EA036438B1 - Применение производных пиридазина для предупреждения или лечения атаксического синдрома - Google Patents

Применение производных пиридазина для предупреждения или лечения атаксического синдрома Download PDF

Info

Publication number
EA036438B1
EA036438B1 EA201691566A EA201691566A EA036438B1 EA 036438 B1 EA036438 B1 EA 036438B1 EA 201691566 A EA201691566 A EA 201691566A EA 201691566 A EA201691566 A EA 201691566A EA 036438 B1 EA036438 B1 EA 036438B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxypyridazin
ethyl
hydroxy
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA201691566A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691566A1 (ru
Inventor
Сара Олмонд
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50554599&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA036438(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед. filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед.
Publication of EA201691566A1 publication Critical patent/EA201691566A1/ru
Publication of EA036438B1 publication Critical patent/EA036438B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В данном изобретении предложено применение соединений, являющихся производными пиридазина, для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, а также предложены аналогичное применение фармацетических композиций, содержащих эти соединения, и способы лечения или снижения риска спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, включающий введение эффективного количества этих соединений или композиций пациенту.

Description

Данное изобретение относится к применению некоторых ингибиторов фермента оксидазы Dаминокислот для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха.
Атаксия представляет собой нарушение работы центральной нервной системы, при котором пациент не способен координировать мышцы для выполнения произвольного движения. Типичные симптомы атаксии представляют собой дисфункции походки, нарушение равновесия, нарушение координации конечностей, измененную речь. В большинстве случаев атаксического синдрома атаксия является результатом поражения или дистрофии коры мозжечка и его связей с афферентными или эфферентными волокнами; типично поражаемыми участками мозга являются мозжечок, задний столб, пирамидный путь и базальные ядра. Поражение может встречаться как результат повреждений или заболеваний (как в случае приобретенной атаксии) или из-за дистрофии мозжечка или спинного мозга (как в случае наследственной атаксии).
Приобретенная атаксия может иметь широкий ряд возможных причин, включая тяжелые повреждения мозга (например, тип повреждений, который может встречаться в ходе автомобильных катастроф или при падении); бактериальную мозговую инфекцию, такую как менингиты или энцефалиты; вирусную инфекцию; заболевания при которых нарушается кровоснабжение мозга, такие как инсульт, кровотечение или транзиторная ишемическая атака; церебральный паралич; множественный склероз; продолжительное долгосрочное злоупотребление алкоголем; гипоактивная щитовидная железа; и рак.
Наследственная атаксия обусловлена генетическими аномалиями, которые могут быть аутосомнорецессивными, такими, как мутации, ответственные за наследственную атаксию Фридрейха и телеангиоэктатическую атаксию или аутосомной доминантой, такой как мутации, ответственные за некоторые случаи спинально-церебеллярной атаксии.
Спинально-церебеллярная атаксия (SCAs) представляет собой группу атаксий, которые являются результатом поражения мозжечка (Duenas и др., Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias, Brain, 2006, 129, 1357-1370). Мозжечок контролирует равновесие и координацию. Поэтому лица, пораженные SCA, часто испытывают потерю равновесия и координации и обычно первое присутствует с изменениями в движениях или манеры ходьбы (походки) (Н. Y. Zoghbi. Spinocerebellar ataxias, Neurobiology of Disease, 2000, 7(5), 523-527).
SCAs наследуются генетически. В данное время известен по меньшей мере 31 тип SCA. Указанные атаксии известны в качестве SCA 1-8 и SCA 10-32 (в настоящее время не существует ни одного заболевания, связанного с SCA9, но название было сохранено в резерве). SCAs могут быть разделены на три главные группы, согласно типу мутации в гене. Первая из указанных групп представляет собой увеличенную полиглутаминовую атаксию (SCA 1, 2, 3, 6, 7 и 17). Вторая представляет собой спинальноцеребеллярную атаксию некодирующих повторов (SCA 8, 10 и 12). Третья представляет собой атаксию, обусловленную генетическими мутациями (SCA 5, 13, 14 и 27) (Soong & Paulson, Spinocerebellar ataxias: an update, Current Opinion in Neurology, 2007, 20, 438-446).
В группе увеличенной полиглутаминовой спинально-церебеллярной атаксии аномалия в дефектном гене относится к последовательностям CAG, кодирующем аминокислоту глутамин. В нормальных генах последовательности CAG могут повторяться от 6 до 35 раз, тем не менее в SCA эти повторы увеличены до 40-100 повторов (Zoghbi, 2000). Эти повторы найдены в кодирующих областях генов, ведущих к образованию протеинов, содержащих длинные участки аминокислоты глутамина. Считается, что данные протеины имеют токсический эффект. Чем больше число повторов CAG, тем раньше наступает SCA и более тяжелый, чем один SCA (Soong & Paulson, 2007).
В группе спинально-церебеллярной атаксии некодирующих повторов, как и в предыдущей группе, существуют аномальные повторы в нуклеотидной последовательности, но повторы найдены в некодирующих областях генов и остается неясным каким образом эти аномалии приводят к SCA.
