NO149311B

NO149311B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater

Info

Publication number: NO149311B
Application number: NO782407A
Authority: NO
Inventors: William E Kreighbaum; William T Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-11
Publication date: 1983-12-19
Also published as: DK156568B; ZA783744B; FR2397404A1; GB2001633A; GR74488B; NO782407L; FR2397404B1; NL189946C; CY1274A; SE7807700L; IT1105091B; YU161178A; YU40528B; MY8500946A; ATA508978A; IE781400L; LU79966A1; CA1116598A; IT7850228A0; AT364821B

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater med formelen:

og syreaddisjonssalter av disse, hvor

Ar er fenyl eller naftyl,

X er eventuelle substituenter på fenylringen, og kan være

like eller forskjellige grupper valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenoksy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloksy, alkenoyl-

oksy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, hvori hver av de foregående fenylsubstituenter har inntil 8 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, amino, hydroksyl, halogen, karboksamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 karbonatomer,

n er 0, 1 eller 2, som antallet X-grupper.

De ovenfor anførte forbindelser er meget gode som antihypertensive midler ved at de forener adrenerg B-blokkerende aktivitet og vasodilator aktivitet. De er også anvendbare som antianginale midler, antistressmidler, antiarytmiske midler, antitrombogene midler og til behandling av tilstander hvor det er ønskelig å redusere hjertets oksygenbehov, såsom postmyokardial infarkt. Foretrukne forbindelser har en særlig ønskelig kombinasjon av

de ovennevnte virkninger og farmakologiske hjelpevirkninger

eller mangel av disse, som gjør dem særlig egnet for spesifikke indikasjoner blant de anførte. Forbindelser med formelen I,

hvor Ar er fenyl, n = 1 og X befinner seg i ortostilling, foretrekkes for antihypertensiv bruk. Anvendbarheten av forbindelsene med formelen I kan demonstreres i forskjellige dyremodeller, herunder antagonisme av isoproterenol i oralt behandlede, ikke-bevisstløse rotter (adrenerg B-reseptor blokkerende virkning), spontant hypertensive rotter (antihypertensiv virkning), hunde-bakpote preparasjon (vasodilatorvirkning) , ouabain-indusert ventrikulær takykardi i hunder (antiarytmisk virkning), i kransarterie okkluderte hunder (antiarytmisk virkning), in vitro ved. måling av blodplateaggregering i platerikt plasma fotometrisk etter virkning av et trombogent middel, såsom adeno-sindifosfat eller kollagen (antitrombogen virkning), samt i forskjellige andre dyre- og laboratoriemodeller.

Til medisinsk bruk foretrekkes de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er slike salter hvor anionen ikke bidrar vesentlig til saltets toksisitet eller den farmakologiske aktivitet,, og som sådanne er de farmakologisk ekvivalente med basene med den ovenfor anførte strukturformel. I visse tilfeller har saltene fysikalske egenskaper som gjør dem mer ønskelige for formulerings-formål, såsom løselighet, mangel på hydroskopi, kompressibili-tet med hensyn til tablettfremstilling og forenelighet med andre bestanddeler som stoffene kan anvendes sammen med for farmasøy-tiske formål. Syreaddisjonssalter som ikke oppfyller de ovennevnte kriterier med hensyn til farmasøytisk godtagbarhet, f.eks. med hensyn til toksisitet, er av og til verdifulle som mellom-produkter for isolering og rensing av de forskjellige forbindelser eller til andre kjemiske synteseformål, såsom atskillelse av optiske isomerer.

Syreaddisjonssaltene fremstilles ved omsetning av en base med den ovenfor anførte generelle formel med syren, fortrinns-vis ved kontakt i løsning. De kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en anionbytterharpiks, hvorved anionen av et salt av forbindelsen erstattes med en annen anion under be-tingelser som muliggjør fraskillelse av de uønskete stoffer, såsom, ved utfelling fra løsning eller ekstraksjon i et løsnings-middel eller eluering fra eller tilbakeholdelse i en anionbytterharpiks. Farmasøytisk akseptable syrer med henblikk på saltdan-neise omfatter saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sitronsyre, eddiksyre, benzoesyre, fosforsyre, salpetersyre, slimsyre, ise-tionsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, glukosakkarinsyre, palmitinsyre, heptansyre, oksalsyre, cyklamsyre og andre.

Forbindelsene med den viste generelle formel inneholder

et asymmetrisk karbonatom i propanolaminsidekjeden og forekommer som optisk aktive isomerer og som racemiske blandinger av disse. Noen av forbindelsene inneholder et asymmetrisk karbonatom i

X- eller Het-substituenten, og diastereoisomere par av racemater eksisterer.

