしてそれぞれ水素または低級アルキルであ
    り、 Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニ
    ルまたはピリミジニルでありそしてこれらの基は非置換
    であるかまたは低級アルキル、ハロゲンまたはニトロに
    よりモノ−置換またはポリ−置換されており、 Ａｒ′は、アリールまたは置換されたアリールであり、 Ｚは、式（ＣＨ＿２）＿ｖＮＲ＿３＿７Ｒ＿３＿８（式
    中、ｖは０または２〜５の整数である）の基、式Ｎ＝Ｃ
    Ｒ＿３＿９Ｒ＿４＿０の基または式（ＣＨ＿２）＿ｇＣ
    Ｏ＿２Ｈ（式中、ｇは０〜５の整数である）の基であり
    、 また、ＺおよびＲ＿１＿７およびこれらが結合している
    窒素は、基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
    ＭはＮＲ＿４＿７、ＯまたはＣＨ＿２でありそしてｙは
    ０、１または２である）を形成し、 Ｒ＿３＿７およびＲ＿３＿８は、同一または異なりてそ
    してそれぞれ水素、低級アルキル、または式ＣＯＲ＿４
    ＿１の基であり、 Ｒ＿３＿７およびＲ＿３＿８は、またこれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式中、Ｘは前述した通りである）の基を形
    成し、 Ｒ＿３＿９は、低級アルキルであり、 Ｒ＿４＿０は、低級アルキル、低級アルケニル、式▲数
    式、化学式、表等があります▼の基または式▲数式、化
    学式、表等があります▼の基であり、 Ｒ＿３＿９およびＲ＿４＿０は、またこれらが結合して
    いる炭素原子と一緒になって式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（式中、ＷはＯ、式ＮＲ＿４＿２の基または
    式ＣＨＲ＿４＿３の基である）の基を形成し、 Ｒ＿４＿１は、低級アルキルまたは式 （ＣＨ＿２）＿ｘＮＲ＿４＿４Ｒ＿４＿５（式中、ｘは
    ０〜５の整数である）の基であり、 Ｒ＿４＿２は、低級アルキルであり、 Ｒ＿４＿３は、水素、低級アルキルまたは式ＯＲ＿４＿
    ４の基であり、 Ｒ＿４＿４およびＲ＿４＿５は、同一または異なりてそ
    してそれぞれ低級アルキルであり、 Ｒ＿４＿６は、低級アルキルであり、 Ｒ＿４＿７は、水素、低級アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）低
    級アルキルであり、そしてただし、 （ａ）Ｒ＿６が水素である場合は、Ｒ＿７は水素ではな
    く （ｂ）Ｒ＿７が水素である場合は、Ｒ＿６は水素ではな
    くそして （ｃ）Ｒ＿６およびＲ＿７が両方水素でない場合は、Ｒ
    ＿６はＯＨ、Ｒ＿１＿３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、式ＯＲ＿１＿２
    の基、式ＯＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５の基または式Ｏ
    Ａｒの基であり、Ｒ＿７は、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼でありまたはＲ＿６およびＲ＿７は一緒になっ
    て式Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏの基を形成する。 ２）Ｒ＿６が水素、ヒドロキシル、式ＯＣＯＲ＿１＿３
    の基または式ＯＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿０の基であり
    、Ｒ＿７がＯＡｒ′〔式中Ａｒ′はフラニル、オキサゾ
    リル、ピリダジニル、プリニルまたはチアゾリル（これ
    らの基のそれぞれは非置換であるかまたは低級アルキル
    、ハロゲン、ニトロまたは式 ＮＲ＿３＿４′Ｒ＿３＿５′の基によりモノ−またはポ
    リ−置換されている）、またはフェニル、ナフチル、ピ
    リジニルまたはピリミジニル（これらの基のそれぞれは
    式ＮＲ＿３＿４′Ｒ＿３＿５′の基によりモノ−または
    ポリ−置換されている）である〕であり、Ｒ＿３＿４′
    およびＲ＿３＿５′が同一または異なりてそしてそれぞ
    れが水素、低級アルキルまたはアルキルアミノ低級アル
    キルでありそしてまたＲ＿３＿４′およびＲ＿３＿５′
    がこれらが結合している窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｍおよびｙ
    は請求項１に定義した通りである）の基を形成する請求
    項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が水素でありそしてＲ＿９が水素であるかま
    たはＲ＿１およびＲ＿９が一緒になって式ＣＨＮＲ＿１
    ＿７Ｒ＿１＿８の基を形成し、Ｒ＿６が水素、ヒドロキ
    シルまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
    Ｒ＿１＿３は直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキルである）であり、Ｒ＿７が水素、ヒドロキシル
    、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１＿
    ３は直鎖状または分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
    である）、ＯＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５（式中、Ｒ＿
    １＿４は水素でありそしてＲ＿１＿５は低級アルキルで
    ある）、ＯＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｖＮＲ＿３＿７Ｒ＿
    ３＿８（式中、ｖは前述した通りでありそしてＲ＿３＿
