TW200409769A - Hydantoin derivatives - Google Patents

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200409769 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於抑制金屬蛋白酶之化合物，且特別是 包含此等之醫藥組合物，以及其用途。 【先前技術】 本發明化合物為一或多種金屬蛋白酶之抑制劑，且係特別 有效作為TNF- α (腫瘤壞死因子-α)生產之抑制劑。金屬蛋白 酶為蛋白酶（酵素）之超族群，其數目於近年來已急驟地增 加。以結構與功能性考量為基礎，此等酵素已按Ν· Μ. Hooper (1994) FEBS Letters : 1-6中所述，被分類成一些族群與亞族 群。金屬蛋白酶之實例包括間質金屬蛋白酶（MMP)，譬如膠 原酶(MMP1 ' MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、基質 溶素（MMP3、MMP10、MMP11)、間質溶素（MMP7)、金屬彈性 蛋白酶(MMP12)、釉質溶素（MMP19)、MT-MMP (MMP14、MMP15 、MMP16、MMP17);生殖溶素或齒釉質溶素或MDC族群，其 包括分泌酶與流出酶，譬如TNF-α轉化酶（ADAM10與TACE); ADAM-TS族群（例如ADAM-TS1與ADAM-TS4);蝦紅素族群，其 包括譬如原膠原處理蛋白酶（PCP)之酶類；及其他金屬蛋白 酶，譬如内皮肽轉化酶族群與血管收縮素轉化酶族群。 咸認金屬蛋白酶在涉及組織改造之生理疾病過程之多血症 中是很重要的，譬如胚胎發展、骨骼形成及月經期間之子 宮改造。這是以金屬蛋白酶***寬廣範圍之間質受質譬如 膠原、蛋白多醣及纖維網蛋白之能力為基礎。金屬蛋白酶 亦被認為在生物學上重要之細胞介體譬如腫瘤壞死因子w 87446 -6- 200409769 (TNF- α)之處理或分/必上，及生物學上重要之膜蛋白質嬖如 低親和力IgE受體CD23之轉澤後蛋白水解處理或流出上，是 很重要的（關於更％整清單，可參閱Ν· M. Hooper等人，（1997) Biochem J. 321 : 265-279) 〇 金屬蛋白酶係與許多疾病狀態有關聯。一或多種金屬蛋白 酶活性之抑制，可良好地有利於此等疾病狀態，例如：各 種炎性與過敏性疾病，譬如關節發炎（尤其是風濕性關節炎 、骨關節炎及痛風）、胃腸道發炎（尤其是炎性腸疾病、潰 瘍性結腸炎及胃炎）、皮膚發炎（尤其是牛皮癬、濕疹及皮 膚炎）；在腫瘤轉移或侵襲上；在與胞外間質之未經控制降 解有關聯之疾病上’譬如骨關節炎；在骨質耗損疾病（譬如 骨質疏鬆症與柏哲德氏病）上；在與迷行血管生成有關聯之 疾病上；與糖尿病、齒周膜疾病（譬如齒齦炎）、角膜潰瘍 、皮膚潰瘍、手術後症狀（譬如結腸吻合術）及皮膚傷口癒 合有關聯之提高膠原改造；中樞與末梢神經系統之髓鞘脫 失病（譬如多發性硬化）；阿耳滋海默氏疾病；及在心與血管 疾病譬如再狹窄與動脈粥瘤硬化中發現之胞外間質改造。 多種金屬蛋白酶抑制劑係為已知；不同種類之化合物可具 有對於抑制各種金屬蛋白酶之不同藥效程度及選擇性。吾 人已發現一種化合物，其係為金屬蛋白酶之抑制劑，且在 抑制TACE上特別令人感興趣。本發明化合物具有有利藥效 及/或藥物動力學性質。 TACE (亦稱為ADAM17)，其已被單離且經無性繁殖[r.a. Black 等人（1997)，Nature 385 : 729-733 ; M.L· Moss 等人（1997)，Nature 385 : 87446 200409769 733-736]，係為金屬蛋白酶之齒釉質溶素族群之一員。已証 實TACE係負責前-TNF_ α之***，其為一種26kDa細胞膜結合 之蛋白質，以釋出HkDa具生物活性之可溶性TNF-α [Schlondorff 等人（2000) Biochem· J. 347 : 131-138]。TACE mRNA 已被發現於大 部份組織中，但是，TNF-α主要是由經活化之單細胞、巨噬 細胞及T淋巴球製造。TNF- α係與廣範圍之預發炎生物學過 程有關聯，包括黏連分子與化學細胞活素之誘發，以促進 細胞運輸，間質分解酶之誘發，纖維母細胞之活化作用， 以製造***素，及免疫系統之活化作用[Aggarwal等人（1996) Eur. Cytokine Netw. 7 ·· 93-124]。抗-TNF- α 生物製劑之臨床使用， 已？正實TNF· α在一範圍之炎性疾病中，係扮演一項重要角色 ，包括風濕性關節炎、克隆氏病及牛皮癬[Onrust等人，（1998) Biodmgs 10 : 397-422, Jarvis 等人，（1999) Drug 57 : 945-964]。TACE 活 性亦與其他細胞膜結合蛋白質之流出有關聯，包括TGF α、 p75 & p55 TNF受體、L·選擇素及澱粉狀蛋白先質蛋白質 [Black (2002) Int. J· Biochem· Cell Biol. 34 : 1-5]。TACE 抑制之生物學 ，最近已作回顧，並証實TACE在TNF-α製造上具有中樞角色 ，而選擇性TACE抑制劑係比直接中和TNF-α之策略，在膠原 所引致之RA關節炎模式中具有相等且可能較大之功效 [Newton 等人，（2001) Ann· Rheum· Dis· 60 : iii25-iii32]。 因此，可預期TACE抑制劑在其中牽連TNF-α之所有疾病中 係顯示功效，該疾病包括但不限於炎性疾病’包括風濕性 關節炎與牛皮癬、自身免疫疾病、過敏性/異位疾病、移植 排斥與移植物對宿主疾病、心與血管疾病、再灌注損傷、 87446 200409769 心性病症及其他增生疾病。TACE抑制劑亦可用於治療呼吸 病症’譬如氣喘與慢性阻塞肺病（於本文中稱為COPD)。 TACE抑制劑係為此項技藝中已知的。WO 02/096426係描述 乙内I脲何生物，其可作為間質金屬蛋白酶、伙⑶、聚集 酉母或其組合之抑制劑使用。 吾人能夠提供具有金屬蛋白酶抑制活性之其他化合物，且 特別是TACE (ADAM 17)之抑制劑。 【發明内容】 本發明係提供式⑴化合物，其藥學上可接受之鹽或活體 内可水解酯： 其中： B—(CR12R13)t~〇

式⑴ Y1與Y2係獨立為Ο或S ; Z 為 NR8、0 或 s ; η為0或1 ; W為NR1、CR1 R2或一個鍵結； S〇2或式（A)基團·· V 為 C(=0)、NR15 C(=0)、NR15 S02 R14

式（A) 其中式㈧基團係經過氛結合至式⑴之w，且經過碳*結合 -9- 87446 200409769 至式⑴苯基； t為0或1 ; B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基團’其中各基團係視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝基、三氟甲基 、三氣甲氧基、鹵基、*fL基、Ci·4 {元基（視情況被R9或一或 多個_基取代）、C2 - 4晞基（視情況被_基或R9取代）、· 4块 基（視情況被齒基或R9取代）、C3.6環燒基（視情況被R9或一 或多個画基取代）、C5_6環烯基（視情況被自基或R9取代）、 芳基（視情況被鹵基或Ci-4烷基取代）、雜芳基（視情況被鹵 基或CV4烷基取代）、雜環基（視情況被烷基取代）、-SR11 、-SORn、-S02Rn、-S02NR9R1()、-NR9S02Rn、-NHCONR9R10 、-0119、^119111()、-〇^119111()及以119(：0111();或8為€：2-4烯基 或C2-4炔基，各視情況被選自Ci.4烷基、C3.6環烷基、芳基 、雜芳基、雜環基之基團取代，而其中此基團係視情況被 一或多個自基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONHR9 、-CONR9R1()、-S02Ru、-S02NR9R1()、-NR9S02Ru、Ci.4 烷基 及^-4烷氧基取代；其附帶條件是： 當V為式（A)基團、C(=0)、NR15 C(=0)或NR15 S02時；或當V為 S〇2，且n為1，及W為NR1、CWR2或一個鍵結時；或當V為S〇2 ，且η為〇，及W為CR1 R2時；則B為選自芳基、雜芳基及雜 環基之基團，其中各基團係視情況被一或多個基團取代， 取代基獨立選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵基、氰 基、C! ·4坑基（視情況被R9或一或多個_基取代）、C〗-4辦基（ 視情況被鹵基或R9取代）、c2-4炔基（视情況被鹵基或R9取代） 87446 -10- 200409769 、C3·6環烷基（视情況被R9或一或多個自基取代）、C5_6環烯 基（視情況被_基或R9取代）、芳基（視情況被_基或心^烷 基取代）、雜芳基（視情況被鹵基或Ci 4烷基取代）、雜環基（ 視情況被 C! -4 烷基取代）、-SR11、-SOR11、-S02R11、-S02NR9R10 、-NR9S02Ru、-NHCONR9R10、-OR9、-NR9R10、-CONR9R10 及 -NR9COR1G ;或β為C2-4晞基或C2-4炔基，各視情況被選自c卜 4烷基、c3.6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基之基團取代， 而其中此基團係視情況被一或多個南基、硝基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、-CONHR9、-C〇NR9R10、-S02Ru、 -S02NR9R1()、-NR9S02Rn、Ci-4 烷基及 Ch 烷氧基取代；且 當V為S02，且η為0，及W為NR1或一個鍵結時；則B為選自 雙環狀芳基、雙環狀雜芳基及雙環狀雜環基之基團，其中 各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝 基、三氟甲基、三氟甲氧基、画基、氰基、q-4烷基（視情 況被R9或一或多個画基取代）、C2-4烯基（視情況被自基或R9 取代）、C2-4炔基（視情況被鹵基或R9取代）、C3_6環烷基（視 情況被R9或一或多個鹵基取代）、C5-6環烯基（視情況被鹵基 或R9取代）、芳基（視情況被_基或（^.4烷基取代）、雜芳基（ 視情況被自基或q ·4烷基取代）、雜環基（視情況被C! ·4烷基 取代）、-81111、-8〇1111、-3〇21111、3〇#119反10、->^93〇21111、-NHCONR9R10、-OR9、-NR9R10、-CONR9R10 及-NR9COR10 ;或 Β 為C2 - 4烯基或C2 - 4块基，各視情況被選自C! · 4坑基、C3 - 6環坑 基、芳基、雜芳基、雜環基之基團取代，而其中此基團係 視情況被一或多個画基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 87446 -11 - 200409769 氧基、-CONHR9、-CONFER1 〇、-SOJ11、-S02NR9R1 〇、-NR9S02R11 、Ci-4^基及Ch垸氧基取代； R1與R2係獨立為氫，或選自Cb6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基 、C3-6環烷基及C5-6環烯基之基團，其中此基團可視情況被 鹵基、氰基、硝基、羥基或心-4烷氧基取代； R3、R4、R5及R6係獨立為氫，或選自Ci.6烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、0：3-6環烷基、C5_6環烯基、芳基、雜芳基及雜環基之 基團，其中此基團係視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自_基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基 、CV4烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基（視情況被一 或多個R17取代）、芳基（視情況被一或多個Ri7取代）、雜芳 基（視情況被一或多個R17取代）、雜環基、-OR18、-SR19、-SOR19 、-S02R19、-COR19、-C02R18、-C0NR18R21、-NR16COR18、 -so2nr18r20及-NR16S02R19 ; 或R1與R3和彼等個別連接之氮或碳與碳，一起形成飽和3-至 7-員環，視情況含有1或2個選自NH、Ο、S、SO及S02之雜 原子’其中該環係視情況在碳或氮上被一或多個q. 4垸》基取 代； 或R3與R4 —起形成飽和3-至7-員環，視情況含有選自NH、0 、S、SO及S02之雜原子，其中該環係視情況在碳或氮上被 一或多個(^.4烷基取代； 或R3與R5和彼等所連接之碳原子一起形成飽和弘至7-員環， 視情況含有選自NH、Ο、S、SO及S02之雜原子，其中該環 係視情況在碳或氮上被一或多個Ci - 4炫*基取代； 87446 • 12 - 200409769 或R5與R6 —起形成飽和3-至7-員環，視情況含有選自NH、Ο 、S、SO及S02之雜原子，其中該環係視情況在碳或氮上被 一或多個烷基取代； R為氮’或選自基、C] · 6蹄基、C〗· 6決基、雜炫*基、C3 - 7 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基之基團，其中此基團係視 情況被_基、CiM烷基、Ci.4烷氧基、c3.7環烷基、雜環基 、芳基、雜芳基及雜烷基取代；且其中R7可選自其中之基 團係視情況在基團及/或在其選用取代基上，被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自齒基、氰基、Cl 4烷基、硝基、 鹵基Ci-4烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、羥基Ci4烷基、c3. 7環燒基、雜環基、（V4烷氧基Ci-4烷基、lS基(^-4烷氧基(V 4烷基、羧基(：卜4烷基、-OR21、-C〇2R21、-SR25、-S〇R25、-S〇2R25 ^ -NR21COR22 > -CONR21R22^.NHCONR21R22 ； 或R3與R7和彼等所各連接之碳原子及（CR5R6)n，一起形成飽 和5-至7-員環，視情況含有選自通、〇、s、s〇及S02之雜 原子’其中該環係視情況在碳或氮上被一或多個Ci-4烷基取 代； R8係選自氫、（：卜6烷基及自基Ci 6烷基； R9與Rla係獨立為氫、Ci-6烷基或c3-6環烷基； 或R9與R10和彼等所連接之氮一起形成雜環族4-至7-員環；

Rl1為Α·6烷基或c>6環烷基； R 2與R!3係獨立選自氫、烷基及。^環烷基； R14為氫、-NRUR24或Ci 4烷基（視情況被画基、·〇r23及-NR23R24取代）； 87446 -13- 200409769 R 、R23&R24係獨立為氫或烷基； R17係選自函基、c1-6烷基、c3-6環烷基及Ci4烷氧基； R為氫，或選自q·6烷基、（：3_6環烷基、（：5·6環烯基、飽和 雜環基、芳基、雜芳基、芳基Ci_4烷基及雜芳基Ci 4烷基之 基團’其中此基團係視情況被一或多個_基取代； 以9與¥5係獨立為選自Ci·6烷基、C3-6環烷基、c5.6環烯基 、飽和雜環基、芳基、雜芳基、芳基C14烷基及雜芳基q 4 统基之基團，其中此基圏係視情況被一或多個函基取代； R20為氫、Α·6烷基或(：3.6環烷基； 或R18與R2〇和彼等所連接之氮一起形成雜環族4-至7-員環； R21與R22係獨立為氫、Ci 4烷基、鹵基Ci 4烷基、芳基、芳 基Cij烷基及苯τ醯基。 特定言之，本發明係提供式⑴化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中：

式⑴ Y1與Y2皆為0 ; z 為 NR8、〇 或 S ; η為0或1 ; W為CR1 R2或一個鍵結； V為式（Α)基團： 200409769 〇

其中式（A)基團係經過氮結合至式⑴之W，且經過碳*結合 至式（1)苯基； t為0或1 ; B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基團’其中各基團係視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝基、三氟甲基 、三氟甲氧基、鹵基、氰基、Ci·4淀基（視情況被r9或燒 氧基或一或多個鹵基取代）、C2·4晞基（視情況被鹵基或R9取 代）、c2-4炔基（視情況被函基或R9取代）、C3·6環烷基（視情 況被R9或一或多個鹵基取代）、c5_6環晞基（視情況被#基或 R9取代）、芳基（視情況被鹵基或4垸基取代）、雜芳基（視 情況被鹵基或C! -4烷基取代）、雜環基（視情況被Ci ·4烷基取 R)、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR9R10、-NR9SO2R11、-NHCONR9R10、-〇R9、-NR9R10、-CONR9R10hNR9COR10;*B 為C2-4烯基或C2.4炔基，各視情況被選自Ci.4烷基、c3.6環烷 基、芳基、雜芳基及雜環基之基團取代，而其中此基團係 視情況被一或多個鹵基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、-CONHR9、-CONR9R10、-S02R11、·802ΝΙ19Ι110、-NR^SC^R11 、C1 · 4燒基及C i - 4坑氧基取代； R1與R2係獨立為氫，或選自Cl-6烷基、C2 6烯基、C2-6炔基 、（:3-6環烷基及（：5_6環烯基之基團，其中此基團可視情況被 鹵基、氰基、羥基或心^烷氧基取代； -15 - 200409769 R3、R4、R5及R6係獨立為氩，或選自ci ·6烷基、C2 -6浠基、 C2-6炔基、C3_6環烷基、C5-6環烯基、芳基、雜芳基及雜環 基之基團，其中此基團係視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自鹵基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲基 氧基、（：卜4烷基、C2-4烯基、C2·4炔基、C3-6環烷基（視情況 被一或多個R17取代）、芳基（視情況被一或多個R17取代）、 雜芳基（視情況被一或多個Rl 7取代）、雜環基、-OR18、-SR19 、-SOR19、-S02R19、-COR19、-C02R18、-CONR18R20、-NR16COR18 、-so2nr18r20及-nr16so2r19 ; 或R1與R3與彼等所連接之碳原子一起形成飽和3-至7·員環， 視情況含有1或2個選自NH、〇、S、SO及S02之雜原子，其 中該環係視情況在碳上被C^4烷基、氟基或Ci ·3烷氧基取代 ，及/或在氮上被-C0C卜3烷基或-SC^Cu烷基或一或多個Ci-4烷基取代； 或R3與R4和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3_至員環， 視情況含有選自NH、0、S、SO及SO〗之雜原子，其中該環 係視情況在碳上被C!·4烷基、氟基或（：1-3烷氧基取代，及/ 或在氮上被-COCi ·3统基或-S〇2 q.3燒基或q ·4燒基取代； 或R3與RS和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3_至7·員環， 視情況含有選自NH、0、S、SO及8〇2之雜原子，其中該環

