TW200301121A

TW200301121A - Small molecules for the treatment of abnormal cell growth

Info

Publication number: TW200301121A
Application number: TW091135662A
Authority: TW
Inventors: John Charles Kath; James Dale Moyer; Richard Damian Connell
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2003-07-01
Also published as: MA27154A1; TNSN04111A1; DOP2002000545A; BR0214499A; AR037771A1; EA200400680A1; PE20030760A1; PL373848A1; IS7233A; US20030171386A1; WO2003049740A1; KR20040063948A; OA12734A; IL161908A0; AU2002339687A1; EP1465632A1; PA8561301A1; CA2469670A1; GT200200273A; JP4181502B2

Description

0) 0)200301121 玖、發明說明： (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明背景本發明係關於用於治療哺乳動物異常細胞增生，如癌’ 之小分子。本發明也關於使用此類小分子治療哺乳動物’ 特別是人，異常細胞增生之方法，以及關於含此類化合物的醫藥組合物。本發明還關於這樣的小分子，其對erbB2 酪胺酸激酶受體之有效性及高選擇性超過對同類成員， erbB 1路胺駿激酶者。現已知細胞可因其一部分DNA轉开^成腫瘤基因 (〇nc〇geiie)(即這樣的基因，在活動時會導致惡性腫瘤細胞的生成）而成為癌細胞。多種腫瘤基因編碼能導致細胞轉形的異常酪胺酸激酶蛋白質。或者是，正常的原腫瘤基因的（proto-〇ncogenic)酪胺酸激酶超量表達也會導致增生性疾病’有時導致惡性表型（phenotype)。受體酪胺酸激酶是酶，其跨過細胞膜，具生長因子，如上皮生長因子，的細胞外結合域，此為跨膜域，及細胞内部分，此部分有酶的功能，可磷醯化蛋白質内特異酪胺酸殘基，因而影響細胞生長。受體酪胺酸激酶包括c-erbB-2 (也稱作 erbB2 或 HER2)，c-met，tie-2，PDGFr，FGFr，VEGFR 及EGFR(也稱作erbB1或HER1)。現已知此類激酶常於人類癌症，如乳癌，胃腸癌如結腸、直腸或胃癌，白血病，卵巢，氣管或胰癌内不正常地表達。更特定地說，現已發現上皮生長因子受體（EGFR)，其具酪胺酸激酶活性，於許多人類癌症如腦，肺，扁平上皮，膀胱，胃，***，頭及頸，食道’婦科及甲狀腺腫瘤内突變及/或超量表達。 (2)

因之，現已認識到受體酪激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長選擇性抑制劑。例如，制表菌素即是一種酶胺酸激酶抑制劑，可選擇性地減緩移植之人乳癌在無胸腺裸鼠之生長，此種乳癌表達上皮生長因子受體酪胺酸激酶 (EGFR)，但對另一種不表達EGF受體的癌的生長無影響。是以，為特定受體酪胺酸激酶選擇性抑制劑的本發明化合物可用於治療不正常細胞生長，特別是哺乳動物的癌細胞遺生長。歐洲專利公告，即EP 〇 566 226 A1 ( 1993年1 〇月20日公告），EP 0 602 851 Al( 1994年 6 月 22 日公告），EP 〇 635 507 A1 (1995年 1 月 25 曰公告），EP 0 635 498 A1 ( 1995 年 1 月 2 5 曰公告），及EP 0 520 722 Al( 1992年12月30日公告）稱特定的雙環衍生物，特別是喹唑啉衍生物，具有抗癌性質，而此種抗癌性質即來自酪胺酸激酶抑制性質。此外，世界專利公告 WO 92/20642號（ 1992年11月26日公告）指出，特定的貳·單及雙環芳基及雜芳基化合物為酪激酶抑制劑，可用於抑制不正常細胞增生。世界專利公告WO 96/16960號（ 1996年6月6 日公告），WO 96/09294 號（ 1996 年 3 月 28 日公告），WO 97/30034 號（ 1997年8月21日公告），WO 98/02434號（ 1998年1月22日公開），WO 98/02437號（ 1998 年 1 月 22 日公開）及 WO 98/02438 號 (1998年1月2 2日公告），也指出經取代的雙環雜芳基衍生物為酪激酶抑制劑，可用於相同目的"其他與抗癌化合物有關的專利申請案是美國專利申請案〇9/488,350號（2000年 1月20日歸檔）及09/488,378號（2000年1月20曰歸檔），二者全 (3) 文於此一併附上供參考。一些特定的酪激酶受體曾被密切研究過。例如，由四種密切相關的受體構成的EGFR系已被證實為EGFR(erbBl)， erbB2(HER2)，erbB3(HER3)及 erbB4(HER4)。並且已發現 erbB2 受體於人類乳癌及印巢癌内超量表達（Slamon et al.，Science， Vol· 244，頁707-712, 1989)。erbB2也於其他數種癌内超量表達’如㈤列腺癌（Lyne et al·，Proceedings of the American Association for Cancer Research，Vol· 37，頁 243，1996)及胃癌 (Yonemura et al·，Cancer Research，Vol. 51，頁 1034，1991)。此外，研究已發現加有erbB2基因的轉基因鼠發展乳癌（Guyre et al.5 Proceedings 〇f the National Academy of Science, USA, Vol. 89，頁10578-10582, 1992) 〇下表列出有HER2超量表達的病人百分比。請注意，超量表達比視所用方法及標準而異。本申請附上如下各參考文獻全文·（i)S. Scholl，et al·，Targeting HER2 in other tumor types，Annj.l.s,_of ^Oncology. 12 Suppl. 1, S81:S87, 2001; (ii) Koeppen HK, et al.5 Overexpression of HER2/neu in solid tumours: an immunohistochemical survey. Histopatholgy, 2001, Feb; 38(2): 96- 104;及（iii) Osman I，et al·，Clinical Cancer Research, 2001 · Sep; 7(9):2643-7。癌超量表達％乳 2 0 - 3 0 % 卵巢 18-43% 非小細胞肺（NS CL) 1 3 - 5 5 % 200301121

(4) 結腸直腸（CRC) 3 3 - 8 5 % _ *** 5-46% 膀胱 2 7 - 6 3 % 腎 2 2 - 3 6 % 胃 21-64% 内膜 1 0 - 5 2 % 頭及頸（H&N) 16-50% 食道 10-26%

發展小分子選擇性erbB2抑制劑所遇挑戰之一是erbB2受體及其系的成員，EGFR是高同質性的。臨床試驗中已發現，抑制劑缺乏對特定目標系成員的特異性會導致不良現象。特別是，以泛erbB抑制劑化合物，即抑制所有EGFR 系成員的化合物，作臨床試驗時為然。例如，以泛erbB受體抑制劑（CI- 1033及EKB-569)所作的臨床試驗出現疹形式的皮中毒。相信此種療是由於研究中的小分子抑制erbB 1 受體酪胺酸激酶而導致的不良現象。這一理論也受到這一事實的支持：相同型式的皮中毒也在選擇性erbB 1受體抑制劑化合物之臨床試驗中見到。例如，這一副作用見於以

Pfizer的小分子 erbBl(EGFR)抑制劑 CP-358,774(現稱 OSI-774 或 TarcevaTM)及 AstraZeneca 的小分子 EGFR 抑制劑 ZD1839 (IrressaTM)所作的臨床研究。其他化合物，如PKI-166， Novartis所產erbBl抑制劑，據報告於其第一期臨床試驗中也產生類似的皮中毒現象（2nd international anti-cancer Drug Discovery & Development summit: 2001，Princeton NJ)。進一步， -9- 200301121

Imclone’s訂製抗- erbBi單株抗體C-225之研究亦報導有類似之皮中毒（2nd國際抗癌藥物發現及發展Summit: 2001， Princeton NJ)。據已知 TarCeva，Iressa，PKI-166及單克隆抗體之構造差異，此技藝已相信erbB 1受體酪胺酸激酶抑制劑可能是見於臨床上使用此等劑的相當大百分比的病人出現皮中毒的原因。相反地，於Genentech’s (South San Francisco, CA)的臨床試驗中，對erbB2受體酪胺酸激酶量身訂製的 (tailor-made)單克隆抗體赫塞普亭（HERCEPTINTM)則觀察不到疹。因之，小分子區別erbB2及erbBl受體的能力可能會減少或排除臨床試驗中所見到的此種副作用。這應該是此技藝的一項戲劇性進步。疹的此一破壞形象的性質在化學治療中可能導致少被認同。

雖則赫塞普亭給病人提供一種與erbB2有關的治療劑，此種劑可避免與erbBl有關的皮毒性，但此劑仍有明顯的缺點，限制了其用途及一般使用。赫塞普亭帶有”黑盒子’’ ("Black Βοχπ)對心肌病及敏感反應，包括過敏，提出警告。後者與赫塞普亭是抗體的事實有關。所以，現在需要一種可用於治療與erbB2有關的疾病的藥物，此種藥物避免了與erbB 1有關的皮毒性及單克隆抗體如赫塞普亭的過敏反應。此外，選擇性的erbB2可用於治療erbB2受體被超量表達的疾病，如乳癌及卵巢癌。

Gazit 等於 Journal of Medicinal Chemistry，1991，vol., 34,頁 1896-1907提出數種酪胺酸磷酸化抑制劑，其被發現可用於區別erbBl受體酪胺酸激酶與erbB2受體酪胺酸激酶。但 10 - 200301121

⑹

Gazit等所提出的多種化合物多是用於erbBl受體而非ei:bB2 受體。此外，Gazit所確認的化合物對erbBl或erbB2受體都不特別有效。最近，WO 00/44728 (2000年8月3日公告）及WO 01/77107(2001年10月1 8日公告）也提出了一些化合物可用作生長因子受體酪胺酸激酶（特別是HER2)抑制劑。現在最需要的是小分子erbB2抑制劑，其能選擇性地抑制erbB2而非erbB系中的其他成員，特別是erbBl。發明人等今提供一種小分子，其為有效而具高選擇性的erbB2受體酪胺酸激酶抑制劑而非erbB 1受體酪胺酸激酶抑制劑。本發明概述

本發明係關於小分子erbB2抑制劑，其中該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1500。於本發明較佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 60-1200。於本發明更佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 80-1000。於本發明尤佳具體實施例中，erbB2 抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 90-500。於本發明最佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 100-300。於本發明最佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2 之選擇性超過erbBl 110-200。於本發明另一特別具體實施例中，erbB2抑制劑之IC5〇小於約100 nM。於本發明更佳具體實施例中，erbB2抑制劑之 IC5〇小於約50 nM。於本發明一較佳具體實施例中，此小分子erbB2抑制劑是選自： -11 - 200301121

⑺ N - { 3 - [ 4 - ( 5 -甲基-6 -苯氧基-吡啶-3 -基胺基）-喳唑啉-6 -基]-丙-2 -块基} - 2 -。亏-丙酿胺 E -環丙烷羧酸（3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜烯丙基）-醯胺 2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基）-3-甲基-苯基胺基]-4唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-乙醯胺

