ES2676905T3 - Derivados de piridazina para su uso en la prevención o tratamiento de una trastorno atáxico - Google Patents

Derivados de piridazina para su uso en la prevención o tratamiento de una trastorno atáxico Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **Fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo trifluorometilo: R2 representa un grupo -X-Y-R3; X e Y representan cada uno independientemente un enlace o un grupo -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, - NR4, o -CR4R5- siempre que X e Y no puedan representar simultáneamente un enlace y siempre que X e Y sean ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y representa -CR4R5-; n es 0, 1 ó 2; cada R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o >=CH-; R3 representa un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, el mismo sistema de anillo estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, -CON(R6)2, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquilmetilo C1-C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4); cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 ó 4; y R7 representa un grupo alquilo C1-C6; para uso en la prevención o tratamiento de un trastorno atáxico.

Description

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Derivados de piridazina para su uso en la prevencion o tratamiento de una trastorno ataxico Descripcion
La presente invencion se refiere al uso de ciertos inhibidores de la enzima D-aminoacido oxidasa en la prevencion o el tratamiento de trastornos ataxicos, particularmente ataxia de Friedreich y ataxias espinocerebelosas.
La ataxia es un trastorno del sistema nervioso central en la que el paciente es incapaz de coordinar los musculos para la ejecucion del movimiento voluntario. Los smtomas tipicos de la ataxia son disfunciones de la marcha, desequilibrio, coordinacion de las extremidades alterada y alteracion del habla. En la mayona de los trastornos de ataxia, la ataxia se debe a dano o degeneracion de la corteza cerebelosa y sus conexiones de fibras aferentes o eferentes; las regiones del cerebro afectadas tipicas son el cerebelo, la columna posterior, los tractos piramidales y los ganglios basales. El dano puede tener lugar como resultado de una lesion o enfermedad (como es el caso de la ataxia adquirida) o porque el cerebelo o la medula espinal degeneran (como es el caso de la ataxia hereditaria).
La ataxia adquirida puede tener una amplia gama de posibles causas, incluyendo lesion en la cabeza grave (por ejemplo, el tipo de lesion que puede tener lugar durante un accidente de coche o una cafda); infeccion cerebral bacteriana como meningitis o encefalitis; infeccion viral; afecciones que alteran el suministro de sangre al cerebro como un derrame cerebral, hemorragia, o un ataque isquemico transitorio; paralisis cerebral; esclerosis multiple; abuso del alcohol a largo plazo prolongado; glandula tiroides hipoactiva; y cancer.
La ataxia hereditaria esta provocada por anomalfas geneticas que pueden ser autosomicas recesivas, como las mutaciones responsables de la ataxia de Friedreich y la ataxia-telangiectasia, o autosomica dominante, como las mutaciones responsables de algunos casos de ataxia espinocerebelosa.
Las ataxias espinocerebelosas (SCA) son un grupo de ataxias que son el resultado de dano al cerebelo (Duenas et al., "Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias", Brain, 2006, 129, 1357-1370). El cerebelo controla el equilibrio y la coordinacion. Por lo tanto, los individuos afectados por SCA experimentan a menudo una perdida de equilibrio y coordinacion y, a menudo presentan primero con cambios en el movimiento o la forma de caminar (marcha) (H. Y. Zoghbi, "Spinocerebellar ataxias",Neurobiology of Disease, 2000, 7(5), 523-527).
Las SCA son geneticamente heredadas. Actualmente hay por lo menos 31 tipos conocidos de SCA. Estas son conocidas como SCA 1-8 y SCA 10-32 (actualmente no hay ninguna afeccion asociada a SCA9 pero el nombre se ha reservado). Las SCA se pueden categorizar en tres grupos principales, de acuerdo con el tipo de mutacion en el gen. El primero de estos son las ataxias de poliglutamina expandida (SCA 1, 2, 3, 6, 7 y 17). El segundo son las ataxias de repeticion no codificantes (SCA 8, 10 y 12). El tercero son las ataxias provocadas por otras mutaciones geneticas (SCA 5, 13, 14 y 27) (Soong & Paulson, "Spinocerebellar ataxias: an update", Current Opinion in Neurology, 2007, 20, 438-446).
