TR201809537T4 - Ataksik bir hastalığın önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanım için piridazin türevleri. - Google Patents
Ataksik bir hastalığın önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanım için piridazin türevleri. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809537T4 TR201809537T4 TR2018/09537T TR201809537T TR201809537T4 TR 201809537 T4 TR201809537 T4 TR 201809537T4 TR 2018/09537 T TR2018/09537 T TR 2018/09537T TR 201809537 T TR201809537 T TR 201809537T TR 201809537 T4 TR201809537 T4 TR 201809537T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- hydroxypyridazine
- ethyl
- hydroxy
- trifluoromethyl
- composition
- Prior art date
Links
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 title claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 28
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 title claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 13
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- -1 C-Caalkylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKCXXDSWWDWUHS-SCSAIBSYSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBQMUMMSYHUDFM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 QBQMUMMSYHUDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RPGUWXSOVJOVCU-UHFFFAOYSA-N 6-(1-phenylcyclopropyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(C2(CC2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RPGUWXSOVJOVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOTMJYKZULIBIT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-cyclohexylethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC2CCCCC2)=N1 XOTMJYKZULIBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FROLIVDWLCPSEK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-cyclopentylethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC2CCCC2)=N1 FROLIVDWLCPSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGLGHUJJSNRHMS-UHFFFAOYSA-N 6-(2-cyclopropylethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC2CC2)=N1 JGLGHUJJSNRHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQVOQKJUHJKVFE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=N1 LQVOQKJUHJKVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXYOJAMXZPTQPE-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(SCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 UXYOJAMXZPTQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZLXXHVRWAPMOL-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(=O)NN=C1C(C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KZLXXHVRWAPMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUUZMWDYPCCOKE-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCC1=NNC(=O)C(O)=C1 PUUZMWDYPCCOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSQGKFJGCNPPRX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 DSQGKFJGCNPPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRZDWEDLOFEVQC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 KRZDWEDLOFEVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYHBNBNPWBZULJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 ZYHBNBNPWBZULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTPWYXQCDCPMMG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC(OC(F)F)=CC=2)=N1 QTPWYXQCDCPMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDVDHPDLXQSFIW-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=N1 VDVDHPDLXQSFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYAZCFMABJQHTG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 XYAZCFMABJQHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYOVQEHTCUDCHA-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 YYOVQEHTCUDCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 claims 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-2-one Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003070 2-(2-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ODAJAZMNOCKMGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,6-dioxo-1,2-dihydropyridazin-3-yl)ethyl]benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ODAJAZMNOCKMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRTSKJFBZYCZPQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)F)=N1 MRTSKJFBZYCZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLEWCUQOJLGDAH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=N1 BLEWCUQOJLGDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGRRWLUYJCYTST-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(F)C=CC=2)=N1 SGRRWLUYJCYTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIDAQQRAMNFEGF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 FIDAQQRAMNFEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNNCXQLEZFMIJP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 UNNCXQLEZFMIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTOTUBPVWVOXBU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(C=NC=2)C(F)(F)F)=N1 JTOTUBPVWVOXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHGODDQJKSTLBC-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclohexylmethyl(methyl)amino]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(=O)NN=C1N(C)CC1CCCCC1 YHGODDQJKSTLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 26
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 18
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 6
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 6
- 101150103820 Fxn gene Proteins 0.000 description 5
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100027525 Frataxin, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 4
- 201000003636 hereditary ataxia Diseases 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 3
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 102000003869 Frataxin Human genes 0.000 description 3
- 108090000217 Frataxin Proteins 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003620 Spinocerebellar ataxia type 6 Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000023424 acquired ataxia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGYRWLUCOHDAFI-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylmethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC2CCCCC2)=N1 MGYRWLUCOHDAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPLZOHZMRRBOD-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethyl)-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC2CC2)=N1 WEPLZOHZMRRBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHYXSBGOWCHME-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-fluorophenyl)methyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC=2C(=CC=CC=2)F)=N1 ZVHYXSBGOWCHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJIPOGULUXHDV-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)methyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 IBJIPOGULUXHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLISJUJBXLSAGN-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(CC2=NNC(=O)C(O)=C2)=C1 GLISJUJBXLSAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQJIGODKGILKS-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 NTQJIGODKGILKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVXFJCVIMSMCC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(=O)NN=C1N(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YAVXFJCVIMSMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNMVUVQLQLHEY-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=NNC(=O)C(O)=C1 NSNMVUVQLQLHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITVJADMOJUVES-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(C2(CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 OITVJADMOJUVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHHCHANLDGBCP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2,6-difluorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 MEHHCHANLDGBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZOGPGUCBATEC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 FAZOGPGUCBATEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZILLMBFJMBFQR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 JZILLMBFJMBFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWRLRXVBWKUIQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-methoxycyclohexyl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1CC(OC)CCC1CCC1=NNC(=O)C(O)=C1 RGWRLRXVBWKUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POONXLSXLZKJPU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(oxan-4-yl)ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC2CCOCC2)=N1 POONXLSXLZKJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDQZNLCQTYDGQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(OC(F)F)C=CC=2)=N1 RYDQZNLCQTYDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTLWNWHERTNSX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(difluoromethyl)phenyl]ethyl]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(CCC=2C=C(C=CC=2)C(F)F)=N1 WFTLWNWHERTNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRWTUPXJUSBQW-UHFFFAOYSA-N 6-[cyclopropylmethyl(methyl)amino]-1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(=O)NN=C1N(C)CC1CC1 VBRWTUPXJUSBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMLMWLHJBBADN-UHFFFAOYSA-N Ferrous sulfide Chemical compound [Fe]=S MBMLMWLHJBBADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005298 Iron-Sulfur Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081409 Iron-Sulfur Proteins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940015273 buspar Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940075925 depakote Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940099238 diamox Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002915 effect on ataxia Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical group C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940062717 keppra Drugs 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940063721 lioresal Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940090010 mysoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- RNPNPEKBPDIYQF-UHFFFAOYSA-N nitric acid;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC(=O)C1=CC=CN=C1 RNPNPEKBPDIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 229940000119 zanaflex Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Mevcut buluş, formül (I)'in bileşimlerini ve bunların farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarını sağlamakta, (I) burada bulunan R1 ve R2, ataksik bir hastalığın tedavisinde veya önlenmesinde kullanım için tarifnamede belirtilen eğriler olmaktadır.
Description
TARIFNAME
ATAKSIK BIR HASTALIGIN ÖNLENMESI VEYA TEDAVI EDILMESINDE
KULLANIM IÇIN PIRIDAZIN TÜREVLERI
Mevcut bulus, ataksik hastaliklarin önlenmesi veya tedavisinde enzim D-amino asit oksidazin
belirli inhibitörlerinin kullanimina iliskin olmakta, bilhassa Friedreich ataksi ve
spinoserebellar ataksilerin önlenmesi veya tedavisinde enzim D-amino asit oksidazin belirli
inhibitörlerinin kullanimina iliskin olmaktadir.
Ataksi, hastanin gönüllü hareketin uygulanmasi için kaslari koordine edemedigi bir merkezi
sinir sistemi bozuklugudur. Ataksinin tipik belirtileri yürüyüs disfonksiyonlari, dengesizlik,
uzuv koordinasyon bozuklugu ve konusma bozukluklaridir. Ataksi bozukluklarinin çogunda
ataksi, serebellar korteksin hasar görmesi veya dejenerasyonuna ve bunun aferent veya
efferent fiber baglantilarina bagli olmakta; etkilenmis tipik beyin bölgeleri beyincik, arka
kolon, piramidal yollar ve bazal gangliyonlar olmaktadir. Hasar, yaralanma veya hastalik
(edinilmis ataksi durumunda oldugu gibi) veya serebellum veya omurilik dejenerasyonlari
(kalitsal ataksi durumunda oldugu gibi) nedeniyle meydana gelebilmektedir.
