EA030204B1 - Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции - Google Patents

Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA030204B1
EA030204B1 EA201692358A EA201692358A EA030204B1 EA 030204 B1 EA030204 B1 EA 030204B1 EA 201692358 A EA201692358 A EA 201692358A EA 201692358 A EA201692358 A EA 201692358A EA 030204 B1 EA030204 B1 EA 030204B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butoxy
lcms
nmr
mhz
Prior art date
Application number
EA201692358A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692358A1 (ru
EA030204B8 (ru
Inventor
Брайан Элвин Джонс
Эмили Йоханн Вельтуйзен
Джейсон Гордан Уэзерхед
Лита Суванди
Дэвид Темелькофф
Original Assignee
ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей ЛИМИТЕД filed Critical ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей ЛИМИТЕД
Publication of EA201692358A1 publication Critical patent/EA201692358A1/ru
Publication of EA030204B1 publication Critical patent/EA030204B1/ru
Publication of EA030204B8 publication Critical patent/EA030204B8/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Abstract

В изобретении раскрыты соединения формулы I и способы лечения вирусных инфекций с использованием композиций, содержащих такие соединения.

Description

изобретение относится к замещенным изоиндолиновым соединениям, фармацевтическим композициям и способам их использования для (1) ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у субъекта, инфицированного ВИЧ, или (2) лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, путем введения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) приводит к возникновению синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Число случаев заражения ВИЧ продолжает расти, и в настоящее время свыше двадцати пяти миллионов индивидуумов по всему миру страдают от этого вируса. В настоящее время длительная супрессия вирусной репликации антиретровирусными препаратами является единственным вариантом лечения инфекции ВИЧ-1. Действительно, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрено двадцать пять лекарственных средств из шести различных классов ингибиторов, которые, как было показано, значительно повышают выживаемость пациентов и качество жизни. Однако все еще существует потребность в дополнительных видах терапии из-за нежелательных межлекарственных взаимодействий; лекарственно-пищевых взаимодействий; несоблюдения режима терапии и лекарственной устойчивости вследствие мутации ферментамишени.
В настоящее время почти всех ВИЧ-положительных пациентов лечат с помощью схем лечения комбинациями антиретровирусных препаратов, называемых высокоактивной антиретровирусной терапией ("ВААРТ"). Однако виды терапии ВААРТ часто сложны, поскольку комбинацию различных лекарственных средств необходимо ежедневно вводить пациенту часто, чтобы избежать быстрого возникновения лекарственно-устойчивых вариантов ВИЧ-1. Несмотря на положительное воздействие ВААРТ на выживаемость пациентов, все еще может возникать лекарственная устойчивость. Появление изолятов ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью имеет тяжелые клинические последствия и должно сдерживаться с помощью новой схемы приема лекарственных препаратов, известной как терапия спасения.
Согласно современным руководствам рекомендовано, чтобы терапия спасения включала по меньшей мере два и предпочтительно три полностью активных лекарственных препарата. Обычно виды терапии первой линии объединяют от трех до четырех препаратов, нацеленных на вирусные ферменты, обратную транскриптазу и протеазу. Один вариант терапии спасения состоит во введении различных комбинаций лекарственных препаратов из класса с одинаковым механизмом действия, которые остаются активными в отношении устойчивых изолятов. Однако возможности такого подхода часто ограничены, поскольку мутации устойчивости часто дают широкую перекрестную устойчивость к различным препаратам одного и того же класса. В последнее время с разработкой ингибиторов слияния, проникновения и интегразы стали доступны альтернативные терапевтические стратегии. Однако уже сообщалось об устойчивости ко всем трем новым классам препаратов как в лабораторных условиях, так и среди пациентов. Продолжительное успешное лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов антиретровирусными препаратами требует, поэтому, непрерывной разработки новых улучшенных лекарственных препаратов с новыми мишенями и механизмами действия.
Например, за последнее десятилетие сообщалось, что ингибиторы ВИЧ нацелены на белокбелковое взаимодействие между интегразой ВИЧ-1 и фактором роста эпителия хрусталика глаза/р75 ('ΈΕΌΟΕ"). ΕΕΌΟΕ представляет собой клеточный транскрипционный кофактор интегразы ВИЧ-1, который способствует вирусной интеграции обратно транскрибируемой вирусной кДНК (комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты) в геном клетки хозяина посредством прикрепления комплекса преинтеграции к хроматину. Благодаря своей ключевой роли на ранних стадиях репликации ВИЧ взаимодействие между ΕΕΌΟΕ и интегразой представляет собой еще одну привлекательную мишень для лекарственной терапии ВИЧ.
