TW200405892A - Cannabinoid receptor agonists - Google Patents

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Joseph A Kozlowski
Bandarpalle B Shankar
Neng-Yang Shih
Ling Tong
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Description

200405892 玖、發明說明： 相關申請案之交叉文獻 本申明木主張優先美國臨時申請案6 0/389,788 (2 002年6 月19日申請）之權益。 · 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關與類***酚（CB2)受體結合之類***酚受 體激動劑。根據本發明化合物一般具有消炎與免疫調節活 性，適用於治療出現發炎與免疫調節異常特徵之病症。可 治療之病症實例包括（但不限於）類風濕關節炎、氣喘、過 敏、乾癖、克隆氏症（Crohn’s disease)、全身性紅斑狼瘡、 多發性硬化、糖尿病、癌症、青光眼、骨質疏鬆症、腎絕 血、腦中風、腦絕血與腎炎。本發明亦有關含該化合物之 醫藥組合物。 【先前技術】 類***酚受體屬於G-蛋白質偶合受體之次族群。其可分 類成優先傾向神經元之CB2受體與優先傾向周邊之CB2受 體。此等受體之生物作用為調控腺菩酸環化酶與以2+及κ+ 電流。雖然06〗受體之效應主要與中樞神經系統有關，但咸 信CB2受體具有與支氣管收縮、免疫調節及發炎有關之周邊 效應。 文獻上已發展出多種可與CB2受體交互作用且/或特別具 有與類***酚受體有關之消炎活性之化合物。參見例如： 美國專利案 Nos. 5,338,753、5,462,960、5,532 237、 5,925,768、5,948,777、5,990，170、6,013,648與 6,〇17 919。 85538 200405892 【發明内容】 本發明係有關式I化合物： (f)p L2
R4 R5 R6
或其醫藥上可接受之鹽或溶合物；其中： R1係選自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之烯基、鹵烷基、-N(R7)2、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜烷 基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳 基，其中π經取代，，一詞指經（X)p取代； R2係選自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代烯基、鹵烷基、-N(R7)2、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜烷基、 經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基， 其中’’經取代’’一詞指經（χ)ρ取代； R3係選自下列各物組成之群中：烷基、雜烷基、芳基、 雜芳基、Br、Cl、F、CF3、〇CF2H、〇CF3與烷氧基，其中 R3可相同或相異，且當η>1時，分別獨立選出； R4係選自下列各物組成之群中·· Η、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之環 烷基、經取代或未經取代之環雜烷基、經取代或未經取代 之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，其中，，經取代，，一詞 200405892 指經（x)p取代； R5與R6，可相同或相異，分別獨立選自下列各物組成之 群中：Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 環雜烷基、經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取 代之雜芳基，其中"經取代’’ 一詞指經（Χ)ρ取代； R7係選自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之錦r基、商烷基、經取代或未 經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜烷基、經取代 | 或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜芳基，或兩 個R7基團可形成4-7個破原子之環，其中η經取代"一詞指經 (Χ)Ρ取代； L1係選自下列各物組成之群中：-C(R2)2、-C(〇）-、 -(CH(〇R2)-、-S(〇2)-、-S(O)-、-S-、一〇-、-N(R2)-、-C(〇)N(H)-、 -N(H)C(0)-、-CF2-、-CH=N-〇-R2與-CH(NH〇R2)-; L2係選自下列各物組成之群中：共價键、-CH2-、 -ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch=n-〇_r2、-s(〇2)-、-S(〇)-、-S-、 · -C(O)-、-Ο-、-N(R2)-、-C(0)N(H)-與-N(H)C(0); M為雜芳基部份基團； n為 0-4 ; ρ為 0-5 ; X可相同或相異，係選自下列各物組成之群中：Br、Cl、 F、CF3、〇H、〇CF2H、OCF3、燒氧基、$完基、環燒基、 環烷基、雜烷基、-c(o)n(r7)2、-S(〇2)R2、與-〇S(〇2)R2， 85538 -8 - 200405892 其中當p > 1時，x分別獨立選出； Y係&自下列各物組成之群中：共價键、-CH2-、s(〇2)、 與-C(O)-;及 2係、自下列各物組成之群中：共價鍵、-CH2-、s(〇2)、 與-C(O)-，但其限制條件如下： 當L2為共價鍵時，M直接鏈結&4 ; 當Y為共價鍵時，Rl直接鏈結式I所示之氮原子，·且 當Z為共價鍵時，R2直接鏈結式I所示之氮原子。 本心月另方面係有關醫藥組合物，其包含一種或多種 式I化合物，較佳為使用醫藥上可接受之載劑。 本叙明另一方面係有關製備包含一種或多種式I化合物 t醫樂組合物之方法，該方法包括由一種或多種式〗化合物 與一種或多種醫藥上可接受之載劑接觸。 本盔明另一方面係有關對需要刺激類***酚受體之 患者進仃此等刺激之方法，其包括對該具有CB2受體之患者 技與刺激CB2雙體用量之一種或多種式〗化合物。 本么月另方面係有關治療癌症、發炎疾病、免疫調節 疾病或呼吸疾病之方法，其包括對需要此等治療之患者投 與一種或多種式I化合物。 本喬明另一方面係有關治療多發性硬化之方法，其包括 共同投與或併用式^匕合物與另一種或多種可相同或相異 之藥劑，該藥劑分別獨立選自下列各物組成之群中：干擾 素la干擾素B1 b與格地麻（glatiramer)乙酸鹽。 本發明另-方面係有關一種用於治療癌症、#炎疾病、 85538 200405892 免疫調節疾病與呼吸症庶 、 丙义套組，其在一個或多個容器中 包含活性化合物，可玉— 為而要刺激類***酚cb2受體之患者進 行此等刺激，其係在—伽 一 、 在個或多個容器中，於一種或多種醫 無1上可接受之載劑中向各_ ^ , ° 一種或多種根據申請專利範圍第 1項之化合物。 【實施方式】 本發明係有關式I類***紛受體激動劑化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶合物；其中 p、x、y與z如 R1 m、R5、R、L1、L2、M、n 上述定義。 L 較佳為代表_(s〇2)·、_CH2kh(〇h)_。 L2較佳為代表_(s〇2y。 η較佳為〇。 R1較佳為代表CH2或cf3。 R2較佳為代表Η。 R較佳為代表呋喃基、吡啶基、ρ塞吩基、喹啉基或氟笨 基。 R"5與R6可相同或相異，較佳為代表Η或CH3。 X較佳為代表C1或F。 M較佳係選自下列各物組成之群中：㈣哚基、苯並咬喃 85538 • 10 - 200405892 基、一氫苯並呋喃基、呋喃基、喳吩基、吡啶基、芳基與 比是基N -氣化物。另一項具體實施例中，μ係選自下列各 物、、且成之群中··吡啶基、吡啶基-Ν-氧化物、吱喃基與ρ塞吩 基。 γ較佳為代表-s(〇2)-或-c(〇)_。 式I化合物實例示於下表〗中，其中z為共價键，n*Q、 R2為 Η，且 Ri、r4、r5、r6、M、Ll、l2、ρ、γ與 X如下表工 中之定義：
表I # R1 R5, R6 R4(帶有與L2 之連接點） Μ(帶有與L1、 L2及x之連接點） L1 L2 Y ----— P, X 1 CH3 CH3， Η L2 -S(〇2)· '^S{〇^r -S(〇2>- 〆— ~0^ —----- 85538 -η - 200405892
85538 12 - 200405892 10 cf3 ch3, H L2 -ch2- -S(〇2)- •c(〇)- 0 11 cf3 ch3, H ch3 L2 -ch2- -S(〇2)· -c(〇)- 0 12 ch3 Η, H 0 匕2 •S(〇2)- -S(〇2)- •S(〇2)· 1, F 13 ch3 Η, H 0 L2 -S(〇2)· •S(〇2)- -S(〇2)· 0 14 cf3 ch3, H 0 〆 •S(〇2)_ -S(〇2)- •c(〇)- 0 15 cf3 ch3j H (X -S(〇2)- •S(〇2)- -c(〇)- 0 16 cf3 ch3, H cc L2 -S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)- 0 17 cf3 ch3, H cc -S(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 18 cf3 ch3, H 0 L2 -CH- OH -s(〇2)· •c(〇)_ 0 -13 - 85538 200405892
85538 -14 - 200405892 29 ch3 H, H u Cl L2 •S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)- 0 30 ch3 ch3, H L2 -CH2* -s(〇2)· •S(〇2)- 0 31 cf3 H, H (Y L2 -s(〇2)· -S(02)- -s(〇2)- 0 32 cf3 ch3, H I ch3 L2 •c(〇)- -S(02)- •c(〇)- 0 33 cf3 ch3, H (T I CH II N I 〇 \ ch3 -S(〇2)- -c(〇)- 0 34 ch3 ch3, H I ch3 〇<: -C(〇)· -S(02)- -S(02)- 0 35 cf3 ch3j ch3 a L2 -S(〇2)- -S(〇2)- -S(02)- 0 36 cf3 ch3, H c/ F L2 -S(02)- -S(〇2)- -S(02)- 0 -15 - 85538 200405892 37 ch3 ch3, H 〇^σ 4, L2 -S(02)- -S(〇2)- •s(〇2)· 0 38 ch3 ch3, H C,U n N\|^VL1 L2 1 CH II 〇 \ ch3 •S(〇2)· 0 39 H, H cc 吟1 L2 •s(〇2)- -s(〇2)- -S(02)- 0 40 cf3 H, H L2 -S(〇2)- -S(02)- -c(〇)- 0 41 cf3 ch3, H (X L2 -s(〇2)- -S(02)- •S(〇2)· 1, Cl 42 ch3 H, H (7 Cl L2 -S(〇2)· -S(〇2)- -S(02)- 0 43 cf3 ch3, H σ L2 -〇(〇)- -S(02)- -C(O)- 0 44 ch3 ch3, H 〇ja I ch3 L2 -〇(〇)- •S(〇2)· -S(〇2)- 0 85538 -16 - 200405892 45 ch3 ch3, H XT L2 -CH2- -S(〇2〉- 0 46 cf3 ch3, H σ a L2 -S〇2- -so- -C(〇)- ch3 47 cf3 ch3, H OC L2 -ch2- -S(〇2)- -c(〇)- 0 48 cf3 ch3, H σ L2 -c(〇)· -C(O)- 0 49 cf3 H, H Fxr % L2 -S(〇2)- -S(02)- -S(02)- 0 50 cf3 H, H (/ F % L2 -S(02)- •S(〇2)· -S(〇2)- 0 51 cf3 ch3j H cc L2 -S(〇2)- -c(〇)- -c(〇)_ 0 52 cf3 ch3, H c,iX p 、1 -c(〇)- -s- •c(〇)- 0 -Π - ?S4· 85538 200405892 53 ch3 ch3, H XT 〇 L2 W1 -C(〇)- -s- -S(〇2>- 0 54 cf3 H, H L2 -S(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)· 0 55 ch3 H, H 0 〆 L2 -S(02)- -CH2- •S(〇2)- 1, F 56 ch3 ch3, H 〇,u L2 -C(O)- -S(〇2)· -S(〇2)- 0 57 ch3 ch3, H a L2 I CH II N I 〇 \ ch3 -S(〇2)_ -S(02)- 0 58 ch3 ch3, H jr L2 -S(〇2)· -ch2- -S(〇2)- 0 59 ch3 ch3, H Qv L2 -C(〇)· -S(02)- 0 60 ch3 ch3, H c 〆 L2 -S(02)- -C(O)- -S(〇2)- 1， Cl