Edinilmis ataksi, siddetli kafa travmasi (örnegin, bir araba kazasi veya düsme sonucu
meydana gelebilecek yaralanma tipi) dahil olmak üzere çok çesitli potansiyel nedenlere sahip
olabilmekte; menenjit veya ensefalit gibi bakteriyel beyin enfeksiyonu; inme gibi veya;
serebral palsi gibi viral enfeksiyon; uzun süreli uzun süreli alkol kullanimi; aktif olmayan
tiroid bezi gibi çoklu skleroz; ve kanser gibi kanama veya geçici iskemik atak gibi beyne kan
beslemesini bozan kosullardan kaynaklanabilmektedir.
Herediter ataksi, Friedreich ataksi ve ataksi-telanjiyektaziden sorumlu mutasyonlar veya bazi
spinoserebellar ataksi vakalarindan sorumlu mutasyonlarda oldugu gibi otozomal dominantlar
gibi otozomal resesif geçisli genetik anorrnalliklerden kaynaklanmaktadir.
Spinoserebellar ataksiler (SCA), serebelluma verilen hasardan kaynaklanan bir ataksiler grubu
olinaktadir (Duefias ve ark., "Spinoserebellar ataksilerin moleküler patogenezi", Brain, 2006,
etkilenen bireyler genellikle denge ve koordinasyon kaybina ugramakta ve genellikle hareket
veya yürüyüs yürüyüslerindeki degisiklikler ile kendini göstermektedir (HY Zoghbi,
SCA'lar genetik olarak kalitsal olmaktadir. Su anda en az 31 bilinen SCA tipi bulunmaktadir.
Bunlar SCA 1-8 ve SCA 10-32 olarak bilinmektedir (su anda SCA9 ile iliskili bir durum
yoktur, ancak isim ayrilmistir). SCA'lar, gendeki mutasyon türüne göre üç ana gruba
ayrilabilinektedir. Bunlardan ilki genisletilmis poliglutainin ataksidir (SCA l, 2, 3, 6, 7 ve
17). Ikincisi kodlama tekrarlayan ataksiler (SCA 8, 10 ve 12). Üçüncüsü diger gen
mutasyonlarinin neden oldugu ataksidir (SCA 5, 13, 14 ve 27) (Soong & Paulson,
Genlesmis poliglutamin spinoserebellar ataksiler grubu, hatali gendeki anormallik amino asit
glutamini kodlayan CAG dizileri ile ilgilidir. Normal genlerde, CAG sekanslari 6-35 kez
tekrarlanabilmekte, ancak SCA'da bu tekrarlar 40-100 tekrari içerecek sekilde
genisletilmektedir (Zoghbi, 2000). Bu tekrarlar, genlerin kodlama bölgelerinde bulunmakta ve
amino asit glutaminin uzun uzantilari içeren proteinlerin olusumuna yol açmaktadir. Bu
proteinlerin bir 'toksik etkisi' var gibi görünmektedir. CAG tekrari sayisi arttikça, SCA'nin
baslangici daha erken olmakta ve SCA daha siddetli bir hale gelmektedir (Soong ve Paulson,
2007).
Kodlayici olmayan tekrar spinoserebellar ataksiler grubunda, önceki grupta oldugu gibi,
nükleotid sekanslarinin anormal tekrarlari bulunmakta, fakat tekrarlar, genlerin kodlayici
olmayan bölgelerinde olusmakta ve bu anormalliklerin SCA'ya nasil neden oldugu
belirsizligini korumaktadir.
Son olarak, SCA 5, 13, 14 ve 27 de dahil olmak üzere üçüncü üçüncü spinoserebellar ataksiler
grubunda anormallige, bir nükleotid bazin delesyonu veya sokulmasi veya bir nükleotid
bazinin digeri için degistirilmesi gibi geleneksel gen mutasyonlari neden olmakta; belirli bir
protein için yanlis amino asit üretiminin (Soong ve Paulson, 2007) sonucu olarak ortaya
çikmaktadir. N-metil-D-aspartat tipi glutamat (NMDA) reseptörlerinin ve bozulmus glutamat
aracili sinyallemenin, insanlarda ve hayvan modellerinde spinoserebellar ataksi patogenezinde
ve progresyonunda rol oynadigi öne sürülmüstür. D-serin, NMDA reseptörlerinin endojen bir
modülatörü olmakta ve Saigoh ve ark. ("D-serin etilester ve D-sikloserin, ataksik mutant
serin etilester ve D- sikloserin, kalitsal veya kimyasal olarak indüklenen ataksi mutasyonlarini
tasiyan farelerde ataksi üzerinde iyilestirici bir etkiye sahip olmakta ve serebellumda endojen
D-serin konsantrasyonunda bir artis ortaya çikarmaktadir.
D-Amino asit oksidaz (DAAO), tarif edilen ilk enzimlerden ve 1930'larin ortalarinda
kesfedilecek ikinci Ilavoproteinlerden biri olmustur. DAAO, D-amino asitleri karsilik gelen a-
keto asitlerine dönüsmektedir. Bunu, D-amino asitlerin imino muadillerine ve azaltilmis bir
flavin-ürün kompleksine dekhidrojenasyonunu katalize ederek yapmaktadir. Azaltilmis flavin,
daha sonra dioksigen tarafindan FADox ve H202 elde etmek için yeniden oksitlenmekte,
bununla birlikte imino asit, keto asit ve NH4+'ya kendiliginden hidrolize olmaktadir.
DAAO çogu organizmada ve memeli dokularinda bulunmaktadir. DAAO'nun bir aksiyonu,
nörotransmitter D-serini katabolize etmektir. Bu enzimin hareketlerini inhibe ederek, endojen
D-serinin konsantrasyonunun artacagi beklenmektedir. Bu baglamda Hashimoto ve ark. ("D-
amino asit oksidaz aktivitesine sahip olmayan fareler, MK-SO] tarafindan uyarilan stereotipik
mutant DAAO -/- farelerinin MK-801 (hiperlocomotion, sterotypy ve ataksi dahil olmak
üzere davranislari kimyasal olarak indükleyen bir NMDA reseptör antagonisti) benzer sekilde
muamele edilmis vahsi tip DAAO +/+ farelerine kiyasla azaltilmis ataksi sergiler. ile tedavi
edildigini göstermistir.
Ayrica, Yayinlanmis Uluslararasi Basvuru No. WO , ataksi
tedavisinde belirli DAAO inhibitörlerinin kullanilmasini önermesine ragmen, uygulama, söz
konusu inhibitörlerin böyle bir etki gösterip göstermedigini teyit eden hiçbir test verisi
içermemektedir.