視情況含有選自NH、〇、 〜广卜3地丞或烷基取代； 炎原子一起形成飽和3-至7-員環， S、SO及S〇2之雜原子，其中該環 -Ι'ό - 87446 200409769 係視情況在碳上被Ci ·4烷基、氟基或Ci 3烷氧基取代，及/ 或在氮上被-COCi-3烷基或40^.3烷基或Ci-4烷基取代； R7為氫，或選自Ci-6烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、雜烷基、C3-7 環燒基、芳基、雜芳基或雜環基之基團，其中此基團係視 情況_鹵基、Ci·4烷基、cw烷氧基、c3-7環烷基、雜環基 、芳基、雜芳基及雜烷基取代；且其中R7可選自其中之基 團係視情沉在基團及/或在其選用取代基上，被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自_基、氰基、cl-4烷基、硝基、 鹵基(^-4烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、羥基Cl-4烷基、c3-7環烷基、雜環基、Ch烷氧基q.4烷基、鹵基cv4烷氧基 4烷基、-COCh烷基、-OR21、-NR21R22、-C02R21、-SR25、-SOR25 、-S02R25、-NR21COR22、_CONR2iR22 及-NHCONR21R22 ; 或R3與R7和彼等各連接之碳原子及（CR5R6)n，一起形成飽和5-至7-員環，視情況含有選自NH、Ο、S、SO及S02之雜原子 ，其中該環係視情況在碳上被^·4烷基、氟基40^3燒氧基 取代，及/或在氮上被-COCu烷基或-SC^Cu烷基或Cw燒 基取代； R8為氫或甲基； R9與R10係獨立為氫、Cu烷基或（：3.6環烷基； 或R9與R1G和彼等所連接之氮一起形成雜環族4-至7-員環； R11為Ci - 6燒基或C3 - 6環燒基 R12與R13係獨立選自氫、Ci-6烷基及C3-6環烷基； R1 4為氫、赌、-NR2 3 R2 4或C卜4燒基（視情況被鹵基、-OR2 3及 -NR23R24取代）； 87446 -17- 200409769 R16、R23及Rh係獨立為氫或ο、烷基；