Краткое изложение сущности изобретения
Вкратце, в одном аспекте согласно настоящему изобретению раскрыты соединения формулы I
где К1 представляет собой С^алкил;
К2 представляет собой С5-Иарил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, С2-9гетероцикл или С2-9гетероарил, где каждая группа К2 возможно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена,
- 1 030204
С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С1-6алкилена или С1-6гетероалкилена, где указанные С1-6алкилен или С1-6гетероалкилен связаны с соседними атомами углерода на указанном С1-14ариле, С3-7циклоалкиле, С3-7циклоалкениле, С3-9гетероцикле или С5-9гетероариле с образованием конденсированного кольца;
Б представляет собой связь, -СН2(СО)-, -С1-3алкилен-, -8О2-, -С(О)-, -С(8)-, -ί'(ΝΙΙ)-, -С(О)КН-, -С(О)КНСН2-, -С(О)Ж, -С(О)ОСН2-, -С(О)О-, -С(О)С(О)-, -8Ο2-ΝΗ- или -СЩС(О)-;
К3 представляет собой Н, ΟΝ, С1-6алкил, С5-14арил, СН2С5-14арил, СН2С3-7циклоалкил, С37циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, С3-7циклоалкенил, С2-9гетероцикл или С2-9гетероарил, где каждая группа К3 возможно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С2-8мостикового гетероцикла, С3-7циклоалкила, С1-3фторалкила, -ОС1-6алкила, -С(О)К4, -С(О^К4, -С(О^НК4, С5-14арила, С1-6гетероалкила, -В(ОН)2, С2-9гетероцикла, С1-6гетероарила, -С(О)ОС1-6алкила, или два заместителя, связанные с соседними атомами могут быть связаны вместе с образованием конденсированного кольца, и такое конденсированное кольцо возможно может быть замещено К4;
К4 представляет собой ΟΝ, галоген, -ОС1-6алкил, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-9гетероцикл или С5-14арил;
и где каждый гетероцикл, гетероарил, гетероалкил и гетероалкилен содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из 8, Ν, В или О.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению раскрыты фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению раскрыт способ лечения вирусной инфекции у пациента, опосредованной, по меньшей мере, частично вирусом из семейства ретровирусов, включающий введение указанному пациенту композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых воплощениях вирусная инфекция опосредована вирусом ВИЧ.
В другом аспекте согласно конкретному воплощению настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте согласно конкретному воплощению настоящего изобретения предложен способ подавления развития ВИЧ-инфекции у субъекта с риском инфицирования ВИЧ, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Эти и другие воплощения дополнительно описаны в тексте, который следует далее.
Согласно другому воплощению настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения вирусной инфекции у млекопитающего, опосредованной, по меньшей мере, частично вирусом из семейства ретровирусов, включающий введение млекопитающему, у которого диагностирована указанная вирусная инфекция или имеющему риск развития указанной вирусной инфекции, соединения, определенного формулой I, где указанный вирус представляет собой вирус ВИЧ, и дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества одного или более чем одного агента, активного против вируса ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы; ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы; ингибиторов протеазы; ингибиторов проникновения, прикрепления и слияния; ингибиторов интегразы; ингибиторов созревания; ингибиторов СХСК4 (рецептора хемокинов 4 типа) и ингибиторов ССК5 (рецептора хемокинов 5 типа).
Подробное описание изобретения
Предпочтительно К1 представляет собой С1-6алкил. Более предпочтительно К1 представляет собой трет-бутил.
Предпочтительно К2 представляет собой возможно замещенный фенил. Более предпочтительно К2 представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из фтора, метила, -СН2СН2СН2О-, где указанный -СН2СН2СН2О- связан с соседними атомами углерода на указанном фениле с образованием бициклического кольца, или ^НСН2СН2О-, где указанный -ΝΙ1С112С112О- связан с соседними атомами углерода на указанном фениле с образованием бициклического кольца.
