TR201807217T4 - Bir viral enfeksiyon sahasının tedavisinde kullanım için izoindolin türevleri. - Google Patents

Bir viral enfeksiyon sahasının tedavisinde kullanım için izoindolin türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201807217T4
TR201807217T4 TR2018/07217T TR201807217T TR201807217T4 TR 201807217 T4 TR201807217 T4 TR 201807217T4 TR 2018/07217 T TR2018/07217 T TR 2018/07217T TR 201807217 T TR201807217 T TR 201807217T TR 201807217 T4 TR201807217 T4 TR 201807217T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
tert
butoxy
lcms
nmr
dimethyl
Prior art date
Application number
TR2018/07217T
Other languages
English (en)
Inventor
Alvin Johns Brian
Johann Velthuisen Emile
Gordon Weatherhead Jason
Suwandi Lita
Temelkoff David
Original Assignee
Viiv Healthcare Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viiv Healthcare Uk Ltd filed Critical Viiv Healthcare Uk Ltd
Publication of TR201807217T4 publication Critical patent/TR201807217T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

Formül I'e ait bileşikler ve bu tür bileşikleri (Formül I) içeren kompozisyonlar ile viral enfeksiyonların tedavi edilmesine yönelik yöntemler açıklanır.

Description

TARIFNAMEBIR VIRAL ENFEKSIYON SAHASININ TEDAVISINDE KULLANIM ICIN IZOINDOLIN TUREVLERIMevcut bulus, ikame edilmis izoindolin bilesikleri, farmasötik kompozisyonlar ve bunlarin (i) HIV ile enfekte olmus bir sü jede HIV replikasyonunun inhibe edilinesi veya (ii) HIV ile enfekte olmus bir süjenin, bu tür bilesikler uygulanarak tedavi edilmesine yönelikkullanimlari ile ilgilidir.BULUSUN GEÇMISIInsan bagisiklik noksanligi virüsü tip 1 (HIV-l), edinilinis bagisiklik noksanligi hastaliginin (AIDS) kapilmasina yol açar. HIV vakalarinin sayisi artmaya devam etmektedir ve dünya çapinda halen yirmi bes milyonun üzerinde kisi, virüsten muzdariptir. Hali hazirda viral replikasyonun antiretroviral ilaçlar ile uzun süreli baskilanmasi, HIV- 1 enfeksiyonu tedavisinde tek opsiyondur. Gerçekten ABD Gida ve Ilaç Idaresi, hastanin hayatta kalmasini ve yasam kalitesini büyük ölçüde arttigi gösterilmis altinin üzerinde farkli inhibitör sinifindan yirmi bes ilaci onaylainistir. Bununla birlikte istenmeyen ilaç-ilaç etkilesimleri; ilaç-gida etkilesimleri; terapiye uyumsuzluk; ve enzim hedefinin mutasyona ugrainasina bagli ilaç direncinden dolayi halailave terapiler gerekmektedir.Hali hazirda hemen heinen bütün HIV pozitif hastalar, yüksekdüzeyde aktif antiretroviral terapi ("HAART") adiyla bilinen terapötik antiretroviral ilaç kombinasyonlari rejiinleriyle tedavi edilmektedir.
Bununla birlikte HAART terapileri siklikla koinplekstir çünkü ilaca dirençli HIV-1 varyantlarinin hizli ortaya çikmasini engellemek için hastaya neredeyse her gün farkli bir ilaç kombinasyonu uygulanmalidir. HAART”nin hastaiiin hayatta kalinasi üzerindeki olumlu etkisine ragmen hala ilaç direnci meydana gelebilir. Çoklu ilaç dirençli HIV-1 izolatlariiiin ortaya çikmasinin ciddi klinik sonuçlari vardir ve bu durum, son çare terapisi olarak bilinen yeni bir ilaç rejimiile baskilanmalidir.Mevcut yönergeler, son çare terapisinde en az iki ve tercihen üç tamamen aktif ilaç bulunmasini tavsiye etinektedir. Tipik olarak birinci basainak terapiler, ters transkriptaz ve proteaz viral enziinlerini hedefleyen üç ila dört ilaci birlestirir. Son çare terapisi için bir opsiyon, ayni mekanistik siniftan, dirençli izolatlara karsi aktif kalan farkli ilaç kombiiiasyonlarinin uygulaninasidir. Bununla birlikte bu yaklasima yönelik opsiyonlar siklikla sinirlidir çünkü dirençli mutasyonlar, ayni siniftan farkli ilaçlara siklikla genis bir çapraz direnç kazaiidirir. Füzyoii, giris ve integraz inhibitörlerinin gelistirilmesiyle son zamanlarda alternatif terapötik stratejileri elde edilebilir hale gelinektedir. Bununla birlikte hem laboratuarlarda hem de hastalarda üç yeni ilaç sinifinin tamamina karsi direnç bildirilmistir. Bu yüzden HIV-1 ile enfekte olmus hastalarin antiretroviral ilaçlar ile sürekli basarili tedavisi, yeni hedefler ve etki mekanizinasi ile yeni ve gelismis ilaçlarin sürekli gelistirilmesinigerektirecektir. Örnegin son on yildan fazladir HIV inhibitörlerinin, HIV-l integraz ile Lens Epitelyum Türevli Büyüme Faktörü/p75 ("LEDGF") arasindaki protein-protein etkilesimini hedefledigi bildirilmektedir.
LEDGF, ters transkripte Olmus Viral cDNA°nin konakçi hücresinin genoinuiia viral entegrasyonunu, ön entegrasyon koinpleksini kromatine baglamak suretiyle promote eden hücresel transkripsiyonel bir HIV-I entegraz kofaktörüdür. HIV replikasyonunun erken asamalarindaki `Önemli rolünden ötürü LEDGF ile integraz arasindaki etkilesim, HIV ilaç terapisi için bir baska çekici hedefi temsil eder.
HIV replikasyonunun inhibitörleri, örnegin, WO 2014/009794 ve WO 2013/134142°de açiklanmistir.BULUSUN OZETIKisacasi bir yönde mevcut bulus, Formül I°e ait bilesikleri sunar:isi2 OR' mc 002H CH, N R3_ L/ Formül 1 burada:R1, C1_6a1kildir;R2, C5_i4aril, C3_7sik10alkil, C3_7sikloalkenil, C2_9heterosikle veya C2_ gheteroarildir; buradaki her bir R2 grubu istege göre halo, C1_6alkil, C1_ öhetereoalkil veya C._6alkilen veya Ci_6hetere0alk1ilen arasindan seçilen bir ila dört ikame edici ile ikame edilir; burada adi geçen C1_öalkilen veya Ci_6hetereoalkilen, adi geçen C5_14ari1, C3_7sik10alkil, C3_7sikloalkeni1, C3_9heterosikle veya C5_9heter0aril `üzerindeki bitisik karbon atomlarina baglanarak füzyonla birlestirilmis bir halka olusturulur;L, bir bag, -CH2(CO)-, -C1_3alkilen-, -SOT, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, - C(O)NH-, -C(O)NHCH2-,-C(O)N-, -C(O)OCH2-, -C(O)O-, - C(O)C(O)-, -SOg-NH- veya -CH2C(O)-“dur;R3, H, CN, C1_6alkil, C5_14aril, CH2C5_14aril, CH2C3_7sik10alkil, C3_ 7sikloalkil, C3-7Spirosikloalki1, C3.7sikloalkenil, C2.9heterosikle veya C2_gheter0arildir; buradaki her bir R3 grubu istege göre halo, C1_6a1kil, C2_3köprülü-heterosikle, C3_7sikloa1kil, C1_3flor0alkil, -OC 1-6alkil, - C(O)R4, -C(O)NR4, -C(O)NHR4, C5_14aril, C1_6hetere0alkil, -B(OH)2, C2-9heterosikle, C1-6heter0aril, -C(O)OC1_6alkil arasindan seçilen bir ila dört ikaine edici ile ikaine edilir veya komsu atomlara bagli iki ikame edici birbirine baglanarak fûzyonla birlestirilmis bir halka olusturabilir ve 0 füzyonla birlestirilmis halka istege göre R4 ile ikame edilebilir;R4, CN, halo, -OC 1-6alkil, C1_6alkil, C3.7sikloalkil, C2_9heterosikle veya C5_14arildir; ve buradaki her bir heterosikle, heteroaril, heteroalkil ve heteroalkilen, S, N, B veya 0 arasindan seçilen bir ila üç heteroatomiçerir.Bir baska yönde mevcut bulus, Formül Pe ait bilesiklerin farmasötikaçidan kabul gören tuzlarini açiklar.Bir baska yönde mevcut bulus, Formül I”e ait bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu içeren farmasötikkompozisyonlari açiklar.Bir baska yönde mevcut açiklama, bir hastada en azindan kismen virüslerin retrovirüs familyasindan bir virüsün aracilik ettigi bir viral enfeksiyonun tedavisine yönelik olup, adi geçen hastaya, Forinül I°e ait bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunu içeren bir kompozisyonuii uygulanmasini kapsayan bir yöntem ile ilgilidir. Bazi düzeneklerde viral enfeksiyona, HIV virüsü aracilikeder.Bir baska yönde mevcut açiklainanin özel bir düzenegi, HIV ile enfekte olinus bir süjenin tedavi edilmesine yönelik olup, süjeye, terap'otik açidan etkin miktarda bir Formül I bilesigi veya bunun farmas'otik açidan kabul gören bir tuzunun uygulanmasini kapsayanbir yöntem sunar.Bir baska yönde mevcut açiklamanin özel bir düzenegi, HIV ile enfekte olina riski tasiyan bir süjede HIV enfeksiyonunun ilerlemesinin inhibe edilmesine yönelik olup sü jeye, terap'otik açidan etkin miktarda bir Formül I bilesigi veya bunun farmas'otik açidan kabul gören bir tuzunun uygulanmasini kapsayan bir yöntem sunar.Bu ve diger düzenekler, asagidaki metinde daha detayli açiklanacaktir.Mevcut açiklamanin bir baska düzenegine uygun olarak bir memelide en azindan kismen virüslerin retrovirüs familyasindan bir virüsün aracilik ettigi viral enfeksiyonun engellenmesine veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem sunulur; bu yöntem, adi geçen viral enfeksiyon tanisi konulmus olan veya adi geçen viral enfeksiyonu gelistirme riski tasiyan bir ineineliye, Formül Isde tanimlandigi gibibir bilesik uygulanmasini ki burada adi geçen virüs, bir HIVVirüsüdür, ve ayrica bir HIV virüsüne karsi aktif bir veya daha fazla ajandan terapötik açidan etkin miktarin uygulanmasini da kapsar; burada adi geçen HIV virüsüne karsi aktif ajan, Nükleotit ters transkriptaz inhibitörleri; Nükleotit disi ters transkriptaz inhibitörleri; Proteaz inhibitörleri; Giris, eklenine ve füzyon inhibitörleri; Integraz inhibitörleri; Olgunlasma inhibitörleri; CXCR4 inhibitörleri ve CCR5inhibitörlerinin olusturdugu gruptan seçilir.BULUSUN DETAYLI TARIFI Tercihen R1, C1_6alkildir. En fazla tercihen R1, t-butildir.Tercihen R2, istege göre ikame edilen fenildir. En fazla tercihen R2, florin, metil, -CHZCHZCHZO- ki burada adi geçen -CHZCHZCHzO-, adi geçen fenil üzerindeki komsu karbon atoinlarina baglanarak bir bisiklik halka olusturur, veya - NHCHZCHZO- ki burada adi geçen - NHCHZCHzO-, adi geçen fenil üzerindeki komsu karbon atomlarina baglanarak bir bisiklik halka olusturur, arasindan seçilen bir ila dörtikame edici ile ikame edilmis olan fenildir.Tercihen R3, C1_6alkil, fenil, naftil, siklopentil, sikloheksil, piridil veya tetrahidropiranildir ve bunlarin her biri istege göre halojen, C1_6alkil, - OC 1-6alkil, C1_3f10r0alkil veya fenil arasindan seçilen 1-3 ikame ediciile ikame edilir.Tercihen OR“in baglandigi karbon üzerindeki stereokimya asagidagösterildigi gibidir. c02i~i "Farmasötik açidan kabul gören tuz", bu konuda iyi biliiien çesitli organik ve inorganik karsi iyonlardan türetilen farmasötik açidan kabul gören tuzlara karsilik gelir ve sadece örnek olarak sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, amonyum ve tetraalkilamonyumu ve molekül, bir bazik islevsellik ihtiva ettiginde organik veya inorganik asitlerin tuzlarini, örn., hidroklorid, hidrobromid, tartrat, mesilat, asetat, inaleat ve oksalati kapsar. Uygun tuzlar arasinda P.
Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; 2002”de tarifedilenler yer alir.ÖRNEKLERBu bulusa ait bilesikler, iyi biliiien standart sentetik yöntemler dahil olmak üzere çesitli yöntemlerle yapilabilir. Ornekleine amaçli genel sentetik yöntemler, asagida verilmistir ve sonra bulusa ait spesifikbilesikler, çalisma örneklerinde hazirlanmaktadir.Asagidaki örnekler, yukarida tarif edilen bulusun yapilma ve kullanilma tarzini daha iyi açiklama amacina hizmet eder. Bu örneklerin hiçbir sekilde bulusun gerçek sahasini sinirlamaya hizinet etmedigi daha çok örnekleme amaçlari için verildigi anlasilmaktadir.Asagidaki örneklerde ve yukaridaki sentetik semalarda, asagidakikisaltmalar,asagidakianlamlara gelecektir. Bir kisaltmatanimlanmamis ise bu, genel olarak kabul edilen anlama gelir.1(:50 :sulumikrolitremikromolarnükleer manyetik rezonans tert-butoksikarbonilgenisbenziloksikarbonilikilikimyasal kaymaderece celciusdiklorometaniki ikiliDulbecco°nun Modifiye edilmis Eagle OrtamiN,N-dimetilf0rmamid dimetilsülfoksidetil asetatgramsaathepatit C Virüsüyüksek performansli sivi kromatografi hertzUluslar arasi Birimler%50 inhibisyonda inhibe edici konsantrasyon birlesme sabiti (aksi belirtilmedikçe Hz cinsinden verilir)çoklumolarana kütle spektrumu piki arti H+ miligramdakikamililitremiliinolarmilimolkütle spektrumunanomolarmilyon basina kisiinlaryeterli miktarteklioda sicakligidoymusüçlütrifloroasetik asitbenziloksikarbonil Sema l 0”- o:: o Cul 0;. /Ls` 000, "570 *10 2::.
H ' . E!,N T 0 MEN,, "7 0 *Al Q . '- 'H, H . .` 0 I ErOH .
N A: . OF* runiooaw. T ?H 9 _ N.” Â ` iCO _,.i::_.0 BlMPi'H) all-"ivf "TVOH .^. _1 i ' ~ii i . . _-› __._ H,~i 0' `Ph 5,' mi: |› J | mm (.. ":7" o `N, I” t z ^ 7 .k ,14 ,5 T( s . Mc I' 0 R.cno N' O “ »(20. ,ait,- \. ..Oti N, tv, `iyi` ,on N.(OAL;,5N `i\_f_i.s_:ü_li\v_›($' - L 0 . i W _0 I! i î-butilasetat 1:- "00" , "75?` 0 095 (Af/.R 0 N; `N ~' 'u- l 7 M RAr 0' ucu "__.~A_\_.1 OH _- 1 "I ~i/~`,,'~\ O dioksan 'I .'N*aÖrnek 1 : 2-(tert-Bu.t0ksi)-2-(2-(4-florobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-5 toli1)izoindolin-5-il)asetik asitLi x;%7:c.”/ î" , `c0,H,v/\\ //,l ( ,N-\ ÂW\:( 'c\ iAdim 1: Metil 2-okso-4-(p-tolil)but-3-inoat/' 'i` 0 N\ 2. _ ..$ 0 O\THF (40 mL) içerisinde CuI (0.1 denk, 1.722 mmol, 0.328 g) içeren bir süspansiyon, Et3N (3 denk, 51.7 mmol, 7.20 mL) ile isleme tabitutuldu ve renksiz bir çözelti olusuna kadar karistirildi. Sonra l-etinil-ll4-metilbenzen (1.0 denk, 17.22 mmol, 2.183 mL) ve metil-2-kloro-2- oksoasetat (2.0 denk, 34.4 mmol, 3.17 mL) ilave edildi ve sari reaksiyon karisimi, ortam sicakliginda karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHCO3 ile söndürüldü. Sulu katman, etil asetat (X3) ile 'Özümlendi, Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve kahverengi bir kati verene kadar vakumla konsantre edildi. Ham materyal, silika jel kolon kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi, turuncu bir kati halinde elde edildi (2.32 g, %67 verim).1H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 758-756 (m, 2H), 723-721 (m, 2H), 3.95 (3, 3H), 2.40 (5, 3H). LCMS (ES+)(m/Z): 203.15 (M+H).Adim 2: Etil 2-hidroksi-4-(p-tolil)but-3-inoatr" OH-(\`_/} : o& oeiEtanol (5 mL) içerisinde metil-2-okso-4-(p-tolil)but-3-inoat (1.0 denk, 200 mg, 0.989 minol) içeren bir çözelti, CeCl3-7HZO (1.25 denk, 0.461 g, 1.23 mniol) ile isleme tabi tutuldu ve daha sonra NaBH4 (0.5 denk, 0.47945 mmol, 19 mg), kisim kisim ilave edildi. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi; tortu,seyrek HCl ile söndür'ûldü ve DCM ile özümlendi (X3). Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. Ham materyal, kolon kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) turuncu bir yag elde edildi. (122 mg, %57 verim). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 734-732 (m, 2H), 712-710 (m, 2H), .03 ((1, lH), 4.34 (q, 2H), 3.07 ((1, lH), 2.34 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
LCMS (ES+)(m/z): 219.81 (M+H). 12Adim 3: Benzil di(but-2-in-1-i1)karbamat DMF (100 mL) içerisinde NaH (27.8 mmol, 1.11 g, %60 dispersiyon) içeren bir süspansiyona, 1-br0mobut-2-in (27.1 mmol, 2.375 mL) ilave edildi. Reaksiyon karisimi, bir buz banyosunda sogutuldu ve DMF (10 mL) içerisinde benzil karbainat (13.23 mmol, 2.0 g) içeren bir çözelti, 25 dakika zarfinda damla damla ilave edildi. Buz banyosu çikarildi ve reaksiyon karisimi, ortam sicakliginda karistirildi. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi, yavas yavas buz `üzerine döküldü.
Karisim, eter (3x100 mLA) ile özümlendi ve birlestirilen organik katmanlar, H2O (4 X 100 mL), brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Ham materyal, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi, sari bir yag halinde elde edildi (1.94 g, %58 verim).1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 739-730 (m, 4H), 5.17 (3, 2H), 4.18 (8, 4H), 1.8] (S, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 256.8 (M+H).Adim 4: Benzil 5-(2-et0ksi-1-hidroksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-ö-(p-toli1)izoindolin-2-karboksilat'iî"V” OH~Vé^ Â` ,051 " Tr(\/\`f/ ` 6 .N _J 0:3(0 »4.
(J 13N2 altinda firinda kurutulmus bir siseye, kuru DCM (5 mL) içerisinde rasemik BINAP (342 mg, 0.550 mmol) ve Rh[(COD)2]BF4 (223 mg, 0.550 mmol) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 5 dakika süreyle karistirildi. Hz gazi, çözeltiden fokurdatildi ve reaksiyon karisimi, bir Hz atmosferi altinda karistirildi. 1 saat sonra DCM (l mL) içerisinde etil 2-hidroksi-4-(p-tolil)but-3- inoat (400 mg, 1.833 inmol) içeren bir çözelti ilave edildi ve bunu takiben DCM (3 mL) içinde benzil di(but-2-in-l-il)karbamat (515 mg, 2.016 mmol) içeren bir çözelti damla damla katildi ve reaksiyon karisimi, geri akisa kadar isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (555 mg, %64 verim), sari bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400 MHZ, CDCl3) ö 7.41-7.32 (m, SH), 7.23-7.l9 (m, 2H), 707-705 (m, 2H), 522 (s, 2H), 5.04 (3, lH), 476-470 (m, 4H), 4.25- 4.08 (m, 2H), 304-303 ((1, lH), 2.39 (s, 3H), 2.175 ((1, 3H), 1.85 ((1, 3H), 127-] .18 (m, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 474.21 (M+H).Adim 5: Benzil 5-(l-(tert-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6- (p-tolil)izoindolin-2-karboksilat\\g/:jioaf" 0 N,0<0 *i %5 14Tert-butil asetat (40 mL) içerisinde benzil 5-(1-(tert-butoksi)-2-etoksi- 2-oks0etil)-4,7-diinetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat (76 mg, 0.1603 mmol) içeren bir çözeltiye, perklorik asit (0.4809 mL, %70) ilave edildi. 45 dakika sonra reaksiyon karisimi, 0°Clye kadar sogutuldu ve pH, lN NaOH ile 8,6 ayarlandi. Sulu katman, etil asetat ile Özümlendi (X3) ve birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 'uzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Ham materyal, flas kolon kromatografisiyle saflastirilarak (H:EA) berrak bir yag elde edildi (50 mg, %59 verim).1H NMR (400 MHZ, CDClg) Ö7.42-7.34 (in, SH), 722-721 (m, 3H), 706-705 (m, 1 H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (3, lH), 477-470 (m, 4H), 4.22- 4.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.315 ((1, 3H), 1.3545 ((1, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (5, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 530.18 (M+l).Adim 6: Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat› 07/2E 7%/_›`/\r/\ N_IJ/H'N MeOH (15 mL) içerisinde benzil 5-(1-(tert-butoksi)-2-etoksi-2- oksoetil)-4,7-dimetil-6-(p-toli1)izoindolin-2-karboksilat (352 mg, 0.665 mmol) içeren bir çözeltinin, 15 dakika süreyle N2 ile gazi alindi ve Pd/C (70 mg) ile isleme tabi tutuldu. Reaksiyon karisimindan bir Hz balonu fokurdatildi; bu noktada LCMS, baslangiç materyalinin tamamen tükendigini isaret etti. Reaksiyon karisimi daha sonra 15dakika süreyle N2 ile fokurdatildi ve bir Celite pedinden filtre edilerek 15MeOH ve DCM ile durulandi. Filtrat, vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi, mor bir kati halinde elde edildi (277 mg, %100).1H NMR (400 MHZ, CDC13) 8 722-719 (m, 3H), 708-706 (m, lH), 4.98 (5, 1H), 426-424 (m, 4H), 4.20-4.05 (in, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.32 (8, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 396.35 (M+1).Adim 7: Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(4-f1orobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetati/ OM&<« Â OEt\ \r/ li | Y0" 0?f ;@»J'J DCE (10 mL) içerisinde etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetat (427 mg, 1.080 mmol) içeren bir çözeltiye, 4-florobenzaldehid (1.5 denk, 1.619 mmol, 0.171 mL) ilave edildi.
Reaksiyon karisimi, ortam sicakliginda birkaç dakika karistirildi ve sodyum triasetoksiborohidrid (1.5 denk, 1.619 mmol, 343 mg) ilave edildi. 30 dakika sonra RM, sulu doyinus sodwm bikarbonat ile söndür'ûldü ve DCM ile özümlendi (X3). Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Ham materyal, flas kolon kromatografisiylesaflastirilarak (HzEA) mor bir yag elde edildi (377 mg, %70 verim). lH NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 742-738 (m, 2H), 723-718 (m, 3H), 707-703 (m, 3H), 4.95 (5, lH), 4.21-4.00 (in, 2H), 3.96 (5, 2H), 3.93- 3.92 (m, 4H), 2.42 (5, 3H), 2.27 (5, 3H), 1.80 (5, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.95 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 504.38 (M+1). 16Adim 8: 2-(tert-Butoksi)-2-(2-(4-florobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitg"i ß Ok \ ATO” ?9 o N-J ÜF1,4-Dioksan (3 mL) içerisinde etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(4- florobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetat (15mg, 0.030 mmol) içeren bir çözeltiye, LIOH (0.596 mL, 0.596 mmol, 1 M) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, geri akista karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Beyaz tortu, minimum miktarda su içinde çözündür'ûldü, 1 N HCl kullanilarak asitlestirildi ve etil asetat ile 'Özümlendi, Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak beyaz bir kati elde edildi (8 mg, %57 verim).1H NMR (400 MHz, CDCi3 ö 7.51-7.48 (m, 2H), 733-732 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 708-706 (m, lH), 5.14 (3, lH), 4.95 (t, 2H), 4.46 (5, 2H), 4.28 (1:, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.22 (5, 3H), 1.87 (3, 3H), 0.96 (5, 9H). LCMS (ES+)(m/z):476.04 (M+l).Ornek 2: (S)-2-(tert-Butoksi)-2-(2-(4-f10robenzil)-4,7-dimeti1-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit 17Bir 2-(tert-Butoksi)-2-(2-(4-tlorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p- toli1)izoind01in-5-il)asetik asit örnegi, bir PIC prep SFC sistemi (PIC Solution; Avignon, Fransa) 'uzerinde dakikada 90ml°lik bir kombine akis hizinda verilen metanol/dietilaminle modifiye edilmis C02 (%10 MeOH+%0.1 DEA, %90 CO2) ile 40°C, 140 barda tutulan süperkritik kosullar altinda bir CC4 (250x30 mm id., 5 pm; ES Industries, Bati Berlin, NI) kullanilarak saflastirildi. 220 nm,de bir Kiiauer seçilebilir dalga boyu UV-Vis detektörü kullanilarak tetiklenmis kosullar olusturuldu.Siral saflik, bir DAD detektör'u ile donatilmis ve 220 nm°de izlenen bir Aurora Fusion A5 Evolution SFC sistemi (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) üzerinde dakikada 2 ml°lik bir kombine akis hizinda verilen metanol/dietilaminle modifiye edilmis COZ (%10 MeOH+%0.1 DEA, %90 C02) ile 40°C, 140 barda tutulan süperkritik kosullar altinda bir CC4 kolonunda (250X4.6 mm i.d., 5 um; ES Industries, Bati Berlin, NJ) Siral analitik HPLC yoluyla belirlendi. Bu kosullar altinda baslik bilesiginin tutulma süresi, 8.6 dakika idi.Örnek 3: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(2,3-diflorobenzi1)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 18Baslik bilesigi, Adim 5”ten gelen ara maddesinin, asagidaki kosullar kullanilarak siral HPLC yoluyla saflastirilmasi disinda Ornek 1”de tarif edilen prosedüre göre hazirlandi:Benzil 5-( 1 -(tert-Butoksi)-2 -etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimeti1-6-(p- t01i1)izoindolin-2-karboksilat, bir PIC prep SFC sistemi (PIC Solution; Avignon, Fransa) üzerinde dakikada 90 ml°lik bir kombine akis hizinda verilen metanolle modifiye edilmis COZ (%15 MeOH, %85 C02) ile 40°C, 140 barda tutulan süperkritik kosullar altinda bir RegisCell kolonu (250X30 mm i.d., 10 um; Regis Technologies, Morton Grove, Illinois) kullanilarak saflastirildi. 220 nm°de bir Knauer seçilebilir dalga boyu UV-Vis detektörü kullanilarak tetiklenmis kosullar olusturuldu.Siral saflik, bir DAD detektörü ile donatilmis ve 220 nm'de izlenen PIC Solution Analytical SFC sistemi (Avignon, Fransa) üzerinde dakikada 2 ml”1ik bir kombine akis hizinda verilen metanolle modifiye edilmis C02 (%15 MeOH, %85 C02) ile 40°C, 140 barda tutulan süperkritik kosullar altinda bir RegisCell kolonunda (250x4.6 mm i.d., um; Regis-Technologies, Morton Grove, IL) siral analitik SFC yoluyla belirlendi. Bu kosullar altinda baslik bilesiginin tutulma süresi, 6.17 dakika idi.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 745-742 (m, 1H), 734-730 (m, 2H), 727-721 (m, 3H), 705-703 (m, 1H), 5.12 (5, lH), 4.96 (3, 2H), 4.6019(s, 2H), 4.36 (3, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.24 (3, 3H), 1.87 (8, 3H), 0.97 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z):494.57 (M+1).Ornek 4: (S)-2-(tert-But0ksi)-2-(2-(sikloheksilkarbamoi1)-4,7-dimetil- 6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asitAdim 1: (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(sikloheksilkarbam0i1)-4,7- dimetil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetat\7 [w/,J 9/1: `ll :::r-"7,051 < `T/ " o &”13 ,-i." 0 lDCM (l inL) içerisinde (S)-Eti1 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetat (13 mg, 0.033 minol) içeren bir çözeltiye, 15th (0.013 mL, 0.099 mmol) ve sikloheksilizosiyanat (008 mL, 0.493 mmol) ilave edildi. 5 dakika sonra doymus sulu NaHCO3 ilave edildi ve katmanlar bölündü. Sulu katman, DCM ile 'Özüinlendi (3x) ve birlestirilen özütler, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi, (13.3 mg, %79) elde edildi. 201H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 722-721 (m, 3H), 707-700 (m, lH), 4.98 (3, in), 4.65 (3, 411), 420-409 (m, 211), 2.42 (3, 311), 233 (s, 3H), 205-201 (m, 2H), 1.86 (s, 311), 175-172 (m, 2H), 166-162 (m, lH), 146-136 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.12(m, 4H), 0.96 (3, 9H).
LCMS (ES+)(m/z):521.48 (M+1).Adim 2: (S)-2-(tert-But0ksi)-2-(2-(sikloheksilkarbamoil)-4,7-dimetil- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1,4-Dioksan (3 mL) içerisinde (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2- sikloheksilkarbamoil)-4,7-di1netil-6-(p-toli1)izoindolin-S-il)asetat (13.3 mg, 0.026 mmol) içeren bir çözeltiye, LIOH (0.511 inL, 0.511 mmol, 1 M) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, geri akista karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakuinla konsantre edildi. Beyaz tortu, minimum miktarda su içinde çözündürûldü, 1 N HCl kullanilarak asitlestirildi ve etil asetat ile özümlendi. Birlestirilen organik katinanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak beyaz bir kati elde edildi (5 mg, %40 verim).1H NMR (400 MHz, CDCI3) ö 7.37-7.36 (m, lH), 725-724 (m, 2H), 708-706 (m, lH), 5.16 (5, lH), 472-460 (m, 4H), 3.74-3.71 (in, lH), 2.41 (3, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.01 (in, 3H), 1.90 (s, 3H), l.76-1.63 21(m, 3H), 146-136 (m, 2H), 1.21 -1.12 (m, 3H), 0.99 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 493.42 (M+l).Örnek 5: 2-(tert-But0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(naftalen-1-ils'ûlfoniD-Ö-(p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asitI ./.II\' \?fm i`T`g,r /\Y/\`N- so2V "af/JAdim 1: Eti] 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(naftalen-1-ilsülfonil)-6- (p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetat(30/ M ww 8x\so2DCM (3 mL) içerisinde Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoind01in-5-i1)asetat (40 mg, 0.101 mmol) içeren bir çözeltiye, Et3N (0.042 mL, 0.30 mmol) ve naftalen-l-sülfonil klorid (34 mg, 0.152 mmol) ilave edildi. 5 dakika sonra doymus sulu NaHCO3 ilave edildi ve katmanlar bölündü. Sulu katman, DCM ile özüinlendi (3x) ve birlestirilen 'Özütler, brin ile yikandi, kurutuldu (NaQSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (40 mg, %68), kahverengi bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400 MHZ, CDCI3) 8 892-890 (m, lH), 828-826 (m, lH), 808-806 (m, lH), 793-791 (m, lH), 793-791 (m, lH), 7.67-7.6l 22(m, 1H), 759-756 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H),6.98-6.96 (m, ll-I), 4.90 (3, 1H), 4.71 (3, 4H), 415-402 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (5, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.40 (M+1).Adim 2: (2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(nafta1en-1-ilsülfoni1)-6-p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1,4-Dioksan (3 mL) içerisinde etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2- (naftalen-l-i1sülfoni1)-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetat (40 mg, 0.068 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.511 mL, 0.511 mmol, 1 M) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, geri akista karistirildi. 2 saat sonra reaksiyon karisimi, ortain sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Beyaz tortu, minimum miktarda su içinde çözündürûldü, 1 N HCl kullanilarak asitlestirildi ve etil asetat ile özümlendi. Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak beyaz bir kati elde edildi (27 mg, %71 verim).1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 892-890 (m, lH), 828-826 (m, ll-I), 810-808 (m, lH), 795-793 (m, lH), 769-767 (m, lH), 762-760 (m, 2H), 723-721 (m, 3H), 703-701 (m, lH), 5.11 (5, lH), 4.84-4.79 (m, 2H), 470-463 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (3, 3H), 1.81 (3, 3H), 0.96 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.32 (M+1). 23Örnek 6: 2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-i1)asetik asitJ \ 011 ;V\ 0I JIN ' f:< `g _/I>/_/ Adim 1: Etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-toli1izoind01in-5-i1)asetat/ "Ag"i . _, \'Ç/ CA``\l/`~<.v/j'\îr (N5Ä\ 01 .N 1“.CE!\ w' /.THF (2 mL) içerisinde etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetat (25 mg, 0.063 mmol) içeren bir çözeltiye, 4- iyodotolüen (41 mg, 0.19 n1mol), rufos paladasikle (5.2 mg, 6.3 umol) ve son olarak da LiHMDS (0.158 mL, 0.158 mmol) damla damla ilave edildi. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi, 0°C”ye kadar sogutuldu ve doymus sulu NH4CI (sulu) ile söndürüldü, EtOAc ile 'Özümlendi ve birlestirilen özütler, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (7.3 mg, %24), turuncu bir yag halinde elde edildi.LCMS (ES+)(m/z): 486.42 (M+1). 24Adim 2: 2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)asetik asit.g/ \f' 0/ " \/\\/k,r°” KV" ON-Ji I01,4-Dioksan (3 mL) içerisinde etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6- di-p-tolilizoindolin-S-il)asetat (7.3 mg, 0.015 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.30 mL, 0.30 mmol, 1 M) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, 120°C°de 20 dakika süreyle mikrodalgada isimaya tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edilerek beyaz bir tortu elde edildi ve bu, minimum miktarda su içinde çözündürüldü, lN HCl kullanilarak asitlestirildi ve etil asetat ile özi'imlendi. Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak beyaz bir kati elde edildi (1.1 mg, %16 verim).1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 739-738 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 3H), 5.18 (3, lH), 466-452 (m, 4H), 2.41 (3, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (5, 3H), 1.95 (3, 3H). LCMS (ES+)(1n/z): 458.14 (M+1).Ornek 7: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitL \ i / _J ?Ja ' I .\ AYOH 0 ~ Ii '\ N ~ “ Ç ,N *0Adim 1: Eti] 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2,6-di-p-tolilizoindolin-S-il)asetatI9 okx : , 051 Cm; / " `\`J N_i' "nBuzla sogutulmus bir fosgen çözeltisi (0.1516 mmol, 0.08 mL, tol'uen içinde %20), THF (1.25 mL) içerisinde etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7- dimeti1-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetat (25 mg, 0.0632 mmol) içeren bir çözelti ile damla dainla isleme tabi tutuldu. 10 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakuinla konsantre edildi ve tortu, THF (1.25 1nL) içerisinde çözündür'uldü ve O°C,ye kadar sogutuldu.Piridin (1.05 denk, 0.0663 mmol) damla damla ilave edildikten sonra damla damla piperidin (1.05 denk, 0.0663 mmol) eklendi. 10 dakika sonra reaksiyon karisimi, EtOAC ile su arasinda bölündü. Organik katman, 1 M HCl, su, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ISCO ile saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (19 mg, %61), kahverengi bir yag halinde elde edildi.IH NMR(400 MHZ, CDC13)Ö7.24-7.20 (m, 3H), 706-704 (m, lH), 4.97 (8, lH), 4.75 (s, 4H), 419-407 (m, 2H), 3.29 (br.s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (5, 3H), 1.85 (3, 3H), 1.63 (3, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (5, 9H).
LCMS (ES+)(m/Z): 507.55 (M+1).Adiin 2: (S)-2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-di1neti1-2-(piperidin-1-karbonil)- 6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit266% ' 2;/ `5; ?I \ ` l \i/\C02H /l\Fx P” ç N - xx \_/ `O1,4-Dioksan (3 mL) içerisinde etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-diinetil-2,6- di-p-tolilizoindolin-S-il)asetat (19 mg, 0.037 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.76 mL, 0.76 nimol, 1 M) ilave edildi ve reaksiyon karisimi, geri akisa kadar isitildi. 18 sat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edilerek beyaz bir tortu elde edildi ve bu, miniinum miktarda su içinde çözündürüldü, 1 N HCI kullanilarak asitlestirildi ve etil asetat ile özümlendi. Birlestirilen organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak beyaz bir kati elde edildi (11.] mg, %61 verim).1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 737-736 (m, lH), 724-721 (m, 2H), 707-705 (m, lH), 5.15 (5, IH), 486-480 (m, 2H), 472-465 (m, 2H), 3.30 (br.s., 4H), 2.41 (3, 3H), 2.25 (3, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.64 (3, 6H), 0.98 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 479.5 (M+l). 27Sema 2TBDPSCI OH i Imiduml OTBDPS *{ OTBCPS .\ /?\ VF i-oc›` / HO`_/ Mcio4 o` / w.: N] cm Panama. › i› ;i __ __- ocui 'euou .i V 0079& om: ii i 9, ”LI J( 1;" 9 ` 9 x. 9 V f.` ,013095 on r %1/ " 18“ i 1,/ `v i 7/7/ `C02Me \. x'çxr `1/.ts//i H IOI › VTQV›.1› ^ f^uv 4-& ?mm Ana& 0 N 0 . i Kic0i i_ I `J \ / \/ i_.^° [lg-"O katalizör .4 /LZI puc , .::2- x'i: l.' H 5 9 H, H ? R-x , % ` v' "x'"`1`."co_m) _'° "i i" (in/'A` _ " \ N I J “' Moon L 607“ '11_ AT& \› `5,\ 13:10' "0 (N Ji \ .' , "NE BnO- o Il-Avo ['f`0 ' ;Q ,F -\ &VF i j J/ / K 7› -/ 9 ` IJOH A I 9 ` " ”î ”"co Me _"""` ° i` `\ ""C H | 1 f.' "77/ ` dioksan I 7.;›\ `N .1 'N ._.