Rl7係選自卣基、C!-6烷基、（：3-6環烷基及C!_6烷氧基； R為氲或選自·6燒基、C3 -6環燒基、Q -6環埽基、飽和 雜環基、芳基、雜芳基、芳基Cim烷基及雜芳基^^烷基之 基團’其中此基團係視情況被一或多個鹵基取代； R與R係獨乂為選自C卜ό垸基、C3 ·6環燒基、c：5 · ^環埽基 、飽和雜環基、芳基、雜芳基、芳基cle4烷基及雜芳基Ci 4 烷基之基團，其中此基團係視情況被一或多個齒基取代； R2G為氫、（V6烷基或C3-6環烷基； 或R18與r2g和彼等所連接之氮一起形成雜環族乍至'員環； R與R知獨乂為氫、Ch燒基、齒基c^4燒基、芳基及芳 基Cl · 4燒基。 作為另一方面，係提供式⑴化合物之活體内可水解酯。 應明瞭的是，上文所定義之某些式⑴化合物，由於一或 多個不對稱碳或硫原子，故可以光學活性或外消旋形式存 在，就此而論，本發明在其定義中係包括具有金屬蛋白酶 抑制活性，且特別是TACE抑制活性之任何此種光學活性或 外消旋形式，活性形式之合成，可藉此項技藝中所習 知 < 有機化學標準技術進行，例如經由從光學活性起始物 質合成，或經由外消旋形式之解析。同樣地，上文所提及 之活性可使用後文引述之標準實驗室技術評估。 因此，式⑴化合物係以對掌異構物、非對映異構物、幾 何異構物及非向性異構物提供。 在本發明内’應明瞭的是’式⑴化合物或其鹽可顯示互 87446 -18- 200409769 ^構現象’ i本專㈣明書内之化學式圖形可僅表示可 也互變異構形式之一。應明瞭的a，本發明係涵蓋具有仝 屬蛋白酶抑制活性，且特別是TACE抑制活性之任何互變1 構形式’而並非僅受限於化學式圖形内所利用之任一：； 變異構形式。 亦應明瞭的是，某些式⑴化合物及其鹽可以溶劑化合以 及未落劑化合形式存在，例如水合形式。應明瞭的是，本 發明係涵蓋具有金屬蛋白酶抑制活性，且特別是tace抑制 活性之所有此種溶劑化合形式。 亦應明瞭的是，某些式⑴化合物可顯示多晶型現象，且 本發明係涵盖具有金屬蛋白酶抑制活性，且特別是抑 制活性之所有此種形式。 本發明係關於如本文中定義之式（1)化合物以及其鹽。供 使用於醫藥組合物中之鹽，係為藥學上可接受之鹽，但其 他鹽可用於製造式⑴化合物及其藥學上可接受之鹽。本發 明之藥學上可接受鹽可例如包括如本文中定義之式⑴化合 物之酸加成鹽，其係為足夠鹼性以形成此種鹽。此種酸加 成鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、棒檬酸鹽及順丁晞 二酸鹽，以及和磷酸與硫酸所形成之鹽。此外，在式⑴化 合物為足夠故性之情況下，鹽係為驗鹽，且實例包括但不 限於驗金屬鹽，例如鈉或卸，驗土金屬鹽，例如鈣或鍰， 或有機胺鹽，例如三乙胺或參-(2-羥乙基）胺。 式⑴化合物亦可以活體内可水解酯類提供。含有羧基或 經基之式⑴化合物之活體内可水解酯’係為例如藥學上可 87446 * 19 - 200409769 接受之醋’其係在人類或動物身體中***，以產生母體酸 或醇。此種酯類可經由例如以靜脈内方式對試驗動物投予 試驗中之化合物，接著檢查試驗動物之體液而確認。 關於羧基之適當藥學上可接受之酯類，包括C1-6烷氧基甲 基醋類’例如甲氧基T基，Ci ·6烷醯氧基甲基酯類，例如三 甲基乙酸基氧基甲基，酞基酯類，C3-8環烷氧基羰基氧基cle6 烷基酯類，例如1-環己羰基氧基乙基；1，3-二氧伍圜烯-2-酮 基甲基酯類，例如5-甲基-1，3-二氧伍圜烯-2-酮基甲基；及 烷氧羰基氧基乙基酯類，例如1-甲氧羰基氧基乙基，且可在 本發明化合物中之任何羧基處形成。 關於羥基之適當藥學上可接受之酯類，包括無機酯類，譬 如磷酸酯類（包括胺基磷酸環狀酯類）與醯氧基烷基醚類 ，及相關化合物，其由於酯分解之活體内水解作用之結果 ，而獲得母體經基。α-醯氧基烷基醚類之實例包括乙醯氧 基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。對羥基之活體内可 水解I旨形成基團之選擇，包括C! - i 0燒醯基，例如甲醯基、 乙醯基；苯甲醯基；苯乙醯基；經取代之苯甲醯基與苯乙 醯基，c1M()烷氧羰基（以獲得烷基碳酸酯類），例如乙氧羰 基；二-(Ch)烷基胺甲醯基與N-(二-(Ch)虎胺基乙基）-N-(Ch) 烷基胺甲醯基（以獲得胺基甲酸酯類）；二-(Q-4)烷胺基乙醯 基及羧基乙醯基。在苯乙醯基與苯甲醯基上之環取代基實 例，包括胺基甲基、-4)烷胺基甲基及二-((Ch)烷基）胺基 甲基，以及從環氮原子，經由亞甲基連結基團連結至苯甲 醯基環之3-或4-位置之嗎福11林基或六氫吡畊基。其他令人感 87446 -20- 200409769 ” =1隨内可水解酯類，包括例如rAc(0)0(ci-6)烷基_ca /、中R為例如卞氧基_(Ci _4)烷基或苯基。在此種酯類中之 冬基上< 適當取代基，包括例如4-%-4)六氫吡畊基-(CN4成 基”氫吡畊基-(Ch)统基及嗎福啉基_((：1-4)统基。 在本專利說明書中，總稱術語，，烷基"包括直鏈與分枝鏈烷 基。但疋，對個別燒基譬如”丙基，，之指稱，係僅專指直鍵 變型，而對個別分枝鏈烷基譬如第三-丁基之指稱，係僅專 指分枝鏈變型。例如，，，Ci a烷基，，包括甲基、乙基、丙基及 異丙基，’’Q·4烷基"之實例包括，，CH烷基，，之實例，及丁基 舁第一 -丁基，而"Cl·6烷基，，之實例包括"Ch烷基，，之實例， =另外為戊基、2,3-二甲基丙基、3·τ基丁基及己基。類似 慣用法係適用於其他總稱術語，例如"Gy烯基，，包括乙烯基 、烯丙基及1-丙缔基，而”(^缔基，，之實例包括”埽基，， <貫例，及另外為1- 丁烯基、2_ 丁烯基、孓丁烯基、2_甲基 丁 -2-晞基、3-甲基丁 -1-烯基、丨·戊烯基、3_戊烯基及‘己缔 基。"CM炔基，，之實例包括乙炔基、丨-丙炔基、孓丙炔基、> 丁炔基，而”(：2·6炔基”之實例包括"Cw炔基，，之實例，及另 外為2-戊炔基、己炔基及丨-甲基戊·2•炔基。在針對總稱術語 給予貝例之情況下，應注意的是，此等實例並非限制性。 π裱烷基”為單環狀飽和烷基環。”q Μ環烷基"一詞包括環 丙基與環丁基。”c：3·5環烷基，’一詞包括”C3-4環烷基與環戊基 。nC3·6確烷基’’ 一詞包括’’C：3·5環烷基"與環己基。"C3 7環烷 基”一詞包括MC3_6環烷基”與另外之環庚基。”C3,環烷基,， 一詞包括’A-7環烷基”及另外為環辛基、環壬基及環癸基。 87446 •21- 200409769 %烷基”為单環狀飽和烷基環。"C3 y環烷基，，一詞包括環丙 基與％ 丁基。”(：3_5環烷基，，一詞包括”C3 4環烷基與環戊基。 環烷基”一詞包括"Cw環烷基，’與環己基。，，C3j環烷基,， 一詞包括”Cw環烷基，’與另外之環庚基。，，c3 i〇環烷基,，一詞 包括C：3 ·7環烷基’’及另外為環辛基、環壬基及環癸基。 環烯基為含有1、2、3或4個雙鍵之單環狀環。” c5 6環 烯基之貫例為環戊烯基、環己埽基及環己二烯，，，C5 · 1 〇環 晞基”之實例包括，，Q·6環烯基，，之實例與環辛三缔。 除非另有指明，否則”芳基"為單環狀或雙環狀。因此，，， 芳基”之實例包括苯基（單環狀芳基之實例）與莕基（雙環狀 芳基之實例）。 π方基Ci·4烷基”之實例為芊基、苯乙基、莕基甲基及莕基 乙基。 除非另有指明，否則，，雜芳基”為單環狀或雙環狀芳基環， 含有5至10個環原子，其中1、2、3或4個環原子係選自氮 、硫或氧’其中環氮或硫可被氧化。雜芳基之實例為吡啶 基、咪唑基、喳啉基、唓啉基、嘧啶基、嘍吩基、吡咯基 、叶b唆基、屢吐基、巧吨基、異号唆基、说畊基、p比啶并 咪唆基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲哚基 、苯并嘍唑基、苯并***基、苯并異呤唑基、苯并異嘍唑 基、吲吐基、吲畊基、異苯并呋喃基、喳唑啉基、咪唑并 响淀基及吡唑并咐啶基。雜芳基較佳為吡啶基、咪唑基、 峻p林基、喊咬基、4吩基、ΪΙ比峻基、嚷吐基、巧唆基及異 吟吐基。雜芳基更佳為吡啶基、咪唑基及嘧啶基。”單環狀 87446 -22- 200409769 庫芳基之貫例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、嘧吩基、吡p各 基、吡唑基、嘍唑基、呤唑基、異嘮唑基及吡畊基。”雙環 狀雜方基”之實例為喳啉基、喹唑啉基、唓啉基、吡啶并咪 唆基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并喳吩基、啕哚基、 苯并嘧唑基、苯并***基、苯并異噚唑基、苯并異噻唑基 笥上基、4卜井基、兴尽并咬喃基、。奎唆淋基、咪也并口比 哫基及吡唑并吡啶基。當B為雜芳基時，B之較佳實例為雙 環狀雜芳基之實例。 ’’雜芳基Q-4烷基”之實例為吡啶基甲基、吡啶基乙基、喊 淀基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪吃 基丁基、4淋基丙基、1，3,4-***基丙基及今唑基甲基。 π雜環基”為飽和、部份飽和或不飽和單環狀或雙環狀環（ 除非另有述及），含有4至12個原子，其中1、2、3或4個環 原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明，否則其可經碳或 氮連接，其中-CH2 -基團可視情況被-c(〇)-置換；且其中除非 有相反敘述’否則環氣或硫原子係視情況被氧化，以形成 氧化物或S-氧化物，環-NH係視情況被乙酿基、甲醯基、甲 基或甲燒績醯基取代，且環係視情況被一或多個自基取代 。術語”雜環基之貫例與適當意義為六氫吨淀基、N-乙酿 基六氫吡啶基、N-甲基六氫吡啶基、N-甲醯基六氫吡畊基 、N-甲烷磺醯基六氫吡畊基、高六氫吡畊基、六氫吡畊基 、一氮四圜基、環氧丙燒基、嗎福淋基、四氫異峻淋基、 四氫喹啉基、二氫啕嗓基、哌喃基、二氫-2H-略喃基、四氫 呋喃基、2,5-二氧四氫咪唆基、2,2-二甲基-l，3-二氧伍圜基及3，冬 87446 -23- 200409769 二亞甲基二氧基苯基。較佳意義為3,4_二氫-211_哌喃净基、四 氫呋喃-2-基、2,5-二氧四氫咪唑基、2,2-二甲基13-二氧伍園-2· 基及3,4-亞甲基二氧基苯基。其他意義為吡啶并咪唑基、笨 并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲哚基、苯并喳唑 基、苯并***基、苯并異噚唑基、苯并異嘍唑基、吲唑基 、吲畊基、異苯并呋喃基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡 唑并吡哫基、二氫吲哚基、四氫喹啉、四氫異喳啉及異吲 哚啉基。單環狀雜環基之實例為六氫吡啶基、Ν•乙醯基六 氫吡啶基、Ν-甲基六氫吡啶基、队甲醯基六氫吡畊基、ν· 甲烷磺醯基六氫吡畊基、高六氫吡畊基、六氫吡畊基、一 氮四圜基、環氧丙燒基、嗎福琳基、喊喃基、四氫吱喃基 2,5 一氧四氣味吐基及2,2-一甲基-1,3-二氧伍圜基。雙環狀 雜環基之實例為吡啶并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基 、苯并4吩基、吲哚基、苯并嘍唑基、苯并***基、苯并 異噚唑基、苯并異，塞唑基、吲唑基、吲u井基、異苯并呋喃 基、喳唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、二氫吲哚 基四氫p奎淋基、四氣異11奎淋基、異^丨嗓淋基、2,3-亞甲二 氧基苯基及3，‘亞甲二氧基苯基。飽和雜環基之實例為六氫 吡啶基、四氫吡咯基及嗎福啉基。 π鹵基” 一詞係指氟基 '氣基、溴基及碘基。 ’’Q·3烷氧基”與”Cim烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基 、丙氧基及異丙氧基。”q·6烷氧基，，之實例包括”Ci 4烷氧基 ’’之實例，及另外為戊氧基、卜乙基丙氧基及己氧基。 ’f雜坑基”為烷基，含有至少一個碳原子，且具有至少一個 87446 -24- 200409769 被雜基團置換之碳原子，雜基團係獨立選自N、Ο、S、SO 、S02 (雜基團為雜原子或原子團）。實例包括-CH2 OCH3、-CH2SH 及-OC2H5。 π鹵基Cid烷基π為被一或多個鹵基取代之c1-4烷基。”鹵基 Α·4烷基”之實例包括氟基甲基、三氟甲基、丨_氯乙基、2-氯乙基、2-溴基丙基、1-氟基異丙基及4-氯基丁基。”鹵基Ci.6 烷基’’之實例包括” _基Q-4烷基”之實例，及μ氯基戊基、3-氣基戊基及2-氟基己基。 π羥基C! -4烷基”之實例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基 、2-羥丙基、1-羥基異丙基及4-羥丁基。 烷氧基烷基π之實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲 基、甲氧基乙基、甲氧基丙基及丙氧基丁基。 Π鹵基Ci - 4燒氧基Ci - 4燒基”為在Ci ·4燒氧基上被一或多個 鹵基取代之C〗-4燒氧基Ci - 4燒基。”鹵基Q - 4燒氧基Ci - 4燒基 ”之實例包括1-(氣基甲氧基）乙基、2-氟基乙氧基甲基、三氟 甲基甲氧基、2-(4-溴基丁氧基）乙基及2-(2-琪基乙氧基）乙基。 ’’羧基烷基”之實例包括羧甲基、2-羧乙基及2-羧基丙 基。 雜環為含有1、2或3個選自氮、氧及硫之環原子之環。” 雜環族5-至7-員”環為四氫毗咯基、六氩吡啶基、六氫吡呼 基、高六氫0比淀基、高六氫α比畊基、硫代嗎福淋基、硫代 嗓喃基及嗎福ρ林基。’’雜環族4-至7-員”環包括”雜環族5至7-員π之實例及另外之一氮四圜基。 在選用取代基係選自”一或多個”基團或取代基之情況下， 200409769 應明瞭的是，此定義係包括所有取代基係選自所指定基團 足一’或取代基係選自所指定基團之兩個或多個。” 一或多 個車X佳係意謂’’ 1、2或3個”，而當基團或取代基為鹵基時 ’特別是此種情況。”一或多個”亦可意謂”丨或2個”。 本發明化合物已藉助於電腦軟體(ACD /命名版本5·09)命名。 Ζ、η、W、t、Β、R3、R4、R5、R6、R7、Rl2 及 Rl3 之較佳 意義如下。此種意義可於適當情況下，與本文中定義之任 何定義、申請專利範圍或具體實施例一起使用。 於本發明之一方面，Z為NR8。 於本發明之一方面，η為1。 於另一方面，η為0。 於本發明之一方面，W為CR1 R2。於進一步方面，w為一 個鍵結。 於本發明之另一方面，t為0。 於另一方面，t為1。 於本發明之一方面，B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基 團’其中各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨 立選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、齒基、C卜4烷基（視 情況被一或多個鹵基取代）、C2-4炔基、雜芳基、-OR9、氰 基、-NR9Ri〇、-C〇NR9Rio及-nj^corig ;或 b 為 c2-4烯基或 c2-4块基’視情況被^·#烷基、C3-6環烷基或雜環基取代。於另 一方面’ B為選自雙環狀芳基或雙環狀雜芳基之基團，其中 各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝 基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵基、C卜4烷基（視情況被一 -26- 200409769 或多個卤基取代）、C2_4炔基、雜芳基、-〇R9、氰基…NR9!^ 0 、-CONR9 R1 〇及-NR9 COR1 G ,或B為C2 - 4晞基或C2 - 4炔基，視情 況被Ci _ 4统基、C3 - 6環燒基或雜環基取代。於另一方面，B 為苯基、茶基、17比症基、17奎淋基、異p奎淋基、π塞吩并峨淀 基、1，8-嗱啶基、2,3-亞甲二氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基 、1，6-嗉淀基、碟吩并喊咬基、说啶并咪咬基、苯并咪唆基 、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、吲哚基、苯并嘧唑基、苯并 ***基、苯并異嘮唑基、苯并異嘍唑基、啕唑基、啕畊基 、異苯并吱喃基、4唑琳基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶 基、二氫啕哚基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基或異峋哚啉 基，其中各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨 立選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、lS基、Ci _4烷基（視 情況被一或多個氟基取代）、C2-4炔基、雜芳基、-OR9、氰 基、-NR9R10、-CONR9R10及-NR9COR10 ;或B為乙烯基或乙炔 基，視情況被（^.4烷基取代。於另一方面，B為苯基、莕基 、11比淀基、p奎淋基、異π奎淋基、p塞吩并[2,3七]0比咬基、p塞吩 并[3,2-b]吡啶基、l，8-喑啶基、2,3-亞甲二氧基苯基、3,4-亞甲 二氧基苯基、1,6-喑啶基、毽吩并[2,3-d]嘧啶基或噻吩并[3,2-d] 嘧啶基，其中各基團係視情況被一或多個基團取代，取代 基獨立選自三氟甲基、三氟甲氧基、氟基、氣基、溴基、 甲基、異丙基、乙決基、氰基、乙酸胺基、丙氧基、異丙 基氧基、甲氧基、硝基、四氫吡咯基羰基、N-丙基胺甲醯 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、異崎唑基、吡唑基、咪唑 基、11号吐基、p塞咬基、嘧淀基及说淀基；或B為視情況被甲 R7祕 -27 - 200409769 基或乙基取代之乙烯基或乙炔基。於進一步方面，B為喹啉 -4-基、莕基、2-甲基喹啉冰基、3- f基奈基、7-甲基喳啉 基、6-甲基喹啉各基、7-甲基異喹啉-5-基、甲基嘍吩并[2,3七] 叶匕淀基、5-甲基，塞吩并[3，2-b>比淀基、丨甲基-1，心峰淀基、2-二 氟甲基喹啉-4-基、2-乙炔基4啉-4-基、氯基4琳-5-基、7-氟 基冬甲基喳啉-4-基、2-甲基善酮基4啉冰基、3-甲基異4啉-1-基、5-氟基-2-甲基喳啉-4-基、2,6-二甲基说淀-4-基、2,5-二甲 基吡啶斗基、2,5-二甲基笨基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟-3-甲 基苯基、2-氯基-6-氟苯基、5-氟基-2-甲基冬基、2,6-二氟苯基 、2,6-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、2,3-亞甲二氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、5-氟基-2-甲基吡啶基、1-甲基喳啉基、7-氣基峻琳-4-基、8-氣基邊琳-4-基、3-氣基-5-三氣甲基p比唉-2_ 基、3,5-二氯吡啶-2-基、6-氯基峻琳-4-基、5-甲基唼吩并[2,3-d] 嘧啶-4-基、7-甲基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基α奎啉-4-基、6-氟基喹啉-4-基、2-甲基喳啉-4-基' 6-氯基-2·甲基喳啉-4-基、1，6-嗓淀-4-基、，塞吩并[3,2七>比淀-7-基、2-氣基-5-氟苯基、乙炔基 、丙-1-晞基、丙小決基或丁小炔基。於本發明之另一方面， Β為選自4淋基、Ρ比淀基及苯基之基圏，其中各基團係視情 況被一或多個甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、_基或異崎 唑基取代。於進-步方面，Β為芳基雜芳基或CM決基，視 情況被㈣或Cl.4燒基取代。於另—方面，B42•甲基峻琳_4· 基、2,5-:甲基苯基、2,5-二甲基，比咬·4_基、苯基、3,5•二氟 苯基或丙·ι.炔基。於本發明之進—步方面，8為2•甲基峻琳_ 4-基、2,5-二f基苯基或2,5_二f基吨咬_4_基。於又另一方面 87446 -28- 200409769 ’ B為2-甲基喳啉冰基或2,5-二甲基苯基。 於本發明之一方面，Ri為氫或甲基。 於本發明之一方面，R2為氫或甲基。 於本發明之一方面，R3為氫、甲基、乙基、丙基或苯基。 於另一方面R3為氫或甲基。 於本發明之一方面，Ri與R3和彼等所連接之碳原子一起形 成2,2-二甲基硫代嗎福淋、六氫吡啶、四氫吡咯、六氫吡畊 、嗎福啉、環戊烷或環己烷環。 於本發明之一方面，R4為氫或甲基。於另一方面，R4為氫。 於本發明之一方面，：^與义4一起形成四氫吡咯環、六氫吡 呢環、四氫呋喃環或四氫哌喃環。於另一方面，R3與R4 — 起形成四氫吡咯環或四氫·2Η-哌喃環。 於本發明之一方面，R5為氫或甲基。 於本發明之一方面，以與尺5和彼等所連接之碳原子一起形 成六氫吨啶環，視情況被甲基取代。 於本發明之一方面，R6為氫或甲基。 於本發明之一方面，R7為氫，或選自Ci6烷基、C37環烷 基、方基、雜芳基或雜環基之基團，其中此基團係視情況 被雜壤基、芳基及雜芳基取代；且其中R7可選自其中之基 團係視情況在基團及/或在其選用取代基上，被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、烷基、（〇(：η 烷基、-S〇2Ch 烷基、-OR21、-NR21R22、_c〇2r21、-Nr21c〇r22 、-NR21C〇2R22及-C〇NR2lR22。於進一步方面，r7為氫，或選 自口-4烷基、芳基Clj烷基、雜芳基Ci4烷基、雜環基烷 87446 -29- 200409769 基、芳基、雜芳基、雜環基及c3_5環烷基之基團，其中此基 團係視情況被氰基、4*完基、鹵基、-OR2 1、-NR21 R22、-COCV3 烷基及402(^-3烷基取代。於進一步方面，R7為氫，或選自 Ci - 4纟完基、四氫嗅喃' 四氫成喃、四氫P比p各基、六氫0比咬基 及嗎福啉基之基團，其係視情況被甲基、乙基、甲氧基、 乙氧基、氟基、-COCu燒基或-SC^Cu燒基取代。於進一步 方面，R7係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基 、丁基、第三-丁基、異丁基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥 丙基、胺基甲基、2-氰基乙基、苯基、吡啶基、芊基、3-甲 芊基、苯基乙基、4-氣苯基乙基、4-氟笨基乙基、苯基丙基 、4-氣苯基丙基、4-氟苯基丙基、六氫吡畊-1-基甲基、4-甲 基六氫吡畊小基乙基、嗎福啉-4-基丙基、嘧啶-2-基乙基、嘧 淀-2-基丙基、喊淀-2-基丁基、5-農基。密淀-2-基丙基、咪吐小 基丙基、咪唑小基丁基、1，3,4-***基丙基、六氫吡啶基、 胺甲醯基苯基、四氫-2Η-哌喃基、四氫-2Η-哌喃基甲基、吡 啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、六氫吡啶斗基 甲基、Ν-(甲基羰基）六氫吡啶斗基、Ν-(第三-丁氧羰基）六氫 吡啶斗基、芊氧基乙基、Ν-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶冰基甲 基、（3,4,4-三甲基-2,5-二酮基四氫咪唑-1-基）甲基、甲氧基甲基 、甲氧基乙基及Ν-苯甲醯基-Ν-苯基胺基甲基。於一方面，R7 係選自氫、Α·4烷基、鹵基Ci-4烷基、羥基Ci-4烷基、Ci.4烷 氧基Ci -4烷基及芳基。於另一方面，R7為氫、甲基、輕甲基 、異丁基或苯基。 於本發明之一方面，R3與R7和彼等所各連接之碳原子及 87446 -30- 200409769 (CR5R6)n，一起形成六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡p井或 嗎福啉環。 於本發明之一方面，R8為氫。 於本發明之一方面，R9為氫或甲基。 於本發明之一方面，Rl〇為氫或甲基。 於本發明之一方面，Rll為甲基。 於本發明之一方面，Rl 2為氫或甲基。 於本發明之一方面，Rl 3為氫或甲基。 於本發明之一方面，R14為氫、-NR23R244 (v4烷基（視情 況被鹵基、-OR23及·NR23!^4取代）。於一方面，R"為氫、甲 基或胺基。 於本發明之一方面，Rl 6為氫或甲基。 於本發明之一方面，R口係選自氟基、氯基、甲基或甲氧 基。 於本發明之一方面，R!9為選自Cl-6烷基、芳基及芳基Cl、4 燒基之基團，其中此基團係視情況被鹵基取代。於另一方 面’ R19為選自〒基、苯基及芊基之基團，其中此基團係視 十月況被氣基取代。於一方面，R1 9為甲基。 於本發明之一方面，RU為氫，或選自Ci_6烷基、芳基及 芳基C1M烷基之基團，其中此基團係視情況被鹵基取代^於 另一方面’Ri8為氫，或選自甲基、苯基及苄基之基團，其 中此基團係視情況被氣基取代。 於本發明之一方面，R2〇為氫或甲基。 於本發明之一方面，R21為氫、甲基、乙基、苯基或芊基 87446 -31 - 200409769 。於另一方面，R2 1為氫。 於一方面，R22為氫、甲基、乙基、苯基或苄基。於另一 方面，R22為氫或甲基。 於本發明之一方面，R2 3為氫或甲基。 於本發明之一方面，R24為氫或甲基。 於本發明之一方面，R25為選自Ci-6烷基、芳基及芳基Ci-4 坑基之基團，其中此基團係視情況被iS基取代。於另一方 面’ R25為選自甲基、苯基及芊基之基團，其中此基團係視 情況被氯基取代。於本發明之一方面，R25為甲基。 一種較佳化合物為式⑴化合物，其中： Y1與Y2皆為0; z 為 NR8 ; η為0或1 ; W為CR1 R2或一個鍵結； V為式（Α)基團； t為1 ; B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基團，其中各基團係視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝基、三氟甲基 、二氟甲氧基、_基、Q · 4燒基（視情況被一或多個鹵基取 代）、C2.4炔基、雜芳基、-〇R9、氰基、-NR9Rl〇、 及-NR9COR1G，或B為C2-4烯基或c2.4炔基，視情況被(^-4烷 基、（：3-6環烷基或雜環基取代； R1與R2係獨立為氫或甲基； R3為氫、甲基、乙基、丙基或苯基； 87446 -32- 200409769 R4、R5、R6、R9、R1 〇、R12、R23及R24係獨立為氫或甲基； R7為氫，或選自烷基、C：3.7環烷基、芳基、雜芳基或雜 環基之基團，其中此基團係視情況被雜環基、芳基及雜芳 基取代；且其中R7可選自其中之基團係視情況在基團及/或 在其選用取代基上，被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自鹵基、氰基、Cb4烷基、-COCh烷基、402(ν3烷基、-OR21 、-NR21R22、-C02R21、-NR21C〇R22、-NR21C02R22 及-CONR21R22 ; R8為氫； R14為氫、-NR23R24或C卜4烷基（視情況被鹵基、-OR23或_ nr23r24取代）；及 R21與R22係獨立為氫、甲基、乙基、苯基或芊基。 另一種較佳化合物為式（1)化合物，其中： Y1與γ2皆為〇 ; ζ 為 NR8 ; η為0或1 ; W為CWR2或一個鍵結； V為式（A)基團； t為1 ; B為苯基、莕基、峨淀基、p奎琳基、異π奎淋基、p塞吩并p比淀 基、1，8-喑啶基、2,3-亞甲二氧基苯基、3，冬亞甲二氧基苯基 、1，6-咕咬基、π塞吩并喊淀基、p比咬并咪峻基、苯并咪唆基 、冬并咬喃基、苯并P塞吩基、Μ丨嗓基、苯并P塞峻基、苯并 ***基、苯并異哼唑基、苯并異魂唑基、啕唑基、啕呼基 、異苯并吱喃基、4 °坐琳基、咪吐并说咬基、比。坐并Ρ比淀 87446 -33 - 200409769 基、二氫啕哚基、四氫喳啉基、四氫異喳啉基或異4哚啉 基，其中各基團係視情況被一或多個基團取代，取代基獨 立選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、_基、C卜4烷基（視 情況被一或多個氟基取代）、C2-4炔基、雜芳基、-OR9、氰 基、-NR9R1G、-CONR9R10 及-NR9COR10 ;或B為視情沉被 Ch 烷基取代之乙缔基或乙炔基； R1與R2係獨立為氳或甲基； R3、R4、R5、R6、R9、Ri〇、Ri2&Ri3係獨立為氫或甲基； 且 R7為氫、C1M烷基、鹵基Ch烷基、羥基烷基、Ch烷氧 基(1^-4燒基或芳基； R8為氫；及 R14為風、甲基或胺基。 另一種較佳化合物為式（1)化合物，其中： Y1與Y2皆為0 ; z 為 NR8 ; η為0或1 ·, W為CR1 R2或一個鍵結； V為式（Α)基團； t為1 ; B為芳基、雜芳基或Ci-4炔基，視情況被自基或cv.4烷基取 代； R1與R2係獨立為氫或甲基； r3、R4、R5、R6、R12及R13係獨立為氫或甲基；且 87446 -34- 200409769 R7為氫、Ch燒基、函基^ 4燒基、羥基Ci 4燒基、〔η燒氧 基_ 4坑基或芳基； R8為氫；及 R14為氫、甲基或胺基。 另一種較佳化合物為式⑴化合物，其中： Y1與Y2皆為〇 ; Z 為 NR8 ; η為〇 ; W為一個键結； V為式（Α)基團； t為1 ; B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基團，其中各基團係視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝基、三氟甲基 、二氟甲氧基、鹵基、q ·4烷基（視情況被一或多個鹵基取 代）、C2-4炔基、雜芳基、-〇R9、氰基、_nr9r1〇、_C()nr9r1〇 及-NR9COR1();或B為C：2·4晞基或C：2.4炔基，視情況被烷 基、<^.6環烷基或雜環基取代； R3、圮、R5、R6、R9、Rl0、R12及Rl3係獨立為氫或曱基； 且 R7為氫、Ci.4烷基 '鹵基Ch烷基 '羥基(3^4烷基、Ci 4烷氧 基Cl - 4燒基或芳基； R8為氫；及 R14為氫、曱基或胺基。 另一種較佳化合物為式⑴化合物，其中·· 87446 -35- 200409769 γ1與Y2皆為Ο ; ζ 為 NR8 ; η為〇 ; W為一個鍵結； V為式（A)基團； t為1 ; B為万基、雜方基或（:卜4炔基，視情況被_基或c^4烷基取 代； R1與R2係獨立為氫或甲基； R3、R4、R5'R6、RijRi3係獨立為氫或甲基；且 R7為氫、（^·4烷基、函基cw烷基、羥基Ci 4烷基、Ci-4烷氧 基Ci - 4燒基或芳基； R8為氫；及 R為氲、甲基或胺基。 於本發明之另一方面，本發明之較佳化合物為以下任一種： (R/S)-5-(l-{3-甲基-3-[4-(2-Τ基喹啉-4-基T氧基）苯基]-2-酮基四氫 口比洛-l-基}乙基）四氫咪峻-2,4-二酮； (R/S)-5-{3-甲基-3_[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吡 洛-1-基甲基}四氫咪唆-2,4-二酮； 5-甲基-5-{3-甲基冬[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫 吡咯-1-基甲基}四氫咪唑-2,4-二酮； 5-{3-胺基-3-[4-(2·甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吡咯-1-基甲基}四氫咪唑-2,4-二酮二鹽酸鹽； 5-〇(4-爷氧基苯基）各甲基_2_酮基四氫吡咯小基甲基]四氫咪唑 87446 -36- 200409769 -2,4-二酮； 5-{3-甲基-3-[4-(2-甲基p奎琳-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫响洛-i-基甲基}·5-笨基四氫咪唑-2,4-二酮； 5-兴丁基-5-{3-甲基-3-[4-(2-甲基η奎琳-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四 氫峨洛-1-基甲基}四氫咪峻-2,4-二嗣； 5-[(3-{4-[(2,5-二甲基芊基）氧基]苯基丨各甲基-2_酮基四氫吡咯]· 基）甲基]四氫咪唑_2,4-二酮； 5-[(3_{4-[(3,5-一氟芊基）氧基]苯基卜3-甲基-2-酮基四氫吨嘻-1-基） 甲基]四氫咪峻-2,4-二酮； 5-({3-[4-(丁 -2_炔-1-基氧基）苯基]_3·甲基冬酮基四氫吡咯_丨_基}甲 基）四氫咪唆-2,4-二酮； 5-每甲基-5]3_甲基-3·[4-(2-甲基…奎啉斗基甲氧基）苯基]_2-酮基_ 四氫吡咯小基甲基卜四氫咪唑二酮；及 5-[(3-{4-[(2,5-二甲基苄基）氧基]苯基丨各甲基1酮基四氫吡咯_卜 基）甲基]-5-甲基四氫咪唑_2,4-二酮。 於另一方面，本發明係提供一種製備式⑴化合物或其藥 學上可接文之鹽或活體内可水解酯之方法，其中γ1與γ2皆 為Ο ’ ζ為NR8，且R8為氫，其包括使式⑺酮或酸轉化成式⑴ 化合物；