В заключении в третьей группе спинально-церебеллярной атаксии, включающей SCA 5, 13, 14 и 27, аномалия обусловлена обычными мутациями генов такими, как делеция или вставка нуклеооснования или обмен одного нуклеооснования на другое, которое приводит к образованию неправильной аминокислоты для специфического протеина (Soong & Paulson, 2007). Было предложено, что №метил-Эаспартатный тип глутаматных (NMDA) рецепторов и нарушенная глутамат-опосредованная передача сигнала, вовлечены в патогенез и развитие спинально-церебеллярной атаксии у людей и у животных моделей. D-серин представляет собой эндогенный модулятор NMDA-рецепторов и Saigoh и др. (The stereospecific effect of D-serine ethylester and the D-cycloserine in ataxic mutant mice, Brain Research, 1998, 808, 42-47) показали, что производные D-серина, этиловый эфир D-серина и D-циклосерин, имеют эффект улучшения состояния при атаксии у мышей, несущих наследованные или химически индуцированные атаксийные мутации и поэтому они вызывают рост концентрации эндогенного D-серина в мозжечке.
Оксидаза D-аминокислот (DAAO) была одним из первых описанных ферментов и вторым флавопротеином, описанным в середине 1930-х. DAAO превращает D-аминокислоты в соответствующие акетокислоты. Это осуществляется путем катализации дегидрогенизации D-аминокислот в их иминопроизводные и восстановленный комплекс флавин-продукт. Далее восстановленный флавин окисляется кислородом с образованием FADox и Н2О2, при этом иминокислота спонтанно гидролизует до кетокис- 1 036438 лоты NH4 +.
DAAO присутствует в большинстве организмов и тканей млекопитающих. Одно из действий DAAO состоит в катаболизации нейромедиатора D-серина. Путем ингибирования действия данного фермента может ожидаться рост концентрации эндогенного D-серина. В этой связи Hashimoto и др., (Mice lacking D-amino acid oxidase activity displayed marked attenuation of stereotypy and ataxia induced by MK-801, Brain Research, 2005, 1033(2), 210-215) показали, что мутанты DAAO -/- мышей, обработанные МК-801 (антагонистом NMDA рецептора, который химически вызывает поведение, включающее гиперлокомоцию, стереотипию и атаксию), выявили пониженную атаксию по сравнению с диким типом DAAO +/+ мышей, обработанных аналогичным образом.
Кроме того, хотя опубликованная заявка No. WO 03/047558 (Genset S.A.) заявляет о применении некоторых ингибиторов DAAO при лечении атаксии, указанная заявка не содержит данных о тестировании, подтверждающих показали или нет рассматриваемые ингибиторы какую-либо эффективность.
В одном аспекте данного изобретения предложено применение соединения, выбранного из
4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
6-[(4-хлорбензил)сульфанил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3,5-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пириgазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2Щ-она;
4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила;
6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-[2-(2-хлорфенил)этил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
6-(4-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(4-(трифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(3 -(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-он;
4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(2-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(3 -фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(4-метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
6-(3-метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Щ-она;
4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2Щ-она;
4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
- 2 036438
6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
6-(1 -фенилэтил)- 4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она;
4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
4-гидрокси-6-(3-метил-4-(трифторметил)фенэтил)пиридазин-3(2Н)-она;
3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(1рифторметил)фенил)этил)пиридазина;
4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она; и их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха.
В целях лаконичности далее в настоящем описании вышеперечисленные соединения обозначены общим термином соединения формулы (I).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соединение представляет собой 6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гиgроксипириgазин-3(2H)-он.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соединение представляет собой 4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-он.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соединение представляет собой 6-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиридαзин-3(2H)-он.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения соединение представляет собой 6-(2-фторбензил)-4-гидроксиnиридазин-3(2H)-он.
Во втором аспекте данного изобретения предложен способ лечения или снижения риска спинальноцеребеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей.
В третьем аспекте данного изобретения предложено применение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или веществом-носителем, для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение включает снижение симптомов атаксического синдрома.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение обеспечивает улучшение по меньшей мере одного из: походка, равновесие, координация конечностей и речь.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение включает увеличение периода времени между приступами атаксии.
В четвертом аспекте данного изобретения предложен способ лечения или снижение риска спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или веществом-носителем.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение включает снижение симптомов атаксического синдрома.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение обеспечивает улучшение по меньшей мере одного из: походка, равновесие, координация конечностей и речь.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения лечение включает увеличение периода времени между приступами атаксии.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли известны из заявки WO 2013/027000, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. В ходе радиоиммунного анализа была обнаружено, что соединения формулы (I) концентрируются в мозжечковом отделе мозга и, в следствие этого, оказывают свои действия преимущественно в мозжечке и спинном мозге. Следовательно, соединения формулы (I) оказались потенциально пригодными для лечения атаксического синдрома.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли,
- 3 036438 которые могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорсульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные. фумаратные, глюцептатные. глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидроиодидные/иодидные, изетионатные, лактатные, лактобиотатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, ортофосфатные/моногидроортофосфатные/дигидроортофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфосалицилатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные соли.
