TW200403999A - Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors - Google Patents

Thiopyrimidine and isothiazolopyrimidine kinase inhibitors Download PDF

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TW200403999A TW092106177A TW92106177A TW200403999A TW 200403999 A TW200403999 A TW 200403999A TW 092106177 A TW092106177 A TW 092106177A TW 92106177 A TW92106177 A TW 92106177A TW 200403999 A TW200403999 A TW 200403999A
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Michael R Michaelides
Yu-Jia Dai
Steven K Davidsen
Robin R Frey
Yan Guo
Ji Zhiqin
Curtin Michael
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Abbott Lab
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Description

200403999 ⑼ 故、發明說明 内容、實施方式及圖式簡單說明) (發明說鶴敘明：發明所屬之技術領域、先前技術 本發明係關於一種可用於女 裡』万、抑制蛋白質酪胺酸 合物，製造該等化合物之方、1尺 * <化 守G σ物之万去、含該等化合物之組合物， 及使用該等化人私、▲成、t m 寸1g冷物 < 治療万法。 t前技術_ 虫白貝酷胺酸激每^ 胺酸殘基蹲酶化、㈣J 夕膠蛋白質中特定路
^ A _芡酵素。此等基質蛋白質之該後轉換改質 (通常為酵素本身 田 ， ）/同刀予切換碉節細胞增生、活化或變 -黾過量之ptk活性已經在許多及病態中發現，包 含良性及惡性辦&产产、，π 比^生疾病以及因免疫系統不適當的活化（例 ★口，自 、 、 硬失碉）產生之疾病、移植排斥、及移植對宿 疾病。_5ζ & 乃外，内皮細胞特定之受體PTKs如KDR及Tie-: ，節之血普丄， s巧成之方法，且因此包含於支持癌症及不適當 血營4匕Π歹,1』 4如，糖尿病、因年齡相關之退化造成之脈咯膜
^新血&化、牛皮癬、關節炎、早熟之視網膜病及早期血 管瘤）之其他症#、& κ疾届 < 發展中。 因此而要藉由調整酪胺酸激酶之活性，以調節及調整不 正常或不適當之細胞增生、變異或新陳代謝，以明顯的抑 制訊號轉移及細胞增生之有效之小化合物之確認。特別 是，尤其抑制基本上為血管過度滲透造成水腫、腹水、滲 $、分泌液及巨分子外流及基質沉積以及伴隨之疾病之血 管形成過程或形成之酪胺酸激酶功能之方法及化合物之 確認會較有利。
-7- 200403999 Ο) 發明内容 本發明之主要具體例係揭示一種下式（I)之化合物或其 治療上可接受之鹽
其中 X係選自由-N-及-CR3-組成之群組； Z1係選自由及-CR4-組成之群組； Z2係選自由-N-及 _CR5-組成之群組； Z3係選自由-N-及-CR6-組成之群組； Z4係選自由-N-及-CR7-組成之群組； R1係選自由氫及NH2組成之群組； R2係選自由烷氧基、氰基、羥基、硝基、-NRaRb及-LR8 組成之群組； R3係選自由氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、芳烷基、羧 基纟充基、i基、i燒基、雜芳燒基、（雜環燒基）燒基、經 基烷基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)C(0)烷基； R4、R5、R6及R7各獨立選自由氫、烷氧基、烷基、NRaRb、 鹵基、及#至基組成之群組； R8係選自由烷氧基烷基、烷基、芳基、芳婦基、芳烷基、 環烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及（雜環基）烷基組成 200403999 (2) 之群組； L係選自由-Ο-、-(CH2)nC(0)(CH2)p-、-C 三 C-(CH2)nO-、 -C(0)NR9-、-NR9C(0)-、-NR9-、-(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-、 -NR9C(S)NR10-、-NR9C( = NCN)NR10-、-nr9c( = ncn)o-、 -OC( = NCN)NR9-、-NR9S02-、及-S02NR9-(其中各基均以其右 側附接於R8，且其中之R9及R1G係獨立選自由氫及烷基組成 之群組）組成之群組； m、η及p係獨立為0-2 ; 其條件為Ζ1、Ζ2、Ζ3及Ζ4之至少之一不為-Ν-。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中Ζ1 為-CR4-、Ζ3為-CR6-、Ζ4為-CR7-。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X為 -Ν-，Ζ1 為-CR4-、Ζ2為-CR5-、Ζ3為-CR6-、Ζ4為-CR7-，R1 為 氫，R2為-LR8 ;且m為0。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X為 -CR3-，Z1 為-CR4-、Z2為-CR5-、Z3為-CR6-、Z4為-CR7-，R1 為氫，R2為-LR8 ;且m為0。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X為 _CR3-，Z1 為-CR4-、Z2 為-CR5-、Z3 為-CR6-、Z4 為-CR7-，R1 為氫，R2 為-LR8 ; L 係選自由-(CH2)nC(0)(CH2)p-、-C Ξ C-(CH2)n〇-、-C(0)NR9·、-NR9C(0)-、-NR9-、-NR9C(S)NR10-、 -NR9C( = NCN)NR10-、-NR9C( = NCN)0及 NR9S02·組成之群組； 且m為0。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中χ為 200403999 (3)
-CR3-，Z1 為，CR4-為氫，R2為-LR8 ; 、Z2為-CR5-、Z3為-CR6-、Z4為-CR7-，Ri L為-(CH2)nNR9C(0)NR1G(CH2)p-;且 m為 〇。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中χ為 -CR3- ’ Z1 為-CR4-、z2為-CR5-、Z3為-CR6-、Z4為-CR7- , R1 為氫 ’ R2為-LR8 ; l為（CH2)nNR9C(0)NR1()(CH2)p-;且 m、η 及ρ均為0。 本發明另一具體例係提供一種式（1)之化合物，其中乂為 -CR3- ’ Ζ1 為-CR4-、ζ2為-CR5-、Ζ3為-CR6-、Ζ4為-CR7-，R1 為氫，R2為-LRS; R8為芳基；l為（CH2)nNR9C(0)NR1()(CH2)p-; 且m、η及ρ均為〇。 本發明另一具體例係提供一種式⑴之化合物，其中χ為 -CR3-，Ζ1 為-CR4-、Ζ2為-CR5-、Ζ3為-CR6·、Ζ4為-CR7-，R1 為氫，R2為-LR8 ; R3係選自由烯基、烷氧基烷基、芳烷基、 鹵基、雜芳烷基、雜環烷基、羥基烷基及（NRaRb)烷基組 成之群組；R8為芳基；L為（CH2)nNR9C(0)NR1()(CH2)p-;且 m、 η及P均為〇。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中χ為 -CR3-，Ζ1 為-CR4-、Ζ2為-CR5-、Ζ3為-CR6·、Ζ4為-CR7- , R1 為氫，R2為-LR8 ; R3為（NRaRbC(0)烷基；R8為芳基；L為 (CH2)nNR9C(0)NR1(}(CH2)p-;且 m、11及 ρ均為 〇。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中χ為 -CR3-，Z1 為-CR4-、Z2為-CR5-、Z3為-CR6-、Z4為-CR7-，R1 為氫，R2為-LR8 ; R3為氫；R8為芳基；L為（CH2)nNR9C(0) NR1G(CH2)p-;且 m、η及 ρ均為 〇。 -10- 200403999 (4) 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X為 -CR3-，Z1 為-CR4-、Z2為-CR5-、Z3為-CR6-、Z4為-CR7-，R1 為氫，R2為-LR8 ; R3為烷基；R8為芳基；L為-(CH2)nNR9C(0) NR10(CH2)p-;且 m、η及 p均為 0。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X為 - CR3-，Ζ1 為-CR4-、Ζ2 為-CR5-、Ζ3 為-CR6-、Ζ4 為-CR7-，R1 為氫，R2為-LR8 ; R3為烷基，其中之烷基係選自由乙基、 異丙基、及丙基組成之群組；R8為芳基；L為-(CH2)nNR9C(0) NR1G(CH2)p-;且 m、η及 p均為 0。 本發明另一具體例係提供一種式（I)之化合物，其中X 為-CR3-，Ζ1 為-CR4-、Ζ2為-CR5-、Ζ3為-CR6-、Ζ4為-CR7-， R1為氫，R2為-LR8 ; R3為烷基，其中之烷基為甲基；R8為 芳基；L為（CH2)nNR9C(0)NR1G(CH2)p-;且 m、η及 ρ均為 0。 本發明另一具體例係提供一種化合物，該化合物為 Ν-[4-(4-胺基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）苯基]-Ν’-[2-氟- 5-(三 氟甲基）苯基]脲。 本發明另一具體例係提供一種化合物，該化合物為 N-[4-(4-胺基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）苯基]-Ν’-(3-甲基苯 基）膽。 本發明另一具體例係提供一種化合物，該化合物為 仏[4-(4-胺基噻吩并[2,3-〇1]嘧啶-5-基）苯基]_1^-(3-氯苯基） 脲。 本發明另一具體例係提供一種化合物，該化合物為 Ν-[4-(4-胺基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）-2-氟苯基]-Ν’-[3-(三 -11 - 200403999 (5) 氟甲基）苯基]脲。 本發明另一具體例係提供一種化合物，該化合物為 >^-[4-(4-胺基嘧吩并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-3-氟苯基]_^^-[3-(三 氟甲基）苯基]脲。 本發明另一具體例係提供一種醫藥組合物，該組合物包 括式（I)化合物或其治療上可接受之鹽，與治療可接受之 載劑。 本發明另一具體例係提供一種式（I)化合物或其治療上 可接受之鹽在製備抑制病患蛋白質激酶之藥物上之用途。 本發明另一具體例係提供一種式（I)化合物或其治療上 可接受之鹽在製備抑制哺乳動物KDR之藥物上之用途。 本發明另一具體例係提供一種式（I)化合物或其治療上 可接受之鹽在製備抑制哺乳動物Tie-2之藥物上之用途。 本發明另一具體例係提供一種式（I)化合物或其治療上 可接受之鹽在製備治療病患癌症之藥物上之用途。 實施方式 本文中所用之’’ 一種’’及”該種”包含複數之關係，除非文 中另有清楚說明。 本說明書中所用名詞之意如下： 本文中所用之”晞基”一詞係指具有一至六個碳原子，且 至少含一碳-碳雙键之直鏈或支鏈基。晞基之實例包含（但 不限）乙烯基、2-曱基-1-丙烯基、及1-丁婦基。 本文中所用”烷氧基”一詞係指經氧原子與母體分子基 團附接之燒基。 -12- 200403999 ⑹ 本文中所角’’烷氧基烷基’’ 一詞係指經烷基與母體分子 基團附接之燒基。 本文中所用π烷氧基羰基’’ 一詞係指經羰基與母體分子 基團附接之烷氧基。 本文中所用”烷氧基羰基羰基’’ 一詞係指經羰基與母體 分子基團附接之烷氧基羰基。 本文中所用之”烷基’’ 一詞係指由直鏈或支鏈飽和畊衍 生之單價基。烷基之實例包含（但不限）甲基、乙基、丙基 及異丙基。 本文中所用’’烷基羰基” 一詞係指經羰基與母體分子基 團附接之燒基。 本文中所用π烷基硫基’’ 一詞係指經硫原子與母體分子 基團附接之烷基。 本文中所用”烷基磺醯基’’ 一詞係指經磺醯基與母體分 子基團附接之烷基。 本文中所用之’’芳基’’ 一詞係指苯基或雙環或三環稠合 之環系統，其中稠合環之一或多個為苯基。列舉之雙環稠 合環系統為與環晞基、環烷基或另一苯基稠合之苯基。列 舉之三環稠合環系統為與環晞基、環烷基、或另一苯基稠 合之雙環環系統。芳基之實例包含（但不限）蒽基、奠基、 芴基、節滿基、辟基、萘基、苯基及四氫荅基。本發明之 芳基可視情況以一、二、三、四或五個獨立選自由晞基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷 基硫基、烷基磺醯基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷 200403999 ⑺ 基、芳基氧塞、羧基、氰基、iS基、鹵烷氧基、鹵烷基、 雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、雜環 基、（雜環基）烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb、（NRaRb) 烷基、（NRaRb)C(0)、（NRaRb)C(0)烷基、及氧基組成之群組 之取代基取代；其中第二種芳基，芳基烷氧基、芳基烷基 及芳基氧基之芳基部分、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基 烷基及雜芳基氧基之雜芳基部分，雜環基及（雜環基）烷基 之雜環基部分均可視情況以一、二、三、四或五個獨立選 自由晞基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基硫基、氰基、 鹵基、鹵院氧基、鹵燒基、#虽基、經基垸基、硝基、NRaRb 及氧基組成之群組之基取代。 本文中所用之”芳基烷氧基”一詞係指經烷氧基與母體 分子基團附接之芳基。 本文中所用之”芳基烷基’’ 一詞係指以至少一芳基取代 之燒基。 本文中所用之”芳基羰基’’ 一詞係指經羰基與母體分子 基團附接之芳基。 本文中所用之”芳基氧基’’ 一詞係指經氧原子與母體分 子基團附接之芳基。 本文中所用之π羰基’’一詞係指-C(O)-。 本文中所用之’’羧基” 一詞係指_C02H。 本文中所用之’’羧基烷基’’ 一詞係指以至少一羧基取代 之院基。 本文中所用之’’氰基” 一詞係指_ CN。 -14- 200403999 ⑻ 本文中所用之”環烯基’’ 一詞係指具有三至十個碳原子 及一至三環之非芳系環或雙環環系統，其中各五-員環具 有一雙键，各六-員環具有一或二個雙键，各七-及八-員 環具有一至三個雙键，且各九-至十-員環具有一至四個雙 键。環晞基之實例包含（但不限）環丁烯基、環己晞基、八 氫莕基、及原冰片晞基。本發明之環晞基可視情況以一、 二、或三個獨立選自由烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、 氰基、鹵基、鹵烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環 基烷基、硝基、-NReRd及氧基組成之群組之取代基取代。 本文中所用之π環晞基烷基π —詞係指以至少一環烯基 取代之垸基。 本文中所用之π環烷基π —詞係指具有三至十二個碳原 子之飽和單環、雙環或三環烴環係酮。環燒基之實例包含 (但不限）環丙基、環戊基、環己基、雙環[3.1.1]庚基及金 剛烷基。本發明之環烷基可視情況以一、二或三個獨立選 自由烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、鹵基、鹵烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、硝基、-NReRd 及氧基組成之群組之取代基取代。 本文中所用之環烷基）烷基”一詞係指經烷基與母體 分子基團附接之環烷基。 本文中所用之π鹵基’’及π鹵素’’ 一詞係指F、Cl、Br、或I。 本文中所用之” i烷氧基” 一詞係指經氧原子與母體分 子基團附接之自烷基。 本文中所用之’’自烷基”一詞係指以至少一鹵素原子取 -15 - 200403999 (9) 代之燒基。 本文中所用之π雜芳基π —詞係指其中至少一原子係選 自由Ν、Ο及S組成之群組且其餘原子為碳之五-或六-員 環。五-員環具有二雙键，且六-員環具有三個雙键。雜芳 基係經環中可取代之碳或氮原子與母體分子基相連。”雜 芳基” 一詞亦包含雜芳基環與芳基、環婦基、環烷基、雜 環基或另一雜芳基稠合之系統。雜芳基之實例包含（但不 限）苯并二噚基、苯并嘧吩基、苯并氧雜二唑基、苯并噚 唑基、鄰二氮莕基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、啕哚基、 異吟吐基、異峻淋基、異ρ塞tr坐基、萘淀基、崎二H坐基、崎 峻基、P塞嗤基、P塞吩P比淀基、P塞吩基、三咬基、P塞二峻基、 叶匕淀基、缝p井基、喊淀基、P比啡基、P比也基、P比洛基、4 啉基、及三畊基。本發明之雜芳基可視情況以一、二、三、 四或五個獨立選自由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫基、烷基磺醯基、芳基、 芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基、氰基、自基、i烷氧 基、iS烷基、第二種雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、 雜芳基氧基、雜環基、（雜環基）烷基、羥基；羥基烷基、 硝基、NRaRb、（NRaRb)烷基、（NRaRb)C(0)、（NRaRb)C(0)烷 基及氧基組成之群組之取代基取代；其中之芳基、芳基烷 氧基、芳基燒基及芳基氧基之芳基邵分、第二種雜芳基、 雜芳基烷氧基、雜芳基烷基及雜芳基氧基之雜芳基部分， 雜環基及（雜環基）烷基之雜環基部分均可另視情況以 一、二、三、四或五個獨立選自由烯基、烷氧基、烷氧基 -16- 200403999
(ίο) 虎基、燒基、燒基硫基、氰基、鹵基、鹵燒氧基、_燒基、 羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb及氧基組成群組之基取代。 本文中所用之’’雜芳基烷氧基’’ 一詞係指經烷氧基與母 體分子基團附接之雜芳基。 本文中所用之’’雜芳基烷基π —詞係指以至少一雜芳基 取代之燒基。 本文中所用之”雜芳基氧基’’ 一詞係指經氧原子與母體 分子基團附接之雜芳基。 本文中所用之’’雜環基’’ 一詞係指含有至少一個選自由 氧、氮及硫組成之群組之原子之環狀、非芳系、五-、六-或七-員環。五-員環具有零或一個雙键，六-及七-員環具 有零、一或二個雙鍵。本發明之雜環基係經環中可取代之 碳或氮原子與母體分子基團連接。’’雜環基’’ 一詞異包含與 芳基、環晞基、環烷基或另一雜環基稠合之雜環環系統。 雜環基包含（但不限）苯并嘧唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶 基、1，3-二噚烷基、1，4-二呤烷基、1，3-二嘮茂烷基、異 吲嗓琳基、嗎淋基、喊畊基、ρ比洛淀基、四氫ρ比淀基、峰 啶基、及硫代嗎啉基。本發明之雜環基可視情況以一、二、 三、四或五個獨立選自由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、烷基、烷基談基、烷基硫基、烷基磺醯基、胺 基烷基、胺基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基 氧基、氰基、鹵基、函烷氧基、鹵烷基、鹵芳基、雜芳基 坑氧基、雜芳基燒基、雜芳基氧基、第二種雜環基、（雜 環基）烷基、羥基；羥基烷基、硝基、NRaRb、（NRaRb)烷基、 -17- 200403999
(11) (NRaRb)C(0)、（NRaRb)C(0)烷基及氧基組成之群組之取代基 取代；其中之芳基、雜芳基烷氧基之雜芳基部分，第二種 雜環基及（雜環基）烷基之雜環基部分均可另視情況以 一、二、三、四或五個獨立選自由婦基、燒氧基、燒氧基 坑基、燒基、：fe基硫基、亂基、鹵基、鹵fe乳基、鹵fe基、 羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb及氧基組成群組之基取代。 本文中所用之π (雜環基）烷基’’ 一詞係指以至少一雜環 基取代之燒基。 本文中所用之π羥基f’一詞係指-ΟΗ。 本文中所用之π羥基烷基’’ 一詞係指以至少一羥基取代 之烷基。 本文中所用之”硝基π —詞係指-Ν02。 本文中所用之”NRaRbn —詞係指Ra及Rb二基係經氮原子 與母體分子基團附接之基。Ra及Rb係獨立選自由氫、晞 基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基羰基、芳 基、芳基烷基、芳基羰基、環烯基、（環晞基）烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環 基烷基、（NReRd)烷基、（NReRd)C(0)、（NRcRd)C(0)烷基組成 之群組；其中之芳基、芳基烷基及芳基羰基之芳基部分、 雜芳基、雜芳基烷基及雜芳基羰基之雜芳基部分，雜環基 及雜環基烷基及雜環基羰基之雜環基部分均可另視情況 以一、二、三、四或五個獨立選自由烷氧基、烷基、氰基、 鹵基、li烷氧基、硝基及氧基組成織群組之取代基取代。 本文中所用之n(NRaRb)烷基’’一詞係指以至少一 NRaRb取 -18- 200403999 (12) 代之烷基。 本文中所用之n(NRaRb)C(0)” 一詞係指經羰基與母體分 子基團附接之NRaRb基。 本文中所用之”（NRaRb)C(0)烷基π —詞係指以至少一 (NRaRb)C(0)基取代之烷基。 本文中所用之nNReRd’’ 一詞係指Re及以二基係經氮原子 與母體分子基團附接之基。Re及Rd可獨立選自由氫、晞 基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基及芳基烷基組成 之群組；其中之芳基及芳烷基之芳基部分可另視情況以 一、二、三、四或五個獨立選自由燒氧基、燒基、氰基、 鹵基、自烷氧基、硝基、及氧基組成之群組之取代基取代。 本文中所用之”（NReRd)烷基”一詞係指以至少一 NRcRd取 代之烷基。 本文中所用之n(NReRd)C(0)n—詞係指經羰基與母體分 子基團附接之NReRd基。 本文中所用之”（NReRd)C(0)烷基π —詞係指以至少一 (NReRd)C(0)基取代之烷基。 本文中所用之’’氧基π —詞係指=0。 本文中所用之”磺醯基”一詞係指-S〇2。 本發明之化合物可以治療上可接受之鹽存在。本文中所 用之”治療上可接受” 一詞係指本發明化合物之鹽或兩性 離子形式，其為水或油溶性或油可分散，其適用於在不引 發毒性、刺激性及過敏性反應下治療疾病，其係與合理之 效益/風險比由關，且對於期望之用途有效。該鹽可在化 -19- 200403999 (13) 1 合物最終單離及純化過程中製備，或另藉由使適用之氮原 子與適用之酸反應製備。代表性之酸加成鹽包含乙酸鹽、 己二酸鹽、藻朊酸鹽、擰檬酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 甲酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、菜磺酸鹽、甲烷磺 酸鹽、莕橫酸鹽、於驗酸鹽、2 -莕績酸鹽、草酸鹽、pamoate、 果膠酸、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、 磷酸鹽、榖胺酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷 酸鹽。而且，本發明化合物中適用之氮原子可以以甲基、 乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二 乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、十四烷基 及硬脂基氯化物、溴化物、及碘化物；及芊基及苯乙基溴 化物季化。可用於形成治療上可接受之加成鹽之實例包含 無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，及有機酸如草酸、 馬來酸、丁二酸及擰檬酸。 鹼加成鹽可在化合物最終單離及純化過程中，藉由使羧 基與適用之鹼如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸 氫鹽，或與氨或有基一級、二級或三級胺反應製備。治療 可接受之鹽之陽離子包含鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、及鋁，以 及無毒季胺陽離子如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、 二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨、乙基銨、三 -20- 200403999
(14) 丁基銨、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎 啉、二環己基胺、波卡因、二苄基胺、N，N-二芊基苯乙胺、 Ι-ephenamine及N，Nf-二爷基乙二胺。用於形成驗加成鹽之其 他代表性有機胺包含乙二胺、乙醇胺二乙醇胺、哌啶及哌 畊。 本發明化合物亦可以治療上可接受之前藥存在。M治療 上可接受之前藥’’ 一詞係指適用於與病患之組織接觸而不 會產生毒性、刺激性及過敏性反應，且具有合理效益/風 險比，且對於期望之用途有效之前藥或兩性離子。”前藥” 一詞係指可在活體内藉由血液水解，立即轉化成式（I)或 實例之母體化合物之化合物。 依據治療方法及本發明之醫藥組合物，該化合物可單獨 投藥或與其他抗癌劑併用投藥。當使用化合物時，任何特 殊病患之特定治療有效之劑量將依許多因素而定，如欲治 療之病症及病症之嚴重性；所用特殊化合物之活性、所用 之特定組合物；年齡、體重、一般健康狀況、病患之性別 及飲食；投藥時間、投藥路徑；所用化合物之分泌速率； 治療期間；及與所用化合物併用或相符之藥物。化合物可 依含載劑、佐藥、稀釋劑、載體或其結合物之單位劑型調 配物，口服、非經腸胃、滲透（鼻腔噴佈）、直腸、***、 或局部投藥。’’非經腸胃’’ 一詞包含注射以及皮下、靜脈 内、肌肉内及腹腔内注射。 化合物之非腸胃投藥用水性或油質懸浮液可與分散、濕 潤或懸浮劑調配。注射至技藝可為稀釋劑或溶劑之注射溶 -21 - 200403999
(15) 液或懸浮液。所用之可接受稀釋劑或溶劑為水、食鹽水、 Ringer’s溶液、緩衝液、單甘油醚、二甘油醚、脂肪酸如 油酸及固定之油如單甘油醚或二甘油醚。 非經腸胃投藥化合物之抑制作用可藉由使其吸收減緩 延長。使特殊化合物吸收減緩之一方式為投與包括化合物 之結晶、無定型或其他水不溶性形式之懸浮液之可注射儲 袋形式。化合物之吸收速率係依溶解速率而定，其另一方 面係依其物理態而定。使特殊化合物之吸收速率減緩之另 一方式為投與包括油質溶液或懸浮液之化合物之可注射 儲袋。使特殊化合物吸收減緩之另一方式為投予包括在脂 質、微乳液、或生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、 聚原酸酯或聚酸酐中之化合物之微膠囊基質之可注射儲 袋形式。依據藥物對聚合物及聚合物之組合物之比例，可 控制藥物釋出之速率。 經皮貼片亦可提供化合物控制之輸出。吸收速率可藉由 使用速率控制薄膜或藉由使化合物含在聚合物基質或凝 膠中降低。相反的，可使用吸附提昇劑增加吸附。 口服投藥用固態劑型包含膠囊、錠劑、藥丸、粉末及細 粒。此等固態劑型中，活性化合物可視情況包括稀釋劑如 蔗糖、乳糖、澱粉、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚 醯胺粉末、錠劑潤滑劑、及錠劑助劑如硬脂酸鎂或微結晶 纖維素。膠囊、錠劑及藥丸亦可包括緩衝劑，且錠劑及藥 丸可以腸内塗層或其他控制釋出之塗層製備。粉末及噴霧 劑亦可含賦型劑如滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚醯 -22- 200403999 (16) 胺粉末、或其混合物。喷劑可額外含慣用之推進劑如氯氟 氫碳或其取代物。 口服投藥用之液態劑型包含包括惰性稀釋劑如水之乳 液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及甘草劑。此等組合物 亦可包括佐藥如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、加味 劑、及香料。 局部用劑型包含軟膏、糊料、乳霜、乳液、凝膠、粉末、 溶液、噴劑、吸入劑及經皮貼片。化合物可在無均條件下 與載劑及任何需要之防腐劑或緩衝劑混合。此等劑型亦可 包含賦型劑如動物及植物脂肪、油、樣、鏈燒、澱粉、特 拉加康斯膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、硼潤土、 矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。直腸或***投藥用之 栓劑可藉由使化合物與常溫為固態，但在直腸或***中為 流體之適用無刺激性賦型劑如可可亞奶油或聚乙二醇混 合製備。包括眼睛滴劑、眼睛用軟膏、粉末及溶液之眼睛 用調配物亦為本發明之範圍。 依單次或分開劑量投予宿主之化合物總每日劑量約為 0·1至約200毫克/公斤體重，或較好為0.25至約100毫克/公斤 體重。單次劑量之組合物可含此等量或其平均之量，以構 成其每日劑量。 本發明較佳之化合物為式（I)之化合物，其中R2為-LR8 ; L為-(CH2)nNR9C(O)NRlί)(CH2)p-;R9及R1()均為氫，且m為0。 生化活性之測定 化合物在活體外抑制此等蛋白質激酶之效力係以下列 -23- 200403999 (17) 程序測定。 化合物之效力可藉由相對於對照用化合物，以試驗化合 物抑制夕卜生基質（例如合成肽（Z. Songyang等人，Nature· 373: 536- 539))之量測定。 使用Baculovirus系、统製造KDR酷月安酸激酉每 人類KDR内細胞區（aa789- 1354)之編碼順序係使用與 HUVEC細胞分離之cDNAs，經PCR產生。聚-His6順序同樣 的係在該蛋白質之N-封端處導入。該部分係在Xba 1及Not 1 位置處複製成轉移向量pVL1393。基因重組之baculovirus(BV) 係使用 BaculoGold Transfection式劑（PharMingen)，經共轉移產 生。基因重組BV為純化之血小板，且經Western分析確認。 針對蛋白質製造，SF-9細胞係在SF-900-II介質中，以2X 106/mL成長，且以每細胞0.5血小板形成單元（MOI)感染。 感染48小時後收取細胞。 KDR之純化 SF-9細胞表現（His)6KDR(aa789- 1354)係藉由添加X-100病 徵減退之緩衝液（20 mM Tris，pH 8.0, 137 mM NaCl，10%甘油， 1% Triton X-100，1 mM PMSF，10 pg/mL抑肽酶、1 pg/mL亮肽素） 於來自1升細胞培養之細胞粒中，使細胞溶解。細胞溶解 液於4°C下，在Sorval SS-34轉子中以19,000 rpm離心30分 鐘。將細胞溶解液加於5毫升NiCl2螯合之瓊脂糖管柱中，
以 50 mM HEPES，pH 7.5, 0.3 M NaCl等化。KDR使用含 0·25 Μ 咪唑之相同緩衝液溶離。使用測量激酶活性之SDS-PAGE 及ELISA分析（如下）分析管柱餾份。經純化之KDR與25 mM -24- 200403999 (18) HEPES，pH 7.5, 25 mM NaCl，5 mM DTT緩衝液交換，且儲存於 -80°C。 本發明之化合物在IC5G下之抑制KDR為約0.003 μΜ至〉50 μΜ。較好化合物在IC5〇下之抑制KDR為約0.003 μΜ至約0.5 μΜ 0 人類Tie-2激酶之製造及純化 人類Tie-2内細胞區（aa775- 1124)之編碼順序係使用與作 為基版之人類胎盤細胞分離之cDNAs，經PCR產生。聚-His6 順序同樣的係在該蛋白質之N-封端處導入，且該結構係在 Xba 1及Not 1位置處複製成轉移向量pVL1393。基因重組BV 係使用 BaculoGold Transfection式劑（PharMingen)，經共轉移產 生。基因重組BV為純化之血小板，且經Western分析確認。 針對蛋白質製造，SF-9昆蟲細胞係在SF-900-II介質中，以2 X 106/mL成長，且以0.5之MOI感染。過濾用之標示His激酶 之純化與KDR所述類似。 本發明之化合物在IC5G下之抑制Tie-2為約0.01 μΜ至>50 μΜ。較好化合物在IC5〇下之抑制Tue-2為約0.01 μΜ至約0.5 μΜ ° 人類Fit-1酪胺酸激酶之製造及純化 使用 baculoviral表現向量 pVL1393 (Phar Mingen，Los Angeles， CA)。將聚-His6編碼之核酐酸順序係將5’加於將人類 Fit-1(胺基酸786- 1388)之全部細胞内激酶區編碼之核酐酸 區。將激酶區編碼之核酐酸順序係使用與HUVEC細胞分離 之cDNA編排系統，經PCR產生。組胺酸殘基可如與KDR及 -25- 200403999
(19) ZAP70類似之方式親合性的純化蛋白質。SF-9昆蟲細胞係 以0.5倍感染，且於感染後48小時收取。 EGFR酪胺酸激醢之夹源 EGFR係購自 Sigma (Cat # E-3641; 500單位 /50 μΐ)，且 EGF配 位子係取自 Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100)。 ZAP70之表現 所用之 baculoviral表現向量為 pVL1393· (Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。將胺基酸M(H)6 LUPR9S編碼之核酐酸順序係 將5’加於將全部ZAP70 (胺基酸1-619)編碼之核酐酸區。將 2八？70編碼區編碼之核肝酸順序係使用與％[114&1:永久11-細 胞分離之cDNA，經PCR產生。組胺酸殘基可親合性的純化 蛋白質（vide infra)。LVPR9S橋構成以凝血使蛋白質水解斷 鏈之辨識順序，使之可使親合性tag與酵素分離。SF-9昆蟲 細胞係以0.5倍感染，且於感染後48小時收取。 ZAP70之萃取及純化 SF-9細胞係於由 20 mM Tris，pH 8.0, 137mM NaCl，10%甘油， 1% Triton X-100, ImMPMSF，lgg/mL 亮肽素（leupeptin)，10 gg/mL 抑肽酶（aprotinin)及1 mM之原訊酸鋼構成之緩衝液中使 細胞溶解。將可溶之細胞溶解液加於螯合之sepharose HiTrap管柱（Pharmacia)中，以 50mMHEPES，pH7.5,0.3MNaCl 等化。溶解之蛋白質以250 mM咪唑溶離。將酵素儲存於含 50 mM HEPES，pH 7.5, 50 mM NaCl 及 5 mM DTT之緩衝液中。 蛋白質激酶之來源 -26 - 200403999
(20)
Lck，Fyn，Src，Blk，Csk及Lyn及其截短之形式均可夕卜購（例 如，購自 Upstate Biotechnology Inc. ( Saranac Lake，N.Y)及 Santa Cruz Biotechnology Inc· (Santa Cruz，Ca·))，或使用慣用之方 法，自已知之天然或基因重組源純化。 PTKs之酵素連結免疫力吸收物分析（ELISA) 酵素連結免疫力吸收物分析（ELISA)係用於偵測且測量 酪胺酸激酶活性乏存在。ELISA係依據例如Voller等人，1980, ’’酵素連結之免疫力吸收物分析’’ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed·，Rose and Friedman出版，ρρ 359-371 Am. Soc. of Microbiology，Washington，D.C中所述之以之方法進行。 揭示之方法適用於測定與特定之PTK相關之活性。例 如，進行ELISA實驗之較佳方法提供如下。針對其他受體 PTK族群以及非受體酪胺酸激酶，測定化合物活性之此等 方法之適用性為熟習本技藝者所習知。針對測定抑制劑選 擇性之目的，係使用慣用之PTK基質（例如，poly(Glu4 Tyr) 之共聚物，20,000-50,000 MW)，以及濃度為分析中明顯Km 兩倍之ATP(—般為5 /zM)。 以下程序是用以分析本發明化合物對KDR、Flt-1、Flt-4、 Tie-1、Tie-2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF-l-R、c-Met、Lck、hck、 Blk、Csk、Src、Lyn、fgr、Fyn及ZAP70路胺酸激酶活性的抑 制作用。 緩衝液及溶液 PGTPoly (Glu?Tyr) 4: 1 在-20°C下儲存溶液。針對50毫克/毫升溶液係將粉末溶於 -27- 200403999 , (21) 磷酸鹽緩衝乏食鹽水中（PBS)。在-20°C下儲存1毫生母液。 當製造版時，在Gibco PBS中稀釋至250 /zg/毫升。 反應緩衝液：100 mM Hepes、20 mM MgCl2、4 mM MnCl2、5 mM DTT、0.02% BSA、200 μΜ NaV04、pH 7.10 ATP :在-20°C下之100 mM儲存母液。於水中稀釋至20 //M。 洗務緩衝液：具有0.1 % Tween 20之PBS。 抗體稀釋緩衝液：PBS中0.1%之胎牛血清蛋白（BSA) TMB基質：使用之前將TMB基質與過氧化物溶液混合，或 使用Neogen之K-Blue基質 終止溶液：1 Μ磷酸 程序 1. 版之製備 以PBS將PG丁原料（50毫克/毫升，冷凍）稀釋至250微克/毫 升。每洞添加125微升Corning改質之瓶底高親合力ELISA版 (Coming #25805-96)。將125微升之PBS添加於空洞中。覆蓋 以密封交代，且在37°C下培養隔夜。以250微升洗滌緩衝 液洗滌一次，且在37°C乾燥培養皿上乾燥約2小時。於密 封袋中，4°C下儲存塗佈之版直到使用。 2. 酷胺酸基酶反應 --於含20%DMSO之水中以4倍濃度製備抑制劑溶液 --製備反應緩衝液 一製備酵素溶液，使得所需之單元為50微升，例如針對 KDR，反應中每洞全部50 ng為使其為1 ng/微升。儲存於冰 上。 -28- 200403999 (22) —於水中自100 mM原料使4χ Ατρ溶液變成2〇 μΜ --每洞中添加50微升酵素（一般為5-5〇叩酵素/洞，依激 酶特定之活性而定） --添加25微升4 X抑制劑 --添加2 5微升4 X供抑制分析用之ατρ --在室溫培養10分鐘 --添加5 0彳政升0 · 0 5 N H C1 /洞終止反鹿 一洗滌該版
**反應之最終濃度：5μΜΑΤΡ，5%ϋΜ30 3.抗體結合 --以一步騍稀釋（100倍，然後200倍），於含〇 i%BSAi pBS 中將1毫克/毫升之PY20-HRP(Pierce)之抗體（磷醯化抗體）母 練稀釋至50 ng/亳升 ―每洞添加100微升Ab。室溫下培養丨小時。在4t下培養 1小時
--洗滌4 X版 4.色彩反應 --製備TMB基質且每洞添加1〇〇微升 --在650 nm下偵測〇d直到達到〇.6為止 酵素之無供 〜灰備稍微 似分杆條件下之 --以1 Μ磷酸終止。在板讀取機上搖動 --在450 nm下立即讀取〇d 最佳之培養時間及酵素反應條件隨著 改變’且針對各批依經驗判定。 針對Lck，所用之反應緩衝液為暫在類 200403999 (23) 100 mM MOPSO、pH 6.5、4 mM MnCl2、20 mM MgCl2、5 mM DTT、0.2% BSA、200 mM NaV04。
Cdc2來源 人類基因重組酵素及分析緩衝液可購得（New England Biolabs，Beverly，MA. USA)，或使用慣用方法，自已知之天 然或基因重組源純化。
Cdc2分析 可使用之方法為具有稍改良之市售試劑。簡言之，反應 係在供給新鮮300 μΜ ATP (31 pCi/mL)及30 pg/mL組蛋白型 IIIss最終濃度之含 50 mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Brij，5% DMSO及 10 mM MgCl2之緩 衝液（市售緩衝液）中進行。含酵素單元之80微升反應體積 在抑制劑存在或不存在下，於2 5 °C進行2 0分鐘。反應藉由 添加120微升1 0%乙酸終止。基質藉由將混合物加於磷纖 維素酯上與未加入之標示分離，接著各以75 mM磷酸洗滌3 次5分鐘。在液態閃爍鹼側劑存在下，以倍他計數器測量 數目。 PKC激酶來源 PKC之催化性次單元可購得（Calbiochem)。 PKC激酶分折 輻射活化之激酶分析係使用下列公告之程序（Yasuda，I.， Kirshimoto, A·，Tanaka，S·，Tominaga，M.，Sakurai，A·，Nishizuka，Y. 生化及生物性研究通訊3: 166, 1220- 1227 ( 1990))。簡言之，
所有反應均在由 50 mM Tris-HCl pH7.5、10 mM MgCl2、2 mM -30- 200403999
(24)
DTT、1 mM EGTA、100 μΜ ATP、8 μΜ肽、5% DMSO及 33P ATP (8 Ci/mM)組成之激酶緩衝液中進行。化合物及激酶係在反 應槽中混合，且反應係藉由添加ATP及基質混合物起始。 添加10微升終止緩衝液（5 mM ATP/75 mM磷酸）終止反應 後，將一部分混合物加於磷纖維素過濾器中。點加之樣品 在室溫下以75 mM磷酸洗滌3次5至15分鐘。加入輻射標示 係藉由液態閃爍計數量化。
Erk2酵素來源 重組鼠酶及分析緩衝液可得自商品（New England Biolabs， Beverly MA. USA)或以習用法純化已知天然或重組的來源。 Erk2酵素分析 簡言之，反應係在由 50 mM Tris pH 7.5、1 mM EGTA、2 mM DTT、0.01% Brij、5% DMSO及 10 mM MgCl2組成之緩衝液（市 售緩衝液）中，井新鮮100 μΜ ATP (31 pCi/mL)及30 μΜ髓素鹼 性蛋白質，在供應商建議之條件下進行。加入輻射活性之 分析之反應體積及方法係針對PKC分析（vide supra)敘述。 細胞受體PTK分析 下列細胞酚係係用於測定本發明不同化合物對KDR/ VEGFR2之活性及作用。使用特定配位子刺激物之相似受 體PTK分析可使用技藝中習知之技術，針對其他酪胺酸激 酶，依相同直線設計。
Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC)中之 VEGF謗 生之KDR磷醯化可以Western Blots測量： 1. HUVEC細胞（pooled提供者）可購自 Clonetics (San Diego, CA)，且依據製造商之指引培養。該分析僅使用先前之章 -31 - 200403999 (25) 節（3-8)。細胞係在100 mm盤（組織培養用之Falcon ; Becton Dickinson; Plymouth，England)中，使用完全 EBM介質（Clonetics) 培養。 2. 針對化合物抑制活性之評估，係使細胞胰蛋白酶 化，且在6洞培養版（Costar; Cambridge，MA)之各洞中，以 0.5- 1.0 X 105細胞/洞播種。 3. 播種3-4天後，版一般係90- 100%整合。自所有洞移除 介質，以5-10毫升PBS洗滌細胞，且以5毫升EBM基底介質， 在未添加供給（液及血清壞死）下培養18-24小時。 4. 將一系列稀釋之抑制劑於1毫升之EBM介質（25 μΜ，5 μΜ或1 μΜ最終濃度）中添加於細胞中，且在37°C下培養一 小時。接著將人類基因重組VEGF165 ( R & D系統）於2毫升 EBM介質中，添加於所有洞中，使最終濃度為50 ng/毫升， 且在37°C下培養10分鐘。使用未經處理或僅以VEGF處理之 對照用細胞分析背景磷醯化及VEGF謗生之磷醯化。 接著以 5-10毫升含 1 mM Sodium Orthovanadate (Sigma)之冷 卻PBS洗滌所有洞，且使細胞溶解，且刮貼在200微升含前 列腺酶抑制劑（PMSF 1 mM，抑肽酶 1 pg/mL，抑胃肽1 pg/mL， 亮肽素1 pg/mL，釩酸鹽1 mM，氟化鈉1 mM)及1微克/毫升 Dnase(所有化學品均購自 Sigma Chemical Company，St Louis， MO)之 RIPA緩衝液（50 mM Tris-HCl、pH 7、150 mM NaCl、1% NP-40、0.25%脫氧膽酸鈉、1 mM EDTA)中。溶解液在14,000 rpm下旋轉30分鐘，去除核。 接著藉由添加冷卻（-20°C )乙醇（2體積）沉澱等量之蛋白 -32- 200403999
(26) 質最少一小時或最長隔夜。在含5%氫硫基乙醇（BioRad; Hercules，C A)之LaemLi樣品緩衝液中重組該顆粒，且彿騰5 分鐘。蛋白質藉由聚丙醯酿胺凝膠電泳（6%，1.5毫米Novex， San Deigo, CA)再度溶解，且使用Novex系統移到硝基纖維素 薄膜上。以胎牛血清蛋白（3%)保護後，以抗-KDR多細胞 係抗體（C20，Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz，CA)或以抗-phosphotyrosine單細胞繁殖抗體（4G10，Upstate Biotechnology, Lake Placid,NY)在4°C下探測隔夜。以山羊-抗-兔或山羊抗 -鼠IgG之HRP-共軛之F(ab)2洗滌且培養1小時後，使用發射 化學發光（ECL)系統（Amersham Life Sciences，Arlington Heights， IL)目視頻帶。 活體内Uterine Edema模型 該分析測量化合物抑制老鼠經雌基素刺激後第一個數 小時内發生之子宮重量快速增加之能力。子供重量增加提 早開始已知係因為增加子宮血管之滲透性造成之水腫。 Cullinan-Bove及 Koss (Endocrinology ( 1993)，133:829-837)證明 雌基素刺激之子供水腫與子宮中VEGF mRNA之增加表現 緊密時間關係。此等結果已經藉由使用使單細胞繁殖抗體 與可明顯降低在經雌基素刺激後始子宮重量急速增加 (WO 97/42187)之VEGF中和確認。因此，該系統可用做活體 中抑制VEGF視訊及結合過度滲透性及水腫之模型。 物質：所有基素均可購自Sigma (St. Louis, MO)或Cal Biochem (La Jolla，CA)，為；東乾粉末，且依據供應商之指示 製備。載體成分（DMSO、Cremaphor EL)均可購自Sigma (St· -33- 200403999 (27) 邊挺翅Ϊ 丨丨Wi ιίί 1111
Louis，MO)。老氣（Balb/c，年齡 8-12 週）可購自 Taconic (Germantown，NY)，且依據規範之動物保護及利用協會規章 (Animal Care and Use Committee Guidelines)，在置於沒有病源 體之動物設備中。 方法： 第1天：Balb/c鼠腹膜内（i.p.)注射12.5單位之懷孕母馬血 清***（PMSG)。 第3天：老鼠接收15單位之人類絨毛膜***（hCG) i.p. 0 第4天：將老鼠任意排列，且分成5-1 0群。使驗化合物 依溶解度及載劑，以i · p ·，i · v·或ρ . 〇 ·路徑，劑量為1 -100 毫克/公斤投藥。載劑控制群組僅接受載劑，且二群組未 經治療。 三十分鐘後，實驗用、載劑及1群未經治療之群組均經 i.p.注射17-***（500毫克/公斤）。2-3小時後，使動物吸 入C02致死。沿著中間切開，將個子公分離，且切除頸部 以下，且將子宮與輸卵管之間切開。小心移除脂肪及連結 組織，在稱重前（濕重）不損及子宮之整體性。將子宮壓在 二片濾紙間，且以一公升充滿水之玻璃瓶壓著，使子宮乾 燥移除流體。乾燥後充重子宮（乾燥重量）。取濕潤及乾燥 重量間之差異作為流體重量。經治療群組之平均流體重量 與未經治療或載體治療之群組做比較。重要性係由 Student’s試驗決定。使用未經治療之對照用群組監控雌二 醇之反應。 血管化之受體酪胺酸激酶抑制劑之本發明某些化合物 -34- 200403999 (28) 在新血關化之Matrigel移植模型中亦可顯示活性。該 Matrigel新血管化模型包含在皮下質入之細胞外基質之透 明基礎中形成新的血管，期係因存在著產生腫瘤細胞之前 血言化之因子引發（例如見：Passaniti，A·，等人·，Lab. Investig. ( 1992)，67(4)，519-528; Anat· Rec· (1997)，249(1)，63-73; Int. J.