    ７およびＲ＿３＿８は低級アルキルである）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基またはＯＡｒ′〔式中Ａｒ′はピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピリダジニルまたはプリニルであって、これら
    の基はそれぞれ非置換であるかまたはハロゲンまたはモ
    ルホリノによりモノ−置換されている〕の基であり、ま
    たはＲ＿６およびＲ＿７が一緒になって式▲数式、化学
    式、表等があります▼の基を形成する請求項２記載の化
    合物。 ４）Ｒ＿１＿３、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿１＿８
    、Ｒ＿３＿７およびＲ＿３＿８がメチルでありそしてｖ
    が整数３である請求項３記載の化合物。 ５）６−デオキシ−７−デスアセチル−７−（ピリミジ
    ン−２−イル）ホルスコリンまたはその薬学的に許容し
    得る塩である請求項１記載の化合物。 ６）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
    ための適当な担体からなる薬学的組成物。 ７）筋変力作用陽性の活性を有する医薬を製造するため
    の請求項１記載の化合物の使用。８）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿８およびＲ＿１＿９は前述した通りで
    ある）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と接触させて、式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ
    ＿９は一緒になって基ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であ
    り、Ｒ＿６はＯＨでありそしてＲ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕の化合物を得、 （ｂ）場合によっては、工程（ａ）の生成物を有機また
    は無機塩基と接触させて、式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は、一緒になってＣＨＮＲ
    ＿１＿８Ｒ＿１＿９でありそしてＲ＿６およびＲ＿７は
    一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼である
    〕の化合物を得、 （ｃ）場合によっては、工程（ｂ）の生成物をラジカル
    開始剤およびトリアルキル錫水素化物と接触させて、式
    I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は一緒になって基−Ｃ
    ＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ＿６は水素であり
    そしてＲ＿７はＯＨである〕の化合物を得、（ｄ）場合
    によつては、工程（ｃ）の生成物を１，１′−カルボニ
    ルジイミダゾールと反応させそしてアシル化化合物を式
    ＨＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５またはＨＮＲ＿１＿７（ＣＨ
    ＿２）＿ｖＮＲ＿３＿７Ｒ＿３＿８のアミンで処理して
    式 I 〔Ｒ＿１およびＲ＿９は一緒になって基ＣＨＮＲ
    ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ＿６は水素でありそして
    Ｒ＿７は−ＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５または−ＣＯＮ
    Ｒ＿１＿７（ＣＨ＿２）＿ｖＮＲ＿３＿７Ｒ＿３＿８で
    ある〕の化合物を得、または （ｅ）場合によっては、工程（ｃ）の生成物をアルカリ
    金属ビス（トリ低級アルキルシリル）アミドと反応させ
    てアルカリ金属アルコキシドを形成させそしてそれから
    それを式Ｒ＿１＿５ＮＣＯのイソシアネートまたは式Ｈ
    ａｌＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５（式中Ｒ＿１＿４およ
    びＲ＿１＿５は前述した通りである）のカルバモイルハ
    ライドで処理して式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は
    、一緒になって基ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、
    Ｒ＿６は水素でありそしてＲ＿７は−ＣＯＮＨＲ＿１＿
    ５または−ＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５である〕の化合
    物を得、 （ｆ）場合によっては、工程（ｅ）の生成物を式ＡｒＨ
    ａｌ（式中Ａｒは前述した通りでありそしてＨａｌはハ
    ロゲンである）の化合物と反応させて式 I 〔但し、Ｒ
    ＿１およびＲ＿９は、一緒になって基ＣＨＮＲ＿１＿８
    Ｒ＿１＿９であり、Ｒ＿６は水素でありそしてＲ＿７は
    ＯＡｒ（Ａｒは前述した通りである）である〕の化合物
    を得、 （ｇ）場合によっては、工程（ｆ）で得られた式 I 〔
    アリール基はハロゲンによってモノ−またはポリ置換さ
    れている〕の化合物を式 ＨＮＲ＿３＿４Ｒ＿３＿５〔式中、Ｒ＿３＿４およびＲ
    ＿３＿５は同一または異なりそしてそれぞれ水素、低級
    アルキルまたはアミノ低級アルキルであるかまた はＲ＿３＿４およびＲ＿３＿５はこれらが結合している
    窒素原子と一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＱはＮＲ＿４＿３（Ｒ＿４＿３は低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキルまたは
    ▲数式、化学式、表等があります▼フェニルである）で
    あるかまたはＱはＯまたはＣＨ＿２でありそしてｙは０
    、１または２である）の基を形成する〕のアミン化合物
    と反応させて、式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は一