Mevcut bulusun bir kullanim alanina göre burada Formül (I)'in bir bilesimi veya bunlarin
farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmakta:
burada yer alan,
R1, bir hidrojen veya tlorin atomu ya da bir tritluorometil grubunu temsil etmekte;
R2, bir -X-Y-R3 grubunu temsil etmekte;
X ve Y°den her biri bagimsiz olarak bir bag, bir oksijen atomu veya bir - C(O), -S(O)n, -
C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4 grubunu temsil etmekte,
veya -CR4R5-“i temsil etmekte, burada saglanan X ve Y,nin her ikisi de es zamanli olarak bir
bagi temsil etmekte ve X ile Y”nin her ikisinin de bir bagdan ayri olmasi durumunda X ve
Ylden en az biri -CR4R5-“i temsil etmektedir;
n, 0, 1 veya 2 olmakta;
R4 “ün her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cöalkil ya da Cl-CÖ haloalkil
grubunu temsil etmekte;
R5 “in her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir Ci-Cs, alkil veya C1'C6 haloalkil grubu
yada =CH-“yi temsil etmektedir;
R3, bir 3- ila 10-elemanli doyurulmus veya doyurulmamis karbosiklik ya da heterosiklik
dolam sistemini temsil etmekte, dolam sisteminin kendisi, halojen, hidroksil, siyano, okso,
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 hidroksialkil, Ci-CG alkoksi, C1-
Céhaloalkoksi, Ci-C(J alkiltio, C1'C6 alkilsülfinil, Ci-Cöalkilsülfonil, Cl'CÖ alkilkarbonil, C1-
Cg, alkilkarboniloksi, Ci-CÖ alkoksikarbonil, amino (-NHZ), -CON(R6)2, Ci-C6 alkilamino, di-
(Ci-C6 alkil)amino, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkiloksi, C3-C6 si'kloalkilmetil, -[O]p-(CH2)q-
O-R7 ve bir 4- ila 6-elemanli doyurulmus veya doyurulmamis heterosiklik dolamdan (Ci-
C4 alkil ve C 1-C4alk0ksiden seçilen en az bir ornatik ile opsiyonel olarak ornatilan) seçilen en
az bir ornatik ile opsiyonel olarak ornatilmakta;
R6 “nin her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cöalkil grubu olmakta;
ataksik bir hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için, özellikle de bir
spinoserebellar ataksik hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullaniin için;
p, 0 veya 1 olmakta;
q 1, 2, 3 veya 4 olmakta ve;
R7, bir Ci-C6 alkil giubunu temsil etmektedir.
Baska bir yönüyle bu bulus, ataksik bir hastalik riskini azaltmada kullanim için daha önce
tanimlandigi gibi Formül (1) 'in bir bilesimini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuzunu saglamaktadir.
Formül (I)`in birlesimleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari WO
beynin serebellar bölgesinde yogunlastigi ve sonuç olarak etkilerini öncelikle beyincik ve
oinurilikte gösterdigi bulunmustur. Bu nedenle formül (I),in bilesimlerinin ataksik
hastaliklarin tedavisinde yararli olma potansiyeli bulunmaktadir.
Formül (1)*in bilesimlerinin farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlari arasinda, inorganik
asitler ve organik asitler, örnegin asetat, aspartat, benzoat, besilat, bromür/hidrobromür,
bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, kamforsülforat ile olusturulabilen asit ilaveli tuzlar,
klorür/hidroklorür, klorteofilonat, sitrat, ethandisülfonat, fumarat, gluseptat, glukonat,
glukuronat, hippürat, hidroiyodür/iyodür, isetiyonat, laktat, laktobionat, laurilsülfat, malat,
maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilsülfat, naftoat, napslat, nikotinat nitrat,
oktadekanoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat,
poligalakturonat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfosalisilat, tartrat, tosilat ve tritloroasetat
tuzlari bulunmaktadir.
Bu tarifnamede kullanildigi haliyle, herhangi bir hastaligin "tedavi edilmesi", "müdahale
edilmesi" ya da "tedavisi" terimi, bir uygulamada, hastaligin iyilestirilmesi (örnegin,
hastaligin gelisiminin yavaslatilmasi ya da durdurulmasi ya da klinik semptomlarin en
azindan bir tanesinin azaltilmasi) anlamina gelmektedir.
Baska bir uygulamada "tedavi etme", "tedavi" veya "iyilestirme", hasta tarafindan fark
edilemeyenler dahil olmak üzere en az bir fiziksel parametrenin hafifletilmesi veya
iyilestirilmesi anlamina gelmektedir.
Yine baska bir uygulainada "tedavi etme", "tedavi" veya "iyilestirme", fiziksel olarak
(örnegin, ayirt edilebilir bir semptomun stabilizasyonu), fizyolojik olarak (örn., bir fiziksel
parametrenin stabilizasyonu) veya her ikisinin birden hem fizyolojik hem de fiziksel olarak
iyilestirilmesini ifade etmektedir.
Dolayisiyla "tedavi", örnegin, yürüyüs, denge, uzuv koordinasyonu ve/veya konusmanin
iyilestirilmesi dahil olmak üzere, ataksik bir hastalik ile iliskili semptomlarda bir azalma
saglayabilmekte; veya ataksik hastaligin ataklari arasindaki süreyi artirabilmektedir. Bu
tarifnamede kullanildigi haliyle, herhangi bir özel hastaligin "önlenmesi" terimi, bu bulusun
bir bilesiminin, bu hastaligin herhangi bir seinptoinunun ortaya çikmasindan önce bir hastaya
uygulanmasini ifade etmektedir.
Burada kullanilan haliyle, bir hasta bu tür bir tedaviden biyolojik olarak, tibbi olarak fayda
saglamasi veya yasam kalitesini artirmak için fayda saglamasi amaci ile bir tedaviye "ihtiyaç
duymaktadir".
Mevcut bulusa ait bir bilesimin "terapötik olarak etkili bir miktari" terimi, bir hastanin
biyolojik veya tibbi yanitini, örnegin enzim aktivitesinin azaltilmasini veya inhibe edilmesini
saglayacak olan, bu bulusun bilesiminin bir miktarini belirtmekte, bu miktar hastalik
semptomlarini hafifletir, kosullari hafifletmekte, bir hastaligin ilerlemesini yavaslatmakta
veya geciktirmekte veya bir rahatsizligi önlemektedir.
Bulusun bir uygulamasinda Formül (I)°in bilesimi asagidakilerden seçilmektedir:
4-Hidr0ksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-bir;
6- [2-(4-F1u0r0fenil)etil] -4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6- [(4-Klor0benzil)sulfanil]-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6- {2-[6-(triIluorometil)piridin-3-il] etil} piridazin-3 (2H)-bir;
6- [2-(3-Flu0r0fenil)etil] -4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6- {2-[3 -(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir;
6-(2-Siklohekziletil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(2-Siklopropiletil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(2-Siklopentyletil)-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
4-Hidroksi-6-[2-(4-meth0ksisiklohekzil)etil]piridazin-3(2H)-bir;
6- {2- [3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
6-Benzil-4-hidr0ksipiridazin-3 (2H)-bir;
6- [2-(3-Klorofenil)etil]-4-hidr0ksip iridazin-3 (2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6-( l-fenilsiklopropil)piridazin-3 (2H)-bir;
6- [2-(4-Fluor0-3-metilfenil)etil] -4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6- [2-(3,4-Dimethoksifenil)etil] -4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6- [2-(4-Klor0fenil)etil]-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
6- [2-(2-Klor0fenil)etil]-4-hidroksip iridazin-3 (2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6- {2-[2-(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir;
6-(4-(Difluoromethoksi)phenetil) -4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(4- (Trifluoromethoksi)phenetil)-4-hidr0ksipiridazin-3 (2H)-bir;
6-(3-(Difluoromethoksi)phenetil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6-[ l -(4-Flu0rofenil)siklopropil]-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6-{ l-[3-(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir;
4-Hidr0ksi-6- {2-[4-(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir;
6-((Siklopropilmetil)(metil)amin0)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(( S iklohekzilmetil)(metil)amin0)-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
6-(3-Klorobenzi1)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(4-K10r0benzil)-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir;
6-(Siklohekzilmetil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(4-Flu0r0benzil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(3-FluorobenziD-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(2-Flu0r0benzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(4-Metilbenzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(3-Metilbenzil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
4-Hidroksi-6-[2-(0ksan-4-i1)eti1]piridazin-3 (2H)-bir;
6- {[(4-F1uor0fenil)meti1](metil)amino} -4-hidr0ksi-piridazin-3(2H)-bir;
6- [2-(2,6-Diflu0r0fenil)etil]-4-hidroksi-piridaZIn-3 (2H)-bir;
6- {[3 ,5-bis(Trifluorometi1)fenil]metil} -4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir;
6-( 1 -F enileti1)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir;
6-(Siklopropilmetil)-4-hidr0ksi-2,3 -dihidropiridazin-3-bir;
4-Hidr0ksi-6- { l-[4-(triflu0r0metil)fenil]siklopropil} -2,3 -dihidropiridazin-3 -bir;
6- { 2- [2,4-bis(TriI1uorometil)fenil]etil}-4-hidroksi-2,3 -dihidro-p'iridazin-3 -bir;
4-H idroksi-6-(3-metil-4-(trifluor0meti1)pheneti1)piridazin-3(2 H)-bir;
Bulusun bir diger uygulamasinda Formül (l),in bilesimi asagidakilerden seçilmektedir:
4-Hidroksi-6- { 2-[4-(trifluor0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir;
6-(4-Klor0benzil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; ve
6-(2-Fluorobenzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir.