En el grupo de ataxias espinocerebelosas de poliglutamina expandida, la anomalfa en el gen defectuoso se relaciona con las secuencias de CAG que codifican el aminoacido glutamina. En genes normales, las secuencias de CAG se pueden repetir de 6 a 35 veces, sin embargo, en la SCA, estas repeticiones se expanden para incluir 40-100 repeticiones (Zoghbi, 2000). Estas repeticiones se encuentran en las regiones codificantes de los genes que dan como resultado protemas que contienen tramos largos del aminoacido glutamina. Estas protemas parecen tener un 'efecto toxico'. Cuanto mayor sea el numero de repeticiones de CAG, antes sera la aparicion de la SCA y mas grave sera la SCA (Soong & Paulson, 2007).
En el grupo de ataxias espinocerebelosas de repeticion no codificantes, como con el grupo anterior, hay repeticiones anormales de secuencias de nucleotidos pero las repeticiones se encuentran en las regiones no codificantes de los genes y sigue sin estar claro como provocan estas anomalfas la SCA.
Finalmente, en el tercer grupo de ataxias espinocerebelosas que incluye las SCA 5, 1 3, 14 y 27. la anormalidad esta provocada por mutaciones geneticas convencionales como una delecion o insercion de una base de nucleotidos o el intercambio de una base de nucleotidos por otra que da como resultado la produccion del aminoacido equivocado para una protema espedfica (Soong & Paulson, 2007). Se ha sugerido que los receptores de glutamato tipo W-metil-D-aspartato (NMDA) y la senalizacion mediada por glutamato deteriorada estan implicados en la patogenesis y progresion de la ataxia espinocerebelosa en humanos y en modelos animales. La D-serina es un modulador endogeno de los receptores NMDA y Saigoh et al. ("The stereo-specific effect of D-serine ethylester and the D-cycloserine in ataxic mutant mice", Brain Research, 1998, 808, 42-47) han demostrado que los derivados de D-serina, D-serina etilester y D-cicloscrina, tienen un efecto de mejora sobre la ataxia en ratones portadores de mutaciones de ataxia heredados o inducido qmmicamente y que provocan un aumento en la concentracion de D- serina endogena en el cerebelo.
La D-aminoacido oxidasa (DAAO) fue una de las primeras enzimas que se describio y la segunda la
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ficovrotema que se descubrio a mediados de la decada de 1930. La DAAO convierte los D-aminoacidos en los correspondientes a-cetoacidos. Lo hace catalizando la deshidrogenacion de los D-aminoacidos a sus contrapartidas de imino y un complejo de producto de flavina reducido. La flavina reducida se (re)oxida luego por dioxinas para producir FADox y H2O2, mientras que el iminoacido se hidroliza espontaneamente al cetoacido y nH4+.
La DAAO esta presente en la mayona de tejidos de organismos y de mairnferos. Una accion de la DAAO es catabolizar el neurotransmisor D-serina. Inhibiendo las acciones de esta enzima, se esperana que aumentara la concentracion de D-serina endogena. A este respecto, Hashimoto et al. ("Mice lacking D-amino acid oxidase activity displayed marked attenuation of stereotypy and ataxia induced by MK-801", Brain Research, 2005, 1033(2), 210215) han demostrado que los ratones mutantes DAAO -/- tratados con MK-801 (un antagonista del receptor de NMDA que induce qmmicamente comportamientos que incluyen hiperlocomocion, esterotipia y ataxia) muestra ataxia reducida en comparacion con ratones DAAO +/+ del tipo salvaje tratados de manera similar.
Ademas, aunque la Solicitud Internacional Publicada N° WO 03/047558 (Genset S.A.) sugiere el uso de ciertos inhibidores de DAAO en el tratamiento de la ataxia, la solicitud no contiene datos de pruebas que confirmen si los inhibidores en cuestion mostraron tal eficacia o no.