且然後，若必要則： 87446 200409769 一種式⑴化合物； i)使式⑴化合物轉化成另 ii)移除任何保護基； 叫形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解齡。 乙内醯脲可藉由多種方法製成，例如； a) 可使此醛或酮與碳酸銨和氰化鉀，在含水醇中反應，使 用 Bucherer 與 Bergs 之方法以办·片说 c/ze肌，1985,38, 177)。 b) 可首先使醛或酮轉化成氰醇，然後進一步與碳酸銨反應 (C/zem. 1950, 56, 403)。 c) 可使駿或酮轉化成α -胺基腈，接著無論是與碳酸銨或二 氧化碳或氰酸鉀水溶液反應，接著與礦酸反應195〇， 56,403) 〇 一種製備式（2)酮或醛之方法包括使式（3)化合物轉化成式（2) 酮或醛：

圖式2

其中Υ為酯基，譬如-COOCi-10烷基；縮酮，譬如 其中R，與R"為C^o烷基；醇基，譬如-CHR7〇H;或烯煙基 譬如 cr7=ch2。 a)當Y為酯基時，致使圖式2說明以下反應： 87446 -38- 200409769

圖式2a 適當試劑為Grignard試劑，以製備酮類，或在二氯甲烷中之 風化二異丁基銘，於-78t：及氬大氣下，以製備醛類。 b)當Y為縮酮時，致使圖式2說明以下反應：

圖式2b I ‘式 為含水故（例如礦酸，譬如鹽酸），以使縮嗣水解 成醇（有機合成之保護基；Theordora Greene與Peter Wuts，Wiley·

InterSaence)，接著以過碘酸鈉或四氧化娥處理，以產生醛。 可使其按前述直接轉化成乙内醯脲，或與Giignard試劑或烷 基鋰反應，以製備二級醇類，可以氧化劑使其氧化成酮類。 C)當Y為醇基時，致使圖式2說明以下反應：

式(3)

圖式2c 適當试劑為氧化劑。 d)當Y為烯烴時，致使圖式2說明以下反應·· -39- 200409769

圖式2d 適當試劑包捂臭氧分舨m、 辦用艾試劑、過碘酸鈉、四氧化鐵及 釕觸媒以及適當氧化劑。 圖式2a之替代方武， 、 關於由式（3)酯製備式（2)醛或酮，，係 示於圖式3中，其包括：

"(CR^R13),- -0

6 R5 ρβ 产 式（2) Β—(CRi2R13)t

R3 ^ 〇 圖式3 a)使式（3) g旨與鹼，譬如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀，在 醇類或含水醇類中，於室溫至l〇crc下反應，接著以例如醋 酸中和，獲得式（4)酸； b) 使式（4)酸與Ν，〇·二甲基羥胺鹽酸鹽，於標準醯胺偶合條 件下反應，或經由與三苯膦、四溴化碳及三乙胺，在二氣 甲燒中’反應 10 至 60 分鐘（Synth. Commim·，1990, 20, 1105)，而得 式（5)醯胺；及 c) 使式⑶醯胺與還原劑反應，譬如氫化二異丁基鋁或氫化 鋰鋁，獲得式⑺醛，或與Grignard試劑反應，而得式（2)酮。 -40- 200409769 式（3)化合物可按圖式4中所示製成；

R4

R5 R6

ΡΤ w%^kY R5 R6

B —(CRl2R13)^〇H 式（13) B-<CR12R13^

B—(CR12RU)—X 式(13，） 圖式4 圖式4之方法包括以下步驟： a) 使式⑹酯，其中PG為保護基，譬如芊基，且尺為^…烷 基，與鹼，譬如鋰二異丙基胺或鋰雙（三甲基矽烷基）胺，在 四氫呋喃中，於-78。(：至Ot之溫度下反應，接著與3-溴丙烯 反應30分鐘至2小時，獲得式⑺晞丙基化產物； b) 使式⑺晞丙基化產物與臭氧反應，直到沒有起始化合物 可藉薄層層析法或高性能液相層析法/質量光譜法發現為止 ,接著以例如二f硫、三苯膦或聚合體所承載之三苯膦， 使所形成之臭氧化物還原，而得式⑻醛； c)使式⑻醛與式（9)胺或胺鹽（其中¥為如上文定義之酯基、 «7446 -41 - 200409769 縮酮、醇基或晞煙基），在溶劑中，譬如二氯甲垸或二氣乙 晞’於驗存在下’譬如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，反應3〇 分鐘至2小時，然後添加還原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉 、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，並在室溫下反應2至24小時， 獲得式（10)胺； Φ式（10)胺之環化作用，經由在惰性溶劑中，譬如甲苯，於 90-110°C下，加熱1至4小時，而得式（11)内醯胺； 匀移除保護基，獲得式（12)酚（若使用芊基保護基，則其可 藉由以鈀/碳，於無論是氫或環己烯存在下處理而移除；對 矽烷基保護基，可使用溫和酸水解或以氟離子處理）； f)使式（12)酚與式（13)醇，於Mitsun〇bu類型條件下反應，或 鋰雙(二甲基矽烷基)胺，在溶劑中，譬如二甲基甲醯胺或 四氫夫南’於〇 c至1〇〇 C下去質子化，或以碳酸铯，於琪化 丁基銨存在下，在二甲亞職中，於室溫至湖t下去質子 化，而得式（3)化合物。 式⑴化合物可藉由直接移除乙内醯脲上之保護基而製成 。保叹基可為弟二.丁氧羰基(職）、节基(⑽以氧羰基㈣ :其可經由H醋酸或氯錢在二氧陸射處理前者， 或經由以鈀/氫處理後述兩者而被移除。 應明瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基，可 ，標：T香族取代反應引進，或藉習用官能基改質而產 人在上文所煶及方法之前或緊接其後，且因此係 W在本發明之方法方面中。此種反應與改質包括例如 87446 -42- 200409769 用芳香族取代反應引進取代基，取代基之還原作用，取代 基之烷基化作用，及取代基之氧化作用。關於此種程序之 試劑與反應條件，係為化學技藝中所習知。芳香族取代反 應之特定實例，包括使用濃硝酸引進硝基，使用例如鹵化 醯與路易士酸（譬如三氣化鋁），於Friedel Crafts條件下引進醯 基；使用烷基卣化物與路易士酸（譬如三氯化鋁），於 Friedel Crafts條件下引進烷基；及引進自素基團。改質之特定 實例包括使硝基還原成胺基，藉由例如以鎳觸媒之催化氫 化，或於鹽酸存在下，以鐵處理，並加熱；使烷硫基氧化 成燒基亞績醯基或燒基績基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必須 /想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或需要保 護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者所 已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參閱 T.w· Green，有機合成之保護基，J〇hn Wiley & s〇ns，1991)。因此， 若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，一般可能期 望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 關於胺基或烷胺基之適當保護基係為例如醯基，例如烷醯 基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或 第二-丁氧羰基，芳甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳醯基， 例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件必須隨著 保護基之選擇而改變。因此’例如醯基，譬如境驢基或燒 氧羰基或芳醯基可被移除’例如藉由使用適當鹼之水解作 用’譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或納。或者，驢 87446 -43- 200409769 土譬如第二·丁氧羰基可被移除，例如經由以適當酸處理 g如鹽fe、硫1¾或磷酸或三氟醋酸，而芳基甲氧羰基， 二如卞氧羰基可被移除，例如藉由在觸媒上之氫化作用， -如碳載鈀，或經由以路易士酸處理，例如參（三氟醋酸） 硼11於-級胺基之適當替代保護基係為例如酉太醯基，其 0二由以烷基胺例如二甲胺基丙胺或以酶處理而被移除。 關於絲之適當保護基係為例如酿基，例如燒酿基，譬如 乙醯基’芳醯基，例如”醯基，或芳基〒基，例如芊基 。關於上文料基之去除保護條件，將必須隨著保護基之 孩：而改又。因此’例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基可被 Π::藉由使用適當驗之水解作用，譬如驗金屬氮氧 =例如氯氧化㈣納。或者，芳基甲基，譬如爷基可 關於尹如精：在觸媒上之氫化作用，譬如碳載免。 /二;::當保護基係為例如醋化基團，例如f基或乙 …、被移除，例如藉由使用鹼 化納，或例如第三·丁其，甘、 _作用譬如虱巩 如有機酸，嬖如土被移除’例如以酸處理，例 如藉由在觸媒或例如Μ，其可被移除，例 保護基可在合成中之任㈣ 知之習用技術移除。 °化&下，使用化學技藝上習 正如前文所述，於本發明 抑制活性，且特别是ΤΑ \物具书金屬蛋白酶 文陳述之程序評估。 卩制活性。此性質可例如使用下 87446 -44 - 200409769 間質金屬蛋白酶族群，包括例如MMP13 重組人類proMMPi3可按照Knauper等人所述，進行表現及純 化[V. Knauper 等人，（1996)，生物化學期刊 221: 1544-1550 (1996)]。 經純化之酶可按下述用以監測抑制劑活性：於21°C下，使用 1 mM胺基苯基汞酸（ΑΡΜΑ)，使經純化之pr〇MMP13活化20小 時；使已活化之MMP13 (每次檢測11.25毫微克），於35°C下， 在檢測緩衝液中培養4·5小時（〇·1Μ Tris-HCl，pH 7.5,含有0·1Μ NaCl， 20mM CaCl2，0.02mM ZnCl 及 0.05% (w/v) Brij35，使用合成受質 7-甲 氧基香豆素-4-基）乙醯基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-二硝基苯基）-1-2,3_二胺基丙醯基.Ala.Arg.NH2，於抑制劑存在或不存在下。活 性係在；lex 328毫微米與；lem 393毫微米下，經由度量螢光而 測得。抑制百分比係按下述計算·· ％抑制係等於[螢光加上抑 制劑-螢光背景]除以[螢光減去抑制劑-螢光背景]。 類似擬案可用於其他經表現及純化之proMMP，使用特定 MMP所最適宜之受質與緩衝劑條件，例如在C· Graham Knight 等人，（1992) FEBS Lett. 296 (3) : 263-266 中所述者。 齒釉質溶素族群，包括例如TNF韓化酶 化合物抑制proTNF-α轉化酶（TACE)之能力，可使用經部份 純化、單離酶檢測法評估，此酶係得自THP-1之細胞膜，如 K.M. Mohler 等人，（1994) Nature m : 218-220 所述。經純化酶活性 及其抑制係經由使部份純化之酶，於待測化合物存在或不 存在下，使用受質4’，5L二甲氧基-螢光素基 Ser.ProXeu.Ala.Gln.Ala.ValArg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥拍醯亞胺-1-基）-螢光素）·ΝΗ2，在檢測緩衝液（50mM Tris-HCl，pH 7.4,含有0.1 87446 -45- 200409769 % (w/v) Tnton X-100 與 2 mM CaCl2)中，於 26°C 下培養 4 小時，進 行測定。如同關於MMP13之方式，測定抑制之量，惟使用λ ex 485毫微米與Aem 538毫微米。受質係按下述合成。使受質 之肽性部份組裝在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙晞樹脂上，無 論是以手動方式或在自動化肽合成器上，藉由標準方法， 涉及利用Fmoc-胺基酸與六氟磷酸0-苯并***-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四 甲基錁（HBTU)作為偶合劑，與至少4-或5-倍過量之Fmoc-胺 基酸與HBTU。使Sei:1與Pro2雙重偶合。採用下列側鏈保護策 略；Ser1 (But)，Gin5 (三苯甲基），Arg8，12 (Pmc 或 Pbf)，Ser9 ’10 ’11 (三 苯甲基），Cys13 (三苯甲基）。在組裝之後，經由將Fmoc-肽基-樹脂在DMF中處理，而移除N-末端Fmoc-保護基。於70°C下， 經由以1.5-2當量之4\5f-二甲氧基-螢光素-4(5)-羧酸[Khanna& Ullman, (1980) Anal Biochem. iM : 156-161)，其已經以二異丙基碳 化二亞胺與1-羥基苯并***在DMF中預活化]處理1.5-2小時 ，使如此獲得之胺基-肽基-樹脂醯基化。然後，使二甲氧基 螢光素-肽同時去除保護，並經由以含有各5%之水與三乙基 矽烷之三氟醋酸處理，自樹脂***。藉蒸發單離二甲氧基 螢光素-肽，以***研製，及過濾。使已單離之肽與4-(N-順 丁烯二醯亞胺基）-螢光素，在含有二異丙基乙胺之DMF中反 應，藉RP-HPLC使產物純化，及最後藉冷凍乾燥而與醋酸水 溶液分離。產物係藉由MALDI-TOF MS與胺基酸分析進行特 徵鑒定。 已發現本發明化合物係在低於10 下對TACE具有活性（ 會造成大於50%之抑制），且特別是130 nM之化合物6獲得50 87446 -46- 200409769 %抑制。 天然受質 本發明化合物作為聚集原降解抑制劑之活性，可使用例如 以E· C· Amer等人，（1998)骨關節炎與軟骨盎：214-228 ; (1999)生 物化學期刊，274 _ 6594-6601之揭示内容及其中所述之抗體 為基礎之方法進行檢測。化合物充作抵抗膠原酶抑制劑之 功效，可按 T· Cawston 與 A. Barrett (1979) Anal· Biochem.处：340-345 所述測定。 在細胞/組織為基礎之活性中抑制金屈蚤白酶活性 作為藥劑以抑制細胞膜流出酶譬如TNF棘化醃之試驗 本發明化合物抑制TNF- α生產之細胞過程之能力，可在 ΤΗΡ-1 細胞中，基本上按 Κ·Μ· Mohler 等人，（1994) Nature m ·· 218-220所述，使用ELISA評估，以偵測釋出之TNF。以類似方式 ，其他細胞膜分子之過程或流出，譬如在Ν·Μ· Hooper等人， (1997) Biochem. J. 221 : 265-279中所述者，可使用適當細胞系並 伴隨著適當抗體進行測試，以偵測流出之蛋白質。 作為藥劑以抑制細胞為基礎之侵襲之試驗 在侵襲檢測中，本發明化合物抑制細胞潛移之能力，可按 A. Albini 等人，（1987)癌症研究（Cancer Research) 42 ·· 3239-3245 中所 述進行測定。 作為藥劑以抑制全血液TNF流出酶活性之試驗 本發明化合物抑制TNF- α生產之能力，係在人類全血液檢 測中評估，其中係使用LPS以刺激TNF- α之釋出。在添加20 微升LPS (大腸桿菌0111 : Β4 ;最後濃度10微克/毫升）之前， 87446 -47- 200409769 將得自自願者之160微升肝燐脂化（10單位/毫升）人類血液 添加至板中，並與20微升待測化合物（一式兩份），在 RPMI1640 +重碳酸鹽、青黴素、鏈黴素、麩醯胺及dms〇 中’於37 C下’在潮濕（5% C02/95%空氣）培養器中，培養30 刀敲。各檢測包括純血液對照組，以單獨之培養基或Lps培 養（6井/各板）。然後，使板在37。€下（潮濕培養器）培養6小 時，離心（2000rpm，歷經1〇分鐘；4。〇 ,收取血漿（5〇_丨〇〇微 升）’及在·70 C下儲存於96井板中，然後藉ELISA對TNF- α濃 度作後續分析。 iL為藥劑以抑ιοί靈外軟骨降鲧之詖腌 本發明化合物抑制軟骨之聚集原或膠原成份降解之能力， 可基本上按 Κ·Μ· Bottomley 等人，（1997) Biochem J. 221 : 483-488 所 述進行評估。 活體内評估 企為抗TNF劑之 本發明化合物作為活體内α抑制劑之能力，係在大白 鼠中進订聲估。簡言之，在脂多糖（Lps)激發（3〇微克/大白 班、靜脈内）之别1小時’使數組雌性Wistar Alderley Park (AP)大 白乳（90-100克）藉由適當途徑服用化合物隻大白鼠）或藥物 媒训（5又大白心），例如經口⑦〇)、腹膜腔内〇 ρ·)、皮下c) 。在LPS激發六十分鐘後，將大白鼠麻醉，並經由背後腔靜 脈抓收末觸血液試樣。使血液在室溫下凝結2小時，且獲得 血α忒樣。將其儲存於-20°C下，以供TNF- a ELISA與化合物 濃度分析用。 87446 • 48- 200409769 數據分析藉由專用軟體計算各化合物/劑量： TNF α《抑制百分比=劑對照組平均療組）X 1⑽ 平均TNF-α (媒劑對照組） 迮為抗關節炎劑 化合物作為抗關節炎劑之活性，係在膠原引致之關節炎 (CIA)中測試，如由 D· E.—等人，（1977) J. EXp. Med.腿 857 所疋義者。在此模式中，酸可溶性自然類型π膠原，軎以