Formül (l)'in bilesimleri ve bunlarin farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlari tek baslarina
kullanilabilmekte, ancak genellikle formül (1)”in bilesiminin/tuzunun (aktif bilesen) bir arada
oldugu farmasötikal bir bilesim seklinde uygulanmakta, farmasötik olarak kabul edilebilir bir
adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile birlikte kullanilabilmektedir.
Bu nedenle, baska bir kullanim alani ile bu bulus, burada daha önce ifade edildigi üzere,
ataksik bir hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için farmasötikal olarak kabul
edilebilir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliskili olan Formül (l),in bir bilesimi veya bunun
farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötikal bir kompozisyonu
saglamaktadir.
Hali hazirda baska bir kullanim alaninda mevcut bulus, burada daha önce tanimlandigi üzere,
ataksik bir hastaligin riskini azaltmak için kullanilan farmasötikal olarak kabul edilebilir bir
adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliskili olan Formül (l)*in bir bilesiini veya bunun
farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötikal bir kompozisyonu
saglamaktad ir.
Bulusun bilesimleri (formül (I),in bilesimleri ve bunlarin farmasötikal olarak kabul edilebilir
tuzlari), ayrica ataksik bir hastalik önleme veya tedavisi için kullanilan diger bilesimlerle
birlikte de uygulanabilmektedir.
Mevcut bulusu bu nedenle ayrica bulusun bir bilesiminin veya ataksik bir hastaligin
önlenmesi veya tedavi edilmesi için ajanlar veya diger terapötik ajanlar ile birlikte uygulanan
bulusun bir bilesimini ihtiva eden farmasötikal bir kompozisyonun tedavi amaci ile kombine
edilmesi ile de iliskili olmaktadir.
Bu terapötik maddeler, D-serin, D-serin etil ester, D-sikloserin, amantadin veya amantadin
hidroklorür ("Symmetrel"), buspiron ("Buspar"), asetazolamid ("Diamox"), topiramat
("Topamax"), divalproeks sodyum ("Depakote"), L-dopa ("Sinemet"), propranolol ("Inderal"),
primidon ("Mysoline"), klonazepam ("Klonopin"), levetirasetam ("Keppra"), karbamazepin
("Tegretol"), gabapentin ("Neurontin"), baklofen ("Lioresal"), ondansetron ("Zofran"),
tizanidin ("Zanaflex") ve pramipeksol ("Mirapex") arasindan seçilebilmektedir.
Kombinasyon terapisi, bulusun bir bilesiminin ve bir veya daha fazla baska terapötik
maddenin sabit bir doz kombinasyonunu içerebilmektedir. Alternatif olarak kombinasyon
terapisi, bulusun bir bilesimi olan bir ilk aktif terkip maddesinin bir preparasyonunu ve bir
hastaya es zamanli, sirali veya ayri bir uygulama için ikinci bir aktif bilesenin (örnegin daha
önce tarif edildigi gibi bir terapötik madde) hazirlanmasini içerebilmektedir.
Bulusa göre farmasötik kompozisyonlar ve kombinasyonlar, sistemik olarak, örn. tabletler,
kapsüller, suruplar, tozlar veya granüller formunda oral yoldan uygulama; veya steril bir
çözelti formunda parenteral uygulama, süspansiyon için süspansiyon veya emülsiyon
(intravenöz, subkutan, intramüsküler, intravasküler veya infuzyon dahil); ya da fitiller
biçiminde rektal uygulama ile sunulabilmektedir.
Tercihen farmasötikal bilesimler ve kombinasyonlar, tabletler, haplar ve kapsüller gibi birim
Tabletler gibi prepadolam kati bilesimler için, bulusun bir bilesimi, bir farmasötik tasiyici ile,
örn. misir nisastasi, laktoz, sükroz, sorbitol, talk, stearik asit, magnezyum stearat, dikalsiyum
fosfat veya zamklar ve diger farmasötik seyrelticiler gibi geleneksel tabletleme maddeleri ve
örn. bulusun bilesiminin homojen bir karisimini içeren kati bir ön formülasyon bilesimi
olusturmak için su ile karistirilabilmektedir. Bu ön formülasyon kompozisyonu homojen
olarak uygulandigi zaman, bulusun bilesiminin (ana aktif bilesen) kompozisyon boyunca
tabletler, haplar ve kapsüllerde esit bir sekilde dagildigi, böylece bilesimin, örnegin, esit
derecede etkili birim dozaj formlarina kolaylikla ayrilabilecegi anlamina gelmektedir. Bu kati
ön formülasyon bilesimi daha sonra, yukarida tarif edilen ve bulusun bilesiminin 0.1 ila
yaklasik 500 mg,ini ihtiva eden tipte birim dozaj formlarina bölünmektedir. Tabletler veya
haplar, teknikte bilinen yöntemlere göre film kapli veya enterik kapli olabilmektedir.
Bulusa ait farmasötikal kompozisyonlar, oral uygulama için sivi formda sulu çözeltileri,
uygun aromali suruplari, sulu veya yagli süspansiyonlari ve pamuk yagi, susam yagi,
hindistancevizi yagi, yerfistigi yagi veya soya fasulyesi yagi gibi yenebilir yaglar ile aromali
emülsiyonlari içermektedir. Sulu süspansiyonlar için uygun dagitici veya süspanse edici
ajanlar arasinda tragakant, akasya, aljinat, dekstran, sodyum karboksimetilselüloz,
metilselüloz, polivinil-pirrolidon veya jelatin gibi sentetik ve dogal zamklar bulunmaktadir.
Uygun farmasötik formülasyonlarin seçimi ve hazirlanmasi için geleneksel prosedürler,
örnegin, "Farmasötikler - Dozaj Form Tasariminin Bilimi", M. E. Aulton, Churchill
Livingstone, 1988'de tarif edilmektedir.
Anlasilacagi üzere, bulusun bilesiminin miktarlari ve eger varsa, bir veya daha fazla baska bir
terapötik ajanin gerekli olan bir veya daha fazla baska bir terapötik ajana ihtiyaç duymasi,
sadece bu bulusun özel bilesimi veya baska terapötik ajan(lar) ile degismekte, ayni zamanda
uygulama yolu, tedavi edilen durumun dogasi ve hastanin yasi ve durumu ile birlikte
seçilmekte ve sonuçta hastanin doktoru veya eczacinin takdirine bagli olmaktadir. Oral olarak
uygulandiginda, bulusun bilesiminin günlük dozaji, vücut agirliginin kilogrami basina 0.01
mikrogram (tig/kg) ila kilogram vücut agirligi basina 100 miligram (mg/kg) arasinda
olabilmekted ir.