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61 H, H Fu % L2 -s(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 62 H, H c T F % L2 -S(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 63 cf3 H, H o y Cl L2 •S(〇2)· •S(〇2)· -S(〇2)- 0 64 cf3 ch3, H a eg, L2 -S(〇2)- -s- -c(〇)· 0 65 cf3 H, H 0 〆 L2 -S(〇2)- •CH2- -S(02)- 1, F 66 ch3, H α^σ % L2 -S(〇2)· -CH2· -CHr F 67 cf3 ch3, H 丨/ ΧΛ， l2 S L1 •S(〇2)_ -S(02)- -C(〇)- F 較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表：
另一項較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表： 85538 -19- 200405892
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F 85538 -20 - 200405892 另一項較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表 ?H3 0 0
另一項較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表：
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85538 -21 - 200405892 另一項較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表：
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另一項較佳具體實 、Η中，本發明化合物由下式代表
另一項較佳具體實施例中，本發明化合物由下式代表
根據本發明類***酚受體激動劑具有消炎活性與/或免 疫調節活性，適用於治療多種醫學疾病，包括例如：類風 濕關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、青光眼、糖尿 病、骨質疏鬆症、腎絕血、腦中風、腦絕血、腎炎、乾癬、 過敏、肺部及胃腸道發炎疾病，如：克隆氏症（Crohn’s disease)，及呼吸道疾病如：可逆性呼吸道阻塞、氣喘與支 氣管炎。 除非另有說明，否則下列定義通用於本說明書及申請專 85538 -23 - 200405892 利範圍全文。不論該名詞係單獨使用或與其他名詞組合使 用’此等定義均適用。因此，”烷基"之定義適用於"燒基” 及"垸氧基"、”鹵烷基"，等等中之”燒基，，部份。 $元基’指直鏈或分支鏈脂系烴基，其鏈中包含1至約2〇個 碳原子。較佳烷基之鏈中包含1至約12個碳原子。更佳烷基 之鏈中包含1至約6個碳原子。分支烷基指一個或多個低碳 數烷基（如··甲基、乙基或丙基）附接線性烷基鏈。"低碳數 烷基"指鏈中具有約1至約6個碳原子之直鏈或分支鏈基 團。本發明中，較佳烷基為低碳數烷基。合適烷基之不設 限實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三 丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、三氟甲基與環丙基甲 基。 π烯基"指包含至少一個碳-碳雙键之脂系烴基，其可為直 鏈或分支鏈，且鏈中包含2-1 5個碳原子。較佳烯基之鏈中 具有2至12個碳原子；更佳為鏈中具2至6個碳原子。分支諦 基指有一個或多個低碳數烷基（如：甲基、乙基或丙基）附接 線性烯基鏈。"低碳數烯基"指鏈中具有2至6個碳原子，其 可為直鏈或分支鏈。合適烯基之不設限實例包括乙烯基、 丙婦基、正丁烯基、3-甲基丁 _2_烯基、與正戊烯基。 鹵基’’指氟、氣、溴或碘基團。較佳為氟、氯或溴，更 佳為氟與氯。 素’’指氟、氣、溴或碘。較佳為氟、氯或溴，更佳為 氟與氣。 鹵烷基’或’’鹵化烷基”指具有一個或多個鹵原子取代基 85538 -24- 200405892 之烷基。其不設限實例包括-CH2Ch -CHC12、-CC13、-CH2F、 -chf2、-CF3、-CH2-CH2C 卜-CH2-CHC12、與-CHC1-CH2CM。 ’’雜烷基"指包含一個或多個相同或相異，且分別獨立選 自N、〇與S中雜原子之如上述定義之直鏈或分支烷基鏈。 ’’芳烷基’’一詞指芳基-烷基-基團，其中烷基與芳基如上述 定義。較佳芳烷基包含低碳數烷基。合適芳烷基之不設限 實例包括苯甲基、苯乙基與莕甲基。芳烷基係利用烷基與 相鄰之部份基團鏈結。 ’’烷芳基’’指烷基-芳基-基團，其中烷基與芳基如上述定 義。較佳烷芳基包含低碳數烷基。合適烷芳基之不設限實 例包括甲苯基與二甲苯基。烷芳基係利用芳基與相鄰之部 份基團鏈結。 "芳烯基"指芳基-烯基-基團，其中芳基與烯基如上述定 義。較佳芳烯基包含低碳數烯基。合適芳烯基之不設限實 例包括苯乙烯基與莕乙烯基。芳烯基係利用烯基與相鄰之 部份基團鏈結。 π烷氧基M指烷基基團，其中烷基如上述定義。合適烷 氧基之不設限實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基與異丙 氧基。烷基係利用醚氧與相鄰之部份基團鏈結。 ’’芳氧基’’指芳基-〇-基團，其中芳基如上述定義。合適芳 氧基之不設限實例包括苯氧基與莕氧基。芳基係利用醚氧 與相鄰之部份基團鏈結。 ’’芳烷氧基”指芳烷基-〇-基團，其中芳烷基如上述定義。 合適芳烷氧基之不設限實例包括苯甲氧基與莕甲氧基。芳 85538 -25 - 200405892 基係利用酸乳與相鄰之部份基團鍵結。 ’’烷胺基’’指-NH2或·ΝΗ3+基團中氮上一個或多個氫原子 被如上述定義之燒基置換。 π芳胺基"指-νη24 -νη3+基團中氮上一個或多個氫原子 被如上述定義之芳基置換。 ’’烷硫基’’指烷基-S-基團，其中烷基如上述定義。合適烷 硫基之不設限實例包括：甲硫基、乙硫基與異丙硫基。烷 基係利用硫與相鄰之部份基團鏈結。 ’’芳硫基”指芳基-S-基團，其中芳基如上述定義。合適芳 硫基之不設限實例包括：苯硫基與萘硫基。芳基係利用硫 與相鄰之部份基團鏈結。 "芳烷硫基’’指芳烷基-S-基團，其中烷基如上述定義。合 適芳烷硫基之不設限實例包括：苯甲硫基。芳烷基係利用 硫與相鄰之部份基團鏈結。 "烷氧羰基’’指烷基-〇-c(〇）-基團。合適烷氧羰基之不設限 實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。烷氧基係利用羰基與相鄰 之部份基團鏈結。 ’’芳氧羰基’’指芳基-〇-c(〇)-基團。合適芳氧羰基之不設限 實例包括苯氧羰基與苯氧羰基。芳氧基係利用羰基與相鄰 之部份基團鏈結。 "芳烷氧羰基’’指芳烷基-〇-c(〇)-基團。合適芳烷氧羰基之 不設限實例包括苯甲氧羰基。芳烷氧基係利用羰基與相鄰 之部份基團鏈結。 "烷磺醯基”指烷基-s(02)-基團。烷基係利用磺醯基與相 85538 -26 - 200405892 鄭之部份基團鏈結。較佳為，，垸磺醯基”中烷基部份為低碳 數垸基。 烷亞磺醞基"指垸基_s(〇）_基團。烷基係利用亞磺醯基與 相鄰之部份基團鏈結。較佳為"垸亞磺醯基，，中烷基部份為 低碳數烷基。 方&係利用績醯基與相 芳磺醯基’’指芳基-S(02)-基團 鄰之部份基團鏈結。 方基指包含6至14個環碳原子（較佳為6至1〇個環碳原子 之單環或多環狀環系。芳基可視需要經—個或多個如上述 定義之相同或相異”環系取代基，，取代。合適芳基之不設限 實例包括苯基與莕基。 ”雜芳基，’代表具有！或2個分別獨立選自〇、wN中雜原子 《5或6個％原子〈環狀芳香基或^。個環原子之雙環狀 基團，該雜原子穿插在碳環結構中，具有足量P電子，產 生芳香系特性，但其限制條件為該環不含相鄰氧與/或硫原 子。較佳雜芳基包含5_6個環原子。"雜芳基”可視需要經— 個或多個如上述定義之相同或相異,，環系取代基”取代。雜 芳基字根名詞前之字首：氮雜、氧雜或硫雜分別意指含有 至少-個氮、氧或硫原予作為環原子。氮原子可形成队氧 化物。所有位置異構物均涵括在内，例如：2_说淀基、3 祕與“比淀基。適用之6員雜芳基包括㈣基、心 基、吡畊基、嗒畊基，等筌甘尸 寺寺及其N_氧化物。適用之5員雜 芳基環包括咳喃基、4吩基”比略基、❹基、…基、 咪吐基”比《、異^基，等等。適狀雙環基包括衍 85538 -27- 200405892 生自上述雜芳基之苯並稠合環系，例如··邊琳基、献呼基 喹唑啉基、苯並呋喃基、苯並嘧吩基、吲哚基，等等。 ”環系取代基”指取代基附接在芳香系或非芳香系環系， 其可例如··置換環上—個可利用之氫原子。環系取代基可 相同或相I，分別獨立選自下列各物組成之群中：芳基、 雜芳基、芳垸基、垸胺基、芳胺基、燒芳基、芳歸基、雜 :烷基、烷雜芳基、雜芳婦基、羥基、羥烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、芳烷基氧、醯基、芳醯基、函基、硝 基、氰基、幾基、垸氧羧基、芳氧窥基、芳燒氧談基、燒 、廳基、万磧醯基、雜芳磺醯基、烷亞磺醯基、芳亞磺醯 基、雉万亞飧g!基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫 基、雜芳烷硫基、環烷基、環婦基、m、υ〗Υ2Ν_烷基_、 丫1¥21^(〇）-與丫1丫2>^〇2_，其中丫1與¥2相同或相異，分別獨 立選自下列各物組成之群中··氫、烷基、芳基與芳烷基。 環k基指包含3至10個環碳原子（較佳為3至7個環碳原 子，更佳為3至6個環碳原子）之非芳香系單環或多環狀稠合 環系。環烷基可視需要經一個或多個如上述定義之相同或 相異"環系取代基”取代。合適單環狀環烷基之不設限實例 包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基，等等。合適多環 狀環烷基之不設限實例包括^莕烷基、原冰片烯基、金剛 烷基，等等。
”環雜烷基”指包含3至10個環碳原子（較佳為3至7個環碳 原子’更佳為3至6個環碳原子）之非芳香系單環或多環狀稠 合環系’其中環雜烷基具有1或2個分別獨立選自〇、s或N 幻538 -28- 200405892 中滹原子，該雉原子穿插在碳環結構中，但其限制條件為 該環不含相鄰氧與/或硫原子。環雜烷基可視需要經一個或 多個如上述足義之相同或相異”環系取代基，，取代。合適環 雜烷基足不設限實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡 畊基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、13 —二氧戊環基、丨，4_ 二5烷基、四氫呋喃基、四氳硫苯基、四氫硫吡喃基，等 等。 ’’肋’’指含-CH(=N〇R2)-基團之部份基團，其中R2如上述定 義。 "可視需要經取代”指可視需要經指定之基團、自由基或 部份基團取代。 本文所使用之”溶合物"指由溶質離子或分子與一個或多 個溶劑分子組成之集合物，例如：包含此等離子之水合物。 本文所採用組合物與’’調配物”意指包含指定成分之產 品，及由指定成分直接或間接組合形成之任何產品。 π患者"包括哺乳動物與其他動物。 "哺乳動物'’包括人類與其他哺乳類動物。 ’’醫藥有效量"或”醫療有效量，，指式丨化合物之醫療劑對施 藥者（如：研究員、醫生或獸醫）所探討之組織、系統、動物 或患者具有效應時之用量，其包括減輕所治療及預防病症 或疾病之症狀，減緩或遏止該疾病或病症之發展，例如： 本文所討論之發炎、免疫#1節或呼吸疾病。 本發明化合物之如藥與溶合物均包括在本發明範圍内。 本文採用之”前藥"一詞代表一種作為藥物前體之化合物， 85538 -29 - 200405892 當投與患者時，可經由代謝或化學過程轉化成式合物或 其鹽與/或溶合物。前藥之討論示於·· T Hlguchl與v Stella 之 Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)，第 14 卷，A.C.S Symposmm Senes，&B10revei*slble Camers m Drug DeSlgn， (1987) Edward B· Roche編輯，Amencan pha_ceutical Association and Pergamon Press，此兩份文獻已以引用之方 式併入本文中。 式I化合物可形成鹽、溶合物與前藥，其均在本發明範圍 内。本又所提及之式I化合物咸了解包括其鹽、溶合物與前 藥，除非另有說明。 本文所採用’’鹽（類）"指與無機酸與/或有機酸形成之酸性 鹽類，及與無機鹼與/或有機鹼形成之鹼性鹽類。此外，當 式I化合物同時包含鹼性部份基團（如：（但不限於）吡啶或咪 唑）及酸性部份基團（如：（但不限於）羧酸）時，則可形成兩 性離子（”内鹽”），且包括在本文所使用之”鹽（類），，一詞中。 以醫藥上可接受（亦即無毒性、生理上可接受）之鹽類較佳， 但其他鹽類亦適用。式I化合物之鹽類形成法可例如：由式 I化合物與定量（如：等量）酸或鹼，於如：可使鹽沉殿之^ 質中或於水性介質中反應，然後冷凍乾燥。 酸加成鹽實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、· 酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊 烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二垸基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己 85538 -30- 200405892 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、 硫酸鹽、磺酸鹽（如··本文說明者）、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、 甲苯續酸鹽（亦稱為tosylates)、十一碳燒酸鹽，等等。此外， 通常被視為適合與鹼性醫藥化合物形成醫藥上適用之鹽類 之酸已於例如：S. Berge等人之 Journal of Pharmaceutical