В соответствии с определением в данном документе термином лечить, лечащий или лечение любого нарушения в одном варианте реализации данного изобретения называют улучшение состояния при данном нарушении (т.е. замедление или купирование, или снижение развития нарушения или по меньшей мере одного из его клинических симптомов).
В другом варианте реализации данного изобретения термином лечить, лечащий или лечение называют облегчение или улучшение состояния по меньшей мере в одном физическом параметре, включая такие, которые пациент может не различать.
В еще одном варианте реализации данного изобретения термином лечить, лечащий или лечение называют регулирование нарушения, как физически (например, стабилизация различаемого симптома), так и физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоих.
Таким образом, лечение может включать снижение симптомов атаксического синдрома, включая, например, улучшение походки, равновесия, координации конечностей и/или речи; или увеличенный период времени между приступами атаксии. В соответствии с определением в данном документе термином предупреждение любого конкретного нарушения называют введение соединения по данному изобретению пациенту до видимых проявлений любых симптомов данного синдрома.
В соответствии с определением в данном документе пациент является нуждающимся в лечении, если от такого лечения такой пациент будет иметь биологический, медицинский благоприятный эффект или благоприятный эффект на качество жизни.
Термином терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению называют количество соединения по данному изобретению, которое вызовет биологический или медицинский ответ пациента, например, уменьшение или ингибирование ферментативной активности, или симптомы улучшения состояния, облегчение состояния, замедление или задержку развития нарушения, или предупреждение нарушения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены индивидуально, но в общем будут введены в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль (действующее активное вещество) формулы (I) (действующее активное вещество) используется в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или веществомносителем.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть введены вместе с другими соединениями-лекарственными средствами, примененными для предупреждения или лечения атаксического синдрома.
Такие лекарственные средства могут быть выбранны из D-серина, этилового эфира D-серина, Dциклосерина. амантадина или гидрохлорида амантадина (Симметрел), буспирона (Буспар), ацетазоламида (Диамокс), топирамата (Топамакс), дивальпроекса натрия (Депакот), леводопы (Синемет), пропранолола (Индерал), примидона (Мизолин), клоназепама (Клонопин), леветирацетама (Кеппра), карбамазепина (Тегретол), габапентина (Нейронтин), баклофена (Лиорезал), ондансетрона (Зофран), тизанидина (Занафлекс) и прамипексола (Мирапекс).
Комбинированная терапия может включать фиксированную комбинацию доз соединения формулы (I) и одного или более других лекарственных средств. В другом варианте комбинированная терапия может включать препарат первого действующего активного вещества, которое представляет собой соединение по данному изобретению и препарат второго действующего активного вещества (например, ранее описанного лекарственного средства) для одновременного, последовательного или раздельного введения нуждающемуся в нем пациенту.
Фармацевтическая композиция и комбинации могут быть введены в организм в целом, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию); или путем ректального введения в форме суппозитариев.
Предпочтительно, фармацевтическая композиции и комбинации представляют собой дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Для приготовления композиций в твердой форме, таких как таблетки, соединение формулы (I) смешивают с фармацевтическим веществом-носителем, например, обычно применяемым в изготовлении
- 4 036438 таблеток ингредиентов, таким как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, гидрофосфат кальция или камедь и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для получения твердых предварительных композиций, содержащих гомогенную смесь соединения формулы (I). Когда серии этих предварительных композиций называют гомогенными, это означает, что соединение формулы (I) (главное действующее активное вещество) равномерно диспергировано в композиции, чтобы композиция могла быть легко разделена на одинаково эффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Указанную твердую предварительную композицию далее разделяли на дозированные лекарственные формы, описанного выше типа, содержащие от 0,1 до около 500 мг соединения формулы (I). Таблетки или пилюли могут быть покрыты как оболочкой, так и энтэросолюбильной оболочкой, согласно способам, известным в данной области техники.
Фармацевтическая композиция соединения формулы (I) для перорального введения в жидкой форме включает водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло, ореховое масло или соевое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или натуральные камеди, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Принятые процедуры для отбора и приготовления фармацевтических серий описаны в, например, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Понятно, что количества соединения формулы (I) и, в случае наличия, одного или более лекарственных средств, требуемых для применения в предупреждении или лечении атаксического синдрома, будут варьировать не только в отношении соединения формулы (I) или других (другого) выбранных(ого) лекарственных(ого) веществ(а), но также и в отношении путей введения, природы излечиваемого заболевания, и возраста, и состояния пациента, и будут исключительно в компетенции лечащего врача пациента или фармацевта. В случае перорального введения дневная доза соединения формулы (I) может находиться в границах от 0,01 микрограмма на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграмм на килограмм массы тела (мг/кг).
Данное изобретение будет теперь дополнительно пояснено посредством ссылки на следующий иллюстративный пример.
Пример 1. Тест сужающаяся дорожка.