En un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen1
en la que
R1 representa un atomo de hidrogeno o fluor o un grupo trifluorometilo:
R2 representa un grupo -X-Y-R3;
X e Y representan cada uno independientemente un enlace o un grupo - C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
imagen2
o -CR4R5- siempre que X e Y no puedan representar simultaneamente un enlace y siempre que X e Y sean ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y representa -CR4R5-; n es 0, 1 o 2;
cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o =CH-;
R3 representa un sistema de anillo carbodclico o heterodclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, el mismo sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halogeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6,
alquilcarboniloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, amino (-NH2), -CON(R6)2, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-
C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquilmetilo C1-C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heterodclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4);
cada R6 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 o 4; y
R7 representa un grupo alquilo C1-C6;
para su uso en la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico, en particular un trastorno ataxico
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espinocerebeloso.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente en la presente para su uso en la reduccion del riesgo de un trastorno ataxico.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son conocidos por la WO 2013/027000. Se ha descubierto a partir de ensayos de radio-formacion de imagenes que los compuestos de formula (I) se concentran en la region cerebelosa del cerebro y, en consecuencia, ejercen sus efectos principalmente en el cerebelo y la medula espinal. Por lo tanto, los compuestos de formula (I) tienen el potencial de ser utiles en el tratamiento de trastornos ataxicos.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen sales de adicion de acido lucido que pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clortofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogeno/fosfato de dihidrogeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Como se usa en la presente, el termino "tratar", "tratado" o "tratamiento" de cualquier trastorno se refiere en una realizacion, a mejorar el trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo del trastorno o por lo menos uno de los smtomas clmicos del mismo).
En otra realizacion, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro ffsico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente.
En otra realizacion mas, "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a modular el trastorno, ya sea ffsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un smtoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos.
Por tanto, el "tratamiento" puede comprender una reduccion en los smtomas asociados con un trastorno ataxico incluyendo, por ejemplo, una mejora de la marcha, el equilibrio, la coordinacion de las extremidades y/o el habla; o un penodo de tiempo aumentado entre los episodios del trastorno ataxico. Como se usa en la presente, el termino "prevencion" de cualquier trastorno particular se refiere a la administracion de un compuesto de la presente invencion a un paciente antes de que sea evidente cualquier smtoma de ese trastorno.
Como se usa en la presente, un paciente esta "necesitado de" un tratamiento si dicho paciente se beneficiana biologicamente, medicamente o en calidad de vida de dicho tratamiento.
El termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un paciente, por ejemplo, la reduccion o inhibicion de la actividad enzimatica, o mejorara los smtomas, aliviara afecciones, retrasara o retardara la progresion de un trastorno, o prevendra un trastorno.
En una realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) se selecciona de
4-Hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-[(4-Clorobenzil)sulfanil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
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6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-Benzil-4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona;
6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-(1-fenilciclopropil)piridazin-3(2H)-ona;
4-[2-(5-Hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)etil]benzonitrilo;
6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-(4-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(4-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(3-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-[l-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(3-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(4-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona;
6-(Ciclohexilmetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(4-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona;
6-(2-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(3-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(2-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(4-Metilbenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(3-Metilbenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-(3-(trifluorometil)benzil)piridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona;
6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(1-Feniletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
6-(Ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
4-Hidroxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
6-{2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
6-{2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
6-{2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
6-{2-[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidro-piridazin-3-ona;
6-{2-[3,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
4-Hidroxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenetil)piridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
6-{2-[3,5-Difluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona; y
6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona.
En otra realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) se selecciona de
6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
4-Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
6-(4-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona; y 6-(2-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse solos pero generalmente se administraran en forma de una composicion farmaceutica en la que el compuesto/sal de formula (I) (ingrediente activo) esta en asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la presente con anterioridad en asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, para su uso en la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico.
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En un aspecto adicional mas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la presente con anterioridad asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, para su uso en la reduccion del riesgo de un trastorno ataxico.
Los compuestos de la invencion (es decir, los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) tambien pueden administrarse junto con otros compuestos usados para la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico.
La presente invencion por lo tanto se refiere adicionalmente a terapias de combinacion en las que un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion se administra con otro agente o agentes terapeuticos, para la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico.
Tales agentes terapeuticos pueden seleccionarse de D-serina, ester etflico de D-serina, D-cicloserina, amantadina o clorhidrato de amantadina ("Symmetrel"), buspirona ("Buspar"), acetazolamida ("Diamox"), topiramato ("Topamax"), divalproex sodico ("Depakote"), L-dopa ("Sinemet"), propranolol ("Inderal"), primidona ("Mysoline"), clonazepam ("Klonopin"), levetiracetam ("Keppra"), carbamazepina ("Tegretol"), gabapentina ("Neurontin"), baclofeno ("Lioresal") , ondansetron ("Zofran"), tizanidina ("Zanaflex") y pramipexol ("Mirapex").