Spalting av de racemiske blandinger til fremstilling av

de optisk aktive isomerer av de ovennevnte forbindelser utføres f.eks. ved dannelse av et salt med en optisk aktiv syre hvorav det er kjent mange av fagfolk på området, såsom optisk aktive vin-, mandel-, kol-, 0,O-di-p-toluoylvin- og 0,O-dibenzoylvin-syrer eller andre syrer som konvensjonelt anvendes for dette formål. Oppfinnelsen omfatter både fremstillingen av forbindelsen i form av de forskjellige racemiske blandinger og i form av de optisk aktive isomerer, hvor dette er mulig.

For terapeutiske formål kan man systemisk administrere

en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne enten et pattedyr, herunder menneske, med en sykdomstilstand som skyldes overdrevet stimulering av de adrenerge 6-reseptorer, eller til et pattedyr som krever vasodilatasjon, eller til et pattedyr med hypertensjon. En effektiv mengde skal bety en dose som utøver en adrenerg B-reseptor-blokkerende virkning, en vaso-dilatorisk virkning eller en antihypertensiv virkning i det an-grepne dyr uten vesentlige toksiske bivirkninger. Med systemisk administrering menes administrering som omfatter både orale og parenterale veier. Eksempler på parenteral administrering er intravenøs injeksjon eller infusjon og intraperitoneal, intramus-kulær eller subkutan injeksjon. Rektal administrering ved hjelp av salver eller stikkpiller kan benyttes. Doseringen vil variere avhengig av administreringsveien med fra 0,1 ug til 100 mg/kg legemsvekt av forbindelsen med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne, som en dose som vanligvis gir den ønskete terapeutiske virkning. Akutte toksisiteter målt på oralt behandlede mus ligger i intervallet fra ALD^^ 250 mg/kg til >2000 mg/kg legemsvekt med ikke-letale tegn på legemiddels-

virkning, såsom sentralnervesystemstimulering eller depresjon, mydriase eller porefremkallelse ved h til 1/10 av denne dose.

Kombinasjonen av farmakologiske egenskaper for forbindelsen 1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetylety1]-amino ]- 3-(2-metylfenoksy)-2-propanolhydroklorid (eksempel 8 nedenfor) viser at den er særlig egnet for antihypertensiv bruk. Den har 5 ganger så stor adrenerg B-reseptor-blokkerende styrke som propanolol påvist ved oral administrering i rotter etterfulgt av at dyrene utsettes for intravenøst administrert isoproterenol. Den sistnevnte er et velkjent adrenerg B-reseptor-stimuleringsmiddel, som bevirker en økning i hjertehastighet og en reduksjon i blodtrykk. Disse virkninger av isoproterenol motvirkes av adrenerg B-reseptor-blokkerende midler, og de ovenfor anførte relative styrkeverdier fremkom ved regressjonsanalyse av log dosereaksjonsdata for de to forbindelser. For terapeutisk bruk vil dosestørrelse og fre-kvens variere med individet og administreringsveien, hvorved fra ca. 0,2 mg ved intravenøs administrering til ca. 100 mg oralt er passende for mennesket.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 avviker fra andre adrenerge B-reseptor-blokkerende legemidler ved at den er effektiv for senkning av blodtrykket i den spontant hypertensive rotte. Selv om adrenerge B-reseptor-blokkerende midler har funnet utstrakt anvendelse i humanmedisinen for behandling av hypertensjon, er deres virkningsmekanisme ukjent, og deres antihypertensive virkning kan i de fleste tilfeller ikke påvises ved denne dyreprøve. Med den foreliggende oppfinnelse i den spontant hypertensive rotte forekommer det en blodtrykkreduksjon på 25 mm Hg ved en dose på 100 mg/kg legemsvekt oralt med bare en minimal reduksjon i hjerteslag. Dette må antas å vise anvendbarhet for hypertensive indikasjoner hvor andre adrenerge B-reseptor-blokkerende legemidler ikke funksjonerer eller er mindre ønskelige.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 bevirker også en blodtrykksreduksjon ved intravenøs administrering til bedøvede hunder i en dose på 3,33 mg/kg legemsvekt. Den utmerker seg ytterligere ved at den ikke senker hjerteslag eller høyre ventrikulær kontrak-tilkraft, slik det er tilfellet med mange kjente adrenerge 8-reseptor-blokkerende midler. Forbindelsen oppviser både en-positiv inotropisk og en positiv kronotropisk virkning, og disse virkninger kan iakttas selv når dyret først behandles med et adrenerg B-reseptor-blokkerende middel, såsom sotalol. Lunge-arterietrykket forblir stort sett uforandret, mens aortablodstrøm og totalperiferal motstand avtar, alt i den bedøvede hund.