Атаксия Фридрейха (FRDA) представляет собой аутосомное рецессивное нейродегенеративное заболевание, обусловленное мутацией повторов GAA в пределах интрона 1 гена FXN, ведущее к пониженному уровню белка фратаксина. Здоровые лица имеют от 5 до 40 повторов последовательностей GAA, в то время как больные лица имеют приблизительно от 70 до более чем 1000 повторов последовательностей GAA. Фратаксин представляет собой митохондриальный белок, включенный в железосерный кластер и биосинтез гема. Снижение экспрессии фратаксина ведет к окислительному стрессу, митохондриальной аккумуляции железа и последующей смерти клетки, в первую очередь нейронов дорсальных корешковых ганглиев и зубчатого ядра мозжечка. FRDA как наиболее часто унаследованная атаксия, поражающая 1:50000 представителей европеоидной расы, характеризуется нейродегенерацией, кардиомиопатией, сахарным диабетом и скелетными деформациями (Pandolfo M, Friedreich Ataxia, Arch Neurol, 2008,10, 1296-1303).
Экспериментальная модель на животном.
Для исследования молекулярных механизмов заболевания и терапии FRDA использовалась человеческая трансгенная модель мыши FXN YAC: YG8sR, которая была выведена из YG8R (описана Anjomani Virmouni. S., Cellular, molecular and functional characterisation of YAC transgenic mouse models of Friedreich ataxia, PLoS One, 2014, 9, 1-13) для содержания от 120 до 220 повторов последовательностей GAA.
Использование метода количественного ПЦР TaqMan для определения числа копий трансгена FXN в линии мышей YG8R показало, что линия YG8R имела две копии трансгена FXN. Линия мышей YG8sR показала менее, чем одну копию трансгена FXN, что свидетельствует о потенциальной делеции одной копии трансгена FXN. Один сайт интеграции всех трансгенов был подтвержден анализом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) метафазных и интерфазных хромосом (см. Anjomani Virmouni. S.. 2013. Brunei University School of Health Sciences and Social Care PhD Thesis Genotype and phenotype characterisation of Friedreich ataxia mouse models and cells, http://bura.brunel.ac.uk/handle/2438/7831)
Способ.
На время тестирования были использованы самцы и самки мышей 4-5 месяцев. Тест сужающаяся дорожка был проведен, используя деревянную планку длиной 90 см и диаметром 22 мм. Планка была помещена горизонтально на высоте 50 см над поверхностью стола, одним концом, установленна на неровную опору с лампой 60 Вт, в то время, как темная камера находилась на противоположном конце планки. Способность к координации была оценена по времени, которое требовалось мышам, чтобы пересечь планку и войти в камеру. Мыши получили два тренировочных сеанса и затем были оценены на спо
- 5 036438 собность пересекать планку (Тест 1). Время ожидания мышей, пересекающих планку, было записано. Мышам далее перорально вводили Наполнитель (водный раствор 1% полиоксиэтиленсорбитан моноолеата (коммерчески доступный под торговой маркой Твин 80)/0,5% метилцеллюлозы при объеме дозы 10 мл/кг) или ингибитор DAAO, представляющий собой вышеуказанное соединение формулы (I) (при дозе 0,3, 1,0 или 3,0 мг/кг, суспендированное в вышеуказанном Наполнителе и при объеме дозы 10 мл/кг) и возвратили в их клетки. Пять часов спустя мыши были четыре раза оценены снова на способность пересекать планку и время ожидания пересечения планки записывали (Тест 2).
Были протестированы 4 группы, содержащие по десять мышей в каждой.
Группе А вводили один наполнитель и она представляла собой контрольную группу.
Группе В вводили ингибитор DAAO при дозе 0,3 мг/кг.
Группе С вводили ингибитор DAAO при дозе 1,0 мг/кг.
Группе D вводили ингибитор DAAO при дозе 3,0 мг/кг.
Полученные результаты проиллюстрированы в следующей табл. 1.
Таблица 1
Тест No. Среднее время ожидания пересечения планки (секунды)
Группа А Группа В Группа С Группа D
1 5,7 6,1 5,5 6,9
2 5,4 5,1 4,6 4,5
Статистический анализ результатов продемонстрировал значительное улучшение в способности мышей, обработанных ингибитором DAAO формулы (I), в сравнении с мышами, обработанными одним Наполнителем при дозе 3 мг/кг (р<0,05).
Пример 2. Тест задержки мигательной реакции.
Мигательная реакция (ЕВС) представляет собой форму условного рефлекса и широко использовалась для изучения нейроструктур и механизмов, лежащих в основе обучения и памяти. Процедура состоит в сочетании аудиального и визуального раздражителя (условный раздражитель (CS)) с безусловным раздражителем, вызывающим мигательную реакцию (US) (например, мягкая струя воздуха в роговицу или мягкий шок), например, как описано Weeks. А. и др., Eye-blink classical conditioning is associated with changes in synaptic ultrastructure in the interpositus nuclei of the rabbit cerebellum. Learning & Memory, 2007, 14, 385-389. Животные, не использовавшиеся ранее в опытах, изначально производят рефлексивный безусловный ответ (UR) (например, мигание или расширение мигательной перепонки), который вызывает US. После многих сочетаний CS-US возникает ассоциация такая, как обученное мигание или условный ответ (CR), которая случается и предшествует возникновению US.