La terapia de combinacion puede comprender una combinacion de dosis fija de un compuesto de la invencion y uno o mas agentes terapeuticos diferentes. Alternativamente, la terapia de combinacion puede comprender una preparacion de un primer ingrediente activo que es un compuesto de la invencion y una preparacion de un segundo ingrediente activo (por ejemplo, un agente terapeutico como se ha descrito con anterioridad) para la administracion simultanea, secuencial o separada a un paciente con necesidad de ello.
Las composiciones farmaceuticas y combinaciones de acuerdo con la invencion pueden administrarse sistemicamente, por ejemplo, mediante administracion oral en forma de comprimidos, capsulas, jarabes, polvos o granulos; o por administracion parenteral en forma de una solucion esteril, suspension o emulsion para inyeccion esteril (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o por infusion); o por administracion rectal en forma de supositorios.
Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas y combinaciones estan en formas de dosificacion unitaria como comprimidos, pfldoras y capsulas.
Para preparar composiciones solidas como comprimidos, se mezcla un compuesto de la invencion con un portador farmaceutico, por ejemplo, ingredientes de formacion de comprimidos convencionales como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo, agua, para formar una composicion de pre-formulacion solida que contiene una mezcla homogenea del compuesto de la invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre- formulacion como homogeneas, se entiende que el compuesto de la invencion (el ingrediente activo principal) esta dispersado uniformemente en toda la composicion de modo que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta composicion de pre-formulacion solida se subdivide luego en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del compuesto de la invencion. Los comprimidos o pfldoras pueden estar recubiertos con pelfcula o recubiertos entericamente de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion en forma lfquida para administracion oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja. Los agentes dispersantes o de suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de formulaciones farmaceuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Se apreciara que las cantidades del compuesto de la invencion y, si los hay, uno o mas de otros agentes terapeuticos requeridos para su uso en la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico variara no solo con el compuesto particular de la invencion u otros agentes terapeuticos seleccionados, sino tambien con la via de administracion, la naturaleza de la afeccion que se esta tratando, y la edad y el estado del paciente, y en ultima instancia quedara a discrecion del medico o farmaceutico del paciente. Si se administra por via oral, la dosificacion diaria del compuesto de la invencion puede estar en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (|jg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
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La presente invencion se explicara ahora adicionalmente con referencia al siguiente ejemplo ilustrativo. Ejemplo 1
Prueba de caminar por barra
La ataxia de Friedreich (FRDA) es un trastorno neurodegenerativo autosomico recesivo, provocado por una mutacion de la expansion de la repeticion de GAA dentro del intron del gen FXN, que da como resultado un nivel reducido de la protema frataxina. Los individuos normales tienen de 5 a 40 secuencias de repeticion de GAA, mientras que los individuos afectados tienen aproximadamente de 70 a mas de 1000 secuencias de repeticion de GAA. La frataxina es una protema mitocondrial involucrada en el grupo hierro-azufre y la biosmtesis del hemo. La reduccion en la expresion de frataxina lleva a estres oxidativo, la acumulacion de hierro mitocondrial y la muerte celular consiguiente, principalmente en las neuronas de los ganglios de la rafz dorsal y el nucleo dentado del cerebelo. LA FRDA, que es la ataxia heredada mas comunmente que afecta a 1:50.000 caucasicos se caracteriza por neurodegeneracion, cardiomiopatfa, diabetes mellitus y deformidades esqueleticas (Pandolfo M., "Friedreich Ataxia", Arch Neurol., 2008, 10, 1296-1303).
Modelo Animal
Para investigar los mecanismos y la terapia de la enfermedad molecular FRDA, se establecio un modelo de raton transgenico FXN YAC humano: YG8sR, que fue criado a partir de YG8R (descrito por Anjomani Virmouni, S., "Cellular, molecular and functional characterisation of YAC transgenic mouse models of Friedreich ataxia", PLoS One, 2014, 9, 1-13) para contener de 120 a 220 secuencias de repeticion de GAA.
El uso de un ensayo qPCR TaqMan para determinar el numero de copias de transgenes de FXN en la lmea de raton YG8R demostro que la lmea YG8R tema dos copias del transgen FXN. La lmea de raton YG8sR mostro menos de una copia del transgen FXN, sugiriendo la delecion potencial de una copia del transgen FXN. Los sitios de integracion individuales de todos los transgenes se confirmaron mediante analisis por hibridacion fluorescente in situ (FISH) de cromosomas de metafase e interfase (ver Anjomani Virmouni, S., 2013, Brunel University School of Health Sciences and Social Care PhD Thesis "Genotype and phenotype characterisation of Friedreich ataxia mouse models and cells",
http://bura.brunel.ac.uk/handle/2438/7831).