Forbindelsen ifølge eksempel 8 har vasodilatoraktivitet, som i det minste delvis kan forklare dens enestående antihypertensive virkning. I bedøvede ganglieblokkerte (klorisondamin-klorid) angiotensjon-understøttede rotter utøver direkte virkende vasodilatorer, såsom diazoksyd, en blodtrykksreduksjon. Forbindelsen ifølge eksempel 8 er styrkemessig ekvivalent med diazoksyd i denne prøve. Forbindelsens vasodilatoriske virkning kan også vises i hundebakpoter hvor det er innpumpet doser på fra 0,03

til 1,0 mg/min. Etter oral administrering til rotter forekommer det en reduksjon av urinvolumet og en reduksjon i natriumionut-skillelse som er typisk for vasodilatoriske forbindelser.

Den antitrombogene virkning av forbindelsen ifølge eksempel 8 avspeiles ved dens evne til å minske blodplasmaaggregering in vitro i platerikt plasma eller utsettelse for ADP eller kollagen. Den er sammenliknbar når det gjelder in vitro aktivitet med suloktidil eller papaverin.

Det ligger en fare i omfattende bruk av adrenerge 6-reseptor-blokkerende midler for pasienter som lider av ikke-allergisk bronkospasme på grunn av disse midlers tendens til å frembringe et astmatisk angrep eller til å gjøre individet motstandsdyktig overfor behandling med adrenerg 8-reseptor-stimulerende midler, såsom isoproterenol, som anvendes for behandling av akutte angrep. Forbindelsen ifølge eksempel 8 har ikke bronkospastisk tilbøye-lighet, noe som er påvist ved at den ikke nedsetter lungeventri-kulært trykk og bare fremkaller moderat økning i reaksjonen hos sensibiliserte rotter på immunologisk indusert bronko-konstrik-sjon ved en dose på 0,5 mg/kg legemsvekt intravenøst. I motset-ning til dette nedsetter propanolol ved en dose på 0,5 mg/kg legemsvekt intravenøst lungeventilært trykk og fremkaller en akutt bronkospastisk reaksjon hos sensibiliserte rotter på immunologisk-indusert bronkokonstriksjon.

Til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med formelen I i form av doseenheter til oral administrering blandes forbindelsen med en fast, pulverformet bærer, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstiv-else, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt med glidemidler såsom magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylehglykolvokser eller liknende og presses til tabletter. Tablettene kan anvendes uovertrukne eller overtrukne på kjent måte for å forsinke oppløsning og absorpsjon i magen og tarm-kanalen og derved frembringe en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. Når overtrukne tabletter ønskes, kan den således fremstilte kjerne overtrekkes med en konsentrert sukkeroppløs-ning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd eller liknende. Dessuten kan tablettene overtrekkes med en lakk som er løst i et lettflyktig organisk løsningsmiddel eller en blanding av slike løsningsmidler, og dersom det er ønskelig kan farestoff tilsettes til dette overtrekk.

Til fremstilling av bløte gelatinkapsler, som består av gelatin og f.eks. glycerol og liknende, blandes den aktive bestanddel med en vegetabilsk olje og innkapsles på konvensjonell' måte. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive bestanddel i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potet-stivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseenheter til rektal administrering kan fremstilles i form av stikkpiller som inneholder forbindelsen i blanding med-en nøytral fettbase eller i form av en gelatin-rektal kapsel med en blanding av vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater, som er egnet til oral administrering, er suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder fra 0,2

til 20 vekt% av den aktive bestanddel.

Et egnet injeksjonspreparat omfatter en vandig løsning

av et vannløselig, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt som er innstilt på en fysiologisk akseptabel pH-verdi.

Forbindelsene med formelen I fremstilles under- anvendelse

av i og for seg kjente fremgangsmåter på egnete utgangsmaterialer. Representative i og for seg kjente fremgangsmåter til fremstilling av aryloksypropanolaminforbindelsene er angitt i kanadisk patentskrift 834.751 og US-patentskrift 3.984.436. Nærmere bestemt fremstilles forbindelsene med formelen I ved følgende reaksjons-skj erna:

Trinn (1) omfatter omsetning av den passende substituerte fenolforbindelse Xn~Ar-OH med epiklorhydrin i nærvær av en kata-lytisk mengde av et amin, etterfulgt av behandling med vandig alkalimetallhydroksyd, eller utførelse av reaksjonen i et vandig alkalimetallhydroksyd-reaksjonsmedium, hvor det ikke er nødvendig med aminkatalysatoren. Det fremstilles i trinn (1) en epoksypropyleter, som i trinn (2) bringes til å reagere med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin til dannelse av et produkt med formelen I, avhengig av den som utgangsmateriale anvendte Ho-Ar-Xn. Hvert av reaksjonstrinnene (1) og (2) finner lett sted i laboratorie-eller anleggsapparatur under hensiktsmessige driftsbetingelser.