FreUndS不完全佐劑投藥時，會在大白鼠中造成多關節炎^ 似條件可用以在老鼠與靈長類動物中引致關節炎。 醫藥组合物 根據本發明之進-步方面，係提供—種醫藥組合物，立爸 含如前文定義之式(1)化合#，或其藥學上可接受之鹽或9 體内可水解醋’伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑： 此組合物可呈適合形式，供口服投藥，例如作成片劑或厢 囊，供非經腸注射（包括靜脈内、皮下、肌内、血f K $ 注）’作成無菌溶液U竽液或乳化液，供局部投藥，作治 軟賞或扎霄，或供直腸投藥，例如作成栓劑。此組合物访 可呈適合吸入之形式。 使用習用賦形劑製 一般而言’上述組合物可以習用方式 成0 本發明之醫藥組合物通常係投予人類，以致使接受例如〇5 至75毫克/公斤體重（且較佳為〇.5至3〇毫克/公斤體重）之 日服劑量。此日服劑量可按需要以分離劑量給予，所接受 化合物之精確量及投藥途徑係根據此項技蓺中已知、 原理 87446 -49- 200409769 ’依被治療病患之體重、年齡與性別及被治療之特定疾病 症狀而定。 /、土上單位劑f形式將含有約丨毫克至5〇〇毫克本發明化 合物。 因此’、本發明之進一步方面係提供如前文定義之式⑴化 口斗或/、藥子上可接受之鹽或活體内可水解酯，其係藉 由療法則吏用於治療溫血動物譬如人類之方法中。亦提 供々⑴文定4之式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽或活 體内可水解S旨，其係、供使用於治療藉由—或多種金屬蛋白 酶所媒介之疾病症狀，且特別是藉由TNF所媒介之疾病症狀 之方法中進步棱供如前文定義之式（1)化合物，或其藥 學上可接受之鹽或活體内可水解酯，其係供使用於在溫血 動物譬如人類中，治療炎性疾病、自身免疫疾病、過敏性/ 異位疾病、移植排斥、移植物對宿主疾病、心與血管疾病 、再灌注損傷及惡性病症之方法中。特定言之，係提供如 珂又足義芡式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内 了水解S曰，供使用於在溫血動物譬如人類中，治療風濕性 關節炎、克隆氏病及牛皮癬，且尤其是風濕性關節炎之方 法中。亦提供式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内 可水解醋，供使用於溫血動物譬如人類中，治療呼吸病症 譬如氣喘或COPD之方法中。 根據本發明之另一方面，係提供如前文定義之式⑴化合 物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，作為藥劑 使用。亦提供如前文定義之式⑴化合物，或其藥學上可接 -50- 87446 200409769 焚之鹽或活體内可水解酯，作為藥劑用於治療藉由一或多 種金屬蛋白酶所媒介之疾病症狀，且特別是藉由所媒 介之疾病症狀。進一步提供如前文定義之式⑴化合物，或 其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯，作為藥劑用於溫 血動物譬如人類中，治療炎性疾病、自身免疫疾病、過: 性/異位疾病、移植排斥、移植物對宿主疾病、心與血管疾 ^、再灌注損傷及惡性病症。特定言纟，係提供如前文定 義之式⑴化合物或其藥學上可接受《鹽或〉舌冑内可水解酯 ,作為藥劑用於溫血動物譬如人類中，治療風濕性關節炎 ，、克隆氏病及牛皮癬，且尤其是風濕性關節炎。提供如前 文定義之式⑴化合物或藥學上可接受之鹽或活體内可水解 酯，作為藥劑用於溫血動物譬如人類中，治療呼吸病症， 譬如氣喘或COPD。 根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式⑴化合物 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解酷於藥劑製造上之 用途’該藥劑係在溫血動物譬如人類中，治療藉由一或多 種金屬蛋白酶所媒介之疾病症狀，且特別是藉由而·續媒 介之疾病症狀。亦提供如前文定義之式⑴化合物或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解酯於藥劑製造上之用途，該 藥劑係在溫血動物譬如人類中，治療炎性疾病自身：疫疾 病、過敏性/異位疾病、移植排斥、移植物對宿主疾病、心 與血管疾病、再灌注損傷及惡性病症。特定言之，係提供 如前文定義之式⑴化合物或其藥學上可接 等二二 可水解酯在藥劑製造上之用途，該藥劑 ,缸 朱4係用於溫血動物譬 87446 -51 - 200409769 如人類中，治療風濕性關節炎、克隆氏病及牛皮癖，且尤 其是風濕性關節炎。亦提供式⑴化合物或藥學上可接受之 鹽或活體内可水解醋於藥劑製造上之用途，該藥劑用於溫 血動物譬如人類中，治療呼吸病症，譬如氣喘或COPD。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供-種在需要治療 …動物譬如人類中產生金屬蛋白酶抑制作用之方法， 其包括對該動物投予有效量之式⑴化合物。 根據本發明此方面之進__步特徵，係提供_種在需要治療 (溫血動物譬如人類中產生職抑制作用之方法，且包括 對該動物投予有效量之式⑴化合物。根據本發明此方面之 進-步特徵’係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類 中治療自身免疫性疾病、過敏性/異位疾病、移植排斥、移 植物對宿主疾病、心與血管疾病、再灌注損傷及惡性病症 (万法，其包括對該動物投予有效量之式⑴化合物。亦提 ^-種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療風濕性關節 炎、克隆氏病及牛皮癬且尤其是風濕性關節》之方法，其 包括對該動物投予有效量之式⑴化合物。進一步提供一種 ^需要治療之溫血動物譬如人類中治療啤吸病症譬如氣喘 或COPD之方法，其包括對該動物投予有效量之式⑴化合物。 除了在治療醫藥上之用途以外，式⑴化合物及其藥學上 可接受之鹽’亦可在活體外與活體内試驗系統之發展與標 準=中’作為藥理學工具，用以評估細胞循環活性抑制劑 在實驗室動物中之作用，譬如貓、狗、兔子、猴子、大白 鼠及老鼠，作為搜尋新穎治療劑之_部份。 87446 -52- 200409769 在上述之其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 诗欲中本文中所述本發明化合物之替代方式與較佳具體 實施例亦適用。 本發明化合物可與用於治療將得利於TACE抑制之各種免 疫子、灵性或惡性疾病狀態之其他藥物與治療劑合併使用。 右被調配成固定劑量，則此種組合產物將採用本發明化合 物’在本文中所述之劑量範圍内，及其他具醫藥活性藥劑 ’在其许可劑量範圍内。當組合配方不適當時，相繼使厨 係意欲被涵蓋在内。 【實施方式】 組 現在將藉下述非限制性實例說明本發明，其中除非另有述 及，否則： ⑴溫度係以攝氏度數（t)表示；操作係在室溫或環境溫度 下進行，意即在18-25°C範圍之溫度下； (ii)有機溶液係以無水硫酸鎂脫水乾燥；溶劑之蒸發係在 減壓（600-4000巴斯卡；4.5-30毫米Hg)下，使用迴轉式蒸發器 ’伴隨著浴溫為至高60°C進行； (ω)除非另有述及，否則層析係意謂矽膠上之急驟式層析 ;薄層層析法（TLC)係於矽膠板上進行；在指稱”Bond Elut，，管 柱之情況下，此係意謂含有10克或20克之40微米粒子大小 5夕膠之管柱，矽膠係被包含在60毫升用後即棄注射器中， 並由多孔性圓盤承載，該圓盤係得自Varian，Harbor City，California USA，以’’Mega Bond Elut SI"為名。在指稱 ”IsoluteTM SCX 管柱，，之 87446 -53- 200409769 情況下，此係意謂管柱含有苯磺酸（未經封端），得自國際 吸著劑技術公司，1st House，Duffrynlndustial Estate，YstradMynach， Hengoed，Mid Clamorgan，UK。在指稱 Flashmaster II 之情況下，此 係意謂UV驅動之自動化層析單元，由Jones提供； (IV) —般而言，反應過程係藉TLC追蹤，且給予反應時間僅 為說明； (v) 當給予產率時，僅為說明而已，而未必是可藉由費心 製程發展所獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (vi) 當給予iHNMR數據時，其係加以引用，且係呈對主要 診斷質子之（5值形式，以相對於作為内標準之四甲基矽烷 (TMS)之每百萬份之份數（ppm)表示，在400 MHz下測定，使用 CDC13作為溶劑，除非另有述及；偶合常數（J)係以赫茲（Hz) 表示； (vii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； (viii) 溶劑比例係以體積百分比表示； (ix) 質譜（MS)係以70電子伏特之電子能，在化學電離作用 (APCI)模式中，使用直接曝露探針進行；其中所指示之電離 作用係藉電噴霧（ES)達成；在給予對ιώ/ζ之數值之情況下， 一般只有顯示母體質量之離子被報告，且除非另有述及， 否則所引用之質量離子係為正質量離子-(M+H)+ ; (X) LCMS (液相層析質量光譜法）特徵鑒定係使用一對Gilson 306泵，具有Gilson 233 XL取樣器與Waters ZMD 4000質譜儀進行 。此LC包括具有5微米粒子大小之水對稱性4.6x50管柱C18。 溶離劑為：A，具有0.05%甲酸之水，與B，具有0.05%甲酸 87446 -54- 200409769 之乙腈。溶離劑梯度液係在6分鐘内，從95% A至95% B。其 中所指示之電離作用係藉電喷霧（ES)達成；在給予對m/z之 數值之情況下，一般只有顯示母體質量之離子被報告，且 除非另有述及，否則所引用之質量離子係為正質量離子-(M+H)+，及 (xi)使用下列縮寫： min 分鐘； h 小時； d 天； DMSO 二甲亞碱； DMF N-二甲基甲醯胺； DCM 二氯甲烷； NMP N-甲基四氫叶b洛酮； DIAD 偶氮二羧酸二-異丙酯； LHMDS或LiHMDS 鋰雙（三甲基矽烷基）胺 MeOH 甲醇； RT 室溫； TFA 三氟醋酸； EtOH 乙 Sf·， EtOAc 醋酸乙酯； THF 四氫呋喃； DIBAL 氫化二-異丁基鋁； NMO 4-甲基嗎福啉N-氧化物；及 TPAP 過釕酸四-正-丙基铵（VII) 87446 -55- 200409769 實例1 (R/S)-5_(l-{3-甲基-3-[4-(2_甲基喹啉斗基甲氧基）苯基】1酮基四氫 吡咯-1_基}乙基）四氫咪唑·2,4_二酮