R ROrnek 8: (28)(M)-2-(tert -Butoksi)-2-(-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)- 2-(3-f10r0benzil)-4,7-dimetilizoindolin-S- il)asetik asitF\ I \`p- illi', "1\_z \;/(S)-But-3-in- l ,2-di01O'I +10` /Baslik bilesigi, W02010/130034'tetarif edildigi gibi prosedürden hazirlandi.bilinen 28Adim 1: (8)-1-((tert-Butildifenilsilil)oksi)but-3-in-2-olOTBDPS HO` /'||DCM (10 mL) içerisinde (S)-But-3-ine-1,2-diol (220 mg, 2.56 mmol) içeren buzla sogutulmus bir çözelti, iinidazol (209 mg, 3.067 mmol) ve TBDPSCI (0.730 mL, 2.812 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 18 saat soiira reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHCO3 içerisine döküldü ve katmanlar bölündü. Organik katman, brin ile yikandi, kurutuldu (MgSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAC-heksanlar) baslik bilesigi (425 mg, %51), renksiz bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d): 6 1.07 (3, 9 H), 2.41 (d, 11-1), 2.64 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.80 (dd, lH), 4.45 (m, 1H), 7.41 (m, 6 H), 7.67 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 347 (M+23).Adim 2: (S)-((2-(tert-But0ksi)but-3-in-1-i1)oksi)(tert-butil)difenilsilan"IT/ oraopso` /liTert-butil asetat (70 mL) içerisinde (S)-1 -((tert- Butildifenilsilil)0ksi)but-3-in-2-ol (425 mg, 1.311 inmol) içeren bir çözelti, HClO4 (3.93 mL, 1.311 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 10 dakika sonra reaksiyon karisimi, 0°C°ye kadar sogutuldu ve 1 N NaOH ile pH=7 olana kadar isleme tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi, EtOAc ile seyreltildi ve katmanlar bölündü. Organik faz, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi.
Tortu, silika jel kroinatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc- 29heksanlar) baslik bilesigi (470 mg, %95), renksiz bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d): 6 1.04 (3, 9 H), 1.24 (8, 9 H), 2.31 (d, 1H), 3.70 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.70 (m, 4 H). LCMS (in/z ES+): 403 (M+23).6-Br0m0-8 -f 10r0-5 -metilkromanBr Baslik bilesigi, W02010/130842”te tarif edildigi gibi biliiienprosedürden hazirlandi.Adim 3: (S)-((2-(tert-But0ksi)-4-(8-f10r0-5-metilkroinan-ö-il)but-3-in- 1-il)0ksi)(tert-butil)difenilsi1an,i'< o \7 &AymanFTI\V// O, Lf\ LVDMF (10 mL) içerisinde 6-Br0m0-8-f10r0-5-metilkr0niaii (409 mg, 1.68 mmol), (S)-((2-(tert-But0ksi)but-3 -in- 1-i1)0ksi)(tert- butil)difenilsilan (956 mg, 2.516 mmol) ve diizopropil amin (3.59 mL, 252 mmol) içeren bir çözeltinin, 10 dakika süreyle Nz ile gazi alindi ve Cul (64 mg, 0.336 mmol) ve Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve daha sonra 80°C”ye kadar isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, EtOAc ile seyreltildi. Doymus sulu NH4CI ilaveedildi ve katmanlar bölündü. Organik faz, su, brin ile yikandi, 30kurutuldu (MgSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (762 mg, %83), kirmizi bir yag halinde elde edildi.lH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d): 6 1.07 (5, 9 H), 1.29 (8, 9 H), 2.05 (m, 2H), 2.23 (3, 3H), 2.63 (t, 2 H), 3.78 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 6.95 ((1, lH), 7.39 (in, 6 H), 7.73 (m, 4 H). LCMS (in/z ES+): 567 (M+23).Adim 4: (S)-2-(tert-Butoksi)-4-(8-floro-5-metilkroinan-6-i1)but-3-in- 1-01?JK ,/\./OH F ;7/ I & 0 l / k/THF (2 mL) içerisinde (S)-((2-(tert-Butoksi)-4-(8-floro-S- metilkroman-Ö-il)but-3-in-1-il)oksi)(tert-butil)difenilsilan (760 mg, 14 mmol) içeren bir çözelti, TBAF (`14 mL, 14 mmol, THF içinde 1.0 M) ile isleme tabi tutuldu. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (402 mg, %94), renksiz bir yag halinde elde edildi.iH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d): 6 1.34 (3, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.65 (t, 2 H), 3.70 (m, 2H), 4.21 (in, 2H), 4.48 (dd, lH), 6.97 ((1, lH). LCMS (m/Z ES+): 329 (M+23). 31Adim 5: (S)-2-(tert-Butoksi)-4-(8-flor0-5-metilkroman-ö-il)but-3- inoik asit' .i9A` F" A` r/i/I//`CO2H 1 T 0/ \& \_` kx/JDCM (5 mL) içerisinde (S)-((2-(tert-Butoksi)-4-(8-floro-5- metilkroman-6-il)but-3-in-1 -il)oksi)(tert-buti1)difeni1silan (1 08 mg, 0.353 mmol) içeren bir süspansiyon, Dess Martin periodinan (300 mg, 0.706 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu Na28203 ile söndürüldü. ve katmanlar bölündü. Organik katman, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi, sari bir yag halinde elde edildi (312 mg) ve bu, bir daha saflastirilmadan hemen kullanildi.LCMS (m/z ES+): 343 (M+23).Adim 6: (S)-meti12-(tert-butoksi)-4-(8-f10ro-5-metilkroman-Ö-il)but-3- inoat ?k F., \ p/ý/"cosm ?JÇL \/ (S)-2-(tert-But0ksi)-4-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)but-3-inoik asit (312 mg) ve CsZCO3 (171 mg, 0.525 mmol) içeren bir çözelti, Mel (0.110 mL, 1.75 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 2 saat sonra reaksiyon karisimi, EtOAc ve su ile seyreltildi. Katmaiilar bölündü ve organik katman, su, brin ile yikandi, kurutuldu (MgSO4), filtre edildi vevakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle 32saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (40 mg, 2 adimda %32), renksiz bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d): 6 1.32 (3, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (3, 3H), 2.63 (t, 2 H), 383 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.99 (3, 1H), 7.00 (d, lH). LCMS (In/z ES+): 335 (M+1)Adim 7: (28)(M)(Benzil 5-(-1-(tert-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-(8-floro-5 -metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-Z-karboksilat Firinda kurutulmus bir siseye, DCM (l mL) içinde (R)-BINAP (12.2 mg, 0.020 mmol) ve [Rh(cod)2]BF4 (8 mg, 0.020 mmol) yüklendi. 5 dakika sonra reaksiyon karisimi, Hz ile doyuruldu ve bir Hz atmosferi altina konuldu. 1 saat sonra DCM (0.5 mL) içerisinde (S)-meti1 2- (tert-butoksi)-4-(8-floro-5-nietilkroman-ö-il)but-3-inoat (22 mg, 0.066 mmol) ve DCM (1.5 mL) içerisinde benzil di(but-2-in-1-il)karbamat (51 mg, 0.197 mmol) içeren bir çözelti eklendi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edilerek 8:1”1ik bir diyasteromer karisimi elde edildi ve bu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAe-heks) baslik bilesigi, (24 mg, %62) elde edildi.lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d): 8 1.09 (s, 9 H), 1.74 ((1, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 2.71 (m, 2H), 357 (C1, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 497 (s, 1H), 5.24 (3, 2H), 6.64 (d, 1H), 337.41 (m, SH). LCMS (m/Z 55+): 590 (M+1).Adim 8: (2S)(M)-Meti12-(tert-but0ksi)-2-(-6-(8-floro-5-metilkroman- 6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat [vi/F , l( ” ` 9 "V" cogu::/ßxý7\\\ 1 HN-ÂMeOH (2 mL) içerisinde (ZS)(M)(BenZi1 5-(-1-(tert-butoksi)-2- metoksi-2-0ksoetil)-6-(8-floro-5-metilkroman-ö-il)-4,7- dimetilizoindolin-2-karboksilat (14 mg, 0.024 mmol) içeren bir çözeltinin, Nz ile gazi alindi ve Pd/C (7.5 mg) ile isleme tabi tutuldu.
Reaksiyon karisimi, Hz ile doyuruldu ve bir Hz atmosferi altina konuldu. 10 dakika sonra reaksiyon karisimi, bir celite pedinden filtre edildi ve filtrat, vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi, (12 mg, %100), kirmizi bir yag halinde elde edildi.LCMS(ES+)(in/z): 456 (M+1).Adim 9: (2S)(M)-Meti12-(tert-but0ksi)-2-(-6-(8-Iloro-5-metilkroman- 6-il)-2-(3-florobenziD-4,7-dimetilizoindolin- 5-il)asetat»\r 02 s\1i `T L/ I"Y \` /^\F (UJi/i\DCE (1.5 mL) içerisinde (28)(M)-Meti1 2-(tert-butoksi)-2-(-6-(8-c02Mafloro-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimeti1izoindolin-5-i1)asetat (12 mg, 340.026 mmol) içeren bir çözelti, 3-florobenzaldehid (0.004 mL 0.036 mmol) ve Na(OAc3)BH (7.5 mg, 0.036 mmol) ilave edilerek isleine tabi tutuldu. 15 dakika sonra reaksiyon karisimi, DCM ile seyreltildi ve doymus sulu NaHCO3 içerisinde döküldü. Katmanlar bölündü ve organik faz, su, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi elde edildi (4 mg, %30).iH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d): 5 1.12 (3, 9 H), 1.76 (5, 3H), 1.77 (5, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.61 (5, 3H), 4.31 (m, 4H), 4.49 (3, 2H), 4.99 (m, 3 H), 6.62 ((1, lH), 7.23 (m, 2H), 7.34 (d, lH), 7.50 (m, lH). LCMS(ES+)(m/z): 564 (M+'l).Adim 10: (2S)(M)-2-(tert-Butoksi)-2-(-6-(8-flor0-5-metilkroman-6- il)-2-(3-florobenzil)-4,7-dimeti1izoindolin-5- il)asetik asitr^° `YAS'/ F :E / . .13' Ã , I 9 \. "v/sb/ACOQA 11 - "17"" F ( r'\›_` N_ AI &CP1,4-Dioksan (2 mL) içerisinde (2S)(M)-Meti12-(tert-butoksi)-2-(-6-(8- floro-5-metilkroman-6-il)-2-(3-florobenzil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (4 mg, 0.007 mmol) içeren bir çözelti, LiOH (0.142 mL, 0.142 mmol, 1.0 M) ile isleme tabi tutuldu ve '105°C”ye kadar isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve tortu, EtOAc ile su arasinda bölündü. Organik faz, su, brin ile yikandi, kurutuldu (MgSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (1.3 mg, %33), 35renksiz bir yag halinde elde edildi.IH NMR (400 MHz, METANOL-d4): 8 1.05 (s, 9 H), 1.76 (m, 6 H), 2.07 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.69 (t, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.65 (3, 2 H), 4.71 (m, 4 H), 4.95 (3, 1H), 6.53 ((1, 1 H), 7.25 (m, lH), 7.39 (in, 2 H), 7.53 (in, 1H). LCMS (in/z ES+): 550 (M+l);Asagidaki bilesikler, Ornek 1-8 için yukarida tarif edilen prosedürlerebenzer bir sekilde hazirlandi.Ornek 9: 2-(2-Benzil-4,7-dimeti1-6-(p-t01il)izoind01in-5-il)-2-(tert- butoksi)asetik asitA... ,\._4/ 0/4``V'\ AY“ M" 0\ .'Q 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 67.54-747 (in, SH), 732-730 (in, 3H), 7.06-7.04 (m, 111), 5.12 (3, 114), 4.93 (t, 211), 4.45 (3, 214), 4.26 (t, 2H), 2.40 (5, 3H), 2.20 (8, 3H), 1.84 (8, 3H), 0.94, (8, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 458.31 (M+1)Ornek 10: 2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sik10heksilmetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 361H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 734-732 (m, lH), 727-725 (m,2H), 709-707 (m, '1 H), 5.20-5510 (m, 21-1), 5.13 (s,'1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.175 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), l.82-1.7O (m,4H), 1.33-1.06 (m,7H), 0.97 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.45 (MH)Ornek 11: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(piridin-4-ilmctil)-6- (p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asit'H NMR (400 MHZ, CDC13) ö 8.87-8.86(m, 2H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.32-7.28(m, 3H), 7.06-7.00 (m, lH), 5.15 (s, 1H),4.86-4.79 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42434 (m, 2H), 2.42 (8, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.40 (m+1).Ornek 12: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-((tetrahidr0-2H-piran- 4-il)meti1)-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit\ \ î OH H I/_\ ,N-'J °\_%' 1H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö 7.22-7.18 (m, 3H), 705-700 (m, iH), 4.95 (s, 1H), 4.20-4.14(m, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 395-393 (m, 4H), 3.44 (t, lH), 2.64 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H),371.79-1.76 (m, 211), 142-128 (m, 211), 1.22 (t, 311), 0.95 (s, 9H).
LCMS (ES+)(m/z): 494.14 (M+1).Ornek 13: (5)-2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-l-ilrnetil)-6- (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitlH NMR (400 MHz, CDC13) 6 &02-795 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, lH), 736-734 (m, lH), 7.29-7.258 (m, 2H), 708-706 (m, lH), 460-452 (m, 311), 5.15 (5, 111), 498-488 (m, 211), 4.95 (3, 2H), 447-440 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 508.09 (M+1).Ornek 14: (8)-2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(naftalen-1-ilmetil)-6- (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitGîfîm ^r/Q (5)-2-(tert-But0ksi)-2-(2-(4,4-dimetilsikloheksil)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 734-732 (m, lH), 726-725 (m, 2H), 711-709 (m, lH), 5.13 (5, lH), 5.11-5.06 (m, 2H), 427-420 (m, 2H), 38242 (s, 3I-I), 2.25 (s, 3H), 203-197 (m, 2H), 1.93-1 .87 (m, 2H), 1.90 (8, 3H), 163-160 (m, 2H), 133-124 (m, 3H), 0.98 (3, 6H), 0.95 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478.16 (MH),Ornek 15: 2-(tert-Butoksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(metilsü1f0nil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asitis` i/ok\ ç& OH 1 6 ( `f' `1+4' _ 5071H NMR (400 MHz, CDC13) 6 735-733 (m, lH), 727-722 (m, 2H), 707-705 (m, lH), 5.16 (8, 1H),4.78-4.73 (m, 2H), 4.68-4.6O (m, 2H), 2.92 (8, 3H), 2.42 (3, 3H), 2.24 (8, 3H), 1.88 (3, 3H), 0.99 (8, 9H).
LCMS (ES+)(m/z): 446.22 (M+1).Ornek 16: 2-(tert-But0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(naftalen-1-ilsülfoniD-ö- (p-to]il)izoindolin-5-il)asetik asitA..
U /<9 Q (xl/ \ 0 'N___. i,i \FSI ,. / 0,892-890 (m, lH), 828-826 (m, lH), 8.10-808 (in, 1H), 795-793 (m, lH), 769-767 (m, lH), 762-760 (m, 2H), 723-721 (m, 311), 703-701 (m, 111), 5.11 (8, 111), 4.84-4.79 (m, 2H), 470-463 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (8, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 558.32 (M+1). 39Örnek 17: 2-(2-((Benziloksi)karb0nil)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asitPh_\ /N _' o_\ (11H NMR (400 MHz, CDC13) 6 741-733 (m, 511), 724-721 (m, 111),5 525-520 (m, 2H), 5.16 (s, 1H),4.82-4.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.245 ((1, 3H), 1.875 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 502.24 (M+l).Ornek 18: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-klorobenzi1)-4,7-dimeti1-6-(p-10 t01i1)izoindolin-5-i1)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 749-745 (m, 4H), 734-732 (m, lH), 728-724 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, lH), 5.14 (8, 1H),4.98-4.89 (m, 2H),15 4.42 (s, 2H), 4.24419 (m, 2H), 2.42 (8, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (s, 311), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 492.45 (M+1)Ornek 19: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-metoksibenzil)-4,7-dimetil-ö-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit4065 0,0if*'H NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.40-7.38 (m, 2H), 732-730 (m, lH), 725-722 (m, 2H), 705-704 (m, lH), 696-694 (m, 2H), 5.11 (5, lH), 4.93-4.85 (m, 211), 4.37 (s, 2H), 428-421 (m, 2H), 3.83 (3, 3H), 2.40 (8, 311), 1.84 (5, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 488.50 (M+1)Ornek 20: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(4-metilbenzil)-6-(p- tolil)iz01ndolin-5-il)asetik asit /`\\ V dk \\/\\/3WrouNJ 1/ \ 7/ \:./'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 736-732 (m, 4H), 728-724 (m, 3H), 708-706 (m, 1H), 513 (s, 1H),4.97-4.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32- 4.25 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(n1/z): 472.16 (M+1).Ornek 21: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-florobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit 411H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö 7.61-7.58 (m, 2H), 750-745 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 211), 720-715 (m, 111), 706-704 (m, 111), 5.1 1 (s, 111), 502-494 (m, 2H), 4.56 (5, 2H), 4.3 8-4.3O (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (3, 3H), 1.85 (5, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.79 (M+1)Ornek 22: (S)-(tert-butoksi)-2-(2-(3-f1orobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 10 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ö 7.49-744 (m, lH), 733-731 (m, 3H), 724-717 (m, 3H), 706-704 (m, lH), 5.13 (3, lH), 5.01-492 (in, 2H), 4.46 (s, 2H), 431-423 (m, 2H), 2.42 (8, 3H), 223 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 097 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.48 (MH).15 Ornek 23: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-((4-metil-1H-imidazol- 2-il)metil)-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit,As`\//ýo/< ' OHWE('\//`\( 1H NfJ_- N ›_,1 /[|" 0.14lH NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 736-734 (m, IH), 728-724 (m, 211), 7.14 (s, 1H), 707-705 (m, 1H), 529-528 (111,211), 5.13 (s, 1H), 4.74- 424.63 (m, 411), 2.46 (3, 311), 242 (s, 311), 2.24 (s, 311), 1.87 (5, 311), 0.98 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 462.44 (M+l).Ornek 24: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-metoksibenzil)-4,7-dimetil-Ö-5 (p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit` '1 6)-1H NMR (400 MHz, CDCI3)ö7.38-7.32 (in, 2H), 728-724 (m, 2H),7.12 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 500-491 (m, 2H), 442(s, 2H), 432-424 (m, 2H), 3.83 (s, 311), 2.42 (s, 3H), 2.22 (5, 311), 1.86 (5, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (Es+)(m/z): 488.50 (MH).Ornek 25: (S)-2-(tert-but0ksi)2-(2-izobutil-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit,A &9 0)(/^\ /\/;: 'T1014 -i L / o(7~_\\/15 111 NMR (400 MHZ, CDCI3)ö7.34-7.32 (m, 111), 727-725 (m, 211), 7.09-7.08 (m, lH), 522-514 (m, 3H), 424-417 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 242 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.1 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.15 (5, 311), 1.13 (3, 311), 0.96 (5, 911). LCMS (ES+)(m/z): 423.58 (M+1).2043Örnek 26: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,4-dikl0r0benzi1)-4,7-dimetil-6- (p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asitfî ,.`V5 o/(\\ A` ,Ã ..on û N / \ Oo` ( 05:34”- 1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.56 (3, 1H),7.44-7.42(m, 1H), 7.37- 7.35 (m, 1H), 728-725 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, lH), 705-703 (m, lH), 5.15 (s, 1H),4.10-4.04 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (5, 3H), '1.83 (s, 3H), 0.97 (5, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 526.42(M+1).Ornek 27: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-di1netil-6-(p-t01il)-2-(4-(trifloroineti1)benzi1)izoind01in-5 -il)asetik asit 441H NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.76-7.74 (m, 2H), 769-767 (m, 2H), 734-732 (m, 1H), 728-724 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.14 (3, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H).
LCMS (ES+)(m/z): 526.48 (M+1)Ornek 28: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-6-(p-t01i1)-2-(3-(triflorometil)benzil)izoind01in-5-i1)asetik asit10 1H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 7.72 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 7.73- 7.35 (m, 1H), 724-719 (m, 2H), 705-703 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.15-3.85 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.03 (M+1).15 Omek 29: (S)-2-(2-([1,1 ”-bifeni1]-3-i1meti1)-4,7-dimetil-6-(p- t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asiti "` J< /' 9 l \ I.OH `/ 0 Ph \ 7/\ N-I/ `\ .__/1H NMR (400 MHz, CDC13) 6775-771 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 757-753 (m, 1H), 749-737 (m, 4H), 734-732 (m, 1H), 728-732 (m, 1H), 708-707 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 505-497 (m, 2H), 4.55 (3, 452H), 439-431 (m, 211), 2.42 (s, 311), 2.23 (s, 311), 1.87 (8, 311), 0.96 (s, 9H). LCMS (Es+)(m/z): 534.4 (M+1).Ornek 30: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sik10heksilinetil)-4,7-diinetil-ö-5 (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 734-732 (m, 1H), 7.27-725 (m, 2H), 709-707 (m, 1H), 520-510 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 421-410 (m, 2H),10 3.175 (6, 211), 2.42 (s, 311), 2.24 (s, 311), 1.90 (3, 311), l.82-1.7O (m, 4H), 133-106 (m, 7H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.16 (M+1).Ornek 31: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-di1neti1-2-(3-fenilsikloheksiD-ö-15 (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 737-730 (m, 511), 724-722 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 5.13 (3, 1H), 420-410 (m, 2H), 46346-340 (m, 211), 241 (s, 311), 2.33-2.30(m, 211), 2.25 (3, 311), 2.04- 1.95 (m, 6H), 1.91 (8, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 526.47 (M+1).5 Ornek 32: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-diinetil-Z-((3R)-3- metilsikloheksil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit,L\\ .
L//O/g111 NMR (400 MHz, CDC13) 6 734-732 (m, 1H), 726-725 (m, 211),7.10-7.08 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 211), 5.13 (3, 111), 429-410 (m, 211), 3.44 (br.s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 -2.08 (m, 111), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-l.l7 (in, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H),143-142 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.95 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z):464.49 (M+1).Ornek 33: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(((1r4S)-4-15 metilsikloheksi1)karbamoi1)-6-(p-t01il)izoind01in-5-i1)asetik asitM FS ° \\_/ lH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 737-735 (m, 1H), 724-722 (m, 2H), 708-706 (m, 1H), 5.16 (8, 1H), 4.72-459 (m,4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 47241 (s, 311), 2.26 (5, 311), 207-204 (m, 211), 1.89 (8, 311), 175-172 (m, 2H), 135-128 (m, 1H), 122-107 (m, 4H), 0.98 (8, 9H), 0.91 ((1, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).5 Örnek 34: (S)-2-(2-(benzilkarbainoil)-4,7-dimetil-ö-(p- t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asit pn-i `o 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 733-729 (m, SH), 723-715 (m, 3H), 701-700 (m, lH), 5.09 (8, lH), 4.65-4.61 (m, 511), 4.48 (s, 211), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.92 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+1).Ornek 35: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(pirolidin-1-karboniD- 6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit /1\ H / 9P*\/ 0OH'H NMR (400 MHZ, CDC13)87.38-7.36 (m, lH), 724-721 (m, 2H), 708-706 (m, 1H), 5.16 (8, 1H),4.87-4.70 (m, 4H), 3.528 .49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 193-190 (m, 4H), 1.89 (8, 3H), 0.98 (s, 48911). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+›1 )Ornek 36: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sikloheksilsülfonil)-4,7-dimeti1-6- (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit0”J O%1& ;>_K CF? N lH NMR (400 MHz, CDC13)ö7.36-7.34 (m, lH), 724-722 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 111), 5.15 (3, 1H),4.86-4.81 (m, 2H), 473-466 (m, 2H), 313-307 (m, lH), 2.41 (s, 311), 2.22 (5, 311), 2.20 (5, 2H), 193-190 (111,211), 1.86 (s, 3H), 173-159 (m, 311), 135-120 (m, 3H), 0.99 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514.43 (M+1).Ornek 37: (28)-2-(tert-butoksi)-2-{4,7-dimetil-2-[(1R,3R)-3- metilsikloheksil]-6-(4-1netilfenil)-2,3-dihidro- 1 H-izoind01-5-11} asetikasit1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 734-732 (m, lH), 726-725 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H),5.15-5.06(m,2H), 5.13 (3, 1H),4.29-4.10 (in, 2H), 3.44 (br.s., 111), 2.42 (s, 3H), 225 (s, 3H), 2.11 -2.08 (m, lH), 1.95- 1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), l.80-1.17 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 143-142 (m, lH), 1.02 (d, 311), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1). 49Örnek 38: (28)-2-(tert-butoksi)-2-{2-[3-(3-fîorofeni1)pr0pi1]-4,7- dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3 -dihidro- 1 H-izoindol-S-il } asetik asit/\ . k) ,:51 9 `\/`\\ ' OH F. W >_“ (LIK \ 0 (/ S_\ N'J\_/ \ /5 1H NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.327.25 (m, 411), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 3H), 515-507 (m, 3H), 4.22-4.10 (m, 2H), 332-328 (m, 2H), 2.78-2.75 (1n,2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.23 (8, 3H), 1.87 (s, 311), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.11 (MH).10 Ornek 39: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-inetilfenil)-2-(2- feniletil)-2,3-dihidr0- 1 H-izoindol-S- il]asetik asit/' - ( %__z1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ö ppm 0.86 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H)2.31 (s, 3 H) 2.37 (8, 3 H) 3.02 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 328-334 (m, 2 H) 4.17 - 4.41 (111,4 H) 4.90 (s, 1H) 7.03 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.15 - 7.35(m, 7 H) 7.45 (d, J:7.62 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 472.47 (M+1)Ornek 40: (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-( { 1-[(tert- butoksi)karb0ni1]pirolidin-2-il} meti1)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil-2,3-20 dihidro-lH-izoii1d01-5-i1]asetik asit50 1H NMR (400 MHZ, METANOL-d4) 23 ppm 0.90 (s, 9 H) 1.48 (5, 9 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.34 (br. s., 3 H) 240 (s, 3 H) 3.23 - 3.68 (m, 11 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 3 H).
LCMS(ES+)(m/z): 551.55 (M+1).Ornek 41: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-1netilfenil)-2- (piridin-3-i1metil)-2,3-dihidr0-1H-izoindol-S- il]asetik asitlH NMR (400 MHz, CDC13) ö8.83-8.77 (m, 2H), 834-832 (m, lH), 7.68-7.65 (m, 1H), 733-724 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.13 (3, lH), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.58 (8, 2H), 449-442 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.42 (M+1).Omek 42: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[3,5-dif10r0fenil)metil]-4,7- dimetil-Ö-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoind01-5-il}asetik asit01); 150” 511H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ö 7.28-7.02 (m, 7H), 5.00 (s, 114), 473-471 (m, 414), 4.65 (s, 2H), 2.39 (s, 314), 2.30 (s, 311), 1.86 (s, 3H), 0.89 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.14 (M+1).Ornek 43: (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2 - {[3 - metilkarbamoil)fenil]meti1)-6-(4-meti1fenil)-2,3 -dihidro- lH-izoindol-5-il)asetik asitlH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d4) 6 089-108 (m, 9H), 1.86 (3, 3H), 2.22 (br.s, 3H), 2.42 (3, 3H), 3.01 (d,J=2.54 Hz, 3H), 3.71 (3, lH), 417-434 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 491-499 (m, 211), 5.14 (5, iH), 7.05 (d, J=6.05Hz, 2H), 7.18-7.39 (m, 3H), 742-764 (m, 214), 8.02 (d, J=7.62 Hz, lH), 8.15 (s, lH). LCMS(ES+)(in/z): 515.50 (M+l)Ornek 44: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-diinetil-6-(4-metilfeni1)-2-{[3- (piperidin- 1 -karboni1)fenil]metil} -2,3-dihidro- l H-izoindol-S -i1]asetikasitx '1, 9 ` .` 18`.y/\._Y20N .'_i O .. `i . x 4' x 0 <” w& 7 ` \ f. `_ N ..1 4 1 x / 521H NMR (400 MHZ, METANOL-d4) d ppm 0.83 - 0.94 (m, 9 H) 1.69 (br. s., 6 H) 1.86 (8, 3 H) 2.30 (8, 3 H) 2.39 (8, 3 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.71 (br. s., 2 H) 4.68 (8, 6 H) 5.01 (s, 1 H) 6.94 - 7.40 (m, 4 H) 7.48 - 7.76 (m, 4 H). LCMS(ES-)(m/z): 569.49(M+1).Ornek 45: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(3-k10r0fenil)metil]-4,7-dimetil- 6-(4-meti1feni1) 2,3-dihidr0-lH-izoindol-S-il}asetik asit1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (s., 9 H), 1.87 (s,10 3 H), 2.23 (br.s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 5.13 (8, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 7.40 - 7.57 (m, 4 H). LCMS(ES+)(m/z): 492.42 (M+1).Ornek 46: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-diinetil-6-(4-metilfenil)-2-{[3- (morfolin-4-il)fenil]meti1}-2,3-dihidr0-lH-izoindo]-5-i1]asetik asitlH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.91 - 0.99 (m, 9 H) 1.83 (s, 3 H) 2.18 (8, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.30 (d, J=3.66 Hz, 4 H) 3.8753(d, J=3.48 Hz, 4 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 4.95 (d, 1: 114.47 Hz, 2 H) 5.11 (s, 1 H) 6.85 - 7.09 (m, 3 H) 7.29 ((1, 1:7.14 Hz, 4 H) 7.66 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 543.44 (M+1).Ornek 47: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(3-floro-2-metilfenil)metil]-4,7- dimetil-ö-(4-metilfenil)-2,3 -dihidro-1H-izoind0]-5-il}asetik asit/;CH r\ V"îFlH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (s, 8 H), 1.88 (5, 3 H), 2.17 -2.35 (m, 6 H), 2.42 (8, 3 H), 4.14 -4.40 (m, 2 H), 4.50 (5, 2 H), 4.84 -5.08 (m, 2 H), 5.14 (s, lH), 7.02 -7.19 (m, 2 H), 7.22 -7.41 (m, 5 H). LCMS(ES+)(m/z): 440.49 (M+1).Ornek 48: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-[2-(met0ksikarb0nil)-4,7-dimetil-6- (4-meti1fenil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-11]asetik asit/4 V o-< `N'pgyh` CO?"› /--` r/ \"/\ 1x0 :4, PAdim 1: (S)-metil 5-(1-(teII-but0ksi)-2-et0ksi-2-0ksoeti1)-4,7-dimetil- 6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat 54A%1 ,lg ç \/\\` `T cozEi ,L 4. 5' N , o=< oDiklorometan ve trietilainin (1.5 denk, 0.114 inmol, 0.015 mL) içerisinde (28)-etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetat (30 mg, 0.076 mmol) içeren buzla sogutulmus bir çözelti, metil kloroformat (1.1 denk, 0.083 mmol, 0.01 mL ilave edilir) ile dainla damla isleme tabi tutuldu ve ortam sicakligina kadar ilimamaya birakildi. 10 dakika sonra reaksiyon karisimi, suyla seyreltildi ve fazlar ayrildi. Sulu katman, DCM ile özümlendi (X3) ve birlestirilen organikler, brin ile yikandi, kurutuldu, filtre edildi ve vakuinla konsantre edildi. Ham materyal, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (24 mg, %70), açik kirmizi bir yag halinde elde edildi.IH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.95 (3, 9 H), 1.19-1 .24 (m, 3 H), 1.84 ((1, J=5.86 Hz, 3 H), 2.31 ((1, J= 5.67 Hz, 3 H), 2.41 (3, 3 H), 3.79 ((1, #254 Hz, 3 H), 4.02 -4.23 (m, 2 H), 4.60 -4.76 (m, 4 H), 4.97 (5, lH), 7.04 (d, J: 7.82 Hz, lH), 7.16 -7.24 (m, 3 H).
LCMS(ES+)(m/z): 454.39 (M+l).Adim 2: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-[2-(metoksikarbonil)-4,7-dimetil-6-(4- metilfenil)-2,3-dihidr0- 1 H-izoindol-S -il]asetik asit. 551,4-Dioksan (3 mL) içerisinde (28)-metil 5-(1-tert-butoksi)-2-et0ksi- 2-0ks0etil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat (24 mg, 0.053 mmol) içeren bir çözelti, lM LiOH (20 denk, 1.058 mmol, 1.058 mL) ile isleme tabi tutuldu ve 90°C”ye kadar isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakuinla konsantre edildi. Beyaz tortu, su içinde çözündür'ûldü, 1N HCl ile asitlestirildi ve etil asetat ile özümlendi (X3). Birlestirilen organikler, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve konsantre edildi. Ham materyal, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir kati halinde elde edildi (13 mg, %57.7 verim).IH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.99 (s, 9 H), 1.89 ((1, J:6.84 Hz, 3 H), 2.25 ((1, J:7.42 Hz, 3 H), 2.42 (5, 3 H), 3.81 ((1, J:2.54 Hz, 3 H), 457-487 (m, 4 H), 5.16 (3, 1H), 7.07 (d, #683 Hz, 1H), 7.19 -7.26 (m, 2 H), 7.36 (d, J=6.44 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 426.31 (M+1).Ornek 49: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-(4-flor0benzensülfonil)-4,7- dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-S-il]asetik asit56“ 9 lüx/0002" ./`\//\ 1,5 ( T ` F-.1/ 1] ;NiJ kýüz/--S'TO 01H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 795-791 (m, 2H), 730-720 (m, 511), 703-701 (m, lH), 5.11 (3, 1H),4.74-4.69 (m, 2H), 455-448 (m, 2H), 2.40 (3, 3H), 2.19 (5, 3H), 1.82 (5, 3H), 0.97 (5, 9H).
LCMS(ES+)(m/z):526.34 (M+1).Ornek 50: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2- (piperidin- l -sülfonil)-2,3-dihidr0-1 H-izoindol-S-il]asetik asitt.) OJ< Elf/af com «fî NA'\_"/N"S':O 0Adim 1: (28)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(piperidin-l- ilsülfoni1)-6-(p-t01i1)izoindolin-S-i1)asetat./\\ "V ok Y“ 001:: 4%` k__/N`s:o(S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-toli1)izoindolin-S-il)asetat (45 mg, 0.1 14 mmol) ve trietilamin (1.5 denk, 0.341 mmol, 0.048 mL) içeren bir çözelti, damla damla piperidin-l-sülfonil klorid (1.5 denk,0.171 mmol, 0.024 mL ilave edilir) ile isleme tabi tutuldu. 1 saat sonra 57reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHCO3 ile seyreltildi ve fazlar ayrildi. Sulu katman, DCM ile Özümlendi (X3) ve birlestirilen organikler, brin ile yikandi, kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Ham materyal, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (24 mg, %51), açik kirmizi bir yag halinde elde edildi.lH NMR (400 MHz, CDCl3) Ö 7.26-7.18 (m, 3H), 705-703 (m, lH), 4.97 (5, lH), 4.66 (3, 4H), 420-407 (m, 2H), 329-327 (m, 4H), 2.42 (3, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (3, 3H), 166-156 (m, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 543.42 (M+l).Adim 2: (28)-2-(tert-butoksi)-2-[4,7-dimeti1-6-(4-meti1fenil)-2- (piperidin- 1 -si'ilfonil)-2 ,3 -dihidro- l H-izoindol-5 -il] asetik asitMeOH (3 mL) içerisinde (28)-etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2- (piperidin-l-ils'ûlfoniD-Ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat (24 mg, 0.044 mmol) içeren bir çözelti, lM LiOH (20 denk, 1.058 mmol, 1.058 mL) ile isleme tabi tutuldu ve 80°C,ye kadar isitildi. 6 saat sonra reaksiyon karisimi, ortain sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Beyaz tortu, su içinde çözündürüldü, IN HCl ile asitlestirildi ve etil asetat ile özümlendi (X3). Birlestirilen organikler, brin ile yikandi,kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi,58(21 mg, %93 verim), tan rengi bir yag halinde elde edildi.IH NMR (400 MHz, CDC13) 8 736-734 (m, 1H), 7.24-722 (in, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 475-459 (m, 4H), 329-327 (m, 4H), 2.41 (8, 3H), 2.23 (8, 3H), 1.86 (3, 3H), 166-156 (m, 6H), 0.99 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 515.43 (M+1).Ornek 51 : (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimeti1-6-(4-metilfenil)-2- [(propan-Z-il)sülfamoil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-S-il]asetik asit.