Существует две экспериментальных процедуры ЕВС: задержка и слежение. В задержке ЕВС (dEBC), возникновение CS предшествует возникновению US и два раздражителя перекрываются и компенсируются. В слежении ЕВС (tEBC) CS предшествует US и существует период без раздражителя (интервал слежения) между окончанием CS и возникновением US. В то время, как обе процедуры задействуют мозжечок, процедура слежения также задействует гиппокамп (см., например, Takehara. К., Timedependent reorganization of the brain components underlying memory retention in trace eyeblink conditioning, J. Neurosci., 2003, 23, 9896-9905 and Squire. L. R.. The medial temporal lobe, Annu. Rev. Neurosci., 2004, 27, 279-306).
Первое доказательство роли мозжечка в ЕВС получено McCormiek, D.A. и др., Cerebellum: essential involvement in the classically conditioned eyelid response. Science, 1984, 223, 296-299. Они открыли, что одностороннее поражение мозга, которое включает оба мозжечок и глубокие ядра, перманентно ликвидировало CR.
Потеря способности к обучению при условной мигательной реакции представляет собой стабильное открытие на протяжении множества сеансов пациентов с дегенеративными церебеллярными нарушениями, включающими спинально-церебеллярную атаксию типа 6 (SCA6), типа 3 (SCA3), и наследственную атаксию Фрид рейха (FRDA) (см. Timmann, D., Eyeblink conditioning in patients with hereditary ataxia: a one-year follow-up study, Exp Brain Res, 2005, 162(3), 332-45).
Способ dEBC.
Трехмесячные самцы мышей С57В16 были имплантированы записывающими электродами в круговую мышцу глаза и стимулирующим электродом в надглазничный нерв. Для выработки условного рефлекса по методу Павлова животным давали слушать 350-мс звук в качестве условного раздражителя (CS) по окончании которого они получали электрический импульс в надглазничный нерв в качестве безусловного раздражителя (US). Выработка условного рефлекса по методу Павлова достигалась путем задерживающей парадигмы. Для этого звук (350 мс, 2 кГц, 85-90 дБ) давали слушать в качестве CS. US состоял из сочетания импульса с паузой 1 мс между интервалами. Каждый импульс длился в течение 0,1 мс. US давали слушать в конце CS. Для каждого животного было проведено в сумме два сеанса привыканий, десять сеансов выработки условного рефлекса, и пять сеансов угасания. Дополнительные детали данного способа могут быть найдены в статье Gruart A., Involvement of the CA3-CA1 synapse in the acquisition of associative learning in behaving mice, J. Neurosci., 2006, 26, 1077-1087.
- 6 036438
Эффекты ингибитора DAAO соединения формулы (I) на ассоциативное обучение сравнивались по отношению к разным контрольным группам и группам, которым вводили скополамин. Скополамин представляет собой неселективный антагонист мускариновых рецепторов, показавший способность вызывать потери способности к обучению у грызунов (см. Klinkenberg, A., The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: A review of animal behavioral studies Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 2010, 34, 1307-1350.
Тестировалось девять групп, содержащих в каждой по 15 мышей, кроме необработанной контрольной группы, которая содержала 14 мышей.
Группе А вводили перорально наполнитель 1 (водный раствор 0,5% метилцеллюлозы).
Группе В вводили перорально раствор ингибитора DAAO формулы (I) в наполнителе 1 при дозе 0,1 мг/кг (раствор 1).
Группе С вводили перорально раствор ингибитора DAAO формулы (I) (аналогичного группе В) в наполнителе 1 при дозе 1,0 мг/кг (раствор 2).
Группе D вводили подкожно наполнитель 2 (дистиллированная вода).
Группе Е вводили подкожно раствор скополамина в наполнителе 2 при дозе 0,3 мг/кг (раствор 3).
Группе F вводили перорально раствор 1 и подкожно вводили раствор 3.
Группе G вводили перорально раствор 2 и подкожно вводили раствор 3.
Группе Н вводили перорально наполнитель 1 и подкожно вводили наполнитель 2.
Группа I являлась необработанной контрольной группой.
Полученные результаты продемонстрированы в следующей табл. 2. Данные в табл. 2 демонстрируют, что введение ингибитора DAAO соединения формулы (I) при дозе 1 мг/кг (группа С) улучшило скорость восприимчивости условной мигательной реакции по отношению к необработанным или обработанным одним носителем контрольным группам (группы A, D, Н и I). Кроме того, введение ингибитора DAAO формулы (I) при дозе 1 мг/кг существенно обратило эффект введения скополамина (0,3 мг/кг) на выработку условной мигательной реакции (при сравнении групп Е и G, например, с группой I).