Cancer (1995)， 63(5)， 694-701; Vase· Biol. (1995)， i5(ii)， 1857-6)。此等模型較好操作3-4天，且終點包含新血管化 之肉眼可見目視/影像標示，肉眼可見之微血管密度，決 定及血紅素量（Drabkin法），接著自未以抑制劑治療之動物 移除植入物。該模型可改變使用bFGF或HGF作為刺激物。 本發明之化合物可用於治療蛋白質激酶調節之症狀，如 良性及瘤之增生疾病，及免疫系統失調。該疾病包含自我 性免疫疾病，如風濕性關節炎、甲狀腺炎、第丨型糖尿病、 夕發性硬化、内狀瘤病、發炎性腸疾病、匚⑺^^症、重症 肌無力及組織性紅般狼瘡、牛皮癣、組織移植排斥（例如， %臟排斥、接肢對宿主之疾病）、良性及瘤之增生疾病、 人類之癌症如肺癌、***癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、胰 臟癌、子房癌、***癌及直腸癌，及造血之惡性腫瘤（白 血病及淋巴瘤）、神經膠母細胞瘤、早期血管瘤、及包含 不適當血官化之疾病（例如，糖尿病、因年齡有關之退化 <深其新血管化疾病，及人類之早期血管瘤）。該抑制劑 可用於治療失調，包含VEGF調節之水腫、腹水、腎出及 刀’必’包含例如不良之水腫、腦水腫、急性肺部受損及成 年人呼吸不順症（ARDS) 〇另外，本發明化合物可用於治療 -35- 200403999 (29) 肺部過度緊張，尤其是具有血栓性栓塞症之病患。（J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001，122 (1)，65-73) 〇 本發明化合物在治療包含一致認同之疾病（包含經確認 (含未在本文上提及者）或未經確認之蛋白質酪胺酸激酶） 上具有治療上之用途。本發明較佳之化合物為具有顯示可 用於抑制多重激酶，且並不需要任一種特殊激酶之最強抑 制劑之化合物。 合成方法 反應圖及下列實例之敘述中所用之簡寫為：THF為四氫 呋喃；NBS為N-丁二醯胺；AIBN為2,2’-偶氮雙異丁腈；DMF 為N，N-二甲基甲醯胺；NMP為1-甲基-2-吡咯啶酮；EDC為 1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽；DCC為 1，3-二環己基碳二醯亞胺；H0BT為1-羥基苯并***；PPh3 為三苯膦；DMS0為二甲亞砜；NMM為N-甲基嗎啉；且TBAF 為氟化四丁基铵。 本發明之化合物及方法可參考下列合成路徑進一步了 解，該合成路徑說明製備本發明化合物之方法。起始物質 可為市售，或以熟習本技藝者已知之文獻中已建立之方法 製備。R3、R8、R9、R10、X、Zi、Z2、Z3、Z4及 m之定義均 如上，除非另有說明。 本發明若以合成方法或以新陳代謝之製程製備時，將包 含式（I)之化合物。以新陳代謝製程製備本發明之化合物 包含發生在人類或動物身體（活體内）之製程或發生在活 體外之製程。 -36- 200403999 (30) 反應圖1
反應圖1顯示式（6)化合物之合成。式（2)之化合物可藉由 以丙二腈、乙酸銨及乙酸處理轉化成式（3)之化合物。該 反應一般係在共沸條件下，於約80°C至約90°C之溫度下於 苯中進行。反應時間約12至約96小時。 式（4)之化合物可藉由以鹼如三乙胺、二乙胺或二異丙 基乙胺及硫處理，自式（3)之化合物形成。此等反應中所 用之溶劑包含乙醇、甲醇及異丙醇。反應一般係在約25 °C至約80°C下進行約1至約6小時。 式（4)之化合物轉化成式（5)之化合物可藉由以甲醯胺處 理達成。反應一般係在約150°C至約160°C下進行約8至約24 小時，或在微波爐中，溫度約180°C至約250°C下進行約5 分鐘至約90分鐘。 式（4)之化合物亦可藉由在三乙基原甲酸酯中，以硫酸 銨處理，接著以氨處理轉化成式（5)之化合物。該反應一 般係在溫度約20°C至約180°C下進行約4至約12小時。 -37- 200403999
(31) 式（5)之化合物可藉由以還原劑處理，轉化成式（6)之化 合物。代表性還原劑包含鐵粉及氯化銨，鐵粉及HC1，錫 及HC1，及鋅與HC1。此等反應中所用溶劑之實例包含乙 醇、THF、水、甲醇及其混合物。反應一般係在約60°C至 約85°C下進行，且反應時間約1至約4小時。 反應圖2
式（6)化合物之另一合成法列於反應圖2中。式（7)之化合 物（依據反應圖1中所述之程序進行）可藉由以NBS及AIBN 游離基溴化轉化成式（8)之化合物。此等反應中所用之代 表性溶劑包含苯及THF。反應一般係在約70°C至約80°C下 進行約2至約6小時。 式（8)之化合物可以親核基如雜環基，銨或烷氧基處 理，獲得式（5)之化合物，其中R為烷氧基烷基、（NRaRb) 烷基或（雜環基）烷基。此等反應中所用代表性溶劑包含 -38- 200403999 (32) DMF、NMP及二崎烷。反應一般係在約20°C至約35°C下進 行約12至約24小時。 式（5)之化合物轉化成式（6)之化合物可藉由以反應圖1 中所述之還原劑處理達成。 反應圖3
(9) 式（9)化合物（式（I)之化合物，其中R2為-LR8，且L為 •(CH2)nNR9C(0)NR1G(CH2)p_)之合成列於反應圖 3 中。式（6) 之化合物可藉由以適當之經取代異氰酸酯（R1GN(R8)C(0)) 處理，轉化成式（9)之化合物。此等反應中所用溶劑之實 例包含二氯甲烷、氯仿、及四氯化碳，及DMF。反應一般 係在約-10°C至約25°C下進行約12至約24小時。 另外，式（6)之化合物可與醯化劑如對-硝基苯基氯甲醯 胺反應，接著在鹼如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶存在 下，以適當之經取代胺（HNR1GR8)處理，獲得式（9)之化合 物。反應一般係在溶劑中進行，如THF、甲基第三丁基醚 或***。反應通常係在約-5°C至約35°C之溫度下進行約1 小時至24小時。 -39- 200403999 (33) 反應圖4
反應圖4顯示式（10)之化合物（式（I)之化合物，其中R2為 -LR8，且L為-NR9S〇2-)之合成。式（6)之化合物可以適用之 經取代磺醯氯（R8S02C1)及鹼如吡啶或三乙胺處理。此等反 應中所用代表性溶劑包含二氯甲烷、四氯化碳及氯仿。反 應一般係在約-10°C至約20°C下進行約12至約24小時。 反應圖5
如反應圖5中所示，式（6)之化合物可在吡啶及視情況選 用之2-胺基酚存在下，以1，1-硫代羰基二咪唑處理；接著 以偶合劑如EDC或DCC處理，轉化成式（11)之化合物（R8係 選自雜芳基之定義中所列之取代基；a為0、1、2、3或4 ; 此等為式（I)之化合物，其中R2為_LR8 ; L為-NR9-;且R8為 雜芳基）。該反應一般係在約-5°C至約65t：下進行約32至約 48小時。 -40- 200403999 (34)
反應圖6
R9 n、r3 如反應圖6中所示，式（6)之化合物可以經離去基（如氯或 氟）取代之雜芳基處理，轉化成式（12)之化合物（式（I)之化 合物，其中R2為-LR8 ; L為-NRe-，且R8為雜芳基）。反應一 般係在約150°C至約210°C之溫度下進行。反應時間約為10 分鐘至約24小時。 反應圖7
反應圖7顯示式（13)化合物（式（I)之化合物，其中R2為 -LR8，且L為_NRcC(0)_)之合成。式（6)之化合物可以適用之 經取代酸氯化物（R8C(0)C1)及鹼如吡啶、三乙胺或二異丙 基乙胺處理。此等反應中所用代表性溶劑包含二氯甲烷、 氯仿及***。反應一般係在約- 5°C至約30°C下進行約2至 約2 4小時。 200403999 (35) 反應圖8
(14) (15) (16) .R8 式（16)之化合物（式（I)之化合物，其中R2為-LR8，且L為 -C(0)NR9-)可如反應圖8中所述般製備。式（14)之化合物（其 可藉由在反應圖1中所述式（5)化合物之合成中，以相對應 之4-溴苯基酮取代式（2)之化合物製備）可以烷基鋰如正丁 基鋰或第三丁基鋰及乾冰處理，獲得式（1 5)之化合物。此 等反應中所用之代表性溶劑包含己烷、THF及庚烷。反應 一般係在約-80°C至約0°C下進行約30分鐘至約2小時。 式（15)之化合物轉化成式（16)之化合物可藉由在試劑如 HOBT及EDC或DCC或1，Γ-羰基二咪唑存在下，在鹼如Ν-甲 基嗎啉存在下，以適當之經取代胺（HNR9R8)處理達成。此 等反應中所用溶劑之實例包含DMF及NMP。反應一般係在 約20°C至約35°C下進行約12至約24小時。 反應圖9
-42- 200403999
(36) 反應圖9顯示式（22)化合物（式（I)之化合物，其中X為N， 且R2為N02)之合成。式（17)之化合物可以PC15處理，獲得式 (1 8)之化合物。代表性溶劑包含二氯甲烷、氯仿及四氯化 碳。反應一般係在約2 5 °C至約40 °C下進行約1 0至約3 0小 時。 式（18)之化合物轉化成式（19)之化合物可藉由以氫氧化 銨處理，獲得式（19)之化合物達成。溶劑之實例包含乙醇 及甲醇。反應一般係在約20°C至約30°C下劑型約2至約6小 時。 式（19)之化合物可藉由以二硫代磷酸二乙酯處理，轉化 成式（20)之化合物。代表性溶劑包含乙醇及甲醇。反應一 般係在約70°C至約80°C下進行約12至約36小時。 式（20)之化合物轉化成式（21)之化合物可藉由以過氧化 氫處理達成。此等反應中所用之代表性溶劑包含乙醇及甲 醇。反應一般係在約2 0 °C至約3 0 °C下進行約1 2至約2 4小 時。 式（2 1)之化合物可依據反應圖1中所述之程序轉化成式 (22)之化合物。當依據反應圖1中所述程序，將硝基還原 成胺時，此等化合物可進一步改質，獲得與反應圖3至8 中所示之結構類似之結構。 反應圖10
-43- 200403999 (37) 反應圖10顯示式（25)化合物（式⑴之化合物’其中Rl為 NH2)。式（23)之化合物（依據反應圖1、2或9中所述之方法 製備）可藉由在二甘油二甲醚中以氯仿甲腺處理’轉化成 式（24)之化合物。該反應一般係在約120至140 C之溫度下 進行約12至約18小時。 式（24)之化合物可使用先前反應圖中所述之程序’轉化 成式（25)之化合物。 本發明將配合非限制範圍用之較佳具體例敘述。相反 的，本發明涵蓋所有改變、改良及相等物，且均包含於本 發明之範圍中。因此，下列實例（包含較佳具體例）將說明 本發明較佳實務，且應了解實例之目的為說明特定之較佳 具體例，且相信對於程序及觀念上之目標而言’最為有用 且更容易暸解。 本發明之化合物稱之為ACD/ChemSketch第5·0版（由加拿 大之 Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON發展）， 或取名與ACD命名相符之名稱。 實例1 1「4-(4-胺基-6-甲基口塞吩#「2,3-(11嘧啶-5-基）-义茇^^
-實例1A 1 - (4-硝基笨某）丙-1 _酮 在THF(20毫升）中，以含2M乙基氯化鎂之THF(15毫升， 30毫莫耳）注射逐滴處理含0.5 M ZnCL之THF溶液（60毫升， 30毫莫耳），以冰浴冷卻約10分鐘，在室溫攪拌約2〇分鐘， 冷卻至0 C，且在THF(20毫升）中，依序以pd(pph3)4 (173克， • 44 - 200403999
(38) 1·5毫莫耳）及‘硝基芊醯氯（612克，33毫莫耳）處理。混合 物於〇°C攪拌40分鐘，以水稀釋，以2N HC1調整至pH 1，且 以乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取液依序以飽和Na/O3、 水及食鹽水洗務，經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。濃縮液 在矽膠上以6 ·· 1之己烷/乙酸乙酯快速管柱層析，獲得2·17 克（40%)黃色固態所需產物。Rf==〇.6(3 ·· 1己燒/乙酸乙酯）。
實例1B
[Π - (4-硇基笨基）亞丙基1丙二腈 在裝置Dean-Stark盤之瓶中，使含實例1A(3.4克，19亳莫 耳）、丙二腈（1.25克，19亳莫耳）、乙酸銨（1.46克）及乙酸（2 毫升）之苯（50毫升）溶液加熱至回流14小時。添加額外之乙 酸銨（1.46克）及乙酸（2毫升），且使反應於回流下再攪拌4 小時。使混合物冷卻至室溫，且分配在水及乙酸乙酯中° 水層以乙酸乙酯萃取二次，合併之萃取液以食鹽水洗滌’ 經脫水（MgS04)、過濾且濃縮。濃縮液在矽膠上以3 : 1己 烷/乙酸乙酯快速管柱層析純化，獲得4.01克（93%)黃色固 態所需產物。Rf=〇.45(3 : 1己烷/乙酸乙酯）。
實例1C 2_胺某·5_甲-基-4 - (4 -硝基苯基V菜吩-3 -晴 將二乙胺（1.57毫升）滴加於含實例1Β(4·0克，17.6毫莫邛） 及硫（0.563克，17.6毫莫耳）之乙醇（60毫升）懸浮液中。使混 合物加熱至70°C 2小時’冷卻至室溫且濃縮。濃縮液在矽 膠上以3 : 2己烷/以酸乙酯快速管柱層醯純化，獲得4.05 克（89%)所需產物。MS (Cl) m/e 277 (M+NH4)+。 -45- 200403999
(39)
實例ID ^甲基-5- Μ-硝基笨基）嘧吩f 2,3 - d 1嘧啶-4- fe 在155°C下攪拌含實例1C(4.03克，15.5毫莫耳）之甲醯胺 (60毫升）懸浮液17小時，冷卻至室溫，以水稀釋且過濾。 遽餅經乾燥，獲得4.126克（93%)所需產物。MS (Cl) m/e 287 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.36 (d? J=9.0 Hz? 2H); 8.30 (s，1H); 7.68 (d，J=9.0 Hz，2H); 2.32 (s; 3H)Ac13H10N4O2S分 析計算值：C，54.53; H，3·52; N，19.57。實測值：C，54·75; H，3.39; N，19.Π 0
實例IE 5- (4-胺基苯基）-6-甲基p塞喻并「2,3-d 密症-4-胺 含實例1D(1.01克，3.53毫莫耳）之乙醇（60毫升）、THF(20 毫升）及水（10毫升）懸浮液以NH4C1 (0·19克，3.53毫莫耳）及 鐵粉（1.18克’ 21·2毫莫耳）處理’且在7〇-80°C下攪摔1小時。 混合物以乙醇（40毫升）稀釋，且經仍為熱的矽藻土墊 (Celite®)過濾。該墊以乙醇洗滌且濃縮濾液。濃縮液以水 稀釋且以乙酸乙酿萃取三次。合併之萃取液以食鹽水洗 滌，經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮，獲得丨克所需產物。MS (Cl) m/e 257 (M+H)+ ； lE NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.23 (s, 1H); 7.01 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.70 (d，J=8.4 Hz，2H); 5·39 (s，2H); 2·27 (s， 3H);對 C13H12N4O2S.0.2 C4H802*〇.2 H20 分析計算值：C，59.72; H，5·08; N，20.19。實測值：C，59.64; H，4.99; N，20.22。
實例IF >^「4-(..4-_藤基.-6二.ΐ_基座吩并|~2·3-γΙ1嘧啶-5-基VN，-茉基脲 -46- 200403999
(40) 含實例1E(80毫克，0·3毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）(rc溶 液以異氫酸苯酯（0.037毫升，0.34毫莫耳）處理，授拌隔夜 且過濾。濾餅經乾燥’獲得0.103克（87%)所需產物。ms (CI) m/e 376 (M+H)+ ； 1 U NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.89 (s3 1H); 8.75 (s? 1H); 8.26 (s? 1H); 7.63 (d5 J=8.7 Hz5 2H); 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.33-7.26 (m，4H); 6.99 (t，J=7.5 Hz，1H); 2·30 (s，3H);對 C2〇H17N5OS.0.1 CH2C12分析計算值：C，62·88; H，4·52; N， 18.24。實測值：C，62.85; H，4·64; N，18.15。 實例2 N:: L4t (4-胺基-6-甲基嚷吩并「2，3 - d~h密咬-5 -某）苯譜酸胺 含實例1E(0.1克，0.39毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）〇。〇溶液 以吡啶（0.038毫升，0.47毫莫耳）基苯磺醯氯（0.05毫升，〇.4 牽莫耳）處理，在0°C攪拌1小時，接著在室溫攪拌隔夜。 反應混合物以水稀釋且以二氯甲燒萃取二次。合併之萃取 液以食鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。濃縮液 分散於二氯甲烷/己烷中，獲得91毫克（59%)所需產物。MS (ESI(+)) m/e 397 (M+H)+； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.49 (s? 1H); 8.25 (s5 1H); 7.77 (m3 2H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.24 (m, 4H); 1.99(s，3H);對 C19H16N4O2S20.3C2H4O2分析計算值：C，57.37;H， 4.3 9; N，13.25。實測值：C，57·22; H，4.48; N，13·32。 實例3 5-[4_(l，3二苯一^号唑-2-基胺基）笨基1-6-甲基嘧吩并「2^_虹 嘧啶-4-胺 將含實例1E( 100毫克，〇·39毫莫耳）之吡啶（3毫升）溶液於 •47- 200403999
(41) 5分鐘内滴加於含1，1-硫代窥基二咪吐（77毫克，0.39耄莫耳） 之吡啶（3毫升）0°C溶液中。反應在〇°C攪拌1.5小時，接著 以2-胺基酚（43毫克，0.39毫莫耳）處理，在室溫攪拌隔夜， 乙1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（90毫 克，0.47毫莫耳）處理，且加熱至50。(： 20小時。混合物經濃 縮且將殘留物分配在乙酸乙酯及水中。水相以乙酸乙酯萃 取二次，且以食鹽水洗滌合併之萃取液，經脫水（MgSCU)、 過滤且濃縮。濃縮液在石夕膠上以乙酸乙酉旨快速管柱層析’ 獲得 28 毫克（20%)所需產物。MS (Cl) m/e 374 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.89 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.94 (d? J=8.4 Hz, 2H); 7.51 (m，2H); 7·42 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.25 (td，J=7.5 Hz，1.5 Hz， 1H); 7.16 (td，J=7.5 Hz，1.5 Hz，1H); 3.10 (s，3H);對 C2〇H15N5OS.0.2C4H802.〇.2H20 分析計算值：C，63.30; H，4·34; N， 17.75。實測值：C，63.52;H，4·30; N，17.33。 實例4 ϋζ·『4-(4·_胺基-6-甲基產吩并f23_dl嘧啶_5_基）苯磺醯胺 含實例1E( 80毫克，0.31毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液 以峨淀（0.03毫升，0.38亳莫耳）及芊醯氯（〇·〇38毫升，0.32 毫莫耳）處理’在0°C攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。 反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。合併之萃取液以 食鹽水洗滌，經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。濃縮液在矽 膠上以乙酸乙酯快速管柱層析，獲得39毫克（35%)所需產 物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)s 10.46 (s，1H); 8.28 (s，1H); 7·98 (d，J=8.1 Hz，4H); 7.63-7.54 (m，3H); 7 4〇 (d，J=8.1 Hz，2H); -48- 200403999
(42) 2.31 (s，3H); HRMS (ESI)對 C2〇H17N4Os 分析計算值： 361.1118。實測值：36.1122。 實例5 胺基-6-異丙基嚓吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）笨
基甲某茉某）脲 實例5A 6-異丙某- 5-(4-硝基笨基）嘧吩并「2,3-dl嘧啶-4-胺 依實例1A-1D，以溴化異丁基鎂取代溴化乙基鎂，製備 所需之產物。m.p.〉260°C。MS (ESI(+)) m/e 315 (M+H)+;丨11 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.20-1.22 (d, J=6.9 Hz, 6H); 2.94-3.03 (m, 1H); 7.68-7.70 (d? J=8.7 Hz, 2H); 8.29 (s, 1H); 8.35-8.38 (d, J=8.7 Hz，2H);對 C15H14N402S 分析計算值：C，57.31; H，4.49; N， 17.82。實測值：C，57.42; H，4.51; N，17.89。
實例5B 5-(4-胺基笨基）-6-異丙基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 依實例1E，以實例5A取代實例1D，製備所需產物。m.p. 187-189〇C ； MS (ESI(+)) m/e 285 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.18-1.21 (d? J=6.9 Hz, 6H); 3.02-3.11 (m, 1H); 6.68-6.71 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.99-7.02 (d，J=8.4 Hz，2H); 8.22 (s， 1H);對 C15H16N4S*0.2C4H8O2分析計算值：C，62.84;H，5.87;N， 18.55。實測值·· C，62.90; H，5·47; N，18·35。
實例5C N-M-M·胺某-6-異丙基4吩并f2-3-dl嘧啶-5-某）苽 基甲基茉某、Μ -49- 200403999
(43) 依實例IF，以實例5B及4-甲基苯基異氰酸酯取代實例IE 及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+ ; lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.20-1.22 (d, J=6.9 Hz, 6H); 2.25 (s5 3H); 3.00-3.09 (m, 1H); 7.09-7.11 (d5 J=8.1 Hz, 2H); 7.29-7.32 (d, J=8.7 Hz，2H); 7.34-7.37 (d，J=8.7 Hz，2H); 7,60-7.63 (d，J=8.7 Hz， 2H); 8.26 (s，1H); 8.64 (s，1H); 8.85 (s5 1H);對 C23H23N5OS • 0·3Η2〇分析計算值：C，65.32; H，5·62; N，16.56。實測值： C，65.24; H，5.68; N，16.40 ° 實例6 N-|~4-(4-胺基-6-異丙基4吩并嘧啶-5-某）笨 基甲基苽某、版 依實例1F，以實例5Β及3-甲基苯基異氰酸酯取代實例1Ε 及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 169-171°C ; MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+; 'H NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 1·2(Μ·23 (d， J=6.9 Hz，6H); 2.29 (s，3H); 3.00-3.09 (m，1H); 6.79-6.82 (d，1H， J=7.8 Hz); 7.14-7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.24-7.27 (d? 1H? J=8.1 Hz); 7·30-7·33 (m，3H); 7.61-7.64 (d，J=9 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 8.67 (s， 1H);8.88(S，1H);對 C23H23N5OS分析計算值：c，66.16;H，5.55; N，16.77。實測值·· C，65.95; H，5.60; N，16.53。 實例7 N- f 4- (mu:異—g基嘍吩嘧啶-5-基、装基1苯石t 醯胺 依實例2 ’以實例5B取代實例1E，製備所需產物。 (ESI(+)) m/e 425 (M+H)+ ； lH NMR (3〇〇 MHz? DMSO«d6)§ -50· 200403999 (44) 1.14-1.16 (d，J=6.6 Hz，6H); 2.84-2.93 (m，1H); 7.19-7.22 (d，J=8.4
Hz? 2H); 7.27-7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.55-7.64 (m, 3H); 7.74-7.77 (d，2H，J=6.6 Hz); 8.25 (s，1H); 10.48 (s，1H);對 C21H20N4〇2S2分 析計算值：C，59.41; H，4.75; N，13.20。實測值：C，59·22; H，4.48; N， 13.10 。 實例8 N-「4-(4-胺墓_6-異丙基嘧吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）苯基1芝_ 醯胺 依實例4,以實例5B取代實例1E，製備所需產物。m.p. >250 〇C ; MS (ESI) m/e 389 (M+H)+，387 (M-Η). ; 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 1.22-1.25 (d，J=6.6 Hz，6H); 3.03-3.12 (m，1H); 7.41-7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.53-7.65 (m, 3H); 7.93-7.02 (m, 4H); 8.46 (s，1H); 10.51 (s，1H); HRMS (FAB)對 C22H2〇N4OS分析計算 值：389.1436。實測值·· 389.1451。 實例9 N-「4-(4-胺基-6-爷基p篆吩并f 2·3-d~| p密症-5-基）笨基1-Ν’- (4- 平基苯基）脈 實例9Α 6-草基-5- (4-石’肖基笨基V窠吩并『2Ί3- d~1 口密症-4-胺 依實例1A-1D，以溴化苯乙基鎂取代溴化乙基鎂，製備 所需之產物。m.p· 231-233 °C ; MS (ESI) m/e 363 (M+H).， 361(M-H)' ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 4.00 (s? 2H); 7.11-7.14 (d? 2H? J=6.9 Hz); 7.19-7.31 (m5 3H); 7.70-7.73 (d, J=9 Hz, 2H); 8·29 (s，1H); 8.35-8.38 (d，J=9 Hz，2H);對 C19H14N402S分析計算 -51 - 200403999
(45) 值：C，62.97; Η，3·89; N，15.46。實測值：C，62.78; Η，3·99; N， 15·47。 實例9Β 5-Μ-胺基笨基）-6-芊基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 依實例1E，以實例9A取代實例1D，製備所需產物。m. p. 208-210〇C ； MS (ESI) m/e 333 (M+H)+, 331(M-H)· ； !H NMR (300 MHz，DMSO-d6)3 3.98 (s，2H); 5.43 (s，2H); 6.70-6.73 (d，J=8.4 Hz， 2H); 7.05-7.08 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.13-7.15 (d，2H，6.9 Hz); 7.18-7.32 (m，3H); 8.23 (s，1H);對 C19H16N4S*0.1 CH2C12分析計 算值：C，67.29; H，4·79; N，16.43。實測值：C，67.47; H，4.78; N， 16.52。
實例9C N-「4“4-胺某-6-芊基嘧吩并『2.3-dl嘧啶-5-基）笨基l-N’-M- 甲基茉某）Μ 依實例IF，以實例9Β及4-甲基苯基異氰酸酯取代實例1Ε 及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 169-173°C ; MS (ESI) m/e 466 (M+H)+, 464(M-H)·, 500 (M+C1)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.25 (s? 3H); 3.99 (s, 2H); 7.08-7.37 (11H); 7.63-7.65 (d, 2H，J=8.7 Gz); 8.26 (s，1H); 8.64 (s，1H); 8.86 (s, 1H);對 C27H23N5OS分析計算值·· C，69.66; H，4.98; N，15.04。實測值： C，69.49; H，4.94; N，14.79 ° 實例10 N-胺基-6-芊基嘧吩并「2J-dl嘧啶-5 -某）赛某—]-Ντ-Π- 甲基笨某）月尿 -52- 200403999 (46) 依實例IF，以實例9B及3-甲基苯基異氰酸酯取代實例1E 及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466 (M+H)+ ; NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 2.29 (s, 3H); 3.99 (s, 2H)； 6.79-6.82 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.14-7.32 (m，8H); 7.35-7.38 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.63-7.66 (d，J=8.4 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 8.67 (s，1H); 8.89 (s，1H); 對 C27H23N5OS.0.75H2O 分析計算值·· C，67.69; H，5.15; N， 14.62。實測值：C，67.75; H，5.01; N，14.60。 實例11 胺基-6-芊基達吩并f2,3-dl嘧啶-5-某某 甲基笨基）脲 依實例1F，以實例9B及2-甲基苯基異氰酸酯取代實例1E 及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 245-248°C ; MS (ESI) m/e 466 (M + H)\ 464(M-H)· ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.26 (s, 3H); 3.99 (s，2H); 6.94-6.99 (dt，J=l.2, 7.5 Hz，1H); 7.14-7.32 (m， 7H); 7.35-7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.65-7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.80-7.83 (d5 J=8.1 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (s5 1H); 9.25 (s? 1H); 對 C27H23N5OS.0.1CH2C12分析計算值：C，68.66; H，4.93; N， 14.77。實測值：C，68.53; H，4.74; N，14.48 〇 實例12 N-「4-(4 -胺基-6-異丙基選吩并f2.3-dlp_症-5-基）笨 基卜N’-(2-甲基笨某、服 依實例1F，以實例5B及2-甲基苯基異氰酸酯取代實例1E 及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 233-234X： ; MS (ESI(+》 m/e 418 (M+H)+ ； jH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.21-1.23 (d? -53- 200403999 (47) J=6.6 Hz，6H); 2·26 (s，3H); 3.01-3.10 (m，1H); 6·94-6·70 (dt，J=1.2 Hz, 7.5 Hz, 1H); 7.13-7.21 (m, 2H); 7.30-7.33 (d? J=8.7 Hz, 2H); 7.63-7.66 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.81-7.84 (d，J=8.1 Hz，1H); 8.01 (s， 1H); 8.26 (s，1H); 9.24 (s, 1H);對 C23H23N5OS分析計算值：C， 66.16; H，5.55; N，16.77。實測值：C，66.20; H，5.49; N，16.82。 實例13 N-「4-(4-胺基-6-芊基4吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）笨基1笨磺 醯胺 依實例2，以實例9B取代實例1E，製備所需產物。m.p. 100-105°C ； MS (ESI) m/e 437 (M+H) + , 435(M-H)" ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.87 (s，2H); 7.01-7.04 (d，2H，J=8.1 Hz); 7.16-7.33 (m, 7H); 7.53-7.65 (m, 3H); 7.75-7.78 (d, 2H? J=8.1 Hz); 8.25 (s，1H); 10.51 (s，1H);對 C25H20N4O2S2分析計算值：C， 63.54; H，4.27; N，11.86 ° 實測值：C，63.27; H，4· 14; N，11.82 ° 實例14 胺基- 6-f吡啶-4-基甲基V塞吩并『2.3-dl嗾啶-5-基i 笨基甲基苯某）脲 實例14Α (2Ε)-1-(4•硝基笨基）-3-吡啶-4-基丙-2-烯-1-酮 在室溫下，以含6%NaOH之H20/乙醇（2: 1)(0.606毫升）處 理含4’-硝基苯乙酮（5克，30.3毫莫耳）及4-吡啶甲醛（2.89毫 升，30.3毫莫耳）之水（45毫升）懸浮液，攪拌隔夜且過濾。 濾餅以水及小量乙醇洗滌，接著分散於二氯甲烷中，獲得 1.95 克（25%)所需產物。MS(ESI( + )) m/e 255(M+H)+。 -54- 200403999 (48)
實例14B 1-(4-硝基表基）-3 -说淀-4-基丙-1-酉同 以注射泵浦，將三丁基錫氫化物（0.36毫升，1.34毫莫耳） 緩慢添加於實例14Α(0·2克，0.78毫莫耳）及Pd(PPh3)4(27毫 克，0.023毫莫耳）之室溫混合物中，攪拌隔夜，以水稀釋， 且以乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取亦以食鹽水洗滌，經 脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮。濃縮物在矽膠上，以8〇%乙 酸乙酯/己烷快速層析純化，獲得227毫克（100%)所需產 物。MS(ESI(-)) m/e 255(M-H)·。
實例14C Ν-「4-ί4-胺基-6-(吡啶-4-基甲某）破吩并f2.3-dl嘧啶-5-甚） 笨基甲基笨基）脲 ,依實例1B-1F，以實例14B及3-甲基苯基異氰酸酯取代實 例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI) m/e 467 (M+H)' 465(M-H)- ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.28 (s, 3H); 3.32 (s, 2H); 6.79-6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.13-7.30 (m, 5H); 7.32-7.35 (d5 J=8.4 Hz，2H); 7.61-7.64 (d，J=8.4 Hz，2H); 8.28 (s，1H); 8.45-8.47 (dd，J=4.2, 1.5 Hz，2H); 8.67 (s，1H); 8·88 (s，1H); HRMS (FAB)對 C26H23N6OS分析計算值·· 467.1654。實測值：467.1649。 實例15 N-「4-(4·胺某-6-甲基嘧吩并『2,3-dl嘧啶-5-基）苯基卜Ν’-(4- 甲基笨基）脲 依實例1F，以4-甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390 (Μ+Η)+ ; 4 NMR (300 ΜΗζ， -55- 200403999
(49)
DMSO-d6)5 8.84 (s? 1H); 8.63 (s, 1H); 8.26 (s? 1H); 7.62 (d, J=8.4 Hz，2H); 7.35 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.30 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.10 (d， J=8.4 Hz，2H); 2.29 (s，3H); 2.25 (s，3H);對 C21H19N5OS • 0.5H2CU0.1C8H18分析計算值：C，63.88; H，5.36; N，17.09。實 測值：C，63.98; H，5.41; N，16.90。 實例16 !^「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2-3-〇11嘧啶-5-基>)笨基1-^^-(3- 甲基苯某）胧 依實例1F，以3_甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製 備所需產物。MS (ESI(-)) m/e 388 (M-H)- ; iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)8 8.87 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.63 (d? J=8.1 Hz，2H); 7.32-7.23 (m，4H); 7.17 (t，J=7.8 Hz，1H); 6.81 (d，J=7.8 Hz，1H); 2.30 (s，3H); 2.29 (s，3H);對 C21H19N5OS.0.5 H20分析計 算值：C，63.30; H，5.06; N，17.58。實測值：C，63.62, H，5·20; N， 17.38。 實例17 ^-「4“4-胺基-6-甲基魂吩并「2.3-(11嘧啶-5-基）苯基1->^-(2- 甲某苽基）脲 依實例1F，以2-甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 9.24 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.01 (s，1H); 7.82 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.64 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.21-7.13 (m，2H); 6.97 (t，J=7.5 Hz，1H); 2.30 (s，3H); 2.27 (s，3H);對 C21H19N5OS.0.7H2O分析計算值：C，62·73; H，5.11; N，17.42。 -56- 200403999 (50) 實測值：C，62.91; H，5.15; N，17.10。 實例1 8 胺基-6-甲基遠吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）苯― 某1-Ν’-(3.5-二甲某茉某）脲_ 依實例1F，以3,5-二甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.85 (s? 1H); 8.59 (s, 1H); 8.26 (s? 1H); 7.62 (d5 J=8.4 Hz，2H); 7·30 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.09 (s，2H); 6.63 (s，1H); 2.30(s，3H);2.24(s，6H);對 C22H21N5OS分析計算值：C，65.49; H，5.2 5; N，17.36。實測值·· C，65.19; H，5.18; N，17.24。 實例19 N-f4“4-胺基-6-甲墓遠吩并[2.3-dl趂啶-5-某）笨基^^Γ-(3- 甲氣基笨某、Μ 依實例IF，以3-甲氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)S 8·88 (s，1H); 8.76 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.22-7.17 (m，2H); 6.95 (m，1H); 6.57 (m，1H); 3.74 (s，3H); 2·30 (s，1H);對 C21H19N5O2S.0.3H2O分 析計算值·· C，61·39; H，4.81; N，17.04。實測值：C，61.41; H，4.65; N，17.04。 實例20 N - f 4 - (4 -胺基-6-甲基嗤吩并「2,3-<11^?密凌-5-基）笨 基卜Ν’-「3·(三氟甲基）茉某1服 依實例1F，以3-三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 -57- 200403999 (51) 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 444 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.12 (s? 1H); 9.01 (s? 1H); 8.27 (s, 1H)； 8.03 (s, 1H); 7.67-7.59 (m，3H); 7.53 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.33 (m，3H); 2.30 (s， 1H);對 C21H16F3N5OS分析計算值：C，56.88;H，3.64;N，15.79。 實測值·· C，56.65; H，3.51; N，15.52。 實例21 N-「4-(4-胺某-6-甲基口塞吩并「2.3-dl嘧啶-5-某某卜Ν’-(3- 溴苯某）皿 依實例1F，以3-溴苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.97 (s, 1H); 8.96 (s? 1H); 8.27 (s, 1H); 7.88 (t5 J=1.8 Hz，1H); 7.64 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.36-7.29 (m，3H); 7.25 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.19-7.14 (m，1H); 2·30 (s，3H);對 C2〇H16BrN5OS分析計 算值：C，52.87; H，3·55; N，15.41。實測值：C，52.56; H，3·46; N， 15.2 卜 實例22 N-「4-(4 -胺基-6-甲基嚷吩并密遗-5-基）笨基 溴苯基）服 依實例1F，以4-溴苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.93 (s，1H); 8.90 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.46 (s，4H); 7·32 (d，J=8.7 Hz，2H); 2·29 (s，3H);對 C2〇H16BrN5OS*0.4H200.2C8H18分析計算值：C，53·56; H，4·24; N，14.46。實測值：C，53.32; H，3·96; N，14·24。 -58- 200403999 (52) 實趾21 N-「4-(4-胺基-6-甲基碟吩并「2,3二dl 口密淀-5-基）笨基l-Nf-(2-— 氟笨羞）麗. 依實例1F，以2-氟苯基異氰酸目旨取代異氰酸苯酯’製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 394 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 9.30 (s，1H); 8.63 (d，J二2.4 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8·17 (td，J=8,l Hz，1.5 Hz，1H); 7.64 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.33 (d，J=8.4 Hz， 2H); 7.26 (ddd? J=12.0 Hz? 8.1 Hz, 1.2 Hz? 1H); 7.16 (t? J-7.8 Hz, 1H); 7.05-6.99 (m，1H); 2.30 (s，3H);對 C2〇H16FN5OS.0.2C8H18* 析計算值·· C，62.32; H，4.10; N，16.82。實測值：C，62.05; H，4.68; N，16.87。 實例24 ^-「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2^-41嘧啶-5-某）茉基1-迚-」1二 乱笨某）月尿 依實例IF，以3-氯苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 410 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.97 (s，2H); 8.27 (s，1H); 7.73 (m，1H); 7.64 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.34-7.29 (m，4H); 7.06-7.02 (m，1H); 2.30 (s，1H);對 C20H16ClN5〇S*0.2H2O分析計算值：c，58.〇9;H，4.00; N，16.94。 實測值：C，58.45; H，3.99; N，16.58。 實例25 N^L4- (4-胺基-6-甲基峻吩并，Vd~l嘧啶-5-基）t 基1-Ν’-(3,5·二甲氣某笨某）脲 依實例1F，以3,5-二甲氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 200403999
(53) 醋’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+ ; β NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 8.85 (s，1H); 8.75 (s，1H); 8.26 (s，1H); 6.20 (d， J二8.4 Hz，2H); 7.31 (d，j=8.4 Hz，2H); 6.70 (d，J=2.1 Hz，2H); 6.16 (t，J二2.1 Hz，1H); 3.72 (s，6H); 2.29 (s，3H);對 C22H21N5〇3S分析 計算值：C，60.67; H，4·86; N，16.08。實測值：C，60.59; H，4·89; N，15.92。 實例26 1「4-_(4-胺._基-6二^_基4吩并「23_(11嘧啶-5_某>|苽某]-^，-「3- 差三氣甲基）茉某1服 依實例1F，以3-氟-5_三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 462 (M+H)+ ; NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 9.33 (s, 1H); 9.13 (s5 1H); 8.27 (s? 1H); 7.73 (s? 1H); 7.67-7.62 (m5 3H); 7.33 (d? J=8.7 Hz5 2H); 7.25 (d? J=8.4 Hz, 2H); 2.30 (s，3H);對 C21H15F4N5OS分析計算值：c，54·66; H，3·28; N，15.18。實測值：C，54.47; H，3.06; N，15.02。 實例27 ]^-「4-(4-胺基-6-甲基碟吩并『2,3-(11。密淀-5-基>)苯签1-^’-「4- 氟-3“三氟甲基）苽1 μ尿 依實例1F，以4-氟-3-三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 462 (M+H)+ ; lH NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6)5 9·12 (s，1H); 9·02 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8·02 (dd? J-6.6 Hz, 2.7 Hz, 1H); 7.70-7.62 (m? 3H); 7.45 (t? J=9.6 Hz); 7·32 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.30 (s，3H);對 C21H15F4N5OS.0.2H2〇分析 計算值·· C，54.24; H，3.34; N，15.06。實測值：c，54.13; H，2·98; -60- 200403999
(54) N, 14.85 。 實例28 N-「4-(4-胺基-6-甲基4吩并f2,3-dl嘧啶-5-基）茉基」.-且’二1,3.- 笨并二噚茂-5-某服 依實例1F，以5-異氰酸酯基-1,3-苯并二呤茂取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.82 (s? 1H); 8.63 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.61 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.30 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.22 (d，J=1.8 Hz，1H); 6·86-6·76 (m，2H); 5.98 (s，2H); 2.29 (s，3H);對 C21H17N5〇3S分析 計算值·· C，60.13; H，4·09; N，16.70。實測值·· C，57.91; H，4.07; N，15.65。 實例29 N-「4-(4-胺某-6-甲某達吩并f2.3-dl痛啶-5-基）苯基1:U4- 甲氣基茉某、級 依實例1F，以4-曱氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H) + ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 8.81 (s，1H); 8.56 (s，1H); 8·27 (s，1H); 7.62 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.38 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.30 (d，J=8.1 Hz，2H); 6.89 (d， J=9.0 Hz，2H); 3.73 (s，3H); 2.30 (s，3H)。 實例30 1^「4-〔4-胺基-6-甲基嘧吩并「2.341痛啶-5二基丄笔._基_.1二1^:(.._4:. 氣笨某）歷 依實例1F，以4-氯苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 410 (Μ+Η)+ ; β NMR (300 MHz， -61 - 200403999 (55) DMSO-d6)8 8.92 (s，1H); 8.89 (s，1H); 8·26 (s，1H); 7·63 (d,卜8·7 Hz，2H); 7.51 (s，J=9.〇 Hz，2H); 3.37-7.29 (m，4H); 2.29 (s，3H)。 實例3 1 基 4 吩并「2,3-dl 嘧啶-5-其、赛篡 裊三氟甲基）笨某1服
依實例1F，以2-氟-5_三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯醋’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 462 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 9.39 (s，1H); 8·98 (d，J=2.7 Hz，1H); 8.64 (dd， J=7.2 Hz，1.8 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 7·65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·52 (t， J=9.0 Hz，1H); 7.44-7.37 (m，1H); 7.34 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.30 (s5 3H)。 實例32 {「4-(4-胺基'Up基口塞吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）笨基1胺基i 羰基）胺基1笨甲酸甲酯 依實例1F，以3-異氰酸酯基苯甲酸甲酯取代取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.04 (s? 1H); 8.94 (s, 1H); 8.27 (s? 1H); 8.22 (t，1H); 7.65 (d，3H); 7.59 (dt，1H); 7.44 (t，1H); 7.32 (d，2H); 3.86 (s，3H); 2·30 (s，3H)。 實例33 >1-「4-(4-胺基-6-甲某口盡吩并「2,3-(11口密淀-5-基）笨某1-^^、（4- 笨氣基笨某、脈 以4-苯氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備所需產 物。MS(ESI(+))m/e 468 (M+H)+; 1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)5 -62- 200403999 (56) 8·88 (s，1H); 8·77 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7·64 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.50 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.40-7.28 (m，4H); 7.11 (t，J=7.1 Hz，1H); 7·02-6·94 (m，4H); 2.30 (s，3H)。 實例34
>^「4-(4-胺基-6-甲基4吩并「2,3-(11嘧啶-5-疾、茉 某Ι-Ν’-Π-Γ甲基硫基）苯某1月尿 依實例1F，以1-異氰酸酯基-3-(甲基硫基）苯取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 8·91 (s，1H); 8.80 (s，1H); 8_27 (s，1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.49 (t，J=1.5 Hz，1H); 7.31 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.23 (t，J=7_5 Hz，1H); 7.17 (dt，J=9.0 Hz，1.5 Hz，1H); 6.88 (dt， J=8.4 Hz，1.5 Hz，1H); 2.30 (s，3H)。 實例35 N-f4-(4 -胺基-6-甲基嚷吩并f2,3-d1 口密咬-5 -美）笨 基二甲某苽某、服
依實例1F，以2,5-二甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 9.22 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7.94 (s，1H); 7.66 (s， 1H); 7.64 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.30 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.06 (d，J=7.2 Hz，1H); 7.87 (d，J=7.4 Hz，1H); 2.30 (s，3H); 2.26 (s，3H); 2.21 (s， 3H)。 f例36 N-「4-(4-胺基-6-甲基噻-吩并「2,3-dl 口索啶-5-某、苯某〗-Ν’-(2- SL丰基）月尿 -63- 200403999