Baslik bilesigi, Ornek 50°ye benzer bir sekilde yapildi.lH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.99 (s, 9 H) 1.19 _1.31 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H), 354-374 (m, 1H) 4.08 _4.25 (111, 1H) 4.57 -4.76 (1n,4 H) 5.15 (s, 1H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.16 -728 (m, 2 H), 7.35 ((1, J: 7.23 Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 489.40 (M+1).Ornek 52: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-1netilfeni1)-2- (1n0rfolin-4-sülf0nil)-2,3-dihidr0- lH-izoindol-5-11]asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 50'ye benzer bir sekilde yapildi.591H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (8, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.24 _3.32 (111,4 H), 372-380 (m, 4 H) 4.56 -4.79 (in, 4 H) 5.14 (5, 1H) 7.05 (d, J=7.04 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.33 ((1, J: 7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(in/z): 517.41 (M+1).Ornek 53: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(3,4-dif10r0feni1)meti1]-4,7- dimetil-Ö-(4-metilfenil)-2,3 -dihidro- 1 H-izoindol-S-il } asetik asit1H NMR (400 MHZ, METANOL-d4) 57.58-754 (m, 1H), 742-739 (m, 2H), 728-721 (m, 3H), 704-702 (m, 1H), 5.00 (5, 1H), 4.71-4.69 (in, 4H), 4.62 (3, 2H), 2.39 (8, 3H), 2.30 (5, 3H), 1.86 (8, 3H), 0.89 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.43 (M+'1).Ornek 54: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-1netilfeni1)-2- { [( 1 r,4r)-4-metilsik10heksi1]karbamoi1}-2,3-di-hidr0- l H-izoindol-S-il]asetik asit601H NMR (400 MHz, CDCI3)Ö7.37-7.35 (m, 1H), 724-722 (in, 2H), 708-706 (m, 1H), 5.16 (5, 1H), 472-459 (m, 4H), 370-365 (m, 1H), 2.41 (3, 311), 2.26 (5, 311), 207-204 (m, 211), 1.89 (3, 311), 175-172 (m, 2H), 135-128 (m, lH), 122-107 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).Ornek 55: (2S)-2-[2-(benzilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)- 2,3 -dihidro- l H-izoindol-S-il]-2-(tert-bu.t0ksi)asetik asit 1H NMR (400 MHz, CDClg) 6 733-729 (m, 5H), 723-715 (m, 3H), 701-700 (m, 111), 5.09 (s, 111), 4.65-4.61 (m, 511), 4.48(s, 211), 2.35 (8, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (8, 3H), 0.92(s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+l).Ornek 56: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-ö-(4-metilfeni1)-2- (pirolidin-l -karbonil)-2,3 -dihidro- l H-izoindol-S -il]asetik asit61 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 738-736 (m, 1H), 724-721 (m, 2H), 708-706 (m, 1H), 5.16 (5, 1H), 4.87-4.7O (111,411), 352-349 (m, 411), 2.41 (8, 3H), 2.25 (8, 3H), 193-190 (m, 4H), 1.89 (8, 3H), 0.98 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+1).Ornek 57: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-1netilfenil)-2- (morfolin-4-karb0ni1)-2,3-dihidr0- l H-izoi11d01-5-i1]asetik asit lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d)ö ppm 0.98(s,9H), 1.89 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.41 (5, 3H), 332-344 (m, 4H), 3.73-3.83 (m, 4H) 4.63 -4.76 (m, 2H) 4.79 -4.89 (m, 2H) 5.15 (s, 1H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.18 -7.25 (m, 2H) 7.36 (d, J: 7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 481.44 (M+l).Ornek 58: (28)-2-(tert-butoksi)-2-{2-[(sikloheksilmetil)karbamoi1]- 4,7-dimeti1-6-(4-metilfeni1)-2,3-dihidro- 1 H-izoindol-S-il}asetik asit627#\\ \._4 yz ^>:\/ -34` 0:(lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.99 (s, 9 H) 1.09 _1.33 (111,4 H) 1.46 -l.83 (m, 7 H) 1.90 (8, 3 H) 2.26 (3, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.17 (t, J=6.35 HZ, 2 H) 4.41 (t, 1:5.66 Hz, 1H) 4.59 -4.76 (m, 4 H) .16 (5, 1H) 7.07 ((1, 12 7.23 Hz, 1H) 7.19 -7.26 (111,2 H) 7.36 ((1, 12 7.03 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).Ornek 59: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-(dimetilkarbamoil)-4,7-dimetil-ö- (4-metilfenil)-2,3-dihidro- lH-izoindol-S-il]asetik asit1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (3, 9 H) 1.88 (3, 3 H) 2.26 (5, 3 H) 2.4] (S, 3 H) 2.94 (5, 6 H) 4.65 -4.88 (111,4 H) 5.15 (s, 1H) 7.06 (d, J:7.03 Hz, 1H) 7.18 -7.26 (m, 2 H) 7.36 ((1, #703 Hz, 1H). LCMS (ES+)(m/z):439.42 (M+1).Ornek 60: (28)-2-[2-(azepan-1-karboniD-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)- 2,3 -dihidro-1H-izoindol-S-il]-2-(tert-but0ksi)asetik asit63iî * 9 044 4 "k /'\i/.OH li .. ( 1`~_J 0%N P›lH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (m, 9 H) 1.63 (d, J=2.73 Hz, 4 H) 1.81 (br. s., 4 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (8, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.40 -3.53 (m, 4 H) 4.62 -4.88 (m, 4 H) 5.15 (8, 1H) 7.06 (d, J=7.23 Hz, 1H) 7.16 -7.30 (m, 2 H), 7.36 ((1, J: 7.23 Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1).Örnek 6] : (28)-2-[2-(azetidin-1-karboniD-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)- 2,3 -dihidro- l H-izoindol-S-il] -2-(tert-but0ksi)asetik asit1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.20 -2.34 (111, 5 H) 2.41 (s, 3 H) 413 (t, 4 H) 4.59 -4.79 (in, 4 H) .15 (s, 1H) 7.00 -7.12 (m, 1H) 7.19 -7.28 (m, 2 H) 735 (d, J=7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(1n/z): 451.43(M+1).Ornek 62: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(2- metoksietil)(metil)karbamoil]-4,7-dimeti1-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoind01-5-i1)asetik asit641H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.02 (8, 3 H)3.37 (s, 3 H) 3.43 (t, 2H) 3.60 (t, 2H), 4.60-4.88 (m, 4H), 5.14 (5, 1H), 6.98 -7.12 (m, 1H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.04 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 483.55(M+1).Ornek 63: (28)-2-(tert-butoksi)-2- {2-[(2- metoksietil)(metil)karba1noil]-4,7-dimeti1-6-(4-n1etilfenil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-S-il)asetik asitlH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (3, 9 H) 1.43 (5, 9 H) 1.89 (5, 3 H) 226 (s, 3 H) 2.41 (5, 3 H) 4.22 (s, 1H) 4.55 -4.72(1n, 4 H) 5.16 (8, 1H) 7.07 (d, 12 7.23 Hz, 1H) 7.19 -7.26 (m, 2 H) 7.36 ((1, J: 7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 467.46 (M+1).Ornek 64: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-(1,1-diokso-lÄ6,4-tiy0morf01in- 4-karb0nil)-4,7-dimeti1-6-(4-metilfeni1)-2,3-dihidr0-l H-izoindol-S-il]asetik asit65,x 5 ü 4 ,\ OH \/ (TI/l II `Y ~.
~--J' 0 < :0 .4 i/ \ \ _sco 01H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) 23 ppm 0.89 -1.02 (m, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (3, 3 H) 2.40 (5, 3 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.86 (br. s., 4 H) 4.64 -4.90 (m, 4 H) 5.14 (5, 1H) 7.04 ((1, J=7.04 Hz, 1H) 7.16 -7.29 (m, 2 H) 7.34 ((1, J: 7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 529.40 (M+1).
Ornek 65: (2 S)-2-[2-(azokan-1 -karboni1)-4,7-dimeti1-6-(4-metilfenil)- 2,3 -dihidro- l H-izoindol-S-il]-2-(tert-butoksi)asetik asit1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (5, 9 H) 1.62 (d, J=7.82 Hz, 6 H) 1.75 ((1, J: 3.32 Hz, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (5, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 4.6] _4.91 (m, 4 H) 5.13 (s, 1H) 6.97 -7.10 (m, 1H) 7.17 -7.25 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.84 Hz, 1H).
LCMS (ES+)(m/z): 507.50 (M+1)Ornek 66: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-(3,3-difloropiperidin-1-karboni1)- 4,7-dimeti1-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-l H-izoindol-S-i1]asetik asit66A-if:) ç>fî` \ .4 '\ ,OH U”/ ` 0K 1INHJ 0=\(:47: 1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (s, 9 H) 1.89 (8, 3 H) 1.98 -2.12 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 322-339 (m, 2 H) 3.53 (t, J=11.33 Hz, 2 H) 4.61 _4.93 (m, 4 H) 5.15 (s, 1H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.19-7.26 (m, 2H) 7.36 (d, J= 7.03 Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 515.48 (M+1).Ornek 67: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[sik10heksi1(metiDkarbamoil]- 4,7-dimeti1-6-(4-meti1feni1)-2,3-dihidro-l I-I-izoindol-S-il}asetik asit î ..\ :1 '/.
T0O -Vg Avon ' /I 0 (AY, ~.
'Nu'G›'H NMR (400 MHZ, METANOL-d4) ö ppm 0.87 (s, 9 H) 1.06-1.27 (m, 2H) 1.30 -1.46 (m, 2 H) 1.50-1.69 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 4H), 1.84 (8, 3 H) 2.30 (8, 3 H) 2.37 (s, 3H), 2.37 (s, 3 H) 2.84 (8, 3H), 3.65-3.75 (m, 1 H) 4.63 -4.78 (m, 4 H) 4.92 (5, 1H) 6.99-7.09 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.42 Hz, 2H) 7.43 (d, J= 7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z'): 507.48 (M+l).Ornek 68: (2 S)-2-(tert-butoksi)-2-[2-(3,3-dif10r0pirolidin- l -karboniD- 4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-S-il]asetik asit67'fix _/\V.OH /I 0V' \ \~__/ 0 < N_ &Dis-F ç:1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 0.99 (3, 9 H) 1.89 (8, 3 H) 2.26 (5, 3 H) 2.32 -2.41 (m, 2 H) 2.42 (8, 3 H) 3.75 (t, 1: 7.32 Hz, 2 H) 3.84 (t, J=13.08 Hz, 2 H) 4.64 -4.87 (m, 4 H) 5.16 (S, lH) 6.98 - 7.12 (m, lH) 7.20 -7.26 (m, 2H) 7.36 ((1, J=7.42 Hz, lH).
LCMS(ES+)(in/z): 501.43 (M+1).
Ornek 69: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimeti1-6-(4-metilfeni1)-2- [(2R)-2-meti1piperidin-1-karb0nil]-2,3 -dihidro- 1 H-izoindol-S -i1]asetikasit lH NMR (400 MHz, METANOL-d4) ö ppm 0.88 (s, 9 H) 1.27 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.49 _1.79 (m, 6 H) 1.85 (8, 3 H) 2.29 (8, 3 H) 2.38 (8, 3 H) 3.06 -3.18 (m, 1H) 3.52 (d, J=13.67 Hz, lH) 4.08 (br. s., 1H) 4.62 -4.78 (m, 4 H) 4.96 (s, 1H) 7.06 (d, 1: 7.62 Hz, 1H) 7.22 (t, J:7.42 Hz, 2 H) 7.37 (01, 1:7.03 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 493.51 (M+1). 68Örnek 70: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[2-(siklobuti1karbam011)-4,7-dimetil- 6-(4-meti1feni1)-2,3-dihidr0-1H-izoind01-5-i1]asetik asit/”âs1V1 y.01 \ //\ /;\\,.OH 1;_ o "N-j' o :4:NF ./1" 1 12iH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.95 _1.02 (m, 9 H)5 1.63 -1.77 (m, 2 H) 1.80 -1.95 (m,2H)1.89 (s, 3H) 2.26 (5, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2H) 2.42 (8, 3H) 4.33 -4.53(1n, 1H) 4.57 -4.76 (m, 4 H) 5.16 (5, 1H) 7.07 (d, .1: 723 Hz, 1H) 7.17 -7.27 (m, 3 H) 7.36 (d, 1: 7.62 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 465.40 (M+1).10 Örnek 71: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-rnetilfenil)-2-(4- metilpilperazin-l karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoind01-5-11]asetik asit[O ?2; I/\ ;youi. (1.31 0 }.--I0%N\\ <2`--N '\.1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (5, 3 H) 2.24 (5, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (3, 3 H) 2.93 -3.01(m, 2 H) 3.50 -15 3.65 (m, 4 H) 3.93 ((1, J=14.47 Hz, 2 H) 4.60 -4.74 (m, 2 H) 4.76 -4.89 (m, 2 H) 5.14 (s, lH) 7.04 (d, J=6.78 Hz, '1 H) 7.22 ((1, J=8.61Hz, 2 H) 7.32 (br. s., 1H). LCMS(ES+)(m/z): 494.33 (M+1). 69Örnek 72: (28)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-[(3 R)-3 - metilmorfolin-4-karbonil] -6-(4-metilfenil)-2,3 -dihidro- 1 H-izoindol-S -i1)asetik asit5 1H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.96 (5, 9 H) 1.34 ((1, J=6.59 Hz, 3 H) 1.88 (S, 3 H) 2.24 (5, 3 H) 2.40 (s,3H) 3.37 ((1, J=4.94 Hz, 2 H) 3.56 -3.92 (m, 5 H) 4.55 -4.80 (m, 3 H) 4.87 ((1, J=14.28 HZ, lH) 5.14 (8, 1H) 7.05 ((1, J=6.78 HZ, 1H) 7.17 -7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.59 Hz, lH). LCMS(ES+)(m/z): 495.52 (MH).10 Örnek 73: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(ZS,68)-2,6-dimetilin0rfolin-4- karbonil] -4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3 -dihidro- 1 H-izoindol-S -il}asetik asit15 'H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (8, 9 H) 1.26 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) 1.87 (8, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (8, 3H) 3.09 (dd, 1:1282, 6.23 Hz, 2 H) 3.43 (dd, 1:1282, 2.93 Hz, 2 H) 4.04 -4.14 (111,2 H) 4.62 489 (111,4 H) 5.14 (8, 1H) 7.05 ((1, J=6.96 Hz. 1H) 7.1870-7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J= 6.78 HZ, '1H). LCMS(ES+)(m/Z): 509.50 (M+1).Ornek 74: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(2,2-dimetilpropi1)karbamoil]- 4,7-dimeti1-6-(4-metilf eni1)-2,3 -dihidro- l H-izoind01-5-11} asetik asit \ ,J 0% I› OH ( /\O1N __.io= H) 1.90 (s, 3 H) 2.27 (8, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.16 ((1, J=6.05 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=6.15 Hz, iH) 4.59 -4.78 (m, 4 H) 5.16 (5, iH) 7.08 (d, 127.23 Hz, lH) 7.20 -7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J: 7.23 Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 481.41 (M+1),Ornek 75: (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimeti1-6-(4-metilfenil)-2- {8- 0ksa-3-azabisik10[3.2.1]0ktan-3-karb0nil}-2,3 -dihidro-l H-izoindol-5 -il]asetik asit 711H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (8, 3 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.25 (3, 3 H) 2.41 (8, 3 H) 3.29 (d, J= 11.72 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=12.50 Hz, 2 H) 4.37 (br. s., 2 H) 4.61 -4.87 (m, 5 H) .15 (s, 1H) 7.06 (d, J=6.83 Hz, 1H) 7.18 -7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, 1:6.44 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).Ornek 76: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(1,4- 0ksazepan-4-karb0ni1)-2,3-dihidro-1 H-izoindol-S-i1]asetik asit\ ' / 924 77““ \ / " O *1 1 ~_J o=< 571H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.98 (8, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 _2.07 (m, 2 H) 2.25 (8, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.53 -3.65 (m, 4 H) 3.80 -3.89 (m, 4 H) 4.63 -4.90 (m, 4 H) 5.15 (8, 1H) 7.07 ((1, J=7.03 Hz, 1H) 7.19 -7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J: 7.03 Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 495.49 (M+1).Ornek 77: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-{2-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1- karbonil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-di-hidro-lH-izoindol-S-il}asetik asit721H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.97 (8, 9 H) 1.88 (8, 3 H) 5195 -2.07 (m, 3 H) 2.24 (8, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.35 Hz, 1H) 3.53-3.63 (m, 1H) 3.67-3.78 (m, 2 H) 4.48 -4.96 (m, 5 H) 5.14 (s, 1H) 7.06 (d, J=7.14 Hz, 1H) 7.18 -7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J= 7.33 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 481.37 (M+1).Ornek 78: (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2- { 2- [(sikloheksilmetil)(meti1) karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-n1etilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoind01-5-11}asetik asit6? 914 ;mm N j; \04.!"32(x- ,:51H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.94 (br. s., 1H) 0.99 (8, 9 H) 1.11 -1.30 (m, 4 H) 1.60 -1.78 (m, 6 H) 1.89 (8, 3 H) 2.26 (8, 3 H) 2.42 (8, 3 H) 2.96 (8, 3 H) 3.11 -3.21 (m, 2 H) 4.63 -4.88 (m, 4 H) .16 (8, 1H) 7.07 ((1, J=7.03 Hz, 1H) 7.18 -7.26 (in, 2 H) 7.37 ((1,J=6.83 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 521.49 (M+])Ornek 79: (28)-2-(2-{[2-(benzi10ksi)etil]karbamoil}-4,7-dimetil-6-(4- meti1feni])-2,3-dihidro- l H-izoindol-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetik asit731H NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.97 (8, 9 H) 1.87 (8, 3 H) 2.25 (8., 3 H) 2.40 (8, 3 H) 3.42 -3.73 (m, 4 H) 4.55 (8, 2 H) 4.60 - 4.86 (m, 4 H) 5.14 (3, 1H) 7.06 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.17 -7.40 (m, 8 H). LCMS(ES+)(m/z): 545.43 (M+1).Ornek 80: (28)-2-{2-[(8aR)-0ktahidropir010[1,2-a]piperazin-2- karbonil]-4,7-dimetil-6-(4-meti1feni]_)-2,3 -dihidro- lH-izoind01-5 -i1} -2-(tert-butoksi)asetik asit/-.\\ . o ;4 ..x 4 ..L ,ou I I 1 /x ./ .
(' Y `N__Jl01'1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ö ppm 0.87 (5, 9 H) 127-152 (m, 2H), 185-190 (m, SH), 2.272.34 (m, SH), 235-240 (m, 4H), 2.78 (dd, J=12.69, 10.35 Hz, 1H), 3.03-3.16 (m, 3H), 379-399 (m, 2H), 466-480 (m, 4H), 4.92 (8, 1 H) 7.05 ((1, J=7.81 Hz, 1H) 7.21 (t, J=8.20 Hz, 2H), 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z_): 520.48 (M+1).Örnek 8] : (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(4-meti1piperidin-1 - karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit74Ö 9 . " OH i ` 71/ ?EK 0 N'J 0-8.
”T / \ lH NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 0.87 -l.08 (m, 12 H), 1.29 (m, 1H), 1.72 (d, J=12.30 Hz, 3 H), 1.91 (8, 3 H), 2.28 (8, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.86 (t, J=12.05 Hz, 2 H), 3.83 (d, 1=13.05 Hz, 2 H), 4.63 -4.78 (m, 2 H), 4.78 _4.92 (m, 2 H), 5.17 (s, 1H), 7.09 (d, J: 7.28 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.39 (d, J:7.03 Hz, 1H). LCMS (ES+)(m/z): 493.47(M+1).<\_Ornek 82: (25)-2 -(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2 - (oktahidrosiklopenta[c]pir01-2-karbonil)-6-(p-tolil)izoind01in-5 -i1)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDCIg) 61.01 (s,9H), l.48-1.6O (m,2H), 1.60- 1.71 (m, 1H), 1.77 -1.89(1n, 3 H), 191 (8,3H), 2.28 (8,3 H), 2.44 (8, 3 H), 2.64 -2.74 (171,2 H), 3.29 (dd, J=10.67, 4.14 Hz, 2 H), 3.72 (dd, J=10.67, 7.91Hz, 2 H), 468-480 (m, 2 H), 4.80 -4.91 (m, 2 H), 5.18 (3, 1H), 7.09 (d, 1:7.53 Hz, 1H), 7.22 -7.28 (m, 2 H), 7.39 (d, 1: 7.53 75Hz, 1H). LCMS (ES+)(m/Z): 505.54(1vi+1).Ornek 83: (S)-2-(2-((1R,4R)-7-azabisik10[2.2.l]heptan-7-karb0nil)- 4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tert-but0ksi)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0.98 (3, 9 H), 1.45 (d, J= 6.78 Hz, 3 H),1.80 -1.95 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H), 2.41 (5, 3 H), 4.24 (br. s., 2H), 4.66-4.80 (m, 2 H), 4.80 _4.92 (m, 2 H), 5.15 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.03 Hz,iH), 7.19 -7.29 (m, 2 H), 7.37(d, J= 7.28 Hz, 1H). LCMS (ES+)(m/z): 491.44 (M+1), 513.31 (M+23), 981.90 (2M+1).Ornek 84: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-karb0nil)- 4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit,Ag, i Ly' 024IÃAYIOH / Ez& 0` f15 'H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö 7.36-7.04 (m, 4H) (CHCi3 altinda), 514 (s, lH), 4.73 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (8, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.41 (m, 4H), 101-094 (m, 15H). LCMS(ES+)(m/z): 507.55 (M+1); 1113.97 (2M+1).76Örnek 85: (5)-2-(2-(4-aseti1piperazin-1-karbonil)-4,7-dimeti1-6-(p- t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asit 11:' z(0 \ / ` 1 ,OH ya;1H NMR (400 MHZ, CDC13) 5 7.34 (in, lH), 725-718 (111, 2H_), 7.04 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.40 (8, 3H), 2.25 (3, 3H), 2.18 (3, 3H), 1.87 (8, 3H), 0.97 (S, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 522.54 (M+1); 1043.95 (2M+1)Ornek 86: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(piperazin-1-karboniD- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit\ J< /9 / OH \ O 1,1 N"HN N-Q\/ 01H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 7.32 (m, lH), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.04 (m, lH), 5.13 (s, lH) 4.76 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.40 (3, 3H), 2.24 (3, 3H), 188 (s, 3H), 0.97 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 480.5 (M+l); 959.98 (2M+1).Ornek 87: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-2-meti1pir01idin- l-karboni1)-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit771H NMR (400 MHZ, CDC13) 67.36 (m, iH), 725-720 (m, 211), 7.07 (m, lH), 5.16 (s, 1H), 5.09-4.88 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.10 (m, lH), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.41 (3, 3H), 2.25 (5, 3H), 2.13 (m, lH), 1.91 (m, lH), 1.89 (s. 3H), 1.80 (in, lH), 1.52 (m, lH), 0.99 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 479.51 (M+1); 1041.91 (2M+1).Ornek 88: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-((28,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4- karbonil)-4,7-dimetil-ö-(p-t01il)izoindolin-5-i1)asetik asit 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, lH), 5.16 (5, 1H),4.91-4.58 (m, 4H), 40-34 (m, SH), 2.98 (m, lH), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(n1/z): 509.46 (M+l); 1017.92 (2M+l)Ornek 89: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-flor0piperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit78.A 9%.x ,' ..OHJ& `Y /x 0NJ ` o~<.IN_\.\\ / `F 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.01 (8, 9 H), 1.87 -2.00(1n, 5 H) 2.00 - 2.10 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (5, 3 H), 3.32 _3.43 (m, 2H), 3.48 - 3.59 (111,2 H), 4.66 -4.79 (m, 2 H), 4.79 _4.91 (m, 3 H), 5.18 (3, lH) 7.09 ((1, J: 7.28 Hz, 1H), 7.22 -7.29 (in, 2 H), 7.39(d, J= 7.03 Hz, 1H).LCMS (ES+)(m/z_): 497.52 (M+1), 519.49 (M+23), 993.94 (2M+1).Ornek 90: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-metil-3 -oksopiperazin-l -karboni1)-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asitû 9J _NI-NK »4 o0 1H NMR (400 MHz, CDC13) 67.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (m, 411), 4.12 (8, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.02 (8, 3H), 2.39 (8, 3H), 2.25 (8, 3H), 1.85 (8, 3H), 0.96 (8, 9H).
LCMS(ES+)(1n/z): 508.44 (M+1); 1015.81 (2M+1).Ornek 91: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin- 4-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-S-il)asetik asit 79 lH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.01 (8, 9 H), 1.39 (d, J: 6.78 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.28 (8, 3 H), 2.44 (8, 3 H), 3.36 - 3.49(m, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 -3.82 (m, 1H), 3.84 -3.97 (m, 2 H), 4.66 (d, 7:1456 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.89 ((1, .721456 Hz, 1H), 5.18 (5, 1H), 7.09 (d, 1: 7.53 Hz, 1H), 7.21 _7.32 (in, 2 H), 7.38 (br. s., 1H).
LCMs (ES+)(m/z): 495.53 (M+1), 517.47 (M+23), 989.77 (2M+1).Ornek 92: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(4,4-diflor0piperidin-1-karboniD- 4,7-dimeti1-6-(p-tolil`)izoindolin-5-il)asetik asit1`i ..
J ?24. i g 1; x..? \ \ I ~__A 0:( ..N-x x 2 `-5`1H NMR (400 MHZ, CDCI3)ö 0.98 (8, 9H), 1.89 (s,3H), 198-215 (m, 4 H), 2.25 (8, 3 H), 2.41 (s,4H), 3.48 (t, 1:5.52 Hz, 5 H), 4.63 -4.77 (m, 2 H), 4.77 -4.89 (111,2 H), 5.15 (s, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 7.17 -15 7.29 (m, 2 H), 7.35 (br. s., 1H). LCMS (ES+)(m/Z): 515.51 (M+1), 537.43 (M+23). 80Örnek 93: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,3-dimeti1piperidin- '1 -karbonil)- 4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit.i /i ?k “:58” .A 4 îi\ INJ! LP&'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 743-701 (m, 4H), 5.14 (s, lH), 4.77 (in, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.0 (5, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (8, 3H), 1.87 (3,3H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (m, 17H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1); 1013.91 (2M+1).Ornek 94: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-((2,2,2-10 trifloroetil)karbamoil)izoind01in-5-i1)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 7.35 (m, lH), 7.22 (m, 211), 7.06 (m, lH), 5.16 (8, 1H), 4.70 (m, 4H), 2.40 (8, 3H), 2.25 (8, 3H), 1.89 (s,3H), 1.58 (m, 2H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.41 (M+l); 985.68 (2M+1).Ornek 95: (8)-2-(2-(4-benzilpiperidin-l-karbonil)-4,7-dimetil-Ö-(p- t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asit811H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 7.35 (m, 111), 732-711 (m, 7H), 7.04 (m, lH), 5.13 (3, 1H) 4.86-4.59 (111,411), 3.79 (m, 2H), 2.77 (n1,2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (5, 3H), 2.25 (5, 3H), 1.87 (8, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (m, lH). LCMS(ES+)(m/z): 569.50 (M+1); 1137.87 (2M+1).Ornek 96: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-((R)-3-floropirolidin-1-karbonil)- 4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDCI3) 6 7.36 (m, lH), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, lH), 5.38-5.19 (m, lH), 5.14 (5, lH), 5.04-4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.91 -3.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (m, 2H), LCMS(ES+)(m/z):483.43(M+1); 965.75 (2M+1).Ornek 97: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-((2-fenilpropan-2- il)karbamoi1)-6-(p-toli1)izoind01in-5-il)asetik asit821H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0.98 (8, 9 H), 1.78 (s, 6 H), 1.88 (s, 3 H), 225 (s, 3 H), 2.41 (8, 3 H), 4.60 _4.75 (m, 5 H), 5.16 (5, 1H), 7.07 (d, J= 7.03 HZ, 1 H), 7.19 -7.28 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 7.46 ((1, J=7.78 Hz, 2 H). LCMS (ES+)(m/z): 529.53 (M+l), 1079.95(2M+23).Ornek 98: (8)-2-(tert-butoksI)-2-(4,7-dimetil-2-(4-morfolinopiperidin- 1-karboni1)-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asitI : J( 9" \I/ &ßu/OH ,I |\ //\ 0 "N" _.0-(1N_\\ ,2 N \ Q ,9 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.01 (s, 9 H) 1.22 -1.36 (m, 3 H) 1.83 - 1.97 (m, 5 H) 2.14 (d, J: 11.04 Hz, 3 H) 2.28 (8, 3 H) 2.44 (8, 3 H) 2.94 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 3.52 (d, J: 11.54 Hz, 2 H) 3.97 -4.12 (in, 6 H) 4.67 -4.78 (m, 2 H) 4.78 -4.90 (111,2 H) .18 (s, 1H) 7.08 (d, 1: 7.78 Hz, 1H) 7.20 731 (111,2 H) 7.37 (d, J:7.28 Hz, 1H).83Örnek 99: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(((S)-'1-sikloheksileti1)karbam0i1)- 4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoind01in-5-i1)asetik asitA | . x x /' O_/<\ \\fi7. /2` ,OH \ L\ 0 < `\ (3/ .› N- / \ , HM*** 01H NMR (400 MHZ, CDCI3) Ö 7.35 (in, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (111, lH), 5.14 (3, 1H), 4.66 (m, 4H), 4.12 (m, lH), 3.85 (m, 1H), 2.40 (8, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (3, 3H), 183-162 (m, 3H),1.61-l.30 (m, 2H), 128-109 (m, SH), LOS-0.93 (in, 12H). LCMS(ES+)(m/Z): 521.50 (M+1); 1041.91 (2M+1).Ornek 100: (2 S)-2-(tert-Butoksi)-2-(2-(3 ,3 -difloropirolidin- 1 - karboni1)-6-(M)-(8-floro-5-metilkroinan-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit Adim 1: (28)-Meti1 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,3-difloropirolidin-1- karbonil)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-i1)asetat 84THF (1 mL) içerisinde buzla sogutulmus bir fosgen çözeltisi (0.129 mL, 0.243 inrnol, PhMe içinde %20), THF (2.0 mL) içerisinde (S)- metil 2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-metilkroman-6-il)-4,7- dimetilizoindolin-5-il)asetat (45.7 mg, 0.10 mmol) içeren bir çözelti ile damla damla isleme tabi tutuldu. 40 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve THF (2.0 mL) içinde çözündürüldü ve 0°C°ye kadar sogutuldu. Reaksiyon karisimi, piridin (0.01 mL, 0.124 mmol), trietilamin (0.04 mL, 0.287 mmol) ve 3,3- difloropirolidin, HCI (22 mg, 0.15 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHCO3 içerisine döküldü ve EtOAc ile özümlendi. Organikler, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (29 mg, %49) elde edildi. LCMS(ES+)(m/z): 589.49 (M+l).Adim 2: (2S)-2-(tert-Butoksi)-2-(2-(3,3-difloropirolidin-l -karbonil)-6- (M)-(8-floro-5-metilkr0man-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit.EtOH (3 mL) ve 1,4-dioksan (3 mL) içerisinde (28)-metil 2-(tert- butoksi)-2-((M)-2-(3,3 -difloropirolidin- 1 -karbonil)-6-(8-floro-5- metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat (29 mg, 0.049mmol) içeren bir çözelti, LiOH (1.0 mL, 1.0 minol) ile isleme tabi 85tutuldu ve 70°C°ye kadar isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve suyla seyreltildi. pH, lN HCI ile 3”e ayarlandi ve sonra EtOAc ile özümlendi. Organikler, Na2804 ile yikandi, filtre edildi ve konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (15 mg, %53), beyaz bir kati halinde elde edildi.lH NMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.67 (m, lH), 5.05 (s, lH), 4.77 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 387-371 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (in, 2H), 1.85 (3, 3H), 1.77 (3, 3H), 1.11 (5, 9H).
LCMS(ES+)(ni/z):575.45(M+1).Ornek 101 : (2 S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(M)-(8-f10r0-5-metilkroman-6- i1)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.d Tr.” `:1 \f%\ 0 iN__l o -4 ,NT L)lH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.69 ((1, J=1 1.3 Hz, lH), 5.06 (s, ll-l), 4.77 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.31 (br. s., 4H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (5, 3 H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.77 (3, 3H), 1.64 (br.s., 6H), 1.13 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 553.49 (M+1).Ornek 102: (8)-2 -(tert-but0ksi)-2-((R)-2-(3 ,3 -difloropiperidin- 1 -karbonil)-6-(8-Ilor0-5 -metilkroman-6-il)-4,7-diinetilizoindolin-5 - 86il)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek lOO'e benzer bir sekilde yapildi. F . _. mâ-: 01H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.68 (m, 1H), 5.06 (br.s, lH), 4.78 (m,5 4H), 4.25 (m, 2H), 3.52 (in, 2H), 3.31 (in, 2H), 2.68 (m, 2 H), 2.27 (s, 3H), 2.14-1.98(m, 4H), 1.90-1.82 (111,5H), 1.76 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 589.49 (M+1)Ornek 103: (2S)-2-(tert-but0ksi-2-((M)-6-[8-floro-S-metilkroman-ö-10 11)-2-(3 -florobenzoil)-4,7-dimetilizoind01in-5-i1)asetik asitAdim 1. (S)-Metil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-metilkroman-6-il)-2 -(3 -florobenzoil)-4,7 -dimetilizoindolin-S -i1)asetat 87EtOAc (3 mL) içerisinde (S)-metil 2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-f10ro- -meti1kr0man-6-il)-4,7-dimeti1izoindolin-5-il)asetat (70 mg, 0.154 inmol) ve 3-flor0benzoik asit (43 mg, 0.307 mmol) içeren bir çözelti, Eth (0.064 mL, 0.461 inmol) ve T3P (0.23 mL, 0.387 mmol, EtOAC içinde %50) ile isleme tabi tutuldu. 3 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHC03 içerisine döküldü ve EtOAc ile özümlendi.
Organikler, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi, (39 mg, %44), beyaz bir kati halinde elde edildi.LCMS(ES+)(m/z): 578.35 (M+1).Adiin 2. (2S)-2-(teit-bu.t0ksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-1neti1kr0man-6-il)- 2-(3-florobenzoil)-4,7-dimeti1izoind01in-5-i1)asetik asit.1,4-Dioksan (5 mL) içerisinde (S)-Metil 2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8- floro-5-metilkroman-ö-il)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-S- i1)asetat (39 mg, 0.068 mmol) içeren bir çözelti, 1 M LIOH (1 mL, 1.00 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C”ye kadar isitildi. 8 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar ilitildi ve karistirmaya, 12 saat daha devam edildi. Reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi, su içinde çözündür'ûldü ve 6N HCI kullanilarakasitlestirildi. Sulu katman daha sonra EtOAc ile özümlendi ve organik88katman, vakumla konsantre edildi ve ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, (21 mg, %24), beyaz bir kati halinde elde edildi.lH NMR (400 MHz, CDCI3) 5 748-726 (m, 3H), 7.17 (in, lH), 6.66 (in, 1H), 5.06 (br.s., 1H), 4.99 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (in, 2H), 2.67 (m, 2H), 242-201 (m, SH), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 564.41 (M+1).Ornek 104: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-diinetilbutanoi1)-6-(8- f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 103 'e benzer bir sekilde yapildi.0 Ö 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 6.68 (m, iH), 5.08 (br.s, 1H), 4.80 (m, 411), 4.26 (m, 211), 2.69 (m, 211), 236-224 (m, 511), 2.11 (m, 211), 1.85 (m, 3H), 1.77 (8, 3H), 1.16-1.08 (in, 18H). LCMS(ES+)(1n/z): 540.58 (M+1).Ornek 105: (S)-2-(tert-but0ksi-2-(2-(2,3-dihidr0benzo[b] [l ,4] dioksin- -karb0nil)-4,7-diinetil-6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit 89 Adim 1 : (S)-metil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4]di0ksin-5 -karbonil)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetatû /\/ O/'\ 1 `II/`W ./' \ r .
\ M-)O-iî o_ \/' `\ " "dk-0Etil asetat (2 mL) içerisinde (S)-metil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil- 6-(p-tolil)iz0ind01in-5-il)asetat (40 mg, 0.105 mmol) içeren bir çözelti, 2,3-dihidr0benzo[b][1,4]di0ksin-5-karboksilik asit (37.8 mg, 0.210 mmol), Et3N (0.044 mL, 0.315 mmol) ve Propilfosfonik anhidrid (EtOAC içinde ~%50wt) (0.156 mL, 0.262 mmol) ile ortam sicakliginda isleme tabi tutuldu. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus NaHCO3 ile seyreltildi ve katmanlar bölündü. Organik katman, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi (55 mg, %97), mor bir kati halinde elde edildi.LCMS (in/Z) ES+= 544 (M+1). 90Adim 2: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-5- karbonil)-4,7-di1netil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit.