Mevcut bulus, simdi asagida yer alan açiklayici örneklere referansla daha detali bir sekilde
açiklanacaktir.
Dengeli Yürüyüs Testi
Friedreich ataksi (FRDA), FXN geninin intron 1'inde GAA tekrar genlesme mutasyonunun
neden oldugu, frataksin proteininin azalmis seviyesine yol açan otozomal resesif bir
nörodejeneratif bozukluktur. Normal bireyler 5 ila 40 GAA tekrar dizilerine sahip olmakta,
buna karsin hastaliktan etkilenen bireyler yaklasik 70 ila 1000 GAA tekrar dizisinden daha
fazlasina maruz kalmaktadir. Frataksin, demir-kükürt kümelenmesi ve heme biyosentezinde
rol oynayan bir mitokondriyal proteindir. Frataksin ekspresyonundaki azalma oksidatif strese,
mitokondriyal demir birikimine ve sonuçta hücre ölümüne, esas olarak dorsal kök
gangliyonlarinin nöronlarina ve serebellumun dentat çekirdegine yol açmaktadir. Beyaz irki
1: 50,000 oraninda etkileyen en yaygin kalitsal ataksi olan FRDA, nörodejenerasyon,
kardiyomiyopati, diabetes mellitus ve iskelet deformiteleri ile karakterize edilmektedir
Hayvan Modeli
FRDA moleküler hastalik mekanizmalarini ve terapisini arastirmak için, bir insan FXN YAC
transgenik fare modeli kurulmus: YG8sR, 120 ila 220 GAA tekrar dizileri içerecek sekilde
YG8R'den yetistirilmistir (Anjomani Virmouiii, S., "," Friedreich ataksi'nin YAC transgenik
fare modellerinin hücresel, moleküler ve fonksiyonel karakterizasyonu", "PLoS One, 2014, 9,
YG8R fare çizgisinde FXN transgen kopya sayisini belirlemek için bir TaqMan qPCR
tahlilinin kullanilmasi, YG8R hattinin FXN transgenin iki kopyasina sahip oldugunu
göstermistir. YGSsR fare çizgisi, FXN transgeninin bir kopyasindan daha az bir kopyasini
göstermis, bu da FXN transgenin bir kopyasinin potansiyel olarak silinmesini dikkate deger
hale getirmistir. Tüm transgenlerin tek entegrasyon bölgeleri, metafaz ve interfaz
kromozomlarinin floresan in situ hibridizasyon (FISH) analizi ile dogrulanmistir (bkz.
Anjomani Virmouni, S., 2013, Brunel Üniversitesi Saglik Bilimleri ve Sosyal Bakim Doktora
Tezi, Genotip ve Friedreich'in fenotip karakterizasyonu ataksi fare modelleri ve hücreleri",
httpz//burabrunelac.uk/handle/243 &5783 l)
Erkek ve disi fareler kullanilmis ve test sirasinda bu fareler 4-5 aylik olmustur. Dengeli
yürüme testi, 90 cm uzunlugunda, 22 mm çapinda, ahsap kiris kullanilarak
gerçeklestirilmistir. Kiris, tezgah yüzeyinin 50 cm uzaginda, bir ucu 60 W'lik bir lamba ile dar
bir destek üzerine monte edilmis iken, kirisin diger ucunda koyu renkli bir kaçis kutusu
yerlestirilmistir. Koordinasyon kabiliyeti, farelerin isinlari geçmesi ve kaçis kutusuna girmesi
için geçen süreleri kapsayacak sekilde ölçülmüstür. Fareler, iki baslangiç egitim seansi almis
ve daha sonra, kiris üzerinde dengeli yürüme kabiliyetleri dört kez degerlendirilmistir (Test
1). Farelerin isindan geçerken gecikme süreleri kaydedilmistir. Farelere daha sonra araçla oral
yoldan uygulama saglanmistir (aköz %1 poloksietilenilsorbitan monooleat (ticari olarak
veya Formül (Dain bir DAAO inhibitörü ile uygulama gerçeklestirilmis), yukaridaki bir
bilesimde (yukaridaki uygulamada askiya alinmis olan 0.3, 1.0 veya 3.0 mg/kg'lik bir dozda
ve 10 mL/kg'lik bir doz hacminde) uygulama saglanmis ve fareler kafeslerine geri
döndürülmüstür. Bes saat sonra fareler isin demeti üzerinde dengeli sekilde yürüme
kabiliyetlerine göre dört kez daha degerlendirilmis ve isin demetinden geçme gecikmeleri
kaydedilmistir (Test 2).
Dört grubun her birinde teste tabi tutulan on fare bulunmaktadir:
Grup A, araç ile tek uygulama gerçeklestirilmis ve kontrol grubunu temsil etmistir.
Grup B, 0.3 mg/kg”lik bir dozda DAAO inhibitörü uygulanmistir.
Grup C, 1.0 mg/kg”lik bir dozda DAAO inhibitörü uygulanmistir.
Grup D, 3.0 mg/kgilik bir dozda DAAO inhibitörü uygulanmistir.
Elde edilen sonuçlar asagida yer alan Tablo l°de gösterilmektedir:
Çapraz isinda ortalama gecikme (saniyeler)
Test No.
Grup A Grup B Grup C Grup D
1 5.7 6.1 5.5 6.9
2 5.4 5.1 4.6 4.5
Sonuçlarin istatistiksel bir analizi, tek basina araçla tedavi edilen farelere kiyasla 3 mg/kg'lik
Formül (I)`in DAAO inhibitörü ile tedavi edilen farelerin performansinda önemli bir iyilesme
göstermistir (p <0.05).
Gecikmîs Göz Kirpma Kosullandirma Testi
Göz kirpma kosullandirmasi (EBC), ögrenme ve hafizanin altinda yatan nöral yapilari ve
mekanizmalari incelemek için yaygin olarak kullanilan bir klasik kosullandirma seklidir.
Prosedür, örnegin, asagida açiklandigi gibi, paidolamin bir isitsel veya görsel uyarandan
(kosullu uyaran (CS)) bir göz temasiyla uyarilmamis uyarani (US) (örnegin, korneaya veya
hafif bir soka dogru hafif bir nefes) olusturmayi kapsamaktadir, örnegin, Weeks A. ve ark.,
Teste tabi tutulmamis hayvanlar baslangiçta US baslangicini izleyen bir refleksif, kosulsuz
yanit (UR) (örnegin, göz kirpma veya ince-membranin uzantisi) olusturmaktadir. Birçok CS-
US paidolamindan sonra, ögrenilen bir göz kirpma ya da kosullu yanit (CR), US
baslangicindan önce ortaya çikmaktadir.
Gecikme ve iz olmak üzere iki deneysel EBC prosedürü bulunmaktadir. Gecikmede EBC
(dEBC), CS baslangici US baslangicindan önce gelmekte ve iki uyaran örtüsmekte ve birlikte
sona ermektedir. EBC (tEBC) izlemesinde, CS USldan önce gelmekte ve CS ofseti ile US10
baslangici arasinda bir uyaran içermeyen periyod (iz araligi) bulunmaktadir. Bu prosedürlerin
her ikisi de beyincik için, iz prosedürü ayni zamanda hipokampusu gerektirmektedir (bakiniz,
örnegin, Takehara, K., "Iz göz bagi kosullandirmada bellek tutulumunun altinda yatan beyin
EBC'de serebellumun rolüne iliskin ilk kanit McCormick, D.A. ve arkadaslari, "Cerebellumz
299. Hem korteks hem de derin nukleus içeren tek tarafli serebellar lezyonun, KR'leri kalici
olarak yok ettigini bulmuslardir.
