CN1684961A - 生产羟烷基莨菪烷酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备羟烷基莨菪烷酯的方法,它包括:(a)将莨菪烷与1,1′-羰基二咪唑接触,以生成活化的莨菪烷酯;(b)将活化的莨菪烷酯与过量的烷二醇接触,以形成反应混合物;和(c)将反应混合物维持在使活化的莨菪烷酯与烷二醇反应的温度和足够的时间,以形成相应的羟烷基莨菪烷酯。该方法可以用于生产莨菪烷的羟烷基衍生物,例如苯甲酰芽子碱、芽子碱和芽子定。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求享有2002年8月21日提交的美国临时申请号60/405,433的利益,其内容在这里引作参考。
技术领域
本申请涉及新的用于生产羟烷基茛菪烷酯的化学合成方法。
背景技术
文献中报导了许多用于生产羟烷基酯的合成方法。最常见的方法包括直接酯化相应的酸或将酸转化成酰基卤(使用例如SOCl2等试剂)后再酯化。其它的酯化方法使用偶联剂,例如双环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)。至于2-羟基酯,环氧化物的开环也是常见的合成方案。我们已经发现,这些方法对于生产羟烷基茛菪烷酯都不理想,因为产率低、耗费高,而且生成的副产品难以从目标终产物中除去(还有其它困难)。对于2-羟丙基莨菪烷酯和其区域异构体更是如此。
许多羟烷基莨菪烷酯具有有用的生物学性质,或者可以用作生产具有生物学活性的化合物的中间体。例如,某些羟丙基茛菪烷酯对几种重要的疾病和障碍有活性(参见,例如美国专利5,376,667;5,559,123和5,663,345,它们中的每一篇都在这里整体引作参考)。苯甲酰芽子碱、芽子碱和芽子定的羟丙基酯特别有用。这种酯的实例包括(但不限于)2-羟丙基芽子定、1-羟基-2-丙基芽子定、2-羟丙基苯甲酰芽子碱、1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱、2-羟丙基芽子碱和1-羟基-2-丙基芽子碱。生产包含这些羟丙基茛菪烷酯的组合物的方法已经记载在美国专利5,376,667中。美国专利5,376,667中所述的优选方法利用了下述步骤:在50℃,在丙二醇/水溶液(95%丙二醇/5%水w/w)中加热***碱12天,该时间以后,残余低于0.1%的***碱原料(见第7栏,3-17行)。通过该方法生产的组合物包含约5%w/w的在丙二醇中的活性组分混合物,其中的活性组分混合物包含约65%苯甲酰芽子碱、2%芽子定和分别5%和6%的苯甲酰芽子碱和芽子定的2-羟丙基衍生物。难以以可接受的产率从该混合物中分离出羟丙基茛菪烷酯。
已经公开了生产简单醇的莨菪烷酯的具体方法(参见,例如Lewin,A.H.;Gao,Y.;Abraham,P.;Boja,J.W.;Khuar,M.J.;Carroll,F.I.J.Med.Chem.,1992,35(1),135-140)。还已经报导了生产1,2-丙二醇酯的多种方法。通常,直接酯化1,2-丙二醇一般会产生伯单酯和仲单酯的混合物,伴有不同量的二酯,如下面的流程图1所述。另外,已知1,2-丙二醇的仲酯倾向于重排成伯酯(Cohen,T.,Dughi,M.,Notaro,V.A.,Pinkus,G.J.Org.Chem.1962,27,814)。
流程图1
从手性底物生成的酯会造成每一种区域异构体具有多种立体异构体的可能性(例如,对于从天然(R)-***生产的芽子定、苯甲酰芽子碱和芽子碱酯,有RR和RS伯酯和RR和RS仲酯)。
在我们的实验室中,当我们尝试通过多种已知技术(包括使用DMAP/吡啶、DMAP/DCC或DMAP/CDI,和化学计算量的酸和二醇,以及过量的二醇)合成不同的羟丙基茛菪烷酯时,得到了不令人满意的结果。将一些失败的实验总结如下:
DMAP/吡啶,1∶1酸/二醇:
制备芽子定盐酸盐(1g,0.0049mol)、1,2-丙二醇(0.36mL,0.37g,0.0049mol)和DMAP(30m,0.25mmol)于吡啶(10mL)中的溶液的尝试生成了芽子定沉淀。加入乙腈(5mL)会产生澄清溶液。搅拌24小时后没有形成产物。回流过夜没有生成产物。在N2下加热浓缩溶液也没有生成有意义的产物。
DMAP/DCC,1∶1酸/二醇:
向芽子定盐酸盐(1g,0.0049mol)、1,2-丙二醇(0.36mL,0.37g,0.0049mol)和DMAP(30mg,0.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液逐渐加入DCC(1.11g,0.0054mol)。在N2下搅拌不久产生沉淀。在环境温度搅拌过夜,处理混合物,得到1.64g黄褐色的粘胶。柱层析产生0.56g(40%产率)的酯混合物,它被5%DMAP和15%DCU污染。
CDI,1∶1酸/二醇:
在环境温度、在N2下搅拌芽子定盐酸盐(1g,0.0049mol)和CDI(0.80g,0.0049mol)于DMF(20mL)中的溶液2小时,加入1,2-丙二醇(0.36mL,0.37g,0.0049mol)。在N2下在环境温度搅拌过夜后,处理混合物,得到0.53g由芽子定和丙二醇的单酯和二酯组成的褐色浆。柱层析产生0.12g(6.5%)纯二酯、0.194g纯单酯(17%产率)和0.29g单酯和二酯的混合物。
DMAP/DCC,1∶3酸/二醇:
向冰冷却的芽子碱盐酸盐(1g,0.0045mol)、1,2-丙二醇(0.99mL,00135mol)和DMAP(30mg,0.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液逐渐加入DCC(1.02g,0.0050mol)。在环境温度搅拌过夜后,处理混合物,得到1.15g灰白色固体。1H NMR证实了产物的存在,它被DCU和DMAP严重污染。重复的纯化尝试不能将这些杂质除去,且造成分解(例如,减少了芽子定产物的生成)。
这些以及其它报导的合成不能充分满足对容易地和低廉地生产单独的羟烷基茛菪烷酯且具有好纯度和高产率的方便方法的需要。因此,在发现本发明的方法之前,仍然需要改进生产羟烷基莨菪烷酯的方法。
发明内容
这里描述的本发明满足了上述需要。在一个实施方案中,本发明提供了一种制备羟烷基莨菪烷酯的方法,它包括:
(a)将茛菪烷与1,1′-羰基二咪唑接触,以生成活化的莨菪烷酯;
(b)将活化的莨菪烷酯与过量的烷二醇接触,以形成反应混合物;和
(c)将反应混合物维持在使活化的莨菪烷酯与烷二醇反应的温度和足够的时间,以形成相应的羟烷基茛菪烷酯。
在下面的说明书中阐明了本发明的一个或多个实施方案的细节。可以从说明书和所附的权利要求中明白本发明的其它特征、目的和优点。
具体实施方式
如这里所使用的:
术语“烷基”(无论是单独使用还是与其它术语组合使用)是指饱和的直链或支链的伯、仲或叔烃基。在本发明的一个实施方案中,烷基是C1-C18烷基,在另一个实施方案中是C1-C10烷基,在另一个实施方案中是C1-C6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、戊基(amyl)和叔戊基。为了本发明的目的,烷基片段中的任何碳都可以被氧(O)、硫(S)或氮(N)取代。而且,烷基片段可以任选地被一个或多个常用的烷基取代基取代,例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫、氧代、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳基、芳基氧、芳基硫、芳基氨基、碳环基、碳环基氧、碳环基硫、碳环基氨基、杂环基、杂环基氧、杂环基氨基、杂环基硫等。未取代的烷基作为本发明的一个实施方案予以包括。丙基包括在本发明的另外一个实施方案中。
术语“烷二醇”是指包含位于烷基链上的任意位置的两个羟基的烷基基团。在一个实施方案中,烷二醇是1,2-丙二醇。应当指出,在某些情况下,在烷基链上可以存在超过两个的羟基。
术语“苯甲酰甲基芽子碱”或“BME”是指化合物3-苯甲酰氧-2-碳甲氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。BME可以存在四种非对映形(***,假***,别***和别拟***),并且每一种非对映异构体具有两种光学对映体。本发明包括这些化合物中的任意一种或这些化合物中的多种的任意组合。BME典型地是根据已知方法制备成盐(例如***盐酸盐)或还原的碱(例如***生物碱)。
术语“CDI”是指1,1′-羰基二咪唑。
术语“DCC”是指双环己基碳二酰亚胺。
术语“DCU”是指双环己基脲。