E -環丙烷羧酸（3 - { 4 - [ 3 -氯-4 - (6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-晞丙基）-醯胺 E-N-(3-{4-[3 -氯-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧）-苯基胺基卜 α奎唑啉-6 -基}-烯丙基）-乙醯胺 Ε-5 -甲基-異呤唑-3-羧酸（3-{4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基-吡啶 -3 -基氧）-尽基胺基]-峻吨淋-6 -基}-缔丙基）-S蠢胺 Ε - 3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜晞丙基）-胺基甲酸甲基酯

3 -甲氧基-吡咯啶-1-羧酸（1,1-二甲基- 3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喳唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-醯胺 Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧）-苯基胺基卜喹唑啉-6-基卜締丙基）-乙醯胺 1-乙基- 3-(3-{4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基卜喹吨淋-6 -基}-丙-2 -決基）-月尿 Ε -環戊烷羧酸（3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 - ( 6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-烯丙基）-醯胺 1 - (3 - {4-[3 -鼠-4 - ( ρ比淀-3 -基氧^ )-冬基胺基]-α奎唆？林-6 * -12- 200301121

(8) 基卜丙-2 -炔基）-3 -乙基脲 2-二甲基胺基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-丙-2 -炔基）-乙醯胺 3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧）-苯基]-(6 -六氫毗啶-4-基乙炔基-σ奎峻淋-4 -基）-胺 (3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-胺基甲酸甲基酯

3 -甲基-異呤唑-5-羧酸（3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶 -3-基氧）-苯基胺基卜喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-醯胺及上述化合物的醫藥上可接受的鹽，前藥及溶劑合物。於本發明更佳具體實施例中，erbB2抑制劑是選自： E-環丙烷羧酸（3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-g奎唆α林-6 -基}-晞丙基）-酿胺 Ε-5 -甲基-異呤唑-3-羧酸（3-{4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶 -3 -基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-晞丙基）-醯胺

Ε-3-{4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-喹唑啉- 6-基}-烯丙基）-胺基甲酸甲基酯 3 -甲氧基-吡咯啶-1-羧酸（1，1-二甲基-3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）·醯胺 3 -甲基-異噚唑-5-羧酸（3-{4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶 --基氧）-冬基胺基]-峻唆淋-6-基}-丙-2 -決基）-胺’ 及上述化合物的醫藥上可接受的鹽，前藥及溶劑合物。於本發明最佳具體實施例中，erbB2抑制劑是選自： • 13 - 00301121 — (9) - E -環丙，烷羧酸（3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 “此基]-ΪΤ奎峻α林-6 -基}-坪丙基）-酿月欠 Ε-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-蒸氧） -6 -基卜晞丙基）_胺基甲酸甲基酿’ 及上述化合物的醫藥上可接受的鹽啶-3-基氧）-苯基胺苯基胺基]-4唑啉，前藥及溶劑合物。本發明也關於小分子erbB2抑制其中該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1500 ’ 該erbB2抑制劑治療的病人抑制趙f 炎於以治療有效量的表達erbB2受體的腫瘤

細胞的生長。 , erbB2抑制劑對erbB2之選於本發明另一具體實施例中’ 二A以治療有效量的該erbB2 擇性範圍超過erbBl 60-1200，益於以/13 、七，含PrhB2受體的腫瘤細胞的抑制劑治療的病人抑制超量表遠生長。

於本發明另一具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性範圍超過erbBl 80-1000，並於以治療.有效量的該erbB2 抑制劑治療的病人抑制超量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。於本發明另一具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性範圍超過erbBl 90-500，並於以治療有效量的該erbB2 抑制劑治療的病人抑制超量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。於本發明更佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性範圍超過erbBl 100-300，並於以治療有效量的該erbB2 抑制劑治療的病人抑制超量表達erbB2受體的腫瘤細胞的 -i4- 200301121

(ίο) 生長。於本發明最佳具體實施例中，erbB2抑制劑對erbB2之選擇性範圍超過erbBl 110-200，益於以治療有效量的該erbB2 抑制劑治療的病人抑制超量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給丁遠哺乳動物的小分子erbB2抑制劑的量有效治療不正常細胞生長’且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性超過 erbBl 50-1500。於另一具體貫施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑的量有效治療不正常細胞生長，且該“^2抑制劑對erbB2的選擇性超過erbB1 60-1200。於另一具體貫施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑的量有效治療不正常細胞生長，且該以沾2抑制劑對erbB2的選擇性超過erbBl 80-1000。於另一具3豆貝施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑的量有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性超過erbBl 90-500。於又一具體貫施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑的量有效治癥不正常細胞生長，且該erbB2抑 -15- 200301121

⑼ 制劑對erbB2的選擇性超過erbBi ι〇〇_3〇〇。於最佳具體實施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑的量有效治療不正常細胞生長，且該抑制劑對erbB2的選擇性超過erbBi丨丨〇·2〇〇。本發明進一步關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法’其包括給予該哺乳動物的小分子erbB2抑制劑，其對 erbB2的選擇性超過erbB1，的量有效治療不正常細胞生長。於本發明一具體實施例中，不正常細胞生長是癌。於本發明一具體實施例中，癌是選自肺癌，非小細胞肺癌（NSCL) ’骨癌，胰癌，皮膚癌，頭及頸癌，皮膚或眼内黑色素瘤，卵巢癌，直腸癌，肛門區癌，胃癌（st〇mach cancer)，胃癌（gastric cancer)，腸癌，乳癌，子宮癌，輸卵管癌’子宮内膜癌，子宮頸癌，***癌，外陰癌，H〇dgkin 氏病’食道癌，小腸癌，内分泌系統癌，甲狀腺癌，副甲狀腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌’慢性或急性白血病，淋巴細胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經系統（CNS)瘤，結腸直腸癌（CRC)，原發性CNS淋巴瘤，脊軸瘤，腦幹膠質瘤’垂體腺瘤，或前述一或多種癌的混合。於本發明較佳具體實施例中，癌是選自乳癌，結腸癌.，印巢癌，非小細胞肺（NSCL)癌，colorectal癌，***癌，膀胱癌，腎癌，胃癌，内膜癌，頭及頸癌，及食道癌。 * - * 於本發明更佳具體實施例中，癌是選自腎細胞癌，胃5 -16 - 200301121

(12) 癌，結腸癌，乳癌，及卵巢癌。於本發明更佳具體實施例中，癌是選自結腸癌，乳癌或卵巢癌。

於另一具體實施例中，本發明係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物的小分子 erbB2抑制劑，其中該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性超過 erbBl，的量有效治療不正常細胞生長，及合併給予抗腫瘤劑，抗腫瘤劑是選自包括有絲***抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗體，生長因子抑制劑，輻射，細胞週期抑制劑，酶’拓普異構酶抑制劑，生物反應修正劑，抗體，胞毒素，抗激素，及抗雄激素。一較佳具體實施例係關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法’其包括給予該哺乳動物的小分子erbB2抑制劑，其中該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性超過erbBl，的量有效治療不正常細胞生長，及合併給予細胞毒素。

於本發明一較佳具體實施例中，erbB2毒素是他克蘇 (Taxol®)(帕克利他斯（paclitaxel))。本發明更進一步關於用以治療在哺乳動物中不正常細胞之治療，其包含投與該動物如申請專利範圍第1項之化合物’其量使得與選自 Cyclophosphamide，5-Fluorouracil， Floxuridine ’ Gemcitabine，Vinblastine，Vincristine，Daunorubicin， Doxorubicin，Epirubicin , Tamoxifen，Methylprednisolone , Cisplatin ’ Carboplatin ’ CPT-11，gemcitabine，paclitaxel 及 docetaxel 群組之化合物共用時對於治療不正常之細胞生長為有效。 -17- (13)

本發明尚關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物申請專利範圍第1項之化合物的有效 /σ療不正¥細胞生長量及選自他莫斯芬（丁 a m 〇 X i f e n )，順雀白蚊舶’帕克利他斯及多西他斯（d o c e t a x e 1)的化合物。本發明尚關於治療哺乳動物不正常細胞生長的醫藥組合物，其含對erbB2的選擇性超過erbBl的治療不正常生長有效量的erbB2抑制劑及醫藥上可接受的載劑。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 50-1500。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 60-1200。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 80-1000。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 9〇-5〇〇。 -18- 200301121

(14) 本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 100-300。

本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物小分子erbB2抑制劑，其量可有效治療不正常細胞生長，且該erbB2抑制劑對erbB2的選擇性，以活體外細胞鑑定測定，超過erbBl 110-200。

本發明也關於治療哺乳動物，包括人類，不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥的量可有效治療不正常細胞生長。於此法的一具體實施例中，不正常細胞生長是癌，包括，但不限於，非小細胞肺（NSCL)癌，骨癌，胰癌，皮膚癌，頭及頸癌，皮或眼内黑色素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區癌，胃癌（stomach cancer)，胃癌 (gastric cancer)，結腸癌，乳癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮内膜癌，子宮頸癌，***癌，外陰癌，Hodgkin氏病，食道癌，小腸癌，内分泌系統癌，甲狀腺癌，副甲狀腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列樣:癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經系統（CNS)瘤，原發性 CNS淋巴瘤，脊軸瘤，腦幹膠質瘤，垂體腺瘤，或前述一或多種癌的混合。該方法的另一具體實施例中，該不正常細胞生長是良性增生性疾病，包括，但不限於，牛皮癬， -19- (15) 良性***肥大或再狹窄。

本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法，其包括給予該哺乳動物上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥的量可有效治療不正常細胞生長，及合併使用的抗腫瘤劑，此抗腫瘤劑是選自包括有絲 ***抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗體，生長因子抑制劑，細胞週期抑制劑，酶，拓普異構酶抑制劑，生物反應修正劑，抗體，胞毒素，抗激素，及抗雄激素。

本發明也關於治療哺乳動物，包括人類，不正常細胞生長的醫藥組合物，其含可有效治療不正常細胞生長量的上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，及醫藥上可接受的載劑。於該組合物的一具體實施例中，該不正常細胞生長是癌，包括，但不限於，肺癌，非小細胞肺癌（NSCL)，骨癌，胰癌，皮膚癌，頭及頸癌，皮或眼内黑色素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區癌，胃癌（stomach cancer)，胃癌（gastric cancer)，結腸癌，乳癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮内膜癌，子宮頸癌，***癌，外陰癌，Hodgkin氏病，食道癌，小腸癌，内分泌系統癌，甲狀腺癌，副甲狀腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，***癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經系統（CNS)瘤，原發性CNS淋巴瘤，脊軸瘤，腦幹膠質瘤，垂體腺瘤，或前述一或多種癌的混合《於該醫藥組合物的另一具體實施例中，該不正常細胞生長是良性增生性疾 -20- 200301121

(16) 病，包括，但不限於，牛皮癬，良性***肥大或再狹窄。

本發明也關於治療哺乳動物，包括人類，不正常細胞生長的醫藥組合物，其含可有效治療不正常細胞生長量的上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，及醫藥上可接受的載劑，及抗腫瘤劑，此抗腫瘤劑是選自包括有絲***抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗體，生長因子抑制劑，輻射，細胞週期抑制劑，酶，拓普異構酶抑制劑，生物反應修正劑，抗體，胞毒素，抗激素，及抗雄激素。本發明也關於治療有以erbB2超量表達為特徵的癌的哺乳動物的方法，其包括給予該哺乳動物有效治療以erbB2 超量表達為特徵的癌量的小分子erbB2抑制劑，而該erbB2 抑制劑對erbB2的選擇性以任何比超過erbBl，且具此處所證實的任何IC5〇。