Metodo
Se usaron ratones macho y hembra y que teman 4-5 meses de edad en el momento de la prueba. La prueba de caminar por barra se llevo a cabo usando una barra de madera de 90 cm de largo y 22 mm de diametro. La barra se coloco horizontalmente a 50 cm por encima de la superficie del banco con un extremo montado sobre un soporte estrecho con una lampara de 60W, mientras que una caja de escape oscurecida se localizo en el otro extremo de la barra. La capacidad de coordinacion se evaluo midiendo el tiempo que tardaron los ratones en cruzar la barra y entrar en la caja de escape. Los ratones recibieron dos sesiones de entrenamiento inicial y luego se evaluaron cuatro veces por su capacidad para atravesar la barra (Prueba 1). Se registro la latencia para los ratones para atravesar la barra. A los ratones se les administro luego oralmente vehmulo (una solucion acuosa de monooleato de polioxietilensorbitan al 1% (vendido comercialmente con la marca registrada "Tween 80") metil celulosa al 0,5% a una volumen de dosis de 10 ml/kg) o con un inhibidor de DAAO que es un compuesto de la formula (I) anterior (a una dosis de 0,3, 1,0 o 3,0 mg/kg suspendida en el vehmulo anterior y a un volumen de dosis volumen de 10 ml/kg) y se devolvieron a sus jaulas de origen. Cinco horas despues, los ratones se evaluaron de nuevo cuatro veces para su capacidad para atravesar la barra y se registro la latencia para atravesar la barra (Prueba 2).
Se probaron cuatro grupos, cada uno conteniendo diez ratones:
Al grupo A se le administro solo con vehmulo y represento el grupo de control.
Al grupo B se le administro el inhibidor de DAAo a una dosis de 0,3 mg/kg.
Al grupo C se le administro el inhibidor de DAAO a una dosis de 1,0 mg/kg.
Al grupo D se le administro el inhibidor de DAAO a una dosis de 3,0 mg/kg.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 siguiente:
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Tabla 1
N° de Prueba
Latencia media para cruzar la barra (segundos)
Grupo A
Grupo B Grupo C Grupo D
1
5.7 6.1 5.5 6.9
2
5.4 5.1 4.6 4.5
Un analisis estadfstico de los resultados mostro una mejora significativa en el rendimiento de los ratones tratados con el inhibidor de DAAO de formula (I) en comparacion con los ratones tratados solamente con vehuculo, a 3 mg/kg (p <0,05).
Ejemplo 2
Prueba de condicionamiento del parpadeo retardado
El condicionamiento del parpadeo (EBC) es una forma de condicionamiento clasico que se ha utilizado ampliamente para estudiar las estructuras y los mecanismos neurales subyacentes al aprendizaje y la memoria. El procedimiento consiste en emparejar un estfmulo visual o auditivo (el estfmulo condicionado (CS)) con un estfmulo no condicionado que provoca parpadeo (US) (Por ejemplo, una leve bocanada de aire a la cornea o un choque leve), por ejemplo, como se describe por Weeks, A. et al., "Eye-blink classical conditioning is associated with changes in synaptic ultrastructure in the interpositus nuclei of the rabbit cerebellum", Learning & Memory, 2007,14, 385-389.'
Los animales inexpertos producen inicialmente una respuesta reflexiva, no condicionada (UR) (por ejemplo, parpadeo o extension de la membrana nictitante) que sigue a la aparicion del US. Despues de muchos emparejamientos CS-US, se forma una asociacion de modo que tiene lugar un parpadeo aprendido, o una respuesta condicionada (CR), y precede a la aparicion del US.
Hay dos procedimientos experimentales de EBC; demora y rastreo. En el EBC de demora (dEBC), el inicio del CS precede al inicio del US y los dos estfmulos se superponen y co-terminan. En el EBC de rastreo (tEBC), el CS precede al CS y hay un penodo libre de estimulo (intervalo de rastreo) entre la finalizacion del CS y el inicio del US. Aunque estos dos procedimientos requieren el cerebelo, el procedimiento de rastreo tambien requiere el hipocampo (ver, por ejemplo, Takehara, K., "Time-dependent reorganization of the brain components underlying memory retention in trace eyeblink conditioning", J. Neurosci., 2003, 23, 9896-9905 y Squire, L. R., "The medial temporal lobe", Annu. Rev. Neurosci., 2004, 27, 279-306).