Sciences (1977) 66(1) 1-19; Ρ· Gould之 International J· of Pharmaceutics (1986) 33 201-217;及 Anderson 等人之 The
Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New
York中有討論。此等文獻已以引用之方式併入本文中。 驗性鹽貫例包括铵鹽、驗金屬鹽如：錦、麵與j甲鹽，驗 土金屬鹽如：鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如：有機胺）形成之鹽 如：雙卞基乙二胺、二環己胺、哈胺青黴素（與义小雙（去氫 松香基）乙二胺形成）、N-甲基葡糖胺、N-甲基葡糖醯 胺、第三丁基胺，及與胺基酸形成之鹽類如：精胺酸、離 胺酸，等等。含鹼性氮之基團可經如：低碳數烷基齒化物（例 如：甲基、乙基、丙基與丁基之氯化物、溴化物及碘化物” 硫酸二燒基酯（例如：硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯與一戊 酯）、長鏈卣化物（例如：癸基、月桂基、肉豆蔻基與硬脂基 之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基卣化物（例如：苯甲基 與豕乙基 >臭化物）’等等製劑進行四級化。 所有此等酸鹽與鹼鹽均為本發明範圍内之醫藥上可接受 <S5538 -31- 200405892 之鹽類’且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽均視同等 於相應化合物之游離型。 式I化合物及其鹽與溶合物與前藥可呈其互變異構型（例 如·王酿胺或亞胺基醚）。所此等互變異構型均為本發明之 一部份。 本盔明化合物（包括該等化合物之鹽、溶合物與前藥，及 丽藥之鹽與溶合物）之所有立體異構物（例如：幾何異構物、 光學丧構物，等等），如：彼等可能因不同取代基上不對稱 碳原子而出現之立體異構物，包括對映異構型（其甚至可能 在沒有不對稱碳時出現）、旋轉異構型、非向性異構物與非 對映兴構型均涵括在本發明範圍内。本發明化合物之個別 立體異構物可例如：實質上不包含其他異構物，或可混合 成消旋物’或與其他(或其他選定)之立體異構物混合。本發 =對掌性中心可具有如IUPAC 1974 Re嶋職如刪中 疋義之S或R組態。”鹽”、，，溶合物，，、”前藥”，等等名詞同樣 週用於本發明化合物之對映異構物、立體異構物、旋轉異 構物、互變異構物、消旋物或前藥之鹽、溶合物與前藥。 本心明亦有Μ包含一種或多本發明式工化合物之醫藥 組合物。較佳為醫藥組合物包含一種或多種醫藥上可接受 ’。由本發明所述化合物製備醫藥組合物時，可使用 < w藥上可接爻《載劑。此等載劑可為固態或液態。 固態製劑包括散劑、錠劍、 ^ 疋^勻散性粒劑、膠囊、扁囊劑與 栓刎。散劑與錠劑可包含約5 態載劑係相關技蔽已知活性成刀。合適之固 农已#例如··碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 85538 -32 - 200405892 糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑與膠囊可用為適合口服之 固體劑型。醫藥上可接受之載劑實例及製備多種不同組合 物之方法可參見A. Gennaro (編輯）之Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences，第 18版（1990) (Mack Publishing Co
Easton，Pennsylvania) 〇 製備检劑時’可先’丨谷化低谷點纖’如：脂肪酸甘油酿或 可可奶油之混合物’擾摔添加活性成分勻散其中。溶化之 均勻混合物隨後倒入合宜規格之模型中，使之冷卻，以便 固化。 液悲劑型包括溶液、懸浮液與乳液。其中一項實例包括 供非經腸式注射用之水或水·丙二醇溶液。 液態劑型亦可包括經鼻内投藥用之溶液。 適&吸入之氣務劑可包括溶液及粉末型固體，其可與醫 藥上可接受之載劑組合，如··惰性壓縮氣體。 亦包括臨用前方轉換成供口服或非經腸式投藥用之液態 劑型之固悲劑型。此等液態劑型包括溶液、懸浮液與乳液。 本务明化合物亦可穿皮式傳送。穿皮式組合物可呈乳 霜、洗液、氣霧劑與/或乳液，且可包含在相關技藝上常用 於此目的之基質型或儲積型穿皮式貼布中。 本發明另一方面係有關一種為患者刺激類***酚受 體之方法，其包括對患者投與CB：2受體刺激量之一種或多種 式I化合物。刺激患者之類***酚(31受體之式丨化合物每日 劑量範圍為每天約0.001 mg/kg至約1〇〇 mg/kg體重，較佳為 每天約0.001 mg/kg至約50 mg/kg體重，更佳為每天約〇 〇〇1 85538 -33 - 200405892 mg/kg至約 1 〇 mg/kg體重。 本發明另一種方法係有關一種治療癌症、發炎疾病、免 疫碉節疾病或呼吸疾病之方法，其包括對需要此等治療之 患者投與一種或多種式I化合物。於本發明此方面投與之式 I化合物用量為醫療有效量較佳。治療疾病或病症之式j化合 物之每曰劑量範圍可為每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg 體重’較佳為每天約〇 〇〇1 mg/kg至約50 mg/kg體重，更佳 為每天約0.001 mg/kg至約10 mg/kg體重。以平均體重7〇 kg 汁算’每曰藥物劑量範圍可在約0.1 mg至約700 mg，可呈單 一劑量投藥，或分成2-4個小劑量投藥。然而，正確劑量仍 需由參與之醫師依據所投與化合物之藥效、患者之年齡、 條件與反應來決定。 本發明化合物具有消炎與/或免疫調節活性，適用於治療 下列多種疾病。下列分析法中之活性即證實此用途。 篩選有潛力之類***齡受體配位體與重組之類***g分受 體競爭結合[3H]CP-55,940之能力。取試驗化合物於1〇〇% DMSO中製成之母液使用稀釋緩衝液進行一系列稀釋（5〇 mM Tris pH 7.1，1 mM EDTA，3 mM MgCl2，0.1% BSA，10% DMSO，0.36% 甲基纖維素（Sigma M-6385)。取等份（l〇 μΐ) 移至96孔微滴定板中。取重組之人類類***酚cB2受體 (Receptor Biology #RB-HCB2)或重組之人類類***cba體 (Receptor Biology #RB-HCB1)之膜製劑於結合緩衝液（5〇 mM Tns pH 7.2，1 mM EDTA，3 mM MgCl2，0.1% BSA)中 稀釋至0.3 mg/ml。取等份（50 μΐ)加至微滴定板之各孔中。 85538 -34 - 200405892 添加[3H]CP-55，940 (New England Nuclear #ΝΕΤ 105 1 ;比活
性=1 80 Ci/mmol，來自 New England Nuclear藥廒）至微滴定 板之各孔中，開始進行結合反應。每1 〇〇 μΐ反應混合物於含 1%DMS〇與0.03 6%甲基纖維素之結合缓衝液中含有0.48 ηΜ [3H]CP-5 5,940，8 pg膜蛋白質。於室溫下培養2小時，反應 混合物使用TomTec Mark 3U收集器（Hamden，CT)經塗覆 0.5%聚乙烯亞胺之 GF/C漉板（UniFulter-96，Packard)過遽。 以結合緩衝液洗滌濾板5次，反轉180°後，再以結合緩衝液 洗)條5次。於Packard Top Count NXT微板閃爍計數器中添加 30 μΐ Packard Microscint 20閃爍液後，定量結合之放射活 性。所得數據採用 Prism 2.0b (GraphPad，San Diego, CA)進 行非線性迴歸分析，決定化合物之Ki值。採用GraphPad Prim 分析數據並決定化合物之類***驗受體結合活性（Ki值）。 本發明化合物之Ki值範圍在约0.1 ηΜ至約1 μΜ範圍内。 較佳化合物1-67之Κι值範圍為約0.1 ηΜ至約250 ηΜ，較佳為 約0.1至約100 ηΜ，更佳為約0.1至約10πΜ。 本發明化合物適用於治療下列一種或多種疾病。 癌症、發炎疾病、免疫調節疾病與呼吸疾病之不設限實 例包括選自下列各物組成之群中之疾病：皮膚T-細胞淋巴 瘤、類風濕關節炎、全身性紅斑狼疫、多發性硬化、青光 眼、糖尿病、骨質疏鬆症、腎絕血、心肌梗塞、腦中風、 腦絕血、·腎炎、肝炎、血管球性腎炎、隱原性纖維變性齒 槽炎、乾癬、異位性皮膚炎、脈管炎、過敏、季節性過敏 性鼻炎、克隆氏症、發炎性腸部疾病、可逆性呼吸道阻塞、 85538 -35 - 200405892 成人呼吸困難症候群、氣喘、慢性阻塞性肺病（C〇PD)與支 氣管炎。本發明化合物I可呈單一療法投藥。此外，本發明 化合物I亦可與一種或多種改善疾病之抗風濕藥（DMARDS) 共同投藥或組合使用，如：胺甲碟呤、氮雜硫嘌呤烈弗醯 胺（leflunomide)、青黴胺、金鹽、黴酚酸鹽莫菲太（m〇fetll)、 環磷酿胺與其他類似藥物。其亦可與一種或多種非類固醇 消炎藥（NSAIDS)共同投藥或組合使用，如：普洛希肯 (piroxicam)、奈普森（naproxen)、㈣哚美辛（indomethacin)、 異丁苯丙酸（ibuprofen)，等等；COX-2選擇性抑制劑，如： 洛菲西（rofecoxib)，其係 Vioxx®(Merck & Company藥廒， Whitehouse Station, NJ)與西利克（celecoxib)，其係 Celebrex® (Pfizer藥廠，New York，New York) ; COX-l抑制劑如：皮西 康（Piroxicam)，其係 Feldene® (Pfizer藥廠，New York, New
York);免疫壓抑劑如：類固醇、環孢素、太克里斯 (Tacrolimus)、雷帕黴素（rapamycin)，等等；生物反應修飾 劑（BRMs)如：抑丹普（etanercept)，其係 Enbrel® (Wyeth-Ayerst藥廠，Philadelphia，PA)、英菲麻（infHximab)， 其係 Remicade® (Centocor藥廒，Malvern, PA)、IL_1拮抗劑、 抗CD-40、抗CD-28、IL-10、抗附著分子，等等；及其他消 炎劑如：p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、TACE抑制劑、化 學激動素受體拮抗劑、沙利竇邁（Thalidomide)，其係 Thalomid® (Celgene Corporation藥廠，Warren，NJ)與其他抑 制促炎性細胞素產生之小分子抑制劑。可與本發明化合物 共同投藥或組合使用之其他藥物包括：安普斯（Anaprox)、 85538 -36- 200405892 艾拉瓦（Arava)、亞得克（Arthrotec)、亞速菲定（Azuindine)、 阿斯匹林、卡達伏能（Cataflam)、希瑞斯通（Celestone Soluspan)、克諾里（Clinoril)、克通（Cortone)乙酸鹽、克普 里胺（Cuprimine)、狄普羅（Daypro)、狄卡森（Decadron)、狄 本（Depen)、狄波美奇（Depo-Medrol)、狄賽希（Disalcid)、得 洛比（Dolobid)、納普辛（Naprosyn)、金克伏（Gengraf)、氫化 克通（Hydrocortone)、伊姆能（Imuran)、引朵辛（Indocin)、洛 定（Lodine)、莫精（Motrin)、邁克辛（Myochrysine)、納丰 (Nalfon)、納普靈（Naprelan)、尼歐拉（Neoral)、歐狄斯 (Orudis)、歐鹵菲（Oruvail)、培地亞貝（Pediapred)、普拉克 尼（Plaquenil)、普里隆（Prelone)、里拉芬（Relafen)、蘇洛美 奇（Solu-Medrol)、特里克定（Tolectin)、奇李赛（Trilisate)與 伏拉特能（Volataren)。其中包括上述任何藥物之調配物。 為了治療多發性硬化，本發明化合物可與一種或多種相 同或相異之其他藥劑共同投藥或組合使用，該藥劑分別獨 立選自下列各物組成之群中：阿方尼（Avonex)(干擾素 B-la，來自Biogen藥巌）、Betaseron⑧（干擾素B-lb，來自 Berlex藥廠）與Copaxone® (格地麻（glatiramer)乙酸鹽，來自 Teva Neuroscience藥廒）。 使用一種以上活性劑組合治療時，若活性劑呈分開劑量 調配物時，該活性劑可分開投藥或組合投藥。此外，其中 一種活性劑可在另一種活性劑之前、同時或之後投藥。理 想之作法應同時投與活性劑。 本發明另一方面係有關一種用於治療癌症、發炎疾病、 85538 -37 - 200405892 免疫調節疾病與呼吸疾病之套組，其在一個或多個容器中 包含可刺激患者之類***紛CB2受體之活性化合物，其係在 一個或多個容器中，於一種或多種醫藥上可接受之載劑中 包含一種或多種根據申請專利範圍第1項之化合物。較佳 者，套組中之化合物I含量為醫療有效量。治療疾病或病症 之化合物I之母日劑：S：範圍可為每天約〇 〇〇 1 mg/kg至約10〇 mg/kg體重，較佳為每天約0.001 mg/kg至約50 mg/kg體重， 更佳為每天約0.001 mg/kg至約10 mg/kg體重。 本發明化合物通常依相關技藝已知之方式製造，例如·· 下文說明之方法。 製法與反應圖中採用下列縮寫： 水性（aq)，無水（anhyd)，正丁基鋰（n-BuU)，二溴二甲基 乙内醯脲（DBDMH)，二異丙基乙胺（DIPEA)，***（Et20)， 二甲基乙醯胺（DMA)，二甲亞職（DMSO)，乙醇（EtOH)，乙 酸乙酯（EtOAC)，脫離基（LG)，間氣過苯甲酸（MCPB A)，甲 磺酸（MsOH)，甲磺醯氯（MsCl)，於默克矽膠板（Merck-silica plates)上進行之製備性薄層層析法（PTLC)，苯基（Ph)，吡啶 鑕氣鉻酸鹽（PCC)，吡啶（Py)，三氟乙酸酐（TFAA)，三氟甲 磺酸酐（Tf2〇)，四氫呋喃（THF)，矽膠層析法（sgc)，薄層層 析法（TLC)，室溫（rt)，小時（h)，分鐘（min)，莫耳（μ)，每 平方吋之磅數（psi)，與飽和氯化鈉水溶液（鹽水）。 下列一般反應圖中取代基L1、L2、Μ、X、Y、Z、R1、R2、 R3、R4、R5與R6與代號η與ρ如上述定義。pG代表N —保護基。 適合操作本發明之N-保護基實例包括烯丙基、曱氧甲基、 85538 -38- 200405892 苯甲氧甲基、CGsCO(其中G為鹵素）、苯甲氧羰基、三苯甲 基、特戊酿甲基、tetrahydranyl、苯甲基、二（對甲氧苯基） 甲基、二苯基甲基、（對甲氧苯基）二苯基甲基、二苯基氧膦 基、苯硫基、胺甲酸甲酯、胺甲酸2-三甲矽烷基乙g旨、胺 甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺甲酸第三丁酯（”t-Boc，，）、胺甲 酸環丁酿、胺甲酸1 -甲基環丁酉旨、胺甲酸金剛垸酯、胺甲 酸乙烯酯、胺甲酸烯丙酯、胺甲酸肉桂基酯、胺甲酸8-p奎 啉基酯、4,5-二苯基-3-4峻啉-2-酮、胺甲酸苯甲酯、胺甲 酸9-蒽基甲酯、胺甲酸二苯基甲酯、胺甲酸S-苯甲基酯，及 如下部份基團：