Oppvarming av epiklorhydrin i betydelig molart overskudd med en fenol HO-Ar-Xn som inneholder én eller to dråper piperidin som katalysator på et dampbad natten over resulterer i den i trinn (1) viste kondensasjon. En viss mengde av det tilsvarende halogenhydrin-mellomprodukt dannes også og omdannes uten isolering til den viste oksiran ved behandling av blandingen med vandig alkalimetallhydroksyd. Alternativt kan fenolen og epiklorhydrin bringes til å reagere i nærvær av en tilstrekkelig mengde fortynnet vandig alkalimetallhydroksyd til å nøytralisere den

sure Ar-OH-gruppe ved romtemperatur under dannelse av det ønskete

mellomprodukt

Trinn (2) utføres ved oppvarming

av det i trinn (1) dannede oksiran-mellomprodukt med 2-(3-indo-lyl ) -1 , 1-dimetyletylamin , enten rent eller i nærvær av et for reaksjonen inert organisk løsningsmiddel. Ingen katalysator eller kondensasjonsmiddel er nødvendig. Egnete løsningsmidler omfatter 95% etanol, men andre for reaksjonen inerte organiske væsker hvor reaksjonsdeltakerne er løselige, kan anvendes. Disse omfatter benzen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, heksanol, metanol, dimetoksyetan, etylenglykol, etc. Egnete reaksjonstem-peraturer er fra 60 til 200°C.

Det anvendte 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge H.R. Snyder et al., J. Am. Chem. Soc, Vol 69, 1947 , p. 3140 ut fra 3-indolylmetyldimety 1-amin og 2-nitropropan, etterfulgt av reduksjon av den resulter-ende 2-(3-indolyl)-l,1-dimetylnitroetan.

I de etterfølgende eksempler er smeltepunktene korrigerte verdier ifølge U.S.P.-metoden der hvor dette er angitt med (korr.). De kjernemagnetiske resonansspektralverdier (NMR) refe-rerer til kjemisk skifte (5) uttrykt som deler pr. million (ppm) overfor tetrametylsilan (TMS) som referansestandard. Det relative areal som er gjengitt for de forskjellige skifteverdier svarer til antallet hydrogenatomer i den spesielle funksjonstype i mole-kylet, og arten av skifteverdien med hensyn til multiplisitet er gjengitt som bred singlet (bs), singlet (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t) eller kvadruplett (q) med koplings-konstanter (J) anført når dette er hensiktsmessig. Oppstillingen er NMR (løsningsmiddel): <5> (relativt areal, multiplisitet, J-verdi) . Anvendte forkortelser er MeOH (metanol), DMSO-d6,. (deutero-dimetylsulfoksyd), i-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolutt etanol), EtOAc (etylacetat), EtOH (95% etanol), i-PrOAc (isopro-pylacetat), i-P^O (diisopropyleter) , d (spalting). Andre forkortelser har vanlige, etablerte betydninger. Infrarødt, spektral-beskrivelser (IR) omfatter bare absorps j onsbølgetall (cm ) av verdi for identifisering av funksjonelle grupper. KBr blir anvendt som fortynningsmiddel for alle IR-spektralbestemmelser.

TMS blir anvendt som intern referanse ved NMR-spektralbestemmel-se. Elementæranalysene er angitt i vekt%.

Eksempel 1

a) 4-( metylsulfonyl)- m- tolyloksyrnetyloksiran.

Til en blanding av 8,1 g (0,0435 mol) 3-metyl-4-metylsul-fonylfenol og 20 g (0,216 mol) epiklorhydrin ble det tilsatt 2 dråper piperidin som kondensasjonskatalysator, og blandingen ble holdt på 105-108°C i 18 timer. Overskytende epiklorhydrin ble deretter fjernet ved destillasjon under anvendelse av toluen som drivmiddel. En løsning av 2,1 g natriumhydroksyd i 50 ml vann og 70 ml dimetoksyetan ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer med leilighetsvis oppvarming på dampbad til omdannelse av eventuell fenoksyklorhydrinforbindelse til oksiranen. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under vakuum, og resten ble oppløst i en 1:1 (volum/volum) blanding av eter og benzen. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumkarbonat og undersøkt ved tynnsjiktskromatografi for ren-het av den ønskete oksiran under anvendelse av en 9:l-blanding av kloroform og metanol for fremkalling (R^ = 0,8). Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon, hvorved det'ble oppnådd 10,7 g av en rest som utgjorde den ønskete oksiran. Måling av infrarødt-absorpsjonsspekteret ble foretatt for å bekrefte stort sett fravær av hydroksylholdige forurensninger.