术语“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
如这里所使用的术语“2-羟丙基酯”、“2-羟丙基酯衍生物”、“2-HP衍生物”和其它类似术语是指莨菪烷酸的2-羟丙基酯衍生物,例如苯甲酰芽子碱、芽子碱和/或芽子定。当这些术语在这里概括使用时,它们是指这些2-羟丙基酯衍生物中的任意一种。
当提及本发明的反应时,术语“基本上全部的”是指超过约80%的茛菪烷原料已经反应掉。在一个实施方案中,超过约85%的莨菪烷原料已经反应掉;在另一个实施方案中,超过约90%的茛菪烷原料已经反应掉;在另一个实施方案中,超过约95%的茛菪烷原料已经反应掉。该反应的过程可以通过薄层色谱(TLC)、高压液相色谱(HPLC)和其它本领域普通技术人员已知的手段来监测。
术语“莨菪烷”是指具有茛菪烷环的化合物,包括但不限于苯甲酰芽子碱、芽子定和芽子碱。
本发明提供了一种制备羟烷基莨菪烷酯的方法,它包括:
(a)将莨菪烷与1,1′-羰基二咪唑接触,以生成活化的莨菪烷酯;
(b)将活化的莨菪烷酯与过量的烷二醇接触,以形成反应混合物;和
(c)将反应混合物维持在使活化的茛菪烷酯与烷二醇反应的温度和足够的时间,以形成相应的羟烷基莨菪烷酯。
本发明的方法能方便地高产率地生产羟烷基莨菪烷酯,且不合有会阻止有效地纯化最终产物或使其复杂化的杂质。本发明的第一步反应包含将莨菪烷酸与1,1′-羰基二咪唑反应以生成活化的茛菪烷酯,然后将茛菪烷酯与过量的烷二醇反应以形成反应混合物。可以加入茛菪烷酸的游离酸或盐,例如酸加成盐(例如盐酸盐)。例如,关于芽子碱和芽子定,它们的盐酸盐可以在该反应中用作莨菪烷。在本发明的一个实施方案中,前两步可以方便地进行,而不纯化活化的莨菪烷酯。在本发明的一个特定实施方案中,茛菪烷是苯甲酰芽子碱、芽子定或芽子碱的游离酸或其盐,且烷二醇是1,2-丙二醇。反应可以在任何合适的有机溶剂中进行,包括(但不限于)二氯甲烷和二甲基甲酰胺(DMF)。反应可以任选地在惰性气体(例如N2)下进行。典型地,将茛菪烷与CDI接触1分钟至36小时(该时间以后,会形成悬浮液,并观察到生成气泡)以形成步骤(a)的活化的莨菪烷酯。
然后通过将活化的莨菪烷酯与过量的合适的烷二醇接触以形成反应混合物。在本发明的一个特定实施方案中,过量是指至少约2、2.5或3当量对1当量的莨菪烷。可以搅拌或搅动溶液,以促进稳定的和有效的反应。
应当将反应混合物在某温度维持足以使活化的莨菪烷酯与烷二醇反应的时间,以形成相应的羟烷基莨菪烷酯。在本发明的一个实施方案中,反应温度维持在约0℃至溶液沸点之间。例如,反应可以在环境温度下进行。可以监视反应以确定基本上全部的茛菪烷原料已经反应掉的时间。反应通常进行约1小时至5天。在本发明的一个特定实施方案中,进行约5小时至2天。在反应进行的过程中可以使用已知技术(例如气相色谱、高压液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)和/或质谱)监视在反应混合物中残余的茛菪烷原料的量。
在本发明的另外一个实施方案中,可以从反应混合物中进一步分离或纯化羟烷基莨菪烷酯。为了分离终产物(例如,基本上全部的茛菪烷原料已经反应后),可以过滤反应混合物(如果已经形成固体颗粒),然后可以提取终产物(包括通过固相提取)或从反应混合物中分离。根据目标产物的性质和反应的其它组分,可以使用的其它分离和纯化手段包括(但不限于)结晶和色谱(例如通过TLC或HPLC)。当终产物不是固体(例如油或胶)时,可以方便地形成固体盐,它然后再结晶。在任何情况下,都可以采用其它的纯化步骤来进一步提高终产物的纯度。这样的进一步纯化可以包括柱色谱或其它的本领域普通技术人员已知的合适技术。
实施例
下面的具体实施例应当理解为仅仅是解释性的,而不以任何方式限制公开内容。
使用EM Science硅胶60或RP18 TLC板进行薄层色谱;合适时,在紫外线下或碘室中观察。在Bruker DPX-300或Bruker AMX 500光谱仪上获得1H NMR光谱。使用Dynamax溶剂输送***型号SD-300、Rheodyne 7725I注射器和Dynamax吸光度检测仪型号UV-1或Sedex型号75蒸发光散射检测仪进行HPLC分析。可以从商业途径获得用作本发明方法中的莨菪烷原料的芽子定、芽子碱和苯甲酰芽子碱酸,或者可选择地,通过已知方法(例如这里示例的那些)从***生产。