於2-{3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉冬基甲氧基）苯基]1酮基_四氫 吡咯小基}丙醛（於下文中製成）(54〇毫克，U4毫莫耳）在乙醇 (5笔升）與水（5愛升）中之經攪摔溶液内，添加碳酸銨（77〇毫 克，8.0耄莫耳）與氰化鉀（174毫克，2·68毫莫耳）。將混合物 加熱至回泥，歷經1.5小時，然後添加另一份碳酸銨（3〇〇毫克 ，工1耄莫耳）。持續加熱1小時，並將溶液在室溫下留置4〇 小時。使溶液再加熱至回流，歷經3小時，然後在減壓下蒸 發’而得黃色固體。使殘留物於DCM (30毫升）與水（30毫升） 之間作分液處理。以DCM (20毫升）萃取水相，並使合併之有 機相脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗產物藉層析純化 (Flashmaster II，20 克矽膠 Bond Elute，溶離劑為 2% MeOH / DCM) ’獲得產物，為4種非對映異構物之混合物，為白色泡沫物 (200 毫克，〇·42毫莫耳）。MS : 471 起始物質2·{3-甲基各[4·(2-甲基喹啉-4-基T氧基）苯基]-2-酮基 -四氫吡咯小基}丙醛係按下述製成 1) 於⑻-2-[3-(4-羥苯基>3-甲基-2-酮基四氫吡咯小基]丙酸 甲酿§ (725毫克，2.62毫莫耳）在DMSO (30毫升）中之溶液内， 87446 -56- 200409769 添加4-氯基甲基-2-甲基喹啉f (500毫克，2.62毫莫耳）、碳酸铯 (1.7克，5.2毫莫耳）及碘化四-正-丁基銨Q.0克，2.6毫莫耳）。 將所形成之溶液於60。(：下攪拌75分鐘。使反應混合物冷卻， 然後以EtOAc (200毫升）稀釋，並以鹽水（3xl〇〇毫升）洗滌。使 有機相脫水乾燥（Na2 S04)，蒸發，及藉層析純化（Flashmaster II ，50克矽膠Bond Elute，溶離劑50— 100% EtOAc /異己烷），而 得⑻-2-{3-甲基冬[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-g同基四氫 吡咯-l-基}丙酸甲酯（780毫克，1.8毫莫耳），為油狀物。NMR :1.43 (d，3H)，1.55 (s，3H)，2.21 (m，1H)，2·41 (m，1H)，2.75 (s，3H)，3.31 (m， 1H), 3.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.93 (q, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.07 (d, 1H)； MS 433· ii) 使（R)-2-{3-甲基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮 基四氫吡咯-l-基}丙酸甲酯（780毫克，1.8毫莫耳）與甲苯一起 共沸，並溶於DCM(10毫升）中，且使溶液冷卻至_78。(：。於其 中，在10分鐘内，逐滴添加DIBAL溶液（1.0M，在DCM中，3.6 毫莫耳，3.6毫升）。在以飽和氣化銨溶液使反應淬滅，並使 其溫熱至室溫之前，將溶液於-78°C下攪拌2小時。然後，將 溶液以水（20毫升）與DCM (20毫升）稀釋，並以DCM (3x30毫升） 萃取水相。使合併之有機層脫水乾燥(Na2S04)，濃縮，及藉 層析（Flashmaster II，20 克矽膠 Bond Elute，溶離劑 50— 100% EtOAc /異己烷）純化，獲得2-{3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉-4_基甲氧基） 笨基]-2-酮基四氫吡咯小基}丙醛，為非對映異構物之2 : 1混 合物（540毫克，1.34毫莫耳）。NMR : 1.37 (d，3H，主要異構物）， 87446 07- 200409769 1·40 (d，3H，較少異構物），1.56 (s，3H，較少異構物），1.59 (s，3H，主要 異構物），2.22-2.28 (m，1H)，2.45-2.51 (m，1H)，2.75 (s，3H)，3.26-3.36 (m，2H)， 4.71 (q，1H)，5.49 (s，2H)，7.00 (d，2H，較少異構物），7.01 (d，2H，主要異 構物），7·36 (d，2H，主要異構物），7·40 (d，2H，較少異構物），7·45 (s，1Η)，7·53 (m，1Η)，7.71 (m，1Η)，7.92 (d，1Η)，8.07 (d，1Η) ; MS : 403. § (R)-2-[3-(4-羥苯基）-3-甲基-2-酮基四氫吡咯小基]丙酸甲酯之 合成，已被描述於W099/18974中，並具有CAS註冊編號 223406-12-0。 t 4-氯基甲基-2-甲基喳啉之合成，已被描述於W099/65867中 ，並具有CAS註冊編號288399-19-9。 或者，（R/S)-5-(l-{3-甲基-3-[4_(2-甲基喳啉-4-基甲氧基)苯基]-2-酮基四氫吡咯-l-基}乙基）四氫咪唑-2,4-二酮可按下述製成： 於2-{3-甲基·3-[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吡 咯-l-基}丙醛（100毫克，〇·25毫莫耳）在乙醇（3毫升）與水（3毫 升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸銨（150毫克，1.5毫莫耳）與 ***（33毫克，0.5毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經4 小時。將溶液在室溫下留置過夜，然後於回流下加熱5小時 ，並再一次於室溫下靜置3天。於減壓下蒸發溶液，獲得黃 色固體。使殘留物於EtOAc (30毫升）與鹽水（30毫升）之間作分 液處理。以EtOAc (30毫升）萃取水相，並使合併之有機相脫 水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使粗產物藉層析純化（Flashmasterπ ，20克矽膠Bond Elute，溶離劑3% MeOH / DCM)，而得產物， 為2種非對映異構物之混合物，為白色泡沫物（19毫克，〇.〇4 毫莫耳p MS : 473. 87446 •58- 200409769 起始物質2-{3-甲基各[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]·2·酮基 四氫吡咯-1-基}丙醛係按下述製成： 1) 使2-{3-甲基各[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基）苯基]酮基四 氫吡咯-l-基}丙酸甲酯[/ Mei CAem·，2002,必，4954.](330 毫克，0.76 Φ莫耳）溶於丁HF (6毫升）中。於其中添加硼氫化鋰溶液（2.0M ，在THF中，1.68毫莫耳，0.85毫升）。以飽和氯化銨溶液使 反應淬滅之前，將溶液於室溫下攪拌1小時。然後，以DCM (20 毫升）稀釋溶液，並以DCM (10毫升）萃取水相。使合併之有 機層脫水乾燥（Na2 S04)，濃縮，及藉層析純化（Flashmaster II， 20克矽膠Bond Elute，溶離劑50— 100% EtOAc /異己烷），獲得1-(2-羥基-1-甲基乙基）各甲基冬[4-(2-甲基喳啉-4_基甲氧基）苯基]四 氫吡咯-2-酮，為單一非對映異構物（1〇0毫克，〇·25毫莫耳）。 NMR (CDC13): Π9 (d，3H)，1·53 (s，3H)，2.17 (m，1H)，2.42 (m，1H)，2.69 (m， 1H)，2.75 (s，3H)，3·28 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3·64 (m，1H)，3.75 (m，1H)，4.15 (m，1H)，5.48 (s，2H)，7·00 (d，2H)，7·35 (d，2H)，7.43 (s，1H)，7.53 (m，1H)， 7.71 (m，1H)，7.92 (d，1H)，8·07 (d，1H) ; MS : 405· ii) 使H2-羥基-1-甲基乙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉冰基甲 氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮（1〇〇毫克，0.25毫莫耳）溶於DCM (2.5 愛升）中。於其中添加Dess-Martin試劑之溶液（15% w/v，在DCM 中’ 0.7毫升）。將此溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合 物以EtOAc (40毫升）稀釋，以鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (NadO4)，及蒸發。將所形成之產物使用於最後步驟，無需 純化。MS : 403. 實例2 87446 -59· 200409769 (R/S)-5_{3-甲基-3-[4_(2•甲基ιχ奎琳基甲氧基）苯基】_2_酮基四氣喻 咯-1-基甲基}四氫咪唑_2,4_二酮

於{3-甲基各[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吨 咯-1-基}乙醛（於下文中製成）(450毫克，U6毫莫耳）在乙醇（5 毫升）與水（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸銨（668毫克 ’ 7·〇毫莫耳）與氰化鉀（151毫克，2.3毫莫耳）。將混合物加 熱至回流，歷經3小時，然後添加另一份碳酸銨（3〇〇毫克，3.! 毫莫耳）。持續加熱1小時，並使溶液冷卻，及蒸發。使殘 留物於DCM (30毫升）與水（3〇毫升）之間作分液處理。以DCM (30毫升）萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥, 及蒸發。使粗產物藉層析純化（Flashmaster II，20克矽膠Bond Elute ，溶離劑DCM中之2% -5% MeOH)，獲得產物，為2種非對映 異構物之混合物，為白色泡沫物（丨3〇毫克，〇·28毫莫耳）。MS • 457. 起始物質{3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉冰基甲氧基）苯基]-2-S同基 四氫吡咯-1-基}乙醛係按下述製成： 1) 於2·(4-苄氧基苯基）-2-甲基-4-酮基丁酸甲酯;{： (3.71克， 11·9愛莫耳）在ι，2-二氯乙烷中之溶液内，添加甘胺酸甲酯鹽 酸鹽（1·6克，12.7毫莫耳）與二異丙基乙胺（2.3毫升，13.2毫莫 耳）。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（3.3克，15.5毫莫耳）之前， 87446 -60- 200409769 將所形成之溶液於室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物再攪 拌2小時，然後添加DCM (150毫升）與鹽水（150毫升）。以DCM (150毫升）萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥（Na2S04)，及 蒸發。使所形成之油溶於甲苯（50毫升）中，並加熱至90°C， 歷經1小時，使其冷卻，蒸發，及藉層析純化（Flashmaster II， 100克矽膠Bond Elute，溶離劑20% EtOAc /異己烷），而得[3-(4_ 芊氧基苯基）-3-甲基-2-酮基四氫吡咯小基]醋酸甲酯（2.18克，6.2 毫莫耳），為白色固體。NMR: 1.55 (s，3H)，2.19 (m，1H)，2.43 (m，1H)， 3.41 (m，2H)，3.73 (s，3H)，4.13 (s，2H)，5·04 (s，2H)，6·93 (d，2H) 7·29-7·43 (m， 7H) ； MS 354. ii) 於[3-(4-苄氧基苯基）-3-甲基-2-酮基四氫吡咯-1-基]醋酸 甲酯（2.18克，6.2毫莫耳）在EtOH (50毫升）中之溶液内，添加 環己烯（6.3毫升，62毫莫耳）與10% Pd/C (1·〇克）。將反應混合 物於回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻，並蒸發，而得 [3-(4-經苯基）-3-甲基-2-酮基四氫吡咯_l-基]醋酸甲酯，為油狀 物（1.6 克，60.8 毫莫耳）。NMR ι·55 (s，3H)，2.19 (m，1H)，2.42 (m，1H)， 3.44 (m，2H)，3·74 (s，3H)，4·13 (s，2H)，6.74 (d，2H), 7.24 (d，2H). MS 264. iii) 於0(4-羥苯基）冬甲基冬酮基四氫吡咯小基]醋酸甲酯 (1·〇克’ 3.8毫莫耳）在DMS0 (3〇毫升）中之溶液内，添加‘氯 基甲基-2-甲基喳啉t (725毫克，3.8毫莫耳）、碳酸铯（2.48克， 7·6愛莫耳）及琪化四·正_丁基銨（1·4克，3.8毫莫耳）。將所形 成 < 溶液於60°C下攪拌90分鐘。使反應混合物冷卻，然後以 EtOAc (200毫升）稀釋，並以鹽水（3χ1〇〇毫升）洗滌。使有機相 脫水乾燥（NaJO4)，蒸發，及藉層析純化（Flashmastern，5〇克 87446 -61 - 200409769 矽膠Bond Elute，溶離劑50-100% EtOAc /異己烷），獲得{3-甲基 -3-[4-(2-甲基峻淋-4-基甲氧基）苯基]-2-S同基四氮叶b洛-1_基}醋酸 甲酯（1.0 克 ’ 2.4 毫莫耳），為油狀物。NMR: 1.57 (s，3H)，2.21 (m，1H)， 2.44 (m, 1H)3 2.75 (s? 3H), 3.44 (m, 2H), 3.74 (s? 3H), 4.15 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.00 (d，2H)，7.39 (d，2H)，7.47 (s，1H)，7·53 (m，1H)，7.71 (m，1H)，7.92 (d，1H)， 8.07(d，lH); MS419· iv)使{3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四 氫吡咯小基}醋酸甲酯（500毫克，U6毫莫耳）與甲苯一起共 沸，並溶於DCM (6毫升）中，及使溶液冷卻至-78°C。於其中 ，在10分鐘内，逐滴添加DIBAL溶液（1.0M，在DCM中，2.3 毫莫耳，2.3毫升）。在以飽和氯化銨溶液使反應淬滅，並使 其溫熱至室溫之前，將溶液於-78°C下攪拌1小時。然後將溶 液以水（10毫升）與DCM (10毫升）稀釋，並以DCM (3x30毫升） 萃取水相。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，並蒸發，而得粗製 醛，使用之而無需進一步純化。MS ·· 489. t 2-(4-芊氧基苯基）-2-甲基-4-酮基丁酸甲酯之合成，已被描 述於 /· Md· CTzem·, 2002, 45, 4954·，W099/18974 中，並具有 CAS 註冊 編號 223406-00-6。 个4_氯基甲基-2-甲基喳啉之合成，已被描述於w〇99/65867中 ，並具有CAS註冊編號288399-19-9。 實例3 5-甲基-5-{3-甲基各[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧基）苯基】-2-嗣基四氫 吡咯小基甲基}四氫咪唑_2,4_二酮 87446 •62- 200409769

於3-甲基各[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]小(2-酮基丙基）四 氫吡咯-2-酮（163毫克’ 0.41毫莫耳）在乙醇(2毫升）與水（2毫升） 中之經攪拌溶液内，添加碳酸銨（25〇毫克，2·6毫莫耳）與氰 化钾（55毫克，0.85毫莫耳）。將混合物加熱至6(rc，歷經2 5 小時，然後在室溫下16小時。添加矽膠（2克），並蒸發此懸 浮液。將所形成之粉末施加至1〇克Bond Elute之頂部，並於

Flashmaster II上純化，以DCM中之〇% -10% EtOH溶離），獲得產 物，為2種非對映異構物之混合物，為白色泡沫物（99毫克， 〇·21 毫莫耳）。NMR 1·23 (s，1.5H)，1.24 (s，1.5H)，1.376 (s，1.5H)，1.378 (s， 1·5Η)，2.07 (m，1Η)，2·25 (m，1Η)，2.67 (s，3Η)，3.47 (ABq，1Η)，3·68 (d，0.5Η)， 5.58 (s，1H)，5·59 (s，1H)，7.06 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7·29 (d，1H)，7.31 (d，1H)， 7_56 (s，1H)，7.59 (m，1H)，7·75 (m，1H)，7.96 (s，1H)，8.00 (d，1H)，8.10 (d，1H)， 10.67 (s, 0.5H), 10.68 (s5 0.5H) ； MS ： 473. 起始物質3-甲基-3-[4-(2-甲基p奎淋_4-基甲氧基）苯基]-l-(2-g同基 丙基）四氫吡咯-2-酮係按下述製成： i) 於2-(4-芊氧基苯基）-2-甲基-4_酮基丁酸甲酯（521毫克， 1·67毫莫耳）在l，2-二氯乙烷（10毫升）中之溶液内，添加2-胺 基-1-丙醇（0.18毫升，2.33毫莫耳）。添加三乙酿氧基硼氫化鈉 (496毫克，2.34毫莫耳）之前，將所形成之溶液在室溫下攪拌 1小時。將反應混合物再攪拌1小時，並於室溫下靜置72小 87446 -63- 200409769 時’然後添加DCM (20毫升）與鹽水（2〇毫升）。使有機相脫水 乾燥（Naz S〇4)，並蒸發。使所形成之油溶於甲苯（2〇毫升）中 ，並加熱至90 C，歷經2小時，使其冷卻，及蒸發。使所形 成之油溶於乙醇（10毫升）中，並放置在氬大氣下。添加環己 烯（1·2耄升，17耄莫耳）與1〇%鈀/炭（2〇〇毫克），並將所形成 之混合物加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻，過 濾’及蒸發成油（440毫克）。使粗產物溶於dms〇 (4毫升）中 。於其中，添加碳酸絶（U克，3.38毫莫耳）、碘化四·正-丁 基銨（620毫克，1.68毫莫耳）及4-氯基甲基-2-甲基喳啉（333毫 克’ 1·74耄莫耳）’並將混合物加熱至6〇它，45分鐘。使反應 混合物於EtOAc (20毫升）與鹽水（2〇毫升）之間作分液處理。將 有機相以鹽水（2x20耄升）洗藤，脫水乾燥，及蒸發。使粗產 物藉層析純化（Flashmaster II，20克矽膠Bond Elute，溶離劑100 % EtOAc)，而得1-(2-羥丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧 基）苯基]四氫吡咯-2-酮，為油狀物475毫克，MS : 405. ii)於M2邊丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉冬基甲氧基）苯基] 四氫吡咯-2-酮在無水DCM(7毫升）中之溶液内，添加_〇（24〇 愛克’ 1.8毫莫耳）與4A分子篩（660毫克）。將反應混合物攪 拌10分鐘，然後添加TPAP (22毫克，〇.〇6毫莫耳），持續攪拌2〇 分鐘’並將反應混合物傾倒在5克矽膠B〇n(i Elute上，且以 DCM/MeOH (1 : 1)洗務。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉層 析純化（Flashmasterll，溶離劑 1〇〇% EtOAc)，而得 3-甲基-3-[4·(2- 甲基η奎琳·4·基甲氧基）苯基]-i_(2-g同基丙基）四氫ρ比洛j-g同，為 油狀物（130 毫克，0·32 毫莫耳）。NMR (400 MHz, DMSO)，1.43 (s，3H)， 87446 -64- 200409769 2.10 (s, 3HX 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.67 (s5 3H), 4.17 (ABq, 2H), 5.58 (s, 2H)，7.09 (d，2H)，7.37 (d，2H)，7.56 (s，1H)，7.59 (m，1H)，7.74 (m，1H)，7.97 (d， 1HX8.11 (d, 1H). 實例4 S-{3-胺基_3-[4-(2-甲基喳啉_4_基曱氧基）苯基】-2-酮基四氫吡咯-1-基甲基}四氫咪唑_2,4_二酮二鹽酸鹽

於氯化乙醯（0.5毫升）在MeOH (5毫升）中之經攪拌溶液内， 添加{1-(2,5-二酮基咪唑啶-4-基甲基）-3-[4-(2-甲基α奎淋-4-基甲氧 基）苯基]-2·酮基四氫吡咯-3-基}胺基甲酸第三-丁酯（183毫克， 〇·33毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌90分鐘，於此段時間 内，形成白色沉澱物。過濾反應混合物，獲得白色結晶性 固體（90毫克，0.17毫莫耳），為非對映異構物之混合物MS: 460 。蒸發母液，獲得另外60毫克產物，為灰白色固體。將5-{3-胺基-3-[4-(2-甲基π奎淋-4-基甲氧基）苯基]_2_酮基四氫#b p各-1-基 甲基}四氫咪唑-2,4-二酮二鹽酸鹽（50毫克）藉由對掌性層析（ 儀器·· Gilson,管柱：Merck 50毫米20微米Chiralcel OJ，溶離劑 EtOH/MeOH/TEA 50/50/0.5,在35毫升/分鐘下）分離，獲得4種異 構物，為自由態鹼，異構物A (8毫克，79%純度），MS : 460 •，異構物B (11毫克，64%純度），MS : 460 ;異構物C (10毫克 ，63%純度），MS ·· 460，及異構物D (10毫克，75%純度），MS 87446 -65 - • 460. • 460. 200409769 起始物質{l-(2,5-二酮基咪唑啶-4·基甲基）-3-[4-(2-甲基嗤4 -4-基甲氧基）苯基]-2-酮基-四氫吡咯各基}胺基甲酸第三-丁酯係 按下述製成： i)於2-(4-芊氧基苯基）-2-第三-丁氧羰基胺基冰酮基丁酸甲 酯（CAS註冊編號223407-41-8)(1.15克，2.8毫莫耳）在1，2-二氯乙 燒（15毫升）中之溶液内，添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽（39〇毫克，3. i 愛莫耳）與二異丙基乙胺（〇·54毫升，〇·31毫莫耳）。於添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（770毫克，3.6毫莫耳）之前，將所形成之 落液在室溫下攪拌60分鐘，。將反應混合物再攪拌2小時， 然後添加DCM (35毫升）與鹽水（50毫升）。以DCM (50毫升）萃 取水相。使合併之有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發。使所 形成之油溶於甲苯（30毫升）中，並加熱至9(rc ,歷經9〇分鐘 ’使其冷卻，蒸發，及藉層析純化（FlashmasterII，5〇克矽膠