Tetrahidrofuran (3 mL) ve metanol (3 mL) içerisinde (S)-meti1 2-(tert- butoksi)-2-(2-(2,3 -dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5 -karbonil)-4,7- dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat (55.3 mg, 0.102 mmol) içeren bir Çözelti, 2M LiOH (0.524 mL, 1.048 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C ”de karistirildi. 10 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (27.2 mg, 0.049 mmol, %465 verim), beyaz bir kati halinde elde edildi.1H NMR (400MHz, KLOROFORM-d) Ö ppin 7.35 ((1, J=7.0 Hz, lH), 7.30 -7.17 (m, 2H), 7.12 -7.00 (m, lH), 6.99 -6.85 (m, 3H), 5.16 (s, lH), 5.07 -4.89 (m, 2H), 4.72 -4.55 (m, 2H), 4.36 -4.24 (m, 4H), 2.42 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.35 -2.07 (m, 3H), 2.00 -1.72 (m, 3H), 0.99 ((1, J:8.0 Hz, 9H); LCMS (in/z) Es+ : 530 (M+1).Ornek 106-123, Ornek 105”e benzer bir sekilde yapildi.Ornek 106: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-(piperidin-1-il)aseti1)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1' L/. 7 ?1 g.. 1( î^r KY* ° N'J 04" N) / \ ..> 911H NMR (400MHZ, CDC13) 6 737-730 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 1:7.3 Hz, 111), 5.16 (d, 1:4.7 Hz, 111), 4.92 -4.59 (m, 411), 4.37 _4.19 (m, 1H), 4.01 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.84 -3.56 (m, 2H), 3.37 (br.s, 2H), 2.42 (8, 3H), 2.26 ((1, J=9.7 Hz, 3H), 2.12 _1.91 (m, 5H), 1.88 ((1, 1:74 Hz, 3H), 1.52 (br.s, lH), 0.99 (Ci, 1:18 Hz, 9H); LCMS (m/z) Es+ = 493 (M+l)Ornek 107: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sik10heksankarb0ni1)-4,7- dimetil-6-(p-t0111)izoindolin-5-il)asetik asit1.- J0:(_' _ < >111 NMR (400MH2, METANOL-d4) 23 ppm 736-722 (m, 3H), 7.09(d, J=7.6 Hz, lH), 5.05 (d, J=1.3 HZ, 1H), 4.94 (br.s, 2H), 4.72 (br.s,2H), 2.76-2.59 (m, 111), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.94 -1.80 (m, 711), 1.75 (d, 1=12.1 Hz, 3H), l.6l-1.22 (m, 511), 0.93 (d,J=1.2 Hz, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 478 (M+1)Ornek 108: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3 -florobenzoi1)-4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit921H NMR (400 MHZ, METANOL-d4) 5 7.61 -7.49 (m, 1H), 7.49 -7.44 (m, IH), 7.40 ((1, J=9.1HZ, IH), 7.32 -7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, 1:80, 14.7 HZ, lH), 5.05 ((1, J=4.1HZ, lH), 4.96 (br. s., 2H), 4.81 ((1, J=3.2 HZ, 2H), 2.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.38 -2.11 (m, 3H), 1.99 -1.68 (m, 3H), 0.93 ((1, .1:76 Hz, 9H). LCMS(ES+)(1n/Z): 490 (M+l).Ornek 109: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-pivaloi1-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit lH NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.36 (d, J:7.0Hz, lH), 7.30 -7.19 (m, 211), 7.08 (01, 1:73 Hz, 111), 517 (s, 1 H), 510-470 (m, 4H), 2.42 (3, 3H), 2.28 (3, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 452 (M+1)Ornek 110: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izLoindolin-5-il)asetik asit/1.51. 5117%lH NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.31 -7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, lH), 5.17 ((1, J=5.1Hz, lH), 493-465 (m, 4H),932.42 (8, 3H), 2.35 (dd, J)2.3, 5.4Hz, 2H), 2.27 (8, 3H), 1.9] (s, 3H), 1.14 ((1, J=3.3 Hz, 9H), 1.00 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466 (M+l) Örnek 1 1 l: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(4,4-diflorosikl0heksankarbonil)-4,7-dilneti1-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.43 _7.31 (m, 1H), 7.31 _7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.95-4.69 (m, 4H), 2.68-2.53(m, 111), 2.42 (3, 3H), 235-219 (m, 5H), 2.1 1 -1.70 (m, 9H), 1.00 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514 (M+1).Örnek 1 12: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sik10pentankarb0ni1)-4,7-diinetil-ö-(p-t0111)izoind011n-5-i1)asetik asit'H NMR (400 MHz, CDC13) 60.99 (3, 9 H), 1.63 ((1, J=5.52 Hz, 2 H), 1.82 ((1, J=7.03 Hz, 2 H), 1.90 (3, 7 H), 2.27 (br. s., 3 H), 2.41 (8, 3 H), 2.93 (d, J:8.03 Hz, 1H), 4.70491 (m, 4 H), 5.16 (0,1:452 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 719-731 (m, 2 H), 7.36 (br. s., 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1), 486.40 (M+23), 927.84 (2M+1). 94Örnek 1 13: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,3- difl010siklopentankarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoind01in-5-il)asetik asit5 1H NMR (400 MHz, CDC13) 60.99 (s, 9 H), 1.90 (s, 3 H), 2.12 (d, #8% Hz, 4 H), 2.27 (s,3 H), 2.34 (br. s.,2 H), 2.39-2.46 (m, 3 H), 2.56 (d, 1:1255 Hz, 1H), 3.22 (d, 1:8.53Hz, 1H), 471-491 (m, 4 H), .16 (d, J=3.26 Hz, lH), 7.07 (br. s., lH), 719-730 (m, 2 H), 7.30- 7.41 (m, lH). LCMS(ES+)(m/z): 500.49 (M+1), 522.42 (M+23),10 1021.78 (2M+23)Örnek 1 14: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6- (p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit15 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6098 (ci, 1:8.03Hz, 9H), 1.78 (br.s, 1.5 H), 186-200 (m, 1.5 H), 2.14 (br.s,1.5 H), 222-236 (m,1.5 H), 2.41 (br.s, 3 H), 3.86 (br.s, 3H), 4.73 (d, 1:1255Hz, 3H), 4.88-5.10 (m, 2 H), 5.15 (br.s, lH), 7.01 (br. s., 2H), 7.05-7.18 (in, 3 H), 7.26 (br.s, 3H), 7.36 (br.s, 2H). LCMS(ES+)(m/z): 502.37 (M+l), 524.36 95(M+23), 1003.69 (2M+1), 1025.53 (2M+23).Örnek 1 15: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-f10r0-4-metilbenzoi1)-4,7-dimetil-Ö-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit lH NMR (400 MHZ, CDC13) 50.98 ((1, J=8.53Hz, 9H), 1.79 (3, 1.5 H), 1.94 (s, 1.5 H), 2.15 (s,l.5 H), 2.31 (s,1.5 H), 233-238 (m, 4 H), 2.41 ((1, J=5.27 Hz, 3H), 4.74 ((1, J=13.80 HZ, 2H), 488-509 (m, 2 H), 5.15 (s, 1H), 7.19-7.30 (m, 9 H), 7.35 ((1, 1:7.28Hz, 1H).
LCMS(ES+)(m/z): 504.38 (M+1), 1007.78 (2M+1), 1029.73 (2M+23) Ornek 116: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(4-metoksisikloheksankarbonil)- 4,7-dimeti1-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit. 1;..
(ILýÄ. 0 :w 0-4“.
L.) `o 1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 1.02 (3, 9 H) 1.23 -1.42 (m, 2 H) 1.72 (d, J= 11.29 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=8.03 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=12.55 Hz, 2H) 2.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.44 (8, 3 H) 2.47 _2.59 (m, 1H) 3.24 (br. 96s., 111) 3.42 (d, J=3.01Hz, 3 H) 4.71 -4.94 (m, 4 H) 5.219 (d, 1:4.52 Hz, lH) 7.09 (d, J=6.53 Hz, 1H) 7.22 -7.34 (m, 2 H) 7.38 (d, J= 5.77 Hz, lH). LCMS (ES+)(m/z): 508.54 (M+1), 1015.78 (2M+1), 1037.62 (2M+23).Ornek 1 17: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(2-sikloheksilasetil)-4,7-dimetil- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitL [:1 J(ON1 9' IIÇL ;11H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.42 -7.31 (m, 111), 7.30 -7.18 (m, 211),10 7.07 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.17 ((1, J=5.0 Hz, lH), 4.90 -4.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 -2.21 (m, 5H), 2.04 _1.93 (m, lH), 1.91 (s, 3H), 1.83 (d, J: 12.5 Hz, 2H), 1.76 -l.62 (m, 3H), 142-125 (m, 2H), 124-109 (m, 1H), 109-091 (m, llH). LCMS(ES+)(m/z): 492 (M+1).15 Ornek 118: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-diinetil-2-(Spir0[3.3]heptan-2- karbonil)-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.47 -7.31 (m, lH), 7.29 -7.17 (m, 2H), 7.15-6.97 (m, lH), 5.17 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.89-4.57 (m, 411), 3.25-973.08 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, SH), 2.31-2.18 (m, SH), 2.11 (q, .1: 6.8 Hz, 2H), 2.00 -1.92 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, SH), 1.00 (5, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 490.51 (M+1).Ornek 119: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,5-diflorobenzoi1)-4,7-dimetil- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitI 90 \ x` /ÂVOH ' 1 / s 0\ 1 N _7 04\i/ \› FF\1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö 7.36 (d, J:7.2Hz, 1H), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.15 -7.00 (m, 3H), 6.94 (tdt, J=2.3, 6.5, 8.8HZ, IH), 5.16 (s, lH), 5.10-4.87 (In, 2H), 481-463 (m, 2H), 2.42 ((1, J: 4.9 Hz, 3H), 2.36 -2.12 (m, 3H), 2.00-1.76 (m, 3H), 0.99 (d, J=7.6Hz, 9H).
LCMS(ES+)(m/Z): 508 (M+1).Ornek 120: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3-diflorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il) asetik asitlH NMR (400 MHz, METANOL-d4) ö 7.52-7.38 (m, lH), 737-720 (m, 5H), 7.09 (dd, J=8.0, 14.8Hz, iH), 5.05 (d, J=4.2Hz, lH), 5.01-984.90 (m, 211), 475-465 (m, 211), 2.42 (d, 1: 7.4 Hz, 311), 2.39 -2.13 (m, 3H), 199-171 (in, 3H), 0.93 (d, J=8.3Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508 (MH)Ornek 121 : (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(5-floro-Z-inetilbenzoi1)-4,7- dimetil-ö-(p-toliDizoindolin-S-i1)asetik asitö 1,F 'H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 6 7.36 (td, J: 5.7, 8.4 Hz, lH), 7.31 _7.21 (m, 3H), 7.19 -7.03 (m, 3H), 5.04 ((1, J=4.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.55 ((1, J: 3.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J=8.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.32 (8, 3H), 2.16 (8, 1.5H), 1.97 -1.69 (m, 3H), 0.93 (d, 1: 8.9 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+l).Ornek 122: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-floro-S-metoksibenzoil)-4,7- dimetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, METANOL-d4) 6 7.32 _7.21 (m, 3H), 7.08 (dd, 99J=8.0, 134 Hz, 111), 7.02 -6.92 (m, 211), 6.90-6.81(m, 111), 5.04 (d, 1: 3.9 Hz, 1H), 4.98-4.91 (in, 2H), 4.80 (d, J=4.1Hz, 2H), 3.86 ((1, J=5.7 Hz, 3H), 2.42 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.38 _2.17 (m, 3H), 1.96 _1.75 (m, 3H), 0.93 ((1, 1:69 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 520 (M+1).Ornek 123: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-f10r0-5-metilbenzoil)-4,7- dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit,L LI) ok' / `s J" on .Li 3 01`h (Q) F1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 6 7.32 _7.23 (m, 4H), 7.21 _7.02 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.0Hz, lH), 498-491 (m, 2H), 4.80 (d, J=3.6 Hz, 2H), 248-239 (m, 6H), 2.38-2.16 (m, 3H), 1.97 -1.74 (m, 3H), 0.93 (0, 1:73 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+l)Ornek 124: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoind01in-5- i1)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek l”e benzer bir sekilde yapildi. 1_1 (l \ .î 9”x ,- ON \/\i'i , TI ,f\ 17"" 1“N“1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 6 7.41 -7.24 (m, 311), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 111), 5.07 (s, 111), 4.66 (d, 1:5.0 Hz, 4H), 2.45 (8, 311), 2.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 368 (M+l). 100Örnek 1 25: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-((2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-il)metil)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 1”e benzer bir sekilde yapildi. 5 111 NMR (400 MHz, CDC13) 6 737-730 (m, lH), 7.27 (5, 2H), 7.08 (d, 1:7.7 Hz, 111), 703-684 (m, 3H), 5.14 (8, 111), 5.00 (1, J=l4.0 Hz, 211), 4.48 -4.19 (m, 8H), 242 (s, 311), 2.22 (s, 311), 1.87 (3, 311), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 516 (M+l). Örnek 126: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(tert-but0ksikarb0ni1)-4,7- diinetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, Ornek 48”e benzer bir sekilde yapildi.k\ | EK ?'”< ` _2 OH \\/ \ ~' T 1 `57"`(JN 07( O7<.15 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.36 (br. s., 111), 7.29 -7.19 (m, 2H), 7.07 ((1, J=7.4 Hz, 1H), 5.16 (Ci, 1:2.2 Hz, lH), 4.79 _4.49 (m, 4H), 242 (s, 3H), 2.26 (s, 311), 1.89 (3, 3H), 1.54 (d, J=3.1Hz, 9H), 0.99 (8, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 466 (M-l). lOlOrnek 127: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin- l-il)etil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitAdim 1: (S)-Metil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-0ks0-2- (piperidin-l -il)etil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat./Ax ./ \s.t 1/-\.;>- 9 \vl/` v; "6078 AýxN-Jlyoi-N<);1DCM (0.5 mL) içerisinde (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetat (20 mg, 0.051 mmol) içeren buzla sogutulmus bir süspansiyon, 2-k10r0-1-(piperidin-1-il)etanon (9.81 mg, 0.061 mmol) ve Et3N (10.57 ul, 0.076 Inmol) ile isleme tabi tutuldu. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus NaHC03 ile seyreltildi ve katmanlar ayrildi. Organik faz, su, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakuinla konsantre edilerek baslik bilesigi (31.5 mg, %120 verim), kahverengi bir yag halinde elde edildi. LCMS(ES+)(m/Z): 521.56 (M+l).Adim 2: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(Z-okso-Z-(piperidin-l - 102i1)etil)-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit.THF (3 inL) ve etanol (3 mL) içerisinde hani (S)-eti1 2-(tert-but0ksi)- 2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)asetil)-6-(p-tolil)izoindolin- -il)asetat (44.3 mg, 0.083 mmol) içeren buzla sogutulinus bir çözelti, 2M LiOH (0.208 mL, 0.415 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C”de karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakuinla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, (15 mg, %346 verim), bej kati halinde elde edildi.1H NMR (400M1-lz, KLOROFORM-d) ö ppm 7.35 ((1, J: 7.3 Hz, lH), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., lH), 5.17 (3, lH), 5.02 -4.68 (m, 4H), 3.72 -3.59 (m, 2H), 3.52 -3.35 (m, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.34 -2.16 (m, 3H), 1.97 -l.82 (m, 3H), 1.79 -l.54 (m, 6H), 1.00 ((1, J=3.1Hz, 9H); LCMS (ni/z) ES-= 505 (M-l).Ornek 12 8: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(iinin0(piperidin-1-i1)meti1)-4,7- dimetil-Ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitAdim 1: (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-siyan0-4,7-dimetil-ö-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetat1()3.|/`\\.f 9%(EXE”!“'_jNCTHF (0.5 inL) içerisinde (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-di1neti1-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetat (30 mg, 0.076 mmol) ve Et3N (0.014 mL, 0.099 mmol) içeren bir çözelti, THF (0.5 mL) içerisinde siyanojen broinid (9.24 mg, 0.087 mmol) içeren bir çözelti ile isleme tabi tutuldu Ve ortam sicakliginda karistirildi. 18 saat sonra karisim, akrodisk ptfe filtresinden geçirilerek filtre edildi ve EtOAc ve doymus NaHC03 arasinda bölündü. Organikler, brin ile yikandi, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi, (36.9 mg, %115 verim), kahverengi bir yag halinde elde edildi. LCMS (m/z) Es+ = 443 (M+Na).Adim 2: (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(i1nino(piperidin-1-il)metil)-4,7- dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat1.1". (1//_\`\\. ). /x ,05:2 ^\›HNJ.DCM (0.5 mL) içerisinde (S)-Eti1 2-(tert-butoksi)-2-(2-siyano-4,7- dimetil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetat(17.3 mg, 0.041 inmol) içeren bir çözelti, piperidin (0.3 mL) ile isleme tabi tutuldu ve 60°C°de104isitildi. 18 saat sonra ilave piperidin (400 uL) ve piridin (20 uL) eklendi ve karistirmaya, 6 saat daha devam edildi. Ilave piperidin (400 uL) ve Et3N (0.014 mL, 0.099 mmol) katildi ve reaksiyon karisiminin sicakligi, 70°C'ye çikarildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, suyla seyreltildi ve katinanlar bölündü. Organik katman, 1 N HCl, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi baslik bilesigi elde edildi. LCMS (ni/Z) ES+ = 506 (M+1).Adim 3: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(i1niri0(piperidin-1-i1)metil)-4,7- diinetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit.THF (0.5 mL) ve EtOH (0.5 mL) içerisinde (20 mg, 0.041 mmol) içeren bir çözelti, ZM LIOH (205 uL) ile isleme tabi tutuldu ve 70°Csde karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (1.1 mg, 2.073 umol, %391 verim) elde edildi.1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 7.39 -7.32 (m, lH), 7.31 -7.21 (m, 2H), 7.07 (d, .1:84 Hz, ilH), 5.16 (3, lH), 4.98 -4.87 (m, 2H), 4.80 (t, J=l4.7 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 4H), 2.43 (s, 31-1), 2.27 (5, 3H), 1.9] (S, 3H), 1.77 (br. s., 6H), 0.99 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478 (M+1).Ornek 129: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7- dimetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitJ/"-`:` Y V'ST ` ,›~" -f ` ( I` ' .i'N ,X0' 4..
.OH0% 1052-okso-2-(piperidin-l -il)asetil klorid11 ,0.,« N `TV 0 DCM (1.8 mL) içerisinde 2-okso-2-(piperidin-l-il)asetik asit (70 mg, 0.445 minol) içeren buzla sogutulmus bir çözelti, oksalil klorid (0.058 mL, 0.668 mmol) ve DMF (2 damla) ile isleme tabi tutuldu. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi (100.3 mg, 0.571 mmol, %128 verim), sari bir yag halinde elde edildi.
IH NMR (400MHz, KLOROFORM-d) Ö ppm 3.64 -3.52 (m, 2H), 3.46 -3.31 (m, 2H), 1.81 -1.60 (m, 6H); LCMS (m/z) ES+= 172 (M+1, metil ester).
Adim 1 : (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2- (piperidin-l -il)asetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat/\\ y3 ÇÃ: "l”:i/Itmsi O-A'" ;:0 .v N U DCM (0.5 mL) içerisinde 2-0kso-2-(piperidin-l-il)asetil klorid (17.76 mg, 0.1 01 mmol) içeren buzla sogutulmus bir süspansiyon, DCM (0.5 mL), Et3N (0.014 mL, 0.101 mmol) içinde (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2- (4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetat (40 mg, 0.101 mmol) içeren bir çözelti ile damla damla isleme tabi tutuldu ve daha sonra ortam sicakligina kadar ilitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHCO3 ile seyreltildi, DCM ile özümlendi, su, brin ileyikandi, NaZSO4 `uzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre 106edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc/Heksan) baslik bilesigi (44.3 mg, 0.083 mmol, %82 verim), kahverengi yag halinde elde edildi. LCMS (ni/z) ES+ = 1070 (2M+1).Adim 2: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-i1)meti1)-4,7- dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asitTHF (3 mL) ve Etanol (3 mL) içerisinde (S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2- (4,7-dimeti1-2-(2-okso-2-(piperidin-1 -i1)asetil)-6-(p-t01i1)izoind01in-5- i1)asetat (44.3 mg, 0.083 minol) içeren buzla sogutulinus bir çözelti, 2M LiOH (0.208 mL, 0.415 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C”de karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (15 mg, %346 verim), bej kati halinde elde edildi.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 23 ppm 7.35 (d,1= 7.3 Hz, IH), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., lH), 5.17 (s, lH), 5.02 -4.68 (m, 4H), 3.72 -3.59 (m, 2H), 3.52 -3.35 (m, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.34 -2.16 (m, 3H), 1.97 -1.82 (m, 3H), 1.79 -1.54 (m, 6H), 1.00 ((1, J=3.1Hz, 9H); LCMS (ni/z) ES-= 505 (M-l).Ornek 130: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(2-((R)-3- metilmorfolino)-2-0ks0asetil)-6-(p-t01il)izoindolin-5-i1)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 129°a benzer bir sekilde yapildi. 1071H NMR (400MHz, METANOL-d4) 6 734-723 (in, 3H), 7.15-7.05 (m, lH), 508-502 (m, lH), 497-475 (m, 4H), 4.52 (dt, J: 2.8, 6.8 Hz, 0.5H), 4.25 -4.15 (m, 0.5H), 4.03 -3.94 (m, 0.5H), 3.92 -3.81 (m,5 lH), 3.81 -3.74 (m, 0.5H), 373-348 (m, 3H), 3.45 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 328-318 (m, 0.5H), 2.42 (s, 3H), 2.32 ((1, J=18.1Hz, 3H), 1.94 -l.83 (m, 3H), 1.49 -1.34 (m, 3H), LOG-0.86 (m, 9H), LCMS(ES- )(m/z): 521 (M-l).10 Ornek 13 1 : (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(piperid.in-1- karbonotiy0i1)-6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit.l`x[I:'fî/7')--0J( YO“ 0'>_/Adim 1. (S)-Etil 2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(piperidin-1- karbonotiy0i1)-6-(p-t01i1)izoindolin-5-i1)asetat@k9\ ` ›OE1 N O108DCM (1 mL) içerisinde l,1'-tiyokarbonildiiinidazol (18.92 mg, 0.106 mmol) içeren buzla sogutulmus bir süspansiyon, DCM (1 mL) içerisinde (S)-Eti12-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-6-(p-toli1)izoindolin- -il)asetat (40 mg, 0.101 minol) içeren bir çözelti ile damla damla isleme tabi tutuldu. 25 dakika sonra reaksiyon karisimi, piperidin (0.011 mL, 0.111 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve karistirmaya, 0°C”de devain edildi. 1 saat sonra ilave piperidin (9 uL) ve piridin (9 uL, 0.111 mmol) eklendi ve karistirmaya, 0°C”de devam edildi. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, 40°C”ye kadar ilitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, 60°C”ye kadar ilitildi. 18 saat sonra ilave DCM (0.5 mL) ve piperidin (200 uL) katildi ve reaksiyon karisimi, 80°C°ye kadar ilitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu, suyla seyreltildi, DCM ile özümlendi ve lN HCl, brin ile yikandi, NaZSO4 'uzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakuinla konsantre edilerek baslik bilesigi (38.7 mg, 0.074 mmol, %732 verim), kahverengi köpük halinde elde edildi. LCMS (ni/z) ES+ = 523 (M+1).Adim 2. (S)-2-(tert-butoksi-Z-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1- karbonotiyoi1)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit.THF (1.5 mL) ve Etanol (1.5 mL) içerisinde ham (S)-Etil2-(tert- butoksi)-2-(4,7 -dimetil-2-(piperidin-1-karbonotiy0i1)-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)asetat (38.7 mg, 0.074 mmol) içeren bir çözelti, 2M LIOH (0.37 mL, 0.74 mmol) ile isleine tabi tutuldu ve 65°C7ye kadar ilitildi. 18 saat sonra reaksiyon, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (16.6 mg, 0.032 mmol, %31.9 verim), pembemsi bej bir kati halinde elde edildi.1091H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.33 _7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H),5.311 -4.92 (m, 5H), 3.47 (br. s., 4H), 2.42 (s, 31-1), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (br. s., 6H), 0.94 (s, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 495 (M+l).Ornek 132: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-k10r0fenil)-4,7-dImetil-Z-(piperidin-l -karbonil)izoindolin-5-il)asetik asit(8)-meti1 2-(tert-butoksi)-4-(4-k10r0fenil)bu.t-3-inoatJ( i ,ZIIX COsMOr/TÄTiyf 0.2.3.40Baslik bilesigi, Adim 3,te l-kloro-4-iy0d0benzen kullanilmasi disinda Örnek 8, Adim 6,ya benzer bir sekilde yapildi.1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 8 = 7.42 -7.38 (m, 2H), 7.30 ((1, J:8.3 HZ, 2H), 4.98 (3, lH), 3.85 (5, 3H), 1.34 (5, 9H).Adim 1: (S)-benzil 5-(1-(tert-but0ksi)-2-metoksi-Z-oksoetil)-6-(4-klorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-Z-karboksilat 110Cl 2..
L ) 01<~ \ OM& /-\/\\ 0:M oqnjpnN2 altinda firinda kurutulmus bir siseye, kuru DCM (5 mL) içinde rasemik BINAP (18 mg, 0.029 mmol) ve [Rh(c0d)2]BF4 (11.5 mg, 0.029 mmol) ilave edildi. 5 dakika sonra Hz gazi, çözeltiden geçirilerek fokurdatildi ve reaksiyon karisimi, bir HZ atmosferi altinda karistirildi. 1 saat sonra DCM (l mL) içerisinde (S)-metil 2-(tert- butoksi)-4-(4-klor0fenil)but-3-inoat (80 mg, 0.285 mmol) içeren bir çözelti ilave edildi ve ardindan DCM (l mL) içerisinde benzil di(but- 2-in-l-il)karbamat (109 mg, 0.427mm01) içeren bir çözelti damla damla katildi ve reaksiyon karisimi, geri akisa kadar isitildi. 3 saat sonra reaksiyon karisimina, DCM (l mL) içinde ilave benzil di(but-2- in-l-il)karbamat (109 mg, 0.427mmol) yüklendi ve karistirmaya devam edildi. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-40 EtOAc-heksanlar) baslik bilesigi (85 mg, 0.159 mmol, %556 verim) elde edildi.1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 6 = 7.50 -7.27 (m, 8H), 7.14 (ddd, J=2.l, 3.7, 8.0 Hz, IH), 5.26 (d, J=2.8HZ, 2H), 4.95 (8, lH), 4.76 (dd, J=10.0, 14.6 Hz, 4H), 3.70 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.33 ((1, J=ll.3 Hz, 2H), 1.86 ((1, J=ll.8 Hz, 2H), 1.00 ((1, J=1.5 Hz, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.4 (M+Na).111Adim 2: (S)-M etil 2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-klorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-S -il)asetatCIÖ ,k\ /'-` ,0MB '/\'ýA\ 0m4MeOH (1.5 mL) içerisinde (S)-benzil 5-(1-(tert-but0ksi)-2-metoksi-2- oksoetil)-6-(4-klorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-2-karb0ksilat (70 mg, 0.131 mmol) içeren bir çözelti, Pd/C (14.0 mg, 0.131 minol) ile isleme tabi tutuldu ve bir Hz atmosferi altina konuldu. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, bir celite pedinden filtre edildi ve filtrat, vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi, (64 mg, %56) elde edildi.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 5 = 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.29- 7.21 (m, lH), 7.10 (dd, J: 20, 8.0 Hz, lH), 4.91 (5, lH), 4.62 -4.47 (m, 4H), 3.68 (5, 3H), 236-226 (m, 3H), 1.88-1 .78(m, 3H), 1.02 -0.92 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 402.9 (M+H).Adim 3: (S)-Metil 2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-k10r0feni1)-4,7-dimeti1-2-(piperidin-l -karbonil)izoindolin-5 -il)asetat.O /g ll ;J At”\ O' \ \ ` _,' ,OME »:5 “r' x` 0 21'N o=< N-n\ i 2112Buzla sogutulmus bir fosgen çözeltisi (tolüen içinde %20) (0.079 mL, 0.149 mmol), THF (1.25 mL) içerisinde (S)-Metil 2-(tert-butoksi)-2- (6-(4-klorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (20 mg, 0.050 mmol) içeren bir çözelti ile damla dainla isleme tabi tutuldu. 30 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve THF (1.2 mL) içinde yeniden çözündürüldü. Reaksiyon karisimi, 0°C°ye kadar sogutuldu ve piridin (4.23 ul, 0.052 mmol) ilave edildikten sonra piperidin (5.16 ul, 0.052 mmol) eklendi. 30 dakika sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar ilitildi. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, HZO ile seyreltildi ve EtOAC ile özümlendi.
Organikler, lM HCI, [-120, brin ile yikandi, kurutuldu (Na2804), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 EtOAc-Heksanlar) baslik bilesigi (20 mg, 0.039 mmol, %78 verim) elde edildi. LCMS (ES+)(m/z): 513.44 (M+H).Adim 4: (S)-Meti1 2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-klorofenil)-4,7-dimetil-2- (piperidin- 1 -karbonil)izoindolin-5-il)asetat.1,4-Di0ksan (1.2 mL) içerisinde (S)-Meti1 2-(tert-butoksi)-2-(6-(4- klorofenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)asetat (20 mg, 0.039 mmol) içeren bir çözelti, 2M LIOH (0.373 mL, 0.746 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C°ye kadar ilitildi. 72 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (6.0 mg, %24) elde edildi.lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) Ö ppm 0.99 (3, 10H), 1.64 (br.s, 6H), 1.87 (5, 3H), 2.26 (8, 3H), 3.30 (br.s, 4H), 4.69 (t,113J=14.38Hz,2H),4.75-4.88 (m, 2H), 5.04 (br.s, IH), 7.12 (d, J= 7.50 Hz, lH), 738-750 (m, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 499.44 (M+H).Ornek 133: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-klor0fenil)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit.Adim 1 : (S)-Metil 2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-k10r0fenil)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat"-9/*ip/_M//'-^ \ , \ `3 ~° O0% X.“.)_< / g0 N/ji, 1" I 1.`EtOAc (0.5 mL) içerisinde (S)-metil 2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4- klorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (19.5 mg, 0.049 mmol) içeren bir çözeltiye, 3-f10robenzoik asit (13.60 mg, 0.097 mmol), trietilamin (0.020 mL, 0.146 mmol) ve T3P (%50 agirlik) (0.072 mL, 0.121 mmol) ilave edildi. 1.5 saat sonra reaksiyon karisimi, doymus sulu NaHC03 içerisine döküldü ve EtOAc ile özümlendi. Organik katman, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, silika kromatografisiyle saflastirilarak (%0-40 EtOAc-Heksanlar) baslik bilesigi (13 mg, 0.025 mmol, %511 verim) 114elde edildi. LCMS (ES+)(m/z): 524.42 (M+H).Adim 2: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-k10r0feni1)-2-(3-florobenzoiD- 4,7-dimeti1izoindolin-S-il)asetik asit.1,4-Dioksan (0.5 inL) içerisinde (S)-Meti1 2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4- klorofeni1)-2-(3-florobenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat (13 mg, 0.025 mmol) içeren bir çözelti, 2M LiOH (0.125 mL, 0.25 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C'ye kadar isitildi. 16 saat sonra reaksiyon karisimi, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakuinla konsantre edildi. Tortu, DCM içinde çözündürüldü ve 1 M HCl ile yikandi.
Organik katman, kurutuldu (NaZSO4), filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi (7.5 mg, 0.015 mmol, %303 verim) elde edildi.lH NMR (400 MHz, CDC13) Ö ppm 7.53 -7.29 (m, SH), 7.23 -6.98 (in, 3H), 5.05 (br. s., lH), 5.05 -4.64 (m, 4H), 2.36 -2.13 ((1, 3H), `1.94 - 1.74 ((1, 3H), 1.00 ((1, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 510.41/512.39 (M+l).Ornek 134: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-k10r0fenil)-2-(sikloheksankarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 133 'e benzer bir sekilde yapildi.lH NMR (400 MHz, CDC13) Ö ppm 7.47 -7.38 (m, 3H), 7.13 ((1, lH),1155.06 (br.s, 1H),4.89-4.71 (m, 4H), 2.56 -2.43 (m, lH), 2.28 (d, 311), 1.89 (d, 3H), 1.82 (d, 4H), 1.76-1.29 (m, 6H), 1.01 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 498.48/500.51 (M+1)Ornek 135: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-klorofenil)-2-(3 ,3- dimetilbutanoil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek l33”e benzer bir sekilde yapildi.ci 1/Q51 ,, 1( I 5" .-.1:31 1 ,r ' .Iç-H 0-"- < lH NMR (400 MHz, CDC13) ö ppm 7.49 -7.39 (m, 3 H), 7.13 (br. s., iH), 5.06 (br. s., iH), 4.88 _4.72 (m, 4 H), 2.36 _2.30 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.13 (d, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z):486.46/488.39 (M+1).Ornek 136: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((R)-2-(5-floro-2-metilbenzoil)-6- (8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetil-izoindolin-S-il)asetik asit.Baslik bilesigi, Ornek 103 ”e benzer bir sekilde yapildi.ll . -; F. (56 \ ° .
Q 01H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.26 (m, iH) (CHCi3 altinda), 709-1166.97 (m, 214), 6.68 (m, iH), 513-495 (m, 314), 4.50 (m, 214), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 3H), 190-180 (m, SH), 168-151 (m, 2H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.47 (M+1)Ornek 137-162, Ornek 103›e benzer bir sekilde yapildi.Ornek 137: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(sik10heksankarb0ni1)-6-(8-f10r0-5 -inetilkroinan-6-11)-4,7-dimetil-izoindolin-S -il)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 6.69 (m, lH), 5.08 (3, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.70 (m ,2H), 2.50 (m, lH), 2.30 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 190-154 (m, 13H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 552.62 (M+1)Ornek 138: (S)-2-((M)-2-(benzo[d][1,3]di0ksol-4-karb0ni1)-6-(8- f10r0-5 -metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)-2-(tert-butoksi)asetik asit117 lH NMR (400 MHZ, KLOROFORM-d) Ö (rotamer karisimi) 7.04- 6.87 (m, 3H), 6.67 (m, 1H) 6.04 (m, 2H), 509-495 (m, 3H), 485-471 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.89-1.64(m, 6H), 1.11 (m, 9H); ES+MS:590.47 (M+1)Ornek 139: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-2-(3-metoksi-2-metilbenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 7.25 (m, lH), 6.90 (m, 2H) 6.67 (m, lH), 506-499 (m, 31-1), 4.48 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 235-214 (m, 8H), 187-163 (m, 6H), 1.13 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 590.57 (M+1)Ornek 140: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-f10r0-5-met0ksibenzoil)-6-(8-110r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit1181H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 6.88 (m, 2H), 6.71 (ni, 2H), 506-498 (m, 3H), 4.74 (ni, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 235-220 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 186-169 (m, 6H), 1.13 (111, 9H). LCMS(ES+)(m/z):594.55 (M+1).Ornek 141 : (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-f10r0-2-meti1benzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-Ö-i1)-4,7-dimetil-izoindolin-S -il)asetik asitI( _0 \)`f.-:a ;71H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 7.28 (m, lH), 7.10 (in, 2H), 6.67 (m, 1H),5.06-4.99 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.12 (m, 8H), 187-165 (m, 6H), 1.13 (m, 9H).
LCMS(ES+)(1n/z):578.55 (M+1).Ornek 142: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetil-Z-(Z-metilnikotinoiDizoind01in-5-il)asetik asit, 1/ '\ \ Ngf1191H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotainer karisimi: 8.91 (8, 1H), 8.16(in, 1H), 7.74 (in, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.06 (in, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (m, SH), `1.76 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.55(M+1).Ornek 143:(S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8 -f 10r0-5 -metilkroman-ö-il)-2-(5 -metoksinikotinoiD-4,7-dimetiizoind01in-5 -i1)asetik asit 2H),(30...1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 8.51 (m, 2H), 7.54(bs, 1H), 6.68 (m, 1H), 507-499 (m, 3H), 486-474 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 237-221 (m, 3H), 2.13 (m,185-169 (m, 6H),557.56(M+1)1.13 (m, 9H).LCMS(ES+)(m/z): 120Ornek 144: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-f10r0-4-meti1benzoi1)-6- (8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetil-izoindolin-5-Il)asetik asiti”o `fis/.F : /Ný 014:_IRV, `Vw o_ `H'-_'/\_ý iYr”0 4 i" l . I _\r-. \. / x). 1FlH NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 732-723 (m, 3H),5 6.67 (m, lH), 506-499 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 235-219 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 186-169 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.51 (M+1).Ornek 145: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4-f10r0-3 -metilbenzoiD-ö-10 (8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimeti1-izoindolin-S-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 745-739 (m, 2H),7.08 (m, 1H), 6.67 (m, lH), 506-499 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m,2H), 2.69 (in, 2H), 235-212 (m, 8H), 186-169 (m, 6H), 1.13 (in, 9H). LCMS(ES+)(ni/z): 578.50 (M+1) 121Ornek 146: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimeti1-2-(2-metilbenzoi1)izoind01in-5-il)asetik asit lH NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 736-727 (m, 4H),5 6.67 (m, lH), 506-500 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 239-212 (m, 8H), 1.87-163 (m, 6H), 1.13 (m, 9H).
LCMS(ES+)(m/Z): 560.53 (M+l).Ornek 147: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-klorobenzoi1)-6-(8-floro- 5-nietilkroman-ö-i1)-4,7-diineti1izoindolin-5-i1)asetik asitf``o\Av,/J'\__,F I .
ML 6\ \ /0/7: I ,\ , OHIH NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 7.57 (S, lH), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.68 (m, lH), 5.06-4.99 (in, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.27 (m,2H), 2.69 (ni, 2H), 235-212 (m, SH), 1.86-169 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 580.48 (M+1)122Ornek 148: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2-f10r0-3-metoksibenzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) ö rotamer karisimi: 720-699 (m, 3H), 6.67 (m, lH), 5.06-499 (ni, 3H), 4.67 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (ni, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-212 (m, 5H), 188-166 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).Ornek 149: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetil-2-(3-metilbenzoi1)izoind01in-5-i1)asetik asit lH NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 739-727 (m, 4H), 6.68 (m, lH), 507-500 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 235-211 (m, 5H), 187-168 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.55 (M+1) 123Ornek 150: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(5-fl0r0-2-met0ksibenzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 712-707 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (s, lH), 4.99 (m, 2H), 462-457 (m,2H), 4.27 (in, 2H), 3.86 (in, 3H), 2.69 (in, 2H), 2.34-2.12 (ni, 5H),1.88-1.66 (m, 6H), 1.14 (111, 9H). LCMS(ES+)(ni/Z): 594.55 (M+1).Ornek 151: (S)-2-((M)-2-(benzo[b]tiyofen-4-karb0nil)-6-(8-f10r0-5- metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)-2-(tert-butoksi)asetikasitlH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 7.99 (m, lH), 7.57 (in, lH), 750-741 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.14-506 (ni, 3H), 4.67-15 4.59 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 238-208 (m, 5H), 1.89- 1.59 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 602.49 (M+1) 124Ornek 152: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,3-dihidr0benzofuran-7- karbonil)-6-(8-f10r0-5-inetilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-i1)asetik asitû: k AI?0%_8` / 1 4' -“r-”'\ 77/5 1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö rotamer karisimi: 731-727 (m, 2H), 6.94 (m, lH), 6.68 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.82474 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, SH), 187-168 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 588.48 (M+1).10 Ornek 153: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(2,3- dihidrobenzo[b] [ 1 ,4] dioksin-S -karbonil)-6-(8-I10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit0-( 0-. @2 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 6.98-690 (ni, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (5, lH), 4.99 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 433-425 (m, 6H), 2.70 (ni, 2H), 2.34-2.12 (m, SH), 187-167 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 604.51 (M+1) 125Ornek 154: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- il)-4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-indazol-S-karboniDizoindolin-S-il)asetikasit5 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi: 8.09 (m, lH), 8.02 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, lH), 6.68 (m, 1H), 508-505 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.27 (in, 2H), 4.14 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 237-212 (m, SH), 188-166 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 600.5 (M+1).10 Ornek 155: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-(tert-butil)benzoil)-6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoind01iii-5-i1)asetik asit “î" VF , Joi;,IN/OH lH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi): 7.59-7.] 1 (m, 4H),15 6.66 (m, lH), 510-434 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37- 2.07 (m, 6H), 1.91-1.21 (ni, 17H), 1.12 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 602.48 (M+1). 126Ornek 156: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-2-(3-metoksi-4-inetilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit\ R N /1 «r 1) 4. \_,' oiH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.19 (in, 1H), 7.055 (111, 2H), 6.66 (m, lH), 5.01 (m, 3H),4.77 (m,2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 237-214 (m, 6 H), 2.10 (m, 2H), 190-163 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.88 (2M+l).10 Örnek 157: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,5-dimeti1benzoi1)-6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asit2 11"** `_<\ 0 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 719-704 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.48 (in, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 11H), 189-159 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(11VZ): 574.40(M+1); 1147.97 (2M+l).Ornek 158: (8)-2-(2-benzoil-ö-((M)-8-f]oro-5-metilkroinan-6-11)-4,7- dimetilizoindolin-S -i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asit1271H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.58 (in, 2H), 7.49 (M, 3H), 6.68 (m, IH), 5.04 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 240-204 (m, 5H), 191-163 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 546.52 (M+l); 1091.89 (2M+1).Ornek 159: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(3 -metoksibenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit'\ F i, k ,, , 9,I '\` 45;`\ / - .OH ;yi T. _0 7@4 1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotainer karisimi) 7.36 (m, 1H), 7.17- 6.95 (m, 3H), 6.65 (m, lH), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 238-201 (in, SH), 188-159 (m, 6H) 1.10 (111, 9H). LCMS (ES+)(m/z):576.54 (M+l); 1152.00 (2M+1).Ornek 160: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(5-metoksi-Z-metilbenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit128 lH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotainer karisimi) 7.20 (m, 1H), 6.95- 6.79 (m, 2H), 6.68 (m, lH), 5.03 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 241-204 (m, SH), 1.93-1.59 (m, 6H) , 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z):590.58 (M+1); 1180.00 (2M+1)Ornek 161 : (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3 -dihidro- 1 H-inden-4- karbonil)-6-((M)-8-f10r0-5-metilkr0n1a11-6-11)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)asetik asit1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) ö ppm 7.36 -7.29 (m, lH), 726-714 (m, 2H), 6.68 (t, 1:128Hz, lH), 5.07 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=15.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=l4.7 Hz, 2H), 4.34 -4.18 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 411), 2.78 _2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 1,5H), 2.21 _2.04 (m, 5.5H), 1.91-179 (m, 4.5H), 1.65 (s, 1,5H), 1.19 _1.07 (m, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 586.59 (M+l).Ornek 162: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,2- diflorobenzo[d][ 1 ,3]dioks01-4-karb0nil)-6-(8-f10r0-5 -metilkroman-ö- 129i1)-4,7-dimetilizoindolin-5 -il)asetik asit/"0L Jîf /,% 0A \ IL. 1/0& iw/ \. 0\ ,IN" F 0%:_ 0.4_ m.. F1H NMR (400MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 7.32 -7.25 (m, lH), 724-712 (m, 211), 6.68 (t, J=10.6 Hz, 111), 5.08 (br. s., IH), 5.03 (d,5 1:150 Hz, 2H), 4.77 ((1, 1:155 Hz, 2H), 4.35 _4.21 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.44 _2.05 (m, SH), 193-162 (m, 6H), 1.14 (d, J:6.6 Hz, 9H); LCMS (ni/z) ES+ = 626.50 (M+1).._,Ornek 163-167, Ornek 105,e benzer bir sekilde yapildi.10 Ornek 163: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6- (p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitlH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) ö ppm 7.53 -7.43 (m, 111), 7.3415 (td, J=1.9, 7.5 Hz, 1H), 731-721 (m, 3H), 720-703 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.4 Hz, lH), 4.91 (br. s., 2H), 4.60 (br.s, 2H), 3.89 ((1, J=5.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J:8.3 Hz, 3H), 2.38 _2.10 (m, 3H), l.97-1.68 (m, 3H), 0.93 ((1, J=9.2 Hz, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 502.52 (M+1) 130Örnek 1 64: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3-dihidr0benzofuran-7- karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoind011n-5-i1)asetik asitlH NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.36 (t, `I=7.1 Hz, lH), 7.32 -7.18 (m, 4H), 7.09 (dd, J= 7.7, 12.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J: 5.7, 7.5 Hz, lH), 5.05 ((1, J: 3.2 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 4.77 (br. s., 2H), 4.66 (q, J:8.5 HZ, 2H), 3.37 -3.22 (m, 2H), 2.42 (d, J:6.6 Hz, 3H), 2.38 -2.13 (m, 3H), 1.97 -1.71 (m, 3H), 0.93 ((1, J=7A Hz, 9H); LCMS (m/z) Es+ = 5 14.54(M+1).