本發明也關於治療有以erbB2超量表達為特徵的病的哺乳動物的方法，其包括給予該哺乳動物有效治療以erbB2 超量表達為特徵的病量的小分子erbB2抑制劑，而該erbB2 抑制劑對erbB2的選擇性以任何比超過erbBl，且具此處所證實的任何IC5〇。 s 本發明也關於誘導細胞死亡的方法，其包括將超表達 erbB2的細胞曝露於有效量的對erbBl無影響的（erbBl-sparing)erbB2抑制劑内。於一具體實施例中，此細胞為哺乳動物，較佳是人，的癌細胞。於另一具體實施例中本發明關於誘導細胞死亡的方 -21 · 200301121 法，其包括將超表達erbB2的細胞曝露於有效量的對erbBl 無影響的（erbBl- sparing)erbB2抑制劑内，而該法尚包括將細胞曝露於生長抑制劑内。於一較佳具體實施例中是將細胞曝露於化學治療劑或放射線下。

本發明尚關於治療人類癌症的方法，其中癌表達erbB2 受體，此法包括給予人治療有效量的erbB2抑制劑，此抑制劑對erbBl較少親合性。於本發明一較佳具體實施例中，癌的特徵是無erbB 1受體超量表達。於另一較佳具體實施例中，癌的特徵是有erbBl及erbB2受體超量表達。

本發明也關於治療哺乳動物，包括人類，因血管生成所致疾病的方法，其包括給予該哺乳動物上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥的量可有效治療該疾病。此類疾病包括癌性腫瘤，如黑色素瘤，眼睛疾病如與老化有關的視網膜黃斑退化，與眼睛組織胞漿菌病有關的病徵，及糖尿病性視網膜新血管生成；類風濕關節炎；骨失去疾病如骨質疏鬆，Paget氏病，惡性體液高血鈣症，腫瘤轉移至骨導致的高血鈣症，糖皮質激素治療，參所致的骨質疏鬆；冠狀動脈狹窄；及某些微生物感染，包括由腺病毒，漢塌病毒，博氏疏螺旋體，葉爾森氏菌科，百日咳博代氏菌，及鏈球菌A組所致的感染。本發明也關於治療哺乳動物不正常細胞生長的方法（及關於此治療所用醫藥組合物），其包括上述erbB2抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，及一或多種選 -22- (18)

自抗血管生成劑，信號傳導抑制劑，及抗增生劑的物質，此等劑的量對治療該不正常細胞生長是有效的。抗血管生成劑，如MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑， MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑，及c〇X-II(環氧酶II) 抑制劑可與上述量的erbB2抑制劑合用於上述方法及醫藥組合物中。可用的COX-II抑制劑的例包括CELEBREXTM(阿爾克斯布（alecoxib))，乏爾克斯布（wldecoxib)，及洛菲克斯布（rofecoxib)。可用的基質金屬蛋白酶抑制劑的例見W0 96/33 172 號（ 1996 年 10 月 24 日公告），W0 96/27583 號（ 1996 年 3 月7日公告），歐洲專利申請案No· 97304971.1 ( 1997年6月8曰申請），歐洲專利申請案99308617.2號（ 1999年10月29曰歸檔），W0 98/07697 號（ 1998 年 2 月 26 日公告），WO 98/03516 號 ( 1998年1月29曰公告），WO 98/34918號（ 1998年8月13曰公告），W0 98/34915 號（ 1998 年 8 月 13 曰公告），WO 98/33768 號 ( 1998年8月6日公告），WO 98/30566號（ 1998年7月1 6曰公告），歐洲專利公告606,046號（ 1994年7月13曰公告），.歐洲專利公告931，788號（ 1999年7月28日公告），WO 90/05719號 (1990年5月3 1日公告），WO 99/52910號（1之99年1 0月2 1曰公 ^ %" 告），WO 99/528 89 號（1999 年 10 月 21 日各告），WO 99/29667 ·#' 號（1999年6月1 7曰公告），PCT國際申請案PCT/IB98/01113號 (1998年7月2 1日歸檔），歐洲專利申請案99302232·1號（1999 年3月25曰歸檔），大英專利申請案9912961.1號（1999年6月3 曰歸檔），美國臨時申請案60/丨48,464號（1999年8月1 2曰歸檔），美國專利5,863,949號（1999年1爲26日頒發）’美國專

200301121 (19) 利5，861，510號（ 1999年1月19日頒發）’及歐洲專利公告 780,3 86號（ 1997年6月25日公告），今一併附上所有此等文獻全文供參考。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑對1^1^·1無抑制活性。

更佳的是較其他基質-金屬蛋白酶（即MMP-1，MMP-3， MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10， MMP-1 1，MMP-12及ΜΜΡ·13)更選擇性地抑制MMP-2及/或 ΜΜΡ-9的抑制劑。可與本發明化合物合併使用的一些ΜΜΡ抑制劑的例是 AG-3340，R032-3555，RS 13-0830，及下列化合物： 3- [[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1·羥基胺甲醯基-環戊基）-胺基]-丙故， 3·外-3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-8-嘮-雙環[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羥基醯胺；

(2R，3R) 1-[4-(2 -氯-4-氟-节基氧基）-苯績g盘基]-3-#呈基 -3 -甲基-六氫吡啶· 2 -羧酸羥基醯胺； 4- [4-(4 -氟-苯氧基）·苯磺醯基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基醯胺； 3·[[4-(4-氟-苯氧基）·苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環丁基）-胺基卜丙酸； 4-[4-(4-氯·笨氧基卜苯磺醯基胺基卜四氫-吡喃-仁羧酸經基酿胺， 3-[4-(4 -氯·笨氧基）_苯橫gf基胺基]•四氫比喃-3_幾酸羥基醯胺； • 24- (20)

(2R，3R) l-[4-(4-氟-2·甲基-芊基氧基）-苯磺醯基]-3-羥基-3 -甲基-六氫吡啶-2 -羧酸羥基醯胺； 3-[[4-(4 -氟-尽氧基）_苯橫酿基]_(1-經基胺甲酿基-1·甲基-乙基）-胺基]-丙酸； 3-[[4-(4 -氟-冬氧基）·苯績g盘基]-(4-¾基胺甲酿基-四氫 -p比喃-4 -基）-胺基]•丙酸； 3 -外-3-[4-(4 -氯-苯氧基）_苯磺醯基胺基卜8^号-雙環 [3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺； 3·内-3-[4·(4 -氟-苯氧基）_苯磺醯基胺基卜8-呤-雙環 [3·2·1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；及 3-[4-(4-氟·苯氧基）-苯磺醯基胺基卜四氫-呋喃-3-羧酸羥基醯胺；及該等化合物的醫藥上可接受的鹽，溶劑合物及前藥。上述erbB2化合物及其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物及前藥也可與信號轉導抑制劑如VEGF (血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體抑制劑如結合於erbB2受體上的有機分子或抗體’例如 HERCEPTINTM(Genentech，Inc，of South San Francisco，California, USA)，合用。 VEGF 抑制劑，例如 SU-541 6 及 SU-6668 ( Sugen Inc. of South San Francisco，California, USA)，也可與上述 erbB2化合物合用。VEGF抑制劑之說明見於，例如，WO99/24440號（1999 年5月20曰公告），PCT國際申請案PCT/IB 99/00797號（1999 年5月3日歸檔），W0 95/21613號（ 1995年8月17日公告），W0 99/61422號（ 1999年12月2日公告），美國專利5,834,5〇4號

(21)

( 1998年11月1〇日頒發），WO 98/50356號（ 1998年11月12日公告），美國專利5,883，113號（ 1999年3月16日頒發），美國專利5,886,020號（ 1999年3月23日頒發），美國專利5,792,783號 ( 1998年8月1 1曰頒發），WO 99/10349號（ 1999年3月4日公告），WO 97/32856 號（ 1997 年 9 月 12 日公告），w〇 97/22596 號 ( 1997年6月26日公告），WO 98/54093號（ 1998年12月3日公告），WO 98/02438 號（ 1998 年 1 月 22 日公告），WO 99/16755 號 ( 1999年4月8曰公告），及WO 98/02437號（ 1998年1月22日公告），所有此等文獻今全文附上供參考。其他一些特定 VEGF抑制劑的例疋 IM862(Cytran Inc.of Kirkland, Washington， USA) ; Genentech，Inc，of South San Francisco, California，的抗-VEGF 單克隆抗體；及用 Ribozyme(Boulder，Colorado)及 Chiron (Emeryville, California)合成的核酶，血管酶（angiozyme)。

erbB2 受體抑制劑’如 GW-282974(Galxo Wellcome pic)，及單克隆抗體 AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands，Texas，USA)及 2Β· 1 (Chiron)可與式 1 化合物合併給予。此類erb3B2抑制劑包括於WO 98/02434號（ 1998年1月22 日公告），WO 99/35 132 號（1999 年 7 月 1 5 日公告），WO 98/02437 號（ 1998年1月22日公告），WO 97/13760號（ 1997年4月17曰公告），WO 95/19970號（ 1995年7月27日公告），美國專利 5,587,458號（19·96年12月24日頒發），及美國專利5,877,305 號（1999年12月24日頒發）之說明内，所有此等文獻今全文附上供參考。本發明所用erbB2受體抑制劑也見於美國臨時申請案60/1 17,341號，1999年1月27日歸檔，及美國臨時 -26- 200301121

(22) 申請案60/1 17,346號，1999年1月27日歸檔，此二文獻全文亦一併附上供參考。

其他可與本發明化合物合用的抗增生劑包括法尼基蛋白質轉移酶抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr抑制劑，包括如下美國專利申請案所申請的化合物；09/221946號（1998 年12月28日歸檔）；09/454058號（ 1999年12月2日歸檔）； 09/501163 號（2000年 2 月 9 日歸檔）；09/539930 號（2000 年 3 月 3 1 曰歸檔）；09/202796號（ 1997年5月22日歸檔）；09/384339號 (1999年8月26曰歸檔）；及09/3 83755號（ 1999年8月26日歸檔）；如下美國臨時專利申請案所申請的化合物：60/168207 號（1999年11月30日歸檔）；60/170119號（ 1999年12月10日歸檔）；60/177718 號（2000 年 1 月 21 日歸檔）；60/168217 號（1999 年1 1月30日歸檔）；及60/200834號（2000年5月1日歸檔）。今一併附上前述專利申請案及臨時專利申請案全文供參考。

上述erbB2抑制劑也可與其他用以治療不正常細胞生長的劑合用，包括，但不限於，能增強抗腫瘤免疫反應的劑，如CTLA4(細胞毒素淋巴球抗原4)抗體，及其他能阻斷 CTLA4的劑；及抗增生劑如其他法尼基蛋白質轉移酶抑制劑，例如於上述”背景”段内所述的法尼基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明的特定的CTLA4抗體包括於美國專利臨時申請案60/113,647號（ 1998年12月23日歸檔）内所述者，今附上其全文供參考。此處所謂”不正常細胞生長"一詞，除非另有說明，是指細胞生長獨立於正常調節機制之外（例如接觸抑制之失 -27-