实施例1-芽子定的羟丙基酯的生产
1.1.芽子定盐酸盐
将***盐酸盐(15.0g,0.044mol)于浓盐酸(75mL)中的溶液在圆底烧瓶中回流过夜。冷却至室温后,过滤除去沉淀下来的苯甲酸,用Et2O(3×25mL)洗涤滤液。将水相蒸发至小体积,进一步用活性炭处理和蒸发。残余物在丙酮中结晶。再次重结晶后,收集到6.7g(65%)白色晶体:熔点245-248℃;[α]D 23-67°(c1,H2O)。
1.2.2-羟丙基芽子定和1-羟基-2-丙基芽子定
在N2下搅拌从实施例1.1得到的芽子定盐酸盐(5g,25mmol)和1,1′-羰基二咪唑(CDI)(4g,25mmol)于干DMF(50mL)中的溶液。10分钟后,形成悬浮液,观察到气泡生成。用过量的1,2-丙二醇(5.5mL,75mmol)处理反应混合物,继续搅拌。2天后,过滤混合物,用CH2Cl2洗涤白色固体。真空浓缩合并的滤液和洗涤液,真空过夜干燥残余的褐色油。油在CH2Cl2(100mL)和20%NH4OH(50mL)之间分配。有机相用20%NH4OH(50mL)洗涤2次以上,然后经Na2SO4干燥,真空浓缩和干燥(3.30g)。该物质在SiO2(350g)上通过柱色谱纯化,用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱。共计收集到1.44g(25%)纯物质。还回收了另外1.1g(19.6%)不太纯的物质。
1.3.HPLC分析
如下进行羟丙基芽子定酯的分析:
柱:Waters Xterra MS C18(3.9*150mm,5μm)
溶剂:A:0.1%TFA-H2O,B:CH3OH;3%B;0.5mL/分钟
检测:210nm
保留时间是:
Rt(分钟):(RR)-2-羟丙基-芽子定34.2;(RR)-1-羟丙基芽子定41.8;(SR)-1-羟丙基芽子定32.0;(SR)-2-羟丙基-芽子定32.0
1.4.NMR
四种酯的质子NMR光谱(300MHz,DMSO-d6)的茛菪烷部分不能相互区分。化学位移δ(ppm)是:1.41,1.67(2H,AB,H-6,7),1.77,1.84(1H,AB,H-4e),1.98(2H,m,H-6,7),2.19(3H,s,CH3),2.509(1H,m,H-4a),3.10(1H,m,H-5),3.57(1H,m,H-1),6.73(次要的),6.79(主要的)(1H,m,H-3)。
(SR)-2-羟丙基芽子定的羟丙基部分的质子NMR质谱(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm)如下:1.07(3H,d,J=6.0Hz),CH3),3.86(1H,m,J=6.0Hz,CH),3.91(2H,AB,CH2)。对于(RR)-2-羟丙基芽子定:1.07(3H,d,J=6.3Hz,CH3),3.84(1H,m,CH),3.90(2H,m,CH2)。对于(SR)-1-羟基-2-丙基芽子定:1.13(3H,d,J=6.3Hz,CH3),3.44(2H,AB,CH2),4.81(1H,m,J=6.0Hz,CH)。对于(RR)-1-羟基-2-丙基芽子定:1.14(3H,d,J=6.3Hz,CH3),3.594(2H,AB,J=6.0Hz,CH2),4.82(1H,m,J=6.0Hz,CH)。
实施例2-苯甲酰芽子碱的羟丙基酯的生产
2.1.苯甲酰芽子碱
用NH4OH游离碱化***盐酸盐(17.0g,0.05mol),在CHCl3中提取。合并的CHCl3层经Na2SO4干燥,浓缩生成白色固体。将该物质溶解到H2O(30mL)和二噁烷(30mL)中。得到的混合物在60℃搅拌7天。减压下除去H2O/二噁烷,生成12.5g(86%)白色固体:熔点198-199℃{点燃(86-92°)195℃;S.Budavari,Merck Index,Rahway,New Jersey,Monograph 1125,p.174(1989)};[α]D 22-57°(c6.1,100%EtOH){点燃-45°(c3,100%EtOH);如上}。
2.2.2-羟丙基苯甲酰芽子碱和1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱
在环境温度搅拌24小时后,用1,2-丙二醇(10.2mL,10.6g,138.0mmol)处理苯甲酰芽子碱(6.066g,21.0mmol)和1,1′-羰基二咪唑(3.406g,21.0mmol)于CH2Cl2(100mL)中的无水溶液。继续搅拌,通过HPLC监视反应进程。当酯的形成变慢时,用CHCl3(100mL)稀释反应混合物,用3NHCl(4×40mL)提取。将合并的提取液冷至0℃,用NH4OH碱化至pH10,用CHCl3(5×40mL)提取。用H2O洗涤合并的提取液,经Na2SO4干燥,浓缩。在真空下过夜干燥残余物至清浆(6.8g,94%产率)。
2.3.HPLC分析
如下进行羟丙基苯甲酰芽子碱酯的分析:
柱:Phenomenex Synergi Polar-RP(3*150mm,4μm,80A)
溶剂:A:0.1%TFA-H2O,B:CH3OH;30%B;0.6mL/分钟
检测:225nm
保留时间是:
Rt(分钟):(RR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱10.5;(RR)-1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱12.6;(SR)-1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱12.6;(SR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱17.1
2.4.NMR
四种酯的质子NMR光谱(300MHz,DMSO-d6)的莨菪烷部分非常相似。化学位移δ(ppm)是:1.64(2H,AB,H-6,7),1.72(1H,m,H-4e),2.10s(2H,m,H-6,7),2.00(3H,s,CH3),2.24(1H,t,H-4a),2.95,2.98,3.03(1H,dd,H-2,分别对于(RR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱和1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱,(SR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱和(SR)-1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱)3.03(1H,m,H-5),3.54(1H,m,H-1),5.13(1H,m,J=6.0Hz,H-3),7.46(2H,m,o-ArH),7.57(1H,m,p-ArH),7.85(2H,m,m-ArH)。
(SR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱的羟丙基部分的质子NMR质谱(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm)如下:1.07(3H,d J=6.0Hz,CH3),3.78(1H,m J=6.0Hz,CH),3.97(2H,AB,CH2)。对于(RR)-2-羟丙基苯甲酰芽子碱:1.00(3H,d(J=6.3Hz),CH3),3.78(1H,m,CH),3.86(2H,m,CH2)。对于(SR)-1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱:1.06(3H,d(J=6.3Hz),CH3),3.78(2H,AB,CH2),4.90(1H,m,(J=6.0Hz),CH)。对于(RR)-1-羟基-2-丙基苯甲酰芽子碱:1.10(3H,d(J=6.3Hz),CH3),3.38(2H,AB(J=6.0Hz),CH2),4.83(1H,m,(J=6.0Hz),CH)。
实施例3-芽子碱的羟丙基酯的生成
3.1芽子碱盐酸盐
在2L三颈圆底烧瓶中,将(-)-***盐酸盐(25g,0.07mol)溶解到H20(300mL)中,加入浓盐酸(26mL)。搅拌回流7小时后,在氮气下,将反应混合物冷至室温,在氮气下搅拌过夜。过滤除去沉淀的苯甲酸,蒸发滤液至黄色糊状。用Et2O彻底洗涤从MeOH/Et2O中结晶得到的固体,干燥(13.1g,0.06mol,86%)。熔点是246-247℃,{点燃246℃};[α]D 23-44.3°(c.1.52,H2O)点燃-45.2(0.5%,H2O);M.R.Bell和S.Archer,J.Am Chem.Soc.82,4642-4644(1960)}。