^5538 -39- 200405892 一般反應圖i 吲哚磺醯基連接之化合物製法 f^R6 |f^NH2 步驟 1 'R3a cc? CF,步驟2
B
CI〇2S vX K CFa c 步驟3
步驟4(a)
H
!?R^cf3 FOaS^B^ X 〇 N 步驟4 PG
步驟7 R^6
nhyr1
R^6 jj^NHYR1 步驟 6
步驟1中，取三氟乙酸酐溶於合適惰性溶劑中，如：二氯 曱少兀、氯仿、乙腈、二氯乙燒，等等，與化合物A反應，較 佳為於室溫下進行ΐμ5小時，形成化合物B。 步驟2中，化合物b溶於〇°c至室溫之間之ClSOsH中，於 皇/m下攪拌約72小時後，倒至冰_水中。形成包含化合物c 之沉殿，依相關技藝已知之方式過濾收集。 另一種步驟2 :
Br
B-1 R6 NHC(0)CF3另一種步驟2
Cl〇2s R\/r6
c nhc(〇)cf3 另一種步驟2中，化合物B-1溶於無水THF中，冷卻至約-78 °C，以nBuLi處理。所得之鋰化物經通入s〇2氣體而中止反 85538 -40- 200405892 應。所得混合物回升至室溫，過漉收集沉澱之磺酸鋰鹽。 此鹽溶於1:1水/二氯甲烷之混合物中，以氯化劑處理（如： NCS)。操作後，得到化合物C。 步驟3中，化合物C溶於合適溶劑中，如：丙酮與水。添 加KF，於室溫下攪拌。操作後，產物（化合物D)依相關技藝 已知之方式純化，如：sgc或結晶法。
步騾4(a)中，步騾4所使用之受保護之啕哚（化合物J)，例 如：N-Boc吲哚之製法為使如上述定義之保護基（PG)溶於合 適惰性溶劑中，如：二氯曱烷、二氯乙烷、THF與DMF， 與啕哚衍生物（化合物I)，於二曱胺基吡啶、三乙胺與 (iPr)2NEt之存在下反應。產物（化合物J)可經sgc或舞晶法純 化0 步驟4中，取受保護之4丨嗓（化合物J)溶於合適溶劑中， 如：EtOAc或醚，於乾冰/1PA浴中冷卻，以n-BuLi處理。所 得之陰離子被化合物D捕捉。產物（化合物E)可經層析法或 結晶法純化。 步驟5中，化合物E溶於合適溶劑中，如：二吟燒、乙醇、 曱醇或THF，添加驗金屬氫氧化物或碳酸鹽如：氫氧化麵 或碳酸鉀之水溶液或固體。反應混合物於室溫下攪拌0.5-24 小時。產物（化合物F)可經sgc或結晶法純化。 步驟6中，取化合物F與三級胺驗共同溶於合適溶劑中， 如：二氯甲烷或二嘮烷，於室溫下冷卻，添加R^Y-LG所代 表之合適親電子物，其中LG較佳為C1或F。反應混合物於-78 °C至室溫之間攪拌約0.5至約48小時。產物（化合物G)可經sgc 85538 -41 - 200405892 或結晶法純化。 步7中’化合物G溶於合適惰性溶劑中，如：thf、二 氣甲烷、二氯乙烷或醚。使用NaOH水溶液作為鹼。添加由 R4-l2-lg代表之親電子物，其中LG較佳為C1，反應混合物 於移相觸媒（如：四丁基硫酸氫銨、甲基_正丁基銨化氯或苯 甲基三乙基氫氧化銨）之存在下，於〇°C至l〇(TC之間攪拌約 〇·5至約48小時。產物（化合物H)可經sgc或結晶法純化。
一般反應圖II
反應說明_一般反應圖π 步.¾ 1中，取三氟乙酸酐溶於合適惰性溶劑中，如：二氯 甲燒或-^ 、 〜氣乙燒’與苯甲基胺（化合物G)於室溫下反應5 小時。依序添加Ms〇H(2eq)與DBDMH，反應混合物攪拌， 幸乂 4為於室溫下攪拌一夜，操作水溶液。苯甲基醯胺產物 85538 -42- 200405892 (化合物Η)再結晶’較佳為自Et2〇與己烷之混合物中再結 晶。 步驟2中，取化合物η溶於合適溶劑中，如：THF或醚， 於乾冰/丙酮浴中冷卻（-78它），以n-BuLi處理。二陰離子經 含化合物F之THF溶液處理。所得混合物回升至約室溫，攪 拌約10小時。產物（化合物][)可經層析法純化。 步騾3中，取化合物I溶於合適惰性溶劑中，如：thf、二 氯甲垸或二氯乙烷，與Et3SiH及丁FA，於0°C至100°C之間反 應約0.5至約48小時。操作後，產物（化合物j)可經層析法純 化。 步驟4中’取化合物J溶於合適溶劑中，如：二η号燒、乙 酉手、曱醇或THF，添加鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽如：氫氧 化麵或碳酸鉀之水溶液或固體。反應混合物於室溫下攪拌 〇·5-24小時。產物（化合物ic)可經sgc或結晶法純化。 步·驟5中，取化合物K與三級胺鹼共同溶於合適溶劑中， 如：二氯甲烷、THF、二氯乙烷或二呤烷，於室溫下進行 較佳。反應混合物冷卻，添加如式κΛυ-lg所代表之合適親 電子物，其中LG較佳為C1或F。反應混合物最好於-78°C至 室溫之間攪拌約〇·5至約48小時。產物（化合物L)可經sgc或 結晶法純化。 步騾2所使用之醛（化合物F)可依下列兩種製法之一製備： 1)以合適驗，如：NaOH、K〇H、NaH、（iPr)2NEt或 nBuLi， 於式R4-L2-LG代表之親電子物之存在下（其中LG較佳為ci) 處理蚓哚衍生物（化合物A)，然後使產物（化合物B)進行位置 85538 -43 - 200405892 選擇性鄰位鋰化反應，經DMF捕捉形成化合物F。
2)取吲哚羧酸酯（化合物c)溶於合適惰性溶劑中，如： THF或醚，經LAH還原，較佳為在〇°c至1〇〇。〇之間進行約〇 5 至約48小時。取相應之醇（化合物D)溶於合適惰性溶劑中， 如· 一鼠甲坑或二氯乙燒，經Mn〇2，於〇 至1 〇〇。〇之間氧 化約0 · 5至約48小時。產物（化合物E)溶於合適惰性溶劑中， 如· THF、二氯乙烷、DMF或二氯甲烷，以及含鹼水溶液 如：NaOH、KOH或（iPr)2NEt。添加如式r4_l2-LG代表之親 電子物（其中LG較佳為C1)，反應混合物於移相觸媒（如：四 丁基硫酸氫銨、甲基-正丁基銨化氯或苯曱基三乙基氫氧化 按）之存在下，於0°C至100°C之間攪拌約0.5至約48小時。產 物（化合物F)可經sgc或結晶法純化。 一般反應圖III ⑼哚羰基連接之化合物製法
反應說明_一般反應圖III : 步驟1中，使化合物A(反應圖Π步驟2產物）經PCC，於合 85538 -44 - 200405892 適惰性/谷劑中，如：二氣甲烷、二氯乙烷或THF中氧化， 最好於室溫下攪拌約18小時，形成羰基化合物（B)。 步騾2中，化合物2溶於合適溶劑中，如：二呤烷、乙醇、 曱醇或THF，添加鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽如：氫氧化鋰 或石反fe鉀< 水溶液或固體。反應混合物於室溫下攪拌〇 小時。產物（化合物C)可經sgc或結晶法純化。 步騾3中，於室溫下，取化合物c與三級胺鹼共同溶於合 適溶劑中，如：二氯甲烷或二呤烷，冷卻，添加如式r1_y_lg 所代表之合適親電子物，其中LG較佳為C1。反應混合物最 好於-78°C至室溫之間攪拌約〇.5至約48小時。產物（化合物 D)可經sgc或結晶法純化。 一般反應圖IV 吱喃基化合物製法
步驟2
R4儿 C 步驟3
反應說明-一般反應圖IV ·· 步騾1中，取溴-呋喃（化合物A)(得自Aldnch Chemical
Company，Inc· Milwaukee, WI)溶於丁HF或醚中，於乾 */IpA 浴中冷卻，以t-BuU處理。所得之陰離子被反應圖i步驟3 85538 -45 - 200405892 所製備之磺醯基氟化物（化合物i)捕捉。產物（化合物B)可經 層析法或結晶法純化。 步騾2中，化合物B溶於THF或醚中，以鹼（如·· t-BuLi)， 於-78°C下處理，形成二陰離子，被如式R4-L2-LG所代表之 合適親電子物（其中LG較佳為C1或F)捕捉。反應混合物經合 適質子來源（如：aq NH4CI或鱗酸鹽緩衝液）中止反應，然後 以合適溶劑萃取，如：EtOAc、醚或曱基丙酮。產物（化合 物C)可經sgc或結晶法純化。 步驟3中，化合物C溶於合適溶劑中，如：二57号燒、乙醇、 甲醇或THF。添加驗金屬氫氧化物或碳酸鹽如：氫氧化4ϊ、 碳酸鉀、Na〇H、Κ〇Η或碳酸鈉之水溶液或固體。反應混合 物於室溫下攪拌0.5-24小時較佳。產物（化合物D)可經sgc或 結晶法純化。 步騾4中，於室溫下，取化合物D與三級胺鹼共同溶於合 適溶劑中，如：二氯甲燒、THF、二氯乙燒或二吟烷，冷 卻，添加如式R^Y-LG所代表之合適親電子物，其中LG較 佳為C1。反應混合物最好於-7 8 °C至室溫之間攪拌約〇. 5至約 48小時。產物（化合物E)可經sgc或結晶法純化。 85538 -46 - 200405892 一般反應圖v 吡啶羰基與亞甲基連接之化合物製法
p5p6 |r^NHYR1 R4儿2 Η 步驟1中，取自商品取得之醯基氯（化合物Α)ΑΝ_甲氧基 -Ν-甲基胺HC1(化合物Β)溶於合適溶劑中，如：thF、二4 坑或ch2ci2 ’以鹼（如：三乙胺、（ipr)2NEl^ /或DMAP)處理， 較佳為於室溫下進行0.5-24小時。產物（化合物c)可經sgc或 結晶法純化。 步驟2中，取反應圖π步騾1製得之化合物丨溶於丁HF中， 於乾冰/IPA浴中冷卻，以n-BuLi處理。所得陰離子被化合物 C捕捉。產物（化合物d)可經層析法或結晶法純化。 步騾3中，化合物d溶於合適溶劑中，如：二嘮烷、乙醇、 甲醉或THF。添加鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽如：氫氧化鋰 或碳酸鉀之水溶液或固體。反應混合物於室溫下攪拌〇5_24 小時較佳。產物（化合物E)可經sgc或結晶法純化。 85538 -47- 200405892 步驟4中，於室溫下，取化合物E與三級胺鹼共同溶於合 適溶劑中，如：二氣曱烷或二哼烷，冷卻，添加如式rLY-LG 所代表之合適親電子物，其中LG較佳為cl。反應混合物最 好於-78°C至室溫之間攪拌約0.5至約48小時。產物（彳匕合物 F)可經sgc或結晶法純化。 步驟5中，化合物F溶於合適溶劑中，如：甲醇。於〇 下 添加NaBKU。反應混合物於-78°C至室溫下授拌約〇·5至約48 小時。產物（化合物G)可經sgc或結晶法純化。 步騾6中，化合物G溶於合適溶劑中，如··二氯甲烷，以 EhSiH與TFA，於室溫下處理0.5至120小時。產物（化合物H) 可經sgc或結晶法純化。 一般反應圖VI 二氫呋喃化合物製法
反應說明-一般反應圖VI : 步騾1中，取2,4-二溴苯酚（化合物A)(得自Aidnch Chemical Company, lnc· Milwaukee，WI)與二漠乙垸溶於合 適溶劑，如：二氣甲烷、苯、二氯乙垸或甲笨，以及含鹼 H5538 -48- 200405892 水/谷液中（如：Na0H、K〇H或Li〇H)。反應混合物於移相觸 媒（如·四丁基硫酸氫銨、甲基-正丁基銨化氯或苯甲基三乙 基氫氧化銨）之存在下，於〇r至1〇〇它之間攪拌約〇 5至約48 小時。產物（化合物B)可經sgc或結晶法純化。 步騾2中，化合物b溶於THF或醚中，較佳為於至_1〇〇 °C下進行。攪拌後，反應混合物再經另一份鹼，較佳為於 -78 C至-1 〇〇 ◦下處理。所得之陰離子被反應圖1步驟3製備 之化合物⑴捕捉。產物（化合物C)可經層析法或結晶法純 化。 步馬々3中’取步驟2產物（化合物C)溶於THF或酸中，以驗 (如：n-BuLi)處理，較佳為於_78°C至-100°C下進行，形成二 陰離子，被如式R4-L2_LG所代表之合適親電子物捕捉。反 應混合物經合適質子來源（如：aq ΝΗ4α或磷酸鹽緩衝液） 中止反應，然後以EtOAc或醚萃取。產物（化合物D)可經sgc 或結晶法純化。 步驟4中’步驟3產物（化合物D)溶於合適溶劑中，如：二 u号燒、乙醇、甲醇或THF。添加驗金屬氫氧化物或碳酸鹽 如：氫氧化鋰或碳酸鉀之水溶液或固體。反應混合物於室 溫下攪拌〇.5_24小時較佳。產物（化合物E)可經sgc或結晶法 純化。 步騾5中，於室溫下，取步騾4產物（化合物E)與三級胺鹼 (如：三乙胺或i(Pr)2NEt)共同溶於合適溶劑中，如：二氯甲 燒、二氣乙垸或二σ号燒，冷卻，添加如式Ri-Y-LG所代表之 合適親電子物，其中LG較佳為C1。反應混合物最好於-78。〇 85538 49- 200405892 土鱼溫之間授拌約0.5至約4 8小時。產物（化合物F)可經sgc 或結晶法純化。 習此相關技藝之人士咸了解可使用其他式I化合物，類似 上逑反應圖進行反應，只要其中之取代基不受所述之反應 條件影響即可。上述製法之起始物可自商品取得、係相關 技藝已知或可依相關技藝已知之方式製備。 本又所揭示之本發明以下列製法及實例舉例說明，但不 限制所揭7F之範圍。習此相關技藝之人士咸了解替代之技 術途徑與類似結構式。 實例 實例1 〇r