200301121 (23) 〆體去）。這包括（1)以表達突變的酪胺酸激酶或超量表達又妝離酪胺酸激酶而增生的腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其他出現师常規的酷胺酸激酶活化的增生性疾病的惡性細胞；（4)藉受體酪胺酸激酶增生的腫瘤；（5)藉脫離常規的絲胺跋/蘇胺酸激酶活化增生的腫瘤；（6)其他出現脫離常規的絲肢酸/蘇胺酸激酶活化的增生性疾病的良性及惡性細胞；的細胞生長。此處所用小分子是指非-DNA，非-RNA，非-多肽及非-單克隆抗體，分子在1〇〇〇 AMV以下。小分子較佳是對erbB2 選擇性超過erbBl約100 : 1的比。此處所謂’’治療（treating)，，，除非另有說明，是指使疾病的發展進程或疾病的一或多種症狀倒轉，舒緩，及受抑中]或者疋預防疾病。而此處所用’’治療（treatment)，，一詞，除非另有說明，是指上述"treating，，的行動。此處所謂”erbBl _疏離的”一詞，除非另有說明，是指對哺乳動物erbB2有關的激酶，或表達erbB2受體的細胞的活性的抑制劑對對應的erbB 1有關的激酶或細胞不具有活性或只有較低的活性。此種減少是由前述選擇性比表現出來。此處所用”醫藥上可接受的鹽” 一詞，除非另有說明，包括：t #明化合物酸性或鹼性基團所成的鹽^性質上屬鹼性 Μ &合物能與各種無機或有機酸生成多種鹽。用以與此驗性化合物製成醫藥Λ可接受的鹽的酸是生成無毒# gl力α成鹽的酸，即所生成的鹽含藥理上含可接受的陰 -28- 200301121

離子，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫破酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，轉酸鹽，酒石酸氫錫，抗壞血酸鹽，丁二酸鹽s，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，、葡糖醛酸鹽，葡糖二酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯績酸鹽，對甲苯績酸鹽，及雙經莕酸鹽[即1，Γ -亞甲基-雙-(2 -羥基-3 -莕酸鹽）]。含鹼性基，如胺基，的本發明化合物可與各種胺基酸，除上述酸以外，生成各種鹽。性質上屬酸性的本發明化合物能與各種藥理上能接受的陽離子生成驗鹽。此類鹽的例包括驗金屬或驗土金屬鹽，特別是本發明化合物的鈣鹽，鎂鹽，鈉鹽，及鉀鹽。

本發明化合物内的有些官能基可取代成生物同空間型 (bioisosteric)基團，即是，對母基團（parent group)有相似空間和電子需求的基團，但展現不同的或改良的或其他性質。精於此技藝者所熟知的例包括，但不限於，Patini et al.， Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176及其所附文獻内所述的基團。本發明化合物有不對稱中心，所以以不同的對映體或非鏡像立體異構物形式存在。本發明係關於所有本發明化合物的光學異構物及立體異構物，及其混合物的用途，也關於所有用到或含此類形式的化合物的醫藥組合物的治療上的用途。本發明此等化合物也可以互變異構物形式存在。本發明係關於所有此類互變異構物及#混合物。本發明也包括以同位素標記的化合物，及其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物及前藥，其與前述者相同，只是其一或 -29- 00301121 發?月說明落頁】 (25)

多個原子是以與原來原子的原子量及原子量數不同的原子取代。可加於本發明化合物内的同位素的例包括氫，碳，氮，氧，磷，氟及氯的同位素，如2h，3H，13c，14c， 15N，18〇，17〇，35S，18F，及36C1。含前述同位素及/或其他原子的同位素的本發明化合物，其前藥，及該等化合物的醫藥上可接受的鹽或該前藥都屬於本發明範圍。本發明一些同位素標記的化合物，例如加有放射同位素如3H及14c 的化合物，可用於藥物及/或基質組織分佈鑑定。氣化的，即3 Η，及碳-1 4，即1 4 C，同位素，以其易於製備及測定，是特別受喜愛的。此外，以較重的同位素如氣，即2Η，作取代可產生特定的治療利益，因其有較大的代謝安定性，例如活體内半衰期增加或減少所需劑量，所以在某些情形下也是較受喜愛的。上述已證實的同位素標記的化合物及其前藥可以下述方案内及/或實例及製備所揭示的方法用易於取得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑製得。本發明也包括含本發明化合物前藥的醫藥組合物及以其通過給予本發明化合物前藥治療細菌感染的方法。本發明化合物可有轉化成前藥的游離態的胺基，醯胺基，羥基或羧基的基團。前藥包括這樣的化合物，其中胺基酸殘基，或二個或多個（例如二，三或四個）胺基酸殘基構成的多肽鏈可經由醯胺或酯键合於本發明化合物的游離態胺基，羥基或羧酸上。胺基酸殘基包括，但不限於，2 0個天然胺基酸，此等天然胺基酸一般以三個字母符號代表，也 -30- (26)

包括4-經基脯胺酸，輕基賴胺酸，demosine，isodemosine， 3 -甲基組胺酸，正纈胺酸，β -丙胺酸，γ-胺基丁酸，瓜胺酸高半胱胺酸，高絲胺酸，鳥胺酸及甲硫胺酸颯。也包括另外型式的前藥。例如，游離態羧基可衍化成醯胺或烷基酯。游離態的羥基可用，但不限於，半丁二酸鹽，磷酸鹽酯，二甲基胺基醋酸鹽，及磷醯基氧基甲氧基羰基衍生，如 Advanced Drug Delivery Reviews, 1996，19，115 内所述者。經基及胺基的胺基甲酸前藥也包括在内，如羥基的碳酸鹽前藥，磺酸酯及硫酸鹽酯。也包括羥基的衍化如（醯氧基）甲基醚及（醯氧基）乙基醚，其中醯基可能是烷基酯，視需要以包括，但不限於，醚，胺，及羧酸官能基經取代的，或是醯基是胺基酸酯，如上所述。此型的前藥見J. Med. Chem. 1996，39，10所述。游離態的胺也可衍化成醯胺，磺醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部分可合併成，但不限於，醚，胺及羧酸官能度。

200301121 (27) 方案1

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(28) 本發明詳述製備本發明化合物的一般合成方法見於美國專利 5,747,498號（ 1998年5月5日頒發），美國專利申請系列編號 08/953078 號（ 1997 年 10 月 17 日歸檔），WO 98/02434 號（ 1998 年 1 月22日公告），WO 98/02438號（ 1998年1月22日公告），w〇 96/40142 號（ 1996 年 12 月 19 日公告），WO 96/09294 號（ 1996 年 3 月6曰公告），WO 97/03069號（ 1997年1月30日公告），w〇

95/19774 號（1995 年 7 月 27 日公告），及 WO 97/13771 號（1997 年 4月1 7曰公告）。另外的一些方法見美國專利申請系列編號 09/488,350 號（2000年 1 月 20 日申請）及〇9/488,378 號（2000 年！

月2 0日歸檔）。今一併附上前述專利及專利申請案全文供參考。有些起始物料可根據精於此技藝者習知方法製備，並可根據精於此技藝者習知方法作某些合成修改。製備6 _ 異奎嗤σ林酮的標準方法見Stevenson, T.M.，Kazmierczak，F.， Leonard，N. J.，J.〇rg· Chem. 19 86, 5 1，5，頁 616。以鈀催化的硼酸偶合見 Miyaura，N·，Yanagi，T·，Suzuki，A· Syn. Comm. 1981，11， 7，頁513。以鈀催化的Heck偶合見Heck et al·，Organic Reactions，1982, 27, 345 或 Cabri et. al.，Acc. Chem. Res· 1995, 28, 2所述。終端炔之偶合於芳基自素化物的鈀催化偶合例見· Castro et· al· J. Org· Chem· 1963, 28, 3 136，或 Sonogashira et, al· Synthesis，1977，777。終端炔之合成可適宜取代的/保護的醛完成，如 Colvin，E· W· J· et· al· Chem. Soc. Perkin Trans· I， 1977, 869; Gilbert，J· C· et· al. J· Org· Chem.，47, 10, 1982; Hauske， J. R. et· al· Tet. Lett·，33, 26, 1992, 3715; Ohira，S· et· al· J· Chem· 200301121

(29)

Soc. Chem. Commun·，9，1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc·，119，4，1997，698 ;或 Marshall，J. A. et· al. J.〇rg. Chem· 62, 13, 1997, 4313 所述。或者，終端決也可以二步驟製備。第一步，將TMS(三

甲基甲矽烷基）乙炔鋰陰離子加於適宜經取代的/經保護的獲内，如 Nakatani，K. et. al於 Tetrahedron，49，9，1993，1901 内所述。然後再以鹼去保護，分離出終端块，如Malacria，Μ·; Tetrahedron，33, 1977, 2813 ;或 White, J. D. et. al. Tet. Lett. 31，1， 1990, 59内所述。起始物料，其合成並未在前面具體說明，是商業上可購得的或是可以精於此技藝者所知的方法製得的。於上面方案中所述的每一反應中，除非另有說明，壓力並非很重要的。一般壓力從约〇·5氣壓至約5氣恩都是可接受的，為方便起見，較佳是週邊氣壓，即約1氣壓。

參考上述方案1，式1化合物 <用式0化合物，其中r4及 R5之定義如前述，與式之胺，其中Rl，RlRl1之定義如前述，在無水溶劑，特別是遠自DMF(N，N_二甲基甲醒胺），DME(乙二醇二甲基醚），pCE(二氣乙烷）及t-丁醇及酚，或前述溶劑之混合物内，於5〇-15〇°C溫度進行偶合 1至4 8小時製得。式E之雜芳氧基苯胺可以精於此技勢者所知的方法製得，如將對應的綃基中間體還原。芳香族硝基之還原可以 Brown，R· K·，Nels〇n，Ν· A· J· 0rg· Chem· 19：)4’ 頁 5149; Yuste，R·，Saldana，Μ· Walls，F.，Tet· Lett· 1982, 23, 2,頁 147 ;或WO 96/09294號内所述方法完成。適宜的雜芳基氧 .34- 200301121

(30)

基硝基苯衍生物可用自素硝基苯前體以函素化合物在適宜的醇内行親核取代製備，如Dinsmore，C.J. et· al·，Bioorg· Med. Chem. Lett·，7，10，1997，1345; Loupy，A. et· al·，Synth. Commun· 20，18，1990，2855 ;或 Brunelle，D. J·，Tet. Lett·，25，32, 1984, 3383所述。式E化合物，其中R1是C「C6烷基，可用有 Ι^(：Η(0)之母苯胺行還原胺化製備。式D化合物可用式C化合物，其中Z1是可反應的基團，如溴，碘，以2或-OTf(其為-0S02CF3)，或可反應基團的前體如N02，NH2或OH，以偶合伙伴，如終端炔，終端晞，乙烯基#素化物，乙烯基錫烷，乙烯基硼烷’或烷基或婦基鋅試劑處理製備。式C 化合物可用式B化合物以氯化試劑如POCl3，S0C12或 C1C(0)C(〇）C1/DMF於_素化溶劑於約60°C至150t範圍處理約2至約2 4小時製備。式B化合物可用式A化合物，其中 Z1之定義如上述，Z2是NH2，氧基或OH，根據上述WO 95/19774所述方法之一或多種方法製備。