Ornek 165: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-lH-ind01-4- karboni1)-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit1H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.55 (t, J=8.1 Hz, lH),15 7.37 _7.19 (m, 6H), 716-698 (m, 1H), 6.48 ((1, J: 3.0 Hz, lH), 5.10- 4.97 (m, 3H), 4.67 (d, 1:32 Hz, 2H), 3.87 (d, J=7.4Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4.5H), 2.06 (8, 1.5H), 1.96 (8, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H), 0.94 (s, 4.5 H), 0.90 (s, 4,5H); LCMS (In/z) Es+ : 525.57(M+1) 131Ornek 166: (8)-2-(2-(benzo[b]tiy0fen-4-karboni1)-4,7-dimeti1-6-(p- t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asitlH NMR (4008/1112, METANOL-d4) 23 ppm 8.08 (t, 1:7.7 Hz, 111),5 7.73 (t, J=5.1Hz, lH), 761-740 (m, 3H), 7.34 _7.19 (m, 3H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 512-499 (m, 3H), 4.63 (d, 12 3.5 Hz, 2H), 2.46 _2.35 (m, 4.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.65 (5, 1.5H), 0.94 (8, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H); LCMS (in/z) Es+ = 528.50 (M+1).10 Ornek 167: (S)-2-(2-(benzofuran-7-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-il)-2-(tert-but0ksi)asetik asit1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) ö ppm 7.87 (d, 1:5.4 Hz, 111), 7.80 (t, J:7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, .1:54 Hz, lH), 743-735 (m, lH), 7.3415 -7.19 (m, 3H), 7.15 -7.02 (m, lH), 7.02 -6.93 (m, lH), 5.12 -4.98 (m, 3H), 4.75 -4.63 (m, 2H), 2.49 -2.33 (m, 4.5H), 2.09 (8, 1,5H), 1.96 (8, 1,5H), 1.66 (8, 1,5H), 0.93 ((1, J=13.5 Hz, 9H) LCMS (in/z) Es+ = 512.51 (M+l). 132Ornek '168-200, Ornek 103°e benzer bir sekilde yapildi.Ornek 168: (S)-2-((M)-2-(1-naft0i1)-6-(8-f10r0-5 -metilkroman-6-il)- 4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetik asit/"\ rL (i)x/'ss F |/qo/'Ix I' ' *x\ 0 / `~> `\/ *:v `HM\. ”05 1H NMR (400MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.92 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 6.65 (in, 1H), 521-499 (m, 3H), 4.57 -4.41 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.42 -1.95 (m, 5H), 1.90 1.46 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 596.55 (M+1); 1192.95 (2M+l). Örnek 169: (8)-2-((M)-2-(benzofuran-7-karboni1)-6-(8-f10r0-5 - metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetikasit15 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.69 (m, 2H), 7.46 (m, IH), 7.33 (m, lH), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, lH), 5.07 (m, 3H), 4.69 (in, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 240-200 (m, 5H), 192-153 (ni, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.38 (M+1); 1172.50 (2M+l). 133Ornek 170: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3,5-dif10r0benzoil)-6-(8-f10r0-5-nietilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.10 (in, 2H), 6.935 (m, lH), 6.66 (m, lH), 5.10-4.91 (m, 3H), 4.72 (in, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 237-205 (m, SH), 189-165 (m, 6H), 1.12 (m, 9H).
LCMS (ES+)(m/Z): 582.51 (M+1); 1163.80 (2M+l)Ornek 171 : (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3-k10r0-4-f10r0benzoi1)-6-10 (8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetil-izoindolin-S-il)asetik asitCI 1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, lH), 7.24 (m, 1H), 6.66 (m, lH), 5.00 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.2615 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 237-204 (m, SH), 189-164 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.34 (M+1); 1197.48 (2M+1).Ornek 172: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-kloro-2-metilbenzoil)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetil-izoindolin-5-11)asetik asit134I ,I/\\7,/\\ O,_ 'N -' -25/ "3-4 ( `0`i ._. 4›_.Cl. 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.43 (m, 1H),7.21 (111,2H),6.65 (m, lH), 5.01 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.25 (ni, 2H), 2.67 (m, 2H), 243-204 (m, 8H), 190-160 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+1); 1189.84 (2M+1).Ornek 173: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6- il)-4,7-dimeti1-2-(3,4,5-triHorobenzoil)i20indolin-5-i1)asetik asitÜ: `f F ,/\.›/'\\:/m r i# HÜR. J FH 001H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.25 (in, 2H), 6.66 (m, IH), 512-491 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 236-205 (m, 5H), l.89-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 600.52 (M+1).Ornek 174: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- i1)-2-(4-florobenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit1351H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.66 (ni, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, ZH), 2.38-2.04 (m, SH), 190-162 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 564.53 (M+1); 1127.26 (2M+1).Ornek 175: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4-k10r0-3,5-diflorobenzoiD-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit.-/"Q fî; i \Y,/ -._ ß-V OH 1 i F / Y, " o ` _J "b N_ x;T\CIM"\/F1H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö (rotamer karisimi) 7.22 (m, 2H), 6.66 (m, lH), 5.03 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 238-205 (m, SH), 190-166 (m, 6H), 1.12 (in, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.31 (MH).Ornek 176: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,3-diflorobenzoiD-ö-(S-f10r0-5-meti1kr0man-6-i1)-4,7-dimeti1izoindolin-S-i1)asetik asit136_xxoI'0 t AYIIU .. :i:1,17_de J \\ `>ý< çF lH NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.23 (m, 3H), 6.65 (m, lH), 5.01 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 239-203 (m, SH), 190-163 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+l); 1163.74 (2M+1).Ornek 177: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(5-f10r0-2-nietilbenzoiD-ö- (8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetil-izoindolin-S-il)asetik asit/\r 0 yi. ,.
J L!. -/ o' \ "YI/"I *OH ,^` , 0F. (I î“g \ KN_\ O \1H NMR (400 MHZ, CDCI3) Ö (rotamer karisimi) 7.26 (m, 1H),7.01 (m,2H),6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 238-204 (m, 8H), 190-160 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.38 (M+1); 1156.42 (2M+1).Ornek 178: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-1101'0-5-metilbenzoiD-Ö-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetil-izoindolin-S-il)asetîk asit137AK `° L` ,k 7;: i' "V ILI.? 0/\ 7 ~ 7\,\_0H I J i^`~ /\ F.` i( `7 fîs F” ::1 0 I1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.15 (m, 1H),7.10- 6.93 (m,2H),6.66 (m, lH), 5.01 (m, 3H), 4.71 (ni, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 245-204 (m, 8H), 191-163 (m, 6H), 1.12 (m, 9H).
LCMS (ES+)(m/z): 578.45 (M+1); 1155.76 (2M+l).Ornek 179: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2-f10r0-5-metoksibenzoiD-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit1H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.08 (in, lH), 6.94 (m, 2H), 6.66 (m, IH), 5.02 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 238-203 (m, 5H), 191-163 (m, 6H), 1.12 (ni, 9H).LCMS (ES+)(m/z): 594.49 (M+1); 1187.73 (2M+l).Ornek 180: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4-f10r0-3-metoksibenzoiD-6-(8-110r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit138"`“0 \sîr'F-C 9,1: x. 5... ,--`-` ..OH LK 3O` \_ i,Tx` “"4F- (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (ni, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.92(m, 3H), 2.67 (m, 2H), 238-202 (m, 5H), 192-] .64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.48 (M+1); 1178.78 (2M+1).Ornek 181 : (8)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3-k10r0-5-f10r0benzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-Ö-i1)-4,7-dimeti1izoind01in-5-i1)asetik asit'H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö (rotamer karisimi) 7.36 (m, lH), 7.19 (m, 2H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 237-204 (m, SH), 190-165 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+l); 1197.65 (2M+1).Ornek 182: (8)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-nietilkroman-ö-i1)-4,7-dimeti1-2-(S-meti1nik0tinoi1)izoind01in-5-i1)asetik asit139#i \.I \._ %0' "11x_\.:7 \ ,I/ i' __ NI_ i__. / 0-( 8di z2_ 1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 8.92 (m, iH), 8.74 (m, lH), 8.23 (m, lH), 6.66 (m, lH), 5.04 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.26 (iii, 2H), 276-253 (m, 5H), 239-204 (iii, 5H), 1.92-1.64 (in, 6H), 1.12 (in, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 561.37 (M+1); 1121.84 (2M+l).Ornek 183: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- 11)-2-(2-met0ksi-5-metilbenzoi1)-4,7-dimeti]izoind01in-5-il)asetik asit!A 0 1` '\« _ 5' 'y&Jo/1,` iîîm >~\-- i8/5›_1/of?`1H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.19 (111, lH), 7.12 (5, lH), 6.87 (m, IH), 6.66 (m, IH), 5.00 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 238-204 (m, 8H), 1.91-1.60 (ni, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.86 (2M+1).Ornek 184: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetil-Z-pikolinoilizoindolin-S-il)asetik asit1401H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 8.69 (m, lH), 7.92 (m, 21-1), 7.43 (m, lH), 6.69 (m, 1H), 5.15 (m, SH), 4.26 (m, 2H), 2.68 (in, 2H), 238-205 (ni, SH), 1.89-1.70 (ni, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 547.34 (M+l); 1116.34 (2M+23).Ornek 185: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(5-kloro-2-meti1ben20i1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dinieti1-izoindolin-S-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.26 (m, 3H), 6.66 (m, lH), 5.00 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 239-204 (m, 8H), 191-160 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.34 (M+1); 1187.87 (2M+1).Ornek 186: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3,4-dif10r0benzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimeti1izoind01in-5-i1)asetik asit141R ”J .. @4. 1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 749-720 (m, 3H), 6.66 (m, lH), 5.01 (in, 3H), 4.74 (in, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, SH), 191-164 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+l); 1185.63 (2M+23).Ornek 187: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-f10r0-4-met0ksiben20il)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit\ .
N_.`o â 1› i.`_, 01H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.37 (in, 2H), 7.03(111, lH), 6.67 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.78 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.94(m, 3H), 2.68 (m, 2H), 236-205 (m, 5H), 188-165 (111, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.39 (MH), 1187.75 (M+23).Ornek 188: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,5-dik10r0-4-f10r0benzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)asetik asit1421H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.55 (in, 2H), 6.66 (m, IH), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, ZH), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.04 (m, SH), 189-166 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 632.33 (M+l).Ornek 189: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,4-dimetilbenzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.17 (iii, lH), 7.08 (m, 2H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 271-205 (in, 13H), 1.90-1.58 (in, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.58 (M+l), 1147.92 (2M+1).Ornek 190: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimetil-Z-(4-metilbenzoi1)izoind01in-5-il)asetik asit1431H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.48 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 246-204 (m, 8H), 188-162 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 560.35 (M+1), 1119.78 (2M+1).Ornek191 : (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,5-dimeti]benzoi1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoind01iii-5-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.15 (in, 2H), 7.09 (m, lH), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 240-205 (m, 11H), 189-162 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 574.38 (M+1), 1148.62 (2M+1).Ornek 192: (S)-2-(teiI-butoksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-2-(4-met0ksi-3-metilbenzoiD-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asit144\ (ki/s . 1 /IÄ 0/< 1 OH \ / I 1 T 0 \ \ I 1.5 \ N'A 0 <' \ <'\ / \›:/ `nlH NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 7.42 (m, 2H), 6.86 (m, lH), 6.67 (m, lH), 5.01 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 2.68 (1n,2H),2.36-2.05 (in, SH), 1.89-1.64 (in, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(in/z): 590.53 (MH), 1179.89 (2M+1).Ornek 193: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,3-dimetilbenzoi1)-6-(8-f10r0-5-meti1kroman-6-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asiti/A' o `\.-/'\-«' Fl i-.»'”\i') 0 "(x1 \_ 0 H .4, / I W ,%7 O, i` |ir_.\ N / `\>_ (iI \1H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö (rotamer karisimi) 723-709 (m, 3H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.04 (in, 11H), 1.90-1.58 (in, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.54 (M+1), 1147.86 (2M+l).Ornek 194: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-kloro-4,5-diflorobenzoiD-6-(8-f10r0-5-meti1kr0man-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit145/"0 L ,L /F / Ã ?k /rîm ci ( x?" ` \. `~-~' ;4; H:. ,7: 0F 1H NMR (400 MHZ, CDCI3) ö (rotamer karisimi) 7.48-7.31 (m, 2H), 6.66 (m, IH), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, SH), 1.88-165 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.46 (M+l).Ornek 195: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3-Horo-Z-metoksibenzoil)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asitO ,L F , "V » .#11 9 `›\],,/ A` ,OH l -\`\ A› 0 , . . &N IT /. \ _. `_ (f `,> *i v,r›_\ 0 F 0/lH NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 722-706 (m, 3H), 6.66 (m, lH), 5.10-4.93 (m, 3H), 4.58 (in, 2H), 4.25 (111,2H), 3.98 (in, 3H), 2.67 (m, 2H), 237-204 (m, SH), 1.89-1.60 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.60 (M+1), 1187.90 (2M+1).Ornek 196: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(4-metoksibenzoi1)-4,7-dimetilizoindo]in-5-i1)asetik asit146 1H NMR (400 MHZ, CDC13)Ö (rotamer karisimi) 7.57 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.67 (m, lH), 5.03 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (in, 2H), 237-205 (m, SH), 1.89-1.64 (in, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.34 (M+1), 1152.61 (2M+1).Ornek 197: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(2-floro-6-metilbenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asitlH NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotainer karisimi) 7.29 (m, 1H), 7.11- 6.94 (m, 2H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.63 (m, IH), 4.41 (m, IH), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.40-2.05 (in, 8H), 190-160 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.36 (M+1), 1155.65 (2M+1).Ornek 198: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4-k10r0ben20i1)-6-(8-floro-5-meti1kr0man-6-i1)-4,7-dimeti1izoindolin-5-il)asetik asit1471,., _,J' 519%.. y* ,x oiiagi.lH NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotanier karisimi) 7.53 (in, 2H), 7.45 (in, 2H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.25(m, 2H), 2.67 (m, 2H), 236-205 (m, 5H), 189-163 (m, 6H) `1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 580.32 (M+1 ).Ornek 199: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- i1)-2-metoksibenzoi1)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit/\, o . ,.. ,r _VI .w /\.ý 02'i 1 \ /\ /--. .OH *1,- `V ' 1 "1 '1%r/\ 0 \ . (4; 6 I* i› `\ \ r ~. _6 01H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.41 (in, 1H), 7.32 (in, lH), 7.01 (m, 2H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.26(m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 238-205 (m, SH), 190-158 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.36 (M+l); 1173.75 (2M+23).Ornek 200: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-i1)-2-(2-metoksi-4-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-S -il)asetik asit 148/_l\ 0 [\/l-: -F ~]/ ig/ x” '-71 9' ›. 0%., \ ,AH/_ou 1:` /IL\ 0 I2"_J.0 om7;"'1 : ."'4' ' \lH NMR (CDC13) 6: 7.20 (m, IH), 6.89-6.74 (m, 211), 6.66 (m, IH),5.01 (m, 3H), 4.59 (m, 211), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H),245-202 (m, 8H), 190-159 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 590.52 (M+1); 1179.82 (2M+l).Ornek 201: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-metilkroman-ö- i1)-2-(5 -(3-flor0feni1)-I ,3,4-0ksadiazo]-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit`N{@Y N 4 _AJ10 VAdim 1: (S)-metil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(2-(3-florobenzoi1)hidrazinkarb0nil)-4,7-dimetilizoindolin-S-9.
A:F..- : 9' ` / ,- __xx .0\<\ VII_ "J`»MH N 1' 1492 mL THF içerisinde (S)-metil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5- nietilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (20 mg, 0.044 mmol) içeren bir çözelti, 0°C”de 'l mL THF içerisinde fosgene (0.058 mL, 0.110 mmol) damla damla ilave edildi. Reaksiyon, yavas yavas oda sicakligina kadar ilitildi ve 1 saat süreyle karistirildiktan sonra kahverengi bir yag verene kadar konsantre edildi ve 2 mL THF içerisinde yeniden çözündür'ûldü. Çözelti, OOCSye kadar sogutuldu ve piridin (3.91 ul, 0.048 mmol) damla damla ilave edildikten sonra 2 mL THF içinde çözündürülmüs 3-f10r0benzohidrazid (33.8 mg, 0.220 mmol) içeren bir çözelti eklendi. Çözelti yavas yavas Oda sicakligina kadar ilitildi ve 2 saat süreyle karistirildi. Solvent çikarilarak kahverengi bir yag birakti. Yag, EtOAc içerisinde çözündürüld'û, 1 M HCl, brin ile yikansi ve Na2804 üzerinde kurutuldu. Yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir kati halinde elde edildi (9.6 mg, 0.015 mmol, %34.4 verim). LCMS (ES+)(m/Z): 636.41 (M+l).Adim 2: (S)-meti1 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-floro-S-metilkroman-ö- il)-2-(5 -(3 -florofeiii1)-1 ,3 ,4-0ksadiazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetato-›./ Fyßy..iîs “N V " 2 mL DCM içerisinde (S)-metil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-2-(2-(3 -florobenzoil)hidrazinkarb0ni1)-4,7-150dimetilizoindolin-S-il)asetat (9.6 mg, 0.015 mmol) ve burgess reaktifi (10.80 mg, 0.045 inmol) içeren bir çözelti, kapali bir mikrodalga sise içerisinde 70°C”de 30 dakika süreyle isitildi. Çözelti, DCM ile seyreltildi ve suyla yikaiidi. Organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 etil asetat/heksanlar gradyanli elüsyon) baslik bilesigi, nior bir yag haliiide elde edildi (9.33 mg). LCMS (ES+)(m/z): 618.53 (M+l).Adim 3: (S)-2-(teir-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-inetilkroinan-6-il)-2- (5-(3-f10r0fenil)-1,3,4-oksadiazol-Z-il)-4,7-diinetilizoindolin-S- i1)asetik asit2 inL Dioksan içerisinde (S)-meti1 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10ro- -nietilkroman-ö-il)-2-(5-(3-florofenil)-1,3,4-0ksadiazol-2-il)-4,7- dimetilizoindolin-S-il)asetat (9.33 mg, 0.015 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.227 inL, 0.227 iiiinol) ilave edildi. Çözelti, 70°C”ye kadar isitildi ve bir gece süreyle karistirildi. LCMS”ye göre SM kaldi; bir baska 10 denk LiOH ilave edildi ve 1 saat süreyle 80°C°ye isitildi. Çözelti konsantre edildi ve EtOAc içinde yeiiideii çözündürüldü, 1 M HCl, brin ile yikandi ve solvent çikarildi. Elde edilen yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir toz halinde elde edildi (1.8 mg, 2.98 uinol, %19.74 verim).1H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.78 (m, lH), 7.67 (m, lH), 7.46 (m, lH), 7.17 (in, lH), 6.70 (m, lH), 5.10 (in, lH), 4.96 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (ni, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (in, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 604.39 (M+1). 151Ornek 202: (S)-2-((M)-2-(benzo[d]0ksazol-2-i1)-6-(8-f10r0-5- metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetikasitAdim 1 (S)-metil 2-((M)-2-(benz0[d]0ksazol-2-il)-6-(8-flor0-5-metilkroman-6-i1)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetat.2 mL DMF içerisinde (S)-inetil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5- metilkroinan-ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (10 mg, 0.022 mmol), 2-klor0benzo[d]0ksazol (5.01 pl, 0.044 mmol) ve K2C03 (6.07 mg, 0.044 mmol) içeren bir çözelti, kapali bir mikrodalga sise içinde dakika süreyle 150°C°de isitildi. Çözelti, dietil eter ile seyreltildi ve suyla 2 kez, brin ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (%0-100 etil asetat/heksanlar gradyanli elüsyonu) baslik bilesigi, renksiz bir yaghalinde elde edildi (10 mg). LCMS (ES+)(m/z): 573.42 152Adim 2 (S)-2-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-i1)-6-(8-f10ro-5- metilkroinan-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetik asit.2 mL Doksan içerisinde (S)-meti12-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-il)-6- (8-floro-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimeti1izoind01in-5-il)-2-(tert- butoksi)asetat (10 mg, 0.017 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.262 mL, 0.262 mmol) ilave edildi. Çözelti, 70°C°ye kadar isitildi ve bir gece süreyle karistirildi. LCMS”ye göre SM kaldi; bir baska 10 denk LiOH ilave edildi ve 1 saat süreyle 80°C ”ye isitildi. Çözelti konsantre edildi ve EtOAc içinde yeniden çözünd'ûr'ûldü, 1 M HCl, brin ile yikandi ve solvent çikarildi. Elde edilen yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir toz halinde elde edildi (2.5 mg, 4.48 umol, %256 verim).lH NMR (400 MHZ, CDC13)Ö (rotamer karisimi) 7.51 (m, lH), 7.36 (in, lH), 7.25 (m, lH), 7.12 (M, lH), 6.70 (in, lH), 5.06 (m, SH), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (in, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (M, 6H), 1.14 (in, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 559.36 (M+1); 581.37 (M+23).Ornek 203: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(5-(3,4-dif10r0benzil)-1,3,4- oksadiazol-Z-il)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asiti"° \ .F k` .OH TT g, Q` , \ F ` ' . N"' `Yfg\\ i'. o-S.
Ki# I. `,NV `__/.`Baslik bilesigi, Ornek 201 ”de tarif edilene benzer bir sekilde yapildi.1531H NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 720-701 (m, 3H), 6.67 (m, lH), 5.07 (m, lH), 4.82 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 187-175 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 636.54(M+1), 658.54 (M+23).Ornek 204: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroinan-ö- il)-2-(5 -florobenzo[d]oksazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetikasitBaslik bilesigi, Ornek 202”de tarif edilene benzer bir sekilde yapildi. lH NMR (400 MHZ, CDCl3) Ö (rotamer karisimi) 7.21 (in, lH), 7.10 (m, lH), 6.73 (m, 2H), 513-493 (m, SH), 4.26 (m, 2H), 2.68 (in, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 577.34 (M+l); 600.42 (2M+l).Ornek 205: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- il)-4,7-dimetil-Z-((M)-2-metilpiperidin- l -karbonil)izoindolin-5 - il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.1541H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 6.67 (111, lH), 5.05 (m, lH), 4.74 (m, 4H), 4.25 (ni, 2H), 3.15 (m, lH), 3.07 (ni, lH), 2.68 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.11 (M, 2H), 188-146 (m, 9H), 130-107 (m, 16H). LCMS (ES+)(m/z): 667.43 (M+1); 1134.06 (2M+1).Ornek 206: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4,4-dimeti1azepan-1 - karboni1)-6-(8-f10r0-5-metilkroinan-6-11)-4,7-dimetilizoindolin-S- i1)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 6.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H),4.75 (m,4H), 4.25 (m, 2H),3.41 (in,4H), 2.68 (m, 2H), 2.32- 2.04 (m, 5H), 190-170 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.11 (m, 9H), 0.96 (m, 6H). LCMS (ES+)(m/Z): 595.46 (M+1); 1189.97 (2M+1). l55Ornek 207: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- il)-4,7-dimetil-2-(ne0pentilkarbam0i1)izoindoliii-5-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100°e benzer bir sekilde yapildi.1H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 6.67 (m, lH), 5.06(m, IH), 4.69 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.78 (in, 3H), 1.12(m, 9H), 0.94 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/Z): 555.41 (M+l); 1109.97 (2M+l).Ornek 208: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-flor0-5-metilkroman-ö- i1)-4,7-dimetil-Z-(pirolidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)asetik asitBaslik bilesigi, `örnek 100°e benzer bir sekilde yapildi.151H NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 6.68 (m, lH), 5.05(m, lH), 4.77 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.27(m, 3H), 2.11 (m, 2H), 196-172 (m, 10H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(ni/z): 539.37 (M+1); 1077.80 (2M+l).156Ornek 209: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- i1)-4,7-dimetil-2-((8)-3-ineti1morf01in-4-karbonil)izoind01in-5-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.lÂ/NO FA 1 'xy lâ; o_..'<\` 1 ~ f\\/ .OH T. L; 7) Y. .' i" "i ~_' 0 N~1$i 0i 11H NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 6.67 (in, lH), 5.05 (m, lH), 4.76 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.93-3.56 (ni, SH), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.12 (m,9H). LCMS (ES+)(m/z): 569.38 (M+1); 1137.83 (2M+1).Ornek 210: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- i1)-2-((3-florofenkaarbamoiD-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asitAdim 1: (S)-1neti1 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-inetilkroman-ö- il)-2-((3-florofenkaarbainoiD-4,7-dimeti1izoindolin-5-i1)asetat 1570°C”de 2 mL THF içerisinde fosgen (0.464 mL, 0.878 mmol) içeren bir çözeltiye, 3 mL THF içerisinde 3-i10r0ani1in (0.042 mL, 0.439 mmol) içeren bir çözelti damla damla ilave edildi. Çözelti, 30 dakika süreyle karistirildiktan sonra yavas yavas oda sicakligina ilitildi ve solvent çikarildi. Ya, 2 mL THF içinde yeniden çözündürüldü ve 0°C°ye sogutuldu. 3 mL THF içerisinde (S)-meti1 2-(tert-butoksi)-2- ((M)-6-(8-floro-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetat (40 mg, 0.088 mmol) içeren bir çözelti damla damla ilave edildi. Çözelti, 30 dakika süreyle karistirildiktan sonra oda sicakligina ilitildi ve solveiit çikarildi. Mor yag, EtOAC içinde çözûndürîildü, lM HCl, brin ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve solvent çikarildi.
Yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir kati halinde elde edildi (6.9 mg). LCMS (ES+)(m/z): 593.43 (M+1); 1185.77 (2M+l).Adiin 2: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-Ö-il)-2- ((3-florofenil)karbam0il)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit2 mL Dioksan içerisinde (S)-meti1 2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-f10ro- -meti1kroman-6-il)-2-((3-florofenkaarbamoil)-4,7-dimetilizoindolin- -i1)asetat (6.9 mg, 0.012 mmol) içeren bir çözeltiye, LiOH (0.175 mL, 0,175 mmol) ilave edildi. Çözelti, 70°C°ye kadar isitildi ve birgece süreyle karistirildi. Çözelti konsantre edildi ve EtOAc içinde 158çözündürüldü, 1 M HCl, brin ile yikaiidi ve solvent çikarildi. Elde edilen yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir toz halinde elde edildi (1.2 mg, 2.074 pmol, %17.81 verim).IH NMR (400 MHZ, CDCI3) Ö (rotamer karisimi) 7.45 (m, lH), 7.30- 7.09 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.35 (3, 1H), 5.08 (3, lH), 4.81 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.31 (8, 3H), 2.12 (m, 2H), 189-177 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 579.55 (M+1), 1180.53 (2M+23).Ornek 21 1 : (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4,4-dimeti1piperidin-1- karbonil)-6-(8-flor0-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoiiidoliii-S- il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.r'f" oL llzsê/ E.Lv OK.. ' iAOH"x 57"/ / |; 7;/ "i/A` O \ I \ " NÂJ A .N 4 . .1 01H NMR (400 MHz, CDCI3) ö (rotamer karisimi) 6.66 (m, lH), 5.05 (m, lH), 4.75 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (5, 3H) 1.75 (s, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.11 (5, 9H), 0.99 (8, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 581.59 (M+1), 1161.98 (2M+1).Ornek 212: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö- il)-4,7-dimetil-2-((S)-2-metilpir01idin-1-karb0nil)izoind01in-5 -il)asetikasit 159Baslik bilesigi, Ornek 100°e benzer bir sekilde yapildi.(,^.o' i xx/ "7,5,71(/ '1 o' \iH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 6.67 (in, 1H), 5.02 (ni, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.24 (ni, 2H), 4.09 (m, 1H), 359-339 (m, 2H),2.68 (m, 2H),2.28(s, 3H), 2.11 (m, 2H), 198-171 (111, SH), 1.49 (m,lH), 1.21 (m, 3H), 1.12 (3, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 553.41 (M+1);1105.94 (2M+1).Ornek 21 3: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(4,4-difloropiperidin-1 - karb011i1)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.CLj Ar- . °N _JF / `x F`>\_/N o315 1H NMR (400 MHZ, CDCIg) Ö (rotamer karisimi) 6.66 (m, lH), 5.06 (5, lH), 4.78 (m, 4H), 4.25 (m, 21-1), 3.48 (m, 41-1), 2.67 (m, 21-1), 2.27 (8, 3H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.85 (3, 3H), 1.77 (8, 3H), 1.12 (3, 9H).
LCMS (ES+)(m/Z): 589.42 (M+1); 1177.87 (2M+1).20 160Ornek 214: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,3-dimeti1pirolidin-1 - karbonil)-6-(8-f10r0-5-inetilkroman-ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-5- i1)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 100”e benzer bir sekilde yapildi.lH NMR (400 MHZ, CDC13) ö (rotamer karisimi) 6.67 (m, 111), 5.05 (ni, 1H), 4.77 (ni, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (3, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.88-l.64 (m, 8H), 1.11 (m, 15H).LCMS (ES+)(m/z): 567.60 (M+1); 1134.06 (2M+1).Ornek 215: ((S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f1010-5-nietilkronian-ö- i1)-4,7-dimeti1-2-(2-0kso-2-(piperidin-1 -il)aseti1)izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, adini 1°de (28)(M)-Met11 2-(tert-but0ksi)-2-(-6-(8- floro-5-metilkroman-Ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat kullanilmasi disinda Ornek 129”a benzer bir sekilde yapildi.Je OJ \\1/\//\ÄTT,OHlH NMR (400 MHz, CDC13) ö (rotamer karisimi) 6.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.86 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.74-159 (br. m, 9H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 525.52 161Ornek 216: (S)-2-((M)-2-(benzo[d][1 ,3]dioksol-4-ilmeti1)-6-(8-f10r0- -meti1kr0man-6-il)-4,7-dimeti1izoindolin-S-il)-2-(tert-but0ksi)asetikasit5 Baslik bilesigi, Ornek 8°e benzer bir sekilde yapildi. lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) 6 694-687 (m, 3H), 6.65 (m, lH), 5.97 (m, 2H), 505-490 (m, 3H), 453-408 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.0l (m, SH), 1.75 (m, 6H), 1.10 (8, 9H); LCMS(ES+)(m/z'): 576.4 (MH).10 Örnek 217: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-floro-S-metilkroman-ö-i1)-4,7-dimeti1-2-(fenoksikarbonil)izoindolin-5-il)asetik asit›/ x.0 "vr/si?' _ 5 /kf/'J 0” L:1. OHx_ 1;" 4.
:' ;T 71 ,kg/k. O i~.iJI ,01; ,1-4; 0'A . 'I `Q` 1?'Adim 1 Fenil 5-((S)-1-(tert-but0ksi)-2-1net0ksi-2-0ksoetil)-6-((M)-8-f10r0-5-metilkroman-Ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-Z-karboksilat l62`9 L` .L ,p »r \ 1 l T 1(- .0 0_.- .__I `x ;:"u, x'i`, 10x.
T T TT /QsJ/L ›_ 0 i; I.' N, 0 «'I i `J ,,_<. 0 “LI/7›0°C°de 2 niL THF içerisinde fenil karbonokloridat (0.022 niL, 0.176 mmol) içeren bir çözeltiye, 2 mL THF içerisinde (S)-meti1 2-(tert- butoksi)-2-(6-((M)-8-f10r0-5-nietilkroman-ö-il)-4,7-din1etilizoindolin- 5-il)asetat (40 mg, 0.088 mmol) içeren bir çözelti ilave edildi. Çözelti yavas yavas oda sicakligina ilitildi ve 2 saat süreyle karistirildi. Çözelti, vakumla konsantre edildi, etoac içinde çözündürüldü, lM HCl, brin ile yikandi, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve solvent çikarilarak baslik bilesigi, yesil bir yag halinde elde edildi (50.5 mg).