A nh2 tfaa ch2ci2 步驟1
•cf3
步驟3
步驟8 步驟卜 取二氟乙酸酐（33.5 ml，0.24 mol)溶於CH2C12 85538 -50- 200405892 (200 ml)中，於冰浴中冷卻。添加含（y-Q _甲基苯甲基胺 (28.28 ml, 0.232 mol)(得自 Aldrich Chemical Company，Inc.
Milwaukee，WI)之CH2Cl2(50ml)溶液，攪拌1〇小時。反應經 4X100 ml水、2X100 ml aq· NaHC03、與lxl00 mi鹽水洗 滌。有機相脫水及濃縮。粗產物（化合物B)未再純化即進行 步驟2。 步驟2 : 於〇°C下，取步騾1之化合物B溶於1〇〇 ml氯磺酸 中，攪拌72小時，使溫度回升至約室溫。反應混合物倒至 500 ml冰-水混合物中，激烈攪拌2小時。過濾收集產物（化 合物c)，自醚中再結晶，減壓乾燥，產生52 g純化合物c。 另一種步.驟2 : | 1) BuLi ! PY^NHC(0)CF3 2)S02 rYSlHC(〇)CF3 " CI02S^^
B-1 3) NCS C 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合物1 (10 g，33·8 mmol)(實例4之化合物E)溶於無水THF (100 mL) 中’冷卻至-7 8°C。添加正丁基鋰之溶液（2.0 Μ己烷溶液， 34 mL，68.0 mmol)，反應混合物攪拌20分鐘。添加含s〇2 之£〖2〇（30〇1!11^，反應攪拌1小時。反應混合物慢慢回升至 室溫，攪拌一夜。抽吸過濾收集固體後，以Et2〇洗滌。此 固體溶於私0 (50 ml)與CH2C12 (60 mL)之混合物中。添加 NCS (4.5 g，33.7 mmol)與乙酸（1.8 g)，反應於室溫下攪拌2 小時。分層，有機相經NaHC03 (100 mL)與鹽水（100 mLX2) 分別洗滌。有機層經Na2S04脫水，然後濃縮至乾，產生相 85538 •51 - 200405892 應之磺醯氯化合物C 4.35 g (41%)。 步驟3 : 在圓底燒瓶中添加化合物C (4.0 g，13 mmol)與 KF (2.2 g，38 mmol)後，添加丙酮（40 mL)與水（40 mL)。反 應混合物於室溫下攪拌一夜。隨後排除溶劑。添加二氯甲 烷（40 mL)，以NaCl水溶液（40 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫 水後，濃縮至乾，產生3.75 g (99%)化合物D。 步騾4 : 取吲哚（10 g，85 mmol)(化合物E)與Boc2〇（18.79 g，85 mmol)溶於二氯曱烷（200 mL)中。添加DMAP(觸媒 量），於室溫下攪拌反應一夜。反應混合物經NaCl水溶液（1 00 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，濃縮至乾。粗產物經sgc 純化（25% EtOAc/己烷），產生18.6 g (100%)化合物F。 步騾5 : 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物 F (2.0 g5 9.2 mmol)溶於無水丁 HF (20 mL)中，冷卻至-78 °C。添加正丁基鋰之溶液（1.7 Μ己烷溶液，5.9 mL，10.0 mmol)，攪拌反應混合物45分鐘。添加化合物D (0.5 g，1.7 mmol)之THF (1.5 mL)溶液，反應混合物於-78°C下攪拌1小 時。再加一份化合物F (0·5 g，1.7 mmol)之THF (1.5 mL)溶 液，反應混合物於-78°C攪拌數小時後，使反應混合物慢慢 回升至室溫。反應混合物於室溫下攪拌1天。反應混合物經 飽和NH4CI水溶液（20 mL)中止反應。添加乙酸乙酯（30 mL)，分層。有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水，及濃縮 至乾。粗產物經sgc純化（25% EtOAc/己烷），產生570 mg (43%) 化合物G。 步驟6: 於室溫下，取（90 mg’ 0.23 mmol)化合物G溶於 85538 -52 - 200405892 甲醇（1.5 mL)中。添加 LiOH (1.0 Μ，0.90 mL，0.90 mmol)， 混合物於室溫下攪拌一夜。排除溶劑，添加CH2C12(15 mL) * 與鹽水（15 mL)，分層。水層再經CH2Cl2(15 mL)萃取，合 · 併之有機層經硫酸鋼脫水及濃縮至乾，產生化合物Η。此物 貝未再純化即使用。 步驟7 ·· 取步騾6之化合物Η溶於CH2C12 (10 mL)中，冷卻 至0 C。添加甲續醯氯（26 mg，0.23 mmol)後，添加三乙胺（25 mg ’ 〇·25 mmol)。使反應混合物慢慢回升至室溫，攪拌一 夜。添加鹽水〇5 mL}，以2Xh ml CH2C12萃取。有機層經鲁 硫酸鋼脫水及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/ 己燒），產生65 mg化合物I。 步驟 8 :取化合物 1(64 mg，0.17 mmol)溶於 CH2C12(5 mL) 中。添加NaOH (1·〇 Μ，1.5 mL)後，添加2-氟苯基磺醯氯 (33mg，0.17 mm〇l)與四丁基硫酸氫銨（觸媒量）。反應混合 物於罜溫下攪拌一夜。此期間再添加2_氟苯基磺醯氯 mg ’0· 17 mmol)。排除水層，有機層經硫酸鈉脫水及濃縮 至乾。粗產物經PTLC純化（5〇% Et〇Ac/己烷），產生29 mg (32%)化合物J。 步驟2. f例1步驟2之另一種方法涉及下列反應： 85538 -53 - 200405892 實例丄1
A
步驟2 Et3N CH3S02CI
Cl
c 步騾1 :取化合物A(由貫例1步驟5製備）溶於THF (丨o mL) 中，冷卻至-78°(：。添加>1沾（1〇11^〇25111111〇1)，反應混合 物回升至室溫，攪拌1小時。 在反應混合物中添加p-Cl-苯甲醯基溴（31 mg , 〇 15 mmol)，反應混合物於室溫下攪拌2天。添加二氯甲燒（3〇 ml)，以NaCl水溶液（30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，濃 縮至乾。粗產物經PTLC純化（25% EtOAc/己燒），產生7.0 mg (33%)化合物B。 步驟 2 :取化合物 B (7.0 mg，17 mmol)溶於 CH2C12 (10 mL) 中，冷卻至0°C。依序添加甲磺醯氯（2.0 mg，17 mmol)與三 乙胺（2.0 mg，20 mmol)。反應混合物慢慢回升至室溫，攪 拌一夜。排除溶劑，粗產物經PTLC純化（50%EtOAc/己烷）， 產生3.0 mg (36%)化合物C。 85538 -54 - 200405892 實例in
步驟1 :於室溫下，取化合物A (46 mg，0· 11 mmol)溶於 CH2C12(10 mL)中。添加2-氟苯甲醯基氯（22 mg，0·14 mmol) 後，添加三乙胺（15 mg，0· 15 mmol)與DMAP(觸媒量）。反 應混合物於室溫下攪拌2小時。再加一份2-氟苯甲醯基氯（22 mg，0.14 mmol)至反應混合物中，再搅拌4小時。反應混合 物經NaCl水溶液洗務。有機層經硫酸納脫水後，濃縮至乾。 粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/己烷），產生7.0 mg (12%) 化合物B。
實例IV ζΓο1 νη2
85538 -55 - 200405892 步驟1 : 於經火談乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取嗓 (5.0 g，43 mmol)(得自 Aldrich Chemical Company，Inc· Milwaukee，WI)溶於無水 THF (40 mL)中，冷卻至-78°C。添 加正丁基4里之溶液（2.5 M己燒溶液，18 mL，45 mmol)，反 應混合物攪拌1小時，同時回升至o°c。反應懸浮液冷卻至 -7 8°C，滴加含對甲氧苯基磺醯氯（9.7 g，44 mmol)之THF (20 mL)溶液。反應混合物慢慢回升至室溫，擴:拌2天。混合物 倒至NaHC〇3 (2% aq，120 mL)中，以乙酸（4 X 50 mL)萃取。 合併之有機層經NaHC03 (2% aq，50 mL)、水（4X75 mL)與 鹽水（2 X 50 mL)分別洗滌。經硫酸鈉脫水，及濃縮，產生12.4 g粗產物。此物質再經己烷洗滌，產生11.8 g(96%)粗化合物 B。 步驟2 : 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取二異 丙胺（0.4 g，3.9 mmol)溶於無水THF (8 mL)中，冷卻至-78 °C。添加正丁基鋰之溶液（2.5 Μ己烷溶液，1.46 mL，3.65 mmol)，反應混合物攪拌0.5小時，形成LDA。在此溶液中滴 加含化合物B(1.0 g，3.48 mmol)之THF (10 mL)溶液。 混合物於低於-70°C下攪拌1.5小時後，使之於1.5小時内 慢慢回升至5°C。反應混合物再冷卻至-78°C，添加DMF (0.50 g，6.8 mmol)。反應混合物慢慢回升至室溫。反應混合物倒 至 HC1 (10% aq，150 mL)中，以 CH2C12 (3X100 mL)萃取。 合併之有機相經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水，濃縮至乾。 粗產物經sgc純化（10% EtOAc/己烷），產生367 mg (33%)化合 物 C 〇 85538 -56- 200405892 步騾 3 : 取 TFAA (67 mL，0.474 mol)溶於CH2C12 (300 mL) 中，於冰水浴中冷卻。添加含（S)_a -甲基苯甲基胺（56.4 g， 0.465 mol)之 CH2C12 (100 mL)溶液（得自 Aldrich Chemical Company, Inc.Milwaukee, WI) 5離開冰浴。反應混合物於室 溫下攪拌3小時。反應混合物於冰浴中冷卻，依序添加MsOH (80 mL，1.23 mol)與 DBDMH (65 g，0.227 mol)。反應混合 物於室溫下攪拌一夜後，添加1 M aq NaHS03中止反應。有 機層經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，濃縮，產生130 g粗 產物，自***與己烷中再結晶，產生46 g (32%)化合物E。 步驟4 : 於經火談乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物 E (0.28 g，0.94 mmol)溶於無水 THF (20 mL)中，冷卻至-78 °C。添加甲基鋰之溶液（1.4 Μ己烷溶液，0.74 mL，1.04 mmol)，反應混合物攪拌15分鐘。添加正丁基鋰之溶液（2.5M 己燒溶液，0.41 mL，1.03 mmol)，反應混合物揽拌30分鐘。 於-78°C 下，添加化合物 C(0.36g，1.13mmol)iTHF(3mL) 溶液至反應混合物中，慢慢回升至-l〇°C。在反應混合物中 添加飽和NH4C1水溶液（20 mL)中止反應。添加乙酸乙酯（30 mL)，分層。有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水及濃縮至 乾。粗產物經PTLC純化（33% EtOAc/己烷），產生330 mg (66%) 化合物F。 步騾 5 : 取化合物 F (50 mg，95 mmol)溶於 CH2C12(10 mL) 中。添加三乙碎燒（440 mg，3.825 mmol)後添加TFA (47 mg， 0.42 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌一夜，然後回流2-3 小時。在反應中添加NaHC〇3(飽和水溶液）中止反應。以
85538 -57· 200405892 CH2C12 (2X20 mL)萃取。 合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水。排除溶劑後， 粗產物經PTLC純化（40% EtOAc/己烷），產生33 mg (67%)化 合物G。
步驟6.於室溫下，取化合物F (277 mg，0·52 mmol)溶於 CH2C12 (20 mL)中。添加寅式鹽（320 mg)後，添加 PCC (414 mg，1.9 mmol)。於室溫下授拌混合物一夜。滤出固體，有 機層經NaHC〇3及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水及濃縮至 乾。粗產物經PTLC純化（30% EtOAc/己烷），產生71.4 mg (26%)化合物Η。 步驟7 : 於室溫下，取化合物Η (36.5 mg，69 mmol)溶於 甲醇（10 mL)中。添加 NaOH (2.0 Μ，0.52 mL，1.04 mmol)， 混合物於室溫下攪拌3天。排除溶劑，添加CH2C12 (15 mL) 與鹽水（15 mL)，分層。水層再經CH2C12(15 mL)萃取，合併 之有機層經硫酸鈉脫水及濃縮，產生21.6 mg (72%)化合物I。