Bond Elute ,溶離劑20%至80% EtOAc /異己烷），而得3-(4-芊氧 基苯基>3-第三-丁氧羰基胺基-2-酮基四氫吡咯小基醋酸甲酯 (2.18 克，6·2 毫莫耳），為無色油。NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) ·· i 4〇 ( 寬廣 s，9H)，2·87 (寬廣 s，ZH)，3.38-3.51 (m，2H)，3.68 (s，3H)，3.90 (d，1H)， 4.36 (寬廣 d，1H)，5.05 (s，2H)，5.50 (寬廣 s，iH)，6·95 (d，2Ή)，7·3μ7.45 (m， 7H). li)於3-(4·卞氧基苯基）-3-第三-丁氧羰基胺基酮基四氫吡 咯-1-基酷酸甲醋（800毫克，ι·8毫莫耳）在Et〇H (25毫升）中之 溶液内，添加環己烯（1.8毫升，is毫莫耳）與1〇% Pd/C (400毫 克）。將反應混合物於回流下加熱8〇分鐘。使反應混合物冷 87446 -66- 200409769 卻，並蒸發，而得[3-第三-丁氧羰基胺基各(4-羥苯基）-2-酮基 四氫吡咯-1-基]-醋酸甲酯，為白色泡沫物（660毫克，1.8毫莫 耳）。NMR (400MHz CDC13) 1.40 (s，9H)，2.86 (寬廣 s，2H)，3.42-3.53 (m， 2H)，3.48 (s，3H)，3.90 (m，1H), 4.34 (寬廣 d，1H)，5,56 (寬廣 s，1H)，6.42 (寬廣 s，1H)，6·67 (d，2H)，7.29 (d，2H)· iii) 於[3-第三-丁氧羰基胺基-3-(4-經苯基）-2-酮基四氫P比P各· 1-基醋酸甲酯（600毫克，1.6毫莫耳）在DMSO (15毫升）中之溶 液内，添加4-氣基甲基·2-甲基4淋（320毫克，1.7毫莫耳）、 碳酸铯（1·〇8克，3·3毫莫耳）及碘化四-正-丁基銨（61〇毫克，1.65 毫莫耳）。將所形成之溶液於60°C下攪拌70分鐘。使反應混 合物冷卻，然後以EtOAc (90毫升）稀釋，並以鹽水（3x45毫升） 洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，蒸發，及藉層析純化 (Flashmaster II，50 克矽膠 Bond Elute，溶離劑 40-80% EtOAc / 異己 烷），獲得{3-第三-丁氧羰基胺基-3-[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基） 苯基]-2-酮基四氫吡咯-l-基}醋酸甲酯（525毫克，1·〇毫莫耳）， 為油狀物。NMR: (400 MHz, CDC13) 1.41 (寬廣 s，9Η)，2.75 (s，3Η)，2.89 (寬廣 s，2H)，3·43 (m，1H)，3.52 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3·90 (1H，d)，4·40 (寬 廣 d，1Η)，5·49 (s，2Η)，5·54 (s，1Η)，7·02 (d，2Η)，7.44 (s，1Η)，7.49 (d，2Η)， 7.53 (m，1H)，7.71 (m，1H)，7.91 (d，1H)，8.08 (d，1H)· iv) 使{3-第三-丁氧羰基胺基-3-{4-(2_甲基喳啉-4-基甲氧基） 苯基]-2·酮基四氫吡咯-l-基}醋酸甲酯（525毫克，1.01毫莫耳） 溶於無水DCM (10毫升）中，並使溶液冷卻至_7S°C。於其中， 在2分鐘内，逐滴添加DIBAL溶液（1.0M，在DCM中，2.0毫莫 耳，2.0毫升）。在添加另一份DIBAL (1.0M，在DCM中，1.0毫 87446 -67 - 200409769 莫耳，1.0毫升）之前，將溶液於-78°c下攪拌2.5小時。將反應 混合物再攪拌30分鐘，然後以飽和氯化銨溶液（15毫升）使反 應淬滅，並使其溫熱至室溫。接著，以水（2〇毫升）與DCM (2〇 φ升）稀釋溶液，然後將其過濾，並使有機相脫水乾燥(Na2s〇4) ’及蒸發’而得粗製醛（370毫克），使用之而無需進一步純 化。MS : 490. v) 於[3-[4-(2-甲基喳啉冬基甲氧基）苯基]-2-酮基酮基乙 基）四氫吡咯-3-基]胺基甲酸第三-丁酯（365毫克，0.75毫莫耳） 在乙醇（5耄升）與水（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸按 (430毫克，4.5毫莫耳）與氰化鉀（98毫克，1.5毫莫耳p於添 加第二份碳酸銨（430毫克，4·5毫莫耳）之前，將混合物加熱 至65°C，歷經2小時。將反應再加熱1小時。使反應混合物冷 卻，然後蒸發。使殘留物於DCM (20毫升）與水（30毫升）之間 作分液處理。以DCM (20毫升）萃取水相，並使合併之有機相 脫水乾燥（Na2S〇4)，及蒸發成白色泡沫物。使粗產物藉層析 純化（Flashmaster II，20 克石夕膠 Bond Elute，溶離劑 2% 至 20% MeOH/ DCM)，獲得產物，為2種非對映異構物之混合物（186毫克， 〇·33毫莫耳）。 實例g 5-[3-(4-苄氧基苯基)各甲基-2-酮基四氩吡咯-1-基曱基】四氫咪唑 •2,4-二酮

87446 -68 - 200409769 於[3-(4-爷氧基苯基甲基-2-酮基四氫p比啥-i-基]乙駿（343毫 克，1.06毫莫耳）在Et0H(5毫升）與水（5毫升）中之經攪拌溶液 内，添加碳酸銨（610毫克，6.35毫莫耳）與氰化鉀（14〇毫克，2.15 毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經3小時。使溶液冷卻 ’並蒸發。使殘留物於EtOAc (20毫升）與水（20毫升）之間作分 液處理。將有機相以鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水乾燥^ ’及悉發。使粗產物藉層析純化（Flashmaster II，20克碎膠 Bond Elute，溶離劑DCM中之0% — 10% MeOH)，獲得產物，為 非對映異構物之1 : 1混合物，為白色泡沫物（64毫克，0.16毫 莫耳）。NMR 1.38 (s，3H)，2.07 (m，1H)，2.26 (m，1H)，3.17-3.66 (m，4H)， 4·25 (s，1H)，5·08 (s，2H)，6·92-6·96 (m，2H)，7.27-7.45 (m，7H)，8.02 (s，0·5Η)， 8.05 (s，0·5Η)，10.70 (s，1H) ; MS : 394· 起始物質[3-(4·芊氧基苯基）-3-甲基-2-酮基四氫吡咯小基]乙 醛係按下述製成 0 使[3-(4-^氧基苯基）冬甲基-2-酮基四氩p比哈-1-基]醋酸 甲酯（得自實例2⑴之產物）(440毫克，1.25毫莫耳）溶於DCM中 ’並冷卻至-78°C。添加DIBAL溶液（1.0M，在DCM中，2.5毫 升’ 2.5毫莫耳），並將反應混合物於-7fC下攪拌1小時。經 由傾倒在硫酸鈉十水合物上使反應淬滅。將所形成之懸浮 液過濾，及蒸發，而得[3-(4-芊氧基苯基）-3-甲基-2-酮基四氫 叶匕p各-1-基]乙酸，為油狀物，將其使用於下一階段，無需進 一步純化。MS : 324. 實例6 甲基丨4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吡咯-1_ 87446 -69- 200409769 基甲基}-5_苯基四氫咪峻_2,4_二酮

於3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉冰基甲氧基）苯基]小(2-酮基笨基 乙基）四氫吡咯-2-酮（90毫克，〇·19毫莫耳）在乙醇（2毫升）與^ (2¾升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸铵（“ο毫克，lb毫莫 耳）與氰化鉀（25毫克，〇·38毫莫耳）。將混合物加熱至56t， 歷經10天。添加矽膠（1克），並使此懸浮液蒸發。將所形成 之粉末施加至5克BondElute之頂部，並層析（Flashmasterll，溶 離劑EtOAc)，獲得低純度產物（24毫克）。使其進一步藉預備 之TLC純化’而得標題化合物（5毫克，〇 〇〇9毫莫耳），為非 對映異構物之1 : 1混合物。MS : 535. 起始物質3_甲基冬[4-(2-甲基喳啉冰基甲氧基）苯基]-1-(2-_基_ 2-苯基乙基）四氫吡咯-2-酮係按下述製成： i) 於2-(4-芊氧基苯基）-2-甲基-4-酮基丁酸甲酯（4·90克，15.7 毫莫耳）在1,2-二氣乙烷（100毫升）中之溶液内，添加2,2-二甲 基-1，3-二氧伍圜斗基甲胺（3.3毫升，25.4毫莫耳）。於添加三 乙醯氧基硼氩化鈉（5.3克，25毫莫耳）之前，將所形成之溶 液在室溫下攪拌60分鐘。將反應混合物再攪拌1小時，並在 室溫下靜置過夜，然後添加DCM (100毫升）與鹽水（1〇〇毫升） 。將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）洗滌，脫水乾燥 87446 -70- 200409769 (Na〗S〇4)，及蒸發。使所形成之油（6.53克）溶於EtOH (100毫升） 中’並置於氬大氣下。添加環己晞（16毫升，160毫莫耳）與1〇 %鈀/炭（2.0克），並將所形成之混合物加熱至回流，歷經2.5 小時。使反應混合物冷卻，過濾，及蒸發成油（5.54克）。使 粗產物溶於DMS0 (60毫升）中。於此碳酸铯（10.25克，31.5毫 莫耳）中，添加碘化四-正-丁基銨（5.8克，15.7毫莫耳）與4-氣 基甲基冬甲基喹啉（3.0克，15.7毫莫耳），並將混合物加熱至60 °C，歷經40分鐘。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與鹽水（1〇〇 毫升）之間作分液處理。將有機相以鹽水（2x100毫升）洗滌， 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物藉層析純化（Flashmaster II，溶 離劑100% EtOAc)，獲得卜(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜斗基甲基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮，為油 狀物（3.74克，8.1毫莫耳），為非對映異構物之1 : 1混合物。 NMR 1·25 (s，3H)，1.30 (s，1.5H)，1.35 (s，1.5H)，1.388 (s，1.5H)，U93 (s， 1·5Η)，2·09 (m，1Η)，2·30 (m，1Η)，2·67 (s，3Η)，3.27-3.48 (m，4Η)，3.58 (m，1Η)， 3.97 (m，1H)，4·22 (m，1H)，5·59 (s，2H)，7.08 (d，1H)，7.09 (d，1H)，7·31-7·35 (m，2H)，7.55 (m，1H)，7.58 (m，1H)，7.75 (m，1H)，7.97 (d，1H)，8·11 (d，1H); MS ： 461. 11)使l-(2,2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4_基甲基）各甲基-3妙(2-甲 基喹淋-4-基甲氧基）苯基]四氫吡咯1酮溶於鹽酸（2M，4〇毫 升）中，並留置20分鐘，於此段時間内，形成濃稠白色沉澱 物。以飽和碳酸氫鈉洛液使此懸浮液鹼化，並以DCm (2xi5〇 毫升）萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，並蒸發，而得卜(2,3_ 二羥基丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧基）苯基]四氫吡 87446 -71 - 200409769

咯 1酮（3·3 克，7.8 毫莫耳）。NMR 1·39 (s，3H)，2·08 (m，1Η)，2·30 (m， lH)，2.67(s，3H)，3.1(K3.44(m，6H)，3.66(m，lH)，4.52-4.57(m，lH)，4.76-4·78 (m，1H)，5·58 (s，2H)，7·078 (d，1H)，7.084 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.34 (d， 1H)，7.56 (s，1H)，7.59 (m，1H)，7.75 (m，1H)，7.97 (d，1H)，8.10 (d，1H) ; MS ：421. iii) 使K2,3-二羥基丙基）各甲基士[4-(2-甲基嗤啉斗基甲氧基） 私基]四氣0比洛-2-酮（1.65克，3.93毫莫耳）溶於MeOH (50毫升） 與水（10毫升）中。將過碘酸鈉添加至溶液中，並將混合物留 置30分鐘，於此段時間内，形成濃稠白色沉澱物。蒸發Me〇H ，並使殘留物於飽和碳酸氫鈉（50毫升）與DCM (50毫升）之間 作分液處理。以DCM (2x50毫升）萃取水相。使合併之有機相 脫水乾燥0¾2 S〇4)，並蒸發。使所形成之油再溶解於甲苯（100 毫升）中，並蒸發。將此過程再重複5次，獲得{3-甲基·3-[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫吡咯小基}乙醛，為油 狀物（1.52 克，3·92 毫莫耳）。MS : 389· iv) 使3-甲基-3-[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧基）苯基]-2-酮基四氫 吡咯-l-基}乙醛（210毫克，〇·54毫莫耳）溶於丁HF (5毫升）中， 冷卻至0°C。於此溶液中添加苯基溴化鎂溶液（1·〇μ ,在THF 中，〇·65毫升），並將溶液在〇。〇下攪拌1小時。添加另一份 苯基溴化鎂（1.0Μ在THF中，0.33毫升），並移除冰浴。在以 飽和氣化銨（10毫升）使反應淬滅，並於EtOAc (50毫升）與鹽水 (50毫升）之間作分液處理之前，將此溶液於室溫下攪拌2〇分 鐘。使有機相脫水乾燥（NhSO4),並蒸發。使粗產物藉層析 純化（Flashmaster II，1〇克矽膠Bond Elute ,溶離劑異己烷中之7〇 87446 -72- 200409769 % — 100% EtOAc)，而得 1-(2-羥基'2-苯基乙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲 基4 "林4-基甲氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮，為黃色油（120毫克 ，0.26 毫莫耳）。MS : 467· v)使1-(2-羥基-2·笨基乙基）冬甲基各[4-(2-甲基喳啉-4-基甲 氧基）苯基]四氫吡咯冬酮（120毫克，0.26毫莫耳）溶於DCM (4 愛升）中。添加NM〇（53毫克，〇·39毫莫耳）與4A分子篩（300毫 克）°於添加ΤΡΑΡ (6毫克）之前，將反應物攪拌丨〇分鐘。將反 應物揽拌30分鐘，並傾倒在5克矽膠BondElute上，及以Et〇Ac 洛離’獲得3-甲基各[4-(2-甲基喹啉-4-基甲氧基）苯基]-1-(2-酮基 -2-苯基乙基）四氫吡咯_2_酮，為油狀物（9〇毫克，〇19毫莫耳） 0 MS : 465. 實例7 5_# T基|{3_甲基_3_[4_(2_甲基喹啉冰基甲氧基）苯基】：嗣基四 氮峨洛小基甲基}四氩咪唑-2,4-二酮

其係以如實例6之相同方式，但使用異丁基氯 同方式，但使用異丁基氯化鎂（2.0M，

87446 -73- 200409769 實例8 5-[(3-{4-[(2,5-二甲基芊基）氧基】苯基卜3-甲基-2-酮基四氫吡咯-1_ 基）甲基丨四氫咪唑-2,4-二酮

其係以如實例6之相同方式製成，獲得5-[(3-{4-[(2,5-二甲基 +基）氧基]苯基}-3-甲基-2-酮基四氫ρ比洛小基）甲基]四氫咪吐-2,4_二酮，68 毫克（0.161 毫莫耳）。NMR : (DMSOd6) 1.4 (m，3H)，2·1 (m，1Η)，2.3 (m，4Η)，3·3 (m，6Η)，3·4-3·5 (m，3Η)，3.6 (m，1Η)，4.25 (t, 3Η)， 5.0 (s，2H)，6.95 (m，2H)，7.05-7.15 (m，2H)，7·2 (s，1H)，7·3 (m，2H)，8·1 (d， 1H)，10.8 (s，1H) ; MS 422. 起始物質係按實例6中所最重要部份，使用步驟i)、抝及邱 ’但於步驟i)中，以2,5-二甲基氯化苄置換4-氣基甲基-2-甲基 喹啉’製自2-(4-苄氧基苯基）-2-甲基冰酮基丁酸甲酯。 實例9 5-[(3_{4-[(3,5_二氟宇基）氧基】苯基卜3-甲基-2-酮基四氫吡咯小基） 甲基】四氳咪唑-2,4-二酮