LCMS (ES+)(m/z): 598.42 (M+23).Amm2 (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-floro-5-metilkroman-ö-il)-4,7-dimeti1-2-(fen0ksikarb0ni1)izoindolin-5-i1)asetik asit15 6 niL Dioksan içerisinde fenil (M)-fenil 5-((S)-1-(tert-but0ksi)-2- metoksi-2-0ksoeti1)-6-(8-flor0-5-metilkroman-Ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilat (50.5 mg, 0.088 mmol) içeren bir 163çözeltiye, LiOH (1.316 mL, 1.316 inmol) ilave edildi. Çözelti, 70°C,ye kadar isitildi ve bir gece süreyle karistirildi. LCMS”ye göre SM kaldi; bir baska 10 denk LiOH ilave edildi ve 1 saat süreyle 80°C,ye isitildi. Çözelti konsantre edildi ve EtOAC içinde yeniden çözündürüldü, 1 M HCl, brin ile yikandi ve solvent çikarildi. Elde edilen yag, HPLC yoluyla saflastirilarak baslik bilesigi, beyaz bir toz halinde elde edildi (5.5 mg, 9.79 umol, %1 1.16 verim).lH NMR (400 MHz, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 5.08 (m, lH), 497-476 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 562.33 (M+1); 1145.74 (2M+23).Ornek 218: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5 -metilkroman-Ö- il)-2-((3-florofenil)si'ilf0nil)-4,7-dimetil-izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, adim 1'de (28)(M)-Metil 2-(tert-butoksi)-2-(-6-(8- f10r0-5-metilkroinan-ö-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)asetatkullanilinasi disinda Ornek 5”e benzer bir sekilde yapildi.0 @TF,. ok'N. 'fx x'i" ,OH `1(A,1,1..` E71H NMR (400 MHz, CDC13) Ö (rotamer karisiini) 7.71 (m, lH),7.62(m, 1H),7.54(m, 111), 7.31 (m, 1H),6.62(m, 111), 5.02 (3, 111), 4.63 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (8, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.83168 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).LCMS (ES+)(ni/z): 600.49 (M+1).164Asagidaki bilesikler, aksi belirtilmedigi sürece yukarida belirtilenprosedürler kullanilarak yapildi.Ornek 219: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(2-1netilbenzoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitÖ .ki J; 9 OHN_./ <_.\> 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 732-741 (in, 3H), 7.31 ((1, 3H), 7.24 (d,1H), 702-713 (m, lH), 5.18 (s, 1H), 499-510 (m, 2H), 443-455 (m, 214), 2.44 (d, 311), 2.40 (d, 314), 2.34 (s. 1.514), 213 (s, 1514), 1.97 (8, 1.511), 1.76 (3, 1.5H), 1.00 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 486.48 (MH), 508.40 (M+23). 971.69 (2M+1), 993.71 (2M+23).OOrnek 220: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-klorobenzoil)-4,7-dimetil-ö-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit1 O 0%- ` : o'OH\ J0= Q.iH NMR (400 MHZ, CDC13)Ö 7.57 (br.s., 1H), 7.41 -7.52 (m, 3H),7.33-7.40 (m, 1H),7.23 (s, 2H), 7.01 -7.12 (m, lH), 5.16 (S, 1H), 4.96165(s, 211), 4.72 (d, 211), 2.42 (d, 311), 2.32 (5, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 1.95 (8, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 0.99 (d, J=8.53 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z`): 506.50 (M+1), 528.45 (M+23), 1011.75(2M+1), 1033.69(2M+23).Ornek 221: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-floro-2-1netilbenzoil)-4,7- dimetil-ö-(p-toliDizoindolin-S-i1)asetik asit 1H NMR (400 MHz, CDC13)ö 7.36 (br.s., 111), 7.25 (br. s, 411), 7.04- 7.15 (m, 2H),5. 18 (s, IH), 4.97 -5.11 (m, 211), 4.46-4.56 (m, 211), 2.44 ((1, 311), 225.237 (m, 4511), 2.14 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1511), 100-103 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.45 (M+l), 526.47 (M+23), 1007.75(2M+1), 1029.72(2M+23)Ornek 222: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-1net0ksi-4-metilbenzoil)-4,7-dimetil-Ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 1661H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.35 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 6.97- 7.11 (m, 3H), 5.15 (s, 1H),4.89-5.10 (m, 211), 4.76 (d, 211), 3.87 (d, 3H), 2.41 (d, 3H), 2.31 (3, 1.5H), 2.27 (d, 3H), 2.14 (3, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.78 (8, 1.5H), 0.98 (d, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 516.49 (M+1), 538.52 (M+23), 1031.81 (2M+1).Ornek 223 : (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(1-metil-lH-pirazol- -karb0nil)-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit?1 ` \ i \ on / D `N _II 0:& ..N ;1 N'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.62 (dd, lH), 7.37 ((1, lH), 723-730 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.67 (dd,1H), 5.19 (8, 1H), 4.86-5.12 (111,411), 409-419 (m, 3H), 239-252 (m, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 1.97 (8, 1.5H), 1.88 (3, 1.5H),0.94-1.10 (in, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 476.45 (M+l), 973.94 (2M+23).Ornek 224: (S)-2-(teIt-but0ksi)-2-(2-(4-(tert-buti1)benzoi1)-4,7- dimetil-6-(p-t0111)izoindolin-5-il)asetik asit167 OJINJ lH NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.45-7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.22- 7.29 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 5.18 (s, lH), 5.08 (d, 1H), 5.00 (d, lH), 4.82 (d, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H), 1.97 (s,1.5H), 1.83 (8, 1.5H), 1.38 (d, 9 H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.52 (M+1), 1055.74 (2M+1), 1077.86 (2M+23).Ornek 225: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(3-metilbenzoiD-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 735-747 (m, 4H), 721-732 (in, 3H), 7.08 (dd, H), 5.18 (8, 1H), 491-513 (m, 2H), 4.75 (d, 2H), 2.38-2.50 (m, 6H), 2.34 (8, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 1.97 (8, 1.5H), 1.80 (8, 1.5H), 1.01 (d, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 486.50 (M+1), 508.51 (M+23), 917.67 (2M+1), 993.73 (2M+23). 168Ornek 226: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-k10r0-5-florobenzoil)-4,7- dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.39 (br. s., 2H), 7.16 _7.34 (m, 4H),5 6.99 -7.16 (m, lH), 5.18 (br. s., lH), 4.90 _5.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 -2.62 (m, 3H), 1.5H), 2.20 (br. s.,1.5H), 1.97 (br. s.,1.5H), 1.83 (br. s., 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 524.39 (M+1),546.33 (M+23), 1046.69 (2M+1), 1069.35 (2M+23).10 Ornek 227: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(4-triflorometil)benzoil)izoindolin-5-i1)asetik asit CF,1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.66 -7.90 (m, 4H), 7.18 -7.32 (m, 3H), 7.06 (d, lH), 5.18 (br. s., 1H),4.90 -5.14 (m, 2H), 4.75 (s, lH), 4.71 (s, lH), 2.44 (01, 3H), 2.35 (br. s.,1.5H), 1.98 (br. s.,l.5H), 1.81 (br. s., 1.511), 1.01 (0, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 540.44 (M+1), 562.39 169(M+23), 1079.60 (2M+1).Ornek 228: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(sik10butankarb0ni1)-4,7-dimetil- 6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit N"'0:&1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.37 (d,1H), 7.22 -7.31 (m, 2H), 7.09(br. s, lH), 5.19 (d, 1H),4.65-4.88 (m, 4H), 331-343 (m, 1H),2.39-2.53 (m, 6H), 222-235 (m, 511), 202-212 (m,2H), 190-202 (m,4H), 1.02 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 450.55 (M+1), 472.56 (M+23), 899.84 (2M+1), 921.82 (2M+23).JkOrnek 229: (S)-2-(2-benzoil-4,7-dimeti1-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)-2- (tert-butoksi)asetik asitKI?”o-(NfJ Ö 1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.57 -7.67 (m, 2 H), 7.46 -7.57 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.03 Hz, lH), 7.21 _7.27 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=19.70,1707.15 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.92 -5.14 (m, 2 H), 4.92 -5.14 (111,2 H), 4.76 ((1, 1:1330 Hz, 2 H), 2.44 ((1, J=6.27 Hz,3 H), 2.35 (s,l.5 H), 2.17 (s, 1.5 H), 1.98 (s, 1.5 H), 1.80 (s, 1.5 H), 1.00 (s, 9 H).
LCMS(ES+)(m/z): 472.55 (M+1), 943.92 (2M+1), 965.62 (2M+23).Ornek 230: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-(tert-butil)benzoi1)-4,7- dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit lH NMR (400 MHZ, CDC13) ö 7.57-7.62 (m, 1H), 747-754 (m, 1H), 731-744 (m, 3H), 7.18 -7.25 (m, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 5.15 (s, 1H), 491-512 (m, 2H),4.75(s, 1H),4.71 (s, 1H),2.41 (d, 3H), 2.32 (8, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 1.35 (d, 9H), 0.98 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.61 (M+1), 550.55 (M+23), 1055.95 (2M+1), 1078.00 (2M+23).Ornek 231: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-((S)-tetrahidr0furan- 3-karb0nil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit171 . N-*'.Q- «0 Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.25 (m, 3H), 7.1 (m, lH), 5.05 (5, lH), 4.9 (in, 2H), 4.7 (m, ZH), 4.05 (m, lH), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, lH), 3.5 (m, lH), 2.4 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (3, 3H), 0.9 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466.48 (M+l); 931.80 (2M+l).Ornek 232: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-etoksipropanoil)-4,7-dimetil- 6-(p-toli1)iz0indolin-5-il)asetik asitBaslik bilesigi, ters fazli hplc7den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.lH NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.35 (m, lH), 7.21 (in, 2H), 7.06 (m, lH), 5.15 (8, lH), 490-467 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (3, 3H), 2.24 (5, 3H), 1.87 (3, 3H), 1.19 (m, 3H), 0.98 (3, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 468.45 (M+1); 957.84 (2M+23). 172Ornek 233: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-(3-florofenil)asetil)-4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoind01in-5-il)asetik asit/L L:) çk:OHBaslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 737-691 (m, 8H), 5.14 (8, lH), 4.90-4.70 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.40 (5, 3H), 2.23 (d, 3H), 1.87 (d, 3H),0.97 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.42 (M+l); 1007.97 (2M+1).10 Örnek 234: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-izopropoksibenzoil)-4,7- dimetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit :, ./< : @f @H 0 2_ Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 67.39-693 (m, 8H), 5.14 (3, lH), 5.09- 4.52 (m, 5H), 2.40 (d, 3H), 233-209 (m, 3H), 1.96-l.73 (m, 3H), 1.34 (in, 6H), 0.97 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 530.40 (M+1); 1059.85(2M+1). 173Ornek 235: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(5-metoksinikotinoil)-4,7- dimetil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit5 Baslik bilesigi, ters fazli hpldden sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1H NMR (400 MHZ, CDCIg) Ö (rotamer karisimi) 8.61 (in, lH), 8.53 (m, lH), 8.76 (m, lH), 7.35 (m, lH), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, lH), 5.16 (m, lH), 511-467 (m, 4H), 4.00 (d, 3H), 2.42 ((1, 3H), 2.36-2.`l2 (m, 3H), 200-177 (m, 3H), 0.99 ((1, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.43 (M+l); 1005.73 (2M+l).Ornek 236: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(5-metilnik0tin0il)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1 @ok i: o"m/ \ . N' ..4 lo Baslik bilesigi, ters fazli hplc7den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ö (rotamer karisimi) 8.92 (111, lH), 8.75 (m, lH), 8.23 (m, lH), 7.35 (m, lH), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, lH), 5.16174(m, IH), 5. 1 1-4.67 (m, 4H), 2.60 ((1, 3H), 2.42 (d, 3H), 236-212 (m, 3H), 200-177 (m, 3H), 1.00 ((1, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 487.45 (M+1 ); 973.72 (2M+1).Ornek 237: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4.7-dimeti1-2-(1-metil-IH-imidazol-4-karb0nil)-6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit(\ll J( //O\ / OHß\'\ÖBaslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 6 8.14 (m, lH), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, lH), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, lH), 538-484 (m, 5H), 3.86 (m, 3H), 2.41 (5, 3H), 2.26 (S, 3H), 1.91 (m, 3H), 0.97 (8, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.88 (2M+1).Ornek 23 8: (8)-2 -(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z -(1-metil-1H- imidazol-Z-karbonil)-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit@92 / ' OH 'i, N N -J \ .L ~_>_<`oBaslik bilesigi, ters fazli hpldden sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1751H NMR (400 MHZ, CDCl3) 6 8.46 (m, lH), 7.83 (m, lH), 7.34 (m, 111), 7.23 (m, 211), 7.05 (m, 111), 5.17 (m, lH), 4.98 (m, 411), 409 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.92 (m, 3H), 0.99 (8, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.82 (2M+l).Ornek 23 9: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z -(l -metil- 1 H- imidazol-Z-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit0 ..2 / OH_[_miHN-J _W 0Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.1H NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.45-7.02 (m, 6H), 5.22-4.89 (m, SH),4.00 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.95-l.80 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.49 (M+1); 951.68 (2M+l).15 Ornek 240: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(l-metil-lH-pirazol- 3-karb0nil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetil< asit " 1 N..- ,5, /N :9 <0Baslik bilesigi, ters fazli hplc°den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.1761H NMR (400 MHz, CDC13) 6 744-685 (m, 6H), 540-486 (m, 5H), 3.98 (m, 314), 2.40 (m, SH), 2.30 (m, 314), '1.93 (m, 314), 0.98 (m, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 476.41 (M+l); 951.80 (2M+l).Ornek 241: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-t01il)-2-(3,3,3-trif10r0-2,2-dimetilpropanoil)izoindolin-5-il)asetik asit?k OH \ / i 11/ \ o \ N"_i Ja F FBaslik bilesigi, ters fazli hplc°den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.iH NMR (400 MHz, CDC13) 67.38-702 (m, 4H), 540-486 (m, SH), 2.40 (s, 3H), 2.25 (3, 3H), 1.88 (3, 3H), 1.60 (3, 6H), 0.98 (s, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 506.40 (M+l); 1033.82 (2M+23).Ornek 242: (S)-2-(tert-but0ksi)-2 -(2-(2-(tert-butil)benzoi1)-4,7- dimetil-6-(p-t01il)izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, ters fazli hplc°den sonra beyaz bir kati halinde izoleedildi.1771H NMR (400 MHz, CDC13) ö 7.58-6.96 (m, SH), 5.15 (8, lH), 5.06- 4.32 (m, 414), 2.40 (3, 314), 2.14-1.87 (m, 314), 1.42 (m, 911), 1.24 (m, 3H), 0.95 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.49 (M+l); 1056.01 (2M+1).Ornek 243: (8)-2 -(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2 -(1- metilsikloheksankarbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.33 _7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1Hz, lH), 5.10 _4.94 (m, 3H), 4.93 _4.71 (m, 2H), 2.42 (3, 3H), 2.37 -2.22 (m, 5H), 1.90 (8, 3H), 1.73 -1.25 (m, 11H), 0.99 -O.84 (m, 9H); LCMS (ni/z) Es+ = 492 (M+1).Ornek 244: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-metoksisikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-t0]il)izoindolin-5-il)asetik asit-diyasteromer karisimi 1781H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 7.36 ((1, J=6.5 Hz, lH), 7.29 -7.19 (m, 2H), 7.07 ((1, J=7.0 Hz, 111), 5.17 ((1, J: 3.7 Hz, ”1), 4.96 -4.68 (m, 4H), 3.71 -3.62 (m, lH), 3.37 ((1, J: 7.7 HZ, 3H), 3.00 - 2.85 (m, lH), 2.42 (S, 3H), 2.28 (8, 3H), 2.05 -1.88 (in, 5H), 1.87 -1.73 (in, 2H), 1.73 -1.52 (in, 3H), 1.50 -1.37 (m, lH), 1.00 (8, 9H); LCMS (ni/z) ES+ : 508 (M+1).Ornek 245: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-metoksisikl0heksankarb0ni])-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit-diyasteromer karisimi IH NMR (400MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 7.35 (d, J= 7.1Hz, lH), 7.30 -7.17 (m, 2H), 7.07 ((1, J=6.1Hz, lH), 5.17 (01, J=6.8 Hz, lH), 4.96 _4.72 (111,411), 3.68 (br. s., 0411), 3.46 _3.35 (m, 311), 3.34 _3.22 (in, 0.6H), 2.96 (br. s., 0.4H), 265-252 (m, 0.6H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (d, J= 2.9 Hz, 311), 2.23 _2.07 (m, 111), 2.05 -1.86 (m, 411), 1.80 ((1, J=11.8 Hz, lH), 1.71 -1.48 (m, 2H), 1.47-1.19(m,3H), 109-093 (m, 9H); LCMS (in/Z) ES+= 508 (M+1).Ornek 246: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-f10r0-3-1netilbenzoil)-4,7- dimetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit179 1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.49 -7.32 (m, 3H), 7.30 -7.19 (m, 2H), 7.15 -6.98 (m, 2H), 5.16 (8, lH), .10 -4.88 (m, 2H), 4.80 -4.67 (m, 2H), 2.47 -2.38 (m, 3H), 2.37 -2.12 (m, 6H), 1.99 -1.74 (m, 3H), 1.06 -0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 504 (M+1).Ornek 247: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,4-diflor0benzoi1)-4,7-dimetil-6-(p-toli1)izoind01in-5-il)asetik asit lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.55 -7.44 (m, lH), 7.35 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.30 -7.19 (m, 2H), 713-689 (m, 3H), 5.16 (3, 1H), 5.10 -4.90 (m, 2H), 4.73 -4.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.36 -2.09 (m, 3H), 1.99 -1.74 (m, 3H), 1.06 -0.91 (m, 9H); LCMS (m/Z) ES+ = 508 (M+1) 180Ornek 248: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-f10r0-5-metoksibenzoil)-4,7- dimetil-6-(p tolil)izoind01in-5-il)asetik asit lH NMR (4OOMHz, METANOL-d4) Ö ppm (rotamer karisimi) 7.36 -5 7.15 (m, 4H), 7.13 -6.98 (m, 3H), 5.09 -5.00 (m, lH), 4.94 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 2H), 3.89 -3.74 (m, 3H), 2.47 -2.11 (m, 6H), 2.01 -1.67 (m, 3H), 1.02 -0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) Es+ : 520 (M+1).Ornek 249: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(5-metoksi-Z-metilbenzoi1)-4,7-10 dimetil-6-(p tolil)izoind01in-5-i1)asetik asit 1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) Ö ppm (rotamer karisimi) 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.14 -7.03 (m, 1H), 6.99 -6.86 (m, 2H), 508-501 (m, lH), 497-491 (m, 2H), 4.58 -4.51 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 3H), 2.47 -15 2.39 (m, 3H), 2.37 (3, 1.5H), 2.26 (3, 3H), 2.15 (5, 1.5H), 1.98 -1.66 (m, 3H), 0.99 -0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516 (M+1) 181Ornek 250: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(2-met0ksi-5-meti1benzoi1)-4,7- dimetil-6-(p-t01i1)izoindoliii-5-il)asetik asit1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) ö ppm (rotamer karisimi) 7.34 -5 7.22 (m, 4H), 7.18 -7.13 (in, lH), 7.13 -6.99 (m, 2H), 5.09 -4.99 (m, lH), 4.92 -4.88 (m, 2H), 4.60 (br. s, 2H), 3.89 -3.81 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.38 -2.30 (m, 4.5H), 2.15 (5, 1.5H), 1.93 (8, 1.5H), 1.72 (8, 1.5H), 0.98-087 (in, 9H); LCMS (In/Z) ES+: 516 (M+1).10 Örnek 251: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-f10r0-3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit lH NMR (400MHZ, METANOL-d4) Ö ppm (rotamer karisimi) 7.42 - 7.34 (ni, lH), 7.32 -7.18 (m, 5H), 7.15 _7.03 (m, lH), 5.08 -5.03 (m, lH), 4.98 -4.93 (m, 2H), 485-480 (m, 2H), 3.98 -3.89 (in, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.39 -2.17 (m, 3H), 1.97-1.73 (m, 3H), 098-086 (m, 1829H); LCMS (m/Z) ES+= 520 (M+1)Ornek 252: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-k10r0-4-f10r0benzoi1)-4,7-dimetil-Ö-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit 1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.88 -7.78 (m, 1H), 7.71 -7.59 (m, 1H), 7.44 -7.36 (m, 1H), 7.32 -7.21 (m,3H), 7.13 -7.0'1 (m, 1H), 5.06 -5.02 (m, 1H), 4.98 -4.93 (m, 2H), 4.85-4.78 (m, 2H), 2.46 -2.39 (ni, 3H), 2.38 -2.18 (m, 3H), 1.96 -1.74 (m, 3H), 0.97 -0.88 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 524 (M+1).Ornek 253: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2-f10r0-3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-i1)asetik asit 15 iH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.17 -6.99 (m, 2H), 5.12 -5.03 (m, 1H), 4.96 (br.s, 2H),1834.69 (br.s, 2H), 4.02 -3.89 (m, 3H), 2.50 -2.12 (m, 6H), 2.02 -1.69 (m, 3H), 1.02 -0.84 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 520 (M+l)Ornek 254: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-florobenzoil)-4,7-dimeti1-6-(p-t01i1)izoindoliii-5-i1)asetik asitiH NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.37 -7.20 (m, SH), 7.18 -7.01 (m, 1H), 509-504 (m, 111), 5.01 _4.94 (m, 211), 486-481 (m, 2H), 248-240 (m, 311), 2.40- 2.17 (m, 3H), 1.99 _1.74 (m, 311), 0.99 -0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) Es+ = 490 (M+1).Ornek 25 5: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3-dihidr0benzo[b] [1 ,4]dioksin- 6-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoind01in-5-il)asetik asit 1H NMR (4OOMHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 7.37 - 7.25 (m, BH), 723 -7.05 (m, 3H), 7.02 -6.92 (m, 1H), 510-504 (m,1841H), 5.00 -4.93 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 211), 438-427 (m, 4H), 2.49- 2.41 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.99 -1.76 (m, 3H), 102-088 (m, 9H); LCMS (m/z) Es+ = 530.44 (M+l)Ornek 256: (S)-2-(tert-but0ksi)-2 -(2 -(1 -hidroksi- 1,3 - dihidrobenzo[c][1,2]oksab0r01-6-karb0ni1)-4,7-dimeti1-6-(p-t01i1)iz0iiidolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.94 (br. s., 1H), 7.82 -7.70 (m, 1H), 7.64 -7.52 (m, 1H), 7.39 -7.22 (in, 3H), 7.19 -7.02 (m, 1H), 5.22 -5.14 (in, 2H), 5.10 -5.05 (ni, 1H), 5.04 -4.97 (m, 2H), 4.84 -4.76 (m, 2H), 2.49 -2.16 (m, 6H), 2.00 -1.72 (m, 3H), 1.00 -0.89 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 528 (M+l).Ornek 257: (8)-2-(2-(3-boronobenzoil)-4,7-dimeti1-6-(p-t01i1)izoindolin-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asit 1851H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 8.15 - 7.43 (m, 41-1), 7.39 -7.22 (m, 3H), 7.16 -7.02 (m, 1H),5.10 -5.05 (m, lH), 5.04 -4.95 (m, 2H), 4.85 -4.78 (m, 2H), 2.48 -2.19 (m, 6H), 2.00 -1.73 (m, 3H), 1.01 -0.90 (m, 9H); LCMS (ni/z) ES+ = 516 (M+1)Ornek 258: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-metoksi-2-metilbenzoil)-4,7- dimetil-Ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 7.40 - 7.21 (m, 4H), 7.17 -7.00 (m, 2H), 7.00 -6.88 (m, lH), 5.10 -5.04 (m, lH), 4.99 -4.94 (m, 2H), 4.56 -4.48 (m, 2H), 3.95 -3.85 (m, 3H), 2.47 -2.36 (m, SH), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 2.16 (3, 1H), 199-169 (m, SH), 1.01 -0.87 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 516.48 (M+1).Ornek 259: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(2-metilnik0tinoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 1861H NMR (400MH2, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 8.78 (br.s, IH), 8.60 -8.38 (m, lH), 7.98 -7.77 (m, '1H), 7.42 -7.22 (m, 3H), 720-699 (m, lH), 5.15 -5.00 (m, 3H), 4.77 -4.62 (m, 2H),2.77 (br.s,, 3H), 2.55 -2.14 (ni, 6H), 2.06 -1.74 (m, 3H), 1.02 -O.82 (m, 9H); LCMS (in/Z) Es+ : 487 (M+1)Ornek 260: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(4-metilnik0tin0il)-6- (p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asit 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 8.85 ((1, J=6.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 5.8, 9.8 HZ, lH), 7.34 -7.21 (in, 3H), 7.14 -7.00 (in, lH), 5.10 -4.97 (m, 3H), 4.72 -4.57 (m, 2H), 2.64 - 2.54(m, 3H), 2.47 -2.13 (m, 6H), 2.00 -1.70 (m, 3H), 1.00 -O.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 487 (M+1).Ornek 261: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,4-diflorobenzoil)-4,7-dimetil- 6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit187' OH O@çkN..0 /\FF lH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.68 - 7.58 (m, lH), 7.55 -7.47 (m, lH), 7.46 -7.36 (m, lH), 7.33 -7.21 (m, 3H), 7.14 -7.02 (m, lH), 5.08 -5.03 (m, 1H),4.99 -4.93 (m, 2H), 4.85 -4.79 (m, 211), 2.47 _ 2.39 (m, 314), 2.38 -2.18 (m, 311), 1.96 -1.75 (m, 3H), 0.98 -0.87 (m, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 508 (M+1).Ornek 262: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,5-dif`lor0benzoi1)-4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit@çk m1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.39 - 7.21 (m, 6H), 7.15 -7.03 (m, lH), 5.08 -5.03 (m, lH), 4.97 -4.91 (m, 2H), 4.74 -4.68 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 -2.15 (111, 3H), 1.98 -l.74 (in, 3H), 0.97 -0.88 (m, 9H); LCMS (in/Z) ES+ = 508 (M+1)Ornek 263: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(5-kloro-2-metilbenzoil)-4,7-dimetil-ö-(p-t0111)izoind011n-5-il)asetik asit1881H NMR (400MH2, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.48 - 7.18 (m, 6H), 7.15 -7.00 (m, lH), 5.09 -5.02 (m, lH), 4.95 (br. s., 21-1), 4.55 (br. s., 2H), 2.48 -2.35 (m, 4.5H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (3, 1.5H), 1.98 -1.69 (m, 3H), 099-084 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).Ornek 264: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(4-k10r0-3-florobenzoi1)-4,7- dimetil-Ö-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit@k /0 !OH \1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.52 -7.44 (m, lH), 734-719 (m, 3H), 7.14-7.01 (in, lH), 5.07 -5.03 (m, lH), 498-493 (m, 2H), 485-480 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 311), 238-218 (m, 3H), 1.98 -l.75 (m, 3H), 095-086 (m, 9H); LCMS (m/Z) Es+ = 524 (M+1) 189Ornek 265: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]di0ksol-5-karboni1)-4,7-dimetil-6- (p-toli1)izoindolin-5-il) 2-(tert-but0ksi)asetik asit 1 . /. 0J<î \ OH:,/›\0 (J/ \'90,)1H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.12 -7.03 (m, 1H), 6.99 -6.88 (m, lH), 6.12 -5.96 (m, 2H), 5.09 -5.02 (m, 1H), 4.98 -4.92 (m, 2H), 4.91 -4.79 (m, 2H), 2.49 -2.39 (m, 3H), 2.39 -2.17 (m, 3H), 1.98 -1.76 (m, 3H), 1.01 -0.86 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 516.47 (MH). Örnek 266: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-karbamoil-S-florobenzoi1)-4,7-dimetil-Ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit@çk mNr) 0/ \ _ NH: F 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 8.01 - 7.91 (m, lH), 7.84 -7.74 (m, 1H), 765-757 (m, 1H), 7.33 -7.19 (m, 3H), 7.15 -7.01 (m, lH), 5.08 -5.04 (m, lH), 5.01 -4.95 (m, 2H), 4.85-4.81 (m, 2H), 2.46 -2.40 (m, 3H), 2.39 -2.19 (m, BH), 1.98 -1.75 (m,0 1903H), 0.96 -0.87 (m, 9H); LCMS(1^n/Z)ES+ = 533.49 (M+1)Ornek 267: (S)-3-(5-(tert-butoksi(karboksi)meti1)-4,7-dimeti1-6-(p-t01i1)izoind01in-2-karboniD-5-Horobenzoik asit02% o/ \5 F > (OH 1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 8.16 - 8.03 (m, lH), 7.91 -7.80 (m, lH), 7.74 -7.64 (m, 1H), 7.32 -7.20 (m, 3H), 7.15 -7.00 (m, lH), 5.07 -5.03 (m, lH), 4.99 -4.94 (m, 2H), 4.84 -4.81 (m, 2H), 2.45 -2.39(m, 3H), 2.38 -2.17 (m, 3H), 1.97 -1.72 (m,10 3H), 0.96 -0.87 (m, 9H.); LCMS (In/z) Es+ : 534.51 (M+1).Ornek 268: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-nikotin0i1-6-(p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asit@çk m15 iH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 8.99 - 8.87 (m, 1H), 8.82 -8.70 (m, IH), 8.31 (tt, J: 1.8, 8.0HZ, lH), 7.73 (dt,1911:53, 8.2 Hz, 111), 734-720 (m, 311), 7.08 (dd, 1:79, 15.6 Hz, 111), .09 _5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.96(m, 2H), 4.94 -4.74 (m, 2H), 2.48 -2.39 (m, 3H), 2.39 -2.17 (m, 3H), 1.99 _1.74 (m, 3H), 0.98 -0.87 (m, 9H); LCMS (in/z) Es* : 473.51 (M+1).Ornek 269: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(tiyazol-S-karboni1)- 6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit@çk mN'J0:& a SV&1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) ö ppm 9.23 (d, J=3.8 Hz, lH), 8.58 (d, J=7.8 Hz, lH), 7.38 _7.23 (m, 3H), 7.13 ((1, J: 7.8 Hz, lH), .24 (br. s., 2H), 5.09 (3, lH), 5.00 (br. s., 2H), 2.45 (3, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (d, J=l.8 Hz, 3H), 0.96 (s. 9H); LCMS (in/Z) Es+ : 479.45 (M+1).Ornek 270: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(4-klorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit1921H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.74- 7.62 (m, 21-1), 760-747 (m, 2H), 7.37 -7.19 (m, 3H), 7.18-7.01 (m, lH), 510-504 (m, lH), 502-494 (m, 2H), 485-478 (m, 2H), 2.49- 2.41 (m, 3H), 2.40-2.17 (ni, 3H), 201-174 (m, 3H), 102-085 (m, 9H); LCMS (ni/z) Es+ : 506.44 (M+1)Ornek 271: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,5-diklorobenzoil)-4,7-dimetil- 6-(p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asit1 \ 1 j Ok |,\ ;YOH _/ O Nfj011 Ü“CIlH NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 7.65 (br. s., 3H), 7.42 -7.21 (m, 3H), 7.18 -6.97 (m, lH), 5.06 (br. s., lH), 4.96 (br. s., 2H), 4.82 (br. s., 2H), 2.56 -2.20 (m, 6H), 2.03 -1.74 (m, 3H), 1.08 -0.83 (m, 9H.); LCMS (m/Z) ES+ = 540.42 (M+1).Ornek 272: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-(0ksazol-4-karb0ni1)- 6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit 1931H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 8.61- 8.51 (m, 1H), 8.37 -8.24 (m, 1H), 7.40 -7.23 (m, 3H), 720-704 (m, 1H), 539-525 (m, 2H), 5.08 (3., 1H), 502-494 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 -2.30 (m, 3H), 2.00 -1.88 (m, 3H), 0.96 (3, 9H); LCMS (ni/Z) ES+ : 463.49 (M+1).Ornek 273: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimeti1-2-pikolinoil-ö-(p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asit\ Ö OJ< ' OH ' DI* / 0 NA O IN"<{=/1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 8.71 (br. s., 1H), 8.11 -7.99 (m, 1H), 7.98 -7.83 (m, 1H), 7.68 -7.52 (m, 1H), 7.39 -7.21 (m, 3H), 7.20 -7.03 (m, 1H), 5.17 -5.10 (m, 2H), 5.10 -5.05 (m, 1H), 5.04 -4.98 (m, 2H), 2.52 -2.21 (m, 6H), 2.02 -1.78 (m, 3H), 1.06 -O.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 473.53 (M+1).Ornek 274: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-feni10ksazol-5- karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit 1941H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) ö ppm 8.26 - 8.12 (m, 2H), 8.02 ((1, J=4.3HZ, 1H), 7.67 -7.50 (m, 3H), 7.42 -7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.8Hz, lH), 5.41 -5.23 (m, 2H), 5.10 (3, lH), 5.05 -4.95 (m, 2H), 2.51 -2.35 (m, 6H), 2.06 -1.91 (m, 3H), 0.97 (3, 9H); LCMS (in/z) ES+ : 539.52 (M+1)Ornek 275: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioks01-4-karb0nil)-4,7-dimetil-ö- (p-t01i1)izoind0]in-5-i1)-2-(tert-but0ksi)asetik asitOkî OH \i/\n/ p. 0 \ 5 N _J O@RW / \ -›o \_/1H NMR (4OOMHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.45 -7.32 (m, 1H), 7.31 -7.18 (m, 2H), 7.15 -6.86 (m, 4H), 6.15 -5.97 (m, 2H), 5.17 (8, lH), 5.10 -4.86 (m, 2H), 4.85 -4.69 (m, 2H), 2.49 -2.36 (m, 3H), 2.35 -2.10 (m, 3H), 198-176 (m, 3H), 108-091 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 516.50 (M+1).Ornek 276: (8)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(3,4-diklor0benzoi1)-4,7-dimeti1- 6-(p-t01i1)izoind01in-5-il)asetik asit195 o bu çi lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.74 -7.66 (m, `1 H), 7.63 -7.51 (m, 1 H), 7.48 -7.40 (m, IH), 739-731 (m, lH), 731-718 (m, 2H), 713-695 (m, lH), 5.16 (3, lH), 5.10 -4.87 (m, 2H), 4.79-4.64 (m, 2H), 2.47 -2.37 (m, 3H), 3.37-2.ll (m, 3H), 1.99 -1.76 (m, 3H), 105-091 (m, 9H); LCMS (m/Z) ES+ = 540.43(M+1)Ornek 277: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,4-dik10r0-5-Üorobeiizoi1)-4,7- dimetil-ö-(p-t01i1)izoind01in-5-i1)asetik asitû k 2...F ci lH NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.77 - 7.69 (m, lH), 7.64 -7.54 (m, lH), 7.36 -7.23 (m, 3H), 7.16 -7.03 (m, lH), 5.09 -5.03 (m, lH), 5.01 -4.93 (m, 2H), 4.87 -4.83 (m, 2H), 2.50 -2.41 (m, 3H), 2.40 -2.21(m, 3H), 1.99 -1.77 (m, 3H), 1.00 -0.90 (m,9H); LCMS (ni/z) Es+ = 558.43 (M+1). 196Ornek 278: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,4-dif10r0-5-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.415 -7.32 (m, lH), 7.31 -7.17 (m, 4H), 7.12 -6.98 (m, lH), 5.16 (5, lH), .09 -4.88 (m, 2H), 4.80 -4.65 (m, 2H), 2.45 -2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.35(m, 3H), 234-214 (m, 3H), 1.98 -1.79 (m, 3H), 1.04 -0.94 (m, 9H); LCMS (m/Z) Es+ : 522.51 (M+l)10 Örnek 279: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-6-(p-t01il)-2-(3,4,5-triflorobenzoil)izoindolm-5-il)asetik asit@çk m5...» 0 ;..
F F 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4 (rotamer karisimi) Ö ppm 7.67 - 7.43 (m, 2H), 7.42 -7.21 (m, 3H), 7.19 -7.00 (in, lH), 5.06 (br. s., lH), 5.01 -4.68 (m, 4H), 2.49 -2.19 (m, 6H), 2.05 -1.69 (m, 3H), 106-083 (m, 9H); LCMS (ni/z) Es+ = 526.36 (M+1). 197Ornek 280: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-k10r0-4,5-diflorobenzoi1)-4,7- dimetil-6-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asitû 4. m0 Nr)1%Cl F iH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.525 -7.42 (m, 1H), 7.40 -7.32 (m, 2H), 7.31 -7.17 (m, 2H),7.12-6.97 (m,lH), 5.17 (5., lH), 5.10 -4.85 (m, 2H), 4.82-4.63 (m, 2H), 2.49 -2.37 (m, 3H), 2.36 -2.12 (m, 311), 201-176 (m, 3H), l.12-0.93 (m, 9H); LCMs (in/z) Es+ = 542.44 (M+1)10 Örnek 281: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,5-dik10r0-4-florobenzoi1)-4,7- dimetil-ö-(p-t01i1)izoindolin-5-i1)asetik asit 1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) ö ppm 7.63- 7.51 (m, 2H), 7.41 -7.31 (m, lH), 7.30 -7.18 (m, 2H), 7.14 -6.99 (m, lH), 5.16 (3, lH), 5.10 -4.87 (m, 2H), 4.82 -4.63 (m, 2H), 2.48 -2.39 (m, 3H), 2.36 -2.`15 (m, 3H), 1.98 -l.78 (m, 3H), 1.07 -0.94 (m, 9H); 198LCMS (m/z) 55+ = 558.37 (M+'1).Ornek 282: (5)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(4-k10r0-3,5-dif10r0benzoi1)-4,7- dimetil-ö-(p-t01i1)izoindolin-5-il)asetik asit IH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.40-7.31 (m, lH), 7.30 -7.18 (m, 4H), 7.13 -6.97 (m, 1H),5.16 (s, lH),5.09 -4.88 (m, 2H), 4.82 -4.61 (m, 2H), 2.48 -2.38 (m, 3H), 2.37 -2.11(m, 3H), 1.99 -l.76 (m, 3H), 1.07 -0.90 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 542.43 (M+l)Ornek 283: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z-(6-metilnik0tinoil)-6-(p-t01i1)izoind01iii-5-i1)asetik asit@çk mN!] 0/\N15 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 9.09 - 8.91 (in, lH), 8.58 (t, J= 7.8 Hz, lH), 7.91 (t, J=8.5 HZ, lH), 7.40 -1997.22 (m, 314), 7.19 -7.00 (m, lH), 5.15 -5.06 (m, 114), 5.05 -4.99 (m, 2H), 4.98 -4.80 (m, 2H), 291-275 (m, 3H), 2.53 -2.17 (m, 6H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.04 -0.85 (m, 9H); LCMS (ni/z) Es+ = 487.49 (M+1).Ornek 284: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(2,3-dimetoksibenzoil)-4,7- diinetil-ö-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asitû ?kw ;531N-.! 0 o bu. iH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.40 -7.30 (m, lH), 7.26 -7.11 (m, 3H), 7.10-6.96 (in, 2H), 696-688 (in, lH), 5.21 -5.10 (m, 1H), 5.09 -4.89 (m, 2H), 4.74 -4.49 (m, 2H), 3.96- 3.91 (m, 3H), 3.90 (s, 311), 246-237 (m, 3H), 2.36 -2.06 (m, 3H), 1.99 -1.69 (m, 3H), 1.06 -0.91 (m, 9H); LCMS (ni/z) ES+ = 532.54 (M+1)Ornek 285: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(2,5-diflorobenzoiD-ö-(8-f10r0-5-metilkroman-6-il)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.2001H NMR (400 MHz, CDCl3) ö (rotamer karisimi) 7.14 (in, 3H), 6.66 (m, lH), 5.02 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2l-I), 237-205 (m, SH), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35(M+1); 1163.63 (2M+l).Ornek 286: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-f10r0-5-metilkroman-ö-i1)-2-(4-met0ksi-2-metilbenzoil)-4,7-dimeti1izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.lH NMR (400 MHz, CDC13) Ö (rotamer karisimi) 7.21 (m, lH), 6.79 (in, 2H), 6.65 (m, lH), 5.02 (in, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (in, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 241-202 (m, SH), 1.91 -1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.49 (M+l); 1179.86 (2M+l).Örnek 2 87: (8)-2 -(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-Z - ((neopentiloksi)karb0nil)-6-(p-t01il)iz0indolin-5-il)asetik asit 201Baslik bilesigi, ters fazli hplc”deii sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.1H NMR (400 MHZ, CDC13)6 7.34 (m, lH), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, lH), 5.14 (3, 1H), 4.71 (m, 4H), 3.88 (5, 2H), 2.40 (3, 3H), 2.24 (5, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.99 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z): 482.49 (M+1); 963.88 (2M+1).Ornek 288: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-(3-florofenilkarbonotiyoil)-4,7- dimetil-6-(p-toli1)izoindolin-5-i1)asetik asit/ û ..k / ' OH mN..! s-(Adim 1(S)-etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3-florofeiiilkarbonotiyoil)-4,7 dimetil-ö- (p-tolil)izoindoli1i-5-il)asetat. N,N-Dimetilformamid (DMF) (l mL) içerisinde 3-flor0benzaldehid (12.55 mg, 0.101 mmol), (S)-etil 2-(tert- butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetat (40 mg, 0.101 mmol) ve sülfür (3.89 mg, 0.121 mmol) içeren bir karisim, 100°C°de 1 saat süreyle isitildi. Reaksiyon, ortam sicakligina kadar sogutuldu, buzlu suyla seyreltildi, EtOAc ile özümlendi, brin ile yikaiidi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Kolon kromatografisiyle saflastirilmasi (%0-50 EtOAc/Heksan) sonucu baslik bilesigi (12.3 mg, 0.023 mmol, %22.79 verim), sari yag halinde 202elde edildi.