Предпочтительно К3 представляет собой С1-6алкил, фенил, нафтил, циклопентил, циклогексил, пиридил или тетрагидропиранил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, -ОС1-6алкила, С1-3фторалкила или фенила.
Предпочтительно стереохимическая конфигурация атома углерода, с которым связан ОК1, является такой, как изображено ниже.
- 2 030204
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к фармацевтически приемлемым солям, полученным с различными органическими и неорганическими противоионами, хорошо известными в данной области техники, и включающим, исключительно для примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний и тетраалкиламмоний, а когда молекула содержит основную функциональную группу, относится к солям органических или неорганических кислот, таким как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат и оксалат. Подходящие соли включают соли, описанные в Р. Не1ппсЬ δΐηΐιΐ. СатШе О. \УсгтиШ (Εά8.), НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 δη1ΐ8 РгореШек, 8е1еейоп, апб Ике; 2002.
Примеры
Соединения по этому изобретению могут быть получены различными способами, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративные общие способы синтеза приведены ниже, и далее конкретные соединения по изобретению получены в рабочих примерах.
Следующие примеры служат для более полного описания способа получения и использования вышеописанного изобретения. Понятно, что эти примеры ни в коей мере не служат для ограничения действительного объема изобретения, а представлены с иллюстративными целями. В приведенных ниже примерах и указанных перед ними схемах синтеза следующие аббревиатуры имеют следующие значения. Если аббревиатура не расшифрована, она имеет общепринятое значение:
водн. - водный, мкл - микролитры, мкМ - микромолярный,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
Ьос - трет-бутоксикарбонил, ушир - уширенный,
СЬ/ - бензилоксикарбонил, ά - дублет,
δ - химический сдвиг,
°С - градусы Цельсия,
ИСМ - дихлорметан, άά - дублет дублетов,
ΌΜΕΜ - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла,
ИМР - Ν,Ν-диметилформамид,
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид,
ЕЮАс - этилацетат, г - грамм, ч или час - часы,
НСУ - вирус гепатита С,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
Гц - Герц,
МЕ - международные единицы,
1С50 - ингибирующая концентрация при 50% ингибировании,
1 - константа взаимодействия (дана в Гц, если не оговорено особо), т - мультиплет,
М - молярный,
М+Н+ - пик масс-спектра основного иона плюс Н+,
мг - миллиграмм,
мин - минуты,
мл - миллилитр,
мМ - миллимолярный,
ммоль - миллимоль,
МС - масс-спектр,
нМ - наномолярный,
м. д. - миллионная доля,
д.8. - в достаточном количестве,
8 - синглет,
КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенный, ΐ - триплет,
ТРА - трифторуксусная кислота,
Ζ - бензилоксикарбонил.
- 3 030204
Пример 1. 2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
Стадия 1. Метил-2-оксо-4-(паратолил)бут-3-иноат
Суспензию Си1 (0,1 экв.; 1,722 ммоль; 0,328 г) в ТИР (40 мл) обрабатывали Εΐ3Ν (3 экв.; 51,7 ммоль; 7,20 мл) и перемешивали до образования прозрачного раствора. Затем добавляли 1-этинил-4метилбензол (1,0 экв.; 17,22 ммоль; 2,183 мл) и метил-2-хлор-2-оксоацетат (2,0 экв.; 34,4 ммоль; 3,17 мл) и желтую реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 18 ч реакционную смесь гасили насыщ. водн. №НСО3. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом до коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (2,32 г; выход 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.58-7.56 (т, 2Н), 7.23-7.21 (т, 2Н), 3.95 (§, 3Н), 2.40 (§, 3Н). ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (Е8+) (т/ζ):
203,15 (М+Н).
Стадия 2. Этил-2-гидрокси-4-(паратолил)бут-3-иноат
Раствор метил-2-оксо-4-(паратолил)бут-3-иноата (1,0 экв.; 200 мг; 0,989 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывали СеС13-7Н2О (1,25 экв.; 0,461 г; 1,23 ммоль) и затем порциями добавляли №ВН4 (0,5 экв.; 0,47945 ммоль; 19 мг). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток гасили разбавленной НС1 и экстрагировали ОСМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением оранжевого масла. (122 мг; выход 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.34-7.32 (т, 2Н), 7.12-7.10 (т, 2Н), 5.03 (ά, 1Н), 4.34 (ц, 2Н), 3.07 (ά, 1Н), 2.34 (§, 3Н), 1.32 (ΐ, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 219,81 (М+Н).