La primera evidencia del papel del cerebelo en el EBC vino de McCormick, D.A. et al, "Cerebellum: essential involvement in the classically conditioned eyelid response", Science, 1984, 223, 296-299. Descubrieron que una lesion cerebelosa unilateral que inclrna tanto la corteza como los nucleos profundos eliminaban permanentemente las CR.
El aprendizaje deteriorado de las respuestas de parpadeo condicionado es un hallazgo estable a lo largo de multiples sesiones en pacientes con trastornos cerebelosos degenerativos, incluyendo la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), tipo 3 (SCA3) y la ataxia de Friedreich (FRDA) (ver Timmann, D., "Eyeblink conditioning in patients with hereditary ataxia: a one-year follow-up study", Exp Brain Res, 2005, 162(3), 332-45).
Metodo dEBC
Se implantaron ratones C57B16 macho de tres meses de edad con electrodos de registro en el musculo orbicular de los ojos y con electrodos estimulantes en el nervio supraorbital. Para el condicionamiento clasico, los animales se presentaron con un tono de 350 ms como un estimulo condicionado (CS) al final del cual recibio un pulso electrico en el nervio supraorbital como estimulo no condicionado (US). El condicionamiento clasico se logro usando un paradigma de demora. Para esto, se presento un tono (350 ms, 2 kHz, 85-90 dB) como CS. El US consistio de un pulso sincronizado con 1 milisegundo de intervalo entre pulsos. Cada pulso duro 0,1 milisegundos. El US se presento al final del CS. Se llevaron a cabo un total de dos sesiones de habituacion, diez de condicionamiento y cinco de extincion para cada animal. Detalles adicionales de este metodo se pueden encontrar en el artfculo de Gruart A., "Involvement of the CA3-CA1 synapse in the acquisition of associative learning in behaving mice", J. Neurosci., 2006, 26, 1077-1087.
Los efectos sobre el aprendizaje asociativo de un compuesto inhibidor de DAAO de la invencion se compararon con diferentes grupos de control y grupos administrados con escopolamina. La escopolamina es un antagonista del receptor muscarmico no selectivo que ha demostrado que produce consistentemente un deterioro
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del aprendizaje en roedores (ver Klinkenberg, A., "The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: A review of animal behavioral studies" Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2010, 34, 1307-1350.
Se probaron nueve grupos, cada uno con 15 ratones excepto para el grupo de control no tratado que contema 14 ratones:
Al Grupo A se le administro por via oral Vehfculo 1 (una solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5%);
Al Grupo B se le administro por via oral una solucion de un inhibidor de DAAO de formula (I) en el Vehfculo 1 a una dosis de 0,1 mg/kg (Solucion 1);
Al Grupo C se le administro por via oral una solucion de un inhibidor de DAAO de formula (I) (la misma que para el Grupo B) en el Vehfculo 1 a una dosis de 1,0 mg/kg (Solucion 2);
Al Grupo D se le administro por via subcutanea el Vehfculo 2 (agua destilada);
Al Grupo E se le administro por via subcutanea una solucion de escopolamina en el Vehfculo 2 a una dosis de 0,3 mg/kg (Solucion 3);

Al Grupo F se le administro por via oral la Solucion 1 y por via subcutanea la Solucion 3;

Al Grupo G se le administro por via oral la Solucion 2 y por via subcutanea la Solucion 3;

Al Grupo H se le administro por via oral el Vehfculo 1 y por via subcutanea el Vehfculo 2;
El Grupo I era el grupo de control no tratado.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2 siguiente.

Claims (15)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que
    R1 representa un atomo de hidrogeno o fluor o un grupo trifluorometilo:
    R2 representa un grupo -X-Y-R3;
    X e Y representan cada uno independientemente un enlace o un grupo -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, - NR4,
    imagen2
    o -CR4R5- siempre que X e Y no puedan representar simultaneamente un enlace y siempre que X e Y sean ambos distintos de un enlace, entonces al menos uno de X e Y representa -CR4R5-; n es 0, 1 o 2;
    cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada R5 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 o =CH-;
    R3 representa un sistema de anillo carbodclico o heterodclico saturado o insaturado de 3 a 10 miembros, el mismo sistema de anillo estando opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halogeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6,
    alquilcarboniloxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, amino, -CON(R6)2, alquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquilmetilo C1-C6, -[O]p-(CH2)q-O-R7 y un anillo heterodclico saturado o insaturado de 4 a 6 miembros (opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4);
    cada R6 representa independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6; p es 0 o 1; q es 1, 2, 3 o 4; y
    R7 representa un grupo alquilo C1-C6; para uso en la prevencion o tratamiento de un trastorno ataxico.