其係以如實例6之相同方式製成，而得5-[(3-{4·[(3,5-二氟芊 基）氧基]苯基卜3-甲基-2-酮基四氫吡咯-1-基）f基]四氩咪唑-2,4-二酮 ’ 60 毫克，0·ΐ4 毫莫耳。NMR: (DMSOd6) 1·35 (d，2Η)，2.1 (m，1Η)， 87446 -74- 200409769 2·2 (m，2H)，3.2·3·7 (m，4H)，4.2 (m，1H)，5.1 (s，2H)，6.95 (m，2H)，7.2 (m，3H)， 7.3 (s，2H)，8·1 (d，1H) 10·7 (s，1H) ; MS 430 起始物質係如實例6中最重要部份，使用步驟i}、ii}及即 ，但於步驟i)中，以3,5-二氟氯化芊置換‘氣基甲基冬甲基喹 淋’製自2-(4-芊氧基苯基）-2-甲基冰酮基丁酸甲酯。 實例10 5-({3-[4-(丁 ·2-炔-1_基氧基）苯基】-3_甲基酮基四氫吡咯小基}甲 基）四氩咪唑-2,4-二酮

其係以如實例6之相同方式製成，獲得5-({3-[4-(丁 _2_炔-1-基 氧基）苯基]-3-甲基-2-酮基四氫吡咯-μ基）甲基）四氫咪唑j，4-二 酮，52 毫克（〇·15 毫莫耳）。NMR: (DMS〇d6) 14 ㈣ 3H)，18 (s，3Η)， (m，1Η)，2.3 (m，1Η)，3.2-3.7 (m，4Η)，4.25 (s，1Η)，4·7 (s，2Η)，6.9 (m，2Η)，7·3 (m，2Η)，8·0 (d，1Η)，10·7 (s，1Η) ; MS 365. 起始物質係如實例6中之最重要部份，使用步驟i)、ϋ)及恥 ’但於步驟i)，以1-氯基丁-2-炔置換4-氣基甲基-2-甲基喹啉， 製自2-(4-苄氧基苯基）-2-甲基-4-酮基丁酸甲酯。 實例11 5_幾甲基·5-{3-甲基_3_[4·(2-甲基喹啉_4_基甲氧基）苯基】-2-酮基四 氫批洛-1-基甲基}四氫咪唆-2,4_二酮

87446 -75- 200409769 方；ί (3-¾基-2·銅基丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基峻淋-4-基甲氧基） 苯基]四氫吡咯-2-酮（106毫克，0.25毫莫耳）在乙醇（1毫升）與 水（1毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸銨（144毫克，1.5毫 莫耳）與氰化鉀（32毫克，〇·49毫莫耳）。將混合物加熱至56。〇 ’歷經90分鐘。添加矽膠（1克），並使此懸浮液蒸發。將所 形成之粉末施加至5克Bond Elute之頂部，並層析（Flashmaster II ，溶離劑為DCM中之(MO% EtOH)，而得產物，為非對映異構 物之1 · 1混合物（6〇毫克，〇12毫莫耳）。MS : 489· 起始物質1-(3•羥基-2-酮基丙基）-3-甲基各[4-(2-甲基喹啉冰基 甲氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮係按下述製成： 0 於1-(2,3_一經基丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基峻淋-4-基甲氧基） 苯基]四氫吡咯-2-酮（1.24克，2.95毫莫耳）在DCM (30毫升）中之 溶液内，添加咪唑（3〇〇毫克，4·4毫莫耳）與氯化第三-丁基二 甲基5夕燒（490毫克，3.25毫莫耳）。將所形成之溶液於室溫下 攪拌3小時。蒸發溶劑，並使油狀殘留物層析（Flashmastern， 異己烷中之40-100% EtOAc)，獲得1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷 基氧基）-2-羥丙基]冬甲基各[4·(2·甲基喳啉-4-基甲氧基）苯基]四 氫吡咯-2-酮，為無色油（ι·15克，2.15毫莫耳）。MS : 535· ii) 於1·[3-(第三·丁基二甲基珍烷基氧基）-2-羥丙基]-3-甲基-3-[4-(2-甲基4琳-4-基甲氧基）苯基]四氫吨p各-2-酮（1.15克，2.15 毫莫耳）在DCM (40毫升）中之溶液内，添加nm〇 (435毫克，3.22 耄莫耳）與4A分子篩（2.0克）。於添加TPAP (40毫克）之前，將 此懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物再揽拌分 鐘’然後傾倒於10克石夕膠Bond Elute上，並以EtOAc (50毫升） -76- 200409769 溶離’獲得1-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基>2-酮基丙基]-3-甲基-3_[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮（980毫克 ’ 1.8 毫莫耳）。NMR 0·00 (s，6H)，0.83 (s，9H)，1·36 (s，3H)，2.07 (m，1H)， 2.25 (m，1H)，2.60 (s，3H)，3.26 (m，2H)，4.17 (ABq，2H)，4.28 (s，2H)，5.52 (s， 2H)，7.02 (d，2H)，7.29 (d，2H)，7.49 (s，1H)，7·51 (m，1H)，7.67 (m，1H)，7.90 (d， 1H), 8.03(d5 1H) ； MS ： 533. iii) 於〇°C下，將氯化乙醯（2毫升）添加至甲醇（20毫升）中 ’然後使其溫熱至室溫。於其中，添加1-[3-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）-2-酮基丙基]-3-甲基-3-[4-(2-甲基喹啉冰基甲氧 基）苯基]四氩吡咯-2-酮（980毫克，1.8毫莫耳）。於室溫下攪拌 10分鐘，然後蒸發成乳黃色固體。使固體溶於飽和碳酸氫 鈉（50毫升）中，並以DCM (2x50毫升）萃取。使合併之有機相 乾燥，並蒸發，而得1-(3-羥基-2-酮基丙基）-3-甲基-3-[4-(2-甲基 喹啉冬基甲氧基）苯基]四氫吡咯-2-酮，為油狀物（820毫克，1.96 毫莫耳）。NMR 1.47 (s，3H)，2.19 (m，1H)，2.36 (m，1H)，2·70 (s，3H)，3.30 (m，2Η)，4.17 (d，2Η)，4·30 (ABq，2Η)，5.33 (t，1Η)，5·63 (s，2Η)，7·13 (d，2Η)， 7·41 (d，2H)，7·60 (s，1H)，7.62 (m，1H)，7·78 (m，1H)，8·00 (d，1H)，8.14 (d，1H) ;MS : 419. 實例12 5-[(3_{4-[(2,5_二甲基芊基）氧基】苯基卜3-甲基-2-酮基四氫吡咯+ 基）甲基】-5-甲基四氮味峻-2,4-二嗣

87446 -77- 2UU4Uy/〇y 其係以如實例3之相同方 f基氯化节置換4·氣基甲A 2二’惟在步驟D中’以2,5-二 …m P 基切，而得5·{·二 土下I i味基卜3·甲基'2-酮基四氫吨哈+基）甲基]_5•甲 基四氫咪唑-2,4-二酮，為白色固體。刪汉(DMs〇) 124 (d，3H)，136 (d，3H)，2.05 (m，1H)，2.23 (m，1H)，2.27 (s，6H)，3.25 (m，2H)，3·47 (q，1H)， 4.995 (d, 2H)，6·95 (t，2H)，7.05 (dd，1H)，7·10 (d，1H)，7·22 (d，1H)，7·265 (dd， 2H)，7.989 (d，1H)，10.67 (d，1H) ; MS : 436 (MH+).

Claims (1)

1. 200409769 拾、申請專利範圍·· L 種式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：

   B一(CR12Ri3)t—〇 式⑴ Y1與Y2皆為0 ; z 為 NR8、〇 或 S ; π為0或1 ; W為CR1 R2或一個鍵結； V為式(A)基團：

   式（A) 其中式（A)基團係經過氮結合至式⑴之w，且經過碳*結 合至式（1)苯基； t為0或1 ; B為選自芳基、雜芳基及雜環基之基團，其中各基團係 視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自硝基、三 氟甲基、三氟甲氧基、鹵基、氰基、Cl ·4燒基（視情況被 妒或^、烷氧基或一或多個鹵基取代）、C2-4烯基（視情沉 被鹵基或R9取代）、c2·4炔基（視情況被_基或R9取代）、 C3_6環烷基（視情況被R9或一或多個鹵基取代）、C5_6環婦 只 7446 200409769 基（視情況被画基或R9取代）、芳基（視情況被鹵基或C! _4 fe基取代）、雜芳基（視情況被自基或Ci - 4坑基取代）、雜 環基（視情況被Ch烷基取代）、-SR11、-SOR11、-S02Ru、 -S02NR9R10、-NR9S02Rn、-NHCONR9R10、-OR9、 、-CONR9R1()及-NR9COR1g ;或 B 為 C2.4 烯基或 C2.4 炔基， 各視情況被選自Ci-4烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、 雜環基之基團取代，而其中此基團係視情況被一或多個 鹵基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CONHR9、 -C〇NR9R10、-S02Rn、-S02NR9R10、-NR9S02Ru、Ch 垸基 及(V4燒氧基取代； R1與R2係獨立為氫，或選自CV6烷基、C2.6烯基、（：2-6炔 基、（：3.6環烷基及C5-6環烯基之基團，其中此基團可視情 況被#基、氰基、羥基或Ci_4烷氧基取代； R3、R4、R5及R6係獨立為氫，或選自Cu烷基、C2-6烯基 、C2-6炔基、C3-6環烷基、C5.6環烯基、芳基、雜芳基及 雜環基之基團，其中此基團係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自iS基、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲基氧基、c卜4燒基、C2 - 4烯基、匸2 - 4決基、C3 - 6環 烷基（視情況被一或多個R17取代）、芳基（視情況被一或 多個R17取代）、雜芳基（視情況被一或多個R17取代）、雜 環基、-OR18、-SR19、_SOR19、-S02R19、-COR19、-C02R18 、-CONR18R20、-nr16cor18、-so2nr18r20 及-NR16S02R19 ; 或R1與R3和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3-至7-員 環，視情況含有1或2個選自NH、0、S、SO及S〇2之雜原 -0 200409769 子，，其中該環係視情況在碳上被c^4烷基、氟基或Ci 3 抗乳基’及/或在鼠上被Ci·4^基、-COC1 · 3燒基或_s〇2 C1 燒基取代； 或R3與R4和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3_至7_員 環，視情況含有選自NH、Ο、S、SO及S〇2之雜原子，其 中該環係視情況在碳上被Q _4烷基、氟基或q ·3虎氧基取 代，及/或在氮上被c!·4烷基、-cocu烷基或-S〇2Ci 3燒 基取代； 或R3與R5和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3·至員 環，視情況含有選自NH、0、S、SO及S〇2之雜原子，其 中該稼係視情況在碳上被Cl -4燒基、氟基或Ci - 3燒氧基取 代’及/或在鼠上被Cl · 4 基、-C0C! - 3燒基或-S〇2 C! 3燒 基取代； 或R5與R6和彼等所連接之碳原子一起形成飽和3·至7-員 環，視情況含有選自NH、0、S、SO及S〇2之雜原子，其 中該％係視情況在碳上被Cl - 4饮基、氣基或C! - 3燒氧基取 代’及/或在氮上被Cl · 4燒基、-COCi - 3燒基或-S〇2 Cl - 3燒 基取代； R為氣’或選自C! -6 ’j%»基、C2 - 6浠基、C2 -6決基、雜纟完基 、（:3巧環烷基、芳基、雜芳基或雜環基之基團，其中此 基團係視情況被鹵基、q·4烷基、C〗·4烷氧基、c3-7環烷 基、雜環基、芳基、雜芳基及雜烷基取代；且其中R7可 選自其中之基團係視情況在基團及/或在其選用取代基 上，被一或多個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰 200409769 基、CV4烷基、硝基、_基(^_4烷基、雜烷基、芳基、雜 芳基、羥基Ci-4烷基、C3-7環烷基、雜環基、（^-4烷氧基 Ch烷基、函基C卜4烷氧基（：卜4烷基、-COCi-4烷基、-OR21 、-C02 R2 1、-SR2 5、-SOR2 5、-S02 R2 5、-NR2 1 COR2 2、-CONR2 1R2 2 及-NHCONR21R22 ; 、 或R3與R7和彼等各連接之碳原子及（CR5R6)n，一起形成飽 ‘ 和5-至7-員環，視情況含有選自NH、Ο、S、SO及S02之 雜原子，其中該環係視情況在碳上被Ci-4烷基、氟基或心」 φ 火元氧基取代’及/或在氣上被Ci · 4健基、-COCi · 3坑基或· SC^Cu烷基取代； R8為氫或甲基； R9與R1G獨立為氫、C^6烷基或(：3-6環烷基； 或R9與R1G和彼等所連接之氮一起形成雜環族4至7_員環； R11為Cle6烷基或C3.6環烷基； R12與R!3係獨立選自氫、Ci 6烷基及環烷基； R14為氫、腈、-NR23R24acw烷基（視情況被!|基、_〇R23 · 及-NR23R24取代）； R16、R23及R24係獨立為氫或Ci6烷基； ： R17係選自#基、Ch烷基、c3-6環烷基及Ci 6烷氧基； R 8為氫，或選自Ci-6烷基、6環烷基、匚5_6環烯基、飽 和雜裱基、芳基、雜芳基、芳基Ci4烷基及雜芳基烷 基之基團，其中此基團係視情況被一或多個画基取代； R與11 >係獨JL為選自基、（：3.6環烷基、C5.6環晞 基、飽和雜環基、芳基、雜芳基、芳基k烷基及雜芳 «7446 -4- 200409769 基C^4烷基之基團，其中此基困係視情況被一或多個鹵 基取代； R20為氫、（^-6烷基或(：3-6環烷基； 或R18與R20和彼等所連接之氮一起形成雜環族4-至7-員環； R21與R22獨立為氫、q-4烷基、鹵基Q-4烷基、芳基及芳 基Q .4垸基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B為選自芳基、 雜芳基及雜環基之基團，其中各基團係視情況被一或多 個基團取代，取代基獨立選自硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、函基、Ci-4烷基（視情況被一或多個鹵基取代）、C2.4 炔基、雜芳基、-OR9、氰基、-NR9R1G、-CONR9R1G及-NR9COR10 :或B為C2_4烯基或C2.4炔基，視情沉被Ch烷基、（：3.6環 烷基或雜環基取代。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中B為苯基、莕基 、叶1:咬基、p奎琳基、異峻淋基、魂吩并p比咬基、1，8·峰峻 基、2,3-亞甲二氧基苯基、3,4-亞甲二氧基苯基、1，6-喑啶 基、。塞吩并喊咬基、吹淀并咪吐基、苯并咪吨基、苯并 呋喃基、苯并喳吩基、啕哚基、苯并嘍唑基、苯并*** 基、苯并異噚唑基、苯并異嘧唑基、吲唑基、糾畊基、 異苯并呋喃基、喳唑淋基、咪唑并吡啶基、吡吐并吡啶 基、二氫4丨嗓基、四氫峻琳基、四氫異u奎淋基或異4 11果 啉基，其中各基團係視情況被一或多個基團取代，取代 基獨立選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵基、Ci-4 烷基（視情況被一或多個氟基取代）、c2_4炔基、雜芳基、 87446 200409769 -况9、氰基、-〜1191110、-(：〇服91110及以119(：〇1110;或8為乙 晞基或乙块基，視情況被Q - 4燒基取代。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中B為芳基、雜芳 基或c2·4块基，視情況被齒基或Ci 4烷基取代。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中B為2-甲基喳啉冰 基或2,5-二甲基苯基。 6·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中〖為}。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R7係選自氫、Ci μ 燒基、齒基Ch烷基、羥基（^·4烷基、（ν4烷氧基（ν4烷 基及芳基。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri4為氫、甲基 或胺基。 9. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨項之化合 物及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為藥劑使用。 —種根據申請專利範圍第1項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中治療炎性疾病、自 身免疫疾病、過敏性/異位疾病、移植排斥、移植物對 宿主疾病、心與血管疾病、再灌注損傷及惡性病症。 12.根據中請專利範圍第9項之醫藥組合物，其係在需要治療 之溫血動物譬如人類中，供使用於治療自身免疫疾病、 過敏性/異位疾病、移植排斥、移植物對宿主疾病、心 與血管疾病、再灌注損傷及惡性病症。 項之化合物之方法，其包 13. —種製備根據申請專利範圍第 87446 -6- 200409769 括使式（2)酮或醛轉化成式⑴化合物之步驟； B—(CR,2R13), 一 〇

   乙内醯 脲形成 B—(CR12R13)t~〇

   式(2) 且然後若必要則： 式⑴ i) 使式⑴化合物轉化成另一種式⑴化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 87446 200409769 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 丫2

   式⑴ B—(CR12R13)t-〇 87446