Dette materiale er egnet for ytterligere omsetning i eksempel

3 uten ytterligere rensing.

b) l-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]- 3-[ 4-( metylsul-fonyl)-m-tolyloksy]-2-propanol

10,7 g av oksiranen fra trinn a) ble oppløst i 150 ml toluen, 8,2 g (0,044 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin ble tilsatt, og blandingen ble tilbakekjølt i 18 timer. Toluenet ble fjernet ved destillasjon under vakuum, og en del av resten ble omdannet til acetatsaltet, smeltepunkt 142-147°C. Strukturen ble bekreftet ved undersøkelse av infrarødt-absorpsjonsspektret og det kjernemagnetiske resonansspektrum. Resten av prøven ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling av en acetonitril-løsning av prøven med 8 N etanolisk HC1. Etter omkrystallisasjon fra CH^CN/MeOH ble det oppnådd 12,5 g av produktet, smeltepunkt 174,0-177,0°C (korr).

Analyse, funnet: C: 59,40, H: 6,90, N: 5,87.

NMR (<DMSO->dc. nn ic ^ oo/o \ ^ i i , o \

6): 1,29 (6, s); 2,52 (3, s); 3,12 (3, s) ;

3,16 (4, m); 4,18 (3, m); 5,95 (1, bs); 7>10 (8, m); 9,00 (2, bs) og 11,12 (1, bs).

IR: 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 og 3270.

Eksempel 2

a) 2- klorfenoksymetyloksiran.

En løsning av 12,9 g (0,1 mol) 2-klorfenol i 125 ml vann

som inneholdt 6,5 g (0,162 mol) natriumhydroksyd og 18,5 g (0,2 mol) epiklorhydrin ble rørt sammen ved 25°C i 20 timer. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med 70 ml porsjoner metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumkarbonat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under vakuum. Resten utgjorde den ønskete oksiran og var egnet for ytterligere omdannelse slik som beskrevet i eksempel 4.

b) 1-( 2- klor fenoksy)- 3-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]-2- propanol

En porsjon av oksiranen fremstilt i trinn a), 7 g (0,033 mol), ble tilbakekjølt i løsning med 6,3 g (0,033 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin i 70 ml etanol. Etter 24 timer ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under vakuum, og den viskøse, flytende rest ble løst i 200 ml eter, surgjort med 8 N etanolisk HC1, og løsningsmidlet ble fjernet igjen ved destillasjon. Krystallisasjon ble frembrakt ved tilsetning av acetonitril og gniing med en glasstang. Ved omkrystallisasjon fra acetonitril og diisopropyleter ble det oppnådd 4,8 g produkt, smeltepunkt 150,5-153,5°C (korr).

Analyse, funnet: C: 61,54, H: 6,41, N: 6.94.

NMR (DMSO-dg): 1,28 (6, s); 3,22 (4, m); 4,25 (3, m); 5,96 (1, bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2, bs) og 11,12 (1, bs).

IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 og 2780.

Ved anvendelse av de ovenfor omtalte fremgangsmåter ble de produkter som er anført i den etterfølgende tabell fremstilt.

Hver ml løsning inneholdt ca. 20 mg av den aktive bestanddel.

Ved å anvende fremgangsmåtene i eksemplene la) eller 2a) på en egnet fenol eller ved andre konvensjonelle fremgangsmåter, ble det fremstilt følgende oksiraner som deretter ble omdannet til produktene med formelen I ved omsetning med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin ifølge eksemplene 2a) og 2b).

Fysikalske egenskaper ble bestemt som følger:

Eksempel 12

1-[ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(2-propeny1)-fenoksy]-2-propanolhydroklorid, smp. 163,0-168,6°C (korr.), omkrystallisert fra MeOH/i-P^O.

Analyse funnet: C: 69,22, H: 7,56, N: 6,70.

NMR (DMSO-d6): 1,30 (6,s) ; 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 (2,m);

6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bs); 9,60 (l,bs)

og 11,40 (l,bs).

IR: 752, 1120, 1245, 1455, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 og 3350.

Eksempel 13

3-(2-etylfenoksy)-1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanolhydroklorid, smp. 170,0-171,5°C (korr.), omkrystallisert fra EtOH.

Analyse funnet: C: 68,36, H: 7,95, N: 6,85.

NMR (DMSO-dg): 1,21 (3,4, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24

(4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00

(l,bs) og 9,55 (l,bs).

IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 og 3350.

Eksempel 14

1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl ]-amino ]-3-fenoksy-2-propanol-hydroklorid, smp. 176-177°C (korr.), rekrystallisert fra CH^CN. Analyse funnet: C: 67,34, H: 7,23, N: 7,66.

NMR (DMSO-dD,): 1,36 (6,s); 3,21 (4,m); 4,20 (3,m); 5,90 (l,bs);

7,29 (10,m), 9,00 (l,bs), 9,51 (l,bs).

IR: 750, 1245, 1460, 1500, 1590, 1600, 2800, 2980 og 3350.

Eksempel^15

1-[ [2-(3-indolyl)-l,l-dimetyletyl ]-amino ]-3-[2-(metyltio)~ fenoksy |-2-propano1 oksa 1 at (2:1) hydrat, smp. 195-197°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/EtOH.