上述任何化合物可藉對R4基團作標準操作轉化成另一化合物^此等方法是精於此技藝者所已知的，包括a)以T. W. Greene and P.G.M· Wuts 於"Protective Groups in Organic

Synthesis’’，Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 内所列方法除去保護基；b)以初級或二級胺，硫醇或醇取代離去基（iS素化物，甲基績酸鹽，甲苯橫酸鹽等）分別生成二級或三級胺，硫醚或醚；c)以初級或二級胺處理苯基 (或經取代的苯基）胺基甲酸酯生成對應的脲，如

Thavonekham，B et· al·，Synthesis (1997)，丛，頁 1189所述；d)將 -35- 00301121 發?月說概:績頁5 (31)

炔丙基或高块丙基醇或N-BOC保護的初級胺用氫化鈉雙 (2 -甲氧基乙氧基）鋁（Red-A1)還原成對應的E-烯丙基或E-高婦丙基衍生物，如 Denmark, S.E·; Jones，T. K· J. Org. Chem. (1982) 47，4595-4597 或 van Benthem，R. A. T. Μ·; Michels，J· J. Speckamp，W. N. Synlett (1994)，368-370 所述；e)以氫氣及 Pd 催化劑處理將炔還原成對應的Z-烯衍生物，如Tomassy，B. et. al. Synth. Commun. (1998), 2S_,頁 1201 所述；f)初級及二級胺用異氰酸酯，醯基氯（或其他活化羧酸衍生物），烷基/ 芳基氯甲酸酯或磺醯氯處理，生成對應的脲，醯胺，胺基甲酸酯或磺醯胺；g)將初級或二級胺用Ι^0：Η(Ο)行還原胺化；及h)用異氰酸酯，醯基氯（或其他活化羧酸衍生物），烷基/芳基氯甲酸酯或磺醯氣處理，生成對應的胺基甲酸酯，酯，碳酸酯或磺酸酯。

本發明化合物可有不對稱碳原子。非鏡像立體異構物混合物可以其物理化學性質之不同以精於此技藝者所知方法分離成其個別的非鏡像立體異構物，例如以色譜法或分級結晶法分離。對映體可藉對映體混合物與適宜的光學活性化合物（例如醇）反應轉化成非鏡像立體異構物混合物，分離出非鏡像立體異構物，並將個別的非鏡像立體異構物轉化（例如水合）成對應的純對映體。所有此類化合 ' ' * . * ·· 物，包括非鏡像立體異構物混合物及純對映體都被看作.， . . · .. - 是本發明的一部分。 ---···/：· 性質上屬鹼性的本發明化合物能與各種無機或有機酸生成多種鹽。雖則此等鹽在給予動物時必須是·醫藥上可接 * · . · * * 200301121

(32)

受的，但實際操作時可先從反應混合物中分離出醫藥上不能接受的鹽，然後再簡單地用鹼性試劑將後者轉化成自由態鹼化合物，再將後一自由態鹼轉化成醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明鹼性化合物的酸加成鹽可簡單地用基本上當量的量所選的礦物酸和有機酸與鹼性化合物在水性溶劑介質或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇内反應製備。小心蒸發去溶劑即得固體鹽。此所需的酸加成鹽也可由自由態鹼在有機溶劑内藉加適宜的礦物或有機酸沉澱出。

性質上屬酸性的本發明化合物能與各種醫藥上可接受的陽離子生成鹼鹽。此類鹽的例包括鹼金屬及鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽及鉀鹽。此等鹽都是以習用技術製備。用作製備本發明醫藥上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是與本發明酸性化合物生成無毒性驗鹽的驗。此類無毒性驗鹽包括衍生自醫藥上可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣及鎂等的鹼鹽。此類鹽可藉簡單地用對應的酸性化合物在含所需醫藥上可接受的陽離子的水性溶液内製備，然後再蒸發所得溶液至乾，較佳是減壓蒸發。或者也可藉將酸性化合物的低烷醇溶液與所需的鹼金屬烷氧化無混合，然後以前述方法將所得溶液蒸發至乾製備。不論用何法，較佳是用化學計量的試劑以確保反應完全並獲得所需產物的最大產出率。因為本發明一種化合物可能有一個以上的酸性或鹼性基’所以本發明化合物可包括單一化合物的單-，二-，或 _二_ « 键I 〇本發明化合物是腫瘤基因及原腫瘤基因蛋白質酪胺酸 -37- (33) 激酶erbB系，特別是erbB2，的有效抑制劑，所以都可作為抗增生劑（例如抗癌劑）於哺乳動物，特別是人類，用於治療。具體地說，本發明化合物可用於人類高增生性疾病，如惡性及良性腫瘤的預防和治療，如肝，腎，膀胧，***，胃，卵巢，結腸直腸，***，胰，肺，外陰，甲狀腺，肝癌，肉瘤，成膠質細胞瘤，頭及頸，的瘤及其他高增生性疾病如皮膚良性增生（例如牛皮癬）及***良性增生 (例如BPH)。此外，本發明化合物還對白血病及淋巴惡性病有對抗活性。本發明化合物也可用於治療表達配位體/受體交互作用出乎常規或涉及有關各種蛋白質酪胺酸激酶信號的疾病。此等疾病包括神經元，神經膠質，星形膠質細胞，下視丘，的疾病及其他腺性，巨嗟細胞，上皮細胞，及囊胚腔性質的疾病，其中涉及erbB酪胺酸激酶之出乎常規的功能，表達，活化或信號。此外，本發明化合物在涉及已證實的和未證實的酪胺酸激酶的可以本發明化合物抑制的發炎，血管生成及免疫疾病上也可作治療用。小分子，其醫藥上可接受的鹽，前藥，及溶劑合物在抑制erbB2酪胺酸激酶受體及erbBl酪胺酸激酶受體並因而顯示其對有erbB2特徵的疾病的治療能力，可以下述活體外細胞鑑定顯出。小分子化合物在完整細胞内作erbB激酶抑制劑的細胞外活性可以如下工序測定。將以人EGFR(Cohen et al· J· Virology 67:5303. 1993 )或以嵌合的 EGFR/erbB2 激酶（EGFR 細 (34)m：mm ...加丨斤:丨免

胞外 /erbB2 細胞内，Fazioli et al. Mol. Cell. Biol. 11:2040, 1991 ) 轉染的細胞，例如3T3細胞，置於96凹的碟内，每凹12,000 個細胞’凹内有100微升培養基（Dulbecco’s Minimum Essential Medium(DMEM)，有 5%胎牛血清，1% pen/鏈黴素，1% L-穀胺酸），並於37°C及5% C〇2下培養。將試驗化合物以10 mM濃度溶於DMSO内，並以於培養基内的終濃度〇，〇.3 μΜ，1 μΜ，0.3 μΜ，0·1 μΜ及 10 μΜ作試驗。將細胞於 37 X：培養2小時。每一凹内加EGF(40毫微克/毫升終濃度），將細胞於室溫培養1 5分鐘，然後吸出培養基，加1 〇〇微升/ 凹冷固定劑（5 0 %乙醇/ 5 0 %丙酮，含200微莫耳正釩酸鈉）。將碟於室溫培養30分鐘，然後用洗緩衝液（0.5%吐溫20，於磷酸鹽緩衝的生理鹽水内）洗。加阻斷緩衝液（blocking buffer)(3%牛血清白蛋白，0.05%吐溫20，磷酸鹽緩衝的生理鹽水内的200 μΜ正釩酸鈉，100微升/凹），再於室溫培養 2小時，再用洗緩衝液洗二次。加直接偶合於辣根過氧化物酶的ΡΥ54單克隆抗磷酸酪胺酸抗體（50微升/凹，1微克/ 毫升於阻斷緩衝液内）或阻斷共軛物（1微克/毫升，阻斷緩衝液内1 mM磷酸酪胺酸，檢查特異性），將碟於室溫培養2 小時。各碟凹再用洗緩衝液洗4次。加TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD) 1 50微升/凹，發展比色信號，再加0.09 M硫酸，每凹50微升使停止發展。於450 nM之吸光度代表蛋白質内磷酸酪胺酸含量。以EGF處理過的細胞較對照細胞（未以EGF處理的）内信號的增加分別代表EGFR或EGFR/嵌合體活性。抑制劑 -39- 200301121

(35) 的效價係藉測定每一細胞系抑制鱗酸酷胺酸增加5 Ο %所需的化合物濃度（IC5G)決定。化合物對erbB2與EGFR的選擇性是藉比較EGFR轉染子與erbB2/EGFR嵌合體轉染子的IC5〇測定。所以，例如，對EGFR轉染子之IC5〇為100 nM及對 erbB2/EGFR嵌合體轉染子之IC50為10 nM的化合物即被任作是對erbB2激酶有1 〇倍選擇性。

本發明化合物（後稱’’活性化合物’’）之給予可以任何能投送至作用位的方法為之。此等方法包括經口，經十二指腸内，非經腸注射（包括靜脈内，皮下，肌肉内，血管内或輸液），局部，及經直腸給予。

活性化合物的給予量取決於要治療的病人，疾病的嚴重程度，給予頻率，化合物的沉積及醫生的選擇。但有效量是在每日約0.001至約100毫克/公斤體重，較佳是約1至約 3 5毫克/公斤/天，以單一劑量或分開的劑量給予。就70公斤的人講，此量應是約〇.〇5至約7克/天，較佳是約〇·2至約 2.5克/天。於某些情形下，低於前述劑量的低限可能是更適合的，而於另一些情形下，可能需更高的劑量而仍不會導致有害的副作用，先決條件是將此較大劑量分成數個小劑量在一天内給予。活性化合物可作為唯一治療，也可包括一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自有絲***抑制劑，例如文布拉斯停 (vinblastine);燒基化劑，例如順始，碳舶及環磷酿胺；抗代謝物，例如5 -氟尿嘧啶，阿糖胞甞，及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請案239362號之一種較佳抗代謝物如 -40- 200301121 (36)

N_-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-哼喹唑啉-6-基甲基）-N_-甲基胺基]-2 - 4吩甲醯基）-L -穀胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗體，例如阿黴素及博萊黴素；酶，例如干擾素；及抗激素，例如抗***如諾乏得斯 (NolvadexTM)(三苯氧胺）或，例如抗雄激素如卡索得斯 (CasodexTM(4’ -氰基-3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2 -甲基 • 3 ’ -(三氟甲基）丙醯苯胺）的抗腫瘤物質。此種結合治療可藉同時，相繼或分別給予個別治療成分達成。醫藥組合物可以是，例如，適於經口給予的形式如錠，膠囊，丸，散，持續釋出調配物，溶液，懸浮液，作非經腸注射的滅菌溶液，懸浮液或乳液，作局部給予的膏或霜，作直腸給予的塞劑。此醫藥组合物可以是適於一次給予準確劑量的單位劑形。此等醫藥組合物可含習用的醫藥載劑或賦形劑及根據本發明視作活性成分的化合物。此外，也可含其他藥物或醫藥劑，載劑，佐劑等。