步驟 8.取化合物 I (21.6 mg，50 mmol)溶於CH2CI2 (10 mL) 中，冷卻至0°C。添加甲磺醯氯（23 mg，0.2 mmol)後，添加 p比淀（39 mg，0.5 mmol)。反應混合物慢慢回升至室溫，攪 拌一夜。添加鹽水（15 mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水及濃 縮至乾。粗產物經？!^(3純化（4%1^^011/0112(：12)，產生4.8 111§ (19%)化合物J。 85538 -58- 200405892 實例v
n-BuLi/THF
步驟3 mCPBA 步驟1
mCPBA 步驟4
步騾1: 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取3- 溴呋喃（1.3 g，9.0 mmol)溶於無水THF (50 mL)中，冷卻至-78 °C。添加正丁基鋰之溶液（1.6 Μ己烷溶液，5.6 mL，9.0 mmol)，攪拌反應混合物I5分鐘。添加續醯基氟化合物i (實 例 I 步騾 3 製備）（0.90g，3·0 mmol)之 THF (3 mL)溶液至-78°C 下之反應混合物中，攪拌3小時。反應混合物慢慢回升至室 溫，添加飽和NH4C1水溶液（20 mL)中止反應。添加乙酸乙 酯（100 mL)，分層。有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水及 濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/己烷），產生440 mg (42%)化合物B。 步驟2 : 於經火談乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物 B (440 mg，1.3 mmol)溶於無水THF (20 mL)中，冷卻至 -78°C。添加正丁基鋰之溶液（1.5 Μ己烷溶液，1.7 mL，2.5 85538 -59- 200405892 mmol)，攪拌反應混合物15分鐘。添加2-氟苯基二硫化物 (0.32 g，1.3 mmol)之 THF (5 mL)溶液，反應混合物於-78°C 下攪拌1小時後，慢慢回升至〇°c。反應混合物經飽和NH4C1 水溶液（50 mL)中止反應。添加乙酸乙酯（100 mL)，分層。 有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產物 化合物C未再純化即使用。 步騾 3 : 取化合物 C (270 mg，0.57 mmol)溶於CH2C12 (15 mL)中。添加 mCPBA (210 mg，57-86%，0.69 mmol)，溶液 於室溫下攪拌1小時。反應混合物經CH2C12(50 mL)稀釋，以 NaHS〇3(40mL)與NaHC03 (50 mL)洗滌。有機層合併，經硫 酸鈉脫水及濃縮。粗產物經sgc純化（50% EtOAC/己烷），產 生120 mg (43%)化合物D。 步騾 4 : 取化合物 D (70 mg，0.14 mmol)溶於 CH2C12 (10 mL)中。添加 mCPBA (30 mg，57-86%，0.10 mmol)，溶液於 室溫下攪拌一夜。反應混合物經CH2C12 (50 mL)稀釋，以 NaHS〇3(40 mL)與NaHCO3(50 mL)洗滌。有機層合併，經硫 酸鈉脫水及濃縮。粗產物經sgc純化（50% EtOAC/己烷），產 生59 mg (82%)化合物E。 步驟5 : 於室溫下，取化合物E (53 mg，0.10 mmol)溶於 二吟燒（5 mL)中。添加 LiOH (1 ·0 Μ，1 mL，1 mmol)，混合 物於室溫下攪拌3小時。排除溶劑，添加CH2C12 (15 mL)與 鹽水（15 mL)，分層。水層再經CH2C12 (15 mL)萃取，合併之 有機層經硫酸鈉脫水及濃縮至乾，產生化合物F。 步騾6 :取粗產物化合物F溶於CH2C12(5 mL)中，冷卻至-78 85538 -60- 200405892 °〇。依序添加£131^(15 111§，0.15 111111〇1)與三氟甲績酸肝（34 mg，0.12 mmol)。反應混合物攪拌2小時後，回升至0°C。添 加鹽水（15 mL)，以CH2C12 (50 mL)萃取產物。有機層經硫酸 鈉脫水，及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/己 燒），產生3 5 mg化合物G。
實例VI
步騾1: 在含N，0-二甲基羥胺（化合物B)鹽酸鹽（0.80 g， 8.2 mmol)之二氯甲烷（35 mL)懸浮液中添加Et3N (1.0 g，9.8 mmol)。於室溫下攪拌10分鐘。在所得之溶液中滴加含2-(4-氯苯氧基）吡啶（化合物A) (2.0 g，7.5 mmoL)(得自Maybridge Ltd. UK)之二氯甲烷（40 mL)溶液。反應混合物於室溫下攪 拌一夜，加水（40 mL)。分離有機層，經鹽水洗滌後，經硫 酸納脫水及濃縮。粗產物經sgc純化（2 5% EtO Ac/己燒），產 生2.2 g (88%)化合物C。 步驟2 : 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 85538 -61 - 200405892 物1 (實例IV步騾3製備）（0.1 g，0.34 mmol)溶於無水THF (20 mL)中，冷卻至-7 8°C。添加甲基鋰之溶液（1.4 Μ[己烷溶液， 0.27 mL，0.3 7 mmol)，攪拌反應混合物15分鐘。添加正丁 基4里之溶液（1.6 Μ己燒溶液，0.23 mL，0.37 mmol)，反應混 合物攪拌30分鐘。添加含化合物C (0.12 g，0.41 mmol)之THF (3 mL)溶液至-78°C之反應混合物中，慢慢回升至-l〇°C。反 應混合物經飽和NH4C1水溶液（20 mL)中止反應。添加乙酸 乙酯（3 0 mL)，分層。有機層經鹽水洗條後，經硫酸鋼脫水 及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（40% EtOAc/己烷），產生 44 mg (66%)化合物 D。 步驟3 : 於室溫下，取化合物D (39 mg，0.09 mmol)溶於 二 口号烷（3 mL)中。添加 LiOH (1·0 Μ，0.52 mL，0.52 mmol)， 混合物於室溫下攪拌一夜。排除溶劑，添加CH2C12 (1 5 mL) 與鹽水（1 5 mL)，分層。水層再經CH2CI2 (1 5 mL)萃取。合併 之有機層經硫酸麵脫水及濃縮至乾，產生化合物E。此物質 未再純化即使用。 步驟4 : 取粗產物化合物E溶於CH2C12 (10 mL)中，冷卻至 〇°C。依序添加甲續酿氯（33 mg，0.28 mmol)與p比淀（56 mg， 0.7 mmol)。反應混合物慢慢回升至室溫，擾拌一夜。添加 鹽水（1 5 mL)，產物經CH2CI2 (50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉 脫水及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/己烷）， 產生24 mg化合物F之無色油狀物。 步驟 5 : 取含化合物 F (0.28 g，0.64 mmol)之 Et〇H (34 mL) 與 H2〇（7 mL)溶液經 NaOAc (1.05 g，13 mmol)與 H2N〇H.HC1 85538 -62 - 200405892 (0.89 g，13mmol)依序處理。反應於65°C下攪拌17天。真空 排除Et〇H。粗產物溶於EtOAc中，以水洗滌2次，以鹽水洗 滌一次。有機層經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產物經PTLC 純化（50% EtOAc/己烷），產生60 mg (21%)化合物G。 步驟6: 於0°C下，在含化合物F (0.28 g，0.65 mmol)之
Me〇H (20 mL)溶液中添加 NaBH4 (0.2 g，5.2 mmol)，攪拌 0.5 小時。加水中止反應。真空排除MeOH。混合物經二氯甲燒 (3X25 mL)萃取，合併之有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫 水。排除有機溶劑後，得到化合物Η。產生0.28 g化合物Η。 步騾7 : 在含化合物Η (0.28 g，0.64 mmol)之二氯甲烷（25 mL)溶液中添加 Et3SiH (1.5 g，13 mmol)與TFA (0.28 g，5.1 mmol)。反應混合物於室溫下攪:拌5天。添加NaHC03 aq中止 反應。產物經二氯甲烷萃取3次。合併之萃液經鹽水洗滌。 有機層經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（50% EtOAc/己烷），產生30 mg (11%)化合物I。
實例VII
步驟1: 在含N，〇-二甲基羥胺鹽酸鹽（化合物B)(0.75 g， 85538 -63 - 200405892 7.7 mmol)之二氯曱烷（35 mL)懸浮液中添加Et3N (0·94 g，9.2 mmol)。於室溫下攪拌分鐘。在所得之溶液中滴加含2-(4-氯本硫基）p比淀（化合物A) (2.0 g，7.0 mmoL)(得自Maybridge Ltd· UK)之二氯甲烷（40 mL)溶液。反應混合物於室溫下攪 拌一夜，加水（40 mL)。分離有機層，經鹽水洗滌後，經硫 酸鈉脫水及濃縮。粗產物經sgc純化（25% EtOAc/己烷），產 生2.14 g (99%)化合物c。 步驟2 : 於經火燄乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物ι(實例IV步騾3製備）(0.1 g，〇·34 mmol)溶於無水THF (20 mL)中’冷卻至-78 °C。添加甲基鍾之溶液（1.4 Μ己燒溶液， 0·27 mL，0.37 mmol)，攪拌反應混合物15分鐘。添加正丁 基4$之溶液（1 ·6 Μ己燒溶液，0.23 mL，0.37 mmol)，反應混 合物攪拌30分鐘。添加含化合物c (〇. 12 g，0.41 mmol)之THF (3 mL)溶液至-78°C之反應混合物中。混合物慢慢回升至-10 °C，然後經飽和NH4C1水溶液（20 mL)中止反應。添加乙酸 乙酯（30 mL)，分層。有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水φ 及濃縮至乾。粗產物經PTLC純化（40% EtOAc/己烷），產生 96 mg (61%)化合物 D 〇 步驟3 : 於室溫下，取化合物D (93 mg，0.2 mmol)溶於二 口号燒（3 mL)中。添加 LiOH (1.0 Μ，1.2 mL，1.2 mmol)，混 合物於室溫下攪拌一夜。排除溶劑，添加CH2C12 (15 mL) 與鹽水（15 mL)，分層。水層再經CH2C12(15 mL)萃取。合併 之有機層經硫酸鋼脫水及濃縮至乾，產生化合物E。 步驟4 : 取粗產物化合物E溶於CH2C12(10 mL)中，冷卻至 85538 -64- 200405892 〇°C。依序添加甲磺醯氣（94 mg，〇8 mm〇1)與吡啶（162 mg， 2.0 mmol)。反應混合物慢慢回升至室溫，攪拌一夜。添加 鹽水（15 mL)萃取。有機層經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產 物經PTLC純化（50% EtOAc/己烷），產生54 mg化合物F。 步騾 5 :取化合物 F (30 mg，〇 〇67 mm〇1)溶於 CH2Cl2(15 mL)中。添加 mCPBA (33·2 mg，57-86%，0.13 mmol)，溶液 於i:溫下攪拌一夜。反應混合物經〇出(：：12(5〇1111^稀釋，以
NaHS〇3 (30 mL)與NaHC〇3(30 mL)洗滌。有機層合併，經硫 鉍鈉脫水及痕縮。粗產物經sge純化（5〇% Et〇AC/己烷），產 生28 mg (86%)化合物G。 iJiLVin
A 步驟1
aq. NaOH PTC, 70 °C 步驟2
步騾1 : 取含2,4-二溴苯酚f Η匕合物 A)(5 g，0.02 mol)、1，2-二溴乙燒（37 mL，0.4 mol)(得各 _ Aldrich Chemical Company，
Inc. Milwaukee, WI)與 aq]Shr\ (14 ml > 3N) Bu4N+HS04' (0.34 g，1 mmol)之混合物於） ' /〇°C下激烈攪拌10小時。混合 物冷卻至室溫。添加CH2a