Таблица 2
Группа Среднее значение условной реакции (%)
Привыкание Условные рефлексы Угасание
А 24,14 21,94 37,16 47,00 59,78 58,89 59,67 65,67 67,89 70,92 74,33 73,79 60,09 56,43 52,76 50,33 45,33
В 27,56 24,89 42,60 51,78 57,89 63,11 65,56 66,00 68,89 68,89 76,78 77,74 65,50 54,22 51,60 50,00 48,67
С 19,66 26,22 48,44 59,56 65,22 71,00 74,67 73,44 76,00 75,78 80,33 79,20 63,11 58,33 52,22 46,78 46,89
D 23,33 24,22 39,33 49,11 59,67 61,00 61,44 66,56 72,14 75,44 75,78 76,22 64,78 54,33 52,56 49,44 49,33
Е 26,44 27,44 37,67 40,33 43,78 43,33 45,67 45,98 48,78 51,56 51,33 52,56 51,22 45,78 43,78 42,00 43,22
F 24,66 32,22 42,22 45,11 51,22 52,89 54,89 55,00 57,67 58,67 57,89 58,22 49,56 45,11 45,33 44,00 40,11
G 26,00 25,67 47,78 51,33 58,89 61,11 60,11 67,74 73,11 72,89 71,22 76,11 61,33 54,56 49,78 44,33 43,18
Н 25,22 29,44 43,33 51,11 60,33 61,67 64,00 70,44 74,11 76,33 78,67 81,44 62,33 59,11 52,44 50,22 46,56
1 26,67 25,60 44,29 50,12 61,94 65,00 64,05 70,55 77,46 77,14 81,43 82,50 67,02 57,98 53,69 49,64 47,98
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, выбранного из
    4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6- [2-(3,5-дифторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (211)-она1
    6-[2-(3,4-дифторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-циклопропилэтил)-4 -гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(2,4-дифторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    - 7 036438
    6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2Н)-она;
    4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила;
    6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(2-хлорфенил)этил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-(трифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(3-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он;
    4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
    6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гuдроксипuридазин-3(2H)-она;
    6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гuдроксипuрuдазuн-3(2H)-она;
    6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Η)-οη3;
    6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она;
    4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    4-гидрокси-6-(3-метил-4-(трифторметил)фенэтил)пиридазин-3(2H)-она;
    3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазина;
    4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    и их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха.
  2. 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3 (2Η)-οη.
  3. 3. Применение по п.1, где соединение представляет собой 4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил] этил} пиридазин-3 (2Η)-οη.
  4. 4. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-(4-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин3(2Η)-οη.
  5. 5. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин3(2Η)-οη.
  6. 6. Способ лечения или снижения риска спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из
    4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пuрuдазин-3(2H)-она;
    6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    - 8 036438
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[(4-хлорбензил)сульфанил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(3,5-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2Н)-она;
    4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила;
    6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(2-хлорфенил)этил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-(трифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(3-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-он;
    4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2Н)-она;
    6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-метилбензил)-4-гидроксипиридαзин-3(2H)-она;
    6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Η)-οη;·ι;
    4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2Η)-οη;·ι;
    4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
    6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2Η)-οη;·ι;
    6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гuдроксипuридазин-3(2H)-она;
    6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гuдроксипuрuдазuн-3(2H)-она;
    6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-онэ;
    6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она;
    4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидро-пиридазин-3-она;
    6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    4-гидрокси-6-(3-метил-4-(mрифторметил)фенэтил)пиридазин-3(2H)-она;
    3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазина;
    4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    - 9 036438
    6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из 4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-она;
    6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-[(4-хлорбензил)сульфанил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3,5-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклопропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2И)-она;
    4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила;
    6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-они;
    6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-они;
    6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлорфенил)этил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-(трифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(3-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-он;
    4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-((циклопропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(3-хлорбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2И)-она;
    6-(циклогексилметил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2И)-она;
    6-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
    6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-{[3,5-бис(mрифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она;
    4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    - 10 036438
    6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    4-гидрокси-6-(3-метил-4-(трифторметил)фенэтил)пиридазин-3(2Н)-она;
    3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазина;
    4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    и их фармацевтически приемлемых солей, совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или веществом-носителем, для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха.
  8. 8. Применение по п.1 или 7, где лечение включает снижение симптомов атаксического синдрома.
  9. 9. Применение по п.8, где лечение обеспечивает улучшение по меньшей мере одного из: походка, равновесие, координация конечностей и речь.
  10. 10. Применение по п.1 или 7, где лечение включает увеличение периода времени между приступами атаксии.