Analyse funnet: C: 63,48, 1!: 6,70, N: 6,40, H20; 1,11.

NMR (DMSO-db,): 1,2 5 (6,s); 2,3 7 (3,s); 3,16 (4,m); 4,19 (3,m);

7,24 (12,m+bs) og 11,30 (l,bs).

IR: 750, 1240, 1310, 1445, 1480, 1580, 1610, 2800 og 2980.

Eksempel 16

a) 2 -[ 2- hydroksy- 3-[[ 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletyl]- amino]-propoksy]- benzonitrilhydroklorid

En løsing av 18,3 g (0,10 mol) av 2-[(2,3-epoksy)-propoksy]-benzonitril og 15,2 g (0,08 mol) 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin i 500 ml absolutt EtOH ble omrørt med tilbakekjøling natten over. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til ca. 200 ml og poding begynte råproduktet å felles ut. Blandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet fraskilt ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 24,8 g av produktet i fri baseform som et hvitt fast stoff med smp. 120-123°C. Det rå faste stoff ble løst i 400 ml kokende MeOH, og løsningen ble avkjølt under omrøring hvorved det som biprodukt ble utfelt 1,11 -[[1,l-dimetyl-2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-imino]-bis-[3-(2-cyanofenoksy)-2-propanol]. Dette biprodukt ble oppsamlet på et filter og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 2,2 g med smp. 180-187°C. MeOH-filtratet ble deretter inndampet til tørr tilstand. Det tilbakeblivende faste stoff ble løst i 200 ml i-PrOH og surgjort med etanolisk HC1. Etter poding og hensettelse i kulden i 18 timer ble produktet oppnådd som krystallinsk hydroklorid. Filtrering av blandingen ga 19,8 g fast stoff, smp. 179-183°C. En rekrystallisasjon fra absolutt EtOH ga 15,5 g (48%) hvitt fast stoff med smp. 185-187°C. Tynnsjiktskromatografi på silikagel (9CH2C12, 10 MeOH, 1NH40H) viste en eneste flekk (Rf = 0,5, u.v.).

Analyse funnet: C: 65,91, H: 6,64, N: 10,46.

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6,s); 3,24 (4,m); 4,32 (3,m); 6,06 (l,bs);

7,38 (9,m); 8,90 (l,bs), 9,32 (l,bs) og 11,18

(l,bs).

IR: 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1580, 1600, 2230 og 2980.

Mellomproduktene som ble benyttet til fremstilling av ovennevnte forbindelse ble fremstilt slik som beskrevet nedenfor under b) og c).

b) 2-[( 2, 3- epoksy)- propoksy]- benzonitril

En løsning av 25,0 g (0,21 mol) 2-cyanofenol, 117 g (1,26

mol) epiklorhydrin og 10 dråper piperidin ble omrørt og holdt oppvarmet på 115-120°C i et oljebad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert (90°C/30 mm) for fjerning av uomsatt epiklorhydrin. Resten ble fortynnet med toluen og inndampet til tørr tilstand to ganger for å fjerne de siste spor

av flyktig materiale. Den tilbakeblivende olje ble løst i 263

ml tetrahydrofuran, og løsningen ble omrørt ved 40-50°C i 1 time med 263 ml IN NaOH. Det organiske sjikt ble fraskilt og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en olje som ble kombinert med den vandige fase. Blandingen ble ekstrahert med CU^ Cl^, og ekstrakten ble tørket med MgSO^ og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 36,6 g (100%)' av en olje som langsomt krystalliserte til et voksaktig fast stoff. Dette produkt ble anvendt uten ytterligere rensing i trinn c).

c) 2-( 3- indolyl)- 1, 1- dimetyletylamin

En blanding av 120 g (0,69 mol) gramin, 443 ml 2-nitropropan og 28,8 g (0,72 mol) NaOH ble omrørt og gradvis oppvarmet til tilbakekjølingstemperatur under N2 . Etter en tilbakekjølings-periode på 6,5 timer ble reaksjonsblandingen hensatt ved romtemperatur natten over og deretter fortynnet med 600 ml 10 prosentig vandig eddiksyre. Blandingen ble ekstrahert med 1,5 1 Et^ O,

og det organiske sjikt ble vasket med H20 (4x500 ml). Konsentrering av Et20-løsningen under vakuum ga en olje som ble løst i 500 ml 95 prosentig EtOH. Denne løsning ble fortynnet med 300 ml H-jO. (Poding og skraping tidlig under fortynningen hindret at produktet ble utfelt som olje). Etter avkjøling ble det gule faste stoff oppsamlet på et filter, hvorved det ble oppnådd 105

g (70%) nitromellomprodukt, smp. 72-74°C. Nitroforbindelsen ble løst i 1,3 1 95 prosentig EtOH, og 70 g Raney-nikkel (EtOH-vasket) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-kjølingstemperatur, og en løsning av 116 g (2,3 mol) hydrazin-hydrat i 110 ml 95 prosentig EtOH ble dråpevis tilsatt med en slik hastighet at det ble opprettholdt svak tilbakekjøling. Blandingen ble deretter holdt oppvarmet på tilbakekjølingstem-peratur i ytterligere 1,5 timer, avkjølt og filtrert. Konsentrering av filtratet ga et råprodukt i form av et fast stoff.