- 4 030204
Стадия 3. Бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамат
Уг/
-с> х
РИ
К суспензии ΝαΗ (27,8 ммоль; 1,11 г; 60% дисперсия) в ΌΜΡ (100 мл) добавляли 1-бромбут-2-ин (27,1 ммоль; 2,375 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли раствор бензилкарбамата (13,23 ммоль; 2,0 г) в ΌΜΡ (10 мл) в течение 25 мин. Ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 15 мин реакционную смесь медленно выливали на лед. Смесь экстрагировали эфиром (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали Н2О (4x100 мл), рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,94 г; выход 58%). *Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7.39-7.30 (т, 4Н), 5.17 (δ, 2Н), 4.18 (δ, 4Н), 1.81 (δ, 6Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 256,8 (Μ+Η).
Стадия 4. Бензил-5-(2-этокси-1-гидрокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2карбоксилат
В высушенную в печи колбу в атмосфере Ν2 добавляли рацемический ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (342 мг; 0,550 ммоль) и Кй[(СОВ)2]ВР4 (223 мг; 0,550 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Через раствор барботировали газообразный Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2. Через 1 ч добавляли раствор этил-2-гидрокси-4-(паратолил)-бут-3-иноата (400 мг; 1,833 ммоль) в ОСМ (1 мл) с последующим доавлением по каплям раствора бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамата (515 мг; 2,016 ммоль) в ГСМ (3 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (555 мг; выход 64%) в виде желтого масла. *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.41-7.32 (т, 5Н), 7.23-7.19 (т, 2Н), 7.07-7.05 (т, 2Н), 5.22 (δ, 2Н), 5.04 (δ, 1Н), 4.76-4.70 (т, 4Н), 4.25-4.08 (т, 2Н), 3.04-3.03 (ά, 1Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.175 (ά, 3Н), 1.85 (ά, 3Н), 1.27-1.18 (т, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 474,21 (М+Н).
Стадия 5. Бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин2-карбоксилат
К раствору бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин2-карбоксилата (76 мг; 0,1603 ммоль) в трет-бутилацетате (40 мл) добавляли перхлорную кислоту (0,4809 мл; 70%). Через 45 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и доводили значение рН до 8 с помощью 1н. ΝαΟΙ I. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (Н:ЕА (гексаны: этилацетат)) с получением прозрачного масла (50 мг; выход 59%). 'И ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.42-7.34 (т, 5Н), 7.22-7.21 (т, 3Н), 7.06-7.05 (т, 1Н), 5.24 (δ, 2Н), 4.89 (δ, 1Н), 4.77-4.70 (т, 4Н), 4.22-4.08 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.315 (ά, 3Н), 1.3545 (ά, 3Н), 1.23 (ΐ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 530,8 (М+1).
- 5 030204
Стадия 6. Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2карбоксилата (352 мг; 0,665 ммоль) в МеОН (15 мл) дегазировали Ν2 в течение 15 мин и обрабатывали Рб/С (70 мг). Н2 из баллона барботировали через эту реакционную смесь, при этом анализ с помощью ЖХМС показал полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь затем барботировали Ν2 в течение 15 мин и фильтровали через набивку целита, промывая МеОН и БСМ. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде фиолетового твердого вещества (277 мг; 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 7.22-7.19 (т, 3Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 4.98 (δ, 1Н), 4.26-4.24 (т, 4Н), 4.20-4.05 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.32 (δ, 3Н), 1.84 (δ, 3Н), 1.23 (ΐ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 396,35 (М+1).
Стадия 7. Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил) ацетат
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (427 мг; 1,080 ммоль) в ОСЕ (дихлорэтане) (10 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (1,5 экв.; 1,619 ммоль; 0,171 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут при температуре окружающей среды и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,5 экв.; 1,619 ммоль; 343 мг). Через 30 мин реакционную смесь гасили водн. насыщ. бикарбонатом натрия и экстрагировали БСМ (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №2ЗО4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (Н:ЕА) с получением фиолетового масла (377 мг; выход 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.42-7.38 (т, 2Н), 7.23-7.18 (т, 3Н), 7.07-7.03 (т, 3Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.21-4.00 (т, 2Н), 3.96 (δ, 2Н), 3.93-3.92 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.27 (δ, 3Н), 1.80 (δ, 3Н), 1.23 (ΐ, 3Н), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504,38 (М+1).