  11. 11. Способ лечения или снижение риска спинально-церебеллярной атаксии или наследственной атаксии Фридрейха, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из
    4-гидрокси-6-(2-фенилэтил)пириgазин-3(2H)-она;
    6-[2-(4-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-[(4-хлорбензил)сульфанил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3 -фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(2-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3,5-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}пириgазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклогексилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклоnропилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-циклопентилэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(4-метоксициклогексил)этил]пиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-{2-[3-(дифторметил)фенил]этил}-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-бензил-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-( 1 -фенилциклопропил)пиридазин-3 (2И)-она;
    4-[2-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)этил]бензонитрила;
    6-[2-(3 -фтор-4-метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(4-фтор-3 -метилфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлорфенил)этил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    4-гидрокси-6-{2-[2-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-(трифторметокси)фенэтил)-4-гидроксиnиридазин-3(2H)-она;
    6-(3-(дифторметокси)фенэтил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)циклопропил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[1 -(4-фторфенил)этил] -4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    4-гидрокси-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-он;
    4-гидрокси-6-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}пиридазин-3(2H)-она;
    6-((циклоnропилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-((циклогексилметил)(метил)амино)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(3-хлорбензил)-4-гидроксиnиридазин-3(2H)-она;
    6-(4 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2И)-она;
    6-(циклогексилметил)-4-гидроксиπиридазин-3(2H)-она;
    6-(4-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(2-хлор-6-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    - 11 036438
    6-(2 -хлорбензил) -4 -гидрокс ипиридазин-3 (2Н)-она;
    6-(3-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(2-фторбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(4-метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3(2Н)-она;
    6-(3 -метилбензил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-она;
    4-гидрокси-6-(3 -(трифторметил)бензил)пиридазин-3 (2Н)-она;
    4-гидрокси-6-[2-(оксан-4-ил)этил]пиридазин-3(2Н)-она;
    6-{ [(4-фторфенил)метил] (метил)амино}-4-гидроксипиридазин-3 (2И)-она;
    6-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-4-гидроксипиридазин-3(2H)-она;
    6-(1 -фенилэтил)-4-гидроксипиридазин-3 (2Н)-онз;
    6-(циклопропилметил)-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3 -она;
    4-гидрокси-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,4-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    4-гидрокси-6-(3-метил-4-(mрифторметил)фенэтил)пиридазин-3(2H)-она;
    3,4-бис(бензилокси)-6-((3-хлор-4-(трифторметил)фенил)этил)пиридазина;
    4-гидрокси-6-{2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]этил}-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    6-{2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этил}-4-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-3-она;
    и их фармацевтически приемлемых солей, совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или веществом-носителем.
  12. 12. Способ по п.6 или 11, где лечение включает снижение симптомов атаксического синдрома.
  13. 13. Способ по п.12, где лечение обеспечивает улучшение по меньшей мере одного из: походка, равновесие, координация конечностей и речь.
  14. 14. Способ по п.6 или 11, где лечение включает увеличение периода времени между приступами атаксии.
EA201691566A 2014-03-06 2015-03-06 Применение производных пиридазина для предупреждения или лечения атаксического синдрома EA036438B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1403944.0A GB201403944D0 (en) 2014-03-06 2014-03-06 New use
PCT/GB2015/050654 WO2015132608A1 (en) 2014-03-06 2015-03-06 Pyridazine derivatives for use in the prevention or treatment of an ataxic disorder

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691566A1 EA201691566A1 (ru) 2016-12-30
EA036438B1 true EA036438B1 (ru) 2020-11-11

Family

ID=50554599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691566A EA036438B1 (ru) 2014-03-06 2015-03-06 Применение производных пиридазина для предупреждения или лечения атаксического синдрома

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20170014407A1 (ru)
EP (1) EP3113778B1 (ru)
JP (1) JP6510549B2 (ru)
KR (1) KR20160126081A (ru)
CN (1) CN106102743A (ru)
AU (1) AU2015225954B2 (ru)
CA (1) CA2940342A1 (ru)
CL (1) CL2016002151A1 (ru)
CY (1) CY1120573T1 (ru)
DK (1) DK3113778T3 (ru)
EA (1) EA036438B1 (ru)
ES (1) ES2676905T3 (ru)
GB (1) GB201403944D0 (ru)
GE (1) GEP20196984B (ru)
HR (1) HRP20181082T1 (ru)
IL (1) IL247435A0 (ru)
LT (1) LT3113778T (ru)
MA (1) MA39315A1 (ru)
MX (1) MX2016010524A (ru)
MY (1) MY186475A (ru)
PH (1) PH12016501751A1 (ru)
PL (1) PL3113778T3 (ru)
PT (1) PT3113778T (ru)
RS (1) RS57594B1 (ru)
SG (1) SG11201607106YA (ru)