LCMS (in/z) ES+ = 534.51 (M+1).Adim 2 (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-florofeni1karb0n0tiy0i1)-4,7-dimetil-6-(p- tolil)izoindolin-5-i1)asetik asit. Etanol (0.5 mL) ve Tetrahidrofuran (THF) (0.5 mL) içerisinde (S)-eti1 2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3- florofeni1karb0n0tiy0i1)-4,7-dimetil-6-(p-t01il)izoind01in-5-il)asetat (12.3 mg, 0.023 mmol) içeren bir çözelti, 2M LiOH (0.115 mL, 0.23 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 70°C°de 5 saat süreyle karistirildi.
Reaksiyon, ortam sicakligina kadar sogutuldu ve vakumla konsantre edildi. Tortu, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak (%35-95 MeCN/H20-%0.l TFA) baslik bilesigi (2.2 mg, 4.26 umol, %18.54 verim), tam beyaz olmayan bir kati halinde elde edildi. NMR, rotamerler gösterdi.1H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.52 -7.39 (m, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 7H), 5.31 -5.14 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, lH), 4.79 (d, J=3.8 Hz, 2H), 2.45 -2.10 (m, 6H), 1.98 -1.67 (m, 3H), 0.91 ((1, J=9.9 Hz, 9H); LCMS (in/z) ES+ = 506.49 (M+1).Ornek 289: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-((3,3-difloropirolidin-1 - il)si'ilfonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit203Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 7.33 (m, lH), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, lH), 5.14 (3, 1H), 478-456 (m, 4H), 377-352 (m, 4H), 2.40 (3, 6H), 2.22 (3, 3H), 1.85 (3, 3H), 0.99 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 537.51 (M+l).Ornek 290: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-((pirimidin-2 -i1metil)karbam0il)-6-(p-toli1)izoindolin-5-il)asetik asit Baslik bilesigi, ters fazli hplcsden sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.IH NMR (400 MHZ, CDCl3) 5 8.80 (m, 2H), 7.35 (111, lH), 7.20 (m, 2H), 7.05 (in, 1H), 5.15 (8, 1H), 4.75 (m, 5H), 2.40 (8, 3H), 2.25 (S, 3H), 1.90 (3, SH), '1.25 (s,1H), 0.95 (5, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.45 (M+1); 1005.85 (2M+1).Ornek 291 : (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,3 -dimetilpirolidin-1-karbonil)- 4,7-diinetil-6-(p-tolil)izoind01in-5-il)asetik asit204 2134”y 0Baslik bilesigi, ters fazli hplc”den sonra beyaz bir kati halinde izole edildi.iH NMR (400 MHZ, CDCl3) 6 7.35 (m, lH), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, lH), 5.14 (8, lH), 4.90-4.64 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (8, 2H), 2.39 (8, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (3, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.11 (8, 6H), 0.96 (8, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1); 985.89 (2M+l).Ornek 292: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-2-((R)-2-metilpirolidin- l-karboni1)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400 MHZ, CDC13) 6 7.36 (ci, 114), 718-727 (m, 2H), 7.07 (d, lH), 5.15 (s, lH), 5.06 (d, lH), 4.90 (d, 1H),4.48-4.60 (m, 2H), 406-415 (m, lH), 339-359 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (3, 3H), 2.13 (td, 111), 1.92 (dt, 114), 1.89 (3, 3H), 1.81 (br. s, lH), 1.50 (br. s, 111), 1.21 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.61 (M+1), 501.60 (M+23_), 957.93 (2M+l), 979.85 (2M+23).205Ornek 293: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimeti1-2-((S)-2-metilpiperidin- l-karboni1)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit<_)~-~\<, 1H NMR (Kloroform-d) 6: 7.36 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, lH), 5.14 (s, lH), 4.74-4.89 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 2H), 4.08 ((1, lH), 3.51 ((1, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (8, 3H), 2.25 (3, 3H), 1.88 (s, 3H), l.50-1.80 (m, 6H), 122-130 (m, 3H), 0.97 (s, 9H).).
LCMS(ES+)(m/z): 493.6 (M+1).Ornek 294: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(2-((S)-3-Horopirolidin-1-karboniD- 4,7-dimeti1-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)asetik asit0.' \g0H E\: L“ O 111 NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) ö ppm: 735-719 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.40-5.18 (in, iH), 5.05 (s, 1H), 501-491 (m, 2H), 475-461 (m, 211), 391-361 (m, 411), 2.42 (8, 311), 235-195 (m, 511), 1.88 (3, 3H), 0.93 (s, 9H).). LCMS(m/z) ES+=: 483.56 (M+l)pSema 3 206 w . -i'fýh Ii EMS', "I" 0 `C sti" ,01" “1.0 nam. TED& 1.1031 0" ms;- . r ada-:F ' :::J .T . 7-:2<>"'-"'1DH 2) Etil glioksilat v_ 0 mom WS` 0 ::Inpsn/aseton i 1.5” 0' Adim 1 Adim 2 'm ' ,- ms 0' _' HDO. 5" .I [mmxpniww "v" KV' "00,” ic muco, _ o 4 . ç; / 7.`, oci N :51_ _. . (A: _ IBuOAc M5' 0 “ V BIM; `N _, ([:CM Adim Adim 4 . im ` R' 1 of: x'i.: i 9 v (3 .V -_ &41% T' - I . “j "'17 00`i! '*`_,/~':. " un'us \. J ,; \.-,-`. . - L ,[ com - l coon 'I `r '^ Pd2(dha)1, 1," 1;/ Dioksan .› "E" N-.. McPhos K3P04. “ii aldim 8 :N _1. '1 DMF adim 7 R R'Ornek 295: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-k10r0-5-metilkroman-ö-5 il)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)asetik asit N,N-di(but-2 -in- 1 -il)-3-f10r0benzamidSusuz DMF (45 mL) içerisinde 1-br01n0but-2-in (7.15 g, 53.8 ininol) içeren buzla sogutulmus bir çözeltiye, NaH (%60, 2.44 g, 61.1 mmol) ilave edildi. 0°C°de 15 dakika süreyle karistirildiktan sonra susuz DMF (5 mL) içerisinde 3-flor0benzamid (3.4 g, 24.4 mmol) içeren birçözelti, 1 saat zarfinda dainla dainla ilave edildi. Elde edilen karisim,207oda sicakligina kadar ilitildiktan soiira su (100 mL) ile söndürüldü ve eter (2X2OO mL) ile özümlendi. Birlestirilen eter çözeltileri, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek ham ürün elde edildi ve bu, kolon kroinatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-15 EtOAc/petrol eter) N,N-di(but-2-in-l-il)-3-fl0robenzamid (4.78 g, %80 verim), sari bir yag halinde elde edildi.Adim 1 Etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat.0°C”de susuz THF (2.5 L) içerisinde TMS-asetilen (250 g, 2.55 mol) içeren bir çözeltiye, 3M EtMgBr/eter (933 mL, 2.80 mol) bir N; atmosferi altinda damla damla ilave edilirken iç sicaklik 5°C”nin altinda tutuldu. 0°C”de 30 dakika süreyle karistirildiktan sonra süspansiyon, susuz THF (5 L) içerisinde %50 etil glioksilat/tolüen (624 g, 3.05 mol) içeren buzla sogutulmus bir çözeltiye kanül yoluyla ilave edildi. 0°C°de l sat süreyle karistirildiktan sonra karisim, doymus sulu NH4C1 çözeltisi (3 L) ile söndürüldü ve EtOAc ile özümlendi (2x1 L). Birlestirilen EtOAC çözeltileri, indirgenmis basinçta konsantre edildi. Tortu, EtOAC (3 L) ile seyreltildi. Çözelti, su (2x1 L) ve brin (2x1 L) ile yikandi, NaZSO4 `uzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Ham materyal, flas kromatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-10 EtOAc/petrol eter) baslik bilesigi (285 g, %56) sari bir yag halinde elde edildi. lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 8 = 4.83 ((1, J: 7.3 Hz, lH), 4.34 (qq,208J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 ((1, i=7.3 Hz, lH), '1.34 (t, J=7.2 Hz, 31-1), 0.22-0.16 (m, 9H).Adim 2 Etil 2-asetoksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoatAc `rOEt ý TMS O10 L”lik bir siseye, EtOAc (7.5 L) ve ardindan A020 (400 mL) ilave edildi. Oda sicakliginda 30 dakika süreyle karistirildiktan sonra karisim, O°C”ye sogutuldu ve baska bir kisim A020 (2.1 L) ile isleme tabi tutuldu. 0°C”de 1 saat sonra çözelti, oda sicakligina ilimaya birakildi. Çözeltiye, etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (520 g, 2.60 mol) ilave edildi. Oda sicakliginda 1 saat süreyle karistirildiktan sonra çözelti, IN sulu NaOH (3x, toplam 20 L) ile yikandi. Çözelti daha sonra brin ile yikandi (5 L), NaZSO4 'uzerinde kurutuldu ve kuruyana kadar indirgenmis basinçta konsantre edildi. Ham ürün, flas kromatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-5 EtOAc/petrol eter) baslik bilesigi (590 g, %94) sari bir yag halinde elde edildi.IH NMR (400MHz, KLOROFORM-d) 8: 5.69 (s, 1H), 436-421 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 025-015 (m, 9H).Adim 3 (S)-Etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat ?H WE! TMS' O Aseton (1.88 L) ve fosfat tampon çözeltisi (pH 7.2, 7.5 L) içerisinde etil 2-asetoksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (150 g, 0.620 mol) içeren bir209çözeltiye, Amano Lipase PS (75 g) ilave edildi. 20°C”de br gece süreyle karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi, suyla seyreltildi (2.5 L) ve EtOAc ile özümlendi (3 L). Katmanlar ayrildi ve organik katman, brin ile yikandi (3x, 10 L toplam hacim), Na2$O4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek ham ürün elde edildi. Bu materyal, flas kromatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-10 EtOAc/petrol eter) baslik bilesigi (55 g, %44), sari bir yag halinde elde edildi.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d)Ö: 4.83 ((1, J=7.3HZ, lH), 4.34 (qq, J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 ((1, J=7.3 Hz, lH), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 022-016 (m, 9H).Adim 4 (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat 9 k ..OEt / /îgt-BuOAc (2.5 L) içerisinde (S)-etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3- inoat (100 g, 0.500 mol) içeren bir çözeltiye, HClO4 (41 mL, 0.500TMSmol) oda sicakliginda damla damla ilave edildi. 40 dakika süreyle karistirildiktan sonra karisim, NaHCO3 tozu ile söndürüldü, suyla seyreltildi (2 L) ve EtOAc ile özümlendi (2L). EtOAc çözeltisi, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilerek hani ürün elde edildi. Bu materyal, flas kromatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-5 EtOAc/petrol eter) baslik bilesigi (103 g, %81) sari bir yag halinde elde edildi.1H NMR (400MH2, KLOROFORM-d) 6: 4.72 (3, lH), 433-420 (m, 2102H), 1 .31 (t, i=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (3, 9H).Adim 5 (S)-Eti1 2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-i1)asetat Susuz DCM (26 mL) içerisinde [Rh(00d)2]BF4 (0.317 g, 0.780 inmol) ve (+/-)-BINAP (0.486 g, 0.780 mmol) içeren bir süspansiyon, 5 dakika süreyle Hz ile teniizlendi ve 1 atin (balon) Hz altinda karistirildi. 1 saat sonra çözelti, indirgenmis basinçta konsantre edildi. Çözelti, 10 mL DCM içerisinde yeniden çözündürüldü ve çözelti, 10 mL DCM içerisinde (S)-etil 2-(tert-butoksi)-4-(trimetilsi1i1)but-3-inoat (1.00 g, 3.90 mmol) içeren bir çözeltinin bulundugu bir siseye ilave edildi. Bu çözelti, 40°C°ye kadar isitildi ve 28 inL DCM içerisinde N,Ndi(but-2-in-1-i1)-3-flor0benzamid (2.85 g, 11.7 mmol, 3.00 denk) içeren bir çözelti ile (siringa pompasi) 3 saat zarfinda isleme tabi tutuldu. Bu noktada TLC (silika jel, 7:3 heksanlar/EtOAc), (S)-eti1 2- (tert-butoksi)-4-(trimetilsi1il)but-3-inoatin arzu edilen ürüne kismen dönüstügünü (gerçek TLC standardina karsi) isaret etti. Çözelti daha sonra 10 mL DCM içinde ilave 0.10 denklik bir kisim katalizör çözeltisi ile isleme tabi tutulduktan sonra 12 mL DCM içinde 2.00 denk N,N-di(but-2-in-1-i1)-3-florobenzamid 3 saat zarfinda yavas yavas ilave edildi. Çözelti daha sonra oda sicakligina sogutuldu ve birgece süreyle karistirildi. Bu noktada TLC, yaklasik %85 dönüsüm 211isaret etti. Çözelti, kuruyana kadar indirgenmis basinçta konsantre edildi ve tortu, flas kromatografisine tabi tutularak (silika jel, %0-50 EtOAc/heksanlar) baslik bilesigi (1.53 g, %79), tan rengi bir köpük halinde elde edildi.Adim 6 (S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3-fl0r0benzoil)-6-iy0do-4,7-dimetilizoindolin-S -il)asetat 0°C°de susuz DCM (52 mL) içerisinde (S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-(2- (3-florobenzoil)-4,7-dimetil-Ö-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat (3.15 g, 6.30 mmol) içeren karistirilmis bir çözeltiye, NaHC03 (10.6 g, 126 mmol) ilave edildi. Karisim daha sonra damla damla ilave edilen lM [Cl/DCM (6.93 mL, 6.93 mmol) ile isleme tabi tutuldu. 12 dakika sonra LCMS, reaksiyonun tamamlandigini isaret etti. Çözelti, EtOAc ile %5 sulu sodyum tiyosülfat arasinda bölündü ve fazlar ayrildi. Sulu faz, bir kez EtOAc ile özümlendi. Birlestirilen EtOAc çözeltileri, su (1x), brin (1x) ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu ve indirgenmis basinçta konsantre edilerek 3.67 g uçuk sari köpük elde edildi. Bu materyal, flas kromatografisine tabi tutularak (silika jel, %0-100 EtOAc/heksanlar) baslik bilesigi (3.20 g, %92), beyaz bir köpük halinde elde edildi. 212Adim 7 (S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-k10r0-5-metilkroman-6-il)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat\ OEl '_ OKapatilabilir bir sisede N,N-Dimetilf0rmamid (DMF) (1.0 mL) içerisinde (S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-Ilorobenzoil)-6-iy0d0-4,7- dimetil-izoindolin-S-il)asetat (730 mg, 0.132 nunol), 2-(8-k10r0-5- metilkroman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di0ksab0r01an (65 .1 mg, 0.21 1 mmol), K3PO4 (84 mg, 0.396 mmol) ve MePhos (9.62 mg, 0.026 mmol) içeren gazi alinmis bir karisim, Pd(dba)2 (24.16 mg, 0.026 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve karisiini içeren sise kapatildiktan sonra 80°C”lik bir yag banyosu içerisine daldirildi ve 50 dakika süreyle karistirildi. Karisim sogutuldu, EtOAc ile seyreltildi, suyla ve sonra brin ile yikandi, NaZSO4 `üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve konsantre edildi. Tortu, silika jel üzerinde saflastirilarak (4 g altin kolon, %0-20 heksanlar/EtOAc) tam beyaz olmayan bir tortu elde edildi (38 mg, %48).LC/MS (m/z) ES+ = 608 (M+1).Adim 8 (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-6-(8-k10r0-5-metilkroman-6-il)-2-(3- florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit. 1,4-Di0ksan (1.5mL) içerisinde (S)-etil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-6-(8-klor0-5- 213metilkroman-6-il)-2-(3-florobenzoi1)-4,7-dimetilizoind01in-5-i1)asetat (38.0 mg, 0.062 mmol) içeren bir karisim, 2M LiOH (0.312 1nL, 0.625 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve karisim, 60°C°ye isitildi ve 3 saat süreyle karistirildi. Sicaklik, 70°C”ye çikarildi ve karistirmaya, bir gece süreyle devam edildi. Ilave 2M LiOH (0.312 mL, 0.625 mmol) katildi ve 70°C°de karistirmaya, bir gece süreyle devam edildi.
Karisim, konsantre edildi, 1N I-ICI ilave edildi ve karisim, EtOAc ile özümlendi. Ozütler, brin ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi. Tortu, RP-HPLC yoluyla saflastirilarak renksiz bir tortu elde edildi (7.4 mg, %20).1H NMR (400 MHz, CDC13) Ö ppm 7.51 -7.42 (m, 1H), 7.39 -7.36 (m, 1H), 7.33 -7.25 (m, 1H), 7.24 -7.15 (m, 1H), 6.95 ((1, J=12.3 Hz, 1H), .02 ((1, J=15.3 Hz, SH), 4.74 ((1, J=15.3 Hz, 2H), 4.31 (q, #53 Hz, 2H), 2.75 -2.66 (m, 2H), 2.35 (5, 1.5H), 2.19 (3, 1.5H), 2.16 -2.07 (m, 2H), 1.94 -1.66 (m, 6H), 119-107 (m, 9H); LC/MS (In/z) ES+ : 580 (M+1). LC/MS (in/z) ES+ : 580 (M+1).Bilesik 296-306, Ornek 295 için tarif edilen prosedürlere benzer bir sekilde hazirlandi.Ornek 296: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(4-kloro-2-meti1feni1)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimeti1izoindolin-5-i1)asetik asit 2141H NMR (KLOROFORM-d) 6: 741-752 (m, 1H),7.33-7.40 (m, lH), 7.29 (br. s., 2H), 714-725 (m, 2H), 6.96 (br. s., 111), 490-514 (m, 3H), 4.67-4.81 (m, 2H), 218-244 (m, 3H), 201-211 (m, 3H), 1.63- 1.88 (m, 3H), 099-116 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 524.3 (M+1).Ornek 297: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-florobenzoil)-6-(2-hidroksi-4-metilfeni1)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asit\ Ök HO"Ç 'OH î/ 1H NMR (KLOROFORM-d) 6: 745-753 (m, 1H),7.37-7.43 (m, lH), 7.32 (d, lH), 7.21 ((1, lH), 681-699 (m, 3H), 5.28 (d, lH), 495-514 (m, 2H), 4.77 (d, 2H), 2.39 (d, 3H), 216-237 (m, 3H), 1.74190 (m, 3H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.38 (M+1)Ornek 298: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-florobenzoiD-ö-(4-metoksi-2-metilfenil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit0/ C . ' _/' ?k \ ' OH ' ,/' 0Baslik bilesigi, ters fazli HPLC°den sonra beyaz bir kati halinde izole215edildi.lH NMR (400 MHZ, CDC13) Ö rotamer karisimi, 4:l°lik atropizomer karisimi: 7.50-7.42 (m, lH), 737-735 (m, lH), 733-727 (m, lH), 7.22-7.16 (m, lH), 696-691 (m, lH), 684-675 (m, 2H), 5.17-4.91 (in, 3H), 4.76-4.72 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 3H), 238-220 (m, 3H), 207-197 (m, 3H), 189-167 (m, 3H), 1.13-1.00 (m, 9H).
LCMS(ES+)(m/z): 520.39 (M+1).Ornek 299: (2S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(2,3 -dihidropirano[4,3,2- de]kin01in-7-i1)-2-(3-f 10r0benzoil)-4,7-diinetil-izoiiidolin-S-il)asetikasit 'H NMR (KLOROFORM-d) ö: 8.95-9.12 (m, lH), 7.89 ((1, 1H),7.62- 7.80 (m, 3H), 744-752 (m, 2H), 735-742 (m, 3H), 7.16-7.27 (m, 2H),4.62-5.15 (m, 7H), 3.58 (br. s., ZH), 228-252 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 090-105 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 569.3 (M+1).Ornek 300: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(5-k10r0kin01in-8-il)-2-(3-florobeiizoil)-4,7-dinieti1izoind01in-5-il)asetik asit216 lH NMR (KLOROFORM-d) 6: 8.93 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (br.s, 1H), 741-752 (m, lH), 7.36 (m, 1H), 727-731 (m, lH), 7.13-724 (m, 1H), 465-512 (m, 5H),2.91-3.02 (m, 2H), 2.19- 2.42 (m, 3H), 152-174 (m, 3H), 0.84 (bns, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.2/5632 (M+1)Ornek 301: (8)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-((M)-8-f10r0-5-metil-3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]0ksazin-6-i1)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-S -il)asetik asit r^° HN\ "/F Ã) k' 0I/ C02H \ \ N%3&F'H NMR (KLOROFORM-d) 6: 742-753 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 715-724 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 211), 4.34 (m, 211), 355-359 (m, 211), 213-325 (m, 311), 1.69-1.87 (m, 6H),1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1)Ornek 302: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4,4-dimetilsik10heks-1-en-l-il)-2172-(3-f10r0benzoil)-4,7-dimeti1izoindolin-S-i1)asetik asit lH NMR (KLOROFORM-d) 6: 741-749 (m, lH), 7.34 (d, lH), 7.27 (br.s, lH), 7.18 (m, iH), 5.44 (br.s, lH), 4.63-5.05 (m, 4H), 225-252 (m, 3H), 2.11-2.19 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.17- 1.26 (m, 9H),0.99-1.07 (m, 6H).. LCMS(ES+)(in/z): 508.9 (M+l)Ornek 303: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-fl0r0benzoi1)-4,7-dimetil-ö- (5 -meti1-3 ,4-dihidr0-2H-benz0[b] [1 ,4] 0ksazin-6-i1)izoindolin-5 -i1)asetik asit lH NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer karisimi) Ö ppm 7.64 - 7.53 (m, lH), 7.52 -7.46 (m, 1H), 746-738 (m, lH), 7.35 -7.22 (m, lH), 6.81 -6.68 (m, 1H), 658-645 (m, lH), 5.10 -5.03 (m, lH), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.85 -4.79 (m, 2H), 4.36 -4.23 (m, 2H), 360-350 (m, 2H), 2.51 -2.25 (m, 3H), 1.89-1.65(m, 6H), 1.14-1.04 (ni, 9H); LCMS (ni/z) Es+ = 547.48 (M+1). 218Ornek 304: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(kr0man-6-i1)-2-(3-florobenzoiD-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit /\o5 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer ve atropizomer karisimi) Ö ppm 7.64 -7.53 (m, lH), 7.52 -7.46 (m, lH), 7.43 ((1, J: 9.5 Hz, lH), 7.36 -7.26 (m, lH), 7.15 -7.04 (m, lH), 6.96 -6.75 (m, 2H), 5.17 -5.08 (m, lH), 5.04 -4.94 (in, 2H), 4.85 -4.76 (m, 2H), 4.30 -4.16 (in, 2H), 2.94 -2.67 (m, 2H), 2.44 -2.15 (m, 3H), 2.14 -2.01 (m,10 2H), 2.00 - 1.79(m, 3H), 103-091 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 532.48 (M+1).Ornek 305: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-fl0r0benzoi1)-4,7-dimeti1-6- (5-meti1kr0man-6-il)izoind01in-5-il)asetik asit./"0@F 151H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (rotamer ve atropizomer karisimi) Öppm 7.61 -7.50 (m, lH), 7.50 -7.36 (in, 2H), 7.32 -7.22 (m,219IH), 7.10 _6.61 (m, 2H), 5.08 -4.99 (m, 114), 4.99 -4.92 (m, 2H), 4.83 -4.77 (m, 2H), 4.28 -4.02 (m, 2H), 2.82 -2.57 (m, 2H), 2.51 -2.18 (m, 3H), 2.15 -1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.59(1n, 6H), 114-090 (m, 9H); LCMS (in/z) ES+ : 546.53 (M+1).Ornek 306: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(2-kloro-4-metilfenil)-2-(3-florobenzoil)-4,7-dimeti1iz0indolin-5-il)asetik asit 1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) (rotamer karisimi) ö ppm 7.56 -7.42 (m, lH), 7.40 -7.34 (m, lH), 7.33 -7.24 (m, 2H), 7.24 -7.15 (m, lH), 714-704 (m, lH), 6.98-6.80 (m, lH), 5.35 -5.19 (m, lH), 5.18 - 4.90 (m, 2H), 4.85 -4.67 (ni, 2H), 2.50 -2.28 (ni, 6H), 1.92-1.67(m, 3H), 1.22109 (m, 914); LCMS (m/z) Es+ = 524 (M+l)Sema 4 220 â.: ["89 i "Zi _,.» k:J ' Münih”. "F“T' ' (20,51 ?wc H, “”0- «ün »22 :ö: __'“OE' ° , 35-' 7 .. " `i " ,--._- i Ol Yas* 0 BINA?, 'N V.` MCOH DCM adim l m4: Adim 2 '0 L ,. 3 O " TMS O 1 9 Ö | `I I” 03,51 CW“ "“'coln ici Nihco, 'r-.Vrwg-__T-r'r-WE ,l 4. i. ,JK _._.,._` -' ll_ _ '-N__.' TJP, Et3N '~N__.' DCM 14 _1 H' DCM R 1 Adim 4 R 4: Adim 3 'o '0 K __K/i' N 0 N C" ` A' BW* . î .. ,x : . ` "di `:51' `CM7 1 OH - "r' "Ph ' "cm“ /2 . ß' \. - "'^\ Pd(PPh3)4, i; i_ Dioksan o.. r Nazcog,, DMF a J" Adim 6 g (N Adim 5 "p, "0Ornek 307: (S)-2-(2 -benzo[d] [ 1,3]dioks01-4-karb0ni1)-6-(4,4- dimetilsikloheks- 1 -en- 1 -i1)-4,7-dimetilizoind01in-5 -il)-2-(tert-butoksi)asetik asit Adim 1(S)-Benzi1 5-( 1 -(tert-but0ksi)-2-etoksi-Z-oksoetil)-4,7-dimeti1-6- (trimetilsili1)izoind01in-2-karb0ksilat. DCM (50 mL) içerisinde[Rh(cod)2]BF4 (5.00 g, 12.3 mmol) ve (R)-BINAP (7.67 g, 12.3mmol) içeren bir karisim, oda sicakliginda Hz (1 atm) altinda çözeltikoyu kirmizi renge dönene kadar (4 saat) karistirildi. Elde edilen221karisim, N2 altina konuldu ve DCM (100 mL) içerisinde (S)-etil 2- (tert-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (50.0 g, 195 mmol) içeren bir çözelti ile isleme tabi tutuldu. 40°C ”ye kadar isitildiktan sonra DCM (400 mL) içerisinde benzil di(but-2-in-l-il)karbamat (99.6 g, 390 mmol) içeren bir çözelti, 2.5 saat zarfinda damla damla ilave edildi ve reaksiyon karisimi, 40°C°de 30 dakika daha karistirildi. Elde edilen karisim, vakumla konsantre edilerek ham ürün elde edildi ve bu,, kolon kromatografisiyle saflastirilarak (silika jel, %0-10 EtOAc/petrol eter) baslik bilesigi (84 g, %84), sari bir yag halinde elde edildi.Adim 2(S)-Etil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5- il)asetat. Metanol (4.885 mL) içerisinde benzil 5-(1-(tert-but0ksi)-2- etoksi-Z-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilat (280 mg, 0.547 mmol) içeren bir çözeltiye, Pd/C (58.2 mg, 0.055 mmol) yüklendi ve bu, bir Hz atmosferi altinda karistirildi. 1 saat sonra reaksiyon karisimi, bir celite pedinden filtre edildi ve filtre keki, DCM ile durulandi. Filtrat, vakumla konsantre edilerek (S)-eti1 2-(tert- butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat (207 mg, 0.547 mmol, %100 verim) elde edildi.LC/MS (ni/z) ES+ = 378.5 (M+1).Adim3(S)-Etil 2-(2-(benzo[d] [l ,3]dioksol-4-karbonil)-4,7-dimeti1-6- (trimetilsilil)izoindolin-5-il)-2-(tert-butoksi)asetat. Ham (S)-etil 2- (tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat (207 mg, 0.547 mmol, %100 verim) içeren bir çözelti, EtOAc (5 mL)içerisinde çözündürüldü ve benz0[d][1,3]dioksol-4-karboksilik asit222(182 mg, 1.094 mmol) ve ardindan NEt3 (0.229 mL, 1.642 mmol) ve sonra da T3P (0.977 mL, 1.642 mmol) ile isleme tabi tutuldu.
Reaksiyon, 1.5 saat süreyle karistirildi, doymus NaHCO3 üzerine döküldü ve EtOAc ile özümlendi. Organik özütler, brin ile yikandi, NaQSO4 üzerinde kurutuldu ve vakumla konsantre edilerek (S)-eti1 2- (2-(benzo[d][ 1 ,3]dioksol-4-karb0nil)-4,7-dimeti1-6- (trimetilsi1i1)izoindolin-5-il)-2-(tert-butoksi)asetat (288 mg, 0.547 mmol, %100 verim) elde edildi.LC/MS (ni/z) ES+ : 526.3 (M+l).Adim 4 (S)-Etil 2-(2-(benzo[d] [l ,3]dioksol-4-karbonil)-6-iy0d0-4,7- dimetilizoindolin-S -il)-2-(tert-butoksi)asetat. (S)-etil 2-(2-(benzo[d][ 1 ,3]dioksol-4-karboni1)-4,7-dimetil-6- (trimetilsilil)izoindolin-5-i1)-2-(tert-butoksi)asetat (288 mg, 0.547 mmol, %100 verim) içeren bir çözelti, DCM (5 mL) içerisinde çözündürüldü ve O°C'ye sogutuldu ve iyodin klorid (DCM içinde lM) (0.657 mL, 0.657 mmol) ile damla damla isleme tabi tutuldu. 20 dakika sonra reaksiyon karisimi, DCM ile seyreltildi ve %50°lik doymus bir Na28204 çözeltisi ile yikandi. Organik katman, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutulduktan sonra vakumla konsantre edildi. Tortu, silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (24 g SIOZ, %0-60 EtOAc-Heksanlar) baslik bilesigi (245 mg, 0.423 mmol, %77) elde edildi.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 6 = 7.03 -6.98 (m, lH), 6.96- 6.92 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.89 (3, 1H), 5.03 -4.90 (m, 2H), 4.82 -4.70 (m, 2H), 425-408 (m, 3H), 2.46 -2.35 (m, 3H), 2.32 -2.21 (m, 3H), 1.31 -1.20 (m, 12H). LC/MS (ni/z) ES+ : 580.4 (M+1v).223Adim 5(S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4- dimetilsikloheks- l -en- 1 -i1)-4,7-dimetilizoindolin-5 -il)-2-(tert- butoksi)asetat. DMF içinde (S)-eti1 2-(2-(benz0[d][l,3]dioksol-4- karbonil)-6-iyodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(tert-butoksi)asetat (76 mg, 0.131 mmol), 2-(4,4-dimetilsikloheks- 1 -en-l -il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (46.5 mg, 0.197 mmol) ve Na2C03 (2.0 M) (0.202 inL, 0.403 ininol) içeren bir çözeltinin 10 dakika süreyle N2 ile gazi alindi. Pd(PPh3)4 (15.16 ing, 0.013 mmol) ilave edildi ve reaksiyon, mikrodalga reaktörde 20 dakika süreyle isitildi. Karisim daha sonra doymus sulu NaHCO3 üzerine döküldü ve EtOAc ile özümlendi. Organik katmanlar, brin ile yikandi, NaZSO4 üzerindekurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edildi.LC/MS (ni/z) ES+ : 562.3 (M+1).Adiin 6 (S)-2-(2-(benzo[d][l,3]dioksol-4-karb0nil)-6-(4,4-dimetilsikloheks-1- en-l-i1)-4,7-dimetilizoindolin-5-i1)-2-(tert-butoksi)asetik asit. 1,4- Dioksan (1.312 mL) içerisinde (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4- karbonil)-6-(4,4-diinetilsikloheks- 1 -en- 1 -il)-4,7-dimetilizoindolin-5- il)-2-(tert-butoksi)asetat (73.7 mg, 0.131 mmol, %100 verim) içeren bir çözelti, lityum hidroksid (0.650 mL, 1.3 inmol) ile isleme tabi tutuldu ve 80°C 'ye isitildi. 18 saat sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi, DCM içerisine alindi, 1 M HCl, brin ile yikandi ve NaZSO4 üzerinde kurutuldu. Solvent, vakuinla çikarildi ve ham ürün, ters fazli HPLC yoluyla saflastirilarak (%30-100 ACN-H20) (8)-2-(2- (benzo[d][ l ,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilsikloheks- l -en-l -il)- 4,7-dimetilizoindolin-5-i1)-2-(tert-butoksi)asetik asit (26 mg, 0.049224mmol, %37.] verim) elde edildi.IH NMR (KLOROFORM-d) ö: 6.87-7.ll (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 5.35- .89 (in, 2H), 468-504 (m, 4H), 189-258 (m, llH), 1.52 ((1, 2H), 1.24 ((1, 9H), 1.05 (br. s., 6H). LCMS(ES+)(m/z): 534.4 (M+1).Ornek 308-311, Ornek 307 için yukarida tarif edilen prosedürlerebenzer bir sekilde hazirlandi.Ornek 308: (S)-2-(2-(benzo[d] [ l ,3]di0ksol-4-karb0nil)-6-(4- klorofenil)-4,7-diinetilizoindolin-S-il)-2-tert-but0ksi)asetik asit<[O 0).:\/' /OH i` H, i 7/ ` N# Oî< <0\ ) I.' 0-0 1H NMR (KLOROFORM-d)öz 7.44 (br.s, 3H), 707-718 (m, lH), 697-704 (m, lH), 6.93 (m, 2H), 6.04 (d, 2H), 4.77 (s, 5H), 2.14-2.36 (m, 3H), 178-194 (m, 3H), 1.01 ((1, 9H). LCMS(ES+)(m/Z):5363/5383 (M+1).\\/Ornek 309: (28)-2-(2-benzo[d] [ l ,3] dioksol-4-karb0nil)-6-(2-k10r0-4-metilfenil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)-2-tert-butoksi)asetik asitmb ?k 350%"\”diz2251H NMR (KLOROFORM-d)ö: 726-750 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, lH), 6.81-7.03 (m, 311), 599-610 (m, 211), 4.75527 (m, 511), 199-247 (m, 7H), 170-197 (m, 3H), O.96-l.18 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 5503/5523 (M+1).Örnek 3 10: (28)-2-(2-(benzo[d]1,3]dioksol-4-karb0nil)-6-(8-f10r0-5- metil-3 ,4-dihidro-2H-benzo[b] l ,4]0ksazin-6-il)-4,7-dimetilizoindolin- -i])-2-(tert-but0ksi)asetik asiti'A0 ?HD/F Ok ' OH m J'H NMR (KLOROFORM-d)ö: 620-708 (m, 4H), 6.05 (d, 2H), 4.72- .16 (m, 511), 4.34 (br.s, 2H), 3.57 (br.s, 211), 216-234 (m, 3H), 1.69- 1.89 (in, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 591.52 (MH).Ornek 31 1: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3-florobenzoiD-4,7-dimeti1-6- (5 -metil-3 ,4-dihidr0-2H-benzo[b] [1 ,4] oksazin-6-il)izoindolin-5-il)asetik asit 226 1H NMR (KLOROFORM-d)ö: 742-753 (m, 111), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 715-724 (m, lH), 6.27 (m, lH), 5.09 (s, lH), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 211), 4.34 (m, 211), 355-359 (m, 211), 213-235 (m, 311),5 1.69-1.87 (m, 6H), 1.13 ((1, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1) Sema 5 L- __ ,m, 7:: i› men __ __[_fê 9_ 0.- _52: HM“WJBW "v"›"`A-<""co - ' 1 COM ,l ' f' ,_ _° [ ?hangi Mum, ,5. `conn- ßno.., r' 2) siral M) 'N, ""5 ci› saflastirma IP" Ad'm Z ;gam ç_ 3) Pd/C, Hz, '* 0 MeOH Adim 1 9) L' 120» 9' 9' ` 9 9 (J . _f.<~..__._-;^~ ,›__ N41?"- - ›-..v_.i^'.:;__..-*-.con“ 1.10" _ "v:""`*-;*" `- (10)' &14:13,10; “ßu",f' “motwwo' _-'_"_.“ " I)i0ksan 'CI ` Adim 3 o bumu 4.2“ Adim 5 tum -eSN Adim 4 ' "o ' `o10 Örnek 312: (S)-2-(tert-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difîoropirolidin-l- karbonil)-4,7-dimetil-6-(5 -metil-3 ,4-dihidr0-2H-benzo [b] [1 ,4]0ksazin- 6-il)izoindolin-5-il)asetik asit./\ r î H / \ 1 I / .' ,4 2 O \ I -\n, I\COJH r/x\_;/ \ ". l \ ,N' F ßx/Nâö. d 0rac-Meti] 2-(tert-but0ksi)-4-(trimetilsili1)but-3-inoat2271/ 000-' H 0' \ . ' I BuON; _f_ .om "83”“, S› .om , I .0% 512:'- ."CI: 'J '1 :"45: l' ms 0 ”00” ms ncio. ms- 0Metil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat. Metanol (20 niL) içerisinde inetil 2-okso-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (485 mg, 2.63 mmol) içeren bir çözelti, seryum(III) klorid heptahidrat (1226 mg, 3.29 mmol) ile isleme tabi tutulduktan sonra kisim kisim sodyum borohidrid (49.8 mg, 1.316 mmol) ilave edildi ve karisim, ortam sicakliginda 30 dakika süreyle karistirildi. Ilave NaBH4 (25 mg) katildi (öglen 3:05) ve sonra baska bir kisim (20 mg, 'öglen 3:25) eklendi. Ortam sicakliginda 10-15 dakika karistirildiktan sonra karisini konsantre edildi. lN HC] ilave edildi ve karisim, DCM ile özümlendi. Ozütler, MgSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve konsantre edildi. Tortu, silika üzerinde saflastirilarak (24 g kolon, %0- heksanlar/EtOAc) uçuk sari bir yag elde edildi.1H NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 5 = 4.86 (d, J=7.3 Hz, lH), 3.88 (5, 3H), 3.00 ((1, J:7.3 Hz, lH), 0.19 (8, 9H).Metil 2-(tert-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat. t-Butil asetat (15 mL) içerisinde metil 2-hidr0ksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (92 mg, 0.494 mmol) içeren bir çözelti, perklorik asit (0.119 mL, 1.976 mmol) ile isleme tabi tutuldu. Sise üzerine bir cain kapak konuldu ve karisim, ortam sicakliginda 30 dakika süreyle karistirildi. Karisim, EtOAC ile seyreltildi, lN NaOH, sonra da brin ile yikandi, NaZSO4 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsantre edilerek pembeye çalan bir yag elde edildi. Tortu, sonraki adimda ham olarak kullanildi.iH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) 6 = 4.75 (3, lH), 3.81 (s, 3H), 1.28 (3, 9H), 0.17 (5, 9H).228Adim 1(S)-Benzil 5 -(1 -(tert-but0ksi)-2 -metoksi-Z -oksoetil)-4,7-dimetil-6- (trimetilsili1)izoindolin-2-karboksilat. [Rh(cod)2]BF3 (0.335 g, 0.825 mmol) ve (+/-) BINAP (0.514 g, 0.825 mmol), Diklorometan (36 m1) içerisinde süspanse edildi ve 5 dakika süreyle karistirildi. Karisim daha sonra 1 dakika süreyle Hz ile temizlendi ve 1 atm Hz altinda karistirildi. 1 saat sonra DCM (2 mL) içinde inetil 2-(tert-butoksi)-4- (trimetilsilil)but-3-inoat (1 g, 4.13 inmol) ilave edildi ve ardindan 2 denk dün 90 dakika zarfinda damla damla eklendi. Reaksiyon, ortam sicakliginda 90 dakika karistirildiktan sonra 2 denk daha diin 90 dakikalik bir süre zarfinda damla damla ilave edildi. 30 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakumla konsantre edildi ve silika jel kromatografisiyle saflastirilarak (80 g SIOZ, %0-30 EtOAc- sikloheksan) baslik bilesigi (4.2 g, %79) elde edildi. Rasemik karisim, preparatif HPLC kromatografisiyle saflastirildi (Ce112 veya CC4 üzerinde %20 MeOH ile modifiye edilmis C02, 140 bar, 40C, 2 ml/dak.). Materyal, 75 mg/mPde 3:1”lik MeOH/CHC13 karisimi içinde çözündürûldü ve hazirlanarak (21.20x150 mm CC4 üzerinde 15 mg/200 ul enjeksiyon) (S)-benzil 5-(1-(tert-butoksi)-2-metoksi-2- oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoind.olin-2-karboksilat (>%99 ee) elde edildi.1H NMR (400MHz, KLOROFORM-d) Ö = 7.49 -7.32 (m, 5H), 5.66 (br. s., lH), 5.33 -5.19 (m, 2H), 480-462 (m, 4H), 3.73 (5, 3H), 2.37 ((1, J=113.1Hz, 3H), 2.23 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.50 (br. s., 9H). LCMS(ES+)(m/z): 498.4 (M+1).(S)-Metil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5- il)asetat. Metanol (3 mL) içerisinde (S)-benzi1 5-(1-(tert-butoksi)-2-229metoksi-2-0ksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2- karboksilat (150 mg, 0.301 mmol) içeren bir çözelti, Pd/C (32.1 mg, 0.030 mmol) ile isleme tabi tutuldu. Süspansiyon, bir H2 atmosferi altinda 40 dakika süreyle karistirildiktan sonra celite'den filtre edildi.