舉例性的非經腸給予劑形包括活性化合物於滅菌水溶液内的溶液或懸浮液，例如丙二醇或葡萄糖溶液。如有需要，此等劑形也可適宜的緩衝。適宜的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑，水及各種有機溶劑。如有需要，此等醫藥組合物可含另外的成分如矯味劑，結合劑，賦形劑等。是以，作經口給予時，含各種賦形劑如檸檬酸的錠可與各種崩解劑如澱粉，藻酸及某些矽酸複合物及與結合劑如蔗糖，明膠及***膠一起使用。此外，製錠時也可使用滑潤劑如硬脂酸鎂，月桂基硫 -41 - 200301121

(37) 酸鈉及滑石粉。類似的固體組合物也可用於軟及硬明膠膠囊。所以，較佳的無料包括乳糖或牛奶糖及高分子量丙二醇。在需以水性懸浮液或跳作經口給予時，其内的活性化合物可與各種甘味劑或矯味劑增色劑或染料合用，如有必要，也可用乳化劑或懸浮劑及稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油，或其混合物。

製備特定活性化合物量的各種醫藥組合物的方法是已知的，或是對於精於此技藝者已顯而易見的。例如見 Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company， Easter，Pa.，15th Edition (1975) 0

下面的實例及製備進一步說明及例證本發明化合物及製備此類化合物的方法。應理解到，本發明絕不受限於下述實例及製備範圍。於下述實例中，只有一個對掌中心的分子，除非另有說明，是以外消旋形式存在。有二個或多個對掌中心的分子，除非另有說明，是以非鏡像立體異構物外消旋混合物存在。可以精於此技藝者已知方法製得單一對映體/非鏡像立體異構物。在以下製備及實例中提及HPLC色層分析時，除非另有說明，所用一般條件如下。所用的柱為Z〇rbaXtm RXC18 柱（Hewlett Packard製造），距離1 50亳米，内直徑4.6毫米。樣品係經過Hewlett Packard-1100系統。使用梯度溶劑法，用 100%醋酸銨/醋酸緩衝液（0.2 M)至100%乙腈，費時丨〇分鐘。然後用此系統作洗循環，使用1〇〇〇/〇乙腈15分鐘，再使用100%緩衝液3分鐘。此期間的流速保持於3毫升/分鐘。 -42- 00301121

(38) 在以下製備及實例中，f’Et”意謂乙基，”AC”意謂乙醯基，”Me”意謂甲基，nET〇ACn或ETOAc”意謂醋酸乙酯， n THF ”意謂四氫呋喃，及π B u ”意謂丁基。方法A : f 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氣基）-笨基1- ( 6 -六氪吡啶 -4 -基乙炔基-。奎唑啉-4 -基胺Π ):

4 - (4 -氯-喹唑啉-6 -基乙炔基）-六氫吡啶-1 -羧酸第三-丁基酯：將4 -乙炔基-六氫吡啶-1 -羧酸第三-丁基酯（1.1 2克， 5.35毫莫耳），4-氯-6-碘喹唑啉（1.35克，4.65毫莫耳），二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(0.16克，0.23毫莫耳），碘化銅 (Ι)(〇·〇44克，0.23毫莫耳）及二異丙基胺（0.47克，4.65毫莫耳）於無水THF (20毫升）内的混合物於室溫在氮氣下攪拌 2小時。濃縮後，將殘餘物溶於CH2C12(100毫升）内，用NH4C1 水溶液及鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，濃縮，得粗製產物，為棕色油體。用二氧化矽膠柱以20%己烷内的EtOAc純化，得1.63克（94%)標題化合物，為黏性黃色油體：4 NMR(CDC13)5 1.45 (s, 9H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.78 (br d, 2H), 7.88 (dd? 1H), 7.97 (d，1H), 8.26 (d, 1H)，9.00 (s，1H)。 [3 -甲基- 4- (吡啶-3 -基氧基）-苯基]-(6-六氫吡啶-4 -基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺：將4-(4 -氯-喹唑啉-6-基乙炔基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯（80毫克，0.21毫莫耳）及3-甲基- 4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺（43毫克，0.21毫莫耳）於第三-丁醇（1毫升）及二氯甲烷（1毫升）内混合，於90 °C在封閉燒瓶内加熱2 0分鐘。將反應混合物冷卻，通入氫氣5分 -43- 200301121

(39) 鐘。然後加EtOAc，此時出現黃色沉澱。收取沉澱物，乾燥，得所需產物[3 -甲基- 4-(吡啶-3、基氧基）-苯基]-(6-六氫吡啶-4 -基乙炔基-喳唑啉-4 -基μ胺，為黃色固體（9 6毫克，95%)。*H NMR(CDC13)5 2.01 (m，2Η), 2·22 (m，2Η)，2.35 (s， 3H)，3.20 (m，2H)，3.45 (m，2H)，7.28 (d，1H，J=8.7 Hz), 7.75 (dd， 3H，Jl=8.7, J2 = 8.7 Hz)，8.06 (dd，J=8,7)，8·10 (dd，J1=J2 = 8.7 Hz)， 8·17 (m，1H)，8·60 (d，1H，J=5.4 Hz)，8·80 (s，1H)，8.89 (s，1H)。 MS : M+l, 436.6。

方一Ιέ—g_」一1_-氣-N-(3-{4-「3-甲棊.二吡啶-3,某氣基苯其胺基1-喹峻啉-6-基Κ丙-2-炔基）义酿胺二 2 -氣-Ν - [ 3 - (4 -氣-喹唑啉-6 -基），丙-2 -炔基]-乙醯胺：將 2-氯-Ν-丙-2-炔基-乙醯胺（385毫克，2.93毫莫耳）及4-氯·6· 破喹峻淋（850毫克，1當量）溶於無水THF及二丙基胺（296 毫克，0.41毫升，1當量）内。於此混合物内加〇〇4當量碘化銅（22毫克）及Pd(PPh3)2Cl2(82亳克）。此反應混合物於室溫在鼠氣下銳拌過夜（約2 0小時）。然後真空除去溶劑，將殘餘物溶於CHzCl2内。將此溶液移至分離漏斗，用lx飽和 NH4C1，鹽水洗，於Na2S04上乾燥，真空除去溶劑《產物以二氧化石夕膠色層分析純化，用i : 1己烷/Et〇Ac洗離，收取各部分’ Rf-〇·25β得2 -氯-N-[3-(4 -氣-口奎峻淋-6-基）-丙 -2 -炔基l·乙醯胺，為灰白色固體（454毫克，53%)。4 NMR(400 MHz; CDC13)5 4.12 (2H, s), 4.40 (2H, d, J-5.2 Hz), 7.91-7.93 (1H, dd, J=2, 6.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.6 Hz)，9·03 (1H，s)。LRMS(M + ):294.0, 296.0, 298.1。 -44- 200301121

(40)

2 -氯-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺：將2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基）-丙-2-炔基]-乙醯胺（0.90克，3.05毫莫耳）及3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺（0.61克，3.05毫莫耳）於 tBuOH/DCEy.OM.O毫升）内之混合物於氮氣下回流40分鐘並濃縮。殘餘物溶於MeOH(2.0毫升）内，在攪拌下加於 EtOAc内，有HC1鹽沉澱，為棕色固體，以真空過濾收取，用EtOAc沖洗，再進一步乾燥，得1.24克（82%)2-氯 -N - ( 3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉 -6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺：4 NMR(CD3OD)5 2.27 (s，3H)， 4.09 (s，2H)，4.29 (s，2H)，7.07 (d，1H)，7.51(m，2H)，7.60 (d，1H)， 7.70 (s，1H)，7.78 (d，1H)，8·05 (d，1H)，8.32 (m，2H)，8.67 (s，1H)， 8.75 (s，1H); MS m/z (MH+) 458.0 0

方法C: 2-二甲基胺基-甲基-4-(吡啶-3-基氣基）-笨基胺基1 -崦唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-乙醯胺（3 )之合成： 2-二甲基胺基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-峻唆林-6 -基}-丙-2 -块基）-乙酿胺.於2 -氣 -N-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉 -6-基}-丙-2-炔基）-乙醯胺（99毫克，0.20毫莫耳）於MeOH (5毫升）内之溶液中加二甲基胺於THF内的溶液（2毫升，4.0 毫莫耳）。所得溶液於氮氣下回流1小時，濃縮後，將殘餘物進一步乾燥，溶於Me〇H(1.0毫升）内，用HC1氣處理3分鐘。將所得溶液於攪拌下加於EtOAc内，有HC1鹽沉澱，為 -45- 00301121 發明說:明:細 (41) 棕色固體，以真空過濾收取，用EtOAc沖洗，再進一步乾燥，得 110 毫克（99%)標題化合物。iHNMRCCDsODWS.SOCs， 3H)，2.96 (s，6H)，4.03 (s，2H)，4.37 (s，2H)，7·27 (d，1H)，7.72 (dt， 1H)，7·81 (m，1H)，7.84 (d，1H)，8.03 (dd，1H)，8.06 (d，1H)，8.13 (dd，1H)，8.59 (d，1H)，8.68 (s，1H)，8·81 (s，1H)，8.84 (s，1H); MS m/z (MH+) 467.3。方法D : 3 -氯- 4- (6 -甲基-吡啶-3-基氣基笨基

胺基1-崦唑啉-6-基丨-丙-2-炔基）-3 -甲基-脲ί4)之合成：

1-(3-{4-[3-氯- 4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-3 -甲基-脲：將方法Β製得的 (3-{4-[3 -氯- 4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-胺基甲酸苯基酯（0.1克，0.18毫莫耳），甲基胺（2.0 1^甲醇溶液，1毫升，2毫莫耳）及0“30(0.5 毫升）之混合物於80°C攪掉過夜。真空除去溶劑（GeneVac HT-8)，再將殘餘物溶於MeOH(約1毫升）内。於溶液内通入 HC1氣，加EtOAc，有所需產物沉澱出。過濾得標題化合物 (80毫克，90%產出率），為黃色固體。4 NMR(400 MHz， CD3OD)5 2·72 (3H，s)，2·76 (3H, s)，4·19 (2H，s)，7.49 (1H，d，J=9 Hz), 7.84 (1H, d, J=2 Hz), 7.86 (1H, d5 J=2 Hz), 7.92 (1H, d, J=9 Hz), 8.12 (2H，m，J=2 Hz)，8.16 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.60 (1H，d，J=3.2 Hz)， 8.74 (1H，d，J=1.2 Hz)，8·87 (1H, s) 〇 LRMS(M+):473.0，475.0, 476.0 ° 方法E : 3 - Μ-Γ3 -甲基-4“吡啶-3-基氣基笨基胺基卜崦唑啉-6 -基丨-丙-2 -烯-1 -醇（5 )之合成： -46- (42) 戀棚

3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧基）-苯基胺基卜喳唑啉-6 -基卜丙-2-烯-1-醇：於0.56克（1.47毫莫耳）3-{4-[3-甲基 -4 -(吡啶-3 -基氧基）·苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-丙-2 -烯-1 -醇（方法B製備）於6毫升無水四氫呋喃内之溶液中於0 °C加 0.73毫升65%重量比的氫化鈉雙（2-甲氧基乙氧基）鋁（Red-A1，2.35毫莫耳）於1毫升THF内的溶液。將此反應混合物於室溫攪拌3分鐘。再冷至0°C後，再加0.73毫升Red-Al於1 毫升THF内的溶液。於室溫攪拌1小時後，滴加1 0%碳酸鉀水溶液使停止反應，用醋酸乙醋萃取。有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾，蒸發，得650毫克。於90克二氧化矽膠上作色層分析，用9 6 : 4 : 0.1氯仿/甲醇/濃氫氧化銨洗離，得 2 68 毫克標題化合物。1H NMR(d6 DMS〇）3 9.79 (s，1)，8.57 (m， 2)，8.35 (m，2)，8.01 (m，1)，7.80 (m，3)，7.41 (m，1)，7.29 (m，1)， 7.07 (d, J = 8.7 Hz，1)，6.77 (d，J=16.2 Hz，1)，6.67 (m，1)，5.04 (t， J = 5.6 Hz，1)，4.23 (m，2)，2.23 (s，3)。

方法F : f 3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氣基）-笨基1-「6 “ 3 -嗎福啉 -4 -基-丙缔基）-口奎吐口林-4 -基1 -月安（6)之合成 .