h (100 mL)。有機層經 NaOH 85538 -65 . 200405892 (IN)、HCl (IN)、水與鹽水分別洗滌。有機層經硫酸鈉脫水 及濃縮至乾。粗產物自醚：己烷中再結晶純化，產生3.2 g (45%)純化合物B。 步驟2 : 於經火談乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物 B (2.6 g，7.2 mmol)溶於無水 THF (40 mL)中，冷卻至-100 °C。添加正丁基鋰之溶液（2.5 Μ己烷溶液，3.17 mL，7.9 mmol)，攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物回升至-78°C。 再加等量n-BuLi (2.5 Μ己烷溶液，3.17 mL，7.9 mmol)，攪 拌 30 分鐘後，添加 MeLi (1.4 Μ，5.6 mL，7.8 mmol)。在所 得混合物中添加化合物i(實例I步驟3製備）(2.2 g，7.2 mmol) 之THF (5 mL)溶液，反應混合物攪拌2小時後，以aq NH4C1 中止反應。以EtOAc稀釋反應，以水（100 mL)與鹽水（50 mL) 分別萃取。有機層經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產物經 PTLC純化（40% EtOAc/己燒），產生1.2 g (42%)化合物C。 步驟3 : 於經火談乾燥且於氮氣外套下之燒瓶中，取化合 物 C (1.1 g，2.8 mmol)溶於無水 THF (20 mL)中，冷卻至-78 °C。添加正丁基經之溶液（1.7M己燒溶液，3.6 mL，6.0 mmol)，攪拌反應混合物45分鐘。添加含p比淀二硫化物（0·6 g，3.0 mmol)之THF (5 mL)，反應混合物於_78°C下攪拌2小 時後，回升至室溫。反應混合物經飽和NH4C1水溶液（50 mL) 中止反應。添加乙酸乙酯（100 mL)，分層。有機層經鹽水洗 滌後，經硫酸鈉脫水及濃縮至乾。粗產物經sgc純化（25% EtOAc/己烷），產生670 mg化合物D。 步驟 4 : 取化合物 D (670 mg，1.3 mmol)與 THF (0.2 mL) 85538 -66- 200405892 溶於 CH2Cl2 (50 mL)中。添加 mCPBA (740 mg，57-86%，2.9 mm01) ’ /谷液於室溫下攪拌一夜。反應混合物溶於ch2C12 中，以NaHS〇3(4〇 mL)與NaHC〇3(5〇叫洗滌。有機層合 併，經硫酸鈉脫水及濃縮。粗產物經sgc純化（5〇% Et〇Ac/ 己燒）’產生300 mg (42%)化合物E。
實例IX
步驟2 步騾1 ·取含市售磺醯氯商品（化合物A)(〗^，3 mm〇l)(得 自Lancaster Synthesis Ltd.，UK)之20 mL丙酮經過量氟化鉀 (1.4 g，24 mmol)之20 mL水溶液處j里。反應攪拌3小時後， 以100 mL乙酸乙酯稀釋。有機相經2 χ 5〇 mL水洗滌，經 MgS〇4脫水及濃縮，產生純磺醯基氟化物固體（化合物^) (0.8 g) 〇 步騾2 ·取含溴紛乙胺三氟乙酿胺（實例步驟3製備之化 合物 i) (0·5 g，18 mmol)之25 mL無水丁hf，於-78°C 下經甲 基麵（2 mmol)處理。攪拌混合物ι5分鐘後，添加nBuU (2 mmol)。反應混合物攪拌〇.5小時後，添加磺醯基氟化物（化 合物B) (0.5 g)之10 mL THF溶液。反應混合物攪拌3小時， Q Ο ΛΪ UH· 85538 -67- 200405892 同時使溫度回升至〇°C，反應混合物經氣化銨水溶液中止反 應。以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋反應混合物，以水（2X50 mL) 與鹽水（1 X 25 mL)洗滌。有機相脫水及減壓濃縮。粗產物經 製備性平板層析法，使用30%乙酸乙酯/己烷為展開溶劑純 化，彳f到化合物C(〇.〇6g)。
使用適告4p W ^ 两趣始物，依上述製法或採用習此相關技藝之人 士熟知彼菩制、>、 一 灰法又修飾法，可製備下表所示之化合物。下 示化合物列砉由、 π甲 <化合物編號對應表1中之化合物編號。 化合物列奏
85538 -68 - 200405892 85538 2 CH3 0 3 ?H3?,P asj〇r 以 Of，。 4 LL L·. O-Li. 〇=Κ δ：·Γ \ 6¾ 〇〜〇 CO 5 QxsJX^CH3 r〇A。“。 h3c 6 CO 〇"，·〈 爲 7 )=\ ?h39wP Of，。 8 〇^^miCH3 u 0=s=0 ό -69- 200405892
85538 -70- 200405892
200405892 85538
72- 200405892
85538 29 30 CO Λ 〇i"Y % 31 32 LL LL 〇-LJL 〇=K 〇、o CO 工 33 LL· U-Q-LL 〇={- Q / 34 ?H3 〇 rr^V^NH-S-CH3 0 H3C、〇^QA 35 h3c ch3〇 Qxsi^^ >〇Λ -73 - 200405892
85538 74- 200405892 85538
-75 - 200405892 85538
76- 200405892 85538 53 ?H3 n9v〇^s、ch3 β 0 0 Cl 54 o^、cA 0 Cl 55 ^xsj〇n 如H3 I 56 9H3 〇 o O 0& Cl 57 ch3 〇 N 04 %h3 58 _£5 〇 〇=co=〇 % (5¾ δ 77- 200405892 85538
59 /〇 0 0 Cl 60 C\_^ CH3 0 oyh 61 qxsjx』、c 62 %SJX^ (^rt〇dh F 63 QxsiX"HF Cl 64 ch3 0 CpLsX^ 人 f or 4 65 (X ^ F -78- 66200405892 67
咸了解， 改。因此， 體實施例。 圍之範圍與 本又所揭不（具體實施例與實例可進行各種修 上述說明不應構成限制，但僅舉例說 白此技蟄之人士可在本文所附錄之申 内涵下進行各種修飾。 明較佳具 Μ專利範 85538 79-

Claims (1)

  1. 200405892 拾、申請專利範園： h 一種如下結構式代表之化合物： R5 R6
    或其醫藥上可接受之鹽或溶合物；其中： R係選自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取 代之垸基、經取代或未經取代之烯基、鹵烷基、-n(r7)2、 經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜 燒基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之 雜芳基，其中"經取代"一詞指經（乂^取代； R係自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取 代之:fe基、經取代或未經取代錦基、鹵燒基、_N(R7)2、 經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜 燒基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之籲 雜芳基，其中”經取代”一詞指經（χ)ρ取代； R3係選自下列各物組成之群中：垸基、雜燒基、芳基、 雜芳基、Br、Cl、F、CF3、〇CF2H、〇CF3與燒氧基，其 中R3可相同或相異，且當n> 1時，分別獨立選出； R4係選自下列各物組成之群中：Η、經取代或未經取代 之燒基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代 之環烷基、經取代或未經取代之環雜烷基、經取代或未 經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基’其中”經取 85538 代”一詞指經（χ)ρ取代； R5與R6，可相同或相異，分別獨立選自下列各物組成· 之群中：Η、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取 -代之缔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之環雜烷基、經取代或未經取代之芳基、及經取代 或未經取代之雜芳基，其中”經取代”一詞指經（χ)ρ取代； R7係選自下列各物組成之群中：氫、經取代或未經取 代之燒基、經取代或未經取代之婦基、_燒基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環雜烷基、% 經取代或未經取代之芳基、及經取代或未經取代之雜芳 基，或兩個R7基團可形成4-7個碳原子之環，其中，，經取代，， 一詞指經（Χ)ρ取代； L1係選自下列各物組成之群中：-C(R2)2、_c(〇)、、 -(CH(OR2)-、-S(02)-、-s(〇)-、-S-、-Ο-、-N(R2)… -C(〇)N(H)-、-N(H)C(〇)-、-CF2-、_ch=n_〇_r2 與 -CH(NHOR2)-; ' L係選自下列各物組成之群中：共價鍵、_CHr、 -CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH=N-〇-R2、_s(02)-、-S(O).、 -S-、-C(〇)-、_〇、-N(R2)-、_C(〇)N(H)-與 _N(H)c(〇); M為雜芳基部份基團； n為 0-4 ; ρ 為 0 - 5， X可相同或相異，係選自下列各物組成之群中：Br、、 F、CF3、OH、OCF2H、〇CF3、烷氧基、烷基、環烷基、 2〇〇4〇5892 其中當p>l時，χ分別獨立選出； y係選自下列各物組成之群中：共價键、_Ch2_、s(〇2)_ 與-c(〇）-;及 z係選自下列各物組成之群中：共價键、_CH^、s(〇^_ 與-c(o)-，但其限制條件如下： 當L2為共價鍵時，Μ直接鏈結R4 ; 當Υ為共價键時，Rl直接鏈結式I所示之氮原子；且 當Ζ為共價键時，R2直接鏈結式〗所示之氮原子。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中口為_s(〇2)_、 -CH2-或-CH(0H)_ 〇 3 .根據申請專利範圍第J項之化合物，其中乙2為_s(〇2)_。 4. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其中丫為4(0+或 -C(〇)- 〇 5. 根據申請專利範圍第J項之化合物，其中r1.CH2或Cf3。 根據申冯專利範圍弟1项之化合物，其中R5與R6可相同或 相異，為H4CH3。 7根據申請專利範圍第1項之化合物，其中n為〇。 8 ’根據申請專利範圍第1项之化合物，其中X為C1。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中M係選自下列各 物組成（群中··吲哚基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、 夫南基、遠吩基、吡淀基、芳基與。比症基-N_氧化物。 1 〇.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中z為共價鍵，η為 0，R2為 Η，且 R1、R4、R5、R6、M、Ll、L2、ρ、丫與乂如
    85538 200405892 下表中之定義： # R1 R5， R6 R4(帶有與L2 之連接點） Μ(帶有與L1、 L2及χ之連接點） L1 L2 Y P， X 1 ch3 ch3, Η L2 -S(02)- -S(02)- -S(〇2)- 0
    85538 4- 200405892
    85538 200405892 10 cf3 ch3, H s L2 •ch2- -S(〇2)- -C(O)- 0 11 cf3 ch3, H /r ch3 L2 -ch2- -S(〇2)- -c(〇)- 0 12 ch3 Η, H 0 、F V L2 -S(〇2)- -S(〇2)- -*S(〇2)" 1， F 13 ch3 Η, H cc L2 -S(〇2)- -s(o2)· -S(〇2)- 0 14 cf3 ch3, H 0 〆 A -S(〇2)- -S(02)- -c(〇)- 0 15 cf3 ch3, H (X •S(〇2)- -S(〇2)- -c(〇)- 0 16 cf3 ch3, H 〇 〆 L2 -s(〇2)- -S(02)- -S(02)- 0 17 cf3 ch3j H cc -S(02)- -S(〇2)- -S(02)- 0 18 cf3 ch3, H cc ^λι L2 -GH- OH -S(〇2)- -c(〇)- 0 -6 - 85538 200405892 19 cf3 ch3, H cc a, L2 -ch2- -s〇2- -S〇2~ 0 20 cf3 ch3, H cc L2 -ch2- -S(02)- -c(〇)- 0 21 ch3 ch3, H cc a, L2 -ch2- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 22 cf3 ch3, H cc L2 -ch2- -S(02)- -S(〇2)- 0 23 cf3 ch3, H cc L2 -ch2- -S(〇2)- -c(o)- 0 24 ch3 ch3, ch3 cc L2 -S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)- 0 25 ch3 H, H F L2 •S(〇2)· -S(02)- -S(02)- 0 26 cf3 ch3, ch3 oc L2 -S(02)- _S(〇2)_ -s(〇2)- 0 27 cf3 ch3, H a CQl1 L2 -S(〇2)_ -S(02)- -c(〇)- 0 28 ch3 H, H Fja ^λι L2 -S(02)- -S(02)- -S(02)- 0 85538 200405892
    29 ch3 H, H c,iT L2 •S(〇2)_ -S(〇2)- -S(〇2)- 0 30 ch3 ch3, H 0 〆 、F L2 -CH2- -S(02)- -S(〇2)- 0 31 cf3 H, H a L2 -S(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 32 cf3 ch3, H 0iT I ch3 L2 -C(O)- -S(02)- -C(O)- 0 33 cf3 ch3, H cr erf \2 1 CH 11 N 1 〇 \ ch3 -S(02)- -C(O)- 0 34 ch3 ch3, H XT ch3 -C(〇)- •S(〇2)_ -S(〇2)- 0 35 cf3 ch3, ch3 a L2 -S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)- 0 36 cf3 ch3, H c V F L2 -S(02)- -S(02)- -S(〇2)- 0 85538 200405892