Стадия 8. 2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)ацетата (15 мг; 0,030 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ЕЮН (0,596 мл; 0,596 ммоль; 1 М) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Белый остаток растворяли в минимальном количестве воды, подкисляли с использованием 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №2ЗО4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (8 мг; выход 57%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.51-7.48 (т, 2Н), 7.33-7.32 (т, 2Н), 7.19-7.15 (т, 3Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.95 (ΐ, 2Н), 4.46 (з, 2Н), 4.28 (ΐ, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 476,04 (М+1).
- 6 030204
Пример 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
Образец 2-(трет-бутокси)-2-(2-(4-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусной кислоты очищали с использованием колонки СС4 (250x30 мм ΐ.ά. (внутренний диаметр), 5 мкм; Εδ 1пйи8ΐΓΐϋδ, Ае81 Вегйп, N1) в сверхкритических условиях, поддерживаемых при 40°С, 140 бар (14 МПа), с помощью модифицированного смесью метанол/диэтиламин СО2 (10% МеОН плюс 0,1% ОНА, 90% СО2), подаваемого при скорости комбинированного потока 90 мл/мин в систему для сверхкритической флюидной хроматографии Р1С ргер 8ЕС (Р1С δοΜοη; Ανΐ§ηοη, Ргапсе). Триггерный сбор фракций проводили при использовании детектора УФ-видимого света Кпаиег с выбираемой длиной волны при 220 нм.
Хиральную чистоту определяли посредством хиральной аналитической ВЭЖХ на колонке СС4 (250x4,6 мм ΐ.ά.; 5 мкм; Εδ 1пйи§1пе§, Ае§1 Вегйп, N1) в сверхкритических условиях, поддерживаемых при 40°С, 140 бар (14 МПа), с помощью модифицированного смесью метанол/диэтиламин СО2 (10% МеОН плюс 0,1% ОНА, 90% СО2), подаваемого при скорости комбинированного потока 2 мл/мин в систему для сверхкритической флюидной хроматографии Аигога Ри8юп А5 ΕνοΦύοη δΡС (А§йеп1 Тесйпо1о§1е§, δαηΐη С1ага, СА), оснащенную ОАО (диодно-матричным) детектором, и контролировали при 220 нм. Время удерживания указанного в заголовке соединения при этих условиях составило 8,6 мин.
Пример 3. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дифторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 1, за исключением того, что промежуточное соединение со стадии 5 очищали посредством хиральной ВЭЖХ при использовании следующих условий.
Бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2-карбоксилат очищали при использовании колонки Ке§1§Се11 (250x30 мм ΐ.ά.; 10 мкм; Ке§18 ТесЬмЬ^в, ΜοΓΐοη ОпАе, Ι11ΐηοΐ§) в сверхкритических условиях, поддерживаемых при 40°С, 140 бар (14 МПа), с помощью модифицированного метанолом СО2 (15% МеОН, 85% СО2), подаваемого при скорости комбинированного потока 90 мл/мин в систему Р1С ргер δΡС (Р1С δο1ιι1ίοη; Ανΐ§ηοη, Ргапсе). Триггерный сбор фракций проводили при использовании детектора УФ-видимого света Кпаиег с выбираемой длиной волны при 220 нм.
Хиральную чистоту определяли посредством хиральной аналитической СФХ на колонке Ке§18Се11 (250x4,6 мм ΐ.ά.; 5 мкм; Κе§^δТесйηο1ο§^еδ, ΜοΓΐοη Стоуе, 1Ь) в сверхкритических условиях, поддерживаемых при 40°С, 140 бар (14 МПа), с помощью модифицированного метанолом СО2 (15% МеОН, 85% СО2), подаваемого при скорости комбинированного потока 2 мл/мин в систему Р1С δοΦύοη Апа1уйса1 δРС (АИддоп, Ргапсе), оснащенную ОАО детектором, и контролировали при 220 нм. Время удерживания указанного в заголовке соединения при этих условиях составило 6,17 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПСГ) δ 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.34-7.30 (т, 2Н), 7.27-7.21 (т, 3Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 5.12 (8, 1Н), 4.96 (8, 2Н), 4.60 (8, 2Н), 4.36 (8, 2Н), 2.42 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н), 1.87 (8, 3Н), 0.97 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 494,57 (М+1).