Kosullu göz kapagi yaniti ögrenme bozuklugu, spinoserebellar ataksi tipi 6 (SCA6), tip 3
(SCA3), ve Friedreich ataksisi (FRDA) (bakiniz Timmann, D., "Kalitsal ataksisi olan
hastalarda göz kirpma kosullandirmasi: bir yillik çalisma takibi", Exp Brain Res, 2005,
162(3), 332-45) kapsayan dejeneratif serebellar hastaliklardan mustarip hastalaridaki çoklu
periyodlari bulmak için stabil olmaktadir.
dEBC Metodu
Üç aylik erkek C57B16 fareleri, orbicularis oculi kasinda kayit elektrotlari ve supraorbital
sinir üzerinde uyarici elektrotlarla implante edilmistir. Klasik kosullandirma için hayvanlar,
kosulsuz uyaran (US) olarak supraorbital sinirde elektriksel bir nabiz attiginda, bitisik bir
uyaran (CS) olarak 350-ms'lik bir ton ile sunulmustur. Klasik kosullandirma bir gecikme
paradigmasi kullanilarak elde edilmistir. Bunun için bir ton (350 ms, 2 kHz, CS
olarak sunulmustur, US, l milisaniye arasi darbeli aralikli eslestirilmis bir darbeden
olusmustur. Her darbe 0.1 milisaniye sürmüstür. US, CS'nin sonunda sunulinustur. Her bir
hayvan için toplam iki aliskanlik, on kosullanma ve bes yok olma seansi gerçeklestirilmistir.
Bu yöntemin diger ayrintilari Gruart A., "Farelerde davranmaya yönelik birlestirici
ögrenmenin elde edilmesinde CA3-CA1 sinapsunun katilimi" makalesinde bulunabilecektir, J.
Bulusa ait bir DAAO inhibitör bilesiminin birlestirici ögrenme üzerindeki etkileri, farkli
kontrol ve sk0polamin uygulanan gruplar ile karsilastirilmistir. Sk0polamin, sürekli olarak
kemirgenlerde ögrenme bozuklugu üreten bir seçici olmayan muskarinik reseptör antagonisti10
olmaktadir (bkz. Klinkenberg, A., "Kognitif bozukluk için bir farmakolojik model olarak
skopolaminin geçerliligi: Hayvan davranissal çalismalarinin gözden geçirilmesi" Nörobilim
Her biri 14 fare bulunduran tedavi edilmemis kontrol Grubu için her biri 15 fare blunduran
dokuz grup test edilmistir:
Grup A, Araç 1 ile oral uygulama gerçeklestirilmistir (%0.5,lik metil selülozun aköz
solüsyonu);
Grup B, 0.1 mg/kgilik bir dozda bulunan (Solüsyon 1) Araç lide formülün (1) bir DAAO
inhibitörünün bir solüsyonu ile uygulama oral olarak gerçeklestirilmistir;
Grup C, 0.1 mg/kgllik bir dozda bulunan (Solüsyon 2) Araç lide formülün (1) bir DAAO
inhibitörünün (Grup B için olan ile ayni) bir solüsyonu ile uygulama oral olarak
gerçeklestirilmistir;
Grup D, Araç 2 (su ile damitilmis) ile uygulama deri altina uygulanmistir;
Grup E, 0.3 mg/kg”lik bir dozda (solüsyon 3) bulunan Araç 2”deki skopolaminin bir
solüsyonu deri altina uygulanmistir;
Grup F, Solüsyon 3 ile deri altina ve Solüsyon 1 ile oral uygulama gerçeklestirilmistir;
Grup G, Solüsyon 3 ile deri altina ve Solüsyon 2 ile oral uygulama gerçeklestirilmistir;
Grup H, Araç 2 ile deri altina ve Araç 1 ile oral uygulama ile uygulanmistir;
Grup I, tedavi edilmemis kontrol Grubu olmustur.
Elde edilen sonuçlar asagida yer alan Tablo Zide gösterilmektedir:
Kosulla Yanitlarin
Yüzdesi (%)
E D “rin-i U OGG >
Kosullu Yanitlarm Araç Yüzdeleri (%)
Alistirma
24.14 21.94
27.56 24.89
19.66 26.22
23.33 24.22
26.44 27.44
24.66 32.22
26.00 25.67
.22 29.44
26.67 25.60
Kosullandirma
42.60
48.44
39.33
37.67
42.22
47.78
43.33
44.29
51.78
59.56
49.11
40.33
45.11
51.33
51.11
50.12
57.89
65.22
59.67
43.78
51.22
58.89
60.33
61.94
58.89
63.11
71.00
61.00
43.33
52.89
61.11
61.67
65.00
59.67
65.56
74.67
61.44
45.67
54.89
60.11
64.00
64.05
65.67
66.00
73.44
66.56
45.98
55.00
67.74
70.44
70.55
67.89
68.89
76.00
72.14
48.78
57.67
73.11
74.11
77.46
70.92
68.89
75.78
75.44
51.56
58.67
72.89
76.33
77.14
74.33
76.78
80.33
75.78
51.33
57.89
71.22
78.67
81.43
73.79
77.74
79.20
76.22
52.56
58.22
76.11
81.44
82.50
Sonlandirma
60.09
65.50
63.11
64.78
51.22
49.56
61.33
62.33
67.02
56.43
54.22
58.33
54.33
45.78
45.11
54.56
59.11
57.98
52.76
51.60
52.22
52.56
43.78
45.33
49.78
52.44
53.69
50.33
50.00
46.78
49.44
42.00
44.00
44.33
50.22
49.64
45.33
48.67
46.89
49.33
43.22
40.11
43.18
46.56
47.98
Tablo 2'deki veriler, formül (I)'e ait DAAO inhibitör bilesiminin, `l mg/kg'lik bir dozda (Grup
C) verilmesinin, tedavi edilmemis ve araçla tedavi edilen kontrol gruplarina (Grups A, D H ve
Ayrica, formül (l)'in DAAO inhibitörünün l mg/kg'lik bir dozda uygulanmasi, skopolamin
(0.3 mg/kg) uygulamasinin sartlandirilmis göz kapagi tepkilerinin yaratilmasi üzerindeki
etkilerini önemli ölçüde tersine çevirmistir (örnegin E ve G gruplarini karsilastirin, örnegin
Claims (2)
- ISTEMLER 1. Mevcut bulusun bir kullanim alanina göre burada Formül (I)°in bir bilesimi veya bunlarin farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmakta: olan ve, burada yer alan, Ri 'in bir hidrojen veya florin atomu ya da bir trifluorometil grubunu temsil ettigi; R2lnin bir -X-Y-R3 grubunu temsil ettigi, X ve Yiden her birinin bagimsiz olarak bir bag, bir oksijen atomu veya bir - C(O), - S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4 grubunu temsil ettigi, veya -CR4R5-°i temsil ettigi, burada saglanan X ve Y”nin her ikisinin de es zamanli olarak bir bagi temsil ettigi ve X ile Y,nin her ikisinin de bir bagdan ayri olmasi durumunda X ve Y°den en az biri -CR4R5-“i temsil ettigi; n'nin 0, 1 veya 2 oldugu; R “ün her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cöalkil ya da C1-C6 haloalkil grubunu temsil ettigi; R5 “in her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir Ci-C6 alkil veya Ci-C6 haloalkil grubu yada :CH-“yi temsil ettigi; R3'ün bir 3- ila 10-elemanli doyurulmus veya doyurulmamis karbosiklik ya da heterosiklik dolam sistemini temsil ettigi, dolam sisteminin kendisi, halojen, hidroksil, siyano, okso, C 1- Ci-C6 alkiltio, Ci-C6 alkilsülfinil, Ci-Caalkilsülfonil, Ci-C6 alkilkarbonil, C1- C6 alkilkarboniloksi, Ci-Cs, alkoksikarbonil, amino (-NHz), -CON(R6)2, Cl'CÖ alkilamino, di- (Ci-C6 alkil)amin0, C3-C6 sikloalkil, C3-C6 sikloalkiloksi, C3-C6 sikloalkilmetil, -[O]p-(CH2)q- O-R7 ve bir 4- ila 6-elemanli doyurulmus veya doyurulmamis heterosiklik dolamdan (C1- C4 alkil ve C1-C4alk0ksiden seçilen en az bir ornatik ile opsiyonel olarak ornatilan) seçilen en az bir ornatik ile opsiyonel olarak ornatildigi; R6 “nin her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu veya bir Ci-Cgalkil grubu oldugu; ataksik bir hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için, özellikle de bir spinoserebellar ataksik hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için; p,nin 0 veya 1 oldugu; q”nun l, 2, 3 veya 4 oldugu ve; Rßnin bir Ci-C6 alkil grubunu temsil ettigi, formül (I),in bir bilesimi, veya bunun farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzu.