    37 ch3 ch3, H 〇ja 4, L2 -S(02)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 38 ch3 ch3, H n L2 1 CH II N 1 〇 \ ch3 -S(02)- 0 39 H, H cc L2 -S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)- 0 40 cf3 H, H L2 -S(〇2)- •S(〇2)_ -C(O)- 0 41 cf3 ch3, H cc L2 -S(02)- -S(02)- -S(02)· 1, Cl 42 ch3 H, H Cl -S(〇2)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 43 cf3 ch3, H 0" αί \2 -c(〇)- -S(〇2)- -C(O)- 0 44 ch3 ch3, H 0iT I ch3 L2 -c(〇)- -S(〇2)_ -S(02)- 0 85538 200405892 45 ch3 ch3j H n L2 -ch2- -S(〇2)- 0 46 cf3 ch3, H σ b〇k, L2 -S02- -so- -C(O)- CH 3 47 cf3 ch3, H CC 。/ L2 -ch2- -S(02)- -c(〇)- 0 48 cf3 ch3, H ctJT Γ^ι L2 -C(O)- -c(〇)- 0 49 cf3 H, H % L2 •S(〇2)- -S(02)- -S(〇2)· 0 50 cf3 H, H (/ F L2 -S(02)- -s(02〉· -S(〇2)- 0 51 cf3 ch3, H (Y L2 -S(02)- -c(〇)- -C(O)- 0 52 cf3 ch3, H c,iX o L2 -c(〇)- -s- -c(〇)· 0 -10- 85538 200405892 53 ch3 ch3, H (Γ1 L2 -C(〇)- -s_ -S(〇2)- 0 54 cf3 H, H XT L2 -S(〇2)· -s(02〉- -S(〇2)- 0 55 ch3 H, H ΟΓ L2 -S(02)- -CH2- -S(〇2)- 1, F 56 ch3 ch3, H XT L2 -c(〇)- -S(02)- -S(〇2)- 0 57 ch3 ch3, H (X L2 I CH II N I 〇 \ ch3 -S(〇2)- •S(〇2)- 0 58 ch3 ch3, H c,iT L2 -S(〇2)- -GH2· -S(〇2)- 0 59 ch3 ch3, H JT (Tl L2 -c(〇)- -S(〇2)- 0 60 ch3 ch3, H cc V L2 -S(〇2)- -C(O)- -S(02)- 1, Cl
    85538 -11 - 200405892 61 H, H L2 -S(〇2)_ -s(〇2)- -S(〇2)- 0 62 H, H F % L2 -S(02)- -S(〇2)- -S(02)- 0 63 cf3 H, H o y Cl L2 -S(02)- -S(〇2)- -S(〇2)- 0 64 cf3 ch3, H a ca, L2 -S(02)- -s- -c(〇)- 0 65 cf3 H, H 0 〆 L2 -S(02)- -ch2- -S(〇2)- 1, F 66 CIxx ch3, H L2 -S(02)- -ch2- -ch2- F 67 cf3 ch3, H 广 IX L2'S '1 -S(02)- -S(〇2)· -c(〇)- F π .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式：
    12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式： 85538 -12 - 200405892
    1 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式：
    14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式：
    1 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式：
    16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式：
    -13 - 85538 200405892 17.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係如下式
    F 1 8.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係如下式
    1 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式
    下式 2〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如
    〇、〇.jX^CH3 21·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式
    85538 -14- 2〇〇4〇5892 22 如下式 •才艮據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    23 如下式 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其係
    h3^h3〇ii m、cH3
    根據申請專利範圍第1項之化合物，其係如下式
    2 5 .根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係如下式 ^ 〇
    26.根據申請專利範 圍第1項之化合物，其係如下式
    85538 -15 - WU405892 其係如下式 根據申請專利範圍第1項之化合物
    8·根據申請專利範圍第1项之化合物，其係如下式
    <〇Η： 29·根據申請專利範圍第J項之化合物，其係如下式：
    30.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該烷基為多種不 同定義之低碳數烷基。 31· 一種醫藥組合物，其包含一種或多種根據申請專利範圍 第1項之化合物。 3 2 ·根據申睛專利範圍第3丨項之醫藥組合物，其另包含一種 或多種醫藥上可接受之載劑。 33· —種製備根據申請專利範圍第32項之醫藥組合物之方 法’該方法包括由該一種或多種式j化合物與該一種或多 85538 -16- 200405892 種醫藥上可接受之載劑接觸。 4.種用於刺激患者之類***酚CB2受體之醫藥組合物，其 包含類***酚CB2受體刺激量之一種或多種根據申請專 利範圍第1項之化合物。 35. —種治療癌症、發炎疾病、免疫調節疾病或呼吸疾病之 醫藥組合物，其包含一種或多種根據申請專利範圍第1項 之化合物。 36. 根據申請專利範圍第35項之治療癌症、發炎疾病、免疫 碉節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中化合物丨之含量 為醫療有效量。 37•根據申請專利範圍第35項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該癌症、發炎 疾病、免疫調節疾病或呼吸疾病為選自下列各物組成之 群中之一種或多種疾病：皮膚T'細胞淋巴瘤、類風濕關節 炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、青光眼、糖尿病、 骨質疏鬆症、腎絕血、心肌梗塞、腦中風、腦絕血、腎 炎、肝炎、血管球性腎炎、隱原性纖維變性齒槽炎、乾 癬、異位性皮膚炎、脈管炎、過敏、季節性過敏性鼻炎、 克隆氏症、發炎性腸部疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人 呼吸困難症候群、氣喘、慢性阻塞性肺病（c〇pD)與支氣 管炎。 〜、 38_根據申請專利範圍第35項之治療癌症、發炎疾病、免疫 调節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中另包含一種或 多種第二藥劑，該第二藥劑可相同或相異’且係分別獨 85538 -17- 200405892 立選自下列各物組成之群中：DMARDS、NS AIDS、COX-2 抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑與BRMs。 39.根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該DMARDS可 相同或相異，且係分別獨立選自下列各物組成之群中： 胺甲碟呤、氮雜硫嘌呤烈弗醯胺（leflunomide)、青黴胺、 金鹽、黴驗酸鹽莫菲太（mofetil)與環轉酿胺。
    40. 根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該NSAIDS可相 同或相異，且係分別獨立選自下列各物組成之群中：普 洛希肯（piroxicam)、奈普森（naproxen)、卩?|嗓美辛 (indomethacin)與異丁 苯丙酸（ibuprofen)。 41. 根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該COX-1抑制劑 為皮西康（Piroxicam)。
    42. 根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該COX-2選擇性 抑制劑為洛菲西（rofecoxib)或西利克（celecoxib)。 43. 根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該免疫抑制劑 可相同或相異，且係分別獨立選自下列各物組成之群 中：類固醇、環孢素、太克里斯（Tacrolimus)與雷帕黴素 (rapamycin) 〇 44.根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 85538 -18- 200405892 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該BRMs可相同 或相異，且係分別獨立選自下列各物組成之群中：抑丹 普（etanercept)、英菲麻（infliximab) 、 IL-1 拮抗劑、抗 CD-40、抗CD-28、IL-10與抗附著分子。 45. 根據申請專利範圍第38項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該消炎劑可相 同或相異，且係分別獨立選自下列各物組成之群中：p3 8 激酶抑制劑、PDE4抑制劑、TACE抑制劑、化學激動素受 體拮抗劑與沙利竇邁（Thalidomide)。 46. 根據申請專利範圍第35項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中另包含選自下 列各物組成之群中之第二藥劑：安普斯（Anaprox)、艾拉 瓦（Arava)、亞得克（Arthrotec)、亞速菲定（Azulfidine)、阿 斯匹林、卡達伏能（Cataflam)、希瑞斯通（Celestone Soluspan)、克語里（Clinoril)、克通（Cortone)乙酸鹽、克普 里胺（Cuprimine)、狄普羅（Daypro)、狄卡森（Decadron)、 狄本（Depen)、狄波美奇（Depo-Medrol)、狄赛希（Disalcid)、 得洛比（Dolobid)、納普辛（Naprosyn)、金克伏（Gengraf)、 氫化克通（Hydrocortone)、伊姆能（Imuran)、引朵辛 (Indocin)、洛定（Lodine)、莫精（Motrin)、邁克辛 (Myochrysine)、納丰（Nalfon)、納普靈（Naprelan)、尼歐拉 (Neoral)、歐狄斯（Orudis)、歐鹵菲（Oruvail)、培地亞貝 (Pediapred)、普拉克尼（Plaquenil)、普里隆（Prelone)、里 拉芬（Relafen)、蘇洛美奇（Solu_Medrol)、特里克定 85538 -19- 200405892 (丁olectm)、奇李赛（Tdlisate)與伏拉特能（v〇丨ataren)。 47·根據申請專利範圍第35項之治療癌症、發炎疾病、免疫 調節疾病或呼吸疾病之醫藥組合物，其中該醫藥組合物 係經口或經皮下投藥。 48. 一種治療多發性硬化之醫藥組合物，其另包含一種或多 種藥劑，該藥劑可相同或相異，且係分別獨立選自下列 各物組成之群中：干擾素B-la、干擾素B_lb與格地麻 (glatiramer)乙酸鹽。 49. 一種用於治療癌症、發炎疾病、免疫調節疾病與呼吸疾 病之套組，其在一個或多個容器中包含可刺激患者之類 ***酚CB2受體之活性化合物，其係在一個或多個容器 中’於一種或多種醫藥上可接受之載劑中包含一種或多 種根據申凊專利範圍第1項之化合物。 ^5538 20- 200405892 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R5 R6
    85538
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