Filtre keki, DCM ile yikandi ve filtrat, vakumla konsantre edilerek baslik bilesigi (110 mg, 0.303 mmol, %100 verim) elde edildi.lH NMR (400MHz, KLOROFORM-d) Ö ppm 5.65 (br. s., lH), 4.21 (d, J=5.1Hz, 4H), 3.71 (3, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.2] (S, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.48 (br. s., 9H); LCMS (ni/z) ES+ = 364 (M+1).Adim 2(S)-meti12-(tert-but0ksi)-2-(2-(3 ,3-difloropirolidin-1-karboni1)-4,7- dimeti1-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat. Tetrahidrofuran (5 mL) içerisinde fosgen (tolüen içinde %20) (1.353 mL, 2.5575 mmol) içeren buzla sogutulmus bir çözelti, Tetrahidrofuran (7.5 mL) içerisinde (S)- metil 2-(tert-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5- il)asetat (372 mg, 1.023 mmol) içeren bir çözelti ile damla damla isleme tabi tutuldu. Elde edilen mor çözelti, buz banyosunda 20 dakika süreyle karistirildi ve sonra ortam sicakligina kadar ilitildi. 50 dakika sonra reaksiyon karisimi, vakuinla konsantre edilerek karbamoil klorid, yesil bir yag halinde elde edildi. Tortu, tetrahidrofuran (10 mL) içerisinde çözüridürüldü, 0°C”ye sogutuldu ve piridin (0.091 mL, 1.125 mmol), Et3N (1.069 mL, 7.6725 minol) ve 3,3-dif10ropirolidin, Hidroklorid (0.734 g, 5.115 mmol) ile isleme tabi tutuldu. Reaksiyon, 0°C”de 45 dakika süreyle ve sonra ortam sicakliginda karistirildi. 18 saat sonra reaksiyon, buzlu su ile seyreltildi, EtOAc ile özümlendi, lM HCl, brin ile yikandi, Na2804üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakumla konsaiitre edilerek ham230(S)-metil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3,3-difloropirolidin- l -karbonil)-4,7- dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat (479.6 mg, 0.966 ininol, %94 verim), kahverengi bir köpük haliiide elde edildi.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) Ö ppm 5.64 (br. s., lH), 4.83 - 4.60 (m, 4H), 3.83 (t, J:13.2 Hz, 2H), 3.78 -3.69 (in, 5H), 2.46 -2.30 (ni, 5H), 2.22 (5, 3H), 1.17 (8, 9H), 0.49 (3, 9H); LCMS (m/Z) ES+ : 497.52 (M+lAdim 3(S)-1netil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3,3-diiloropirolidin-1-karbonil)-6- iyodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat. Diklorometan (10 mL) içerisinde (S)-metil 2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3 ,3 -difloropirolidin- l - karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)asetat (479.6 mg, 0.966 inmol, %94 verim) ve sodyum bikarbonat (0.859 g, 10.23 inmol) içeren buzla sogutulmus bir karisim, ICI (DCM içinde IM) (1.030 mL, 1.03 mmol) ile 20 dakika zarfinda dainla damla isleme tabi tutuldu ve O°C`de karistirildi. 1 saat sonra reaksiyon, sulu Na28203 ile söndürüldü, EtOAc ile özümlendi, brin ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve vakuinla konsantre edildi. Kolon kromatografisiyle saflastirilmasi (%0-70 EtOAc/Heksan) sonucu (S)- nietil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3,3-difloropirolidin-1-karbonil)-6-iy0d0- 4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetat (413.1 mg, 0.751 mmol, %734 verim) (N35491-7-3), kahverengi kati halinde olustu.lH NMR (400MHZ, KLOROFORM-d) öppm 5.91 (5, lH), 4.87 -4.58 (ni, 4H), 3.83 (t, J:l3.1Hz, 2H), 377-365 (m, 5H), 2.47 -2.33 (ni, SH), 2.30 (5, 3H), 1.23 (s, 9H); LCMS (ni/z) ES+ = 551.37 (M+1).231Adim 4(S)-Metil 2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,3 -difloropirolidin- 1 -karbonil)- 4,7-dimeti1-6-(5 -metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]0ksazin-6- il)izoindolin-5-il)asetat. N,N-Dimetilformamid (DMF) (1.3 ml) içerisinde (S)-metil 2-(tert-butoksi)-2-(2-(3 ,3 -difloropirolidin- 1 - karbonil)-6-iy0do-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetat (70 mg, 0.127 mmol) ve 5-meti1-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksab0rolan-2-il)-3,4- dihidro-ZH-benzo[b][1,4]0ksazin (52.5 mg, 0.191 mmol) içeren bir çözeltinin, 10 dakika süreyle Nz ile gazi alindi, 2M Na2C03 (0.191 mL, 0.382 mmol), Pd(Ph3P)4 (14.70 mg, 0.013 mmol) ile isleme tabi tutuldu ve 20 dakika süreyle 120°C7de mikrodalgada isimaya tabi tutuldu. Reaksiyon, sulu doyinus NaHCO; içerisine döküldü, EtOAc ile özümlendi, brin ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu, filtre edildi ve konsantre edildi. Kolon kroinatografisiyle saflastirilmasi (%0-100 EtOAc/Heksan) sonucu baslik bilesigi (38.9 mg, 0.068 mmol, %535 verim), açik kahverengi yag halinde elde edildi.LCMS (m/z) ES+ = 594.47 (M+Na).Adim 5 (8)-2-(tert-but0ksi)-2-((M)-2-(3,3-dif10ropirolidin-1-karb0nil)-4,7- diinetil-6-(5 -metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]0ksazin-6- i1)izoindolin-5-il)asetik asit. 1,4-Dioksan (l mL) içinde (S)-metil 2- (tert-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-dif10r0pirolidin- 1 -karboni1)-4,7-dimeti1-6- (5 -metil-3 ,4-dihidr0-2H-benzo[b] [1 ,4] oksazin-6-i1)izoindolin-5 - i1)asetat (38.9 mg, 0.068 inmol, %535 verim) (N35491-10-2), 2M LiOH (0.340 mL, 0.68 mmol) ile isleme tabi tutuldu, 70°C”de 9 saat süreyle karistirildi ve sonra konsantre edildi. Ters fazli HPLC yoluylasaflastirilmasi (%20-85 MeCN/HZO-%0.l TFA) sonucu (28)-2-(tert- 232butoksi)-2-(2-(3,3-difloropirolidin-l -karbonil)-4,7-dimeti1-6-(5-metil- 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [l ,4]0ksazin-6-il)izoindolin-5-il)asetik asit (25 mg, 0.044 mmol, %653 verim), beyaz kati halinde elde edildi.lH NMR (400MHZ, METANOL-d4) Ö ppm 6.79 (d, J=8.3 Hz, lH), 6.60 ((1, #83 Hz, lH), 5.05 (s, lH), 4.83 (C1, #55 Hz, 4H), 4.33 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J=l3.lHz, 2H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.65- 3.55 (m, 2H), 2.51 -2.35 (m, SH), 1.87 (3, 3H), 1.81 (3, 3H), 1.11 (5, 9H); LCMS (m/Z) ES-= 556.52 (M-l).Ornek 313-322, Ornek 312”ye benzer bir sekilde yapildi.Ornek 313: (S)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(kr0man-6-il)-2-(3,3-difloropirolidin-l-karbonil)-4,7-dimetilizoindolin-S-i1)asetik asit 1H NMR (400MHZ, METANOL-d4) (atropizomer karisimi) ö ppm 7.16 -7.05 (ni, lH), 6.95-6.76 (in, 2H), 5.15 -5.08 (m, lH), 486-474 (m, 4H), 4.31 -4.17 (m, 2H), 3.92 (t, J=113.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 292-270 (m, 2H), 252-238 (m, 2H), 2.37 -2.29 (m, 3H), 213-199 (m, 2H), 197-189 (m, 3H), LOS-0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 1085.88 (2M+l).Ornek 314: (28)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(2-k10r0-4-metilfenil)-2-(3,3-233difloropirolidin-l -karbonil)-4,7-dimetil-izoindolin-S-il)asetik asit 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.46 _7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.8Hz, 111), 4.97 (s, 111), 4.86-4.76 (m, 411), 3.92 (1, 1=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.4Hz, 2H), 253-240 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.91 (8, 3H), 1.02 (s, 9H); LCMS (in/z) Es+ = 535.47 (M+1)Örnek 3 15: (ZS)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3 ,3 -difloropirolidin- l - karbonil)-6-(8-f10r0-5-1netil-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1 ,4]0ksazin-6- i1)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)asetik asit iß? ûok .l ' OH `N.-Jlo±<~_WF\/lH NMR (KLOROFORM-d) 6 6.29 (d, 1H), 5.09 (s, lH), 4.78 (d, 4H), 4.35 (m, 211), 3.85 (m, 2H), 3.74 _3.79 (m, 2H), 3.57 (m, 211), 233-245 (m, 211), 2.26 (s, 311), 1.80 (5, 311), 1.75 (5, 311), 1.13 (5, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 576.3 (M+1)Ornek 3 16: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(2-kloro-4-meti1fenil)-4,7-dimetil-2 -(piperidin-l -karboniDizoindolin-S-il)asetik asit234 N_ O=< Ö 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) ö ppm 7.36 (s, lH), 7.20 ((1, J=7.5Hz, lH), 7.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.05 (3, 1H),4.81 (d, J=11.5Hz, 4H), 342-336 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (5, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.76- 1.62 (m, 6H), 1.11 (5, 9H); LCMS (In/z) ES_ = 513.50 (M+1)Ornek 317: (S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(kr0man-6-il)-4,7-dimetil-Z-(piperidin-l -karboniDizoindolin-S-il)asetik asit "0 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) (atrOpizoiner karisimi) 25 ppm 713-706 (m, 111), 6.94-6.77 (m, 211), 516-508 (m, lH), 484-471 (in, 4H), 42.419 (m, 2H), 342-335 (ni, 4H), 296-270 (m, 2H), 2.33 (3, 3H), 214-199 (m, 211), 1.97-1.86 (m, 3H), 178-158 (m, 6H), 103-093 (m, 9H); LCMS (m/Z) Es.+ = 521.56 (M+l)Ornek 318: (2 S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(8-I10r0-5-meti1-3,4-dihidr0-2H- benzo[b] [1 ,4]0ksaZin-6-il)-4,7-dimetil-Z-(piperidin-1 -karbonil)izoindolin-5-il)asetik asit235PC? HN F ûçk ' ' OH \N_J 0:(N<_/ lH NMR (KLOROFORM-d) 6 6.28 (d, 1H), 5.07 (8, 1H), 469-483 (m, 4H),4.34 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (br.s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (5, 3H), 1.73 (8, 3H), 1.64 (br.s, 6H), 1.12 (3, 914); LCMS(ES*)(m/z:554.3 (M+1)Ornek 319: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-6-(5-1neti1-3,4- dihidr0-2H-benzo [b] [1 ,4]0ksazin-6-il)-2-(piperidin-1 -karboni1)izoindolin-5-i1)asetik asit 1H NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) ö ppm 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.57 ((1, J=8.3 Hz, 1H), 5.03 (3, 1H), 4.77 (d, J=4.6 Hz, 4H), 4.30 (t, J=4.4Hz, 2H), 364-350 (m, 2H), 341-333 (m, 4H), 2.38 (3, 3H), 1.84 (8, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (br.s, 6H), 1.08 (8, 9H); LCMS (in/z) ES.+ : 536.56 (M+1)236Ornek 320: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(2-(3,3-dif10r0pir01idin-1 -karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metilkroman-6-Il)izoindolin-5-il)asetik asit lH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (3:1”1ik atropizomer karisimi) ö ppm 7.15-6.76 (m, lH), 675-665 (m, lH), 5.08 (5, 0.25H), 5.04 (8, 0.75H), 4.86-4.75 (m, 4H), 4.19 (t, 1:5.0Hz, 2H), 3.92 (t, J:13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, #74 Hz, 2H), 279-263 (m, 2H), 254-229 (m, 5H), 220-203 (m, 2H), 1.90-l.75 (m, 6H), 1.15-0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) Es+ = 557.53 (M+l )Ornek 321: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(4,7-dimetil-ö-(S-metilkroman-ö-i1)-2-(piperidin-1-karbonil)izoind01in-6-i1)asetik asit lH NMR (4OOMHZ, METANOL-d4) (3:1”1ik atropizomer karisimi) ö ppm 7.13-6.76 (m, lH), 675-663 (m, lH), 5.10-5.01 (in, lH), 4.85- 4.73 (m, 4H), 428-409 (m, 2H), 341-336 (m, 4H), 278-262 (m, 2H), 245-233 (m, 3H), 217-203 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 6H), 1.75- 1.62 (m, 6H), l.15-0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ : 535.55 (M+1)237Ornek 322: (28)-2-(tert-butoksi)-2-(6-(2-k10r0-4-meti1fenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karboniDizoindolin-S-il)asetik asit N__1 o=< NO1H NMR (400MH2, METANOL-d4) ö ppm 7.47 _7.32 (m, 1.4H), 7.30 -7.15 (m, lH), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 0.6H), 5.12 -4.96(m, 1H), 4.84 _4.74 (m, 4H), 3.37 (br. s., 4H), 2.50 -2.32 (m, 6H), 1.90 (5, 1H), 1.84 (3, 2H), 1.69 (br.s., 6H), 1.11 (s, 6H), 1.02 (s, 3H); LCMS (ni/z) Es+ = 513.48 (MH).Ornek 323: 2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-kloro-2-metilfenil)-2-(3,3- difîoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asit Baslik bilesigi, Ornek lOO'e benzer bir sekilde yapildi.Cl0)&. 4 OH ?:18 N Ari"I-1 II ..F F1H NMR (KLOROFORM-d) ö ppm 7.29 (8, lH), 7.21 (d, 2H), 4.95 - .17(m, lH), 4.78 (d, 4H), 3.84 (in, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.28 _2.45 (m, SH), 1.96-2.10 (m, 3H), 170-183 (m, 311), 102-115 (m, 911); LCMS (ES+)(m/Z): 557.64/559.38 (M+23).Ornek 324: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-kloro-2-metilfenil)-2- 238(sikloheksankarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 103'e benzer bir sekilde yapildi.“,14@6k °'lH NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) 6 7.38 -7.52 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.18 Hz, lH), 5.06 (br. s., 1H), 2.43 -2.57 (m, 1H), 4.68-4.91 (in, 4 H), 2.28 (d, 3 H), 1.89 (d, 3 H), 1.82 (d, 4 H), 1.73 (br. s., 1H), 1.61 (d, 2 H), 130-146 (m, 3 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 498.5 (M+1).Ornek 325: (28)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(4-k10r0-2-metilfenil)-2-(3,3- dimetilbutanoil)-4,7-dimetilizoindolin-S-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 103 ,e benzer bir sekilde yapildi.ggîfîsm î 'H NMR (400 MHz, CDC13) ö ppm 7.49 -7.39 (m, 3 H), 7.13 (br.s, lH), 5.06 (br. s., 1H), 4.88-4.72 (m, 4H), 2.36 _2.30 (m, 2H), 227 (s, 3 H), 1.88 (5, 3 H), 1.13 (d, 9 H, 1.01 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 486.46/488.39 (M+1). 239Ornek 326: (2S)-2-(tert-but0ksi)-2-(6-(2-kloro-4-meti1feni1)-2-(3- florobenzoil)-4,7-dimetilizoind01in-5-il)asetik asitBaslik bilesigi, Ornek 103 ”e benzer bir sekilde yapildi. 1H NMR (400 MHz, KLOROFORM-d) (rotamer ve atropizomer karisimi) ö ppm 7.54 -7.42 (m, 1 H), 741-734 (m, lH), 734-724 (m, 2H), 7.24-7.l3 (m, lH), 7.13-7.04 (m, lH), 6.96-6.80 (m, lH), 5.35- 4.88 (m, 3H), 4.84-4.65 (m, 2H), 2.53 -2.26 (m, 6H), 2.00-l.67 (m, 3 H), 1.20-1 .03 (m, 9 H); LCMS(m/z) ES+= 524 (M+1).ANTI-HIV AKTIVITESIMT4 DeneyiTablo l”den bulusa ait bilesikler için antiviral HIV aktivite ve sitotoksisite degerleri, daha önceden tarif edilmis olan (Hazen ve arkadaslari, 2007) yönteme dayanarak HTLV-l transforme edilmis hücre dizisi MT-4°te paralel sekilde ölçüldi'i. Yeni tirozil bazli insan bagisiklik noksanligi virüsü (HIV) tip 1 proteaz inhibitör'ü brekanavir (GW640385) ile kombinasyon halinde bir proteaz inhibitörü dirençli HIV ajanina karsi diger antiretrovirallerin in vitro antiviral aktivitesi (Hazen ve arkadaslari, “In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl- based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitör brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals andagainst a panel of protease inhibitör-resistant HIV”, Antimicrob.240Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154; ve Pauwels ve arkadaslari, “Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS Virus”. J . of Virological Methods 1987, 162171-185).Lusiferaz aktivitesi, 96 saat sonra bir hücre titeri glo (Promega, Madison, Wls.) ilave edilerek ölçüldü. Yüzde hücre koruma inhibisyonu verileri, bilesiksiz kontrole göre grafiklestirildi. Ayni kosullar altinda bilesiklerin sitotoksisitesi, hücre titeri GloTM (Promega, Madison, Wls.) kullanilarak belirlendi. 1C50°ler, her bir bilesik için 3-4 kat seri seyreltme kullanilan, 1000 katin üzerindeki bir konsantrasyon dizisini kapsayan 10 noktali bir doz tepki egrisindenbelirlendi.Bu degerler, standart dört parametreli lojistik denklem kullanilarakmolar bilesik konsantrasyonlarina karsi grafiklestirilir:y : ((VinaX*X^n) / (K^n + x^n)) + Y2burada:Y2 = minimum y n = egim faktörüVmax= maksimum y x = bilesik konsantrasyonu [M]K :EC50MT4 deneyinde test edildiginde bilesiklerin, Tablo 1°de siralanan IC50 degerlerine sahip oldugu bulundu. 241 Tablo '1 Ornek IC50 (uM) 1 0.035 2 0.036 3 0.04 4 0.033 0.042 8 2977 7 0.004 8 0.005 9 0.098 0.071 11 0.174 12 0.82 13 0.044 14 0.118 2.133 16 0.062 17 1.28 18 0.075 19 0.34 0.115 21 0.04 22 0.02 23 0.203 24 0.012 0.946 26 0.054 27 0.932 28 0.094 29 0.184 0.047 242 Ornek IC5° (uM) 31 0.203 32 0.723 33 0.616 34 0.086 0.012 36 0.037 37 0.723 38 1.230 39 0.872 40 3.427 41 0.050 42 0.025 43 0.937 44 3.350 45 0.043 46 4.077 47 0.044 48 0.573 49 0.100 50 0.029 51 0.044 52 0.018 53 0.051 54 0.288 55 0.086 56 0.012 57 0.044 58 0.350 59 0.279 60 0.014 61 0.038 62 0.044 63 0.015 64 0.106 65 0.010 66 0.006 67 0.055 68 0.008 243 Ornek ICSO (uM) 69 0014 70 0034 71 0.276 72 0.016 73 0.026 74 0021 75 0034 76 0012 77 0180 78 0126 79 0.231 80 0.381 81 0016 82 0014 83 0.006 84 0.011 85 0.120 86 1.163 87 0005 88 0.018 89 0.011 90 0267 91 0013 92 0016 93 0007 94 0044 95 0778 96 0.014 97 0144 98 2.296 99 0045 100 0.005 101 0003 102 0.002 103 0.002 104 0002 105 0014 108 0.143 244 Ornek ic50 (uM) 107 0.007 108 0006 109 0036 110 0.006 111 0.016 112 0029 113 0,010 114 0.005 115 0006 116 0031 117 0.017 118 0.014 119 0003 120 0.003 121 0 004 122 00003 123 0004 124 1.090 125 0015 126 0013 127 0.318 128 8.539 129 0.014 130 0.041 131 0.019 132 0021 133 0.005 134 0.006 135 0.023 136 0002 137 0.002 138 0.002 139 0037 140 0,002 141 0.004 142 0031 143 0004 144 0.005 245 Ornek 'Cso (uM) 145 0.002 146 0.003 147 0.013 148 0.009 149 0.002 150 0.004 151 0.005 152 0.002 153 0.004 154 01008 155 0.048 156 0.003 157 0.003 158 0.002 159 0.002 160 0.004 161 01003 162 0.002 163 01004 164I 0.004 165 0.108 166 0.027 167 0.004 168 0.011 169 0.002 170 01002 171 0.002 172 01007 173 0.003 174 0.004 175 0.005 176 0.004 177 0.002 178 0.002 179 01004 180 0.004 181 01005 182 0.005 246 Ornek 'Cso (uM) 183 0.004 184 0.002 185 0.004 186 0.002 187 0.003 188 0.004 189 0.004 190 0.005 191 0.002 192 0.005 193 0.005 194 0.011 195 0.003 196 0.002 197 0.004 198 0.005 199 0.004 200 0.011 201 0.387 202 0.124 203 0.063 204 0.665 205 0.004 206 0.005 207 0.004 208 0.004 209 0.023 210 0.014 211 0.005 212 0.002 213 0.003 214 0.003 215 0.010 216 0.004 217 0.012 218 0.011 219 0.004 220 0.004 247 Ornek IC50 (uM) 221 0.004 222 0.004 223 0.013 224 0.044 225 0.005 226 0.005 227 0.014 228 0.013 229 0.005 230 0.111 231 0.037 232 0.148 233 0.012 234 0.026 235 0.005 236 0.005 237 0.067 238 0.940 239 0.016 240 0.121 241 0.025 242 0.013 243 0.018 244 0.014 245 0.026 246 0.005 247 0.005 248 0.005 249 0.005 250 0.004 251 0.003 252 0.004 253 0.012 254 0.004 255 0.013 256 0.740 257 0.134 258 0.015 248 Ornek IC5° (uM) 259 0.020 260 0.015 261 0.004 262 0.005 263 0.006 264 0.009 265 0.004 266 0.126 267 3.463 268 0.014 269 0.116 270 0.004 271 0.008 272 0.086 273 0.004 274 0.297 275 0.005 276 0.016 277 0.014 278 0.005 279 0.004 280 0.008 281 0.017 282 0.007 283 0.013 284 0.048 285 0.002 286 0.011 287 0.005 288 0.015 289 0.014 290 2.558 291 0.006 292 0.005 293 0.004 294 0.004 295 0.009 298 0.005 249 Ornek IC50 (uM) 297 0.042 298 0.024 299 0.014 300 0.040 301 0.005 302 0.004 303 0.005 304 0.004 306 0.002 306 0.038 307 0.004 308 0.004 309 0.004 310 0.018 311 0.015 312 0.006 313 0.004 314 0.004 315 0.015 316 0.041 317 0.003 318 0.005 319 0.004 320 0.003 321 0.002 322 0.005 323 0.013 324 0.013 325 0.013 328 0.005 250TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:° WO 2014009794 A [0005] ° WO 2010130034 A [0064] o WO 2013134142 A [0005] - WO 2010130842 A [0070]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:° Handbook of Pharmaceutical Salts o HAZEN et al. In vitro antiviral Properties, Selection, activity of the novel,and Use. 2002 [0017] tyrosyl-based human immunodeficiency ° HAZEN et al. In vitro antiviral virus (HIV) type l protease inhibitor activity of the novel,tyrosyl-based brecanavir (GW640385) inhuman immunodeficiency virus (HIV) combination With other antiretrovirals type l protease inhibitor brecanavir and against a panel of protease(GW 640385) in combination With other inhibitor-resistant HIV. Antimicrob. antiretrovirals and against a Agents Cheinother, 2007, vol. 51, 3147- panel of protease inhibitor-resistant 3154 [0530]HIV, 2007 [0530] ° PAUWELS et al. Sensitive and rapidassay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds againstthe AIDS virus. J. of Virological Methods, 1987, vol.16,171-185[0530]

Claims (16)

  1. ISTEMLER Formül 1 R1, C1_6a1ki1dir; gheteroarildir; buradaki her bir R2 grubu istege göre halo, Ci_6alkil, C1_ Öhetereoalkil veya C1_6alkilen veya C1_6hetere0alkilen arasindan seçilen bir ila dört ikame edici ile ikame edilir; burada adi geçen Ci_6alkilen veya C1_6hetere0alkilen, adi geçen C5-14aril, C3.7sikloalkil, C3- 7sik10alkenil, C3_9heter0sikle veya C5_9heter0aril 'üzerindeki bitisik karbon atomlarina baglanarak füzyonla birlestirilmis bir halka olusturur; C(O)C(O)-, -SOz-NH- veya -CH2C(O)-“dur; 7sik10alkil, C3_7spirosikloalkil, C3_7sikloalkenil, C2_9heterosikle veya C2-9heter0arildir; buradaki her bir R3 grubu istege göre halo, Ci-6alkil, C(O)R4, -C(O)NR4, -C(O)NHR4, C5_i4aril, Ci_6hetere0alkil, -B(OH)2, C2_9heterosikle, C1_6heter0aril, -C(O)OC1_6alkil arasindan seçilen bir ila dört ikame edici ile ikame edilir veya komsu atomlara bagli iki ikame edici birbirine baglanarak Fûzyonla birlestirilmis bir halka olusturabilir ve o füzyonla birlestirilmis halka istege göre R4 ile ikame edilebilir; C5_i4arildir; ve buradaki her bir heterosikle, heteroaril, heteroalkil ve heteroalkilen, S, N, B veya 0 arasindan seçilen bir ila üç heteroatom
  2. 2. Istem l”e göre bir bilesik; buradaki R', t-butildir.
  3. 3. Istem l-2'den birine göre bir bilesik; buradaki R2, istege göre ikame edilen fenildir.
  4. 4. Istem 3°e göre bir bilesik; buradaki R2, florin, metil, CHZCHZCHZO- ki burada adi geçen -CH2CH2CH2O-, adi geçen fenil üzerindeki komsu karbon atomlarina baglanarak bir bisiklik halka olusturur, veya - NHCHZCHZO- ki burada adi geçen -NHCHZCH20-, adi geçen fenil üzerindeki komsu karbon atomlarina baglanarak bir bisiklik halka olusturur, arasindan seçilen bir ila dört ikame edici ile ikame edilmis olan fenildir.
  5. 5. 1-4 arasi Istemlerden birine göre bir bilesik; buradaki R3, C1_6alkil, fenil, naftil, siklopentil, sikloheksil, piridil veya tetrahidropiranildir ve bunlarin her biri istege göre halojen, Ci_6alkil, -OC1_6alkil, C1_ 3floroalkil veya fenil arasindan seçilen l-3 ikame edici ile ikame
  6. 6. 1-5 arasi Istemlerden birine göre bir bilesik; burada OR1°in baglandigi karbon üzerindeki stereokimya, asagida gösterildigi gibidir 5
  7. 7. Istem l”e göre bir bilesik ki buradaki bilesik söyledir:'
  8. 8. Istem l°e göre bir bilesik ki buradaki bilesik söyledir:
  9. 9. Istem 1”e göre bir bilesik ki buradaki bilesik söyledir:
  10. 10. 1-9 arasi Istemlerden birine göre bir bilesigin farmas'otik açidan kabul gören bir tuzu.
  11. ll. l-lO arasi Istemlerden birine göre bir bilesik veya tuz içeren bir farmasötik kompozisyon.
  12. 12. Bir hastada en azindan kismen virüslerin retrovirüs familyasindan bir virüsün aracilik ettigi bir viral enfeksiyonun tedavisinde kullanim için istein ll”e göre bir farmasötik kompozisyon.
  13. 13. Istem 12,ye ait kullanim için farmasötik kompozisyon; burada adi geçen viral enfeksiyona, HIV virüsü aracilik eder.
  14. 14. 1-10 Istemlerinden birinde tanimlandigi gibi olup, tibbi terapide kullanim amaçli bir bilesik veya tuz.
  15. 15. Bir insanda bir viral enfeksiyonun tedavisinde kullanim amaçli, 1- 10 Istemlerinden birinde tanimlanan bir bilesik veya tuz.
  16. 16. 1-10 Istemlerinden birinde tanimlanan bir bilesik veya tuzun, bir insanda bir viral enfeksiyonun tedavisinde kullanim amaçli bir ilaç üretiminde kullanimi.
TR2018/07217T 2014-07-08 2015-07-06 Bir viral enfeksiyon sahasının tedavisinde kullanım için izoindolin türevleri. TR201807217T4 (tr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462021844P 2014-07-08 2014-07-08
US201462064615P 2014-10-16 2014-10-16
US201562134616P 2015-03-18 2015-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807217T4 true TR201807217T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=53724405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07217T TR201807217T4 (tr) 2014-07-08 2015-07-06 Bir viral enfeksiyon sahasının tedavisinde kullanım için izoindolin türevleri.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US10112899B2 (tr)
EP (1) EP3166925B1 (tr)
JP (1) JP2017521428A (tr)
KR (1) KR20170024115A (tr)
CN (1) CN106795141A (tr)
AU (1) AU2015287334B2 (tr)
BR (1) BR112017000246A2 (tr)
CA (1) CA2954603A1 (tr)
CL (1) CL2017000014A1 (tr)
CR (1) CR20170005A (tr)
CY (1) CY1120607T1 (tr)
DK (1) DK3166925T3 (tr)
DO (1) DOP2016000336A (tr)
EA (1) EA030204B8 (tr)
ES (1) ES2667793T3 (tr)
HK (1) HK1231466A1 (tr)
HR (1) HRP20180639T1 (tr)
HU (1) HUE037884T2 (tr)
IL (1) IL249520A0 (tr)
LT (1) LT3166925T (tr)
MA (1) MA40221A (tr)
ME (1) ME03066B (tr)
MX (1) MX2017000312A (tr)
PE (1) PE20170440A1 (tr)
PH (1) PH12016502559A1 (tr)
PL (1) PL3166925T3 (tr)
PT (1) PT3166925T (tr)
RS (1) RS57108B1 (tr)
RU (1) RU2016150326A (tr)
SG (1) SG11201610746SA (tr)
SI (1) SI3166925T1 (tr)
TR (1) TR201807217T4 (tr)
TW (1) TW201617331A (tr)
UY (1) UY36204A (tr)
WO (1) WO2016005878A1 (tr)
ZA (1) ZA201608554B (tr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3144311A4 (en) 2014-05-16 2018-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivative having hiv replication-inhibiting effect
SG11201709634QA (en) 2015-05-29 2017-12-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
TW201720798A (zh) * 2015-09-17 2017-06-16 Ｖｉｉｖ醫療保健英國有限公司 苯并氮呯衍生物
EP3383863A1 (en) * 2015-12-04 2018-10-10 ViiV Healthcare UK Limited Isoindoline derivatives
US20180327355A1 (en) * 2015-12-04 2018-11-15 Viiv Healthcare Uk Limited Isoindoline derivatives
EP3383862A1 (en) * 2015-12-04 2018-10-10 ViiV Healthcare UK Limited Isoindoline derivatives
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018020357A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Viiv Healthcare Uk Limited Indoline derivatives
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007041116A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP6055468B2 (ja) * 2011-07-15 2016-12-27 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
WO2013103738A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9006235B2 (en) * 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AR090760A1 (es) * 2012-04-20 2014-12-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso contra el virus de hiv
ES2647437T3 (es) * 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH

Also Published As

Publication number Publication date
PL3166925T3 (pl) 2018-08-31
CL2017000014A1 (es) 2017-06-23
LT3166925T (lt) 2018-06-11
RU2016150326A (ru) 2018-08-08
EA201692358A1 (ru) 2017-06-30
PH12016502559A1 (en) 2017-04-17
CA2954603A1 (en) 2016-01-14
SG11201610746SA (en) 2017-01-27
IL249520A0 (en) 2017-02-28
ES2667793T3 (es) 2018-05-14
ZA201608554B (en) 2018-11-28
EP3166925B1 (en) 2018-03-14
EP3166925A1 (en) 2017-05-17
AU2015287334B2 (en) 2017-08-31
CN106795141A (zh) 2017-05-31
EA030204B1 (ru) 2018-07-31
JP2017521428A (ja) 2017-08-03
KR20170024115A (ko) 2017-03-06
MX2017000312A (es) 2017-04-27
UY36204A (es) 2016-01-29
US20180244617A1 (en) 2018-08-30
ME03066B (me) 2019-01-20
US10112899B2 (en) 2018-10-30
TW201617331A (zh) 2016-05-16
BR112017000246A2 (pt) 2018-03-27
SI3166925T1 (en) 2018-06-29
EA030204B8 (ru) 2018-08-31
RS57108B1 (sr) 2018-06-29
CY1120607T1 (el) 2019-12-11
CR20170005A (es) 2017-05-08
WO2016005878A1 (en) 2016-01-14
PT3166925T (pt) 2018-05-24
HK1231466A1 (zh) 2017-12-22
DK3166925T3 (en) 2018-06-18
PE20170440A1 (es) 2017-05-09
DOP2016000336A (es) 2017-02-28
HRP20180639T1 (hr) 2018-06-29
MA40221A (fr) 2018-03-14
AU2015287334A1 (en) 2017-01-12
HUE037884T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807217T4 (tr) Bir viral enfeksiyon sahasının tedavisinde kullanım için izoindolin türevleri.
RU2636050C2 (ru) Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний
CN106470975B (zh) 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
CA2959615C (en) Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1 protein
CA2922532C (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
US8962623B2 (en) Aminopyrazine compounds
TWI283240B (en) VLA-4 inhibitor compounds
KR20230035692A (ko) 티에노피리미딘디온 acc 억제제의 고체 형태 및 그의 제조 방법
JP6955485B2 (ja) 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
KR20200063135A (ko) E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
IL294515A (en) Compounds bind asgpr to degrade extracellular proteins
CA2774476A1 (en) Coferons and methods of making and using them
CN103889988B (zh) Nedd8-活化酶的抑制剂
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
EA019156B1 (ru) Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90
US20190092785A1 (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2944256A1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
EP3876942A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2020504080A (ja) α４β７インテグリンを標的とする環状ペプチド多量体
BR112020019963A2 (pt) Composto com atividade anticâncer
Gondela et al. Versatile synthesis of 2′-amino-2′-deoxyuridine derivatives with a 2′-amino group carrying linkers possessing a reactive terminal functionality
CN109134512B (zh) C-18位氟代的Laragzole类似物、其制备方法和制备抗肿瘤剂的用途
CA3185601A1 (en) Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
ES2536774T3 (es) 5-Amino-4-hidroxipentoilamidas
CN116891454A (zh) 小分子抑制剂及制备方法与其在制备抗癌药物中的应用