- 2. Bir spinoserebellar ataksik hastalik veya Friedreich ataksinin önlenmesi veya tedavisi için kullanilan istem lse göre kullanim amaci ile bir bilesim. 4-Hidr0ksi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-bir; 6- [2-(4-Flu0r0 fenil)etil] -4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 4-Hidroksi-6- { 2-[5 -(triflu0rometil)piridin-2-il] etil } piridazin-3 (2H)-bir; 6- [(4-Klorobenzil)sulfanil]-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6- {2-[6-(triIluorometil)piridin-3-il] etil } piridazin-3 (2H)-bir; 6- [2-(3-F1uorofenil)etil] -4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6- [2-(2-Fluoro fenil)etil]-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6- [2-(3,5-Ditluorofenil)etil]-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir; 6- [2-(3,4-DiIlu0r0fenil)etil]-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidroksi-6- {2-[3 -(trifluor0methoksi) fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6- {2-[3 -(trifluorometil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir; 4-H idroksi-6- {2-[5 -(triflu0rometil)piridin-3-il] etil }piridazin-3 (2H)-bir; 6-(2-Siklohekzi1eti1)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(2-Siklopropiletil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(2-Siklopentyletil)-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir; 6-Benzil-4-hidroksipiridazin-3(2H) -bir; 6- [2-(3-Klorofenil)etil]-4-hidr0ksipiridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6-(1-fenilsiklopropil)piridazin-3(2H)-bir; 4-[2-(5-Hidr0ksi-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)etil]benzonitrile; 6- [2-(3 ,4- Dimethoksifenil)etil] -4-hidr0ksipiridazin-3 (2H)-bir; 6- [2-(2-Klor0fenil)etil]-4-hidr0ksip iridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6- {2-[2 -(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir; 6-(4-(Difluoromethoksi)phenetil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(4-(Trifluoromethoksi)phenetil)-4-hidroksip iridazin-3 (2H)-bir; 6-(3 -(Dif`lu0r0meth0ksi)pheneti1)-4-hidroksipiridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6-{1-[3 -(triûuor0metil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6- { 2-[4-(triflu0r0metil)fenil]etil} piridazin-3(2H)-bir; 6-((Siklopropilmeti1)(metil)amin0)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-((Siklohekzilmetil)(metil)amin0)-4-hidr0ksip iridazin-3 (2H)-bir; 6-(3-KlorobenziD-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(4-K10r0benzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(Siklohekzilmetil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(4-Flu0r0benzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(2-Kloro-6-I1uorobenzil)-4-hidroksipiridazin-3 (2 H)-bir; 6-(2-K10r0benzil)-4-hidroksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(3-FluorobenziD-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(2- Fluorobenzi1)-4-hidr0ksipiridazin-3(2 H)-bir; 6-(4-MetilbenZil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(3-Metilbenzil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6-(3-(triflu0r0metil)benzil)p iridazin-3 (2H)-bir; 4-Hidr0ksi-6-[2-(0ksan-4-il)etil]piridazin-3 (2H)-bir; 6- {[3 ,5-bis(Triflu0r0metil)fenil]metil }›-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-( 1 -Feniletil)-4-hidr0ksipiridazin-3(2H)-bir; 6-(Siklopropilmetil)-4-hidr0ksi-2,3 -dihidropiridazin-3-bir; 4-Hidr0ksi-6-{ l-[4-(triflu0r0metil)fenil]siklopropil} -2,3 -dihidropiridazin-3 -bir; 4-Hidr0ksi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)phenetil)piridazin-3(2H)-bir; ve bunlarin farmasötikal olarak kabul edilebilir tuzlarmdan seçilenî istem 1 veya istem 2”ye göre kullanim için bir bilesim. birine göre kullanim için Formül (I)°in bir bilesimi. herhangi birine göre kullanim için Formül (I),in bir bilesimi. kullanim için Formül (I),in bir bilesimi. kullanim için Formül (l)”in bir bilesimi. 8. Ataksik bir hastalik riskini azaltmak için istem 1 ve 3 ila 7Sden herhangi birinde tanimlanan Formül (I)'in bir bilesimi veya bunun farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzu. 9. Ataksik bir hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim için farmasötikal olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliskili olarak istem 1 ve 3 ila 7'den herhangi birinde tanimlanan Formül (I),in bir bilesimi veya bunun farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzunu ihtiva eden farmasötikal bir kompozisyon. 10. D-serin, D-serine etil ester, D-sikloserin, amantadin, amantadin hidroklorid, buspiron, asetazolamid, topiramat, divalproeks sodyum, L-dopa, propranolol, primidon, klonazepam, levetiracetam, karbamazepin, gabapentin, baklofen, ondansetron, tizanidin veya pramipeksoleu da ayrica içeren istem 9°a göre kullanim için farmasötikal bir kompozisyon. 11. Ataksik bir hastaligin riskini azaltmada kullanim için farmasötikal olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliskili olarak istem 1 ve 3 ila 77den herhangi birinde tanimlanan formül (l),in bir bilesimi veya bunun farmasötikal olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötikal bir kompozisyon. 12. Farmasötikal bir kompozisyonun D-serin, D-Serine etil ester, D-sikloserin, amantadin, amantadin hidroklorid, buspiron, asetazolamid, topiramat, divalproeks sodyum, L-dopa, propranolol, primidon, klonazepam, levetirasetam, karbamazepin, gabapentin, baklofen, ondansetron, tizanidine veya pramipeksolu da ayrica içerdigi istem 11'e göre kullanim için 13. Ataksik bir hastalik ile iliskili semptomlari azaltmayi kapsayan tedavide istem 9“a veya istem 10°a göre kullanim için farmasötikal bir kompozisyon veya istem 1 ila 7°den herhangi birine göre kullanim için bir bilesim. sagladigi istem 13,6 göre kullanim için bir bilesim veya farmasötikal kompozisyon. 15. Tedavinin ataksilik hastaligin episodlari arasindaki zainan periyodunu artirmasi ile sonuçlandigi istem 9& veya istem 10,a göre kullanim için farmasötikal bir kompozisyon veya istem 1 ila 7aden herhangi birine göre kullanim için bir bilesim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1403944.0A GB201403944D0 (en) | 2014-03-06 | 2014-03-06 | New use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809537T4 true TR201809537T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=50554599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09537T TR201809537T4 (tr) | 2014-03-06 | 2015-03-06 | Ataksik bir hastalığın önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanım için piridazin türevleri. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170014407A1 (tr) |