    緒になって基−ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ
    ＿６は水素でありそしてＲ＿７はＯＡｒ（Ａｒは−ＮＲ
    ＿３＿４Ｒ＿３＿５によりモノ−またはポリ置換されて
    いる）である〕の化合物を得、 （ｈ）場合によっては、工程（ｃ）で得られた式 I の
    化合物をジアゾアルカンと反応させるかまたは工程（ｃ
    ）で得られた化合物のカリウムまたはナトリウムアルコ
    キシドを低級アルキルハライドで処理して、式 I 〔但
    し、Ｒ＿１およびＲ＿９は、一緒になって基−ＣＨＮＲ
    ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ＿６は水素でありそして
    Ｒ＿７はＯＲ＿１＿８（式中Ｒ＿１＿２は低級アルキル
    である）である〕の化合物を得、 （ｉ）場合によっては、工程（ｃ）で得られた式 I の
    化合物を、式Ｒ＿１＿３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿
    １＿３（式中、Ｒ＿１＿３は前述した通りである）のカ
    ルボン酸無水物または式Ｒ＿１＿３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ＿１＿３は前述した通りである）の
    混合無水物と反応させて式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ
    ＿９は、一緒になって基−ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９
    であり、Ｒ＿６は水素でありそしてＲ＿７は−ＯＣＯＲ
    ＿１＿３である〕の化合物を得、 （ｊ）場合によっては、工程（ｃ）〜（ｉ）で得られた
    式 I の化合物を脱アセタール化して式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿９およびＲ＿６は水素でありそし
    てＲ＿７は工程（ｃ）〜（ｈ）において定義した通りで
    ある〕の化合物を得、 （ｋ）場合によっては、式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿９
    およびＲ＿６は水素でありそしてＲ＿７はＯＨである〕
    の化合物をカルボジイミドの存在下に式 Ｒ＿１＿８ＣＯ＿２Ｈの有機酸と反応させて、式 I 〔
    但し、Ｒ＿７はＣＯＲ＿１＿８（式中、Ｒ＿１＿８は前
    述した通りである）である〕の化合物を得、 （ｌ）場合によっては、式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿６
    およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿７はジオキソラノ
    イルである〕の化合物を水性アルカン酸 と反応させて式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿６およびＲ＿
    ９は水素でありそしてＲ＿７はジヒドロキシアルカノイ
    ル基である〕の化合物を得、 （ｍ）場合によっては、式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ
    ＿９は一緒になって−ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であ
    り、Ｒ＿６はＯＨでありそしてＲ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕の化合物をトリアルキル錫水素化 物と反応させて式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿６およびＲ
    ＿９は前述した通りでありそしてＲ＿７は水素である〕
    の化合物を得、 （ｎ）場合によっては、工程（ｍ）で得られた式 I の
    化合物を脱アセタール化して式 I 〔但 し、Ｒ＿１およびＲ＿９は水素であり、Ｒ＿６はＯＨで
    ありそしてＲ＿７は水素である〕の化合物を得、（ｏ）
    場合によっては、式 I 〔但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は
    一緒になって−ＣＨＮＲ＿１＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ
    ＿６は−ＣＯＲ＿１＿３、−ＣＯＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿
    ５、−ＣＯＮＲ＿１＿７（ＣＨ＿２）＿ｖＮＲ＿３＿６
    Ｒ＿３＿７またはＡｒでありそしてＲ＿７はＯＨである
    〕の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ＿６お
    よびＲ＿９は前述した通りでありそしてＲ＿７は ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕の化合物を得、 （ｐ）場合によっては、工程（ｏ）で得られた式 I の
    化合物をトリアルキル錫水素化物と反応させて式 I 〔
    但し、Ｒ＿１およびＲ＿９は一緒になって−ＣＨＮＲ＿
    １＿８Ｒ＿１＿９であり、Ｒ＿６は−ＣＯＮＲ＿１＿４
    Ｒ＿１＿５、−ＣＯＮＲ＿１＿７（ＣＨ＿２）＿ｖＮＲ
    ＿３＿６Ｒ＿３＿７またはＡｒでありそしてＲ＿７は水
    素である〕の化合物を得、そして （ｑ）場合によっては、工程（ｐ）で得られた式 I の
    化合物を脱アセタール化して式 I 〔但し、Ｒ＿１、Ｒ
    ＿７およびＲ＿９は水素でありそしてＲ＿６は−ＣＯＮ
    Ｒ＿１＿４Ｒ＿１＿５、−ＣＯＮＲ＿１＿７（ＣＨ＿２
    ）＿ｖＮＲ＿３＿６Ｒ＿３＿７またはＡｒである〕の化
    合物を得ること からなる請求項１記載の化合物の製法。
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