(57) 依實例1F，以2-氯苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 410, 412 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 9.64 (s，1H); 8·40 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.17 (dd，J=8.4 Hz，1.8 Hz，1H); 7.65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.48 (dd，J=7.8 Hz，1.8 Hz， 1H); 7.36-7.28 (m? 3H); 7.05 (td5 J-8.4 Hz? 1.8 Hz, 1H); 2.30 (s? 3H)。 實例37 N-f 4-(4-胺某-6-甲基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）茉 基1-Ν’-(3·5_二氪茉某）脲 依實例1F，以3,5-二氯苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 444, 446 (M+H)+; 4 NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6)5 9·14 (s，1H); 9·11 (s，1H); 8·27 (s，1H); 7.64 (d， J-8.4 Hz, 2H); 7.56 (d, J=1.8 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.19 (t，J=1.8 Hz，1H); 2.29 (s，3H)。 實例38 甲基 4 吩并「2,3-dl 嘧啶-5-基）茉某 1-Ν，-Γ3-氣-4-甲基笨基）服 依實例1F ’以3_氯-4-甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6)§ 8.93 (s，1H); 8.85 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7.71 (d， J=1.8 Hz，1H); 7·63 (d，j=8 4 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.4 Hz, 2H); 7.26 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.21 (dd，J=8.4 Hz，1.8 Hz，1H); 2.29 (s，3H); 2.27 (s，3H)。 實例39 -64- 200403999
(58) 仏「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2.3-(11嘧< -5-基立蓋-.基_l-..N’-(2,6-二氟苯某） 依實例1F，以2,6-二氟苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+; 4 NMR (3〇〇 MHz， DMSO-d6)3 9.18 (s，1H); 8.26 (s，1H); 8·20 (s，ih); 7·63 (d，1H); 7.36-7.27 (m，3H); 7.22-7.10 (m，2H); 2.29 (s，1H) 〇 實例40 1「4_(4_胺基_6_甲基口塞吩并「2,3-(1"|口密症_5_某）苯某1->^-「2_ 氯- 5-(三氣甲基）茉基1月展 依實例1F，以2-氯-5-三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 478 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.78 (s? 1H); 8.70 (s? 1H); 8.65 (d, J=2.1 Hz? 1H); 8.27 (s5 1H); 7.74 (d? J=8.4 Hz? 1H); 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H); 4.41 (dd，J=8.4 Hz，2.1 Hz，1H); 7.35 (d，J=8.7 Hz，2H); 2.30 (s， 3H)。 實例41 ΈΑΑζίΛζΜ基-6-曱基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-_基）笨基J-N二-X1-- 乙基苯基）脲 依實例1F，以3-乙基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯’製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ; lH NMR (300 MHz， DMSO-d6)§ 8.86 (s，1H); 8.68 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7·31 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.35-7.25 (m，2H); 7.20 (t，J=7.8
Hz，1H); 6.84 (d，J=7.2 Hz，1H); 2.58 (q，J=7.5 Hz，2H); 2.30 (s，3H); 1·19 (t，J=7 5 HZ，3H)。 -65- 200403999
(59) 實例42 N-「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）策i]-N’-(i二 乙基笨基）脲 依實例1F，以4-乙基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯醋，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.85 (s，1H); 8·65 (s，1H); 8·27 (s，1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 9.38 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.30 (d，卜8.4 Hz，2H); 7.13 (d， J-8.4 Hz, 2H); 2.51 (q, J=7.8 Hz, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.16 (t? J=7.8 Hz，3H) 〇 實例43 N-「4-(4_胺某-6-甲基口塞吩并密咬-5-某）苯基 溴-2-氣笨基）脲 依實例1F，以2-氟-4-溴苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 474 (Μ+Η)+; NMR (300 MHz， DMSO-d6)S 9.31 (s，1H); 8.73 (d，J=2.4 Hz, 1H); 8·27 (s，1H); 8.15 (t，J=8.7 Hz，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7·59 (dd，J=10.8 Hz，2.1 Hz，1H); 7.38 (m，1H); 7·33 (d，J=8.7 Hz，2H); 2.29 (s，1H)。 實例44 N-「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）装基卜Ν’-(2- 氣-5-甲基笨基）脲 依實例1F，以2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 408 (M+H)+; iH NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 9.28 (s, 1H); 8.56 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.27 (s? 1H); 8.00 (dd，J=8.1 Hz，2.1 Hz，1H); 7.63 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.32 (d， -66- 200403999
(60) J=9,0 Hz，2H); 7.12 (dd，J=11.4 Hz，8 Hz，1H); 6.82 (m，1H); 2·30 (s， 3H); 2.28 (s，3H)。 實例45 义「4“4-胺基-6-甲基口塞吩并「2,3-(11嘧啶-5-某）苯1：|-^-「4- 氪_3“三氟甲基）笨某1服 依實例1F，以4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 478 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 9.25 (s? 1H); 9.07 (s5 1H); 8.27 (s, 1H); 8.13 (d，J=2.4 Hz，1H); 7.70-7.60 (m，4H); 7.33 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.30 (s， 3H)。 實例46 Ν·「4-(4-胺基-6-甲基4吩并「2.3-dl嘧唸-S-某）笨 某二甲基茉某）胧 依實例1F，以3,4-二甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (Μ+Η)+; β NMR (300 MHz，DMSO-d6)3 8.83 (s，1H); 8·56 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7.62 (d， J=8.4 Hz, 2H); 7.30 (d? J=8.4 Hz, 2H); 7.25 (s5 1H); 7.19 (d? J=8.1 Hz，1H); 7-04 (d，J=8.1 Hz，1H); 2.30 (s，3H); 2·20 (s，3H); 2.16 (s， 3H)。 實例47 1「4-(4-胺某-6-甲基嘧吩并「2,3-(11嘧啶-5-基、苽基1-1^-(2- 亂_5_甲基笨某）月尿 依實例1F ’以2-氯-5-甲基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 424 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 -67- 200403999
(61) MHz，DMSO-d6)5 9·61 (s，1H); 8.32 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.02 (d， J=2.1 Hz，1H); 7.65 (d，J=8.7 Hz, 2H); 7.36-7.31 (m，3H); 6.87 (dd， J二8.7 Hz，2.1 Hz，1H); 2.30 (s，6H)。 實例48 N- r 4- (4-胺基 6-甲基口塞吩并 r 2·3- d~] 口_ 淀-5 -某）笨基 1 - N，- (2- 甲氣基苯某）昼 依實例1F，以2-甲氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+; ^ NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 9·55 (s，1H); 8.31 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.15 (dd，J=7.8 Hz，2.1 Hz，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.7 Hz，2H); 7·04 (dd，J=8.1 Hz，1.8 Hz，1H); 6.70-6.87 (m，2H); 3.90 (s，3H); 2·30 (s，3H) o 實例49 N_「4_(4_胺基-6-甲基口S吩并『2,3-d~| 口密症_5_基、笨 某l-Nf-(2,5-二氯茉某、月尿 依貫例1F ’以2，5 - -鼠冬基关氣S艾自旨取代異氯酸苯@旨， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 444 (M+H) + ;丨!！ NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 9.74 (s, 1H); 8.55 (s? 1H); 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.27 (s，1H); 7.65 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.52 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.34 (d， J=8.7 Hz，2H); 7.12 (dd，J=8.4 Hz，2.4 Hz，1H); 2.20 (s，3H)。 實例50 N-「4-(4-胺基-6-甲基達吩并「2.3-dl嘧啶-5-某）茉 某4-二氣茉某）服 依實例1F，以2,4-二氟苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， -68- 200403999
(62) 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+;丨11 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.24 (s, 1H); 8.59 (s5 1H); 8.27 (s, 1H); 8.09 (td? J=9.6 Hz，6.0 Hz，ih); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.37-7.28 (m，3H); 7.70 (m， 1H); 2.29 (s，3H)。 實例51 Μ·ΐΧ4 -(4 -胺基-6-甲基碟吩并f2,3-dl喊淀-5-基）笨 基卜ΝΉ,4.5-三甲氣基茉盖、脱 依實例1F，以3,4,5-三甲氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸 苯酯’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.31 (s? 1H); 8.70 (s? 1H); 8.27 (s, 1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.83 (s，2H); 3.76 (s，6H); 3.62 (s，3H); 2.30 (s，3H) 〇 實例52 基l-N’-(2·5-二甲氣基茉某、辉 依實例IF ’以2,5-二甲氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 436 (Μ+Η)+ ; β NMR (300 MHz，DMSO-d6)8 9·58 (s，ih); 8.33 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7·88 (d， J=3.0 Hz? 1H); 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.31 (d? J=8.7 Hz, 2H); 6.94 (d，J = 9.0 Hz，1H); 6·51 (dd，J=9.0 Hz，3·0 Hz，1H); 3.84 (s，3H); 3.70 (s，3H); 2.3〇 (s，3H)。 實例53 基月尿 -69- 200403999 (63) 依實例IF，以2-莕基異氰酸酯取代異氰酸苯醋’製備所 需產物。MS (ESI(+)) m/e 426 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.99 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.13 (d? J-2.1
Hz，1H); 7·83 (m，3H); 7.68 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.52 (dd，J=8.7 Hz， 2.1 Hz，1H); 7.46 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.40-7.31 (m，3H)。 f例54 N-「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2.3_dl嘧啶-5-基）苯基芝· 基月尿 依實例1F，以異氰酸苄酯取代異氰酸苯酯，製備所需產
物。MS(ESI(+))m/e 390 (M+H)+; iHNMRpOOMHz.DMSO-c^W 8.81 (s，1H); 8·26 (s，1H); 7.59 (d，J=8.7 Hz，2H); 8.38-7.28 (m，4H); 7.27-7.22 (m，3H); 6.71 (t，J=6.0 Hz，1H); 4.33 (d，J=6.0 Hz，2H); 2.28 (s，3H)。 實例55 Ν-Γ4-Μ-胺基-6-甲基嘧吩并嘧啶-5-基）策^ 教某茉基）脲 依實例1F，以4-氰基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 401 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 9.29 (s5 1H); 9.08 (s5 1H); 8.27 (s, 1H); 7.75 (d5 J=9.0
Hz，2H); 7.69-7.62 (m，4H); 7.34 (d5 J=8.4 Hz，2H); 2.29 (s，3H) ° 實例56 N-「4“4-胺基-6-甲基4吩并「2.3-dl嘧啶-5-基上^ 基二甲基胺基）茉某1脈 依實例1F，以4-二甲基胺基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 -70- 200403999
(64) 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 419 (M+H)+ ; NMR (300 MHz，DMSO-d6)§ 8.75 (s，1H); 8.37 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7·61 (d， J二8·4 Hz，2H); 7.28 4H); 6.71 (d，J=9.0 Hz，2H); 2.84 (s，6H); 2·29 (s，3H)。 實例57
甲某哌畊-1-基）甲基h塞吩并「2,3-dl嘧 基丨苯某彳-N’“3-甲基笨基）脲 實例57A f 基苯基吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 含實例1D(500毫克，1.75毫莫耳）之苯（50毫升）懸浮液以 NBS(340d：克’ ι·9ΐ毫莫耳）及aibn(50毫克）處理，在回流下 擾拌3.5小時且濃縮。濃縮物吸收於矽膠上，且以乙酸乙 酉旨之快速層析純化，獲得33〇毫克所需產物與回收之起始 物免之1.7 · 1混合物。
實例57B 6_γ_ΙΧ_4-甲基|唆二甲基ι_5_Γ4_硝某笨基v塞吩并『2 3_dl 嘧啶-4-胺 使含57A( 330克）及N-甲基哌畊（〇.3毫升，2.71毫莫耳）之 DMF( 6毫升）混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮。濃縮物吸收 於矽膠上，以乙酸乙酯，接著以12%甲醇/二氯甲烷快速層 析純化，獲得115毫克所需產物。Rf= 0.3802%甲醇/二氯甲 燒）。
實例57C 5二14-胺基苯基_.m (L甲基成畊-1 -基）甲基1遠吩并「2,3- dl -71 · 200403999
(65) 痛啶-4-胺 依實例1E，以實例57D取代實例ID，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 355 (M+H)+ ； 1 2 3 4H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.24 (s, 1H); 6.98 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.68 (d，J=8.4 Hz，2H); 5.41 (br* s，2H); 3.50 (s，2H); 2.48 (s，3H); 2.45 (br s，4H); 2.26 (br s，4H)。
實例57D 基-6-「M-甲某畊-1-基）甲基吩并「2.3-dl嘧 啶-5-某1茉某甲基笨基）脲 依據實例1F，以實例57C及3-甲基苯基異氰酸酯取代實 例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。2H NMR (300 MHz， DMSO-d6)8 8.88 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.27 (s? 1H); 7.62 (d, J=9.0
Hz，2H); 7.32-7.23 (m，4H); 7.17 (t，J=7.5 Hz，1H); 6.81 (d，J=7.5
Hz? 1H); 3.50 (g5 2H); 2.45-2.20 (br s, 8H); 2.29 (s5 3H); 2.14 (s5 3H)。 實例58 -72- 1 吩并f2,3-dl嘧啶-5-基）笨某1_Ν，-η-甲某茉 基）月尿 實例58Α 2 - (5-硝基苯某）亞乙基1丙二骑 3 使含1-(5'硝基苯基）乙酮（15克，90.8毫莫耳）、丙二腈（6 4 克’ 90.8毫莫耳）、乙酸銨（7克，9〇·8毫莫耳）及乙酸（1〇毫升 之苯（2〇0毫升）混合物於裝置Dean-Stark承盤之瓶中回流攪 摔隔夜。將反應混合物卻至室溫，倒入水中，且以乙酸乙 5 酉旨萃取三次。合併之有基萃取液以水及食鹽水洗滌，經脫
200403999 (66) 水（MgS04)、過濾且濃縮。殘留物以矽膠層析（以25%乙酸 乙酯/己烷溶離）純化，獲得9.42克所需產物。Re〇.33(25% 乙酸乙@旨/己嫁）。
f 例 58B 2J安基硝某茉基）碟吩-3-腈_
在室溫下，以硫（621亳克，19.4毫莫耳）及三乙胺（1.82毫 升，19.4毫莫耳）依序處理含58A(4.14克，19.6毫莫耳）之乙 醇（200毫升）及THF( 80晕升）溶液，攪拌隔夜且過濾。濾餅 吸收於矽膠上，以快速層析（3 : 2己烷/乙酸乙酯）純化，獲 得2.51克所需產物。 實例58Γ 5-(4_-硝基苯基）噻吩#「2、3-dl嘧啶-4-胺 使含實例58B(1.23克，5.01毫莫耳）之甲醯胺（20毫升）懸浮 液加熱至15 0至16 0 C 19小時，冷卻至室溫，且過滤。將濾、 餅乾燥，獲得1·〇9克所需產物。MS(ESI( + )) m/e 273(M+H)+。
實例58D
胺基笨基）噻吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 將含實例58C(0.5克，1.83毫莫耳）之THF(30毫升）、水（15 毫升）及乙醇（4 0耄升）懸浮液加熱至5 0 °C ，以鐵粉（〇 . 6 1 6 克，11.02毫莫耳）處理，加熱至70至80°C 2小時，且使熱滤 餅通過矽藻土（Celite®)。該墊以THF(10毫升）及乙醇洗滌， 且濃縮合併之〉慮液。將殘留物分配在水及乙酸乙@旨中，且 以乙酸乙酯萃取水相三次。合併之萃取液以食鹽水洗務， 經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得0.432克所需產物。MS -73- 200403999
(67) (Cl) m/e 243 (M+H)+ ； lK NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.30 (s5 1H); 7.28 (s，1H); 7.11 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.68 (d，J=8.4 Hz，2H); 5.39 (br s，2H)。
實例58E N-「4-(4-胺基4吩并f2,3-dl嘧啶-5-某）苽某甲基茉 基）脲 依據實例1F，以實例58D及3-甲基苯基異氰酸酯取代實 例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 376 (M + H)+ ； lU NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 8.88 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8·34 (s5 1H); 7.61 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7·39 (d，J=8.7 Hz， 2H); 7.31 (s，1H); 7.25 (d，J=7.5 Hz，1H); 7·17 (t，J=7.5 Hz，1H); 6.81(d，J=7.5Hz，lH);對 C2〇H17N5OS分析計算值：C，63.98;H， 4.56; N，18·65。實測值：C，63.65; H，4.56; N，18.36。 t^L59. 况-『4-(4-胺基嘍吩.并『2,3-41續啶-5-基>>苽某1->^-笨基服 依據實例IF，以實例58D取代實例1E，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 362 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 8.89 (s，1H); 8·75 (s，1H); 8.34 (s，1H); 7.61 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.47 (d， J=7.5 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.40 (d，J:8.4 Hz，2H); 7·30 (t，J=7.5 Hz，1H); 6.98 (t，J=7.5 Hz，1H);對 c19H15N5OS.0.2 H20分析計算 值：C，62.52; H，4.25; N，19.19。實測值：c，52.65; H，4.13; N， 18.86 〇 60 N：：_L4-(4-_胺基嗔吩并f2,3-d；L^淀_5_基）笨基乙某策 -74- 200403999
(68) 基）脲 依據實例IF，以實例58D及3-乙基苯基異氰酸酯取代實 例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390 (M + H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.86 (s? 1H); 8.68 (s? 1H); 8.33 (s，1H); 7.61 (d，2H); 7.43 (s，1H); 7.39 (d，2H); 7.34 (s，1H); 7.27 (d，1H); 7.19 (s，1H); 6.83 (s，1H); 2.58 (q，2H); 1.18 (t，3H); 對 C21H19N5OS分析計算值：c，64.76; H，4.92; N，17.98。實測值： C，64.38; H，4·93; N，17.68。 實例61 >^「4-(4-胺基-6-溴嘧喻并「2.3-引嘧啶-5-基）茉某1^，-(3-甲
基苯某）服 實例61A 6-溴-5-(4-硝基苯某）4吩#「2.3-〇11嘧啶-4-胺 以加熱槍加熱實例58C(50毫克，0.18毫莫耳）之乙酸（1毫 升）及DMF(3毫升）懸浮液，獲得透明溶液，冷卻至〇。〇，且 以溴（0.02毫升）處理。反應混合物於〇°C攪拌丨小時，以飽 和NaHC〇3稀釋且過濾。濾餅經乾燥，獲得56毫克所需產物。
實例61B 5-(4-胺基茇基）-6-溴4吩并「2,3-dl嘧啶-4-脖 依據實例1E，以實例61A取代實例1D，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 321? 323 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.29 (s，1H); 7·05 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.70 (d，Hz，2H); 5.50 (s， 2H) 0
實例61C -75- 200403999
^-|~4-(4-胺基-6-溴癌吩并『2.3-(11嘧啶-5-某、芡某1-]^，_(3-甲 基笨基）脈 依據實例1F，以實例61B及3-甲基苯基異氰酸酯取代實 例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)；) m/e 454, 456 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.92 (s? 1H); 8.69 (s? 1H); 8.33 (s，1H); 7·65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.36 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·32 (s， 1H); 7.26 (d，J=7.8 Hz，1H); 7.17 (t，J=7.8 Hz，1H); 6.81 (d，J=7.8 Hz，1H);對 C2〇H16BrN5OS，0.4H20分析計算值：C，52.05; H，3.67; N，15.17。實測值：C，52·07; H，3.3 6; N，15.13。 實例62 4-(4-胺基-6-甲基魂_吩并[2.3-dl嘧啶-5-基）-N-(3-氯苽某、Μ 依據實例66，以3-氯苯胺取代苯胺，製備所需產物。MS (ESI(-)) m/e 393 (M-H)' ； ι¥ί NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.57 (s, 1H); 8.30 (s，1H); 8.12 (d，J=8.4 Hz，2H); 8.01 (t，J=1.8 Hz，1H); 7.73 (m，1H); 7.60 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.41 (t，J=7.2 Hz, 1H); 7.19 (m， 1H); 2.32 (s，3H)。 實例63 5-{4-丨（5.7-二甲基-1,3-茉#畤唑-2-某）胺基1笨基6-甲某 4吩并f2.3-dl嘧啶-4-胺 依據實例3，但以2-胺基-4,6-二甲積分取代2-胺基酚，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 10.89 (s? 1H); 8.27 (s, 1H); 7.93 (d? J-8.4 Hz, 2H); 7.41 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.11 (s，1H); 6.80 (s，1H); 2.41 (s，3H); 2.34 (s， 3H); 2.31 (s，3H);對 C22H19N5OS.0.2H2O分析計算值：C，65.78; -76- 200403999 (70) H，5.08; N，16.82。實測值：C，65.41; H，4.90; N，17.15。 實例64 基-6-甲基噻吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）苯某1-2-Γ3- 甲基苯基）乙醯Η» 依據實例4，但以3-甲基苯基乙醯氯取代苄醯氯，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 389 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 10.37 (s? 1H); 8.26 (s? 1H); 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.32 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.26-7.13 (m，3H); 7.07 (d，J=7.5 Hz，1H); 3.64 (s， 2H); 2·31 (s，3H); 2.27 (s，3H);對 C22h20N4OS分析計算值：C， 68.02; H，5.19; N，14.42。實測值：c，67.76; H，5.29; N，14.31。
實例U 胺基-6-甲.基嘍吩并〖2U1嘧啶-5-基）笨基1-3-甲基 笨醯月t 依據實例4，但以3-甲基苄醯氯取代芊醯氯，製備所需 產物。MS (Cl) m/e 375 (M+H)+ ; 士 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 10.42 (s，1H); 8·28 (s，1H); 7·98 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·80-7·75 (m， 2H); 7.45-7.36 (m，4H); 2.42 (s，3H); 231 (s，3H);對 c12h18n4os.o.2h4h8o2 分析計算值：c，66 78; H，5 04; N， 14.29。實測值：H，66.55; H，6.29; N，13.95。 實例@ 4二I.4.-胺.基基4吩并苽某茉醯胺 實例66^ 啶 _4_胺 依據實例1Β及1C，以4-漠苯基乙基酮取代實例1Α，製備 -77- 200403999
(71) 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 320, 322 (M+H)+; iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 8.278 (s，1H); 7.74 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.36 (d，J=8.1 Hz， 2H); 2.28 3H)。
實例66B 胺基-6-甲基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）笨甲醢 含實例66八（1.5克，4.68毫莫耳）之丁1^(50毫升）-78。(：溶液 以含2.5M正丁基鋰之己烷（4.7毫升，11.71毫莫耳）逐滴處 理’在-78°C攪拌30分鐘，接著以過量之乾冰處理。反應 於-78°C下攪拌30分鐘，升溫至室溫，以水稀釋，以2N HC1 調整至pH 3，且過濾。使濾餅乾燥，獲得686毫克（51%)所
需產物。MS (Cl) m/e 285 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 13.13 (br s? 1H); 8.29 (s? 1H); 8.09 (d5 J-8.4 Hz, 2H); 7.53 (d, J-8.4 Hz，2H); 2.28 (s，3H)。
實例6 6 C 胺基-6-甲基碟吩^嘧啶-5_基-苯某苽醯賒 在室溫下，以苯胺（〇.029亳升，〇.31毫莫耳）、nmm(〇 〇86 毫升，0·78毫莫耳）及EDC · HC1(66毫克，0·34毫莫耳）處理 含貫例66Β(89毫克，〇·31毫莫耳）及ΗΟΒΤ(46亳克，〇·35毫莫 耳）之DMF(4毫升）懸浮液，攪拌隔夜，且分配在水及乙酸 乙酯中。水性相以乙酸乙酯萃取三次，合併之有機萃取液 以水及食鹽水洗務，經脫水（NkSO4)、過濾且濃縮至體積 約3毫升。產物以己烷處理，且以過濾收集所得沉澱物， 獲得 84¾ 克（75%)所需產物。MS (ESI⑴）m/e 361 ; 1h NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.40 (s? 1H); 8.30 (s? 1R); 8.12 (d5 -78- 200403999
(72) J=8.4 Hz，2H); 7·80 (d，J=7.5 Hz，2H); 7.58 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·37 (t，J=7.5 Hz，2H); 7.12 (t，J=7.5 Hz，1H); 2.32 (s3 3H);對 C20H16N4OS*0.1C4H8O2 分析計算值：C，66·36; H，4.59; N， 15.17。實測值：C，66.07; H，4.76; N，15.32。 實例67 4- (4-胺基-6-甲基口塞吩并「2，3_ d 1 0密淀-5-基）3 -甲基冬基） 苯醯胺 依據實例66C，以3-甲基苯胺取代苯胺，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 375 (M+H)+； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.33 (s，1H); 8.30 (s，1H); 8.11 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.66 (s，1H); 7.61-7.55 (m，3H); 7.25 (t，J=7.5 Hz, 1H); 6.94 (d，J=7.5 Hz，1H); 2·32 (s， 6H) o 實例68 胺基- 6-「（二甲基胺基）甲基1破吩并r2.3-dl嘧啶- 5-基}笨基）-Ν’-(3-甲基茉某、-依實例57B-D，但以二甲基胺取代N-甲基哌畊，製備所 需產物。MS (ESI(+)) m/e 433 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 8.92 (s? 1H); 8.71 (s? 1H); 8.28 (s, 1H); 7.32-7.22 (m? 4H); 7.17 (t，J=7.8 Hz，1H); 3.45 (br s，2H); 2.29 (s，3H); 2.17 (s， 6H)。 實例69 M-—L4: 基_ 6-(嗎琳-4一基甲基)嗜吩并「2 ·3 _ d~| 口宗咬_ 5-基1 笨基甲基茉 依實例57B-D，但以嗎啉取代N-甲基哌呼，製備所需產 -79- 200403999 (73) 物。MS(ESI(+))m/e 475 (M+H)+; ΑΝΜίΐρΟΟΜΗζ,ΟΝ^Ο-^δ 8.90 (s，1H); 8.69 (s，1H); 8·28 (s，1H); 7·63 (d，J=8.7 Ηζ，2H); 7.33-7.23 (m，4H); 7·17 (t，J=7.5 Hz，1H); 6·81 (d，J=7.5 Hz，1H); 3·56 (br s，4H); 3.51 (s，2H); 2.36 (br s，4H); 2.29 (s，3H);對 C25H26N6O2S，0.5H2O分析計算值：c，62.09; H，5.63; N，17.38。 實測值：C，62.20; H，5.46; N，17.41。 實例70
Nz-Li二(4-胺基-6-甲基嘧吩并f 2J-H1嘧啶-5-基）_2-甲氣基笨
基1苯碏醢fe f 例 70A ^^111-胺基_..7 3-$_氧基苯基）-6-甲某破吩并「2,3-(11喊咬-4-基 依實例ΙΑ-1E，但以3-甲氧基-4-硝基苯醯氯取代4-硝基 苯醯氯，製備所需產物。
實例70R 基二心甲基嘍吩并「2-3, 口杂啶-5-基）_2·甲氣某苯 基J苯磺醯胺 依據實例2 ’但以實例70A取代實例1E，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 427 (M+H)+ ； NMR (DMSO-d6)5 9.64 (s5 1H); 8.26 (s，1H); 7.70-7.67 (m，2H); 7.65-7.53 (m，3H); 7.37 (d，1H” J=7.8 Hz); 6.93-6.90 (m，2H); 3·44 (s，3H); 2.26 (s，3H)。 實例71 苯并,.哼嗤-2-基胺基）-3—甲氮某笨基卜6_甲基嘧吩 U2,3-dl 嘧啶-4-胺 依據實例3，但以實例70A取代實例1E，製備所需產物。 -80 - 200403999 (74) MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ； lU NMR (DMSO-d6)§ 9.86 (s? 1H); 8.44 (d，1H，J=8.1 Hz); 8.28 (s，1H); 7.51-7.46 (m，2H); 7.26-7.21 (m，1H); 7.17-7.10 (m，2H); 7.05 (dd，1H，J=1.7, 8.1 Hz); 3.90 (s， 3H); 2.35 (s，3H)。 實例72
Nz.[4-(4-胺基-6-甲某歧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某丄·2-甲氣基笨 某氯笨某）脈 依據實例1F，但以70Α及3_氯苯基分別取代實例1Ε及異 氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 440 (Μ+Η)+ ; 4 NMR (DMSO-d6)5 9.60 (s, 1H); 8.45 (s? 1H); 8.29 (d5 J=8.1 Hz? 1H); 8.27 (s，1H); 7.76 (t，J=2.0 Hz，1H); 7.32 (t，J=8.1 Hz，1H); 7.26-7.22 (m? 1H); 7.06-7.01 (m, 2H); 6.93 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H); 3.92 (s，3H); 2.33 (s，3H)。 實例73 lL4-_(4-胺基-6-甲基4吩并[2,3-dl嘧啶-5-基）-2-甲氣基笨 基甲基茉某）服 依據實例1F，但以70A及4-甲基苯基分別取代實例1E及 異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 420 (M + H)+ ; 'H NMR (DMSO-d6)5 9.29 (s? 1H); 8.37 (s, 1H); 8.31 (d? 1H, J=8.1 Hz); 8.26 (s，1H); 7.35 (d，2H，J=8.5 Hz); 7.10 (d，2H，J=8.1 Hz); 7·03 (d，1H，J=2.0 Hz); 6.93-6.89 (m，1H); 3.91 (s，3H); 2.32 (s，3H); 2.25 (s，3H)。 實例74 胺基-6-甲基p塞吩并f2,3-dl嘧啶-5-某V2-甲氣基笨 -81 - 200403999 (75) 基甲基笨基）脲 依據實例1F，但以70A及3-甲基苯基分別取代實例1E及 異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+ ; lU NMR (DMSO-d6)5 9.32 (s? 1H); 8.40 (s? 1H); 8.32 (d, 1H, J=8.1 Hz); 8.27 (s，1H); 7.33-7.31 (br s，1H); 7.27-7.24 (m，1H); 7.17 (t， 1H，J=7.5 Hz); 7.04 (d，1H，J=1.7 Hz); 6·92 (dd，1H，J=1.7, 8.2 Hz); 6.80 (d，1H，J=7.5 Hz); 3.91 (s，3H); 2.33 (s，3H); 2.29 (s，3H)。 實例75 N-f 4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并[2,3-dl嘧啶-5-基）-2-甲氣基笨 基二甲基笨基）脲 依據實例1F，但以70Α及3,5_二甲基苯基分別取代實例1Ε 及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 434 (Μ+Η)+ ; lU NMR (DMSO-d6)5 9.25 (s? 1H); 8.38 (s, 1H); 8.31 (d, 2H, J=8.1 Hz); 8.27 (s，1H); 7.10 (s，2H); 7.03 (d，1H，J=1.7 Hz); 6.91 (dd，2H， J=1.7, 8.1 Hz); 6·63 (s，1H); 3.91 (s，3H); 2·33 (s，3H); 2.24 (s，6H)。 實例76 N-「4-(4-胺基-6-甲基4吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）-2-甲氣基笨 基1-2,3-二氯笨磺醯胺 依據實例2，但以70A及2,3-二氯苯磺醯氯分別取代實例 1E及苯磺醯氯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 495 (M+H)+ ; lR NMR (DMSO-d6)5 10.03 (s5 1H); 8.26 (s? 1H); 7.91 (d5 1H, J=7.8 Hz); 7·80-7·77 (m，1H); 7.48 (t5 1H，J=7.8 Hz); 7.33 (d，1H，J=8.8 Hz); 6.93-6.90 (m，2H); 3.46 (s，3H); 2.26 (s，3H) 0
-82- 200403999 (76) 實例77 义「4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2,3-(11嘧啶-5-某、-2-甲氫基笨 基口奎p林-2 月安 在氮氣中，使含實例70 A( 100毫克，0.35毫莫耳）及2-氯4 淋（62毫克，0.38毫莫耳）之混合物加熱至200°C 20分鐘，冷 卻至室溫且分配在飽和NaHC〇3及二氯甲燒中。水相以二 氯甲烷萃取三次，合併之有基萃取液經脫水，過濾且濃 縮。濃縮液分散在***中，獲得6毫克（5 % )所需產物。M S (ESI(+)) m/e 414 (M+H)+ ； lU NMR (DMSO-d6)5 9.08 (d, 1H5 J=8.2 Hz); 8.70 (s，1H); 8·28 (s，1H); 8.08 (d，1H，J=8.8 Hz); 7·73 (t，2H， J=2.0 Hz); 7.2-6.99 (m，1H); 3·93 (s，3H); 2.37 (s，3H)。 實例78 N-「4麵（4 -月安基-6 -乙基口塞吩并「2,3-d] 口密淀-5-基）苯襄l-N -(3二
甲基基苯基）脲 實例78A 5 -（4-胺某茉某）-6-乙基嘧吩并「2，H禮啶 依實例ΙΑ- 1Ε，但以氯化正丙基鎂取代氯化乙基鍰，製 備所需產物。4 NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (s，1H); 7·〇〇 (d，J=8·4
Hz，2H); 6.68 (d，J=8.4 Hz，2H); 5.39 (s，2H); 2.63 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.17 (t5 J=7.5 Hz，3H)。
實例78B N-「4-(4-胺基-6-乙某 4 吩并「2,3-dl 嘧邊二苯 甲基笨基）脲 依據實例1F，但以實例78A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 -83- 200403999
(77) 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404.10 (M+H)+ ； JH NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s5 1H); 8.64 (s? 1H); 8·24 (s，1H); 7.62 (d，J=8.5 Hz，2H); 7·10-7·35 (m，5H); 6.80 (d， J=7.2 Hz，1H); 2.62 (q，J=7.5 Hz，2H); 2.24 (s，3H); 1.18 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例79 N-「4-M-胺基-6-乙基嘧吩并「2,3-dl 嘧啶 氣-5-甲墓苯基）脲 依據實例1F，但以實例78A及2-氟-5-甲基苯基異氰酸酿 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。1H NMR (DMSO-d6)5 9·24 (s，1H); 8·59 (d，J=2 Hz，1H); 8.24 (s，1H); 8·00 (dd，J=8.1，2.4 Hz，1H); 7·63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.32 (d，J二8·4 HZ， 2H); 7.12 (dd，J=12.0, 8.5 Hz，2H); 6.92 (m，1H); 3.24 (s，3H); 2.64 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.19 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例80 N-「4-(4-胺基-6-乙基嘧吩并「2.3-dl 扁咗 甲氧基笨某）碑 依據實例IF，但以實例78A及4-甲氧基苯基異氣酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。iH NMR (DMSO-d6)S 8.81 (s，1H); 8.58 (s，1H); 8.23 (s，ιΗ); 7.61 (山卜8·7 Hz5 2H); 7.38 (d5 J=9.2 Hz? 2H); 7.29 (d, J=8.7 Hz 2H)； 6·88 (d? J=9.2 Hz，2H); 3.66 (s，3H); 2.63 (q，J=7.5 fjz，2H)· 1.18 G，J=7·5
Hz，3H)。 實例81 -84- 200403999
(78) 蓋表基）歸 依據貫例1F，但以貫例78A及4-氯苯基異氰酸酯分別取 代貫例1E及兴氰故苯醋’製備所需產物。iH NMR (DMSO-d6) δ 8·93 (s’ 1H); 8·90 (s，1H); 7·62 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.51 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.20-7.40 (m，4H); 2.63 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.16 (t，J=7.5
Hz，3H)。 實例S2_ N-「4_(4-.胺基二6-乙―基嘍吩并p, 3-di嘧冷-$_莘、苯某·μΝ，·Γ4_ 1 - (二税甲基）装甚~jfl辱 依據實例IF，但以實例78A及夂三氟甲基-4_氟苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ιΗ NMR (DMSO-d6)59.16 (s5 1H); 9.07 (s? 1H); 8.31 (s? 1H); 8.28 (dd, J=6.3, 2.5 Hz，1H); 7·64 (d，J=8.4 Hz，3H); 7.45 (t，J=9.9 Hz，1H); 7.33 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.64 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.18 (t，J=7.5 Hz， 3H)。 實例83 N-「4“4-胺基-6-乙基噻吩并Γ2.3-Μ嘧啶_5-基）笨 某1-Ν’-(2,5-二氟苽某）月泽 依據實例1F，但以實例78A及2,5-二氟苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯§旨’製備所需產物。^ NMR (DMSO-d6)5 9.38 (s? 1H)； 8.83 (s? 1H); 8.32 (s? 1H); 8.0-8.10 (m5 1H); 7.62 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.35 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.26 (m，1H); 6.8-6.90 (m，1H); 2·63 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.18 (t，J=7.5 Hz，3H)。 -85- 200403999
(79) 實例84 Ν- Γ4- (4-胺基-6-乙基嗤吩并「2,3- dp密途-5 -某）笨基1 - N，·（2- 氣笨基 依據實例IF，但以實例78A及2-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。1η NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (s，1H); 8·62 (d，J=2.7 Hz，1H); 8.32 (s，1H); 8·17 (dt，J=8.7, 1.5 Hz，1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·35 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.0-7.32 (m，3H); 2.66 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例85 >1-「4-(4-胺基-6-乙基嗤吩并『2,3-(11喊岭-5-基）笨 基1-N丨-(2,4'二氟苯某、月尿 依據實例1F，但以實例78A及2,4-二氟苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。1h NMR (DMSO-d6)5 9.25 (s? 1H); 8.60 (d? J-2.0 Hz, 1H); 8.32 (s? 1H); 8.00- 8.15 (m，1H); 7.62 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.25-8.00 (m，3H); 7.00- 7.16 (m，1H); 2.63 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例86 (4 -月安基-6-乙基p塞吩并「2,3-γΠ 口密被-5-基）苯 基二氟苯某）啤 依據實例1F，但以實例78Α及2,6-二氟苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。iH NMR (DMSO-d6)5 9·22 (s，1H); 8.32 (s，1H); 8.22 (s，1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz? 2H); 7.22-7.40 (m? 3H); 7.10-7.20 (m5 2H); 2.62 (q5 J=7.5 Hz5 2H); 1.98 (t，j=7.5 Hz，3H)。 -86- 200403999
(80) 實例87
安基-6-乙基臺啶-5-某 J7氣基苯基）月L 依據實例1F，但以實例78A及3-甲氧基苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。1H NMR (DMSO-d6)8 8·95 (s，1H); 8·80 (s，1H); 8.32 (s，1H); 7.62 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.32 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.12-7.22 (m，2H); 6.90-7.00 (m， 1H); 6.50-6.60 (m，1H); 3.75 (s，3H); 2.62 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t， J=7.5 Hz，3H) o 實例88
胺某-6-L一基毯-·吩生丄2,3-dl嘧咗-5-甚）笨 某三一氟H )茉某μ尿 依據實例1F，但以實例78Α及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。1H NMR (DMSO-d6)3 9.18 (s，1H); 9.06 (s，1H); 8.32 (s，1H); 8·02 (s，1H); 7.50-7.70 (m，4H); 7.32 (d，4 Ηζ，3Η)，2.62 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例81 N-[4二基-6-乙基嶁......吩—.并『2,—3'dl 嘧啶-5-基）茉基 1-Ν，·（2- 一氧基脲
依據實例1F，但以實例78八及2-甲氧基苯基異氰酸酯分 別取代貫例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。iH NMR (DMSO-d6)3 9.58 (s，1H); 8·30 (s，2H); 8.17 (dd，J=9.0, 1.5 Hz，1H); 7.62 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.32 (d，J=8.4 Hz，2H); 6.80-7.10 (m，3H); -87- 200403999
(81) 3.92 (s，3H); 2·62 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例90 N-「4-(4 -胺基-6-乙基碟吩并f2,3-dl^咬-5_某）笨某 滇苯某）脈 依據實例1F，但以實例78A及3-溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。iH NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (s，1H); 9.01 (s，1H); 8·35 (s，1H); 7.88 (t，J=1.8 Hz，1H); 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.10-7.40 (m5 5H); 2.62 (q5 J=7.5 Hz, 2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例91 U4-M-胺基-6-乙基嘧吩并T2,3-dl嘧畦-5-某）笨 基三氣甲_基）苯基1服 依據實例1F，但以實例78A及4-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。1H NMR (DMSO-d6)5 9.22 (s, 1H); 9.03 (s? 1H); 8.35 (s? 1H); 7.60-7.80 (m? 6H); 7.37 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.62 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 f例92 5-「4-Π .3-茉并哼唑-2-基胺基）笨基1-6-乙基嘧吩并「2,3-dl 口奈邊-4 -胺 依據實例3，但以實例78A取代實例1E，製備所需產物。 lR NMR (DMSO-d6)510.90 (s, 1H)； 8.28 (s5 1H); 7.96 (d? J=8.4 Hz? 2H); 7·50 (dd，J=12, 7.4 Hz，2H); 7·42 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.10-7.30 (m，2H); 2.62 (q，J = 7.5 Hz，2H); 1.98 (t，J=7.5 Hz，3H)。 -88 - 200403999