[3 -甲基-4 -(吡啶-3 -基氧基）-苯基卜[6 - (3 -嗎福啉-4 -基-丙烯基）-喹唑啉-4-基]-胺。於0.035克（0.091毫莫耳）3-{ 4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喳唑啉 -6-基}-丙-2-晞-1-醇於0.5毫升二氯甲烷及1毫升二氯乙烷内之溶液中加1毫升硫醯氯。將此反應混合物於100 °C加熱 1小時，蒸發去溶劑，得[6 - ( 3 -氯-丙缔基）-喳唑啉-4 -基]-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]-胺[MS: M+ 403,1]，將其 -47- (43) 發明說明續頁；

溶於THF内直接用於下一反應。於[6 - ( 3 -氯-丙烯基）-喹唑啉-4-基]-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基卜胺之溶液内加0.1 0毫升嗎福啉及0.044毫升三乙基胺。此混合物於8 5 °C 加熱1 6小時，冷卻室溫，於1 0 %碳酸甲水溶液及醋酸乙酯間分開。水層再用醋酸乙酯進一步萃取，將合併之有機物乾燥並蒸發，得5 7毫克物料。此產物於二氧化矽膠製備用碟上純化，用9 6 : 4 : 0.1氯仿/甲醇/濃氫氧化銨洗離，得 26毫克標題化合物。1H NMR(CDC13):5 8.71 (s，1)，8.33 (m，2)， 7.94 (s，1)，7.80 (m，2)，7·69 (s，1)，7.58 (m，1)，7.20 (m，1)，6.94 (d， J=8.7 Hz，1)，6.68 (d，J=15.8 Hz，1)，6.46 (m，1)，3.79 (m，4)，3.26 (m，2)，2.63 (m，4)，2.25 (s，3)。方法G : Ε-Ν-η-{4-「3-氣- -甲基-吡啶-3-基氣基笨基胺基1 -崦唑啉-6 -基卜烯丙基）-乙醯胺（7 )之合成：

E-(3-{4-[3-氯-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜晞丙基）-胺基甲酸第三-丁基酯··於7.53毫升 65%重量比的氫化鈉雙（2 -甲氧基乙氧基）鋁（Red-Al，24.2 毫莫耳）於90毫升四氫呋喃内的溶液中於0 °C加5.0克 (3-{4-[3 -氯-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-4唑啉-6 -基}-丙-2 -炔基）-胺基甲酸第三-丁基酯固體。此反應混合物於0 °C攪拌2小時，以1 0 %碳酸鉀水溶液使停止反應，用醋酸乙酯萃取。將合併之有機物乾燥，蒸發。粗製物料於115克二氧化矽膠上純化，用80%醋酸乙酯/己烷洗離，得4.42克E-(3-{4-[3-氯- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜晞丙基）-胺基甲酸第三-丁基酯。1Η -48 200301121 (44) NMR(CDC13):5 8.66 (s，1)，8·24 (m，1)，8·03 (m，2)，7.77-7.65 (m，3)， 7.13 (m，2)，6.97 (d，J=8.7 Hz，1)，6.54 (d，1)，6.3 5 (m，1)，4.9 (m，1)， 3.90 (m，2)，2.52 (s，3)，1.46 (s，9)。

E - [ 6 - ( 3 -胺基-丙晞基）-喹唑啉-4 -基]-[3 -氯-4 - ( 6 -甲基-17比淀-3 -基氧^基）-冬基]-胺。於4.42克E-(3-{4-[3 -氣- 4- (6-甲基-吡啶-3 -基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜烯丙基）-胺基甲酸第三-丁基酯於2 1毫升四氫呋喃内的溶液中加2 1 毫升2 N鹽酸。此混合物於6 0 °C加熱3小時，冷至室溫，以1 0 %碳酸鉀水溶液鹼化。與此水性混合物内加二氯甲烷，有固體沉澱。過濾固體，乾燥，得2.98克E-[6-(3-胺基-丙缔基）-峻σ坐琳-4 -基]-[3 -氯-4-(6 -甲基比淀-3-基氧基）-苯基]-胺。1H NMR(d6 DMSO):5 8.62 (s，1)，8.53 (m，1)，8·26 (m，2)，7.99 (m，1)，7·89 (m，1)，7.77 (m，1)，7.30 (m，3)，6.67 (m，2)， 3.44 (m，2)，2.47 (s，3)。

E-N-(3-{4-[3 -氣-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺。將14.4微升（0.25毫莫耳）醋酸及40.3毫克（0.33毫莫耳）二環己基碳化二亞醯胺於 2毫升二氯甲烷内的混合物攪拌10分鐘，用100.3毫克 E - [ 6 - ( 3 -胺基-丙晞基）-喹唑啉-4 -基]-[3 -氯-4 - ( 6 -甲基-吡啶-3 -基氧基）-苯基]-胺處理。任反應物冷至室溫過夜。過濾生成之沉澱，於二氧化矽膠上作色層分析，用6 - 1 0 %甲醇/氯仿洗離，得106毫克標題化合物；熔點254-256°C ; 4 NMR(d6 DMSO):5 9.88 (s, 1), 8.58(s, 1), 8.48 (m? 1), 8.20 (m, 3)? 7.95 (m, 1), 7.83 (m, 1), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1), 7.24 (m, 2), 7.19 (d, -49- 200301121 發明If明績頁 (45) J=8.7 Hz，1)，6.61 (d，J=16.2 Hz, 1)，6·48 (m，1)，3.90 (m，2)。方法H: E-2S -甲氣基甲基-吡咯啶-1-藉酸-甲基 -4-(6 -甲基-口比淀_3_基氣基笨基月安基1· 口奎口坐口林·ό -基}爾少希丙基醯胺（8 ):

於攪拌的0.125克（0.31毫莫耳）E-[6-(3-胺基-丙烯基）-喹唑啉-4-基]-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基]-胺 (根據方法G製備）於1毫升二氯甲烷内之溶液中於0 °C加 60.3微升（0.34毫莫耳）Hunig氏鹼，繼之滴加48.2微升（0.34 毫莫耳）4-氯苯基氣甲酸酯於1毫升二氯甲烷内的溶液。將此反應物攪拌3 0分鐘，減壓蒸發。將殘餘物溶於2毫升二甲基亞颯内，加123微升（0.94毫莫耳）（S)-( + )-2-(甲氧基甲基）-吡咯啶。此反應物於溫攪捽3小時。將反應物以1 0 % 碳酸鉀停止反應，用醋酸乙酯萃取。有機層用水洗數次，用鹽水洗二次。將有機層於硫酸鈉上乾燥，得粗製產物。此物料於9 0克二氧化矽膠上純化，用9 6 : 4 ·· 0.1氯仿/甲

醇/氫氧化鈉作洗離劑，得75毫克（0.14毫莫耳）標題化合物。1H NMR(d6 DMSO):5 9.83 (s，1)，8,56 (s，2)，8.21 (d，1)，7·95 (d， 1)，7.80 (d，1)，7.50 (d，1)，7.25 (m，2)，7·01 (d，1)，6·63 (d，1)，6.53 (m，1)，3.95 (m，2)，3·40 (dd，1)，3.28 (s，3)，2.49 (s，3)，2·24 (s，3)， 1.85 (m，4) o 方法I : E-2-#某-N-(3-{4-「3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡啶-3-基氣基笨基胺基1-崦唑啉-6 -基丨-烯丙基）-異丁醯胺（9): 於0.170克（0.42毫莫耳）E-[6-(3-胺基-丙烯基）-喹唑啉- 4-基]-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-吡咬-3-基氧基）-苯基卜胺（根據方〇0- 200301121

(46)