| EP (1) | EP3113778B1 (tr) |
| JP (1) | JP6510549B2 (tr) |
| KR (1) | KR20160126081A (tr) |
| CN (1) | CN106102743A (tr) |
| AU (1) | AU2015225954B2 (tr) |
| CA (1) | CA2940342A1 (tr) |
| CL (1) | CL2016002151A1 (tr) |
| CY (1) | CY1120573T1 (tr) |
| DK (1) | DK3113778T3 (tr) |
| EA (1) | EA036438B1 (tr) |
| ES (1) | ES2676905T3 (tr) |
| GB (1) | GB201403944D0 (tr) |
| GE (1) | GEP20196984B (tr) |
| HR (1) | HRP20181082T1 (tr) |
| IL (1) | IL247435A0 (tr) |
| LT (1) | LT3113778T (tr) |
| MA (1) | MA39315A1 (tr) |
| MX (1) | MX2016010524A (tr) |
| MY (1) | MY186475A (tr) |
| PH (1) | PH12016501751A1 (tr) |
| PL (1) | PL3113778T3 (tr) |
| PT (1) | PT3113778T (tr) |
| RS (1) | RS57594B1 (tr) |
| SG (1) | SG11201607106YA (tr) |
| SI (1) | SI3113778T1 (tr) |
| TR (1) | TR201809537T4 (tr) |
| TW (1) | TW201534591A (tr) |
| UA (1) | UA123352C2 (tr) |
| WO (1) | WO2015132608A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201604611B (tr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201222711D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| LT3137456T (lt) | 2014-04-29 | 2021-08-25 | Fmc Corporation | Piridazinono herbicidai |
| TWI785022B (zh) | 2017-03-28 | 2022-12-01 | 美商富曼西公司 | 新穎噠嗪酮類除草劑 |
| EP3645515B1 (en) | 2017-06-30 | 2021-11-03 | FMC Corporation | 4-(3,4-dihydronaphth-1-yl or 2h-chromen-4-yl)-5-hydroxy-2h-pyradizin-3-ones as herbicides |
| CN112569217B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-04-22 | 厦门大学 | 戊酸衍生物在治疗遗传性小脑共济失调中的应用 |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| CA3209781A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Use of luvadaxistat for the treatment of cognitive impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2262322T3 (es) * | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
| WO2003047558A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Genset S.A. | Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors |
| JO3115B1 (ar) * | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
-
2014
- 2014-03-06 GB GBGB1403944.0A patent/GB201403944D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-03-05 TW TW104106995A patent/TW201534591A/zh unknown
- 2015-03-06 KR KR1020167027639A patent/KR20160126081A/ko unknown
- 2015-03-06 EP EP15709324.6A patent/EP3113778B1/en active Active
- 2015-03-06 DK DK15709324.6T patent/DK3113778T3/en active
- 2015-03-06 TR TR2018/09537T patent/TR201809537T4/tr unknown
- 2015-03-06 EA EA201691566A patent/EA036438B1/ru unknown
- 2015-03-06 UA UAA201608758A patent/UA123352C2/uk unknown
- 2015-03-06 SI SI201530291T patent/SI3113778T1/en unknown
- 2015-03-06 RS RS20180927A patent/RS57594B1/sr unknown
- 2015-03-06 MY MYPI2016703081A patent/MY186475A/en unknown
- 2015-03-06 AU AU2015225954A patent/AU2015225954B2/en not_active Ceased
- 2015-03-06 US US15/123,796 patent/US20170014407A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-06 CN CN201580012352.1A patent/CN106102743A/zh active Pending
- 2015-03-06 SG SG11201607106YA patent/SG11201607106YA/en unknown
- 2015-03-06 ES ES15709324.6T patent/ES2676905T3/es active Active
- 2015-03-06 PL PL15709324T patent/PL3113778T3/pl unknown
- 2015-03-06 LT LTEP15709324.6T patent/LT3113778T/lt unknown
- 2015-03-06 CA CA2940342A patent/CA2940342A1/en active Pending
- 2015-03-06 JP JP2016555645A patent/JP6510549B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-06 MX MX2016010524A patent/MX2016010524A/es unknown
- 2015-03-06 GE GEAP201514284A patent/GEP20196984B/en unknown
- 2015-03-06 WO PCT/GB2015/050654 patent/WO2015132608A1/en active Application Filing
- 2015-03-06 MA MA39315A patent/MA39315A1/fr unknown
- 2015-03-06 PT PT157093246T patent/PT3113778T/pt unknown
-
2016
- 2016-07-06 ZA ZA2016/04611A patent/ZA201604611B/en unknown
- 2016-08-23 IL IL247435A patent/IL247435A0/en active IP Right Grant
- 2016-08-25 CL CL2016002151A patent/CL2016002151A1/es unknown
- 2016-09-06 PH PH12016501751A patent/PH12016501751A1/en unknown
-
2018
- 2018-07-10 HR HRP20181082TT patent/HRP20181082T1/hr unknown
- 2018-08-10 CY CY20181100843T patent/CY1120573T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809537T4 (tr) | Ataksik bir hastalığın önlenmesi veya tedavi edilmesinde kullanım için piridazin türevleri. | |
| Samoudi et al. | Noisy galvanic vestibular stimulation promotes GABA release in the substantia nigra and improves locomotion in hemiparkinsonian rats | |
| Byrne et al. | Learning and memory: basic mechanisms | |
| US20230031479A1 (en) | Methods and compositions for reducing tactile dysfunction and anxiety associated with autism spectrum disorder, rett syndrome, and fragile x syndrome | |
| RU2611376C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств и ее применение | |
| JP5605659B2 (ja) | 細胞保護剤 | |
| Mair et al. | Memory enhancement with event-related stimulation of the rostral intralaminar thalamic nuclei | |
| WO2018200977A1 (en) | Pimavanserin for treating impulse control disorder | |
| EA027840B1 (ru) | Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения | |
| EA017915B1 (ru) | Kcnq-открыватели калиевых каналов, применяемые для лечения или ослабления симптомов шизофрении | |
| Freeman et al. | Eyeblink conditioning in rats using pontine stimulation as a conditioned stimulus | |
| Ahnaou et al. | Off-target potential of AMN082 on sleep EEG and related physiological variables: Evidence from mGluR7 (−/−) mice | |
| WO2022079304A1 (en) | Compositions and uses thereof | |
| US10034848B2 (en) | Increase of protein synthesis ameliorates synaptopathy-related neurological disorders | |
| JP2014525474A (ja) | 光過敏性てんかんの予防または治療における使用のための１ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの使用 | |
| US20230390243A1 (en) | Compositions and Uses Thereof | |
| CN109562180A (zh) | 组胺-3受体反向激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的三重组合 | |
| Šonka et al. | Restless legs syndrome in 2004 | |
| Scarduzio et al. | Cholinergic Transmission in an Inducible Transgenic Mouse Model of Paroxysmal Dystonia | |
| Voget | Promoting deep brain stimulation as a therapeutic alternative for treatment-resistant psychiatric disorders: an animal experimental study | |
| Ahnaou et al. | Effects of activations and inhibition of 5-HT7 receptors in rats: Cardiovascular and sleep-wake analysis | |
| Klisko | Targeting Muscarinic Receptor Subtypes as a Therapeutic Approach in Dystonia and Parkinson's Disease | |
| Thiele | Striatal mechanisms mediating parkinsonism and L-DOPA-induced dyskinesia: Contribution of the direct-and indirect-output pathways | |
| UA9407U (en) | Method for treating diabetic retinopathy |