(82) 實例 N-「4-(4-胺基-6-乙基4吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）笨多1苯醯胺-依據實例4，但以實例78A取代實例1E，製備所需產物。 m.p. 213-214〇C ； NMR (DMSO-d6)5 10.46 (s? 1H); 8.26 (s? 1H); 7.98 (d，J=8.4 Hz，4H); 7.50-7.70 (m，3H); 7.40 (d，J=8.4 Hz，2H); 2.66 (q，J=7.5 Hz，2H); 1.17 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例9生 N-「4 “4-胺某-6-乙基達吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）笨碏 醯胺 依據實例2，但以實例78A取代實例1E，製備所需產物。 m.p. 209-210〇C ； \H NMR (DMSO-d6)5 10.44 (s5 1H); 8.22 (s5 1H)； 7.70-7.80 (m，2H); 7.50-7.70 (m，3H); 7.10-7.30 (m，4H); 2.56 (q， J=7.5 Hz，2H); 1.04 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例95 ^-「4-(4-胺某-6-乙基達吩#「2.3-(11嘧啶-5-某>>1某"1-2-(1 甲基茉某）乙醯胺 依據實例4，但以實例78A及3-甲基苯基乙醯氯取代實例 1E及苄醯氯，製備所需產物。1H NMR (DMSO-d6)3 10.36 (s， 1H); 8.26 (s，1H); 7.78 (d，J=9.0 Hz, 2H); 7.33 (d，J=9.0 Hz，2H); 7.00-7.30 (m，4H); 3·63 (s，2H); 2.62 (q，J=7.5 Hz，2H); 2·31 (s，3H); 1.14 (t，J=7.5 Hz，3H)。 實例96 3-f 4-硝基笨基）異嘧唑「5,4-dl嘧啶-4-胺
實例96A -89- 200403999 (83) 9_「逾某f 4-硝基笨基）伸甲基1丙二 含4-硝基芊醯氯（24·12克，130毫莫耳）及丙 > 猜（8·60克’ 130毫莫耳）之二氯甲烷（200毫升）〇 °C溶液乙PhCH2N (CH2CH3)3C1(3.0克）處理，以l〇NNaOH(30毫补）遂滴處理’ 在0°C下攪摔1小時且過濾。濾餅以二氯甲烷及乙酸洗藤’ 溶於5% HC1中，以乙酸乙酯萃取。萃取液經脫水（MgS〇4)、 過濾且濃縮。濃縮液自乙酸乙酯/己烷再結晶’獲得23克 所需產物。MS(ESI(-))m/e 214(Μ-Η)_。 實例96Β 2-「氣（4-硝基笨某）伸甲某二月奢 將含PC15( 16.6克，80毫莫耳）之二氣甲烷（50〇毫升）混合物 滴加於含實例96Α(8·6克，40毫莫耳）之二氯甲烷（80毫升） 懸浮液中。使所得混合物加熱至回流20小時，冷卻至室溫 且濃縮。將殘留物溶於最小量之二氯甲烷中，且經矽膠塞 過濾。以二氯甲烷洗滌矽膠塞，且濃縮濾液。濃縮自二氯 甲烷/己烷再結晶，獲得5 ·4克（57%產率）所需產物。Rf= 0.7(5%甲醇/二氯甲烷）。
實例96C 2- f胺基_(4-硝某苯基）伸甲某1丙二腈 在室溫下，以濃NHUOHClOO毫升）處理含實例96Β(5·4克） 之乙醇（100毫升）懸浮液’攪拌4小時，倒入冰水中且過濾。 濾餅經乾燥’獲得4.7克（93%產率）所需產物。MS(ESI(-))m/e 213(M-H)_。
實例96D •90- 200403999
(84) (2Ζ)·3-胺基-2-氰基-3-(4-硝基苯基）丙-2-嬌硫Si胺 使含實例96C(2.1克，9.8毫莫耳）及90%二硫代磷酸二乙酯 (1·8毫升，10.8毫莫耳）之乙醇（15毫升）及水（15毫升）懸浮液 加熱至回硫24小時，冷卻至室溫，倒入冰水（300毫升）中且 過濾。濾餅經乾燥，獲得2.3克（95%產率）所需產物。 MS(ESI㈠）m/e 247(Μ-Η；Γ。
實例96E 5-胺某-3-硝基笨基）異遠唑-4-腈 含實例96D(23克，9·26毫莫耳）之乙醇（100毫升）懸浮液以 31%Η202(2毫升，1.85毫莫耳）處理，在室溫攪拌隔夜，倒 入冰水中且過濾。濾餅以水洗滌且乾燥，獲得2.2克（96% 產率）所需產物。MS(ESI(-))m/e 245(Μ-Η)_。
實例96F 3-(4-硝基苯基）異嘧吨嘧啶-4二胺 在300 W之Smith微波爐中，將在加蓋安瓶中之含實例 96E(200毫克）甲醯胺（5毫升）混合物加熱至210°C 25分鐘，倒 入水中，且過濾。濾餅經乾燥獲得2.02克（84%產率）所需產 物。MS(ESI(-))m/e 274(M-H)- 〇 實例97 3“4-胺基笨基）異嘧唑f 5.4-dll^ 4二胺 使含實例96F(0.95克，3.5毫莫耳）、鐵（0·78克，丨3.9毫莫 耳）及NH4C1(0.19克，3.5毫莫耳）之9: 1乙醇/水（80毫升）混合 物加熱至60°C 4小時，冷卻至室溫，經矽藻土（Celite®)墊過 濾。該墊以THF洗滌且濃縮濾液。濃縮液懸浮於水中且過 -91 - 200403999
(85) 濾。濾餅以水洗滌且乾燥，獲得0.82克（97%產率）所需產物。 實例Μ Ν-「4-Μ-胺基異噻唑并「5,4-dl嘧唸某）笨基1-Ν，-「3-(三氟 笨某1月尿 依據實例1F，但以實例97及3-三氟甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(-)) m/e 429 (M-H)" ； 1 H NMR (DMSO-d6)5 9.18 (s, 1H); 9.12 (s? 1H); 8.46 (s，1H); 8.04 (s，1H); 7.50-7.80 (m，6H); 7·35 (d，1H，J=8.4
Hz)。 實例99 ϋζ.[_4_(4—-胺基異-嗔」羞―U.U-dl喃^^^ )茉基Ί_Ν，_(3_甲基 苯基）服_ 依據實例1F，但以實例97及3-甲基苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(_)) m/e 375 (M-H)' ； NMR (DMSO-d6)5 8.80 (s? 1H)； 8.65 (s? 1H); 8.44 (s5 1H); 7.50-7.80 (m，4H)，7.10-7.40 (m，3H); 6.80 (d，J=8.4 Hz，1H); 2.28 (s，3H)。 實例100 N-[4-(4-胺基異·嗔唑并某）苯I 氯笨 基）脲 依據實例1F，但以實例97及3-氯苯基異氰酸酯分別取代 貫例1E及異裹麥酿’製備所需產物。ms(ESI(-)) m/e 395 (M-H)' ； lE NMR (DMSO-d6)5 9.08 (s5 1H)； 9>〇〇 (s? 1H); 8.42 (s5 1H); 7.50-8.00 (m，5H); 7.20-7.40 (m，2H); 7.00-7.10 (m，1H)。 -92- 200403999
(86) 實例101 N-「4- (4-膽1 .·基異嗔來并f 5，4 - d 1口密啶：L^基）笨基ι_ν，-Π -乙基 笨基）脲 依據實例1F，但以實例97及3-乙基苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯目旨，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+ ； lR NMR (DMSO-d6)5 8.98 (s, 1H)； 8.72 (s5 1H); 8.45 (s, 1H); 7.50-7.80 (m，4H); 7.10-7.40 (m，3H); 6.84 (d，1H); 2.58 (q， J=7.2 Hz，2H); 1.18 (t，J=7.2 Hz，3H)，_c2()Hi8N6〇s 〇 7h2〇分析 計鼻值· C，59·60; H，4.85; N，20.85。實測值：c，60.07; H，4·65; N，20·34 ° 實例102 3-(4_Ul基丰玉上塞唑并『5、4_di嘧啶-4•胺
膏例102A 2-『l基（4-^甲基1丙二腈 依據貫例96A-C ’但以4-苯氧基苄醯氯取代心硝基芊醯 氯，備所需產物。
A 例 102B 氳基苯某）丙-2-嬌硫代胺某 含實例1〇2Α(1·6克’ 6.12毫莫耳）之吡啶（1〇毫升）溶液以三 乙胺（0.76毫升’ 5.5¾莫耳）處理，且加熱至8〇t：。使1^氣 體氣泡通過浴液4小時，使混合物冷卻至室溫，且分配在 水及乙鉍乙酉曰中。有機相經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。 濃縮液在石夕膠上以5%乙酸乙酯/己烷快速管柱層析純化， 獲得 1.4克（77/。產率）所需產物。MS(DCI/NH3)m/e296(M+H)+。 -93- 200403999
(87)
實例102C 3-(4-苯乳基笨某）異碟峻并「5,4-dlp密咬-4-fe 依據實例96E及實例96F，但以實例102B取代實例96D，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 321 (M+H)+; 4 NMR (DMSO-d6)5 8.45 (s，1H); 7.60-7.70 (m，2H); 7.40-7.50 (m，2H); 7.10-7.30 (m， 5H)。 實例103 N-l~4-(4-胺基異隹唑并「5,4-dl嘧啶-3-某）茉某l-N，-「2-氟 -5“三氟甲基）苯某1服 依據實例1F，但以實例97及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰酸 酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 449 (M+H)+ ； lR NMR (DMSO-d6)5 9.44 (s, 1H); 9.00 (d，J=3 Hz，1H); 9.63 (dd，J=7.2，2·0 Hz，1H); 8.47 (s，1H); 7.30-7.80 (m，6H) ° 實例104 N-「4-( 4-胺基-6-(2'羥基乙基吩并「2· 3-HI嘧啶-5-基）笨
基卜甲某笨基）服 實例104A 4-H第三丁基（二甲玉）係烷某1氮基踹篡苯基）丁 -1- 酉同 使含忑11-0：11(2.68克，41.3毫莫耳）及第三丁基（3-碘丙氧基） 二甲基矽烷（8.26克，27.5毫莫耳）之苯（55毫升）及DMF(3.6 毫升）混合物在室溫下劇烈攪拌1小時，加熱至60 °C 4小 時，冷卻至室溫，且經由插管，以含4-硝基芊醯氯（3.4克， -94- (88) (88)200403999 18.3毫莫耳）及（ph3p)4pd(0.847克，〇·73亳莫耳）之苯（36毫升） 溶液處理。使混合物攪拌丨小時，經矽藻土（Celite1過濾， 且分配在飽和N^Cl及乙酸乙酯中。水相以乙酸乙酯萃取 二次且合併之萃取液以水及食鹽水洗滌，經脫水 (Na，2SO4) 過遽且〉辰、％。丨辰#偈液在碎膠上以5%乙酸乙酉旨/ 己烷快速管柱層析純化，獲得2.81克所需產物。MS(ESI(_)) m/e 322(M-H)·。
實例104B IL第三丁基基）矽烷其1氣基}乙 基嚷吩并「2,3-dl嘧啶-4^ 依據實例1B-1E，但以實例ι〇4Α取代實例1A，製備所需 產物。
實例104C N-「4二2_ U第一4 丁基二甲基）矽烷某1氣某}乙篡、 遽..dl喊喊二j-基苯基卜Ν，-Γ3·甲甚笨某、服 依據實例1F，但以實例1(ΜΒ及3_甲基苯基異氰酸酯分別 取代異氰酸苯酯及實例1Ε，製備所需產物。 實例lOjjjl 羞—乙 _基）喧吩并「2.3-dl 嘧啶.5-某、艾 甲基茉基）Μ 在室溫下，以含1 M TBAF之THF(0.3毫升，〇·3毫莫耳）溶 液處理含實例l〇4C(92毫克，〇·ι7毫莫耳）之THF(5毫升）溶 液，授捽隔夜’且分配在水及乙酸乙酿中。水相以乙酸乙 酯萃取三次，合併之萃取液經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮。 -95- 200403999 (89) 濃縮液自二氯甲烷再結晶，獲得54毫克（75%)所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+? 418 (M-H)' ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s? 3H); 2.75-2.80 (t? J=6.6 Hz? 2H); 3.54-3.60 (m, 2H); 4.85-4.89 (t? J-5.7 Hz, 1H); 6.79-6.82 (d? 1=7.5 Hz, 2H); 7.14-7.19 (t，卜7·5 Hz，1H); 7.24-7.32 (m，4H); 7.61-7.63 (d，J二8.4 Hz， 2H); 8.26 (s， 1H); 8.67 (s， 1H); 8.87 (s， 1H);對 C22H21N5O2S*0.4H2O分析計算值：C，61.93; H，5.15; N，16.41。 實測值：C，61.80; H，4.95; N，16.31。 實例105 N—'J 4- ( 4-胺某 6- (2-輕―基乙某）口窠吩并「2 · 3 - d 1 口密途-5-基）笨 基甲某笨基）服 依據實例1F，但以實例ι〇4Β及4-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，接著依實例i〇4D，以產物取代 實例 104C，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 420 (Μ+Η)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.25 (s, 3H); 2.75-2.80 (m5 2H); 3.52-3.63 (m，2H); 4.53-4.54 (m，1H); 7.08-7.11 (d，J=7.8 Hz，2H); 7.29-7.32 (d? J=8.7 Hz? 2H)； 7.34-7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.60-7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 8.64 (s，1H); 8.84 (s，1H)。 實例106 N-『4:14-.胺基_-6_(2-羥基_乙基v塞吩并「2 3_dl嘧啶-5-基）笨 基..氯笨某、服 依據實例1F，但以實例1〇4Β及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，接著依實例1〇4D，以產物取代實 例 104C ’ 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 440, 442 (M+H)+ ; -96- 200403999 (90) lU NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.74-2.79 (t, J=6.3 Hz, 2H); 3.54-3.60 (m? 2H); 4.86-4.89 (t? J=5.1 Hz, 1H); 7.02-7.05 (td5 J=2.4, 6.3 Hz, 1H); 7.30-7.35 (m? 2H); 7.61-7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H); 7.73-7.74 (m，1H); 8.27 (s，1H); 8.98 (s5 2H)。 實例107 N -「4 - (4 -胺基-6_(2-#至基乙基）嗤吩并「2.3-<11。密淀-5-基>)苯 基甲基笨基）脈 依據實例IF ’但以實例104B及2-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，接著依實例i〇4D，以產物取代 實例 104C，製備所需產物。m.p. 159-162°C ; MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz5 DMSO-d6)6 2.26 (s5 3H); 2.75-2.79 (t? J=6.9 Hz，2H); 3.54-3.60 (m，2H); 4.86-4.89 (t，J=5.4 Hz，1H); 6.94-6.99 (t，J=7.2 Hz，1H); 7.13-7.21 (m，2H); 7·29-7·33 (d，J=9 Hz， 2H); 7.62-7.65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·8Κ7·83 (d，J=9.2 Hz，1H); 8.01 (s，1H); 8.26 (s，1H); 9.23 (s，1H)。 實例108 (4 -月jc基本某-甲氧基乙某）魂略并[2 V-dl 口密淀 胺 依據實例104A及104B，但以1-确 -3-甲氧基丙嫁取代第三 丁基（3-碘丙氧基）二甲基矽烷，製備所需產物。m p· 144-146 t。 實例109 U4-(4-胺基-6-(2-甲氣基乙基并Γ2 良遠二5-基） I基：UE，二（3 甲.基 -97- 200403999 (91) 依據實例IF，但以實例108及3-甲基苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s? 3H); 2.83-2.87 (t, J=6.6 Hz，2H); 3.22 (s，3H); 3.47-3.52 (t，j=6.6 Hz，2H); 6.79-6.82 (d，J=7.5 Hz，2H); 7.14-7.19 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.24-7.32 (m，2H); 7.61-7.64 (d，J二9 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.67 (s，1H); 8.87 (s，1H)。 實例110 胺基- 6-(2-甲氣基乙基）魂吩并f2.3-dl嘧啶-5-基） 苯基卜N’-(4-甲基苯基）脲 依據實例1F，但以實例108及4-甲基苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 128-132°C ; MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.25 (s5 3H); 2.83-2.87 (t, J=6.6 Hz, 2H); 3.22 (s5 3H); 3.47-3.52 (t, J=6.6 Hz, 2H); 7.09-7.11 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.28-7.32 (d? J=8.4 Hz, 2H); 7.34-7.37 (d, J=8.4 Hz? 2H); 7.60-7.63 (d, J=9 Hz, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.64 (s，1H); 8.84 (s，1H)。 實例111 N-「4-(4-胺基-6“ 2-甲氣基乙某h塞吩并「2,3-dl嘧啶-5-某） 笨基Ί笨石籥酿胺 依據實例2，但以實例108取代實例1E，製備所需產物。 m.p. 206-208〇C ； MS (ESI(+)) m/e 414 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.72-2.76 (t? J=6.3 Hz, 2H); 3.14 (s? 3H); 3.39-3.44 (t? J = 6.6 Hz，2H); 7.19-7.28 (m，4H); 7.57-7.59 (m，3H); 7.74-7.77 (d， J=6.9 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 10.49 (s，1H)。 -98- 200403999 (92) 實例112 Ν-「4-Μ-胺基- 6-(2-甲氣基乙基）嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-某） 苯基1-2-(3-甲基笨基）乙醯胺 依據實例4，但以實例108及3-甲基苯基乙醯氯分別取代 實例1E及芊醯氯，製備所需產物。m.p. 200-202°C ; MS (ESI(+)) m/e 433 (M + H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s5 3H); 2.80-2.84 (t，J=6.6 Hz，2H); 3.21 (s，3H); 3·45-3·49 (t，J=6.6 Hz， 2H); 3.64 (s，2H); 7.06-7.08 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.13-7.25 (m，3H); 7.31-7.34 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.75-7.78 (d，J=9 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 10.36 (s，1H)。 實例113 N-「4“4-胺基- 6-(2-甲氲基乙基）達吩并Γ2·3-(11嘧啶-5-某、 茉基1笨醯胺 依據實例4，但以實例108取代實例1E，製備所需產物。 m.p.200-202〇C ； MS (ESI(+)) m/e 405 (M+H)+ ； 1 2 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)3 2.84-2.88 (t，J=6.3 Hz，2H); 3.23 (s，3H); 3.48-3.53 (d， J=6.3 Hz，2H); 7.38-7.41 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.54-7.62 (m，3H); 7.96-7.99 (m，4H); 8.28 (s，1H); 10.47 (s，1H);對 C22H20N4O2S • 0.4H2O分析計算值：C，64.18; H，5·09; N，13.61。實測值：C， 64.28; H，4.96; N，13.34。 實例114 -99- 1 胺某甲氣基乙基）嘧吩并__『2,3-dl嘧啶-5-某、 2 I 三氟甲某）笨基1脈 依據實例1F ’但以實例1 〇 8及3 -(三氟甲基）苯基異氰酸酉旨 200403999 (93) 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.83-2.87 (t, J=6.3 Hz，2H); 3.22 (s，3H); 3.48-3.52 (d，J=6.3 Hz，2H); 7.31-7.34 (d，J=9 Hz，3H)，7.5 卜7.56 (t，J=8.1 Hz，1H); 7.62-7.67 (m，3H); 8.04 (s， 1H); 8.27 (s， 1H); 9.02 (s，1H); 9.14 (s, 1H);對 C23H2〇N502SF3分析計算值：c，56·67; H，4.13; N，14.37。實測 值：C，56.40; H，4·18; N，14.15。 實例115
N- {4-「4-胺基-6-(^比咬-3-基甲基V室吩并「2 Ί 3-dl 口密咬-5-某1
茉基甲基苯某、腽 實例115A 1 - (4 -石肖；^ - 3 -卩比 - 3 - 丙-1 -酉同 依據實例14A，以3-吡啶羧醛取代4-吡啶羧醛，接著依 實例14B，以所得產物取代實例14A，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 257 (M+H)+。
實例115B
N_{4-f4 -月蛋基-6 -(外匕淀-3 -基甲基）口塞吩并『2 · 3 _ d 1 口密淀_ 5 _基] 笨基丨甲基茉某、- 依據實例IB- 1F，但以實例115A及3-甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 467 (M + H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 4.04 (s，2H); 6·79_6·82 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.14-7.19 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.24-7.33 (m5 3H); 7.35-7.37 (d? J-8.4 Hz, 2H); 7.53-7.56 (td, J=2.1 Hz，7.8 Hz，1H); 7.63-7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H); 8.27 (s? 1H); -100- 200403999 (94) 8.34- 8.35 (d，J=l.8 Hz，1H); 8.42-8.44 (dd，J=l.5, 4.8 Hz，1H); 8.67 (s，1H); 8·89 (s，1H);對 C26H22N6OS.0.2H2O分析計算值：C， 66·42; H，4·80; N，17.87。實測值：C，66.38; H，4.80; N，17.92。 實例116 Ν-Μ-Γ4-胺基-6-(吡啶-3-基甲基）嘧吩并f2.3-dl嘧啶-5-某」_ 笨基卜甲基茉某、服 依據實例1B-1F，但以實例115八及4-甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1A及異氣故冬S旨’製備所需產物。nip ·· 220-223 °C ； MS (ESI(+)) m/e 467 (M+H)+ ； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2·25 (s，3H); 4.04 (s，2H); 7.08-7.11 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.29-7.37 (m， 5H); 7.52-7.56 (td5 J=2.1, 7.8 Hz, 1H); 7.62-7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H)； 8.27 (s，1H); 8.34-8.35 (d，J=2.1 Hz，1H); 8.41-8.43 (dd，J=1.2, 4.5 Hz，1H); 8·64 (s，1H); 8.86 (s，1H);對 C26H22N6OS分析計算值： C5 66·93; H，4.75; N，18.01。實測值·· C，66.69; H，4.65; N，18.05。 實例117 N- { 4-「4-胺基· 6-卜比咬-3 -基甲基）破吩并「2 · 3 - dl 口密淀-5 -基1 苯基卜Ν’-Π-氯茉某、月尿 依據實例1B-1F，但以實例115Α及3-氯苯基異氰酸酯分別 取代實例1Α及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 169-172°C ; MS (ESI(+)) m/e 487 (M+H)+ ； ]H NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 4.04 (s，2H); 7.02-7.06 (td，1H，J=2.4，6.6 Hz); 7.29-7.35 (m，3H); 7·36_7·39 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.52-7.56 (td，1H，J二 1·8，7·8 Hz); 7.64-7.67 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.72-7.73 (m，1H); 8.27 (s，1H); 8.34- 8.35 (d，1H，J=2.4 Hz); 8.41-8.44 (dd，1H，J=1.5, 4.8 Hz); 8.97 -101- 200403999
(95) (s，1H); 8.99 (s，1H);對 C25H19N6OSCl，0.4H2O分析計算值：C， 60.76; H，4.04; N，17.01。實測值：C，60.81; H，4.04; N，16.77。 實例11 8 N-「4-M-胺某-6-甲某嘧吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）茉基卜N’_(3- 乱本基）月尿 依據實例1F，但以3-氟苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 9.00 (s，1H); 8.97 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7.64 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·51 (dt，J=12.0 Hz，2.1 Hz，1H); 7.36-7.28 (m，3H); 7.15 (d，J=8.1 Hz，1H); 6.80 (td，J=8.1 Hz，2.4 Hz); 2.30 (s，3H)。 實例119 Ν-「4·〔4-胺基-6-甲基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-某）笨基卜Ν^(4- 就笨基）月尿 依據實例1F，但以4-氟苯基異氰酸酯取代異氰酸苯酯， 製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 394 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 8.89 (s，1H); 8.79 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7.63 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.51-7.46 (m，2H); 7.31 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·14 (t，J=9.0
Hz，2H); 2.29 (s，3H)。 實例120 ^ΙΑζίΛζΜ基-6-甲基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）苯 基1-Ν’-(3.5·二氣笨基）脱 依據實例1F，但以3,5-二氟苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 醋，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 412 (M+H)+ ; 4 NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6)5 9.17 (s，1H); 9.07 (s，1H); 8·27 (s，1H); 7.64 (d， 200403999
(96) J=8.7 Hz，2H); 7.33 (d，J=8.7 Hz，2H); 7·22 (dd，J=9.9 Hz，2.4 Hz， 2H); 6·81 (tt，J气3 Hz，2.4 Hz); 2·29 (s，3H)。 實例121 基二&甲基 4 吩并「2.3-dl 嘧啶-5-基、装某 笨氣基茉某）服
依據實例1F，但以3_苯氧基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 酉旨’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.88 (s? 1H); 8.86 (s? 1H); 8.26 (s5 1H)； 7.60 (d? J=9.0 Hz，2H); 7.41 (t，J=8.1 Hz，2H); 7.32-7.26 (m，4H); 7.16 (t， J=7.5 Hz，2H); 7.05 (d，J=7.5 Hz，2H); 6.63 (dd，J=8.1 Hz，2.4 Hz， 1H); 2.29 (s，3H) 〇 實例122 ^:_[4-(4-.胺基_—6-甲基遠吩并「2.341嘧晗八二基）装基]_1^，-(3- 笨氣基茉某1脈 依據實例IF，但以實例58D及3-苯氧基苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.88 (s5 1H); 8.87 (s，1H); 8.33 (s，1H); 7.58 (d，J=8.4 Hz，2H); 7 44_7 36 (m，5H); 7.32-7.26 (m，2H); 7.20-7.12 (m，2H); 7.07-7.03 (m，2H); 6.65-6.61 (m，1H)。 實例123 N-「4-(4 -月安基-6-甲基口墓吩并「2.3-dl 口密淀- )苯基 氰基苯某）服 依據實例1F，但以3 -氰基苯基異氰酸酯取代異氰酸苯 -103- 200403999 (97) 酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 401 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.11 (s，1H); 9.06 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.00 (s， 1H); 7.70 (d5 J=8.1 Hz? 1H); 7.65 (d5 J=8.4 Hz, 2H); 7.52 (t? J=8.1 Hz，1H); 7.44 (d，J=8.1 Hz，2H); 7.33 (d，J=8.4 Hz，2H); 2·30 (s， 3H)。 實例124 N-「4-(4-JH-6-甲某 4 吩并「2.3-dl 嘧啶-5-某）笨
三氟甲某、芄某1M 依據實例1F ’但以4-(三氟甲基）苯基異氰酸酯取代異氰 酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 444 (Μ+Η)+ ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.29 (s, 1H); 9.02 (s, 1H); 8.27 (s? 1H); 7.71-7.63 (m，6H); 7.33 (d，J=8.7 Hz，2H); 2.30 (s，3H)。 實例125 N-「4-(4_:.胺.基嘍^并f2,3-dl嘧啶-5-某、茉基氣笨 基）脲 依據實例1F，但以實例58D及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 396 (M + H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO>d6)5 8.96 (s, 1H); 8.34 (s5 1H); 7.73 (s，1H); 7.61 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.44 (s，1H); 7.40 (d，J=8.4 Hz， 2H); 7.32-7.28 (m? 2H); 7.03 (dt, J=2.1 Hz, 1H) 0 實例126 U4-.(4t.胺基嘍吩！J_2,3-dl 嘧啶-5-其 (三氟甲 D笨某1月尿 依據實例1F，但以實例58Ε)及3-(三氟甲基）苯基異氰酸酯 200403999
(98) 分別取代實例及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 428 ； ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.18 (s, 1H); 9.06 (s，1H); 8.36 (s，1H); 8·03 (s，1H); 7.65-7.58 (m，3H); 7·53 (t，J=7.8
Hz，1H); 7.46 (s，ih); 7.41 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.33 (d，J=7.8 Hz， 1H)。 實例127 胺基4吩并「2,3-dl嘧啶-5-某、芄某氣 -5-(三氣甲基）茉某1脈 在氮氣中，使含實例58D(0.04克，0.165毫莫耳）之二氯甲 (3#δ升）懸浮液冷卻至（TC ，以1-氟-2-異氰酸酯基-4-(三 氟甲基）苯（〇.〇24毫升，〇.165毫莫耳）處理，且攪拌隔夜， 同時逐漸升溫至室溫。懸浮液經過濾，濾餅於真空烘箱中 乾燥，獲得 0.056克所需產物。MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 9.40 (s，1H); 8.98 (d，J=2.7 Hz，1H); 8.63 (dd，J=7.2 Hz，2.1 Hz，1H); 8·35 (s，1H); 7.63 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.55-7.39 (m，5H)。 實例128 Ν-Γ4-(4-胺某-6-溴嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）苽某氟 -5-(三氟甲基）笨基1脈 依據實例1F，但以實例61B及2-氟-5-(三氟甲基）苯基異 氰酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 526, 528 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.43 (s，1H); 9.00 (d，J=2.7 Hz，1H); 8.63 (dd，J=7.5 Hz，2.1 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 7.68 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.52 (t，J=8.7 Hz，1H); -105 - 200403999
(99) 7β45-7·37 (m，3H)。 實例129 胺基-6-溴嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-某）茉 基卜Ν，·「3-(三氟甲某）茉
依據實例IF，但以實例61B及3-(三氟甲基）苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 5085 510 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 9.15 (s, 1H); 9.06 (s，1H); 8.33 (s, 1H); 8.04 (s，1H); 7.68 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.61 (d，J=8.1 Hz，1H); 7.53 (t，J=8.1 Hz，1H); 7.38 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.33 (d，>8·1 Hz，1H)。 實例130 N-「4-(4-胺基-6_溴 4 吩并 f2,3-dl嘧啶- 5-1I 氣 笨基、月尿 依據實例IF，但以實例61B及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 474, 476 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.02 (s5 1H); 8.99 (s? 1H); 8.33 (s，1H); 7.73 (s，1H); 7·66 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.37 (d， J=8.7 Hz，2H); 7.33-7.30 (m，2H); 7_04 (dt，J=6.6 Hz，2·4 Hz，1H) 〇 實例131 N-『4-(4-胺某-6-甲基4吩并「2.3-dl嘧啶-5-基、装基1-1H-啕 哚- 2-#醯胺 依據實例4，但以1H-啕哚-2-碳醯氯取代苄醯氯，製備所 需產物。MS (ESI(+)) m/e 400 (M+H)+ ; iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 11.80 (s，1H); 10.40 (s，1H); 8.28 (s，1H); 8·〇1 (d，J=8.7 -106- 200403999 (100)
Hz，2H); 7.70 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.48 (d，J=7.5 Hz，2H); 7.42 (d， J = 8.7 Hz，2H); 7.24 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.08 (t，J=7.5 Hz，1H); 2.32 (s， 3H)。 實例132
N—-一「4-(4-胺 甲基 4 吩 # [2 3_dl 嘧啶-5-甚）苹 I 基亞醯胺某胺某甲酸苯酯 使含實例1Ε(〇·4克，1·56毫莫耳）及氰基碳醯亞胺酸酯 (0.372克’ 1.56毫莫耳）之DMF(10毫升）溶液加熱至90°C 2天， 冷卻至室溫’以水終止反應且過濾。濾餅懸浮於乙醇中且 過滤。濃縮濾液且在矽膠上以5至8%甲醇/二氯甲烷快速管 枉層析’獲得所需產物（15〇毫克）。MS (ESI(+)) m/e 401 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 11.06 (s5 1H); 8.27 (s, 1H)； 7.67 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.50-7.43 (m，4H); 7·36·7·29 (m, 3H); 2.29 (s，3H)。 實例133 胺基-6—-甲基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-甚）黎I 1-N，，-氰 基-Ν^ (3 -甲基苯某）孤# 在Smith合成器微波爐中，將含實例132(4〇毫克，〇 〇1毫 莫耳）及3-甲基苯胺（0.012毫升，〇.〇1毫莫耳）之dmF( 1毫升） 落液加熱至18〇°C 22分鐘，且分配在水及乙酸乙酯中。水 性層以乙酸乙酯萃取三次，合併之萃取液以水及食鹽水洗 條’經脫水（NaaSCU)、過濾且濃縮。濃縮液在矽膠上，以 8%甲醇/二氯甲燒快速管柱層析純化，獲得所需產物（j $ 笔克）。MS (ESI(+)) m/e 414 (M+H) + ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) -107- 200403999
(101) δ 9·65 (s，1H); 9·48 (s，1H); 8.26 (s，1H); 7·45 (d，Js8 4 Hz 2h) 7.35 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·23 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.15-7.10 (m 2h) 6.96 (d，J=7.8 Hz，1H); 2.29 (s，6H)。 實例134 N-「4“4-胺基-6-甲基4吩并「2,3-οΙΊ蝻啶-5-某
基-Ν’-Π-甲基苯某、脈 實例134 A 6-甲_基-5-「4-(甲基胺基）笨基1嘧吩#
含實例1E(400毫克，1.56毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）及 THF(10毫升）-20°C懸浮液以甲酸乙酸酐（0·135毫升，j 7毫莫 耳）處理，攪拌1小時且濃縮。濃縮液懸浮在苯（5〇亳升）中， 以65%Red-Al甲苯（2.4毫升，7.8毫莫耳）處理，在室溫下揽 拌20分鐘，且加熱至回流6小時。反應冷卻至室溫，且分 配在Rochelle’s鹽及乙酸乙酯中。水相以乙酸乙醋萃取三 次，合併之萃取液以水及食鹽水洗條，經脫水（Na2S04；)、 過濾且濃縮。濃縮液在矽膠上，以7%甲醇/二氯甲燒快速 管柱層析純化，獲得所需產物（86毫克）。MS(ESI( + )) m/e 271(M+H)+。
實例134B N-l~4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并「2,3-dl嘧冷-5-某）笨基1-N-曱 基-Ν’-Π-甲基苯某）月舉 依據實例1F，但以實例134Α及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 404 (M+H)+ ; NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.32 (s? 1H); 8.28 (s? -108- 200403999
(102) 1H); 7.47 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·40 (d，J=8.4 Hz，2H); 7·29-7·23 (m， 2H); 7.12 (t，J-7.8 Hz，1H); 6.78 (d，J=7.8 Hz，1H); 3·33 (s，3H); 2.33 (s，3H); 2.25 (s，3H)。 實例135 ^^-「4-(4-胺基-6-甲基嗤吩并「2,3-<11。密症-5-基）笨基1-]^-甲 基-N_’_—- I~X三氣甲基）茉基1脲 依據實例1F，但以實例134A及3-(三氟甲基）苯基異氰酸 酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 458 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.73 (s, 1H); 8.28 (s，1H); 7.97 (s，1H); 7·69 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.53-7.40 (m， 5H); 7.30 (d，J=7.5 Hz，1H); 2.33 (s，3H)。 實例136 N.-.f_4-(4-胺基-6-甲基嘧吩并 Γ2·3-(11痛啶-5-基、笼 I 1-Ν，-(3- 王基茉基）硫月尿 在室溫下攪拌含實例1Ε(60毫克，0.23毫莫耳）及3-甲基苯 基異硫氰酸酯之DMF(2亳升）溶液48小時，以水終止反應， 且過濾。濾餅經乾燥，獲得所需產物（75毫克，80%)。MS (ESI( + )) m/e 406 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 9.96 (s, 1H); 9.84 (s，1H); 8.27 (s，1H); 7.65 (d，J=8.4 Hz，2H); 7.35 (d， J=8.4 Hz，2H); 7.30-7.18 (m，3H); 6,97 (d，J=6.9 Hz，1H); 2.30 (s， 6H)。 實例137 N: { 4-「4_-胺基-6-_{—2-j7 j基乙某）峻吩并「2,3 - d]成在-5-基」 苯基卜Ν’·（2-甲某茉某、服 -109- 200403999 (103) 依據實例IF，但以實例1〇8及2-甲基苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 217-219°C ; MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.26 (s，3H); 2.83-2.87 (t，J=6.6 Hz，2H); 3.22 (s，3H); 3.48-3.52 (t， J=6.6 Hz，2H); 6.95-6.99 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.14-7.21 (m，2H); 7.29-7.32 (d，J二8.7 Hz，2H); 7·63-7.65 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.81-7.83 (d，J=8.1 Hz，1H); 8·01 (s，1H); 8·27 (s，1H); 9.23 (s，1H)。 實例138 N-{4 -『4 -胺基-6 - (p比淀-3 -基甲基）嚷吩并「2，3 - d 1 口密淀-5 -基1 笨基丨三氣甲某）苽某 依據實例1B-1F，但以實例115A及3·三氟甲基苯基異氰酸 酯分別取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 521 (M+H)+ ； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 4.04 (s, 2H); 7.29-7.34 (m，2H); 7.37-7.39 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.50-7.62 (m， 3H); 7.65-7.68 (d5 2H5 J=8.7 Hz); 8.03 (s, 1H); 8.28 (s? 1H); 8.34-8.35 (d，1H，J=2.1 Hz); 8.42-8.44 (dd，1H，J=1.5, 4.8 Hz); 9·05 (s，1H); 9.15 (s，1H)。 實例139 Νζ.{4-『4-胺基- 6-(2-羥基乙基V窠吩# 嘧啶-5-基1笨 基丄三氟甲基某1叫 依據實例1F，但以實例l〇4B及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，接著依實例1〇4〇，以產物 取代實例104C，製備所需產物。m.p· 155-158°C ; MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.75-2.79 (t, 200403999 (104) J=6.9 Hz，2H); 3.56-3.57 (m，2H); 4.85-4.90 (m，1H); 7.32-7.34 (d， J=8.7 Hz，3H)，7.50-7.59 (m，2H); 7.62-7.65 (d，J=9 Hz，2H); 8.03 (s， 1H); 8.27 (s，1H); 9.03 (s，1H); 9.15 (s，1H) 〇 實例140 N- M-f 4-胺基-6-(2-甲氫基乙基吩并Γ2·3-Η〗痛啶-5-基1 笨基氣-5-(三氣甲基）苯某μ辱 依據實例1F，但以實例108及2_氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。m.p. 209-211°C ； MS (ESI(+)) m/e 506 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.83-2.87 (t, ]=6 Hz, 2H); 3.22 (s5 3H); 3.48-3.52 (t9 J=6.3 Hz，2H); 7.33-7.36 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.40-7.55 (m，2H); 7.63-7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.62-8.65 (dd, J=2.1, 6.9 Hz，1H); 8.98-8.99 (d，J=2.7 Hz，1H); 9.39 (s，1H)。 實例141 N-(4-1" 4-胺基-6-(吡啶-3-基甲基V塞吩并f2,3-d~|嘧啶-5-基1 笨墓}-N’-「2-氟-5·(三氟甲基）苯某1服 依據實例1B-1F，但以實例115A及3_三氟甲基苯基異氰酸 酯分別取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 539 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 4.04 (s3 2H); 7.29-7.33 (m5 1H); 7.38-7.44 (m? 3H); 7.48-7.57 (m? 2H); 7.65-7.68 (d，J=8.7 Hz，2H); 8.28 (s，1H); 8.34-8.35 (d，J=l.8 Hz， 1H); 8.42-8,44 (dd，J=l.8, 4.8 Hz，1H); 8.62-8.65 (dd，J=2.4, 7.5 Hz， 1H); 8.98-8.99 (d，J=2.7 Hz, 1H); 9.41 (s，1H)。 實例142 -Ill - 200403999 (105)
Ν- ί4-「4-胺基- 6-(吡啶_4-基甲基V塞吩并Γ2·3-(11嘧啶-5-基1 策某^Ν’-Γ3-(三氣甲基）苯某1月尿 依據實例1B-1F，但以實例14Β及3-三氟甲基苯基異氰酸 酯分別取代實例1Α及異氰酸苯自旨’製備所需產物。m.p. 162-166〇C ； MS (ESI(+)) m/e 521 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)3 4.04 (s，2H); 7·15-7·16 (m，2H); 7.32-7.37 (m，3H); 7.50-7.66 (m，4H); 8.03 (s，1H); 8.29 (s，1H); 8.38-8.54 (m，2H); 9.03 (s，1H); 9.14 (s，1H)。 實例143 N-「4-M-胺基-6-甲基遗吩并「2.3-dl嘧啶-5-某V 2-獻艾
基甲基茉某）脈 實例143 A 5-(3-氯苯基）-6-甲基4吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 依據實例IB- 1D，以1-(3-氯苯基）丙-1-酮取代實例1A，製 備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 276, 278(M+H)+。
實例143B 5-(3 -氣-4-硝基笨基）-6·甲基達吩并『2,3-dlp密淀-4-胺 含實例143Α(2·13克，7.74毫莫耳）之濃H2S04(15毫升）0°C 懸浮液於3分鐘内，以含發菸硝酸（0.38毫升）之濃H2S04(5 毫升）溶液逐滴處理。使混合物攪拌30分鐘，同時升溫至 室溫，倒入冰中，以固態Na2C03提調整至pH 7，且以乙酸 乙酯萃取。萃取液經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得2.31 克（93%產率）之所需產物。MS(ESI( + )) m/e 321(M+H)+。
實例143C -112- 200403999
(106) 5-(4-胺基-3-氯笨基）_6_甲基口塞吩并「2-3-d~| 口密途_4-胺 依據實例1E，以實例143B取代實例id ,製備所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 276,278(M+H)+。
實例143D N-_L4- (4-月安基-6-甲基嗤吩并f 2，3 - d~| ♦喊_ 5_基）-2-氣笨 基1-Ν’-(3-甲基笨 依據實例IF，但以實例143C及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 424.0 (M+H)+; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.30 (s，3H); 2.31 (s， 3H); 6.83 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.19 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.24-7.29 (m， 1H); 7.32-7.34 (m，2H); 7.53 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.37 (d， J=8.5 Hz，1H); 8.46 (s，1H); 9.45 (s，1H) 〇 實例144 N_「4_(4_月安基_6_甲基口S吩并『2,3_(11口_症_5_基）_2_氯笨 依據實例IF，但以實例143C及3,5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 438.1 (M+H)+ ； lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2.25 (s? 6H); 2.31 (s，3H); 6.66 (s，1H); 7.11 (s，2H); 7.31 (dd，J=8.4, 2.0 Hz，1H); 7.52 (d，J=2.1 Hz，1H); 8.28 (s，1H); 8.37 (d，J=8.6 Hz，1H); 8.44 (s， 1H); 9.37 (s，1H)。 實例145 N_「4_(4_胺基_6_甲基口S吩并「2,3_d~|·喊基）·2_氣苯 基-Ν’-「2-氟-5-(三氟甲某、苯某[睥 -113- 200403999
(107) 依據實例IF，但以實例143C及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 496.0 (M + H)+； ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2.32 (s5 3H); 7·34 (dd，J=8.6，2·1 Hz，1H); 7.41-7.45 (m，1H); 7.52 (d， J=10.7 Hz，1H); 7.55 (d，J=2.1 Hz，1H); 8.28 (s，1H); 8.35 (d，J=8.3 Hz，1H); 8.66 (dd，J=7.4, 2.1 Hz，1H); 9.09 (s，1H); 9.79 (s，1H)。 實例146 义「4-(4-胺基-6-甲某歧吩并「2,3-(11蝻啶-5-某、-2-着.笔_ 某乙基苯某、服 依據實例1F，但以實例143C及3-乙基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 438.0 (M + H)+ ; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.19 (t? J=7.6 Hz, 3H)，2.31 (s，3H); 2.60 (q，J=7.6 Hz，2H); 6.87 (d，J=7.1 Hz，1H); 7.22 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.28-7.37 (m，3H); 7.53 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.37 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.46 (s，1H); 9.47 (s，1H)。 實例147