法G製備）於1毫升二氯甲烷内之溶液中於0 °C加6 5微升 (0.47毫莫耳）三乙基胺，再加65微升（0.45毫莫耳）2 -乙醯氧基異丁醯氯於1毫升二氯甲烷内的溶液。此反應物於〇 °C攪拌1小時。反應物内滴加1 0 %碳酸鉀停止反應。水層用二氯甲烷萃取，合併之有機物用鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，蒸發。粗製產物於9 0克二氧化矽膠上純化，用9 6 : 4 : 0.1 氯仿/甲醇/氫氧化鈉作洗離劑，得2 -乙醯氧基- N-(3- {4-[3-甲基-4 - ( 6 -甲基-吡啶-3 -基氧基）-苯基胺基]-喳唑啉-6 -基}-晞丙基）-異丁醯胺。將此物質於2毫升甲醇内的溶液用41毫克（3.02毫莫耳）碳酸鉀於0.5毫升水内的溶液一滴滴處理。此溶液於室溫擅:捽1小時。將反應物蒸發，於水及氯仿間分開。水層用氯仿萃取二次，合併之有機物用鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，蒸發，得100毫克標題化合物 (47%)。NMR(d6 DMS0):5 9.78 (s，1)，8.50 (s，1)，8.48 (s，1)， 8.15 (d，1)，7.95 (m，2)，7.65 (m，3)，7.21 (m，2), 6.96 (d，1)，6·56 (dt， 1)，3.92 (t，2)，2.46 (s，3)，2·1。以上述方法製備下列實例。表1 實例編號名稱方法 LRMS HPLC RT 1 Ν-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基』比啶各基胺基)-峻峻琳-6-基]-丙-2-炔:基} -2-氧-丙醯胺 Β 452.2 7,10 2 Ε-環丙烷羧酸(3- {4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹咬啉-6-基}-烯丙基)-S產胺 G 452.2 5.48 -51 - (47) mmm , ^ vXs».>iv t » 〇 , + 實例編號名稱方法 LRMS HPLC RT 3 2-甲氧基-N-(3- {4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-決基)-乙酿月5 B 483.2 6.72 4 E-環丙烷羧酸(3- {4-[3-氯-4-(6-甲基-口比淀-3-基氧基)-苯基胺基]-ρ奎吐^木-6-基}-缔丙基)-8蠢胺 G 485.7 5.77 5 E-N-(3- {4-[3-氯-4-(6-甲基-说啶-3-基氧基)-苯基胺基]奎咬淋-6-基}-缔丙基)-乙醯胺 G 460.0 5.01 6 E-5-甲基-異崎唑-3-羧酸(3-{4-〇甲基 -4-(6-甲基比淀-3-基氧基)-冬基月$基]_ P奎咬tr林-6-基}-晞丙基)-S&胺 G 507.2 6.04 7 E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基希丙基)-胺基甲酸甲基酯 G 442.3 5.60 8 3-甲氧基4比咯啶小羧酸(U-二甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-4唑啉-6-基卜丙-2-炔基)屬胺 D 551.3 6.27 9 E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基 “比淀-3-基氧基)-苯基胺基]林-6-基卜晞丙基)-乙酿胺 G 470.1 5.05 10 1-乙基-3-(3- {4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基)-月尿 D 453.1 5.16 11 E-環戊烷羧酸(3- {4-〇甲基-4-(6-甲基-叶匕淀-3-基氧基)-苯基胺基]-峻峻淋-6-基}-晞丙基)-§盛胺 G 466.1 5.41 12 1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喳唑啉-6-基卜丙-2-決基)-3-乙基 -脲 D 473.2 5.45 13 2-二甲基胺基-N-(3- {4-[3-甲基冬(吡啶 -3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-块:基乙酿胺 C 467.3 4.15 14 3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-六氫吡啶-4-基乙炔基-喹唑啉冰基)-胺 A 236.6 4.35 -52- 200301121 發明政明竣頁Ί (48) 實例編號名稱方法 LRMS HPLC RT 15 (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]奎σ坐K-基卜丙-2-決基)-胺基甲酸甲基酯 B 440.3 5.61 16 3-甲基-異呤唑-5-羧酸(3- {4-〇甲基 -4-(6-甲基^比啶-3-基氧基)-苯基胺基]-ρ奎tr坐σ林-6-基卜丙-2-炔基)-Si胺 B 505.4 6.05 實例1 7

以上述活體外鑑定測定erbBl受體自體磷醯化及erbB2受體自體磷醯化抑制之IC5G值。下表顯示小分子對erbB2酪胺酸激酶與erbBl酶胺酸激酶之選擇性比較，以erbB2 ·· erbBl 選擇性比表示。最後一欄顯示每種小分子對erbB2受體一效價（IC5〇)，以如下符號表示：***<20 nM ; **21〇0 nM ;及 *51- 100 nM。如下所示小分子化合物是有效的，且是erbB2 受體赂胺酸激酶高選擇性抑制劑。

化合物名稱 erbB2/erbBl 比效價製備方法實例# N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-说啶-3-基胺基)-17奎3坐57林-6-基]-丙-2-決基} -2-乳· 丙酿胺 101 氺氺氺 B 1 E-環丙烷羧酸(3- {4-[3-甲基-4-(吡啶各基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜晞丙基)-S&胺 658 木氺 G 2 2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-块基)-乙驗胺 103 氺氺 B 3 E-環丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基胺基卜奎唑啉-6-基卜晞丙基)-醯胺 142 氺氺 G 4 E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-说啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喳吐啉-6-基}-晞丙 108 氺氺 G 5 -53 - (49) 發明:說明績瓦卞η谈·令％化合物名稱 erbB2/erbBl 比效價製備方法實例# 基)-乙醯胺 Ε-5-甲基-異崎唑各羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-说啶-3-基氧基)-苯基胺基]-cr奎σ坐α林-6-基}-；^丙基)-S蠢胺 437 氺氺氺 G 6 Ε-(3- {4-[3-甲基冰(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基)-胺基甲酸甲基酯 1133 氺氺 G 7 3-甲氧基-说咯啶小羧酸(1，1-二甲基 -3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基』比淀-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基)-醯胺 308 水 D 8 E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基^比啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑 0林-6-基}-細^丙基)-乙3盛胺 116 木氺 G 9 1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-決基)-脲 112 氺氺 D 10 E-環丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-p比p定-3-基氧基)-苯基胺基ρ奎嗤 p林-6-基}-~·丙基)-S蠢胺 122 氺氺 G 11 1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺基]-|1奎17圭'2林-6-基}-丙-2-块基)-3-乙基-脲 121 氺氺 D 12 2-二甲基胺基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡淀-3-基氧基)-苯基胺基]奎嗅淋-6-基}-丙-2-決基)-乙酿胺 182 木氺氺 C 13 3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-六氫?比淀-4-基乙炔:基^奎吐11林-4-基)-胺 196 本氺 A 14 (3-{4-[3-甲基-4-(吡啶各基氧基)-苯基胺基]-。奎峻3林-6-基}-丙-2-決基)-胺基甲酸甲基酯 140 氺 B 15 3-甲基-異吟唑-5-羧酸(3-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-57比淀-3 -基氧基)-尽基胺基]-峻σ坐淋-6-基卜丙-2-決基)-S盘胺 216 氺氺 B 16

〇4-

Claims

拾、申請專利範圍 1. 一種小分子erbB2抑制劑，其中該e:rbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1500。 2 .根據申請專利範圍第1項之小分子erbB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 60-1200。 3 .根據申請專利範圍第2項之小分子erbB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 80-1000。 4.根據申請專利範圍第3項之小分子erbB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 90-500。 5 .根據申請專利範圍第4項之小分子ei*bB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 100-300。 6. 根據申請專利範圍第5項之小分子er*bB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 110-200。 7. 根據申請專利範圍第6項之小分子er*bB2抑制劑，其中該 erbB2抑制劑之IC5〇小於約50 nM。 8 . —種治療哺乳動物不正常細胞增生的方法，其包括給予該哺乳動物治療正常細胞生長有效量的小分子erbB2 抑制劑，且該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1500 。 9 .根據申請專利範圍第8項之方法，其中該erbB2抑制劑是選自下列化合物所構成的群： N - { 3 - [ 4 - ( 5 -甲基-6 -苯氧基-吡啶-3 -基胺基）-喹唑啉 -6 -基]-丙-2 -炔基} - 2 -呤-丙醯胺， E-環丙烷羧酸（3 - {4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧）-苯基中請本fi範圍績頁胺基]-喹唑啉-6 -基卜烯丙基）-醯胺， 2 -甲氧基-N-(3-{4-[4-(3 -甲氧基-苯氧基）-3 -甲基-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基卜丙-2 -炔基）-乙醯胺， E -環丙烷羧酸（3 - { 4 - [ 3 -氯-4 - ( 6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-峻唾17林-6 -基}-晞丙基）-si胺， E-N-(3-{4-[3 -氯-4-(6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-α奎吐α林-6 -基}-晞丙基）-乙酿胺， Ε-5 -甲基-異噚唑-3-羧酸（3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-叶匕淀-3-基氧）-苯基胺基]奎嗅4木-6-基}-晞丙基）-酿胺， Ε-3-{4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-喳唑啉 -6 -基}-晞丙基）-胺基甲酸甲基酯， 3 -甲氧基-吡咯啶-1-羧酸（1，1-二甲基- 3- {4-[3 -甲基 -4 - ( 6 -甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-喳唑啉-6 -基卜丙 -2 -炔基）-醯胺， Ε-2-甲氧基-Ν-(3-{4-[3-甲基-(6-甲基-吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-4:吐琳-6 -基}-晞丙基）-乙醯胺， 1-乙基-3-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3 -基氧）-苯基胺基]-σ奎嗤51林-6 -基}-丙-2 -炔基）-脲， Ε -環戊烷羧酸（3 - {4-[3 -甲基-4-(6 -甲基-吡啶-3-基氧）-苯基胺基]〃奎峻琳-6 -基}-晞丙基）-S&胺， 1-(3-{4-[3 -鼠-4-( ρ比淀-3 -基氧）-尽基胺基]-ρ奎。坐α林 -6 -基}-丙-2 -炔基）-3 -乙基脲， 2-二甲基胺基-Ν-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]-喹唑啉-6 -基}-丙-2 -炔基）-乙醯胺， 3 -甲基- 4- (ρ比淀-3-基氧）-本基]-(6-ΤΤ鼠ρ比淀-4-基乙炔基-喹唑啉-4 -基）-胺， (3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧）-苯基胺基]唑啉 -6 -基卜丙-2 -炔基）-胺基甲酸甲基酯， 3 -甲基-異噚唑-5 -羧酸（3 - { 4 - [ 3 -甲基-4 - ( 6 -甲基-吡咬-3-基氧）-苯基胺基]〃奎嗤4木-6-基}-丙-2 -決基）-酿胺，及上述化合物的醫藥上可接受的鹽，前藥及溶劑合物。 10. —種治療哺乳動物癌症的方法，其包括給予該哺乳動物治療癌症有效f的根據申請專利範圍弟1項之化合物。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之方法，其中該癌症是選自肺癌，非小細胞肺癌（NSCL)，骨癌，胰癌，皮膚癌，頭及頸癌，皮或眼内黑色素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區癌，胃癌（stomach cancer)，胃癌（gastric cancer)，結腸癌，乳癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮内膜癌，子宮頸癌，***癌，外陰癌，Hodgkin氏病，食道癌，小腸癌，内分泌系統癌，甲狀腺癌，副甲狀腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，***癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經系統（CNS)瘤， colorectal癌，原發性CNS淋巴瘤，脊軸瘤，腦幹膠質瘤， —娜_顧垂體腺瘤，或前述一或多種癌的組合。 12. —種治療哺乳動物不正常細胞增生的方法，其包括給予該哺乳動物不正常細胞增生有效量的根據申請專利範圍第1項之化合物及混合給予的抗腫瘤劑，此抗腫瘤劑係選自包括有絲***抑制劑，烷化劑，抗代謝物，嵌入抗體，生長因子抑制劑，輻射，細胞週期抑制劑，酶，拓普異構酶抑制劑，生物反應修正劑，抗體，細胞毒素，抗激素，及抗雄激素。 13. —種治療哺乳動物不正常細胞增生的方法，其包括給予該哺乳動物治療不正常細胞增生有效量的小分子 erbB2抑制劑，該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性，以活體外細胞鑑定，超過erbBl 50-1 500。 14. 一種治療哺乳動物以erbB2過量表達為特徵之疾病的方法，其包括給予哺乳動物治療以erbB2過量表達為特徵的疾病有效量的小分子erbB2抑制劑，且該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1 500。 15. —種治療哺乳動物以ei*bB2過量表達為特徵的癌的方法，其包括給予哺乳動物治療以ei*bB2過量表達為特徵的癌症有效量的小分子erbB2抑制劑，且該erbB2抑制劑對erbB2之選擇性超過erbBl 50-1 500。 200301121 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：