  2. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 que se usa para la prevencion o el tratamiento de un trastorno ataxico espinocerebeloso o ataxia de Friedrich.
  3. 3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 seleccionado de
    4-Hidroxi-6-(2-feniletil)piridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    6-[(4-Clorobenzil)sulfanil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(3,5-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
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    4-Hidroxi-6-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Ciclohexiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Ciclopropiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Ciclopentiletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-[2-(4-metoxiciclohexil)etil]piridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(2,4-Difluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-{2-[3-(Difluorometil)fenil]etil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-Benzil-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(3-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-(1-fenilciclopropil)piridazin-3(2H)-ona;
    4-[2-(5-Hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)etil]benzonitrilo;
    6-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(4-Fluoro-3-metilfenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6- [2-(3,4-Dimetoxifenil)etil] -4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona;
    6-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(2-Clorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    6-(4-(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(4-(Trifluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(3 -(Difluorometoxi)fenetil)-4-hidroxipiridazin-3 (2H)-ona; 6-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-[l-(4-Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-(2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona;
    6-((Ciclopropilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-((Ciclohexilmetil)(metil)amino)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(3-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(4-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(Ciclohexilmetil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(4-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Cloro-6-fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(3-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(2-Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(4-Metilbenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(3-Metilbenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-(3-(trifluorometil)benzil)piridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-[2-(oxan-4-il)etil]piridazin-3(2H)-ona;
    6-{[(4-Fluorofenil)metil](metil)amino}-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(2,6-Difluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
    6-[2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etil]-4-hidroxi-piridazin-3(2H)-ona;
    6-{[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]metil}-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(1-Feniletil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona;
    6-(Ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    4-Hidroxi-6-{1-[4-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[2,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidro-piridazin-3-ona;
    6-{2-[3,4-bis(Trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    4-Hidroxi-6-(3-metil-4-(trifluorometil)fenetil)piridazin-3(2H)-ona;
    4-Hidroxi-6-{2-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[3,5-Difiuoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]etil}-4-hidroxi-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
    y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es 6-[2-(4- Fluorofenil)etil]-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es 4- Hidroxi-6-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piridazin-3(2H)-ona. 6
  6. 6. Un compuesto de formula (I) para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es 6-(4- Clorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  7. 7. Un compuesto de formula (I) para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es 6-(2- Fluorobenzil)-4-hidroxipiridazin-3(2H)-ona.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7 para su uso en la reduccion del riesgo de un trastorno ataxico.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7 en asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, para su uso en la prevencion o tratamiento de un trastorno ataxico.
  10. 10. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 que comprende ademas D-serina, ester etflico de D-serina, D-cicloserina, amantadina, clorhidrato de amantadina, buspirona, acetazolamida, topiramato, divalproex sodico, L-dopa, propranolol, primidona, clonazepam, levetiracetam, carbamazepina, gabapentina, baclofeno, ondansetron, tizanidina o pramipexol.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7 en asociacion con un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable, para su uso en la reduccion del riesgo de un trastorno ataxico.
  12. 12. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 en la que la composicion farmaceutica comprende ademas D-serina, ester etflico de D-serina, D-cicloserina, amantadina, clorhidrato de amantadina, buspirona, acetazolamida, topiramato, divalproex sodico, L-dopa, propranolol, primidona, clonazepam, levetiracetam, carbamazepina, gabapentina, baclofeno, ondansetron, tizanidina o pramipexol.
  13. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde el tratamiento comprende una reduccion en los smtomas asociados con un trastorno ataxico.
  14. 14. Un compuesto o composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde el tratamiento proporciona una mejora de la marcha, el equilibrio, la coordinacion de las extremidades y/o el habla.
  15. 15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde el tratamiento da como resultado en un periodo de tiempo aumentado entre episodios del trastorno ataxico.
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