SI (1) SI3113778T1 (ru)
TR (1) TR201809537T4 (ru)
TW (1) TW201534591A (ru)
UA (1) UA123352C2 (ru)
WO (1) WO2015132608A1 (ru)
ZA (1) ZA201604611B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
WO2015168010A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyridazinone herbicides
TWI785022B (zh) 2017-03-28 2022-12-01 美商富曼西公司 新穎噠嗪酮類除草劑
EP3645515B1 (en) 2017-06-30 2021-11-03 FMC Corporation 4-(3,4-dihydronaphth-1-yl or 2h-chromen-4-yl)-5-hydroxy-2h-pyradizin-3-ones as herbicides
CN112569217B (zh) * 2019-09-30 2022-04-22 厦门大学 戊酸衍生物在治疗遗传性小脑共济失调中的应用
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
AU2022228417A1 (en) 2021-03-01 2023-10-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of luvadaxistat for the treatment of cognitive impairment

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047558A2 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
US20130052281A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2262322T3 (es) * 1998-06-10 2006-11-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047558A2 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
US20130052281A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALMOND, S.L. ; FRADLEY, R.L. ; ARMSTRONG, E.J. ; HEAVENS, R.B. ; RUTTER, A.R. ; NEWMAN, R.J. ; CHIU, C. ; KONNO, R. ; HUTSON, P.H.: "Behavioral and biochemical characterization of a mutant mouse strain lacking d-amino acid oxidase activity and its implications for schizophrenia", MOLECULAR AND CELLULAR NEUROSCIENCES., SAN DIEGO, US, vol. 32, no. 4, 1 August 2006 (2006-08-01), US, pages 324 - 334, XP024908147, ISSN: 1044-7431, DOI: 10.1016/j.mcn.2006.05.003 *
HASHIMOTO, A. ; YOSHIKAWA, M. ; NIWA, A. ; KONNO, R.: "Mice lacking d-amino acid oxidase activity display marked attenuation of stereotypy and ataxia induced by MK-801", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 1033, no. 2, 8 February 2005 (2005-02-08), NL, pages 210 - 215, XP027735997, ISSN: 0006-8993 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201604611B (en) 2017-09-27
PL3113778T3 (pl) 2018-11-30
WO2015132608A1 (en) 2015-09-11
SG11201607106YA (en) 2016-09-29
KR20160126081A (ko) 2016-11-01
PH12016501751A1 (en) 2017-02-06
GB201403944D0 (en) 2014-04-23
CL2016002151A1 (es) 2016-12-30
HRP20181082T1 (hr) 2018-09-07
EA201691566A1 (ru) 2016-12-30
CY1120573T1 (el) 2019-07-10
UA123352C2 (uk) 2021-03-24
JP6510549B2 (ja) 2019-05-08
PT3113778T (pt) 2018-07-11
TW201534591A (zh) 2015-09-16
MX2016010524A (es) 2016-10-31
JP2017507156A (ja) 2017-03-16
DK3113778T3 (en) 2018-07-30
MY186475A (en) 2021-07-22
RS57594B1 (sr) 2018-11-30
SI3113778T1 (en) 2018-08-31
EP3113778A1 (en) 2017-01-11
GEP20196984B (en) 2019-06-25
IL247435A0 (en) 2016-11-30
US20170014407A1 (en) 2017-01-19
LT3113778T (lt) 2018-08-27
EP3113778B1 (en) 2018-06-06
ES2676905T3 (es) 2018-07-26
CN106102743A (zh) 2016-11-09
AU2015225954A1 (en) 2016-07-07
TR201809537T4 (tr) 2018-07-23
MA39315A1 (fr) 2017-09-29
AU2015225954B2 (en) 2020-06-18
CA2940342A1 (en) 2015-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036438B1 (ru) Применение производных пиридазина для предупреждения или лечения атаксического синдрома
JP5875191B2 (ja) Ｃｍｔ及び関連障害を処置するための新たな組成物
US11135211B2 (en) Pimavanserin for treating impulse control disorder
Kline et al. Evaluation of a combined treatment paradigm consisting of environmental enrichment and the 5-HT1A receptor agonist buspirone after experimental traumatic brain injury
JP5605659B2 (ja) 細胞保護剤
Whiting et al. Enzyme replacement therapy delays pupillary light reflex deficits in a canine model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis
EA017915B1 (ru) Kcnq-открыватели калиевых каналов, применяемые для лечения или ослабления симптомов шизофрении
Liu et al. A dystonia-like movement disorder with brain and spinal neuronal defects is caused by mutation of the mouse laminin β1 subunit, Lamb1
Barr et al. Repeated electroconvulsive shock attenuates the depressive-like effects of d-amphetamine withdrawal on brain reward function in rats
EP4203948A1 (en) Compositions and uses thereof
US10034848B2 (en) Increase of protein synthesis ameliorates synaptopathy-related neurological disorders
JP2023550093A (ja) レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用
CN107648235B (zh) 普纳替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用
JP2009007278A (ja) 線維筋痛症の治療薬
Rizek et al. Management of Advanced Parkinson’s Disease
Ahnaou et al. Effects of activations and inhibition of 5-HT7 receptors in rats: Cardiovascular and sleep-wake analysis
Kernodle Identification of Complex Motor Abnormalities in a Mouse Model of Dystonia
WO2022079307A1 (en) Compositions and uses thereof
Klisko Targeting Muscarinic Receptor Subtypes as a Therapeutic Approach in Dystonia and Parkinson's Disease
US20230062537A1 (en) Therapy of oxygen pulses for treating neurodegenerative disorders such as Parkinson Disease (PD), Alzheimer’s Disease (AD), Amiotrophic Lateral Sclerosis (ALS) or Motor Neuron Disease (MND) and other dementias, and Lymphedema, Arthritis and Depression
Hou et al. OVERVIEW OF PARKINSON'S
Cole Highlights from the 14th International Congress of Parkinson´ s Disease and Movement Disorders: Future treatments
McFadden The long-term effects of dopaminergic manipulations in the preadolescent rodent
Thiele Striatal mechanisms mediating parkinsonism and L-DOPA-induced dyskinesia: Contribution of the direct-and indirect-output pathways
Kaźmierczak et al. Antagonism of D1, but not D2, dopamine receptors inhibits cued sucrose seeking by decreasing arousal