En løsning av det faste stoff i 400 ml EtOAc ble fortynnet med 500 ml (i-Pr)20 og avkjølt. Det hvite, bomullsaktige faste stoff som ble fraskilt ble oppsamlet på et filter, hvorved det ble oppnådd 91 g (100%) produkt med smp. 122-126°C. Det ble anvendt i trinn a) uten ytterligere rensing.

Eksempel 17

1- (2,3-dimetylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanolhydroklorid, smp. 173,5-175,5°C (korr.), rekrystallisert

fra i-PrOH.

Analyse funnet: C: 68,38, H: 7,65, N: 6,80.

NMR (DMSO-dD,): 1,32 (6,s); 2,14 (3,s); 2,23 (3,s); 3,24 (4,m);

4,05 (2,d, 5,0 Hz); 4,36 (l,m); 5,96 (l,bs); 7,20

(8,m); 8,90 (l,bs) og 9,40 (l,bs).

IR: 750, 770, 1110, 1260, 1470, 1580, 2780, 2940 og 3400.

Eksempel 18 l-(4-klor-2-metylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanoloksalat (2:1) hemihydrat, smp. 168-172°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/H20.

Analyse funnet: C: 62,71, H: 6,60, N: 6,43, H20: 2,58.

NMR (DMSO-d6): 1,18 (6,s); 2,18 (3,s); 3,02 (4,m); 4,05 (3,m);

6,17 (8,m) og 7,22 (8,m).

IR: 750, 1250, 1310, 1500, 1600, 1610, 2990 og 3410.

Eksempel 19

1- (2,4-dimetylfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanolhydroklorid, smp. 161,5-164,5°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/EtOAc.

Analyse funnet: C: 68,68, H: 7,77, N: 6,98.

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6,s); 2,20 (3,s); 2,21 (3, s); 3,21 (4,m);

4,25 (3,m); 6,05 (l,bs); 7,30 (8,m); 9,00 (2,bs)

og 11,40 (l,bs).

IR: 750, 1230, 1260, 1460, 1510, 1620, 2940 og 3420.

Eksempel 20

1- [ [ 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-metyl-4-(metylsul-fonyl)-fenoksy]-2-propanoloksalat (2:1) hydrat, smp. 209,5-211°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/absolutt EtOH. Analyse funnet: C: 59,39, H: 6,77, N: 5,76, H20: 2,86.

NMR (DMSO-d6): 1,22 (6,s); 2,26 (3,s), 3,15 (4,m); 3,17 (3,s);

4,21 (3,m); 6,52 (3,bs); 7,30 (8,m) og 11,40 (l,bs) IR: 770, 1135, 1265, 1315, 1500, 1610, 1650 og 3400.

Eksempel 21

1-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(1-metylpropy1)-fenoksy]-2-propanolhydroklorid, smp. 163,0-166,0°C (korr.), rekrystallisert fra MeOH/CH3CN.

Analyse funnet: C: 69,34, H: 8,19, N: 6.49.

NMR (DMSO-d6): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s);

1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (l,bs);

7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs) og 11,20

(l,bs).

IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 og 3320.

Eksempel 22

1-(2-cykloheksylfenoksy)-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-2-propanolhydroklorid, smp. 189,5^191,5°C (korr.), rekrystallisert fra CH3CN.

Analyse funnet: C: 70,73, H: 8,02, N: 6,05.

NMR (DMSO-dg): 1,33 (6,s); 1,73 (10,m); 3,28 (5,m); 4,18 (3,m);

6,10 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs)

og 11,33 (1,bs) .

IR: 745, 1230, 1450, 1480, 1580, 1595, 1840, 2920 og 3400.

Eksempel 2 3

1- (2-fluorfenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetylety1]-amino]-2- propanoloksalat, smp. 203-205°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra DMF/H20.

Analyse funnet: C: 66,10, H: 6,71, N: 7,00.

NMR (DMSO-d6): 1,17 (6,s); 3,00 (4,m); 4,10 (3,m); 5,75 (3,bs)

og 7,2 0 (9,m).

IR: 750, 1260, 1315, 1510, 1600, 1620, 2990 og 3400.

Eksempel 24

l-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-[2-(trifluormety1)-fenoksy]-2-propanoloksalathemihydrat, smp. 202,5°C (spalting)

(korr.), rekrystallisert fra DMF/absolutt EtOH.