Tsj-f4-(4 -月安基-6-甲基口篆吩并「2,3-dl 口密峻· 5^^ ) _ 2 _氣笨 基三氟甲基）茉某1月尿_ 依據實例1F，但以實例143C及3-三氟甲基苯基異氰酸醋 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。Ms (ESI(+)) m/e 478.0 (M+H)，1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6)§ 2 3 1 (s 3H)· 7·34 (dd，J=8.5, 2.0 Hz，1H); 7.35-7.37 (m，1H); 7.53-7.60 (m，3H); 8.06 (s，1H); 8·28 (s，1H); 8.35 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.55 (s，1H); 9.86 (s，1H) 0 -114- 200403999
(108) 實例148 N-「4-(4 -胺基-6-甲基p塞吩并「2,3-dl 口密冷-5-基）-2 -氧苹 基1_Ν’-「4·氟-3“三氣甲某）笔—基1脲 依據實例1F，但以實例143C及4-氟-3-三氟甲基苯基異氨 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s? 3H); 7.34 (dd? J=8.5? 2.0 Hz, 1H); 7.48 (app t，J=9.2 Hz，1H); 7·55 (d，J=2.〇 Hz，1H); 7·64 (ddd， J二8.7，3.8，3.0 Hz，1H); 8.04 (dd，J=6.3，2.5 Hz，1H); 8·28 (s，1H). 8.33 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.53 (s，1H); 9.84 (s，1H) 〇 實例149 N-「4-(4_月安基-6-甲基口塞吩并r2,3-dl 口密岭-甚）_2 -氣苯 基氣笨基）服 依據實例1F，但以實例143C及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。Ms (ESI(+)) m/e 428.0 (M+H)+ ; lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 2.31 (s? 3H); 6 83 (td，J=8.2, 2.2 Hz，1H); 7.13 (ddd，J=8.2, 1.9, 0.7 Hz，1H); 7.31-7.36 (m，2H); 7.53 (dt，J=12.2, 2.4 Hz，1H); 7.54 (d，J=2.〇 Hz，1H); 8.28 (s，1H); 8.34 (d，J=8.5 Hz，1H); 8·53 (s，1H); 9.73 (s，ih)。 實例150 Ν·「4_(4_胺基-6-甲基嗤吩并「2,3_d~[口密哈基、_2一氣笨 基1-Ν’-(3.4-二甲基苯某、月[ 依據實例1F，但以實例143C及3,4-二甲基苯基異氰酸酯 分力彳取代貫例1E及兴氣冬目旨’製備所需產物。Mg (esi(+)) m/e 438.1 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2 17 (s 3H). -115- 200403999
(109) 2·21 (s，3H); 2.31 (s，3H); 7·06 (d，J=8.1 Hz，ih); 7.20 (dd，J=8.5, 2·4 Hz，1H); 7.26 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.31 (dd，j=8.5，2.0 Hz，1H). 7.52 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.37 (d，J>8 5 Hz，1H); 8.42 (s， 1H); 9·35 (s，1H)。 實例151 N_「4-(4_月安基-6_甲基p篆吩并「2,3-dl 口密基）一2_氣苯 某l-Nf-(3-氯笨基）脹^ 依據實例IF，但以實例143C及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代貫例1E及異氣苯S旨’製備所需產物。ms丨m/e 443.9 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)§ 2.31 (s，3H)· 7 07 (ddd，J=7.7，2.1，1.0 Hz，1H); 7.26 (ddd，J=8.3，2.0，1.2 Hz，1H); 7.33 (d，J=8.1 Hz，1H); 7.35 (dd，J=8.5，5.1 Hz，1H); 7.54 (d，J=2 0 Hz，1H); 7.76 (t，J=2.0 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.34 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.53 (s，1H); 9.70 (s，1H)。 實例152 N-f4-(4-胺基-6-甲基口墓吩并f2,3-dl喊喊-5_基）_2 -氣笨 基甲基茉某、月[
實例152 A 5-(4-胺基-3 -氟笨基）-6-甲基違吩并嘧咬-4-胺 依據實例143 A- C，以1 - (3 -氟苯基）丙-1 -酮取代1 _(3-氯苯 基）丙-1-酮，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 275(M+H)+。
實例152B N-f4-(4-胺基-6-甲基嗜吩并「2,3-dl 口密喊-5-基）-2 -氟苯 11-Ν’-(3_-甲基苯某、月尿 -116- 200403999
(110) 依據實例IF，但以實例152A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 408.1 (M+H) + ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.30 (s5 3H); 2.31 (s, 3H); 6·83 (d，J=7.1 Hz，1H); 7.15-7.37 (m，5H); 8.27 (s，1H); 8.35 (t， J=8.5 Hz，1H); 8.73 (s，1H); 9.08 (s，1H) 〇 實例153 Ν-Γ4-Μ-胺基_6-甲基4吩并f2,3-dl嘧啶-5-某、-2-蠢.笨 基二甲基苯某、鮮 依據實例1F，但以實例IMA及3·5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 422.1 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.25 (s, 6H); 2.31 (s，3H); 6.65 (s，1H); 7.09 (s，2H); 7·15 (dd，J=8.3, 1.5 Hz，1H); 7.34 (dd，J=12.0, 1.9 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.35 (t，J=8.5 Hz，1H); 8·71 (d，J=2.4 Hz，1H); 9·01 (s，1H) 〇 實例154 N-[4-( 4-胺基-6-甲某4吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）-2-氣茉 基1-Ντ-(3-氪笨基）脲 依據實例1F，但以實例152Α及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 428.0 (M+H)+ ; !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s5 3H); 7.06 (ddd，J=7.8，2.0，1.0 Hz，1H); 7.18 (dd，J=8.5，1.4 Hz，1H); 7.26 (ddd，J=8.1，2.0, 1.4 Hz，1H); 7.31-7.38 (m，2H); 7.75 (t，J=2.0 Hz， 1H); 8·27 (s，1H); 8·31 (t，J=8.5 Hz，1H); 8.80 (d，卜2.4 Hz，1H); 9.34 (s，1H)。 -117- 200403999
(ill) 實例155 ^-「4-(4-胺基-6-甲基噻吩并「2,3-(11嘧啶^^)-2_|1笨 某1-Ν’-「3-(三氟甲基）茉某 依據實例IF，但以實例152Α及3-三氟甲基笨基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。Ms (ESI(+)) m/e 462.1 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 2.31 (s，3H); 7.18 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·35-7·39 (m，2H); 7.52-7.56 (m，2H); 8.06
(s5 1H); 8.27 (s? 1H); 8.31 (t, J=8.5 Hz5 1H); 8.83 (s, 1H); 9.49 (s, 1H)。 實例156 N-「4-M-胺基-6-甲基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-2-氣笨 某1-Ν’-(3·4-二甲基笨基）脲
依據實例1F，但以實例152Α及3,4-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 422.1 (M+H)+ ； lB NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 2.17 (s, 3H); 2.21 (s? 3H); 2.31 (s, 3H); 7.05 (d, 1=8.1 Hz, 1H); 7.15 (dd? 1=8.7, 1.5 Hz，1H); 7.19 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H); 7.25 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.33 (dd，J=11.9, 1.7 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.35 (t，J=8.5 Hz，1H); 8.68 (d，J二2.7 Hz，1H); 8.98 (s，1H)。 實例157 胺某-6-甲某嘧吩并f2,3-dl嘧啶-5-基）-2-氟苯 某乙基苯基）脲 依據實例1F，但以實例152Α及3-乙基苯基異氰酸醋分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e -118- 200403999 (112) 422.1 (M + H)+ ； !H NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 1.19 (t? J-7.5 Hz? 3H)，2.31 (s，3H); 2.59 (q，J=7.5 Hz，2H); 6.86 (d，J=7.1 Hz，1H); 7·16 (dd，J=8.1，1.7 Hz，1H); 7.21 (t, J=7.6 Hz，1H); 7.33-7.35 (m， 1H); 7.34 (dd，J=11.7, 2·2 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.35 (t，J=8.7 Hz， 1H); 8.72 (d，卜2.4 Hz，1H); 9.10 (s，1H)。 實例158 N-「4“ 4-胺基-6-甲基4吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）-2-顧^^ 基1-N’-笨基脲 依據實例1F，但以實例152A取代實例1E，製備所需產 物。MS (ESI( + )) m/e 394.0 (M + H) + ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.31 (s，3H); 7.01 (m，1H); 7.17 (dd，J=8.3，1.5 Hz，1H); 7.31 (t， J = 8.5 Hz，2H); 7.35 (dd，J=12.0，1.9 Hz，1H); 7.48 (dd，J=7.8，1.0 Hz，2H); 8·27 (s，1H); 8.35 (t，J=8.5 Hz，1H); 8.74 (d，J=2.7 Hz，1H); 9.15 (s，1H)。 實例159 N-「4-(4-胺基-6-甲某嘧吩并『2.3-dl嘧啶-5-某V2-氣笨 某1-N’-「2-氟-5-(三氟甲某、笨基1服 依據實例1F，但以實例152A及2-氟_5_三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 480.0 (M + H) + ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s, 3H); 7.18 (dd，J=8.3，1.5 Hz，1H); 7.38 (dd，J=11.9, 2.0 Hz, 1H); 7·44 (dd，J二4.2, 2·2 Hz，1H); 7.53 (dd，J=10.9, 8.8 Hz，1H); 8.27 (s， 1H); 8.36 (t，J=8.7 Hz，1H); 8.66 (dd，J=7.5, 2.0 Hz，1H); 9.35 (d， J=2.0 Hz，1H); 9.46 (d，J=2.7 Hz，1H)。 -119- 200403999 (113) 實例 N-「4- (4-胺基-6-甲基嗔吩一并[L 3-d~|緣咬-5-某）-2-氟苯 基1 - Ν’ - (j二氟j某、月尿 依據實例1F，但以實例152A及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 412.0 (M + H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s? 3H); 6.82 (tdd，J=8.5，2·7，0·7 Hz，1H); 7.12 (ddd，J=8.2，2 0 0 7 Hz，1H); 7.17 (ddd, J=8.5, 2.0, 0.7 Hz, 1H)； 7.30-7.38 (m? 2H); 7.53 (dt5 J=11.9, 2.4 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.32 (t，J=8.5 Hz，1H); 8·79 (d， J=2.7 Hz，1H); 9.36 (s，1H)。 -實―例边1 ϋ4·幺-丨，3_苯并哼-式-2_基胺基上llr氟茉某卜甲基達吩并 「？』-d ] 口密胺 依據實例3，但以貪例152A取代實例1E，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 392.0 (M+H) , !h (300 MHz, DMSO-d6)5 2.33 (s5 3H); 7.17 (td? J-7.7, 1.2 Uz, 1H)； 7.22-7.31 (m, 2H); 7.40 (dd，J:11.7, 1.9 Hz，1H); 7.50 (d，J>7」Hz，1H); 7 54 (d，j=7 8 Hz， 1H); 8.28 (s，1H); 8·51 (t，J=8.5 Hz，ih); ΐ〇·66 (s 1H)。 AJ跑 反1「4-(4-胺基-6-1„基噗吩并[2^^1嘧啶_5_基）_2_甲基笨 實例 胺基-3-T玉复基吩并「23_dl嘧途-4_胺 依據實例1A-1E，以3-甲基-4-硝基苄醯氯取代4_硝基芊 -120· 200403999 (114) 醯氯，製備所需產物。MS(ESI( + ) m/e 271(M+H)+。
實例162B 4-〔4-胺某-6-甲基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）-2-甲墓笨 基卜Ν’-Π-氣茉某 依據實例IF，但以實例162A及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 424.0 (Μ+Η) + ； 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 2.32 (s5 3H); 7.04 (ddd，J=7.5, 2.0, 1.4 Hz，1H); 7.19 (dd，J=8.3, 2.2 Hz，1H); 7.24-7.28 (m, 2H); 7.33 (t? J=7.8 Hz, 1H); 7.77 (t5 J=2.0 Hz, 1H); 8.06 (d，J=8.1 Hz，1H); 8.15 (s，1H); 8.26 (s，1H); 9.33 (s，1H)。 實例163 N-「4“4-胺某-6-甲基嘧吩并「2· 3-dl嘧啶-5-某）-2-甲基笨 基三氟甲某、苽甚1月尿 依據實例1F，但以實例162Α及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 458.1 (M+H)+ ； ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 2.33 (s，3H); 7.19 (dd，J=8.3，1.9 Hz，1H); 7.25 (d，J=1.7 Hz，1H); 7.31-7.34 (m，1H); 7.53 (t，J=8.1 Hz，1H); 7.58 (dt，J=8.5，1.7 Hz， 1H); 8·04-8·08 (m，2H); 8.18 (s，1H); 8.27 (s，1H); 9.49 (s，1H)。 實例164
1^~4 4-(4-胺基_6_甲基口塞吩并「2,3-(11口密喊-5_某、-2-甲基苯 基l-N，-「2-氟-5-(三氟甲某、苯其1日年 依據實例1F，但以實例162A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸醋分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS -121 -
200403999 (115) (ESI(+)) m/e 476.0 (M + H) + ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 2.34 (s，3H); 7.20 (dd，J=8.5, 2·0 Hz，1H); 7.26 (d，J=2.0 Hz， 1H); 7,40 (ddd，J=8.8，4.0，2.4 Hz，1H); 7·52 (dd，J=10.5，8.8 Hz， 1H); 8,10 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.27 (s，1H); 8.64 (s，1H); 8.68 (dd， J=7.6? 2.2 Hz? 1H); 9.45 (d, J=2.7 Hz, 1H) 〇 實例165
胺基4吩并「2,3-dl嘧啶-5·某）-2-甲氫基笨 某氯茉某）服 實例165 A 1-(3-甲氣基-4-硝某苽某）1 S同 含MgCl2(932毫克，9.8毫莫耳）之甲苯（13毫升）懸浮液以 三乙胺（4.65毫升，33.4毫莫耳）、丙二酸二甲酯（1.9毫升， 16.6毫莫耳）處理，攪拌1.5小時，且於30分鐘内以3-甲氧基 -4-硝基苄醯氯（3克，13.9毫莫耳）逐滴處理。反應混合物攪 拌45分鐘，接著以濃HC1(4毫升）小心處理。使層分離且有 機相經脫水（Na2S04)，過濾且濃縮。殘留物溶於DMSO(11.5 毫升）及水（0.5毫升）中，加熱至回流隔夜，冷卻至室溫， 且分配在水及乙酸乙酯中。有機相依序以飽和NaHC03、 水及食鹽水洗滌，經脫水（MgS04)，過濾且濃縮，獲得1.63 克（60%產率）所需產物。MS(ESI(-)) m/e 1945(Μ+ΗΓ。
實例165B 甲氧基-4-硝基苯某）亞&某1丙二腈 裝置冷凝器及乾燥管之瓶中注入乙酸（3 5毫升）及六甲 基二矽胺烷（11.2毫升，53 · 1毫莫耳）。將混合物攪拌同時冷 -122- 200403999 (116) 卻至室溫，以實例165A(6.89克，35.3毫莫耳）及丙二腈（4·66 克，70·5毫莫耳）處理，在65°C攪拌3小時，卻至室溫，攪 拌隔夜，且分配在水及甲苯中。有機相以飽和NaHC03、 水及食鹽水洗滌，經脫水（MgS04)，過濾且濃縮。濃縮液 自乙醇再結晶，獲得6· 11克（71 %產率）所需產物。MS(ESI(-)) m/e 242(Μ+Η)_ 〇
實例165C 胺基- 4_(3-甲氧基_4-硝某茉某）_3-三4硌睛 含實例165Β(6·11克，25·1毫莫耳）之THF(38毫升）溶液以硫 粉（305毫克，25.1毫莫耳）及含NaHC03(422毫克，5毫莫耳） 之水（12毫升）溶液處理。懸浮液在室溫下攪拌4小時且過 濾，獲得4·71克（68%產率）所需產物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 3.98 (s? 3H); 6.85 (s? 1H); 7.28 (dd, J-8.53, 1.7 Hz, 1H); 7·40 (s，2H); 7.48 (d，J=1.7 Hz，1H); 7.97 (d，J=8.5 Hz，1H)。
實例165D 5-(4-胺基-3-甲氣基笨基）嘧吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 依據實例1D-1E，以實例165C取代實例1C，製備所需產 物。MS(ESI( + )) m/e 273(M+H)+。
實例165E N-「4-(4-胺基嘧吩并「2,3-dl嘧啶基）-2-甲氣基笨 基卜N’-(3-氯苯某、月尿 依據實例1F，但以實例165D及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 426.0 (M+H)4· ； !H NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 3.94 (s5 3H); 7.02 200403999 (117) (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H); 7·03 (ddd，J=7.8, 2·0, 1·3 Hz，1H); 7.14 (d， J=2.0 Hz，1H); 7.24 (ddd，J=8.3, 2.0, 1.3 Hz，1H); 7·32 (t J=7 8 Hz 1H); 7.47 (s5 1H); 7.75 (t，J=2.0 Hz，1H); 8.27 (dd，J==81 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9.59 (s，1H)。 實例166 N-f4-(4-胺某4吩并「2,3-dl嘧啶-5-某U^J=芙苯 某三氣甲基、茉某 依據實例IF，但以實例165D及3-三氟甲基笨基異氛酸醋 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 460.0 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3 94 (s 3H)· 7.02 (dd，J=8.3，1.9 Hz，1H); 7.15 (d，J=1.7 Hz，1H); 7 3 卜7 35 (m 1H); 7.47 (s，1H); 7.53-7.56 (m，2H); 8.05 (s，1H); 8.28 (d，J=8.1 Hz， 1H); 8.34 (s，1H); 8.46 (s，1H); 9.75 (s，1H)。 實例167 N-「4- (4_胺基口窠吩并「2,3 _ d~l 口密咬-5_某）-2-甲氧其黎 基1-Ν’-「2-氟-5-(三氟甲基）茉某 依據實例IF，但以實例165D及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 478.0 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.94 (s, 3H); 7.02 (dd，J=8.3, 1.9 Hz，1H); 7.15 (d，J=1.7 Hz，1H); 7·39 (m， 1H); 7.51 (m，2H); 8.28 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.68 (dd， J二7·1，2·0 Hz，1H); 9.08 (s，1H); 9.65 (d，J=2.7 Hz，1H)。 實例168 N-「4-(4-胺基4吩并f2,3-cn嘧啶-5-基）-2-甲氫某茉 -124- 200403999
(118) 基卜N’-〔2-氣-5-甲基笨墓）脲 依據實例1F，但以實例165D及2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 424.1 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.28 (s? 3H); 3.93 (s，3H); 6.78-6.83 (m，1H); 7.01 (dd，J=8.3，1.9 Hz，1H); 7.07-7.15 (m，2H); 7.47 (s，1H); 8.02 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H); 8.28 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.92 (s，1H); 9.24 (d，J=2.0 Hz， 1H)。 實例169 Ν-Γ4-Μ-胺某歧吩并f2,3-dl嘧啶-5-某）-2二甲氣基笨 某1-Nf“4-氯-3-甲基苯某）服 依據實例1F，但以實例165D及4-氯-3-曱基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 440.0 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.27 (s? 3H); 3.93 (s，3H); 7·01 (dd，J=8.3, 1.9 Hz，1H); 7.13 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.16 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H); 7.26 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.46 (s，1H); 7.73 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.26 (d，J=8.1 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.39 (s， 1H); 9.47 (s，1H)。 實例170 N-「4- (4-胺基碟吩并「2，3 - dl 口密症-5 -某）-2-甲氫某装 基溴-3-甲基茉某、月尿 依據實例1F，但以實例165D及4-溴-3-曱基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 483.9, 485.9 (M+H)+ ； ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.33 (s? -125- 200403999
(119) 3H); 3·93 (s，3H); 7·01 (dd，J=8.3, 1.9 Hz，1H); 7.13 (d，J=1.7 Hz， 1H); 7·26 (dd，J=8.8, 2.7 Hz，1H); 7.45-7.48 (m，3H); 8.27 (d，J=8.1 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.41 (s，1H); 9.45 (s，1H)。 實例171 N-「4-(4-胺基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-2-甲氣基笨 某l-N’-M-氯-3-甲氣某茉某）服 依據實例1F，但以實例165D及4-氯-3-甲氧基苯基異氰酸 酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 456.0 (M+H) + ； ]U NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.82 (s, 3H); 3.93 (s，3H); 7.01 (dd，J=8.3, 1.9 Hz，1H); 7·10 (d，J=9.1 Hz， 1H); 7.13 (d? J-1.7 Hz, 1H); 7.24 (dd? J=8.8, 2.7 Hz, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.69 (d，J=2.4 Hz，1H); 8.26 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·34 (app s，2H); 9·36 (s，1H)。 實例172 Μ-4-胺基達吩并[2,3-dl嘧啶-5-某）-2-甲氣基笨 基甲基笨某、服 依據實例1F，但以實例165D及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 406.1 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s? 3H); 3.94 (s? 3H); 6.80 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.01 (dd，J = 8.3, 1.7 Hz，1H); 7.12 (d， 卜 1.7 Hz，1H); 7.17 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.24 (d，J=8.5 Hz，1H); 7·32 (s，1H); 7.46 (s，1H); 8.29 (d，J=8.5 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.38 (s， 1H); 9,31 (s，1H)。 實例173 -126- 200403999
(120) >^-「4-(4-胺基遠吩并「2,3-(11嘧啶-5-某）-2-氟笨基1-：^，-「2-氟
-5-(三立...甲基）茉基μ辱 竟例173 A 5- (4-胺基-3-氟苯基_)嘧吩并f 2.3 - d 1嘧啶-4-胺 依據實例143 A- C，以1 -(3-氟苯基）丙-酮取代1 _ (3-氯苯 基）丙-1-酮，製備所需產物。MS(ESI( + ) m/e 261(M+H)+。 實例173tt
义「4-(4—-胺_基嘍吩并..[2」.3二41嘧啶-5-某）-2-氤苽某1->|，-[2_氟 -5-(三氟甲基）茉某1月尿 依據實例1F，但以實例173 A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466.0 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.21 (4d，J=8.7，1.5 Hz，1H); 7.40-7.45 (m，2H); 7.51 (s，1H); 7.53 (dd， J-10.5, 9.2 Hz, 1H); 8.33 (t5 J=8.5 Hz, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.66 (dd? J=7.1，2.4 Hz，1H); 9.33 (d，J=1.7 Hz，1H); 9.45 (d，J=2.4 Hz，1H)。 實例174
N-「4“4-胺基噹吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-2-氣茉 基三氟甲基）苯某1M 依據實例1F，但以實例173A及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 447.9 (M + H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.26 (dd? J=8.5? 1.4 Hz，1H); 7.34-7.37 (m，1H); 7·41 (dd，】=12·2, 2.0 Hz，1H); 7.51 (s，1H); 7·54·7·58 (m，2H); 8.06 (s，1H); 8·29 (t，J=8.3 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.81 (d，J=2.7 Hz，1H); 9.47 (s，1H)。 -127- 200403999 (121) ±^L175 ^「4“4-胺基口塞吩并.11」_二；11嘧啶-5-篡、-2-氣笨基卜^-门-甲 基.苯基）月尿 依據實例1F，但以實例173A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 394.0 (M+H)+； lK NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.30 (s5 3H); 6.83 (d? j二7.1 Hz，1H); 7.18 (t，J=7.6 Hz，1H); 7.23-7.27 (m，2H); 7.32 (br.s， 1H); 7·39 (dd，J=12.0, 1.9 Hz，1H); 7.49 (s，1H); 8·30 (d，J=8.5 Hz， 1H); 8.34 (s，1H); 8.70 (d，J=2.7 Hz，1H); 9.06 (s，1H)。 實例176 胺某4吩并[2.3-dl嘧啶-5-基）-2-氣苯基甲
某茉某）脲 會例176A 2-胺基- 4- (3-氣苯基）-3 -p塞吩腊 依據實例165B-C，以1-(3-氯苯基）乙酮取代實例165A， 製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 233(M-H)_。 實例 5-(3-氯笨某吩掉f2,3-dp密咱:U安. 依據實例ID，以實例176A取代實例1C，製備所需產物。 實例 5“4-胺基-3-氣茉某）破吩jf [2,3-dl嘧i_4_胺 依據實例143B及14；3C，以實例丨766取代實例143A，製備 所需產物。 -128- 200403999 (122) ：^「4“4-胺基嘧吩并「2.3-(11嘧啶-5-基）-2-氣笨基卜^-1_3_-甲_ 基苯基）脈 依據實例1F，但以實例176C及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 409.9 (M+H)+； NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 6.83 (d? J=7.1 Hz，1H); 7.19 (app t，J=7.6 Hz，1H); 7.26 (d，J=8.1 Hz，1H); 7·33 (s，1H); 7.39 (dd，J=8.7, 2.2 Hz，1H); 7.52 (s，1H); 7.58 (d， J=2.0 Hz，1H); 8.34 (d，J=8.8 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.44 (s，1H); 9·43 (s，1H)。 實例177 N-M-(4-胺基4吩并「2.3-dl嘧啶-5-某）-2-氯笨基卜N1-『2-氣 -5-(三氣甲基）笨基1脲 依據實例1F，但以實例176C及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI( + )) m/e 481.9 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.42 (dd，J=8.5, 2.0 Hz，1H); 7.41-7.45 (m，1H); 7.50-7.57 (m，2H); 7.61 (d，J=2.0 Hz，1H); 8.32 (d，J=8.8 Hz，1H); 8.35 (s，1H); 8.66 (dd， J=7.6, 2.2 Hz，1H); 9.08 (s，1H); 9.78 (d，J=2.0 Hz，1H)。 實例178 N-f 4-(4-胺基達吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）-2-f.苽 基(三氟甲基）苽某1月尿 依據實例1F，但以實例H6C及3_三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 463.9 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.34-7.38 (m, -129- 200403999
(123) 1H); 7·41 (dd，J=8.5, 2·〇 Hz，1H); 7·53 (s，1H); 7.55-7.59 (m，2H); 7.61 (d, J=2.〇 Hz, 1H); 8.06 (s5 1H); 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.54 (s，1H); 9.83 (s，ih)。 實例179 基）服 含實例58〇(15〇晕克，〇·62毫莫耳）之THF(5毫升）0°c溶液 以三乙胺（0.09毫升）及4-硝基苯氯甲酸酯（137毫克，〇 68毫 莫耳）處理，在0 C攪拌1小時，以3 -甲基丁基胺（〇145毫升， 1.2¾莫耳）及三乙胺（〇.〇9毫升）處理，升溫至室溫，且攪拌 隔夜。反應混合物經濃縮，殘留物在Waters Symmetry C8管 柱（25毫米X 100當米’ 7微米粒徑）中，使用1〇%至ι〇〇〇/〇乙 腈：0.1%TFA水溶液之梯度，以製備用jjPLC純化8分鐘（10 分鐘操作時間）’流速為40毫升/分鐘，獲得24毫克（11 %產 率）所需產物。MS (ESI(+)) m/e 356.0 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 0.90 (d，J=6.4 Hz，6H); 1.34 (q，J=6.9 Hz，2H); 1.57-1.66 (m? 1H); 3.12 (q? J=6.4 Hz, 2H); 6.16 (t? J=5.8 Hz? 1H); 7.32 (d，J=8.8 Hz，2H); 7·39 (s，1H); 7.53 (d，J=8.8 Hz，2H); 8.33 (s， 1H); 8.60 (s，1H)。 實例180 ϋζΙ—4-(4-胺基嘧吩并 f2,3-dl 嘧啶-5-基）笨基 1-Ν，-Γ2- A I 丁 基）脲 依據實例179，以2-乙基丁基胺取代3-甲基丁基胺，製備 所需產物。MS (ESI(+)) m/e 370·0 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， -130- 200403999
(124) DMSO-d6)5 0.81-0.90 (m? 6H); 1.25-1.33 (m5 5H)； 3.07 (t? J=5.7 Hz, 2H); 6.19 (t，J=5.7 Hz，1H); 7.32 (d，J=8.8 Hz，2H); 7.39 (s，1H); 7·53 (d，J=8.8 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 8_60 (s，1H) 0 實例1 8 1 >^-「4“4-胺基4吩并「2,3_(11嘧啶-5-基）-：^氟笨基1-^-1_3:甲
基笨基）脲 實例181A
5-(4-胺基-2-氣笨基）嘧吩并「2^^1嘧啶 依據實例165A-D，以2-氟-4-硝基苄醯氯取代3-甲氧基-4-硝基芊醯氯，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 260·9(Μ+Η)+。 實例181Β N-「4-M-胺基嘧吩并[2_3-dl嘧啶-5-基）-3- i,笟某甲 基笨基）脲 依據實例1F，但以實例181Α及3 -甲基苯基異氰酸酯分別 取代貫例1E及異裹酸苯目旨’製備所需產物。(Eg 1(+)) m/e 394.0 (M+H)+； lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 6.82 (d? J=7.5 Hz，1H); 7.18 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.25 (d，J：=1〇 〇 Hz，1H); 7.27 (dd，J=8.6, 2.0 Hz，1H); 7·32 (s，1H); 7.37 (t，J=8 4 Hz，1H); 7 52 (s， 1H); 7.66 (dd，J=12.6, 2.0 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.75 (s 1H); 9.09 (s，1H)。 實例182 &14-一(士^^塞吩并『2,3-(11’淀-5-基」^氣苽某1_]^_「2_氟 v5-(三氟甲基）苯某] 依據實例IF’但以實例181A及2-氟-5_三氟甲基苯基異氰 -131 - 200403999
(125) 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466.0 (M+H)+ ； NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 7.28 (dd，J=8.4, 2.2 Hz，1H); 7·40 (t，J=8.4 Hz，1H); 7.40-7.43 (m，1H); 7.50 (d，J=10.6 Hz，1H); 7.52 (s，1H); 7.66 (dd，J=12.2, 1.9 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 8.58 (dd，J=7.5，2.2 Hz，1H); 9.04 (s，1H); 9.57 (s， 1H)。 實例183 N-f 4-(4-胺基破吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）-3-氣笨 某1-Ν·-「3-(三氟甲某）苽某1服 依據實例1F，但以實例181Α及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 448.0 (M + H)+ ; iH NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 7.31 (dd，J=8.4, 2.2 Hz，1H); 7.33 (d，J=7.8 Hz，1H); 7·38 (t，J=8.4 Hz，1H); 7.52 (s， 1H); 7.53 (t，J=8.1 Hz，1H); 7.61 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.65 (dd，J=12.3, 2·0 Hz，1H); 8.01 (s，1H); 8·33 (s，1H); 9.20 (s，1H); 9·22 (s，1H)。 實例184 N-「4-(4·胺某嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某V 3•氟茉基卜Ν’-(2-氟 -5-甲基笨基）脲 依據實例1F，但以實例181A及2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 412.0 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 2.27 (s? 3H); 6.83 (ddd，J=8.4, 4.7，1·6 Hz，1H); 7.11 (dd，J=11.4，8.3 Hz，1H); 7,24 (dd，J=8.5，1.9 Hz，1H); 7.37 (t，J=8.5 Hz，1H); 7·51 (s，1H); 7.66 (dd，J=12,3, 2.0 Hz，1H); 7.94 (dd，J=8.0, 1.7 Hz，1H); 8.33 (s， -132· 200403999 (126) 1H); 8.62 (s，1H); 9.47 (s，1H)。 實例185 N-|~4-(_4二胺基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）-3-氟笨基氯 苯某）服 依據實例1F，但以實例181Α及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(-)) m/e 412.0 (M-Η)* ； !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 7.04 (td, J=4.4? 2.2 Hz，1H); 7.28-7.33 (m，3H); 7.37 (t，J=8.4 Hz，1H); 7.51 (s，1H); 7.64 (dd，J=12.3, 2.0 Hz，1H); 7.71 (s，1H); 8·33 (s，1H); 9.06 (s， 1H); 9.20 (s，1H)。 實例186 ]^-「4-(4-胺基嘧吩并「2,3-(11嘧啶-5-基）-3-氟茉基1-^-(3,5- 二甲基苯基）脲 依據實例1F，但以實例181A及3,5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 408.0 (M+H)+ ； lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 2.23 (s, 6H); 6.64 (s，1H); 7.08 (s，2H); 7.25 (dd，J=8.4, 2.2 Hz，1H); 7.36 (t， J = 8 4 Hz，1H); 7.50 (s，1H); 7.65 (dd，J=12.5, 2.2 Hz，1H); 8·32 (s， 1H); 8.67 (s，1H); 9.08 (s，1H) 〇 實例187 賊1某4吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-3-氣茉某卜N’-M-氯 -3 -甲基笨基）月尿 依據實例1F，但以實例181A及4·氯·3_甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯’製備所需產物。MS (ESI(-)) -133- 200403999 (127) m/e 426.0 (Μ-Η)- ； 1R NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 2.27 (s? 3H); 7.23 (dd，J=8.3, 2·0 Hz，1H); 7.26 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.29 (dd，J=8.3, 2·0 Hz，1H); 7.38 (t，J=8.4 Hz，1H); 7.52 (s，1H); 7.64 (dd，J=12.2, 1.9 Hz，1H); 7.70 (d，J=1.9 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.97 (s，1H); 9.19 (s? 1H) 〇 實例188 1「4-(4-胺某破吩并「2,3-(11嘧啶-5-某）-3-氟笨基1->^-(3-氰_
基笨基）脲 依據實例IF，但以實例181A及3-氰基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(-)) m/e 403.0 (M-Η)- ； !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 7.32 (dd, J=8.4? 2.2
Hz，1H); 7.40 (t，J=8.4 Hz，1H); 7.45 (ddd，J=7.6, 1.3, 1.1 Hz，1H); 7.52 (t，J=8.0 Hz，1H); 7.53 (s，1H); 7·65 (dd，J=12-3, 2.0 Hz，1H); 7.71 (ddd，J=8.1，2.2, 0.9 Hz，1H); 7_99 (s，1H); 8.34 (s，1H); 9.19 (s， 1H); 9.28 (s，1H)。
實例189 N-「4-(4-胺基 4 吩并「2.3-dl 嘧啶-5-基）笨羞. 基）脲 依據實例179，但以2-甲基芊基胺取代3-甲基丁基胺，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390.0 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 2·31 (s，3H); 4·30 (d，J=5.4 Hz，2H); 6.58 (t，J=5.6 Hz， 1H); 7·17-7·19 (m，3H); 7.25-7.29 (m，1H); 7.33 (d，J=8.5 Hz，2H); 7·39 (s，1H); 7·55 (d，J=8.5 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 8.73 (s，1H) ° 實例190 -134- 200403999
(128) 胺墓4吩并「2,3-dl嘧啶-5-基基-尿--依據實例179，但以丁基胺取代3-甲基丁基胺，製備所 需產物。MS (ESI(+)) m/e 342.0 (Μ+Η)+ ; β NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 〇·90 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.26-1.47 (m，4H); 3.10 (q，J:6.4 Hz，2H); 6.20 (t，J=5.3 Hz，1H); 7.32 (d，J=8.8 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.54 (d，J二8 8 Hz，2H); 8.36 (s，1H); 8·61 (s，1H)。 實例191 N，·「4- d胺基達吩并「2.3 - d~|嘧啶-5_某）苯j ]-卫’ -(2-甲基丁 基）脲 依據實例179，但以2_甲基丁基胺取代3-甲基丁基胺，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 356.0 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)3 0-87 (d，J=6.8 Hz，3H)，0.88 (t，J=7.8 Hz，3H)，1.05-1.19 (m，1H); 1.32-1.57 (m，2H); 2.89-2.98 (m，1H); 3.01-3.10 (m，1H); 6.23 (t，J=5.9 Hz，1H); 7.32 (d，J=8.5 Hz，2H); 7.39 (s，1H); 7·53 (d， J=8.5 Hz，2H); 8.32 (s，1H); 8·60 (s，1H)。 實例192 U4-(4-胺基嚓吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）笨基卜Ν’-(2-甲氣基 -1 _甲基乙基、月尿 依據實例179，但以1-甲基-2-甲氧基乙胺取代3-甲基丁 基胺，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 358.0 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)3 1·10 (d，J=6.8 Hz，3H)，3.25-3.37 (m，2H); 3.30 (s5 3H); 3.82-3.90 (m, 1H); 6.16 (d5 J-8.1 Hz? 1H); 7.32 (d? J = 8,5 Hz，2H); 7,40 (s，1H); 7.52 (d，卜8.5 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 8·65 (s，1H)。 -135- 200403999 (129) 實例193 Ν-「4-ί4-胺某破吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）笨皋卜Ν·-(3-甲基芊 基）脈 依據實例179，但以3-甲基芊基胺取代3-甲基丁基胺，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390.0 (Μ+Η)+ ; 1 H NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 4.28 (d5 J=5.8 Hz, 2H)； 6.67 (t, J=6.1 Hz, 1H); 7·05-7·13 (m，3H); 7.23 (t，J=7.3 Hz，1H); 7.34 (d，J=8.8 Hz， 2H); 7.42 (s, 1H); 7.56 (d? J=8.8 Hz, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.77 (s? lH)〇 實例194 N-「4-(4-胺基嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某、芄某二甲某 胺)茉某1 Μ 依據實例179，但以4-Ν，Ν-二甲基苯胺取代3-甲基丁基 胺，製備所需產物之 TFA鹽。MS (ESI(+)) m/e 405.0 (Μ+Η)+ ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.84 (s, 6H); 6.71 (d5 J=9.2 Hz, 2H); 7.27 (d，J=9.2 Hz，2H); 7.37 (d，J=8.8 Hz，2H); 7.42 (s，1H); 7.59 (d， J=8.8 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 8.37 (s，1H); 8.74 (s，1H) 〇 實例195 胺基嘍.,吩并ΙΧ·3·41嘧啶·5·基）笨基i_N，_(3_與某苯 基）脲 依據實例179，但以3-羥基苯胺取代3-甲基丁基胺，製備 所需產物之 TFA鹽。MS (ESI(+)) m/e 378.0 (M+H) + ; 4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-d6)5 6.39 (dd，J=8.1，2.4 Hz，1H); 6.81 (dd，>7.6, 1.5 Hz，1H); 7.00-7.08 (m，2H); 7.39 (d，J=8.5 Hz，2H); 7.47 (s，1H); 7.60 (d，J=8.5 Hz，2H); 8.38 (s，1H); 8.65 (s，1H); 8.83 (s，1H); 9.34 -136- 200403999
(130) (s, 1H) 〇 實例196
土丄胺基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-某、苽基卜異丁基麗_ 依據實例179，但以2-甲基丙基胺取代3-甲基丁基胺，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 342.0 (M+H)+; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 0.88 (d, J=6.4 Hz, 6H); 1.66-1.75 (m, 1H); 2.94 (app t5 J=6.3 Hz，2H); 6.26 (t，J=5.9 Hz，1H); 7.33 (d，J=8.5 Hz，2H); 7.44 (s，1H); 7.54 (d，J=8.5 Hz，2H); 8.38 (s，1H); 8.62 (s，1H)。 實例197
U4-(4-胺某嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）-3-氣笨 基三氣甲某基1胧 實例197 A 2-胺基- 4-(2-氯-4-硝基茉某）-3-達吩腈 依據實例165A-C，以2-氯-4-硝基苄醯氯取代3-甲氧基-4-硝基苄醯氯，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 277.9(M+H)+。
實例197B
(2 -鼠-4·痛基笨基）嗤吩并『2,3-dl 口密咬-4·胺 含實例197A(3.95克，141.1毫莫耳）之三乙基原甲酸酯（50 毫升）懸浮液以硫酸銨（186毫克，1.4毫莫耳）處理，加熱至 回流4小時，冷卻至室溫，以含2M氨之乙醇（100毫升）處理 2小時，且過濾。濾餅（2.6克）懸浮在鄰·二氯苯（30毫升）中， 且加熱至回流直到所有物質溶解為止（約2小時）。溶液冷 卻至室溫且過濾。濾餅經乾燥，獲得2.14克所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 306.9, 308·9(Μ+Η)+。 -137- 200403999
(131)
實例197C 5“ 4-胺基-2-氣笨某V窠吩并「2,3-dl嘧畦-4-胺 依據實例1E，以實例197B取代實例1D，製備所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 277，279(M+H)+。
實例197D 1「4-〔4-胺墓嘧吩并「2.3-(11嘧啶-5-某^-翁.茉 基三氟甲基）苯某μ尿 依據實例1F，但以實例197C及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 463.9, 465.9 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.35 (d, J=7.5 Hz? 1H); 7.43 (d, J=8.1 Hz? 1H); 7.47 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H); 7.49 (s5 1H); 7.54 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.91 (d, J=1.7 Hz3 1H); 8.03 (br. s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 9.22 (s, 1H)。 實例198 N-「4-(4-胺基4吩并「2,3-dl嘧啶-5-基3-氢茇其卜N，-(3-氯 本基、月尿 依據實例1F，但以實例197C及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 429.9, 431.9 (M+H)+； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.04-7.07 (m, 1H); 7.31-7.33 (m，2H); 7.42-7.44 (m，2H); 7.49 (s，1H); 7.72 (dd， J=2.7, 1.7 Hz，1H); 7.90 (d5 J=1.0 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 9.05 (s，1H); 9·16 (s，1H)。 實例199 -138- 200403999