3.22-羟丙基芽子碱和1-羟基-2-丙基芽子碱
在N2下搅拌芽子碱盐酸盐(4.43g,0.02mol)和羰基二咪唑(3.24g,0.02mol)于无水DMF(50mL)中的溶液。10小时后,形成悬浮液,观察到气泡生成。用过量的1,2-丙二醇(14.7mL,0.20mol)处理反应混合物,继续搅拌。搅拌过夜后,真空浓缩混合物,残余的浆在CH2Cl2(100mL)和20%NH4OH(50mL)之间分配。有机相用20%NH4OH(50mL)洗涤2次以上,然后经Na2SO4干燥,真空浓缩和干燥(3.30g)。该物质在SiO2(325g)上通过柱色谱纯化,用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱。共计收集到0.66g(14%)纯物质。还回收了另外0.38g(8%)不太纯的物质。
3.3NMR
四种酯的质子NMR光谱(500MHz,DMSO-d6)的莨菪烷部分不能相互区别。化学位移δ(ppm)为:1.51(2H,AB,H-6,7),1.62(1H,AB,H-4e),1.85(1H,m,H-4a),1.90(2H,m,H-6,7),2.10(3H,s,CH3),271(1H,m,H-2),3.05(1H,m,H-5),3.55(1H,m,H-1),3.72(1H,m,H-3)。
非对映异构体的羟丙基部分的质子化学位移不能相互区别。伯酯(2-羟丙基芽子碱)的分配是(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.09(3H,d,J=6.0Hz,CH3),3.86(1H,m,J=6.0Hz,CH),3.82和3.91(2H,AB,CH2)。对于仲酯(1-羟基-2-丙基芽子碱),分配为(500MHz,DMSO-d6),δ(ppm):1.12(3H,d,J=6.4Hz,CH3),3.40(2H,m,CH2),4.84(1H,m,CH)。
其它实施方案
已经描述了本发明的许多实施方案。然而应当理解,可以进行不脱离本发明的精神和范围的各种改进。因此,其它实施方案也在下面的权利要求书的范围内。
Claims (19)
1.一种制备羟烷基莨菪烷酯的方法,它包括:
(a)将莨菪烷与1,1′-羰基二咪唑接触,以生成活化的莨菪烷酯;
(b)将活化的莨菪烷酯与过量的烷二醇接触,以形成反应混合物;和
(c)将反应混合物维持在使活化的莨菪烷酯与烷二醇反应的温度和足够的时间,以形成相应的羟烷基莨菪烷酯。
2.根据权利要求1的方法,其中所述的烷二醇是1,2-丙二醇。
3.根据权利要求1的方法,其中所述的莨菪烷是芽子定。
4.根据权利要求3的方法,其中步骤(b)的反应是在干DMF中进行。
5.根据权利要求3的方法,其中所述的过量的烷二醇是至少约2当量的烷二醇对1当量的莨菪烷。
6.根据权利要求3的方法,其中步骤(b)的反应是在惰性气体下进行。
7.根据权利要求6的方法,其中所述的惰性气体是氮气。
8.根据权利要求1的方法,其中所述的莨菪烷是芽子碱。
9.根据权利要求7的方法,其中步骤(b)的反应是在干DMF中进行。
10.根据权利要求7的方法,其中所述的过量的烷二醇是至少约2当量的烷二醇对1当量的莨菪烷。
11.根据权利要求7的方法,其中步骤(b)的反应是在惰性气体下进行。
12.根据权利要求11的方法,其中所述的惰性气体是氮气。
13.根据权利要求1的方法,其中所述的莨菪烷是苯甲酰芽子碱。
14.根据权利要求13的方法,其中步骤(b)的反应是在二氯甲烷中进行。
15.根据权利要求13的方法,其中所述的过量的烷二醇是至少约2当量的烷二醇对1当量的莨菪烷。
16.根据权利要求1的方法,还包括从反应混合物中分离羟烷基莨菪烷酯的步骤。
17.根据权利要求16的方法,其中所述的分离是通过提取完成的。
18.根据权利要求16的方法,还包括纯化分离的羟烷基莨菪烷酯的步骤。
19.根据权利要求18的方法,其中所述的纯化是通过柱色谱法完成的。
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