Analyse funnet: C: 60,10, H: 6,26, N: 6,31, H20: 1,77.

NMR (DMSO-dg): 1,23 (6,s); 2,79 (2,m); 3,11 (3,m); 4,25 (3,m);

7,33 (11,m) og 11,35 (l,bs).

IR: 750, 760, 1120, 1325, 1460, 1500, 1610, 1660 og 2980.

Eksempel 25

1-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-3-(2-nitrofenoksy)-2-propanol, smp. 127-128°C (korr.), rekrystallisert fra CH3CN. Analyse funnet: C: 65,87, H: 6,58, N: 10,98.

NMR (DMSO-db„): 1,08 (6,s): 1,60 (l,bs); 2,73 (4,m); 4,02 (3,m);

5,04 (l,bs); 7,32 (9,m) og 11,04 (l,bs).

IR: 740, 1270, 1340, 1520, 1600, 2920, 2960, 3240 og 3400.

Eksempel 26

1- (2-aminofenoksy)-3-[[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-2- propanoldihydroklorid, smp. 253,5-255,5°C (spalting) (korr.), rekrystallisert fra MeOH/H20/EtOAc.

Analyse funnet: C: 58,92, H: 6,79, N: 9,79.

NMR (CF3COOH): 1,67 (6,s); 3,34 (2,s); 3,67 (2,m); 4,52 (3,m);

7,40 (ll,m+bs) og 8,90 (2,bs).

IR: 750, 760, 1265, 1460, 1500, 1630, 2600 og 2820.

Tre biologiske tester er utført for å måle effektiviteten av forbindelsene i eksemplene ovenfor som 6-adrenerge blokkerende vasodilatorer. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor, hvor

- betyr at testen ikke er utført.

B-blokkerende aktivitet ble bestemt i bedøvede rotter (test 349F) som evne til å hindre, i forhold til propranolol, isoproteronolforårsaket økning av hjerteslaghyppigheten 2 og 4 timer etter oral dosering. De doser av propranolol og testforbindelsen som er nødvendig for å frembringe samme blokkerende effekt bestemmes, og den førstnevnte deles med den sistnevnte for å gi en relativ faktor.

Effektiviteten til andre antihypertensive midler enn adrenerge B-reseptor-blokkerende midler bestemmes vanligvis i spontant hypertensive rotter (test 410C). Verdier for blodtrykk som er angitt i tabellen representerer forandringer (positive eller negative) av blodtrykket hos testdyr før og 22 timer etter orale doser på 100 mg/kg av testforbindelsen, hvorved også prosentvis forandring av hjerteslagtakten iakktas. Et fall i blodtrykk i området 19-24 mm anses for usikkert eller tvilsomt. "Aktiv" og "inaktiv" angir henholdsvis større og mindre fall enn nevnte område.

Modellen med angiotensjon-understøttede, ganglieblokkerte rotter ble benyttet for bestemmelse av den vasodilatoriske virkning. Verdiene i tabellen angir forandringer av blodtrykket i bedøvede rotter 30 min. etter intravenøs administrering med 3 mg/kg av testforbindelsen. Grenseaktivitet er definert som en 15-20% reduksjon av blodtrykket målt 30. min etter administrering. "Aktiv" og "inaktiv" betyr henholdsvis større og mindre forandringer enn nevnte område.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater med formelen: og syreaddisjonssalter av disse, hvor Ar er fenyl eller naftyl, X er eventuelle substituenter på fenylringen, og kan være like eller forskjellige grupper valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenoksy, alkanoyl, alkenoyl, alkanoyloksy, alke-noyloksy, alkylsulfonyl, alkylsulfiny1, alkyltio, alkanamido, cykloalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, cykloalkylalkyl med 3-6 ringledd og 1-3 eventuelle alkylsubstituenter, hvori hver av de foregående fenylsubstituenter har inntil 8 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, amino, hydroksyl, halogen, karboksamido, cyano og cyanoalkyl med fra 2 til 4 karbonatomer, n er 0, 1 eller 2, som antallet X-grupper, karakterisert ved at en substituert fenolforbindelse med den generelle formel hvor Ar, X og n har den ovenfor anførte betydning, omsettes med epiklorhydrin til dannelse av en epoksypropyleter med den generelle formel: hvor Ar, X og n har den ovenfor anførte betydning, hvoretter eventuelt i et for reaksjonen inert løsningsmiddel, epoksy-'propyleteren omsettes med 2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletylamin til dannelse av en forbindelse med formelen I, som om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er

1- [[2-(3-indolyl)-l,1-dimetyletyl]-amino]-3-(2-metylfenoksy)-2-propanol eller et syreaddisjonssalt derav.

3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2- [2-hydroksy-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]-amino]-pro-poksy ]-benzonitril eller et syreaddisjonssalt derav.