(132) Ν-「4-〇腔一羞嘍吩并『2,3二41.嘧啶氲茉某]·Ν，-「2_< -5-Γ三氟甲墓）茉 依據實例IF，但以實例197C及2-氟-5·三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。Ms (ESI(+)) m/e 481.9, 483.9 (M+H)+ ； !H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6)5 7.40-7.47 (m，3H); 7.50 (s，1H); 7.51-7.58 (m，1H); 7.92 (d，J=1.4 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8.59 (dd，J=7.5, 2.0 Hz，1H); 9.03 (d，J=2.7
Hz，1H); 9.52 (s，1H)。 實例200 ϋ:·『4-(4二胺基碟吩并『2_，3-dl嘧啶-5_某） v氣笨基Ί-Ν，-(3 -曱 基苯基）脆 依據實例1F，但以實例197C及3-甲基苯基異氰酸酯分別 耳又代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 409.9, 411.9 (M+H)+ ； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 6.82 (d，J=7.5 Hz，1H); 7.18 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.23-7.26 (m，1H); 7·31_7·34 (br· s，1H); 7.41-7.42 (m，2H); 7.49 (s，1H); 7.91 (br· s， 1H); 8.33 (s，1H); 8.75 (s，1H); 9.05 (s，1H)。
實例2(M
胺基碟吩并Γ2,3-(Π嘧啶-5-某）-3 -甲氧某苯 基—H- (3_甲基茉某、月尿 實例201 A 安基-2-甲氧基苯基V裳吩并f2.3-dl嘧畦-4-胺 依據實例165A-D ’但以2-甲氧基-4-硝基苄醯氯取代3-甲 乳基-4-峭基苄醯氯，製備所需產物。MS(ESI( + ) m/e 273 -139-
200403999 (133) (M+H)+。
實例201B 胺基遠吩并嘧啶基甲氣某茉 基甲基笨基）脲 依據實例1F，但以實例201Α及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酿’製備所需產物。該產物使用實 例179中所述之條件’以HPLC純化’獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 406.0 (M+H)+； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 3.72 (s，3H); 6.81 (d，J=7.1 Hz，1H); 7.05 (dd，J=8.1，2·0 Hz， 1H); 7.14-7.25 (m，3H); 7.34 (s，1H); 7.38 (s，1H); 7.50 (d，J=2.0 Hz， 1H); 8.36 (s，1H); 8.67 (s，1H); 8.93 (s，1H)。 實例202 N-μ-Μ-胺基嘧吩并f2,3-dl嘧啶-5-某甲氳基笨 基三氟甲基）苽某1服 依據實例1F，但以實例201A及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 460.0 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.72 (s, 3H); 7.08 (dd，J=8.3, 1.9 Hz，1H); 7.23 (d，J=8.1 Hz，1H); 7.32-7.35 (m， 2H); 7.49 (d5 J=2.0 Hz, 1H); 7.53 (t? J=8.0 Hz, 1H); 7.60 (d? J=8.5 Hz，1H); 8·04 (s，1H); 8.32 (s，1H); 9.05 (s，1H); 9.12 (s，1H)。 實例203 Ν-Γ4-Γ4-胺基噻吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-3 -甲氣基笨 基"Ι-Ν,-(3 -氣表基）月尿 依據實例1F，但以實例201A及3-氯苯基異氰酸酯分別取
-140- 200403999
(134) 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 425.9 (M + H)+ ； lU NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 3.72 (s5 3H); 7.04 (dt，J=6.7, 2.0 Hz，1H); 7.07 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H); 7.23 (d，J=8.1 Hz，1H); 7.27-7.35 (m，2H); 7.39 (s，1H); 7·49 (d，J=1.7 Hz，1H); 7.75 (t，J=2.0 Hz，1H); 8.36 (s，1H); 9.00 (s，1H); 9.06 (s，1H)。 實例204 斗「4“4-胺基4吩并「2,3-(11嘧啶-5-基）-3-甲氣基笨 基1-N’-「2-氟-5-(三氟甲篡）茉某1服 依據實例1F，但以實例201A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 478.0 (M+H) + ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.74 (s, 3H); 7.06 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H); 7.24 (d，J = 8.1 Hz，1H); 7.35 (s， m); 7.42 (ddd，J=8.5, 4.4, 2.4 Hz，1H); 7.47 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.52 (dd，J=10.5, 8.8 Hz，1H); 8.31 (s，1H); 8.62 (dd，J=7.3, 2·2 Hz，1H); 8.96 (d，J=3.0 Hz，1H); 9.43 (s，1H) 〇 實例205 N-f 5-(4-胺基嘍吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-2-吡啶基-(3 -甲
基笨某 實例105A 5- ( 6-氯-3-峨淀基V窠吩并〖2 n 3 - d 1 p密淀-4-胺 依據實例197A-B，以6-氯菸鹼醯氯取代3·甲氧基_4_硝基 苄醯氯，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 263(M+H)+。
實例205B 5-(6-胺基- 3-p比淀基）碟吩并『2,3-dlp密淀-4-胺 -141 - (135) (135)200403999 使含實例205Α(1·64克，6·25毫莫耳）之二呤烷（75毫升）及 1^4011(75毫升）溶液在密封管加熱至175°(：歷時2.5天。粗溶 液經過濾且在氮氣中濃縮濾餅。殘留物以以3至5%甲醇/ 二氯甲烷之矽膠層析純化，獲得〇·69克（45%產率）之黃色固 態實例 205B。MS(ESI( + )) m/e 244(M+H)+。
實例205C N-f 5-(4 -月安基口S吩并「2,3-d] 口密淀-5-基）-2 -p比途某~[-N’- (3 -甲 基笨基）脲 依據實例1F，但以實例205B及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 377.0 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.30 (s, 3H); 6.85 (d, J=7.5 Hz，1H); 7.20 (t，J=7.5 Hz，1H); 7.35 (d，J=8.1 Hz，1H); 7.37 (s，1H); 7.54 (s，1H); 7.62 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.83 (dd，J=8.5, 2.4 Hz， 1H); 8.35 (s, 1H); 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H); 9.60 (s, 1H); 10.42 (s, 1H) 0 實例206 N-(4-「4 -胺基- 空基丙基）p篆吩并f2,3-dlp密淀-5 -i茉 基甲基笨基）Μ 依據實例104A-D，但以第三丁基（4-碘丁氧基）二甲基石夕 烷取代第三丁基（3-碘丙基）二甲基矽烷，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 434 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 j 70 (m, 2H)； 2.29 (s? 3H); 2.68 (m? J=6.27 Hz? 2H); 3.37 (t, J-6.27 Hz, 2H)； 6.81 (d? J=7.80 Hz, 1H); 7.17 (t, J=7.63 Hz, 1H); 7.23^7.33 (m? 4H); 7.62 (d，J=8.81 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.69 (s，1H); 8·9〇 (s， -142- 200403999 (136) 1H)。 實例207 N- M-「4-胺基-6-Π-羥基丙基吩并「2,3-dl嘧啶-5-基1笨 某}-Ν·-Γ3-(三顧.甲基）笨基1脲 依據實例104A-D，但以第三丁基（4-碘丁氧基）二曱基矽 烷及3-三氟甲基苯基異氫酸酯取代第三丁基（3-碘丙基）二 甲基矽烷及3-甲基苯基異氫酸酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 488 (M + H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.70 (m, 2H); 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.37 (q5 J=6.0 Hz, 2H); 4.48 (t, J=5.09 Hz，1H); 7.32 (m，3H); 7.29-7.35 (t，J=7.97 Hz，1H); 7.58-7.67 (m， 3H); 8.03 (s，1H); 8.27 (s，1H); 9.03 (s，1H); 9.15 (s5 1H)。 實例208 >^丨4-「4-胺基-6-(3-羥基丙基）嘧吩并「2.3-(11嘧啶-5-基1笨 某丨-Ντ-(3-氢苯基）脲 依據實例104A-D，但以第三丁基（4-碘丁氧基）二甲基矽 烷及3-氯甲基苯基異氫酸酯取代第三丁基（3-碘丙基）二甲 基矽烷及3-甲基苯基異氫酸酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454 (M+H)+； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.71 (m5 2H); 2.68 (t，J=6.0 Hz，2H); 3.37 (m，1H); 4.48 (t，J=6.0 Hz，1H); 7.04 (m，1H); 7.31 (m, 4H); 7.63 (d? J=8.48 Hz? 2H); 7.73 (t, J=1.86 Hz, 1H); 8.26 (s，1H); 8.98 (s，2H)。 實例209 N-「4-(4-胺基嘧吩并「2·3-(11嘧啶-5-基）笨某氟笨 某）脲 -143- 200403999
(137) 依據實例IF，但以實例58D及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 380 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 6.80 (m? 1H); 7.14 (m, J=7.29, 1H); 7.32 (m，1H); 7.40 (m，3H); 7.51 (m，1H); 7.60 (m，2H); 8.34 (s，1H); 8·96 (s，1H); 8.99 (s，1H)。 實例210 >^-「4-(4-胺基4吩并「2,3-〇11嘧啶-5-基）笨某1-1^-(3-氰基笨 基）月尿 依據實例IF，但以實例58D及3-氰基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 3878 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.38-7.47 (m, 3H); 7.51 (t? J=7.80 Hz, 2H); 7.62 (d, J=8.82 Hz, 2H); 7.71 (m, 1H); 7.99 (s，1H); 8.34 (s，1H); 9.06 (s，1H); 9.10 (s，1H)。 實例211 E二「4-(4-胺基嗱吩并『2.3-dl嘧啶-5-基）笨基二甲 基笨基）脲 依據實例1F，但以實例58D及3,5-二甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 6.63 (s5 1H); 7.09 (s，2H); 7.39 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.60 (d，J=8.82 Hz， 2H); 8.34 (s，1H); 8.58 (s，1H); 8.84 (s，1H)。 實例212 N.-『4-(4-胺基i吩并[2,3-(11嘧啶-5-基）笨基溴苽 基）脲 -144- 200403999
(138) 依據實例IF，但以實例58D及3 -溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS m/e 440, 442 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 7.17 (d? J=7.80 Hz, 1H); 7.25 (t，J=7.80 Hz，1H); 7·34 (m，1H); 7.40 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.44 (s，1H); 7.61 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.87 (t，j=1.87 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8·95 (s，1H); 8.97 (s，1H)。 實例213 N-「4- (_4-胺基口塞吩并 f2,3-d~| 口密症-5_ 基）策基 1_]^，_(3,4-二甲 基笨某 依據實例IF，但以實例58D及3,4-二甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.16 (s, 3H); 2.20 (s，3H); 7.03 (d，J=8.14 Hz，1H); 7.18 (m，1H); 7.24 (s，1H); 7.38 (d， J=8.81 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.60 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 8.55 (s，1H); 8.82 (s，1H)。 t M 214 >^「.4::1-4二-胺基嘧吩迕|~2,3_.-引嘧咬二^-基）苯基1_^，-2,3-二氛 依據實例IF ’但以實例58D及5-異氫酸酯基茚分別取代 實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+; A NMR (300 MHz，DMSO-d6)s 2.00 (m，2H); 2.82 (m，4H); 7·14 (m，2H); 7.38 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.40 (s，ih); 7.43 (s，1H); 7.60 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 8.60 (s，1H); 8.83 (s，1H)。
實例2]J -145- 200403999
(139) N-「4-(4-胺基4吩并「2.3_cH嘧啶-5-基）茉某卜N’-(4-溴-i-甲 某茉某）脲 依據實例1F，但以實例58D及4-溴-3-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454? 456 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.32 (s, 3H); 7.28 (m，1H); 7·39 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.47 (m，2H); 7.61 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 8.81 (s，1H); 8.92 (s，1H)。 實例2 1 6 胺基達吩并「2.3-dl嘧啶-5-基某-氣笨 基）脲 依據實例1F，但以實例58D及4-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 380 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.13 (t? J=8.81 Hz, 2H); 7.39 (d，J=8-81 Hz，2H); 7.43 (s，1H); 7.48 (m，J=9.15, 5.09 Hz，2H); 7.60 (d，J=8.81 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 8.78 (s，ih); 8.88 (s，1H)。 實例217 N-「4-(4-胺基-6-溴噻吩并f2.3-dl嘧啶某）笨基氟 笨基）脲 依據實例1F，但以實例61B及4-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酿，製備所需產物。ms (ESI(+》m/e 458, 460 (M+H)+ ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 7.14 (t，J=8.82 Hz， 2H); 7.36 (d，1==8.48 Hz，2H); 7.49 (dd，J=8.99，4 92 Hz，2H); 7.65 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 8.81 (s，1H); 8.94 (s，1H)。 實例21 8 -146- 200403999
(140) N二「4-(4-胺基-6-溴4吩并「2·3-(Π嘧啶-5-某）笨基J-N’-(3-氟 笨基）脲 依據實例1F，但以實例61B及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 458, 460 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 6.81 (m, 1H); 7.15 (d, J=7.80 Hz，1H); 7·34 (m，3H); 7.51 (d，J=11.87 Hz，1H); 7.66 (d， J=8.48 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 9.02 (s，2H) ° 實例219 N-「4-(4-胺基-6-溴4吩并f2>3-dl嘧啶-5-某、芙襄卜氰 基笨基）月尿 依據實例1F，但以實例61Β及3-氰基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 465, 467 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.38 (d, J=8.48 Hz，2H); 7.45 (d，J=7.80 Hz，1H); 7.52 (t，J=7.80 Hz，1H); 7.67 (d， J=8.48 Hz, 2H); 7.71 (d5 J=8.82 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.33 (s? 1H); 9.12 (s，1H); 9.14 (s，1H)。 實例220 胺基-6-溴嘧吩并f2,3-dl嘧啶-5-某、茉某1-Ν^(3,5- 二甲基茉某、服 依據實例1F，但以實例61B及3，5-二甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 468, 470 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.24 (s? 6H); 6.64 (s5 1H)； 7.09 (s5 2H); 7.35 (d, J=8.48 Hz? 2H); 7.65 (d5 J=8.82 Hz，2H); 8·33 (s，1H); 8·61 (s，1H); 8.90 (s，1H)。 -147- 200403999
(141) 實例221 N-f4-(4-胺基-6-溴嘧吩并f2,3-dl口l咬-5-某）苯某l-N，-(3-溴 笨基）脲 依據實例1F，但以實例61B及3 -溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 520 (M + H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.17 (d, J-7.80 Hz, 1H); 7.26 (t，J=7.97 Hz，1H); 7.34 (d，J=7.80 Hz，1H); 7·37 (d，J=8.48 Hz， 2H); 7.66 (d, J-8.48 Hz, 2H); 7.88 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 9.03 (s，1H)。 實例222 N-f4-(4-胺基-6-溴噻吩并f2,3-dl嘧啶-5-某）苯甚ΐ-Ν，-Π·4- 二甲基笨基、月尿 依據實例1F，但以實例61Β及3,4-二甲基苯基異氰酸酯分 別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 466, 468 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.16 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 7.04 (d, J=8.48 Hz, 1H); 7.19 (d, J=10.17 Hz, 1H); 7.25 (s，1H); 7.34 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.64 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.32 (s， 1H); 8.58 (s，1H); 8.88 (s，1H) 0 實例223 N-「4-(4-胺基-6-溴嘧吩并「2,3-dl嘧啶-5-某）苽某卜氟
-3“三氣甲基）苯某1M 依據實例1F，但以實例61B及3-氟-4-三氟己基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 526? 528 (M+H)+； lB NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 7.37 -148- 200403999
(142) (d, J-8.82 Hz, 2H); 7.46 (t5 J=9.83 Hz, 1H); 7.66 (m, 3H); 8.03 (dd, J=6,44, 2.71 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 9.08 (s，1H); 9.15 (s，1H)。 實例224 >^-「4-(4-胺基-6-溴嘧吩并『2,3-(11痛冶-5-基）笨某1->^-(4-溴 -3-甲基笨某、月尿 依據實例1F，但以實例61B及4-溴-3-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 534 (M+H) + ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.32 (d, J=5.09 Hz, 3H)5 7.28 (dd, J=8.48, 2.71 Hz, 1H); 7.36 (d3 J=8.48 Hz? 2H); 7.47 (m, 2H); 7.65 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.98 (s? 1H)。 實例225 N-丨4-「4-胺基-6-( 4-吡啶基甲基V塞吩并「2· 3二dh密症-5-基1 苽基丨氰基笨基）服 依據實例1B-1F，但以實例14B及3-氰基苯基異氰酸酯分 別取代實例1A及異氣酸本S旨’製備所需產物。ms m/e 478 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 4.04 (s，2H); 7·28-7·33 (m，1H); 7.37-7.40 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.42-7.46 (td，1H， J=1.2，9 Hz); 7.49-7.56 (m，2H); 7·65·7·67 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.68-7.72 (m，1H); 7.99-7.80 (t，1H，J=1.8 Hz); 8 27 (s，1H); 8.33-8.34 (d，1H，J=1.5 Hz); 8.41-8.44 (dd，1H，J二i.5, 4 8 Hz); 9 〇9 (s，1H); 9·12 (s，1H) 0 實例226 化{4-1~4-胺基-6-(3-吡啶基甲基）嘧吩并「2.足二幻^咬_5_基1 -149- 200403999
(143) 笨基溴苯篡 依據實例IB-IF，但以實例115A及3-溴苯基異氰酸酯分別 取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESIOO) m/e 531，533 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)s 4.04 (s，2H); 7.15-7.35 (m，4H); 7.36-7.39 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.52-7.56 (td，1H， J=2.4, 7.5 Hz); 7.64-7.67 (d，2H，J=9 Hz); 7.87-7.88 (t，1H，J=2.1 Hz); 8.27 (s，1H); 8.34-8.35 (d，1H，J=1.5 Hz); 8·4Κ8·44 (dd，1H， J=1.8, 4·8 Hz); 8.97 (s，1H); 8·99 (s，1H) 〇 實例227 >^-{4-「4-胺基-6-(3-吡症—基甲基）嘍吩并「2」过1。密途_5_基1 1某卜N’-(3-乙基笨某）Μ 依據實例IB-IF，但以實例115Α及3-乙基苯基異氰酸g旨分 別取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+；)) m/e 481 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16-1.21 (t, 3H? J=7.5 Hz); 2.55-2.62 (q? 2H, J=7.5 Hz); 4.04 (s, 2H)； 6.83-6.86 (d5 1H，J=7.5 Hz); 7.17-7.22 (t，1H，J=7.5 Hz); 7·26-7·38 (m，5H); 7.53-7.56 (td，1H，J=1.5, 8.1 Hz); 7.63-7.66 (d，2H，J>9 Hz); 8.27 (s， 1H); 8.34-8.35 (d? 1H5 J=1.5 Hz); 8.42-8.44 (dd, 1H, J=i.8, 4.8 Hz); 8.70 (s，1H); 8.9 (s，1H) 0 實例228
胺基-6-(3-吡啶基甲基V塞吩并Γ2·3-幻喊症.5_基i 苯I 1-N’-(2-氟-5-甲基苯某、脱 依據實例1B-1F，但以實例115A及5-甲基-2、氟苯基異氰 酸酯分別取代實例1A及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS 200403999 • (144) (ESI(+)) m/e 485 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.28 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 6.79-6.85 (m, 1H); 7.08-7.15 (dd, 1H, J=8.4, 11.7 Hz); 7.30-7.34 (dd5 1H, J=4.5, 7.2 Hz); 7.36-7.39 (d? 2H, J=8.4 Hz); 7.53-7.57 (td, 1H, J=1.8, 7.8 Hz);7.63-7.66 (d, 2H5 J=8.7 Hz); 7.97-8.01 (dd，1H，J=2.1，7·8 Hz); 8.27 (s，1H); 8.34-8.35 (d，1H，J=1.8 Hz); 8.42-8.44 (dd? 1H? J=1.5? 4.8 Hz); 8.56-8.57 (d, 1H? J=2.4 Hz); 9.30 (s，1H)。 實例229 N-Μ-「4-胺基- 6-(2-羥某乙基）嘧吩并[2.3-dl嘧啶-5-某1茉 某i - 氯-5-(三氟甲基）茉某1月尿
實例229A Ν-Μ-Γ4-胺基- 6-(2-(Γ第三丁基（二甲基）矽烷基1氪某}乙基） 4吩并「2,3-dl嘧啶-5-某1笨基卜Ν’-『2-氟-5-(三氟甲基、茉 基1脲 依據實例1F，但以實例104B及5-三氟己加-2·氟苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。
實例229B 义丨4-「4-胺基-6-(2-蕤某乙基>塞吩并『2,3-(11嘧啶-5-某1装 某bN’-「2-激.·5-(三氟甲基）苯基1脲 依據實例104D，以實例229Α取代實例104C，製備所需產 物。MS(ESI(+))m/e 492 (M+H)+; 々ΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟΙν^Ο-ά^δ 2·74-2·79 (t，2Η，J=6.6 Hz); 3.54-3.60 (q，2Η，J=6.6 Hz); 4.87-4.91 (t，1H，J=5.4 Hz); 7·33-7·36 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.38-7.44 (m，1H); 7·49-7·55 (m，1H); 7.63-7.66 (d，2H，J=8.4 Hz); 8.27 (s，1H); -151- 200403999 (145) 8.62-8.65 (dd，1H，J=1.8, 6·9 Hz); 8.98-8.99 (d，1H，J=3.7 Hz); 9·39 (s，1H” 實例230 N-{4-「4-胺基-6“2-羥基乙基V塞吩并「2,3-dl嘧啶-5-基1笨 基丨-Ν’-Π-乙基笨基）脲 實例230Α
Ν-( 4-「4-胺基- 6-( 2-Η第三丁基（二甲基）矽烷基1氣基}乙基） 4吩并「2,3-dl嘧啶-5-基1笨基乙基苯基）脲 依據實例1F，但以實例104Β及3-乙基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。 實例23 0Β N-{4-「4-胺基-6-(2-羥基乙基V塞吩并f2.3-dl嘧啶-5-基l笨 基卜Ν’-Π-乙基笨基）脲
依據實例104D，以實例230Α取代實例104C，製備所需產 物。MS(ESI(+))m/e 434 (M+H)+; ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟΜΒΟ-^δ 1.16-1.21 (t，3Η，J=7.8 Hz); 2.55-2.62 (q，2Η，J=7.8 Ηζ);2·75-2·79 (t， 2H，J=6.3 Hz); 3.54-3.58 (q，2H，J=5.4 Hz); 4.85-4.89 (t，1H，J=5.7 Hz); 6.83-6.85 (d，1H，J=7.2 Hz); 7.17-7.22 (t，1H，J=7.5 Hz); 7.26-7.34 (m，4H); 7.61-7.64 (d，2H，J=8.4 Hz); 8·26 (s，1H); 8.68 (s， 1H); 8.86 (s，1H)。 實例231 N-{4-「4-胺基-6-(2-羥基乙基吩并f2,3-dl嘧啶-5_基1笨
基丨氰基笨基）脲 實例231A -152- 200403999
(146) 义（4-「4-胺基-6-(2-(「第三丁某（二甲基）矽烷某1氧某1&|) 嘧吩并f2,3-dl嘧啶-5-某1苯基丨氨某篆某、月尿 依據實例1F，但以實例104B及3-氰基苯基異氰酸g旨分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。
實例231B ί^-{4-[4-月安基- 6- (2 -髮基乙基）ρ塞吩并「2·3-<11 口密咬基笨 基丨-Ν’-η-氨基笨基）服 依據實例104〇，以實例231八取代實例104(：，製備所需產 物。MS(ESI(+))m/e431(M+H)+; ΑΝΜϊΐρΟΟΜΗζ,ϋΐν^Ο-ί^δ 2.75-2.79 (t，2Η，J=6.9 Hz); 3·54·3·60 (q，2Η，J=5.1 Hz); 4.86-4.89 (t，1H，J=5.1 Hz); 7.32-7.35 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.42-7.46 (td，1H， J=1.2, 7.5 Hz); 7.49-7.54 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.62-7.65 (d，2H，J=8.4
Hz)； 7.69-7.73 (td, 1H5 J=1.2, 8.1 Hz); 7.99-8.00 (t, 1H5 J=l.8 Hz); 8·27 (s，1H); 9.07 (s，1H); 9.12 (s，1H)。 實例232 ^^14-『4-胺基-6-(2-羥基乙基)噻吩并『2.3-dl嘧嗆1 y 基溴茉篡、Μ 實例232Α ^11二『4-胺基-6-(2-Γ[第三丁基（二甲某、矽烷某1氡某} λ甚、 口塞吩并r2,3-dl喃啶-5-基V苯基溴茉甚、Μ 依據實例IF，但以實例104Β及3-溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。
實例232B 胺基- 6-(2-羥基乙基）噻吩并[2.3-dl嘧啶-夂莘1 y -153- 200403999
(147) 某溴茉篡、月辱 依據實例104D，以實例232A取代實例i〇4C，製備所需產 物。MS (ESI(+)) m/e 484，486 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 2.74-2.79 (t? 2H, J=6.3 Hz); 3.54-3.59 (t, 2H, J=6.0 Hz); 4.81-4.90 (br，1H); 7.15-7.18 (m，1H); 7.23-7.28 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.31-7.36 (m，3H); 7.61-7.64 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.87-7.88 (t，1H， J=1.8 Hz); 8·27 (s，1H); 8.96 (s，1H); 8.98 (s，1H)。 實例233 安基-6-(2-甲氧基乙基V裳吩# pj-dl嘧啶-5-基1 苯基丨基装基）月展 依據實例1F，但以實例108及3-氰基苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.83-2.87 (t5 2H, J=6.3 Hz); 3.22 (s5 3H); 3.47-3.52 (t, 2H, J=6.3 Hz); 7.32-7.35 (d, 2H, J=8.7
Hz); 7.43-7.46 (td，1H，J=1.2, 7.8 Hz); 7.49-7.54 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.63-7.66 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.68-7.73 (m，1H); 7.99-8.00 (t，1H， >1·8 Hz); 8.27 (s，1H); 9.08 (s，1H); 9.12 (s，1H)。 實例234 胺基-一6_-(2-一甲氧基乙基V塞吩并『2,3-dl嘧啶-5-基1 签j } -Ν’-(3·乙基^基）脲 依據實例1F，但以實例108及3-乙基苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 448 (M+H) + ； ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 1.16-1.21 (t5 3H, J=7.5 Hz); 2.55-2.62 (q, 2H, J-7.5 Hz); 2.83-2.87 (t, 2H, J=6.0 Hz); 3.22 (s, -154- 200403999 (148) 3H); 3.48-3.52 (t? 2H, J=6.6 Hz); 6.83-6.86 (d, 1H, J=7.5 Hz); 7.17-7.22 (t，1H，J=7.5 Hz); 7.26-7.34 (m，4H); 7.61-7.64 (d，2H， J=8.4 Hz); 8.27 (s，1H); 8.70 (s，1H); 8.75 (s，1H)。 實例235 N-M-「4-胺基-6-(2-曱氣基乙基）嘧吩# f2.3-dl嘧啶-5-基1 笨基丨-Ν’-Π-溴笨某 依據實例IF，但以實例108及3-溴苯基異氰酸酯分別取代 實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 498, 500 (M+H)+ ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.83-2.87 (t, 2H, J=6 Hz); 3.22 (s? 3H); 3.47-3.52 (t, 2H, J=6.3 Hz);7.15-7.19 (td, 1H, J=1.5? 8.1 Hz); 7.23-7.28 (t, 1H, J=7.8 Hz); 7.31-7.36 (m, 3H); 7.62-7.65 (d，2H，J=9 Hz); 7.87-7.88 (t，1H，J=1.8 Hz); 8.27 (s，1H); 8.97 (s，1H); 8.98 (s，1H)。 實例236 仏{4-「4-胺基-6-(2-甲氣基乙基）嘧吩并「2,3-(11嘧啶-5-基1 笨基丨_Ν、Π·氟笨基）脲 依據實例IF，但以實例108及3-氯苯基異氰酸酯分別取代 實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 454, 456 (M+H)+； NMR (300 MHz5 DMSO-d6)5 2.83-2.87 (t, 2H, J=6.3 Hz); 3.22 (s，3H); 3.48-3.52 (t，2H，J=6.6 Hz); 7.02-7.06 (td，1H， J=2.1，6.6 Hz); 7.30-7.34 (m，4H); 7.62-7.65 (d，2H，J=8.7 Hz); 7,72-7.75 (br，1H); 8.27 (s，1H); 8.99 (s，2H)。 實例237 「4·胺基- 6-( 3-吡啶基甲某V塞吩并「2,3-dl嘧啶-5-基丄 -155- 200403999
(149) 茉某}—Ν·-(3.5-二甲基茉某、Μ 依據實例IB-IF，但以實例115Α及3,5-二甲基苯基異氰酸 酯分別取代實例1Α及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) rn/e 481 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 3.24 (s,
6H); 4.04 (s，2H); 6.63 (s，1H); 7.09 (s，2H); 7.29-7.37 (m，3H); 7.52-7.56 (td，1H，J=1.8, 7.8 Hz); 7.62-7.65 (d，2H，J=8.7 Ηζ);8·27 (s，1H); 8.34-8.35 (d，1H，J=1.5 Hz); 8.41-8.44 (dd，1H，J=1.8, 4·8 Hz); 8.59 (s，1H); 8·88 (s，1H)。 實例238 3-(4-胺基-5-(4-ΚΠ2-氟- 5-(三氟甲基）笨基1胺基丨羰基）胺 基1茉基丨達吩并「2,3-dl嘧啶-6-基）丙醯胺
實例238A 3-「4-胺基-5-(4-胺某茉某）嘧吩并f2,3-dl嘧啶-6-基1丙醯胺 依據實例143A-C，以5-氧代-5-苯基-戊酸取代1-(3-氯苯 基）丙-1-酮，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 314(M+H)+。
實例23 8B
3-(4-胺基「2-氣-5-(三氟甲基）笨基1胺基丨羰基）胺 基1笨基h塞吩并f2,3-dl嘧啶-6-基）丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及2-氟_5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+ ； lE NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.36 (t, J=7.63 Hz，2H); 2.84 (t，J=7.46 Hz，2H); 6.84 (s，1H); 7.34 (s，1H); 7,35 (d，J二8,48 Hz，2H); 7.42 (m，J=4.41，2·71 Hz，1H); 7.52 (m，1H); 7.65 (d，J=8.81 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8·64 (dd，J=6.95, 2.20 Hz，1H); -156- 200403999
(150) 8·99 (d，J=2.71 Hz，1H); 9·41 (s，1H) 〇 實例239 3-{4-胺基-5-「4-(丨[~(3-甲基笨基）胺基1羰基}胺某、1某1毺 吩并「2.3-dl嘧啶-6-基丨丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實 例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 2.36 (t? J=7.63 Hz, 2H); 2.85 (t5 J=7.46 Hz, 2H); 6.81 (d, J=7.46 Hz，1H); 6.85 (m，1H); 7.17 (t，J=7.80 Hz，1H); 7·26 (d， J=9.00 Hz, 1H); 7.32 (m, 4H); 7.64 (d5 J=8.81 Hz, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s，1H); 8.93 (s，1H)。 實例240 3_(4-胺基- 5-(4-「ΠΙ~3-ί三氟甲基）苯基1胺基丨羰基）胺基1茉 基h塞吩并『2.3-dl嘧啶-6-基）丙醯胺 依據實例1F，但以實例238Α及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.36 (t, J-7.46 Hz, 2H); 2.84 (t5 J=7.63 Hz, 2H); 6.85 (s, 1H); 7.34 (m? 4H); 7.53 (t，J=7.80 Hz，1H); 7.61 (d，J=10.17 Hz，1H); 7.65 (d， J=8.48 Hz，2H); 8.04 (s，1H); 8.29 (s，1H); 9.05 (s，1H); 9.17 (s， 1H)。 實例241 -157- 200403999 (151) 3-M-胺基-5-Μ-ΠΚ2-氟-5二甲基笨基）胺基1羰某丨脖其）y 基1達吩并「2,3 _dl嘧啶-6-基丨丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及2-氟-5-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 465 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.28 (s，3H); 2.36 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.85 (t，J=7.29 Hz，2H); 6.82 (m， 2H); 7.12 (dd3 J=11.36, 8.31 Hz, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.64 (d, J=8.48 Hz，2H); 7.99 (dd，J=7.80，2.03 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 8.57 (d， J=2.37 Hz，1H); 9.31 (s，1H) 0 實例242 狼....基.-5-「4-({丄(3,5-二甲基苯某）胺某1蕤某丨胺基）笨基1 盘「2,3-dl嘧啶-6-基丨丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及3,5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.24 (s，6H); 2.36 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.85 (t，J=7.46 Hz，2H); 6.63 (s， 1H); 6·85 (s，1H); 7.09 (s，2H); 7.29-7.35 (m，3H); 7·63 (d，J=8.48
Hz，2H); 8.33 (s，1H); 8.63 (s，1H); 8.91 (s，1H)。 實例243 _5_「4-UiX3-氣苯某、胺基 1羰基 1胺基）笔 &JX3-dl嘧啶-6-基丨丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及弘氯苯基異氰酸酯分別取 -158- 200403999
(152) 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 467 (M+H)+； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.36 (t, J=7.63 Hz, 2H); 2.85 (t，J=7.63 Hz，2H); 6.85 (s，1H); 7.04 (m，1H); 7.29-7.37 (m, 5H); 7.64 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.74 (m, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.04 (s，1H)。 實例244 3-M-胺基-5-「4-Π K3-溴笨基）胺基1羰基丨胺基）笨基h塞吩 并「2.3-dl嘧啶-6-基！丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及3-溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 511, 513 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.36 (t, J=7.63 Hz, 2H); 2.85 (t5 J=7.63 Hz? 2H); 6.85 (s, 1H); 7.17 (m, 1H); 7.26 (t, J=7.97 Hz, 1H); 7.31-7.37 (m? 4H); 7.64 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.88 (t，J=2.03 Hz，1H); 8.32 (s，1H); 9.00 (s，1H); 9.03 (s，1H)。 實例245 3-14-胺基- 5-「4-Π「（3-氟苯基）胺基1羰基}胺基）茉基1達吩 并「2,3 - d Ί 口密症-6-基}丙酿脖 依據實例1F，但以實例238A及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 451 (M+H)+； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 6.81 (m5 1H); 6.85 (s，1H); 7·15 (m，1H); 7·28-7·37 (m，4H); 7·52 (m，1H); 7.52 (dt， -159- 200403999 (153) J=ll.70, 2.30 Hz，1H); 7.64 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.33 (s，1H); 9·〇3 (s， 1H); 9.04 (s，1H) 0 實例246 3-i4-胺基- 5-「4-(H(3-乙基笨基）胺基1羰基丨脍甚）芙 吩并『2,3-dl嘧啶-6-基丨丙醯胺 依據實例1F，但以實例238A及3-乙基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實 例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.19 (t, J=7.63 Hz, 3H), 2.36 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.59 (q, J=7.46 Hz, 2H); 2.85 (t，J=7.46 Hz，2H); 6.84-6.87 (m，2H); 7.19 (t，J=7.80 Hz，1H); 7.28 (d，J=9.49 Hz，1H); 7.30-7.37 (m，J=8.81 Hz，4H); 7.62 (s，1H); 7·65 (s，1H); 8.33 (s，1H); 8.72 (s，1H); 8.92 (s，1H) 0 實例247 胺基- 5-Μ-『Π『3-(三氣甲某）茉某1胺基丨羰基）胺基1苯 基W裳吩并「2,3-dl嘧啶-6-基）-Ν,Ν-二甲基丙醯胺 實例247Α 6,6-二氰某-Ν·Ν·二甲其黎其-5-己醯醯胺 依據實例66C以6,6-二氰基-5-苯基-5-己酸（依據實例 1B，以5-氧代-5-苯基戊酸取代實例1A製備）及二甲基胺鹽 酸鹽取代實例66B及苯胺，製備所需產物。MS(ESI(-)) m/e 266(M-H)-。
實例247B 2 - (4-胺基-5-笨基）違吩并『2,3-d 1喊冷-6-某）-Ν,Ν-二甲甚而 -160- 200403999
(154) 醯胺 依據實例1C-D，以實例247A取代實例1B，製備所需產物。
實例247C 3-f4-胺基- 5- (4-胺基笨基）p塞吩并「2,3-dl 口密淀-6-某 二甲基丙酸月安 依據實例143B-C，以實例247Β取代實例143Α，製備所需 產物。MS(ESI( + )) m/e 342(Μ+Η)+。
實例247D 3-(4-胺—基二5-{4-[Π「3-(三氟甲基）苯基胺某}羰某、脸其1 y 基嗔..吩并「2,3-d]。密淀-6-基二甲某丙醯胳 依據實例1F，但以實例247C及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.60 (t, J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.86 (t5 J=7.12 Hz, 2H); 2.89 (s3 3H); 7.33 (d，J=8.14 Hz，1H); 7.36 (d，J=8.81 Hz，2H); 7.53 (t， J-6.95 Hz? 1H); 7.61 (d5 J=9.83 Hz, 1H); 7.66 (d, J=8.81 Hz, 2H); 8.04 (s，1H); 8.33 (s，1H); 9.09 (s，1H); 9·20 (s，1H)。 實例248 3_ (4-胺...基二『Π「2·蠢.- 芑氟甲基）苽某1胺某}羰基）胺 基1苯基1噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-基）-Ν,Ν-二甲某丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酿分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產 物使用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸 -161 - 200403999
(155) 鹽。MS(ESI(+))m/e 493 (M+H)+; hNMRpOOMH^DMSO-dQs 2·28 (s，3H); 2.60 (t，J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s，3H); 2.85 (t，J=7.12 Hz，2H); 2.89 (s，3H); 6.83 (m，1H); 7.12 (dd，J=11.36, 8·31 Hz，1H); 7·35 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.64 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.99 (dd，J=7.80, 2.03 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 8·57 (d，J=2.71 Hz，1H); 9.30 (s，1H)。 實例249 3-(4-胺基-5-「4-(丨。3-氣苯某）胺基1蕤某丨胺某）笨基1邊吩 并「2,3-dl嘧啶-6-某卜N,N-二甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 495 (M + H)+； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.60 (t, J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s? 3H); 2.85 (t, J=7.12 Hz, 2H); 2.89 (s, 3H); 7.04 (m, 1H); 7.29-7.33 (m? 2H); 7.35 (d, J=8.82 Hz, 2H); 7.65 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.73 (m，1H); 8.34 (s，1H); 9.05 (s，1H); 9.06 (s，1H)。 實例250 某- 5-Μ-ΚΠ4-氣- 3-(三氟甲基）笨基1胺基丨羰基）腹_ 某1笨基h塞吩并「2·3-dl嘧啶-6-基）-Ν·Ν-二甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及3·三氟甲基-4-氯苯基異氰 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產 物使用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸 鹽。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.59 (t，J=7.29 Hz，2H); 2·80 (s， 3H); 2·84 (d，J=7.46 Hz，2H); 2.89 (s，3H); 7.36 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.60-7.68 (m，4H); 8.14 (d，J=2.37 Hz，1H); 8.33 (s，1H); 9.13 (s， -162- 200403999
(156) 1H); 9.31 (s，1H)。 實例251 脖基- 5-「4-ΠΚ4-氟茉某）胺基1羰基丨胺基1笨某1嘧吩 并「2.3-dl嘧啶-6-某丨-N.N-二甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及4-氟苯基異氰酸醋分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 479 (M+H)+; NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 2.60 (t，J=7.29 Hz， 2H); 2.80 (s5 3H); 2.86 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.89 (s, 3H); 7.13 (m, 2H); 7.34 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.49 (m，2H); 7.64 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.35 (s，1H); 8.85 (s，1H); 8.96 (s，1H) 0 實例252 3-{4-胺基二5-「4-(丨173-氯笨墓）胺基1羰基丨胺某）|某1破吩 _并f2_,3-dl嘧啶-6·某KN.N-二甲基丙醯胺 依據實例IF，但以實例247C及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件’以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 2.60 (t? j-7.12 Hz, 2H); 2.80 (s5 3H); 2.87 (t, J=7.12 Hz5 2H); 2.89 (s, 3H); 6.81 (d，J=7.12 Hz，1H); 7.17 (m，1H); 7.26 (d，J=6.0 Hz，1H); 7.32 (s, 1H); 7.34 (d, J-8.48 Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.36 (s，1H); 8.73 (s，1H); 8.94 (s，1H)。 實例253 - 溴笨基）胺基1羰基丨胺某）茉某吩 -163- 200403999 (157) 并f2,3_dl 口备淀-6-基}-N,N-二甲基丙西姦胳 依據實例1F，但以實例247C及3-溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 561 (M+Na)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 2.60 (t, J=7.29 Hz，2H); 2.80 (s，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.89 (s，3H); 7.14-7.19 (m, 1H); 7.26 (t, J=7.97 Hz, 1H); 7.32^7.38 (m, 3H); 7.65 (d，J=8.81 Hz，2H); 7.88 (t，J=2.03 Hz，1H); 8.36 (s，1H); 9.04 (s， 1H); 9.06 (s，1H) 〇 實例254 3-丨4-廉基一-_5-「4-Π『（3-氟苯基）胺基1羰基}咹某、苽某i遠吩 1『2,3-dl嘧啶-6·基卜Ν·Ν-二甲某丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及3-氟苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽Q MS (ESI(+)) m/e 479 (M+H)+ ; 1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.60 (t，J=7.46 Hz, 2H); 2.80 (s，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.89 (s，3H); 6.80 (m， 1H); 7.15 (m，1H); 7.26-7.38 (m，3H); 7.47-7.55 (m，1H); 7.64 (d， J=8.81 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 9·03 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 實例255 3-{4二胺_A_iU4-n「（3-氟-4-甲基笨基）胺某1羱基}胺某 f2,3-dl 嘧啶-6-基}-Ν·Ν·二甲某而 ife fe 依據實例IF，但以實例247C及3-氟-4-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 -164- 200403999
(158) 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 493 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.60 (t5 J=7.46 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.86 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.89 (s? 3H); 6.80 (m，1H); 7.15 (m，1H); 7.33 (m，3H); 7.51 (m，1H); 7.64 (d， J=8.81 Hz，2H); 8.34 (s，1H); 9·03 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 實例256 1-{4-胺基-5-「4-(丨「（3-氯-4-氟茉基）胺某1羰基丨胺基）茉某1 嘧吩并f2,3-dl嘧啶-6-基1-N.N-二甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及3-氯-4-氟苯基異氰酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用 實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 513 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.60 (t, J=7.12 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.86 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.89 (s, 3H); 7.32-7.38 (m，4H); 7_65 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.83 (m，1H); 8.36 (s， 1H); 9·06 (s，1H); 9.08 (s，1H)。 會例257 3-(4-胺基-5-{4-『（苯胺基羱某）胺基1茉基丨嚓吩并『2,3-dl嘧 啶-6-基l-'N-二甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C取代實例1Ε，製備所需產 物。該產物使用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得 三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ ; iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 2·60 (t，J=7.29 Hz，2H); 2·80 (s，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz， 2H); 2.89 (s5 3H); 6·99 (t，J=7.29 Hz，1H); 7.30 (m，2H); 7·34 (d， J=8.48 Hz，2H); 7.48 (d，J=7.46 Hz，2H); 7.64 (d，J=8.48 Hz，2H); -165- 200403999
(159) 8.34 (s，1H); 8.79 (s，1H); 8.94 (s，1H)。 實例258 3-Γ4-胺基- 5-(4-(「（2.3-二氫-1H-茚-5-基胺某、蕤某 1 胺 基V裳吩并「2,3-dl嘧啶-6-基卜Ν,Ν-二甲某丙醯胺· 依據實例1F，但以實例247C及5-異氫酸酯基茚取代實例 1Ε及異氫酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例179中 所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 501 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.01 (m, 2H); 2.59 (t, J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.75-2.90 (m, 6H); 2.89 (s, 3H); 7.14 (m，2H); 7.33 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.39 (s，1H); 7.63 (d，J=8.81 Hz， 2H); 8.33 (s，1H); 8.65 (s，1H); 8.89 (s，1H)。 實例259 VM-胺基- 5-Μ-ΠΙ7 3-氰基苯某）胺基1羰某丨胺基）笨基Ί羞 吩并f2.3-dl嘧啶-6-基ί-Ν.Ν-二甲某丙醯胺 依據實例1F，但以實例247C及3-氰基苯基異氰酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實 例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 486 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.60 (t, J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s5 3H); 2.86 (t, J=7.12 Hz, 2H); 2.89 (s5 3H); 7.36 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.80 Hz, 1H); 7.66 (d，j=8.48 Hz，2H); 7.70 (m，1H); 8.00 (t，J=1.70 Hz，1H); 8.34 (s， 1H); 9.15 (s，1H); 9.19 (s，1H) o 實例260 (4-胺基-5-Μ-「Π「4-氟- 3-(三氟甲某）茉基1胺基！羰某）胺 -166- 200403999 (160) Μ—— 基1苯某丨)?篆吩并f2,3-dlp密淀-6-基二甲基丙酸胺， 依據實例1F，但以實例247C及4-氟-3-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產 物使用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸 鹽。MS(ESI(+))m/e 547 (M+H)+; ΑΝΜίΐρΟΟΜΗζ,ΟΝ^Ο-^δ 2.59 (t5 J=7.29 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.86 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.89 (s，3H); 7.36 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.46 (m，1H); 7.60-7.71 (m，3H); 8.03 (dd, J=6.44, 2.71 Hz, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.18 (s, 1H)。 實例261 3-(4-胺基-5-「4-(丨「（3-甲基笨基）胺基1羰基丨胺基）茉某1邊_ 吩并「2.3-dl嘧啶·6-基丨-N-甲基丙醯胺
實例261A 3-「4-胺基-5-(4-胺基苯基）嘧吩并「2.3-(11嘧啶-6-基卜>^甲 基丙酿胺 依據實例247A-C，以甲基胺鹽酸鹽取代二甲基胺鹽酸 鹽，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 328(M+H)+。
實例261B 3-{4-胺基-5-「4-((吖3-甲基苯基）胺基1羰基丨胺基）笨基14 吩并「2.3· dl嘧啶-6-基丨-N-甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實 例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, -167- 200403999
(161) 3H); 2.36 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.54 (d，J=4.75 Hz，3H); 2.86 (t， J=7.29 Hz, 2H); 6.81 (d, J=7.46 Hz, 1H); 7.17 (t, J=7.80 Hz, 1H); 7.26 (m，1H); 7.29-7.34 (m，3H); 7.64 (d，J=8.81 Hz，2H); 7.80 (m， 1H); 8.33 (s，1H); 8·71 (s，1H); 8.93 (s，1H)。 實例262 3-(4_胺基-5-丨4-ΚΠ3-(三氟甲基）苯基1胺基}羰某）胺某 某W盡吩并f2,3-dl嘧啶-6-基）-Ν-甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 515 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 2.37 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.55 (d，J=4.75 Hz，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz，2H); 7.33 (m, 3H); 7.59 (m? 4H); 7.80 (q, J=4.18 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.33 (m，1H); 9.08 (s，1H); 9.19 (s，1H) 〇 實例263 3-(4-胺基-5-(4-「（{「-2-氟- 5-(三氟甲基）苯基1胺某}羰基） 脸其1黎I W盡吩并「2,3-dl嘧啶-6-基）-N-甲某丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產 物使用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸 鹽。MS (ESI(+)) m/e 533 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2 36 (t，J=7.63 Hz，2H); 2.54 (d，J=4.41 Hz，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz, 2H); 7.35 (d, J=8.48 Hz, 2H); 7.48-7.45 (m5 J-4.24, 2.54 Hz, 1H); 7.46-7.57 (m，1H); 7_65 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.80 (m，J=4.75 Hz，1H); -168- 200403999
(162) 8·32 (s，1H); 8.63 (dd，J=7.29, 2.20 Hz，1H); 9.00 (d，J=3.05 Hz，1H); 9.41 (s，1H) 0 實例264 3-(4-胺基-5-「4-ΠΚ 3.5-二甲基笨某）胺某1蕤某丨胺基）笨某1 4吩并f2.3-dl嘧啶-6-某1-N-甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及3,5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 475 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.24 (s，6H); 2.36 (t，J=7.63 Hz，2H); 2.54 (d，J=4.75 Hz，3H); 2.86 (t， J=7.29 Hz, 1H); 2.86 (t9 J=7.29 Hz, 2H); 7.09 (s, 2H); 7.31 (d, J=8.48 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.80 (q, J=4.07 Hz, 1H); 8.33 (s，1H); 8.63 (s，1H); 8.91 (s，1H)。 實例265 3-{4-胺基-5-「4-Π K3-氣苯基）胺基1羰某丨胺基）茉基1嘧吩 并f2.3-dl嘧啶-6-基丨-N-甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及3-氣苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 481 (M+H)+； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.37 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.54 (d，J=4.75 Hz，3H); 2.86 (t，J=7.46 Hz，2H); 7.04 (m，1H); 7·27-7·35 (m，4H); 7.65 (d，J=8.81 Hz，2H); 7·74 (d，J=2.71 Hz，1H); 7.80 (q，J=4.18 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 9.04 (s，1H); 9.05 (s，1H)。 實例266 -169- 200403999
(163) 3-{4-胺基-5-「4-ΠΚ 3-溴苯某）胺基1羰基丨胺某）笨基1嘧吩 并「2.3-dl嘧啶-6-基卜N-甲基丙醯胺 依據實例1F，但以實例261A及3-溴苯基異氰酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。4 NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.37 (t, J=7.46 Hz, 2H); 2.55 (d, J=4.75 Hz, 3H); 2.86 (t, J=7.46 Hz, 2H); 7.17 (m, 1H); 7.26 (t, J=7.97 Hz? 1H); 7.30-7.37 (m? 3H); 7.65 (d, J=8.48 Hz, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.88 (t, J=l.86 Hz，1H); 8.34 (s，1H); 9.03 (s，1H); 9.06 (s，1H) 0 實例267
N- (4-「4-胺基-6-(3-甲氣基丙基V塞吩并「2.3-dl嘧啶-5-基1 茉基丨-Ν’-「2-氣-5-(三氣甲基）苯基1脲 實例267A 5-(4-胺某笨基）-6-(3-甲氣基丙基）嘧吩并「2.3-dl嘧啶-4-胺 依據實例104A及104B，但以1-碘-4-甲氧基丁烷取代第三 丁基（3-碘丙氧基）二甲基矽烷，製備所需產物。
實例267B N- {4-「4 -月安基- 6- (3-甲乳基丙基）p篆吩并Γ2·3-(11 口乘遗-5-基1 笨基丨-Ν’_「2-氟- 5-ί三氟甲基）茉某1胧 依據實例1F，但以實例267Α及2-氟-5-三氟甲基苯基異氫 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 520 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 1.72-1.82 (m, 2H); 2.66-2.71 (t5 2H, J=7.5 Hz); 3.16 (s, 3H); 3.25-3.29 (t, 2H? J=4.2 Hz); 7.32-7.35 (d5 2H5 J=8.7 Hz); 7.38-7.45 -170- 200403999
(164) (m? 1H); 7.49-7.55 (t, 1H, J=8.7 Hz); 7.63-7.66 (d5 2H? J=8.4 Hz); 8.27 (s，1H); 8.62-8.65 (dd，1H，J=2.1，7.2 Hz); 8.98-8.99 (d, 1H， J=2.7 Hz); 9.39 (s，1H); MS (ESI(-)) m/e 518 (M-Η)·。 實例268 义{4-「4-胺美-6-(3-甲氣基丙基）遠吩并[2.3-(11嘧啶-5-基1 笨基ί · W3-甲基笨基）Μ 依據實例IF，但以實例267Α及3-甲基苯基異氫酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 1.72-1.82 (m，2H); 2·29 (s，3H); 2.66-2.71 (t，2H，J=7.2 Hz); 3.16 (s，3H); 3.24-3.29 (t， 2H，J=6.3 Hz); 6.79-6.82 (d，1H，J=7.2 Hz); 7.14-7.19 (t，1H，J=7.8 Ηζ);7·24-7·31 (m，4H); 7.61-7.64 (d，2H，J=9 Hz); 8.27 (s，1H); 8.67 (3, 1H); 8.87 (s，1H)。 實例269 N- (4- M-胺基-6· 4-(二甲基胺基）芊基1 4你并『〇 L rl 1 _淀一 基丨笨基）·Ντ_η·甲某苯基、月尿 實例269Α 5-(4·胺某笨基二甲基胺基甚~[遠吩并[2.3 啶-4-胺 依據實例104A及104B，但以N-[4-(2-璜乙基）苯基]-N，N-二甲基胺取代第三丁基（3_碘丙氧基）二甲基矽燒，製備所 需產物。MS(ESI( + )) m/e 376(M+H)+。
實例269B Ν-ί4-(4-胺基- 甲基胺基）芊基1嘧吩并口 1^- -171- 200403999
(165)
'-5-基J笨基W-(3-甲基苽某、服 依據實例1F，但以實例269八及3-甲基苯基異氫酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 509 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.29 (s, 3H); 2.85 (s, 6H); 3.85 (s，2H); 6.63-6.66 (d，2H，J=9 Hz); 6.79-6.82 (d，1H，J=7.8 Hz); 6.95-6.98 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.14-7.19 (t，1H，J=7.5 Hz); 7.24-7.31 (m，2H); 7·35-7·38 (d，2H，J=9 Hz); 7.63-7.66 (d，2H， J=8.7 Hz);8.25 (s，1H); 8.68 (s，1H); 8.89 (s，1H)。 實例270
(4-胺某- 6-「4-(二甲基胺基）芊基吩#『2.3-dl嘧啶 -5-篡丨苽基三氟甲基）苽篡1月展 依據實例1F，但以實例269A及3-三氟甲基苯基異氫酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 563 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.85 (s, 6H); 3.85 (s，2H); 6·63-6·66 (d，2H，J=9 Hz); 6.95-6.98 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.32-7.37 (m，1H); 7·37-7·39 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.50-7.56 (t，1H， J=7.5 Hz); 7.59-7.63 (m, 1H); 7.66-7.68 (d, 2H, J=8.4 Hz); 8.04 (s, 1H); 8·25 (s，1H); 9.03 (s，1H); 9.14 (s，1H) 〇 實例271 N-(4- (4-胺基二甲基胺基）芊_基1嘧吩#『2-3-dl嘧啶 -5-某丨1某VN’-(3-氣茉某、月尿 依據實例1F，但以實例269A及3-氯苯基異氫酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 529 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.85 (s, 6H); 3.85 (s? 2H); -172- 200403999
(166) 6.63- 6.66 (d，2H，J=9 Hz); 6·95-6·98 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.02-7.06 (td，1H，J=2.1，6.9 Hz); 7.30-7.32 (m，2H); 7.36-7.39 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.64-7.67 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.73-7.74 (m，1H); 8.25 (s，1H); 8.98 (s，1H); 8.99 (s，1H) 〇 實例272 N-M-M-胺基二甲基胺基）芊基1遠吩并f2-3-dl嘧啶 -5-基丨苯基）-Ν’-乙基笨墓）服 依據實例1F，但以實例269Α及3-乙基苯基異氫酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 523 (M+H) + ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16-1.21 (t, 3H? J=7.5 Hz); 2.51-2.62 (q? 2H, J=7.2 Hz); 2.85 (s, 6H); 3.85 (s, 2H); 6.63- 6.66 (d? 2H, J=9 Hz); 6.83-6.85 (m, 1H); 6.95-6.98 (d5 2H, J=8.7 Hz); 7.17-7.22 (t, 1H, J=7.2 Hz); 7.26-7.29 (m, 1H); 7.34-7.38 (m，3H); 7.64-7.66 (d，2H，J=8.7 Hz); 8.25 (s，1H); 8.69 (s，1H); 8.88 (s，1H)。 實例273 1^-(4-(4-胺基-6-「4-(二甲基胺基>)芊基14吩并「2,3-(11嘧啶 -5-基i笨基-(3-溴氣笨基）脲 依據實例1F，但以實例269A及3-溴苯基異氫酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 573, 575 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.85 (s, 6H); 3.85 (s, 2H); 6,63-6,66 (d，2H，J=9 Hz); 6.95-6.98 (d，2H，J=8.7 Hz); 7·15-7·18 (td，1H，J=1.5，7.8 Hz); 7.23-7.28 (t，1H，J=7.8 Hz); 7·32·7·39 (m，3H); 7.64-7.67 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.87-7.88 (t，1H， -173- 200403999
(167) J=1.8 Hz); 8.25 (s，1H); 8.96 (s，1H); 8.99 (s，1H)。 實例274
1^(4-(4-胺基-6-「4-(二甲基胺基）芊基1達吩#『2|3-(11嘧啶 -5-基}笨基）·Ν，-「2-氟- 5-(三氟甲基）苽篡1月尿 依據實例1F，但以實例269A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氫 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 581 (M+H)+ ； 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.85 (s? 6H); 3.85 (s，2H); 6.63-6.66 (d，2H，J=9 Hz); 6.95-6.98 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.38-7.44 (m，3H); 7.48-7.55 (m，1H); 7.66-7.68 (d，2H，J=8.4 Hz); 8.25 (s，1H); 8.62-8.65 (dd，1H，J=2.4，7.5 Hz); 8.98-8.99 (d， 1H，J=2.7 Hz); 9.41 (s，1H) o 實例275
Ν·(4·{4·月安基_6-『4_(二甲基月安基、卞基卜菜吩并[2,3-dlp·淀 -5-基}苯基氰某笼：其）研 依據實例1F，但以實例269A及3-氰基苯基異氫酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 520 (M+H)+ ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.85 (s，6H); 3.85 (s， 2H); 6.63-6.66 (d, 2H, J=9 Hz); 6.95-6.98 (d? 2H, J=8.7 Hz); 7.37-7.40 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.42-7.46 (td，1H，J=2.1，6.6 Hz); 7.48-7.54 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.65-7.73 (m，3H); 7.99-8.00 (t，1H， J=1.8 Hz); 8.25 (s，1H); 9·08 (s，1H); 9.12 (s，ih) 〇 實例276 N_ („4- { 4_-胺基_ 6'[ 4_ (二_土—基胺基）字某i p聿吩并「2 · 3 d 1 口密淀 -5-基丨苯基—)__-F-(3,5-二甲甚笨某、服 -174- 200403999
(168) 依據實例IF，但以實例269A及3,5-二甲基苯基異氫酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 523 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.24 (s? 6H); 2.85 (s，6H); 3.85 (s，2H); 6.63-6.66 (d，3H，J=9 Hz); 6.95-6.98 (d，2H， J=8.7 Hz); 7.09 (s, 2H); 7.34-7.37 (d, 2H, J=9 Hz); 7.63-7.66 (d, 2H, J=8.7 Hz); 8.25 (s，1H); 8.59 (s，1H); 8.87 (s，1H)。 實例277
N-f4-(4-胺某- 6_{2-「4-〔二甲基胺基）笨基1乙某h室吩# Γ2.3-(11嘧啶-5-某）茉某甲基苽篡、Μ 實例277Α 5-(4-胺基苽基）-6-( 2-「4-「二甲基胺基）苯某1 L篡丨遠吩并 「2.3-dl 嘧啶-4-胺 依據實例104A及104B，但以N-[4-(3-破丙基）苯基]_n，N-二甲基胺取代第三丁基（3-碘丙氧基）二甲基矽烷，製備所 需產物。MS(ESI( + )) m/e 390(M+H)+。
實例277B
N-「4-(4-胺基- 6-{2-Γ4·Γ二甲基胺基）笨某j乙基丨嶁吩# 「2·3-(11嘧啶-5-基）笨基Ι-Ν’-Π-甲基—苯基）服 依據實例1F，但以實例277Α及3-曱基苯基異氫酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS丨ESI(+》m/e 523 (M+H)+ ; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.28 (s5 3H); 2.73-2.88 (s and m, 10H)j 6.60-6.63 (d, 2H, J=9 Hz); 6 79-6 82 (d 1H，J=7.5 Hz); 6.87-6.90 (d，2H，J=8.7 Hz); 7,09-7.12 (d 2H J=6 3 Hz); 7.14-7.19 (t，1H，J=7.5 Hz); 7·24-7·31 (m，2H); 7.55-7.58 (d， -175- 200403999
(169) 2H，J=8.4)，8·25 (s，1H); 8·66 (s，1H); 8.86 (s，1H)。 !例 278 >^-「4-(4-胺基-6-{2-「4-(^^基胺基立苯基」乙基}1?1^1^:-『2,3-(11嘧啶-5-基）笨玉」.-1^-「上（^氟甲—基）苯基」1 依據實例IF，但以實例277A及3-三象甲基苯基異氫酸醋 分別取代實例1E及異氰酸苯醋’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 577 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 2.73-2.88 (s 及 m，10H); 6.60-6.63 (d，2H，J=9 Hz); 6.87-6.90 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.11-7.14 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.32-7.34 (d5 1H, J=6.9 Hz); 7.50-7.60 (m，4H); 8.03 (s，1H); 8.26 (s，1H); 9.01 (s，1H); 9.13 (s，1H)。 實例279 1^「4-(4-胺某-6“244-(二甲基胺基）笨基1乙某丨4吩# Γ2.3·(η嘧啶-5-某、笟基1-Ν’-ί2-氟-5-(三氟甲基）茉某1服 依據實例1F，但以實例277A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氫 酸酯分別取代實例1E及異孰酸苯目旨’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 595 (M+H)+ » !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.73-2.88 (s及m，10H); 6.60-6.63 (d，2H，J=9 Hz); 6.87-6.90 (d，2H， J=8.4 Hz); 7.13-7.16 (d, 2H? J=8.7 Hz); 7.38-7.44 (m, 1H); 7.48-7.55 (m，1H); 7.58-7.61 (d，2H，J=8.7 Hz); 8·26 (s，1H); 8.61-8.65 (dd，1H，J=2.4, 7.8 Hz); 8.97-8.98 (d，1H，J=2.7 Hz); 9.38 (s，1H) 〇 實例280 N-「4-(4-胺基_6-(2-Γ4-(;甲基胺基）茉基1乙甚丨4 「2.3-dl嘧啶-5-某）苯一基卜Ν’-(3·5-二甲基宏其 -176- 200403999
(170) 依據實例IF，但以實例2?7A及3,5-二甲基笨基異氯酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 537 (M+H)+ ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)s 2 24 (s 6R). 2.73-2.89 (s and m，10H); 6.60-6.63 (d，3H，J=9 6 87 6 9〇 (d 2H，J=7.8 Hz); 7.09-7.12 (d，4H，J=8.4 Hz); 7.55-7.58 (d，2H J=8.7
Hz); 8.26 (s，1H); 8.58 (s，1H); 8.84 (s，1H)。 實例281
仏（4-{4-胺基-6-「2-(二甲基胺基）乙基1嘧吩龙『2,3.^成冷 -5-某丨芙某）-Ν’-(3-甲某茉某 ')月t 實例281A 胺基- 6-「2-(二甲基胺基）乙基1達吩并「2i3-dl嘧咗 -5-1 ί 1基）-N^(3_甲某苽某）月& 含4-#1基-1-( 4-硝基苯基）-1-丁 S同（5.68克，29.4亳莫耳， 依實例1(MD，以實例l〇4A取代實例1(MC製備）之二氯甲垸 (60毫升）0。(：溶液以三乙胺（4.9亳升，35亳莫耳）、 CH3S02C1(2.7毫升，35毫莫耳）處理，在0°C下攪拌3小時， 倒入水中，且以二氯甲烷萃取三次。合併之萃取液以食鹽 水洗滌，經脫水（Na2S〇4)、過濾且濃縮。濃縮液以50%乙 酸乙酯/己烷之矽膠層析純化’獲得6·42克（了6%產率）所需 產物。Rf(50%乙酸乙酯/己、烷）= 〇·2。
膏例281B 4“二甲某胺基基茉某）-1二 使含實例281A(3克，1〇·5毫莫耳）、二甲基胺（21亳升，THF 中2M)及三乙胺（2.9毫升，21毫莫耳）之DMF(25毫升）混合物 -177- 200403999 (171) 加熱至8 5 - 9 0 °C 1.5小時’冷卻至室溫’以水稀釋且以乙酸 乙酯萃取二次。合併之萃取液以食鹽水洗滌，經脫水 (Na2S04)、過濾且濃縮。濃縮液以10%甲醇/二氣甲烷溶離 之矽膠層析純化，獲得I·27克（51%產率）所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 237(M+H)+。
實例28 1C 2-胺某-5-Γ2-(二甲基胺基）乙基基茉某）-3-破吩月t 依據實例1B-C，以實例281B取代實例1A，製備所需產 物。MS(ESI( + ))m/e317(M+H)+。 實例281D及28m 6-Γ2“二甲基胺基）乙基1-5-Γ4-硝基苯一基）嘧哈并嘧一 啶-4-胺 及 5“ 4-硝基笨基V6-乙烯某嘧吩并「2,3-dl嘧啶-4-胺 於5毫升密封之胺瓶中，以300W之Smith合成器微波爐， 使含實例281 C( 100毫克）之甲醯胺（3毫升）溶液加熱至200°C 1 5分鐘。反應重複1 〇次。合併之溶液以水稀釋且以乙酸乙 酯萃取。合併之水取液以食鹽水洗滌，經脫水（Na2S04)、 過濾且濃縮。殘留物以7%甲醇/二氯甲烷之矽膠層析純 化，獲得0.73克（59%產率）實例281D及0·28克（26%產率）之實 例 281E。實例 281D : MS(ESI( + )) m/e 344(M+H)+。實例 281E : MS(ESI( + )) m/e 299(M+H)+。
實例28 IF 芝-(4-胺棊苯基）-6-「2-(二甲某胺某）乙某1遠吩并『7^1^^ -178- 200403999
(172) 盘-4-胺 依據實例1E，以實例28 ID取代實例iD ,製備所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 314(M+H)+。
實例281 G N_ C_4·: L4-胺基_ 6二「2- (二—甲基胺基）乙某1 4略并「2，3 _ d 1 p密咬 -5二-基}苯基）-N’- (3-甲基笨某）月辱 依據實例1F，但以實例2 8 1F及3 -甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 447 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 2.11 (s, 6H); 2.29 (s, 3H); 2.42-2.46 (t，2H，J=7.2 Hz); 2.72-2.77 (t，2H，J=6 Hz); 6.79-6.82 (d5 1H, J=7.5 Hz); 7.14-7.19 (t, 1H5 J=7.5 Hz); 7.24-7.32 (m，4H); 7.61-7.64 (d，2H，J=6.6 Hz); 8.26 (s，1H); 8.67 (s，1H); 8·87 (s，1H)。 實例282 N-(4-丨4 -胺基- 6-「2-(二甲基胺基）乙基Ip塞吩并「2.3-dl 口密淀 基}苯基三氟甲某、芨其 依據實例1F，但以實例281F及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI〇)) m/e 501 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.10 (s, 6H); 2.41-2.46 (t, 2H, J=7.2 Hz); 2.72-2.77 (t, 2H, J=6 Hz); 7.31-7.34 (m, 3H); 7.50-7.56 (t, 1H, J=7.2 Hz); 7.59-7.67 (m5 3H); 8.03 (br s5 1H); 8·26 (s，1H); 9.02 (s，1H); 9.14 (s，1H)。 實例283 N-(4- {4-胺基-6-「2-(二甲基胺基）乙基吩并「2·3-(Π嘧啶 -179- 200403999 (173) -5-基丨芄某VΝ’-(3-乙基笨某H 依據實例IF，但以實例28IF及3-乙基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+：〇 m/e 461 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16-1.21 (t, 3H, J=7.5 Hz); 2.11 (s? 6H); 2.41-2.46 (t, 2H, J=7.2 Hz); 2.55-2.62 (q, 2H, J=7.5 Hz); 2.72-2.77 (t, 2H? J-6 Hz); 6.83-6.85 (d5 1H, J=7.5 Hz); 7.17-7.22 (t，1H，J=7.5 Hz); 7.26-7.34 (m，4H); 7.61-7.64 (d，2H， J = 8.4 Hz); 8.26 (s, 1H); 8.69 (s，1H); 8·88 (s，1H) 〇 實例284 N-(4-丨4-胺基- 6-「2-(二甲基胺基）乙基1碟吩并『2.3-dl 口密淀 -5-基}笨基氟- 5- (三氟甲基）装某1月尿 依據實例1F，但以實例281F及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酶酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 519 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 2.10 (s, 6H), 2.41-2.46 (t, 2H, J—7.2 Hz); 2.72-2.77 (t, 2H, J=6 Hz); 7.33-7.36 (d，2H，J=8.7 Hz); 7.41-7.55 (m，2H); 7.63-7.66 (d，2H， J=8.4 Hz); 8.26 (s, 1H); 8.62-8.65 (dd5 1H, J=1.8, 6.9 Hz); 8.98-8.99 (d，1H，J=2.7 Hz); 9.39 (s，1H)。 實例285 1^-_(4-{4-胺基-6-「2-(二甲基胺基）乙某1違吩并『2.3-(11。密症 -5-基}苯基）-ΝΉ-氰某茇某、啤 依據實例1F，但以實例281F及3-氰基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》m/e 458 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.11 (s, 6H); 2.42-2.47 200403999
(174) (t，2H，J二7·2 Hz); 2.73-2.77 (t，2H，J=7.2 Hz); 7.32-7.34 (d，2H， J=8，l Hz); 7.42-7.46 (td，1H，J=l.5, 7.2 Hz); 7.49-7.54 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.63-7.66 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.68-7.72 (td，1H，J=1.2, 9.3 Hz); 7.99-8.00 (t，1H，J=2.4 Hz); 8.26 (s，1H); 9.11 (s，1H); 9.16 (s，1H)。 實例286 N-(4-ί 4-胺基· 6-「2-(二甲基胺基）乙基吩并「2,3-dl嘧啶 -5-基丨笨基）-Ν’-(2-氣-5-甲基笨基）脲 依據實例1F，但以實例281F及2_氟-5-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 485 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.12 (s, 6H); 2.28 (s, 3H); 2.73-2.76 (t, 2H, J=3.5 Hz); 6.78-6.86 (m, 1H); 7.09-7.15 (dd，1H，J=8.47, 11.4 Hz); 7.30-7.33 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.61-7.64 (d， 2H，J=8.7 Hz); 7.98-9.01 (d，1H，J=2.1，8.1 Hz); 8.26 (s，1H); 8.56-8.57 (d，1H，J=2.4 Hz); 9.29 (s，1H)。 實例287 N-C4-M-胺基-6-乙烯基嚓吩并[2.3-dl嘧啶-5-基）笨 基甲基笨基）脲 實例287Α 5-Μ-胺基苯基V6·乙烯基嘧吩并f2,3-dl嘧啶-4-胺 依據實例1E，以實例281E取代實例1D，製備所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 269(M+H)+。
實例287B N-「4-(4-胺基-6-乙烯基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-某）苯 基Ι-Ν^Π-甲基笨基）脲 -181 - 200403999
(175) 依據實例if，但以實例287A及3-甲基苯基異氰酸酿分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 402 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 2.29 (s, 3H); 5.28-5.32 (d，1H，J=11.4 Hz); 5.59-5.64 (d，1H，J=17.1 Hz); 6.50-6.60 (dd，1H，J=10.8，17.1 Hz); 6.80-6.82 (d，1H，J=7.5 Hz); 7.14-7.20 (t，1H，J=7.8 Hz); 7,24-7.27 (d，1H，J=8.4 Hz); 7.30-7.33 (m，3H); 7.63-7.66 (d，2H，J=8.4 Hz); 8.31 (s，1H); 8.68 (s，1H); 8·91 (s，1H)。 實例288 N-「4-(4-胺基-6-乙烯基嘧吩并『2.3-HI痛畦-5-基）笨 基卜Ντ-「2-氟- 5-(三氣甲某）苽某1脲 依據實例1F，但以實例287A及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 474 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 5.29-5.32 (d，1H，J=ll.l Hz); 5.59-5.65 (d，1H，J=17.1 Hz); 6.50-6.59 (dd， 1H，J=10.8，17.1 Hz); 7.34-7.37 (d，2H，J=8.4 Hz); 7.38-7.45 (m， 1H); 7·49-7·55 (t，1H，J=8.7 Hz); 7.65-7.68 (d，2H，J=8.4 Hz); 8.31 (s，1H); 8.62-8.65 (dd，1H，J=2.1，7·2 Hz); 8.98-8.99 (d，1H，J=2.7 Hz); 9.43 (s，1H) 〇 實例289 N -丨4-(4 -胺基-6-乙婦基嗔吩并「2,3 -dl 口密淀-5-基）苯 某1-ΝΜ3-(三氟甲基基1服 依據實例1F，但以實例287A及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) -182- (176) (176)200403999 m/e 456 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)§ 5.29-5.33 (d, 1H, J=ll.l Hz); 5.59-5.65 (d，1H，J=17.4 Hz); 6.50-6.60 (dd，1H，J=10.8, 17.4 Hz); 7.32-7.35 (m, 3H); 7.51-7.56 (t5 1H, J=7.5 Hz)； 7.59-6.25 (m，1H); 7.65-7.68 (d，2H，J=8.4 Hz); 8.04 (s，ih); 8.31 (s，1H); 9·07 (s，1H); 9.15 (s，1H)。 實例290 1^-「4-(4-胺基-6-丙基達吩并「2.3-(11嘧啶-5-基）笨某1->^-(3-
氣笨某）胧 實例290A 5-(4-胺基笨基）-6-丙基嘧吩# Γ2.3-dl嘧咗-4-胺 依據實例104A及B，但以正丁基碘取代第三丁基（3-碘丙 氧基）二甲基矽烷，製備所需產物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.84 (t, J=7.46 Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H); 2.60 (t, J=7.46 Hz，2H); 5.39 (s，2H); 6.69 (d，J=8.48 Hz，2H); 6.99 (d， J=8.48 Hz，2H); 8.23 (s，1H) °
實例290B N-「4-(4•胺基-6-丙某嘧吩并f2.3-dl嘧啶-5-基）苯基 氮苯某）服 依據實例1F，但以實例290A及3-氯苯基異氫酸酯分別取 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 0.84 (t, J=7.29 Hz, 3H), 1.50-1.68 (m5 2H); 2.61 (t5 J=7.46 Hz, 2H)； 7.04 (dt, J=6.53? 2.33 Hz, 1H); 7·31 (m，4H); 7.63 (d，J=8.81 Hz，2H); 7.73 (m，1H); 8·27 (s， 1H); 8.96 (s，2H)。 -183- 200403999
(177) 實例291 N-L4-C4-胺基-6-盈基口H 并「2*3-dl 蜂 t-5-某、I 基 1-Ν，-(3- 翌基苯某）服 依據實例1F，但以實例290Α及3-甲基苯基異氫酸酯分別 取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H) » !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.85 (t J=7.29 Hz, 3H)，1.50-1.68 (m，2H); 2.29 (s，3H); 2.61 (t，j=7.63 Hz，2H); 6.81 (d，J=7.80 Hz，1H); 7.24 (m，5H); 7.62 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.26 (s， 1H); 8.67 (s，1H); 8.87 (s，1H) 〇 實例292 N-「4-(4-胺基-6-丙基嚷吩并f2.3-dlp密喊-基）笨某ι·ν，-(3- 乙基茉某）Μ 依據實例IF，但以實例290Α及3-乙基苯基異氫酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.85 (t, J=7.29 Hz, 3H)，1.19 (t，J=7.46 Hz，3H)，1.58 (q，J=7.50 2H); 2·45-2·70 (m，4H); 6.84 (d，J=7.46 Hz，1H); 7.15-7.40 (m，5H); 7.62 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.69 (s，1H); 8.87 (s，1H)。 實例293 N-「4_(4-胺基-6-丙基嘧吩并f2.3-dl嘧啶I、苽 某三氟甲基）笨某1服 依據實例1F，但以實例290A及4-三氟甲基苯基異氫酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.85 (t5 J=7.29 Hz, -184- 200403999
(178) 3H)? 1.50-1*68 (m? J=6.78 Hz, 2H); 2.61 (t, J=7.80 Hz, 2H); 7.32 (d, j=8.48 Hz, 2H)； 7.60-7.7.78(m, 6H); 8.27 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.19 (s，1H)。 實例294 〖4-M-胺基-6-丙基嚷吩并『2 · 3 -dl命啶-5 -基）笨 基1-NM3·(三氟甲基）苯某1脫 依據實例1F，但以實例290八及3_三氟甲基苯基異氫酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 472 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.85 (t, J=7.29 Hz, 3H)，1·5(Μ·68 (m，2H); 2.62 (t，J=7.46 Hz，2H); 7.30-7.40 (m，3H); 7.50-7.80 (m，4H); 8.04 (s，1H); 8.27 (s，1H); 9.01 (s，1H); 9.13 (s， 1H)。 實例295 义「4-(4-胺某_6-丙基嘧吩并「2,3-(11嘧啶-5-某>>茇某1->^笨 基脲 依據實例IF，但以實例290A取代實例IE，製備所需產 物。MS(ESI(+))m/e 404 (M+H)+; ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,ΟΜ^Ο-ί^δ 0.85 (t, J=7.29 Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 2H); 2.62 (t, J=7.46 Hz, 2H); 6.99 (t, J=7.29 Hz, 1H); 7.30 (m, 4H); 7.47 (d, J=7.46 Hz, 2H); 7.63 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.75 (s，1H); 8.89 (s，1H) 0 實例296 N-「4-(4-胺基-6-丙基嘧吩并丨2.3-dl嘧啶-1-基）茉基1-N’-環 己基脲 依據實例1F，但以實例290A及異氫酸酯基環己烷分別取 ,'Λ- α； Γί： -185 - 200403999
(179) 代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 410 (M + H)+ ； [H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.83 (t, J=7.29 Hz? 3H)? 1.00-1.90 (m，13H); 2.59 (t，J=7.80 Hz，2H); 6.17 (d，J=7.80 Hz，1H); 7.22 (d? J-8.48 Hz, 2H); 7.54 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.53 (s，1H)。 實例297 N-f4-(4 -胺基-6-丙基口墓吩并f2,3-dl 口密咬-5-基）笨基 笨氫某茉某）脲
依據實例1F，但以實例290A及3-苯氧基苯基異氫酸酯分 別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+》 m/e 496 (M+H)+； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 0.84 (t? J=7.46 Hz, 3H), 1.44-1.55 (m, 2H); 2.60 (t, J=7.46 Hz, 2H); 6.63 (dd5 J=8.14, 1.70 Hz, 1H); 7.00-7.50 (m, 10H); 7.59 (d5 J=8.48 Hz, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.86 (s，1H); 8.88 (s，1H) 〇 實例298 N-『_4- (4-胺基-6-乙基p塞吩并『2.3-dlp密淀-5-基）笨基1-Tsj，-苯
基脲 依據實例IF，但以實例78A取代實例1E，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 390 (M+H)+ ； lu NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.63 Hz, 3H), 2.66 (q, J=7.46 Hz, 2H); 6.99 (t, J=7.46 Hz, 1H); 7.30 (t, J=8.48 Hz, 4H); 7.48 (d3 J=7.46 Hz, 2H); 7.63 (d, J-8.48 Hz, 2H); 8.29 (s，1H); 8.78 (s，1H); 8·93 (s，1H)。 實例299
Nr丄1:(.4-胺基-6-乙基遽_吩并『2-3-dl嘧啶-5-基）笨某]環 -186- 200403999
(180) 己基脲 依據實例1F，但以實例78A及異氫酸酯基環己烷分別取 代實例1E及異氫酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 396 (M + H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 1.00-1.90 (m，14H); 2·63 (q，J-7.69 Hz，2H); 6.17 (d，J=7.80 Hz，1H); 7.23 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.54 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.54 (s，1H)。 實例300
胺墓-6-乙基達吩并f2J-dl嘧啶-5-基）笨 基二甲基胺某）芰農1服 依據實例179，但以實例78A及4-二甲基胺基苯胺分別取 代實例58D及3-甲基丁基胺，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 433 (M+H)+ 5 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.46 Hz, 3H)，2.65 (q，J=7.35 Hz，2H); 2.84 (s，6H); 6.71 (d，J=8.82 Hz，2H); 7.27 (d, J=2.37 Hz? 2H); 7.30 (d, J=2.03 Hz, 2H); 7.61 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8·26 (s，1H); 8.38 (s，1H); 8.76 (s，1H)。 實例301
N-「4-M-胺基-6-乙基4吩并「2·3-dl嘧啶-5-某、茉 基卜N’-{4-「2-(二甲基胺基）乙基1苯某μ尿 依據實例179，但以實例78Α及4-[2-(二甲基胺基）乙基] 苯胺分別取代實例58D及3-甲基丁基胺，製備所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t，J=7.63 Hz，3H)，2.47 (s，6H); 2·65 (m，2H); 2.70-2.90 (m，4H); 7.17 (d，J=8.81 Hz，2H); 7.30 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.41 (d，J=8.48 Hz， 2H); 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.26 (s5 1H); 8.87 (s, 1H); 9.06 (s?
-187- 200403999
(181) 1H) 〇 實例302 N-f4-(4-胺某異遽咬_并「5,4-dl嘧咗パ-某）笨基l-^Γ“2-氟-5- 甲基_苯基）服 依據實例1F，但以實例9 7及2-氟-5-甲基苯基異氫酸酯分 別取代實例1Ε及異氫酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 395 (M+H)+ ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2·28 (s，3H); 6.75-6.90 (m5 1H); 7.05-7.20 (m, 1H); 7.55-7.70 (m, 4H); 7.95-8.05 (m，1H); 8.47 (s，1H); 8.58 (s，1H); 9.35 (s，1H)。 實例303 3-{4-胺基-5-「4-(([13-甲基笨基）胺某1蕤某丨胺基）笨基14 吩并[2.3-dl嘧啶-A-基卜N-「2-f二乙基胺基）乙基1丙醯胺
實例303A U4-胺基胺基苯基）嘧吩并f2,3-dl嘧啶- 6-基二乙基胺基）乙某1丙醯胺 依據實例247Α·Β，以Ν,Ν-二乙基以二胺取代二甲基胺鹽 酸鹽，製備所需產物。MS(ESI( + )) m/e 413(Μ+Η)+。 實例303Β -5-「4-ΠΓί_3-甲基笨基）胺基1羰基}胺某）茇某1慮 吩并「2,3-dl嘧啶-4-基}-Ν-「2-(二乙基胺基）乙某1而_脸 依據實例1F，但以實例303A及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實 例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 546 (M+H)+ ； lE NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t, -188 - 200403999 (182) J=7.29 Hz，6H); 2.29 (s，3H); 2.43 (t，J=7.46 Hz，2H); 2·89 (t， J=7.46 Hz，2H); 3.00-3.20 (m，6H); 3.32-3.42 (m，2H); 6.81 (d， J=6.78 Hz，1H); 7·17 (t，J=7.63 Hz，1H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.60-7.68 (m，2H); 8.19 (t，J=5.76 Hz，1H); 8.29 (s，1H); 8.84 (s， 1H); 9.06 (s，1H)。 實例304 3-基-5-「4-Π「（3-氯苯基）胺基1羰某丨胺某）笨 并[2 · 3 - d 1 _淀-6 -基}-Ν-「2·(二乙基胺基）乙暴1两驢胺 依據實例1F，但以實例303Α及3-氯苯基異氰酸酯分別取 代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使用實例 179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。MS (ESI(+)) m/e 566 (M+H)+； 1 U NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t? J=7.29 Hz, 6H); 2.43 (t, J=7.63 Hz, 2H); 2.89 (t, J=7.29 Hz, 2H); 3.00-3.20 (m5 6H); 3.37 (q，J=5.99 Hz，2H); 6.95-7.08 (m，1H); 7.25-7.38 (m，4H); 7·66 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.72-7.78 (m，1H); 8.19 (t，J=5.76 Hz，1H); 8.29 (s，1H); 9·26 (s，1H); 9.27 (s，1H)。 實例305 3-(4-胺基- 二就甲基）苯基1胺基}幾基）胺基1笨 基笑吩并「2,3-dl 口密淀-6-基二乙甚胺基）乙基1丙 醯胺 依據實例1F，但以實例303A及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 600 (M+H)+; 'H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 1.15 (t，J=7.29 Hz， 6H); 2.43 (t，J=7.29 Hz，2H); 2.89 (t，J=7.29 Hz，2H); 3.00-3.20 (m， -189- 200403999
(183) 6H); 3.30-3.45 (m, 2H); 7.33 (d, J=8.48 Hz? 3H), 7.45-7.65 (m, 2H); 7.67 (d? 1=8.48 Hz, 2H); 8.06 (s5 1H); 8.19 (t5 1=5.76 Hz? 1H); 8.29 (s，1H); 9·31 (s，1H); 9.42 (s，1H)。 實例306 3·Μ-胺基-5-「4-(丨『（3_，5-二甲基笨基）胺基1蕤某1胺基）苯基1 達吩并「2.3-dl嘧啶-6-基卜Ν-Γ 2-(二乙基胺基）乙基1丙醯胺_ 依據實例1F，但以實例303A及3,5-二甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 560 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t，J=7.29 Hz，6H); 2.24 (s，6H); 2.43 (t，J=7.46 Hz，2H); 2.89 (t， J=7.46 Hz，2H); 3.00-3.20 (m，6H); 3.32-3.42 (m，2H); 6.63 (s，1H); 7.11 (s, 2H); 7.31 (d, J=8.48 Hz, 2H); 7.65 (d, J=8.82 Hz, 2H); 8.20 (t，J=5.26 Hz，1H); 8.30 (s，1H); 8.83 (s，1H); 9.12 (s，1H)。 實例307 3-{4-胺基-5-「4-({「（2-耽-5·甲基苯基）胺基1凝基丨胺某）笨 基1嘧吩并「2,3-(11_喃啶-6-基丨-1^_「24二乙基胺某）乙某1丙 醯胺 依據實例1F，但以實例303Α及2_氟-5-甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。該產物使 用實例179中所述條件，以HPLC純化，獲得三氟乙酸鹽。 MS (ESI(+)) m/e 564 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t，J=7.29 Hz，6H); 2·28 (s，3H); 2_43 (t，J=7.63 Hz，2H); 2·89 (t， J=7.63 Hz? 2H); 3.00-3.20 (m, 6H); 3.32-3.42 (m, 2H); 6.78-6.88 (m, -190- 200403999
(184) 1H); 7·12 (dd，J=11.53, 8.48 Hz，1H); 7.33 (d，J=8.48 Hz，2H); 7·64 (d，J=8.81 Hz，2H); 7·98 (dd，J=7.46, 2.03 Hz，1H); 8.19 (t，J=5.59 Hz，1H); 8.29 (s，1H); 8.60 (d，J=2.37 Hz，1H); 9.34 (s，1H) 〇 實例308 胺基-5-Μ-「Π「2-氣- 5-(三氣甲某）笨基1胺某丨羰某）胺 基—1苯基}遠吩并「2,3-dl 口密咬-6-基）-Ν·「2-(二乙某胺基）乙 基1丙醯胺 依據實例1F，但以實例303Α及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1Ε及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 618 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.29 Hz? 6H); 2.43 (t, J=7.63 Hz, 2H); 2.89 (t, J=7.63 Hz, 2H); 3.00-3.20 (m3 6H); 3.32-3.42 (m5 2H); 7.36 (d, J=8.48 Hz, 2H); 7.36-7.60 (m，2H); 7.67 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.27 (t，J=5.60 Hz，1H); 8.31 (s? 1H); 8.63 (dd, J=7.29, 2.20 Hz, 1H); 9.14 (d, J=2.03 Hz, 1H); 9.75 (s，1H)。 實例309-334係依自動平行方式，如下列般製備： 將實例78A(10毫克，0.04毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升） 中，且添加於含PS-二乙胺（23毫克）之反應槽中。溶液以含 對-硝基苯氯甲酸酯（9毫克）之二氯曱烷（1毫升）溶液處 理，混合2小時，以含所需胺（〇·〇6毫莫耳）之溶液處理，混 合16小時，液清潔洗滌PS-參胺（12亳克）及PS-異氫酸酯（12 毫克）處理，且濃縮。產物使用實例179中所述條件，以HPLC 純化。 實例309 -191- 200403999
(185) ^-「4-(4-胺某-6-乙基達吩并「2.3-(11嘧啶-5-基）茉碁卜^-(4- 乙基笨某）脈 胺：4-乙基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 418 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t? J=7.64 Hz, 6H); 2.55 (q, J=7.49 Hz, 2H); 2.65 (q，J=7.70 Hz，2H); 7.13 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.30 (d，J=8.73 Hz， 2H); 7·37 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.62 (d，J=8.73 Hz，2H); 8.28 (s，1H); 8.65 (s，1H); 8.86 (s，1H)。
實例3 10 N-「4-(4-胺基-6-乙基4吩并「2.3· dl嘧啶-5-基）苽基」 異丙基茉某）臘
胺：4-異丙基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 432 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.10-1.25 (m, 9H); 2.65 (q5 J=7.49 Hz, 2H); 2.84 (m, 1H); 7.16 (d? J=8.42 Hz, 2H); 7.30 (d5 J=8.42 Hz, 2H); 7.38 (d, J=8.42 Hz, 2H); 7.62 (d, J=8.42 Hz, 2H); 8.28 (s, 1H)； 8.65 (s, 1H); 8·85 (s，1H)。 實例3 11
N-「4-(4-胺基-6-乙基嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）茉基]-Ν’-(3- 第三丁基茉某、服 胺：3-第三丁基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 446 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 1.17 (t，J=7.49 Hz，3H)，1.28 (s，9H); 2.66 (q， J=7.49 Hz，2H); 7.03 (d，J=7.80 Hz，1H); 7.21 (t，J=7.96 Hz，1H); 7e31 (d，J=8.73 Hz，3H)，7.48 (t，J=1.87 Hz，1H); 7.63 (d，J=8.42 Hz， 2H); 8.29 (s，1H); 8.73 (s，1H); 8.86 (s，1H)。 實例312 -192- 200403999
(186) N_「4-i.4二胺基：··.·6二6 分并 f2,3-dl 嘧啶-5_基）茉某卜N，-M- I三丁基笨某、碑
胺：4-第三丁基苯胺。MS (ESI(+)) 446 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 I.15 (t, J=7.49 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H); 2.64 (q, J=7.49 Hz, 2H); 7.25-7.32 (m, 4H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.56-7.65 (m, 2H); 8.27 (s，1H); 8.65 (s，ih); 8.84 (s，1H)。 實例313 N-J..4-(4-胺基._-_^-_4基^^吩并f2,3d~l嘧嗆-5-基）笨基l-N’-(3- 1 -2-甲基苯某、月尿 胺：2-甲基-3-氟苯胺。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H); 2.65 (q, J=7.49 Hz, 2H); 6.88 (t, J=8.89 Hz, 1H); 7.15-7.25 (m? 1H); 7.32 (d? J=8.42 Hz，2H); 7.60-7.72 (m，3H); 8.19 (s，1H); 8.28 (s，1H); 9.27 (s5 1H) 〇 實例314 N-〖4-(4-胺基-6-乙基嘧吩并「2,3_dl嘧咗-5-基）笨基1-Ν，-(2- 氟-4-甲基笨某）服 胺：2-氟-4-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.32 (s5 3H); 2.65 (q, J=7.49 Hz, 2H); 6.96 (d5 J=9.36 Hz, 1H); 7.07 (d3 J=12.17 Hz, 1H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.98 (t? J=8.58 Hz, 1H); 8.28 (s，1H); 8.50 (d，J=2.18 Hz，1H); 9.22 (s，1H)。 實例3 15 N-「4-(4-胺某-6-乙基4吩并f2,3-dl嘧啶-5-某）笨基 -193- 200403999
(187) 氟-5-甲基笨基）脲 胺：3-氟-5-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+ ; 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 1·16 (t，J=7.49 Hz，3H)，2.30 (s，3H); 2·65 (q， J = 7.49 Hz，2H); 7.05 (dd，J=8.27, 2.03 Hz，1H); 7.17 (t，J=8.73 Hz， 1H); 7.31 (d，J=8.73 Hz，2H); 7.44 (dd，J=12.48, 2.18 Hz，1H); 7.62 (d，J=8.74 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.89 (s，1H); 8.95 (s，1H)。 實例3 16 胺基嘧吩并「2.3-dl 嘧啶-5-某、I 某卜N’-(4- 氪-2-曱基笨基）服 胺：4-氟-2-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 1·16 (t，J=7.49 Hz, 3H)，2·28 (s，3H); 2.65 (q， J=7.49 Hz, 2H); 6.99 (td5 J=8.73, 3.12 Hz, 1H); 7.08 (dd, J=9.51, 2.96 Hz, 1H); 7.30 (d, J=8.42 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.42 Hz, 2H); 7.72 (dd, J=8.73, 5·62 Hz，1H); 8.02 (s，1H); 8.27 (s，1H); 9.17 (s，1H)。 實例317 Ν.-「4·ί：_4·胺基二^·: 塞吩并『2,3-dl 嘧啶-5-基）茉基： 氟-3-甲某笨基）脲 胺：4-氟-3-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)+; NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 1·16 (t，J=7.49 Hz，3H)，2.30 (s，3H); 2.65 (q， J=7.49 Hz，2H); 7.06 (t，J=9.20 Hz，1H); 7.25-7.35 (m，J二8.42 Hz， 3H)，7.37 (dd，J=6.86, 2.50 Hz，1H); 7.62 (d，J=8.42 Hz，2H); 8.28 (s， 1H); 8·71 (s，1H); 8.90 (s，iH) 〇 實例3 1 8 Νι·Ι4._Χ1γ—胺基二嘧吩 #「2,3-dl 嘧啶·5-某）茉基卜N，-d -194- 200403999
(188) 氰-4 -甲基笨基）服 胺：3-氯-4-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)3 1·17 (t，J=7.49 Hz，3H)，2.27 (s，3H); 2.65 (q， J=7.49 Hz, 2H); 7.20-7.30 (m? 2H); 7.31 (d, J=8.42 Hz? 2H)； 7.63 (d, J=8.42 Hz, 2H); 7.71 (d, J=1.87 Hz, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.88 (s? 1H); 8.96 (s，1H)。 實例319 >^「4-(4-胺某-6-乙基口塞岭并「2,3-(11嘧啶-5_某>>苽某1-^-(4- 氣-3二_甲基苯某 胺：4-氯-3-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.49 Hz? 3H), 2.31 (s, 3H); 2.65 (q, J=7.49 Hz，2H); 7.20-7.40 (m，4H); 7·46 (d，J=2.50 Hz，1H); 7·63 (d， J=8.73 Hz，2H); 8.28 (s，1H); 8.83 (s，1H); 8.94 (s，1H)。 豐例320 1^「4_(4-胺基-6-乙基4」金并「2.3-〇11嘧啶-5-某）茉基1->^-(3- 溴二A-i基笨某、月屁 胺·· 3-溴-4-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 482, 484 (M+H)+ ; lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.64 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H); 2.65 (q，J=7.59 Hz，2H); 7.26 (d，J=0.94 Hz，2H); 7.31 (d， J=8.73 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.73 Hz, 2H); 7.88 (s5 1H); 8.29 (s? 1H); 8.87 (s，1H); 8·96 (s，1H)。 ί ίΗ 321 ^L=J4-(4-胺基- 6·:乙基一喔ϋ「2·3-(1"[嘧哈-5-基、茉基 Ί-Ν，-(4- 邊二基笨某、月1 -195- 200403999
(189) 胺：4-溴-3-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 482, 484 (M+H)+ ; !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); 2.65 (q, J=7.70 Hz, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7·63 (d，J=8.73 Hz，2H); 8.29 (s，1H); 8.84 (s，1H); 8.95 (s，1H)。 實例322 N-M-M-胺基-6-乙某破吩并f2.3-dl嘧啶-5·某）茉墓 氣-4-甲氣某苯某）服
胺：3-氟-4-甲氧基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 438 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t? J=7.49 Hz, 3H), 2.65 (q, J=7.49 Hz，2H); 3.80 (s，3H); 7.05-7.15 (m，J=l.87 Hz，2H); 7.31 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.45-7.55 (m，1H); 7.62 (d，J=8.73 Hz，2H); 8.29 (s，1H); 8.78 (s，1H); 8.91 (s，1H)。 實例323
胺基-6-乙基嘧吩并嘧凃-5-某）苽基1-Ν，-「3-甲氣基-5-(三氣甲某）苽甚μ尿 胺：3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 488 (M+H)+ ; "H NMR (500 MHz，DMSO-d6)5 1.17 (t，J=7.49 Hz，3H)， 2.65 (q，J=7.49 Hz，2H); 3.83 (s，3H); 6.86 (s，1H); 7.25-7.35 (m， 3H); 7.50 (s，1H); 7.64 (d，J=8.42 Hz, 2H); 8.28 (s，1H); 9.04 (s，1H); 9.15 (s，1H) 〇 實例324
N- f 4-(4 -月安基 6 乙基口塞吩并『2i3-dl 口密咬_5_基）笨 基卜Ν’-14-(羥基甲基）苽某μ尿 胺：4-幾基甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 420 (Μ+Η)+ ; 1 H NMR -196- 200403999 (190) (500 MHz，DMSO-d6)S 1.26 (t，J=6.86 Hz，3H)，2.65 (q，J=7.49 Hz， 2H); 4.43 (s, 2H); 7.23 (d5 J=8.42 Hz, 2H); 7.30 (d5 J=8.73 Hz, 2H)； 7.42 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.63 (d，j=8.73 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.73 (s，1H); 8.90 (s，1H)。 幻列325 N- f 4- (i-胺基._:企基噗吩,3-dl 嘧啶-5-甚）节其 Ί-Ν， 甲基茉某、胧 胺：2-甲氧基-4-甲基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 434 (m+h)+ ; lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)，2.66 (q，J-7·49 Hz，2H)，3.86 (s，3H); 6.76 (m，J=7.80，1.87 Hz， 1H); 6.91 (d, J=8.11 Hz, 1H)； 7.31 (d, J=8.42 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.74 Hz，2H); 8.00 (d，J=2.18 Hz，1H); 8·23 (s，1H); 8.29 〇，1H); 9.52 (s，1H)。 t 例 326 N-『4-(4-胺基-6-乙基嘧吩并f2.3-dl嘧啶_5_某）笨篡 乙氧基笨某）服
胺：2-乙氧基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 434 (Μ+Η)+ ; β NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.49 Hz, 3H), 1.43 (t? J-7.02 Hz, 3H), 2.66 (q, J=7.49 Hz, 2H); 4.16 (q, J=7.07 Hz, 2H); 6.85-6.98 (m? 2H); 7.00-7.05 (m，1H); 7.31 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.64 (d，8.42 Hz， 2H); 8.12-8.17 (m，2H); 8.28 (s，1H); 9.61 (s，1H)。 實例327 N-f4-(4-胺基-6-乙基嗤—吩并f2.3-dlp密途-5-某）笔一 基1 -1ST-4-(甲基硫基）苯基1脈 -197- 200403999
(191) 胺：4-(甲基硫基）苯胺。MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H) + ; iH NMR (500 MHz? DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H); 2.60-2.70 (m，J=7.49 Hz，2H); 7.24 (d，J=8.73 Hz，2H); 7.31 (d， J=8.73 Hz，2H); 7.44 (d，J=8.73 Hz，2H); 7.62 (d，J=8.73 Hz，2H); 8.28 (s，1H); 8.79 (s，1H); 8.90 (s，1H)。 實例328 Ν-Γ4-Μ-胺基-6-乙基達吩并「2.3-cn嘧唸-5-基）笨 基1-Ν’-「3-(甲基硫基）茉某1M 胺·· 3-(甲基硫基）苯胺。MS (ESI(+)) m/e 436 (M+H)+; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H); 2.65 (q, J=7.49 Hz, 2H); 6.88 (d, J=8.74 Hz, 1H); 7.22 (m, J=7.80 Hz, 2H); 7.31 (d, J=8.73 Hz, 2H); 7.40-7.55 (m, 1H); 7.63 (d? J=8.73 Hz, 2H); 8.28 (s，1H); 8.81 (s，1H); 8.92 (s，1H) 〇 實例329 N- [ 4_ (4.:-胺基-乙基 口蒸吩一并[_ dΊ 口_ 冷-5_ 基、笨 基又,3-;氫-^ 胺：2,3-二氫-1，4-苯并二哼二烯 _6-胺。MS (ESI(+)) m/e 448 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6)8 hl6 (t，j=7 64 Hz, 3H)， 2.65 (q，J=7.49 Hz，2H); 4.10-4.30 (m，4H); 6.65-6.85 (m，2H); 7·11 (d，J=2.50 Hz，1H); 7.30 (d，J=8.73 Hz，2H); 7.61 (d，J=8.73 Hz，2H); 8.29 (s，1H); 8.58 (s，1H); 8.83 (s，1H) 〇 實例330 N-[4-(4二_胺基乙基嘍吩―并[又[嘧晗-其）苯 基1-_.F · { 4-『（4-甲氧基…苯.安基1茇甚}叫 200403999
(192) 胺：N-(4-胺基苯基）-N-(4-甲氧基苯基）胺。MS (ESI(+)) m/e 511 (M+H)+ ； NMR (500 MHz? DMSO-d6)5 1.17 (t? J=7.49 Hz, 3H)，2.65 (q，J=7.59 Hz，2H); 3.70 (s，3H); 6.84 (d，J=8.74 Hz，2H); 6.91 (d，J=8.73 Hz，2H); 6.98 (d，J=8.74 Hz，2H); 7.25-7.33 (m，4H); 7.61 (d，J=8.42 Hz，2H); 8.27 (s，1H); 8.46 (s，1H); 8.78 (s，1H)。 實例331 N-「4-(4-胺基-6-乙基嘍吩并「2.3-dl嘧啶-5-基）茉基 二甲氫某茉某、Μ 胺：5-氯-2,4-二甲氧基苯胺。MS (ESI(+)) m/e 484 (Μ+Η)+ ; lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.49 Hz, 3H), 2.65 (q, J=7.49 Hz，2H); 3.86 (s，3H); 3.95 (s，3H); 6.88 (s，1H); 7.31 (d， J=8.74 Hz，2H); 7.61 (d，J=8.42 Hz，2H); 8.16 (s，1H); 8.23 (s，1H); 8.28 (s，1H); 9.45 (s，1H)。 實例332 N-Lir(4二乙基噻吩并r2 3_dl嘧啶_5_某、苯基 ?林基月尿 胺：“奎啦胺。MS (ESI(+)) m/e 441 (M+H)+; lH nmr (500 mHz， DMSO-d6)5 Mg (t? j=7.495 3H); 2.67 (q5 J=7.49 Hz5 2H); 7.34 (d5 J-8.42 Hz，2H); 7.52 (dd，J=8.42, 4.37 Hz，1H); 7.68 (d，J=8.42 Hz， 2H)’ 7.78 (dd，j=9.〇5, 2.50 Hz，1H); 7.98 (d，J=9.05 Hz，1H); 8.23 (d’J—2.l8Hz，lH);8.28(s，lH);8.34(d，J=8.73Hz，lH);8.79(dd， J=4.065 1.25 Hz5 1H); 9.10 (s, 1H); 9.22 (s5 1H) 〇 實例333 二^圣基嘧吩# [2.3-dl嘧啶-5-某、苽 -199- 200403999
(193) 基1-NM4_(4_嗎啉某、苯其1吗 胺：4(4-嗎啉基）苯胺。MS(ESI(+))m/e 475 (M+H)+;1HNMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.02 Hz, 3H)? 2.66 (q, J=7.59 Hz, 2H); 3.07 (m，4H); 3.75 (m，4H); 7.30 (d，J=8.73 Hz，2H); 7.36 (d， J=9.05 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.73 Hz, 2H); 8.10-8.14 (m, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.60 (s，1H); 8·89 (s，1H)。 實例334 N-『4-(4-_胺基-6-乙基違吩并f2,3-dl嘧啶-5-基）苯基卜N，-(3- 羥基-4-甲基茉某）Μ 胺：5-胺-2-甲基酚。MS(ESI(+))m/e 420 (M+H)+; iHNMR (500 MHz, DMSO-d6)5 1.16 (t, J=7.49 Hz5 3H), 2.05 (s, 3H); 2.65 (q, J=7.49 Hz, 2H); 6.73 (dd, J=7.96, 2.03 Hz? 1H); 6.88-6.95 (m5 1H); 7.08 (d，J=1.87 Hz，1H); 7.29 (d，J=8.42 Hz，2H); 7.61 (d，J=8.73 Hz， 2H); 8.28 (s，1H); 8.56 (s，1H); 8.80 (s，1H)。 實例335 l-「4-(4:胺—基甲基噻吩并f2.3-dl嘧啶-5-某）笨基1-3-茉 基丙酮 於密封之5毫升安瓶中攪拌含實例66A( 100毫克，0.31毫 莫耳）、2_丙炔基苯（0.042毫升，0.34毫莫耳），Pd(PPh3)2Cl2(ll 毫克，0.016毫莫耳）、Cul(3毫克，0.016毫莫耳）、二乙胺（0.48 毫升，4.68毫莫耳）、及三苯基膦（16毫克，0.062毫莫耳）之 DMF(0.5毫升）混合物，且在300W之Smith合成器微波爐中加 熱至120°C 25分鐘。混合物使用40 psi加壓空氣冷卻，以水 洗滌且以乙酸乙酯萃取三次。合併之萃取液以水及食鹽水 -200- 200403999
(194) 洗滌，經脫水（MgS04)、過濾且濃縮。濃縮液以乙酸乙酯 矽膠層析純化，獲得38毫克所需產物。MS (ESI(+)) m/e 374 (M+H)十；1η NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 2.28 (s，3H); 3.91 (s，2H); 3·97 (s，2H); 7·16_7.36 (m，9H); 8.27 (s，1H)。 實例336 笨氣基-1-丙炔基、I某l遽吩并「2,3-dl嘧啶 -4-胺 依據實例335，以（2-丙炔基氧基）苯取代2-丙炔基苯，製 備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 372 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz， DMS〇.d6)5 2.28 (s, 3H); 5.09 (s? 2H); 6.99 (t, J=7.29 Hz, 1H); 7.07 (d，J=7.80 Hz，2H); 7.35 (m，2H); 7.41 (d，J=8.14 Hz，2H); 7.60 (d， J=8.48 Hz，2H); 8·27 (s，1H)。 實例337 ΝζΙΑιί1_，4-二胺基嚓吩并「2,3-dl嘧嘧-5-某）笨基1-Ν，-(3-甲
基笨基）服 實例337A ϋ 4 -硝基笨基V篆吩并f 2 · 3 - d 1 p密哈_ 9」4 -二胺 將含實例58B(1克，4.0 8毫莫耳）及氯甲醯胺鹽酸鹽（ι·ΐ7 克’ 10.2毫莫耳）之二甘醇二甲醚（40亳升）之懸浮液加熱至 130°C 15小時。混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙 酉旨萃取一次。合併之萃取液以食鹽水洗務，經脫水 (MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物在氮氣流下進一步濃縮， 且以5至7%甲醇/二氯甲烷矽膠層析純化，獲得〇·26克所需 產物。MS(ESI( + ) m/e 288(Μ+Η)+。 -201 - 200403999
(195)
會例337B 5-(4-胺某笨基）嘧—吩并IM3-dl嘧啶-2,4-二胺 含實例337A(0.26克）之甲醇（5毫升）懸浮液在氫氣（上升 之氫氣泡）中，於10%Pd/C( 1〇〇毫克）存在下攪拌24小時，且 經矽藻土（Celite®)過濾。該墊以甲醇洗滌，合併之萃取液 經濃縮，且以7%甲醇/二氯甲烷矽膠層析，獲得〇.127克所 需產物。MS(ESI( + ) m/e 258(M+H)+。
實例337C N-f4-(2,4-二胺基p塞吩并r2,3-dl 口密岐-5-基、苯苺i-N，-(3 -甲 基笨基）脲 依據實例1F，但以實例337B及3_甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。Ms m/e 391 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.28 (s, 3H); 6.14 (s, 2H); 6.80 (m，2H); 7.16 (t，J=7.8 Hz，1H); 7.25 (d，J=8.5 Hz，1H); 7.31 (br s，1H); 7.34 (d，J=8.5 Hz，2H); 7.57 (d，J=8.8 Hz，2H); 8.64 (s，1H); 8.82 (s，1H) 〇
實例338 !^_-_{4-「（4-胺基異破峻并「5.4-(11痛淀-3-篡）甲某1装
甲某笨某、月i 實例338A 1-胺基-3- (4_硝基芊某V 4·異p塞处月青 依據實例96A-E，以（4-硝基苯基）乙醯氯取代4-硝基苄醯 氯，製備所需產物。MS(ESI(-)) m/e 259(Μ-Η；Γ。 實例33 8Β -202- 200403999
(196) 4-氰I - 3-Μ-硝某芊某異嘧岫I 1亞醯胺基甲醯胺-使含實例338A(1克，3.8毫莫耳）及硫酸銨（50毫克’ 〇·38 毫莫耳）之三乙基原甲酸酯（25亳升）懸浮液在回流下加熱 1 8小時，冷卻至0 °C ’以氨（4 0愛升，丙醉中2 Μ)處理’在 室溫下攪拌4小時，且濃縮。殘留物以35%乙酸乙酯/己烷 之矽膠層析純化，獲得0.38克所需產物。MS(ESI(-)) m/e 286 (M-Η)· 〇
實例338C 3-Γ4-硝某芊基）異嘧i并l~5.4-dl嘧啶-4-胺_ 含實例338Β(0·37克，1.29毫莫耳）之甲醇（3毫升）溶液以 LiOCH3(1.4毫升，甲醇中1Μ)處理，且加熱至70°C 4小時。 將反應冷卻至室溫，獲得棕色沉澱物，且以過濾收集。濾 餅以冷卻之甲醇洗滌，且乾燥獲得0.175克所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 288(M+H)、
實例338D
3“4-胺基芊基）異4唑并「5.4-dl嘧啶-4-胺 依據實例97，以實例338C取代實例96F，製備所需產物。 MS(ESI( + )) m/e 258(M+H)+。
實例338E 1^-(4-「（4-胺基異嘧唑并「5,4-(11嘧啶-3-某）甲基1苯 基甲基茉基）脹 依據實例1F，但以實例338D及3-甲基苯基異氰酸酯分別 取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 391 (M+H)+ ； 'H NMR (300 MHz? DMSO-d6)5 2.27 (s, 3H); 4.50 (s? -203 - 200403999
(197) 2H); 6.77 (d, J=7.46 Hz, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.05-7.45 (m, 6H); 8.37 (s，1H); 8·66 (s，1H); 8.72 (s，1H)。 實例339 N-(4-174-胺基異4唑并「5.4-dl嘧啶-3-基）甲某1笨 某b Ν’-「2-氣-5-(三氟甲基）笨基1服
依據實例1F，但以實例338D及2-氟-5-三氟甲基苯基異氰 酸酯分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS
(ESI(+)) m/e 463 (M+H)十；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)3 4.51 (s， 2H); 7·10-7·60 (m，6H); 8.00 (s，1H); 8.37 (s，1H); 8.76 (s，1H); 9.03 (s，1H) 〇 實例340 N-i 4-「（ 4_胺基異口篆吐并[5,4-d~| 口密症_3_基、甲基苯 基丨三氣甲基）苯基1脈
依據實例1F，但以實例338D及3-三氟甲基苯基異氰酸酯 分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。ms (ESI(+)) m/e 445 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 4.52 (s, 2H); 7.16 (d, J-8.48 Hz, 2H), 7.35-7.55 (m，5H); 8.37 (s，1H); 8 61 (dd J=7.46, 2.71 Hz，1H); 8.87 (d，J=2.71 Hz，1H); 9·ΐ5 (s，1H)。 實例341 4-(4_胺•基-6-乙基嘍吩并嘧啶_5·篡）苯 基1-3-(3·甲基笨基）丙埽|胺 依據實例66C ’但以實例78A及（2En(3_甲基苯基）丙晞 酸分別取代苯胺及實例66B，製備所需產物。MS (ESI(+))⑺化 415 (M+H广1H NMR (300 MHz，DMS0.d6)s i 17 (t，J=7 46 Hz， -204- 200403999
(198) 3H)，2.36 (s，3H); 2.65 (q，J=7.69 Hz，2H); 6.86 (d，J=15.60 Hz，1H); 7.35-7.80 (m, 6H); 7.59 (d, J=15.60 Hz, 1H); 7.88 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.27 (s，1H); 10.28 (s，1H) 〇 實例342 (2£、-^[-『4-(4-胺基-6-乙基嚓吩并「2.3-(11嘧啶-5-基」 某1-3-三氣甲基）笨基1丙烯醯胺 依據實例4，但以實例78Α及（2Ε)-3-[3-(三氟甲基）苯基] 丙醯氯分別取代實例1Ε及芊醯氯，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 469 (M+H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.46 Hz，3H)，2.65 (q，J=7_46 Hz，2H); 7.00 (d，J=15.93 Hz，1H); 7.39 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.60-8.05 (m，7H); 8.27 (s，1H); 10.48 (s， 1H)。 實例343 Ν-Γ4-(4-胺某- ή-乙基4吩并Γ2.3-(1Ί嘧啶-5-基、芡某1脲 含實例78Α(0·27克，1毫莫耳）及NaOCN(0.13克，2毫莫耳） 之水（1.5毫升）及乙酸（丨.5毫升）混合物在室溫下攪拌隔 夜，且分配在水及乙酸乙酯中。有機萃取液以飽和NaHC03 水溶液及食鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮，獲 得 0·3克所需產物。MS (ESI(+)) m/e 314 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t, J=7.46 Hz, 3H); 2.63 (q5 J=7.57 Hz? 2H); 5·94 (m，2H); 7.24 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.56 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.25 (s，1H); 8·75 (s，ih)。 實例344 後^二6_乙基嘧吩并r2 3_dl嘧啶-5•某）茉某 -205 - 200403999
(199) 基丨-4-「ί3-甲基笨基）胺基1-3-瑗丁差.-1，2—; _
實例344A 3 - Π4-Γ4-胺某-6-乙基違吩并「2.3_dl嘧皮_5二基-X苯基1胺 基卜4-乙氣某-3-環丁嬌 含實例78Α(0·135克，0·5毫莫耳）及3,4-二乙氧基-3-環丁烯 -1，2-二酮（0.22毫升，1.5毫莫耳）之乙醇（5毫升）混合物在 70-80。(：下加熱48小時，接著在仍熱下過濾。濾液經濃縮且 所得殘留物以己烷及***洗滌，且乾燥獲得0·11克所需產 物。MS(ESI( + )) m/e 395(M+H)+。
實例344B 3-{『4-(4 -胺基-6-乙基碟吩并[2,3-dl喊症-5-基）苯基1胺 基丨-4-「（3-甲基茉某）胺基1-3-璦丁烯-1,2-二酮 含實例344Α(0·027克，0.068莫耳）及3-甲基苯胺（0.073毫 升，0.68毫莫耳）之乙醇（2毫升）混合物在回流下加熱48小時 且濃縮。殘留物以5%甲醇/二氯甲烷矽膠層析純化，獲得8 毫克所需產物。MS (ESI(+)) m/e 346 (Μ+Η)+;丨11 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6)5 1.17 (t, J=7.46 Hz, 3H)? 2.32 (s5 3H); 2.66 (q, ]=7A2 Hz, 2H); 6.80-7.00 (m5 2H); 7.20-7.50 (m, 4H); 7.67 (d5 J=8.48 Hz, 2H); 8.28 (s，1H); 10.11 (s，1H); 10.30 (s，1H)。 實例345 3-{「4-(4-胺基-6-乙基魂吩并「2,3-(11嘧啶-5-基）茉某1胺 基丨-4-K3-氣苯基）胺基1-3-環丁烯-1,2-二酮 以3 -氯苯胺取代實例334B中之3 -曱基苯胺而製備所需 產物。MS (ESI(+)) m/e 476 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz，DMSO- -206 - 200403999 (200) d^)d 1.17 (t, J=7.46 Hz, 3H), 2.65 (q, J=7.57 Hz, 2H)· 7 14 (d J= 7.46 Hz，1H); 7.30-7.50 (m，4H); 7·50-7·80 (m，3H); 8.28 (s 1H); 10.14 (s，1H); 10.24 (s，1H) 〇 實例346 1ΓΚ—4-胺基-6-乙基嚷吩并密峻二^基）苯基i胺 基丨（氣代）乙酸乙酯 含實例78Α(0·065克’ 0·25毫莫耳）、氯（氧代）乙酸乙酯 (0.028毫升，0.25毫莫耳）及吡啶（〇·〇2毫升，〇·25毫莫耳）之 一氣甲燒（5晕升）落液在室溫下擅;摔隔夜，且分配在水及 二氯甲烷中。有機萃取液以食鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)、 過滤且濃縮。濃縮液以5 %甲醇/二氯甲垸碎膠層析純化， 獲得 60毫克所需產物。MS (ESI(+)) m/e 371 (M+H)+ ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 1.15 (t, J=7.46 Hz, 3H), I.34 (t, J=7.12 Hz, 3H), 2.64 (q? J=7.46 Hz, 2H); 4.34 (q, J=7.12 Hz, 2H); 7.41 (d, J=8.48 Hz，2H); 7_93 (d，J=8.82 Hz，2H); 8·27 (s，1H); 11.00 (s， 1H)。 實例347 3- M-「（ 5.7-二甲基-1,3-苯并哼唑-2-基）胺基1笨某丨異嘍唑 并「5,4-dl嘧啶-4-胺 依據實例3,以實例97及2-胺基-4,6-二甲基酚分別取代實 例1E及2-胺基酚，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 389 (M4-H)+ ； lR NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.35 (s? 3H); 2.41 (s? 3H); 6·81 (s，1H); 7·13 (s，1H); 7.67 (d，J=8.48 Hz，2H); 7.96 (d， J=8.48 Hz，2H); 8.47 (s，1H); 10.96 (s，1H) 0 -207-
200403999 (201)
實例34S 3-「（丨「4^4-胺某嘧吩并「2,3_-(11嘧啶-5-基）笨某1胺某丨羰基）
胺基1茉甲齡 實你J 348A 3-Γ(丨丨4-(4 -胺基碟吩并『2,3-dli淀-5-基）笨基1胺基丨談基） 胺基1苯甲酸甲酯 依據實例1F，但以3_異氫酸酯基苯甲酸甲酯及實例58D 分別取代異氫酸苯酯及實例1E，製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 420 (M+H)+ 〇
實例348R 胺某4吩并『2,3-dl嘧啶-5-基）茉某1胺基丨羰基） 胺基」1苯甲醢 含實例348Α(0·5克，1·19毫莫耳）之甲醇（50毫升）及THF(20 毫升）懸浮液以2N NaOH(3.6毫升，7.2毫莫耳）處理，在室溫 攪拌4小時，且加熱至回流1小時。使混合物冷卻至室溫， 以水稀釋，以4N HC1調整至pH 3，且以食鹽水稀釋，形成 沉澱物。以過濾收集固體，且乾燥獲得〇·417克所需產物。 MS (ESI(+)) m/e 406 (M+H)+ ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 7.41 (m5 3H); 7.55 (s? 1H); 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H); 7.66-7.71 (m, 3H); 8.14 (s，1H); 8.47 (s，1H); 9.30 (s，1H); 9.32 (s，1H)。 實例349 1(4-{4-胺基-6-「2-(二甲某胺某）乙基>塞吩并「2^-(11嘧啶 -5-基丨茉基）二甲基苯某）腊 依據實例1F，但以實例281F及3,5-二甲基苯基異氫酸酯 m
-208- 200403999
(202) 分別取代實例1E及異氫酸苯酯’製備所需產物。MS (ESI(+)) m/e 461 (M+H)+ i NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.10 (s, 6H); 2.24 (s，6H); 2.43 (t，J=7.12 Hz，2H); 2·74 (t，J=7.12 Hz，2H); 6.63 (s， 1H); 7.09 (s, 2H); 7.30 (d, J=8.81 Hz, 2H); 7.62 (d, J=8.48 Hz, 2H); 8.26 (s，1H); 8.59 (s，1H); 8.86 (s，1H)。 實例350 N- (4·「4-胺基至基乙基）嘧吩并「2.3-dl嘧啶-5-基1笨 基}-2-(3-甲基笨基）乙醯脖 依據實例66C，以實例104B及3_甲基苯基乙酸分別取代 苯胺及實例66B，製備所需產物。粗產物以7%甲醇/二氯甲 燒石夕膠層析純化，獲得所需產物。m.p. 142-144。(： ； MS m/e 419 (M+H)+ ； lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 2.31 (s, 3H); 2.74 (t，J=6.61 Hz，2H); 3.55 (m，2H); 3.64 (s，2H); 4.87 (t，J=5.26 Hz， 2H); 7.07 (d, J=6.78 Hz, 1H); 7.12-7.27 (m, 3H); 7.33 (d, J=8.14 Hz, 2H); 7.77 (d，J=8.48 Hz，2H); 8.26 (s，1H); 10.38 (s，1H) o 實例351 N二L4-(4-胺基噻吩并「2,3-dl嘧啶-5-基）-3-羥某苽某卜N，_「2-
氟-5·(三氟甲基）笨某1月l 實例351A 胺基-2-_i爷基氧基）苯基1 ρ塞吩并〖2 3 · d 1痛症-4-胺 依據實例165A-D，以2-芊基氧基-4-硝基基氯取代實 例3 -甲乳基-4-硝基字醯氯’製備所需產物。ms(ESI( + ) m/e 348·9(Μ+Η)+。
實例35 IB -209- (203) (203)200403999 彳芊某氫某）笨
基丄lHM 2-氟 5-i三基]月尿 依據實例IF，但以實例351八及2•氟_5•三氟甲基苯基異氰 酸醋分別取代實例1E及異氰酸苯酯，製備所需產物。MS (ESI( + ) m/e 554(M+H)+ 〇
實例35 1C :—胺基喧蕤某芡 m-r2_ U-(三氟甲基 含實例351B(99毫克，0.18毫莫耳）之3〇%HBr/乙酸（1毫升） 及乙酸（2毫升）之溶液在7〇t：下攪摔3小時，冷卻至室溫， 倒入水中，以2 N NaOH鹼化，以1 N HC1調整至pH 7-8，且 以甲醇/二氣甲烷萃取。萃取液經濃縮且以5〇/〇甲醇/二氯甲 烷矽膠層析純化，獲得16毫克（19%產率）所需產物。MS (ESI(+)) m/e 464.0 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz? DMSO-d6)6 6.94 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.38-7.43 (m? 2H); 7.48-7.55 (m, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.64 (dd, J=7.5, 2.4 Hz，1H); 8.91 (d，J=2.7 Hz，1H); 9.29 (s，1H); 9.87 (s，1H)。 熟習本技藝者了解本發明並不限於上述說明之實例，且 包含其他特定之形式，且均不離本發明之範疇。因此期望 實例均為說明用，而非限制用，且其領域應參考附屬申請 專利範圍，而非前述之實例，且申請專利範圍之意及對等 範圍中之所有改變均屬本發明之範圍。 -210-

Claims (1)

  1. 200403999 拾、申請專利範圍 1。一種下式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽
    其中 X係選自由-N-及-CR3-組成之群組； Z1係選自由-N-及-CR4-組成之群組； Z2係選自由-N-及-CR5-組成之群組； Z3係選自由-N-及-CR6-組成之群組； Z4係選自由-N-及-CR7-組成之群組； R1係選自由氫及NH2組成之群組； R2係選自由烷氧基、氰基、羥基、硝基、-NRaRb及-LR8 組成之群組； R3係選自由氫、晞基、烷氧基烷基、烷基、芳烷基、 羧基烷基、自基、自烷基、雜芳烷基、（雜環烷基）烷 基、羥基烷基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)C(0)烷基； R4、R5、R6及R7各獨立選自由氫、烷氧基、烷基、 NRaRb、鹵基、及羥基組成之群組； R8係選自由烷氧基烷基、烷基、芳基、芳晞基、芳 烷基、環烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及（雜環基） 200403999
    烷基組成之群組； L係選自由-〇-、-(CH2)nC(0)(CH2)p-、-Ce C-(CH2)nO-、 -C(0)NR9-、-NR9C(0)-、-NR9-、-(CH2)nNR9C(0)NR10 (CH2)P- 、 -NR9C(S)NR10- 、 -NR9C( = NCN)NR10-、 -NR9C( = NCN)0-、-OC( = NCN)NR9-、-NR9S02_、及 -S02NR9-(其中各基均以其右側附接於R8，且其中之R9 及R1G係獨立選自由氫及垸基組成之群組）組成之群組； m、η及p係獨立為〇-2 ; 其條件為Ζ1、Ζ2、Ζ3及Ζ4之至少之一不為-Ν-。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ζ1 為-CR4-; Ζ3為-CR6-;且 Ζ4為-CR7-。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 Ζ2為-CR5-; R1為氫； R2為-LR8 ;且 m為0 〇 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中X為-N-。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中又為_cr3-。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中l係選自由 -(CH2)nC(0)(CH2)p-、-c 三 C-(CH2)n〇-、-C(0)NR9-、 -NR9C(0)-、-NR9-、-NR9C(S)NR10-、-NR9C(= NCN)NR10-、 -NR9C( = NCN)0及 NR9S02_組成之群組。 200403999
    7,如申請專利範圍第5項之化合物，其中L為-(CH2)nNR9C(0) NR10(CH2)p-。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中η及p均為0。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中R8為芳基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R3係選自由烯 基、烷氧基烷基、芳烷基、自基、雜芳烷基、雜環烷 基、羥基烷基及（NRaRb)烷基組成之群組。 11. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R3為（NRaRb)C(0) 烷基。 12. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R3為氫。 13·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R3為烷基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中烷基係選自由乙 基、異丙基及丙基組成之群組。 15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中烷基為甲基。 16. —種化合物，該化合物為 N-[4-(4-胺基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）苯基]-NM2-氟 • 5-(三氟甲基）苯基]脲。 17. —種化合物，該化合物為 义[4-(4-胺基噻吩并[2,3_(1]嘧啶-5_基）苯基]-!^-(3-甲 基苯基）脲。 18. —種化合物，該化合物為 义[4-(4-胺基噻吩并[2,3-(1]嘧啶_5-基）苯基]->^_(3-氯 苯基）脲。 19. 一種化合物，該化合物為 200403999
    N-[4-(4-胺基p塞吩并[2,3-d]13密淀-5-基）-2-氣麥 基]-Nf-[3-(三氟甲基）苯基]脲。 20. —種化合物，該化合物為 N-[4-(4-胺基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基）-3-氟苯 基]·>Τ-[3-(三氟甲基）苯基]脲。 21. —種包括如申請專利範圍第1項之化合物或其治療上 可接受之鹽，以及治療上可接受之載劑之醫藥組合物。 22. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥接受性 鹽在製備抑制病患蛋白質激酶之醫藥上之用途。 23. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥接受性 鹽在製備抑制哺乳動物KDR之醫藥上之用途。 24. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥接受性 鹽在製備抑制哺乳動物Tie-2之醫藥上之用途。 25. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥接受性 鹽在製備治療病患癌症之醫藥上之用途。 -4- 200403999 陸、（一）、本案指定代表圖為：第__圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· Η
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: ζ3=ζ4
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