- 7 030204
Стадия 1. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(циклогексилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (13 мг; 0,033 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли в Εΐ3Ν (0,013 мл; 0,099 ммоль) и циклогексилизоцианат (0,008 мл; 0,493 ммоль). Через 5 мин добавляли насыщ. водн. ΝαΙ 1С(О и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ОСМ (3х) и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 мг; 79%). *Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.22-7.21 (т, 3Н), 7.07-7.00 (т, 1Н), 4.98 (δ, 1Н), 4.65 (δ, 4Н), 4.20-4.09 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.05-2.01 (т, 2Н), 1.86 (δ, 3Н), 1.75-1.72 (т, 2Н), 1.66-1.62 (т, 1Н), 1.46-1.36 (т, 2Н), 1.23 (ΐ, 3Н), 1.19-1.12(т, 4Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 521,48 (М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклогексилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
К раствору (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(циклогексилкарбамоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (13,3 мг; 0,026 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли БЮН (0,511 мл; 0,511 ммоль; 1М) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Белый остаток растворяли в минимальном количестве воды, подкисляли с использованием 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (5 мг; выход 40%). *Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.37-7.36 (т, 1Н), 7.25-7.24 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.72-4.60 (т, 4Н), 3.74-3.71 (т, 1Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.032.01 (т, 3Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.76-1.63 (т, 3Н), 1.46-1.36 (т, 2Н), 1.21-1.12 (т, 3Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493,42 (М+1).
Пример 5. 2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илсульфонил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илсульфонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
В раствор этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,101 ммоль) в ОСМ (3 мл) добавляли Εΐ3Ν (0,042 мл; 0,30 ммоль) и нафталин-1-сульфонилхлорид (34
- 8 030204
мг; 0,152 ммоль). Через 5 мин добавляли насыщ. водн. КаНСО3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х) и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (Ка2ЗО4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 68%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.92-8.90 (т, 1Н), 8.28-8.26 (т, 1Н), 8.08-8.06 (т, 1Н), 7.93-7.91 (т, 1Н), 7.93-7.91 (т, 1Н), 7.67-7.61 (т, 1Н), 7.59-7.56 (т, 2Н), 7.20-7.11 (т, 3Н), 6.98-6.96 (т, 1Н), 4.90 (δ, 1Н), 4.71 (δ, 4Н), 4.15-4.02 (т, 2Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.76 (δ, 3Н), 1.19 (ί, 3Н), 0.91 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 586,40 (М+1).
Стадия 2. (2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илсульфонил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илсульфонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,068 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ПОН (0,511 мл; 0,511 ммоль; 1 М) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Белый осадок растворяли в минимальном количестве воды, подкисляли с использованием 1 н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ка2ЗО4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (27 мг; выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.92-8.90 (т, 1Н), 8.28-8.26 (т, 1Н), 8.10-8.08 (т, 1Н), 7.95-7.93 (т, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.62-7.60 (т, 2Н), 7.23-7.21 (т, 3Н), 7.037.01 (т, 1Н), 5.11 (δ, 1Н), 4.84-4.79 (т, 2Н), 4.70-4.63 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.17 (δ, 3Н), 1.81 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 558,32 (М+1).
Пример 6. 2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2,6-ди-паратолилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2,6-ди-паратолилизоиндолин-5-ил)ацетат
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (25 мг; 0,063 ммоль) в ТНГ (2 мл) добавляли 4-йодтолуол (41 мг; 0,19 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфин2',6'-ди-изопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(11) (ΚιιΡΙιοδ ра11абаеуе1е) (5,2 мг; 6,3 мкмоль) и в конце по каплям ПНМЭЗ (0,158 мл; 0,158 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщ. водн. КН4С1 (водн.), экстрагировали ЕЮАе и объединенные экстракты сушили над Ка2ЗО4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (7,3 мг; 24%) в виде оранжевого масла. ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 486,42 (М+1).
- 9 030204
Стадия 2. 2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2,6-ди-паратолилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2,6-ди-паратолилизоиндолин-5-ил)ацетата (7,3 мг; 0,015 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ЫОН (0,30 мл; 0,30 ммоль; 1 М) и реакционную смесь подвергали воздействию излучения в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением белого осадка, который растворяли в минимальном количестве воды, подкисляли с использованием 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ж28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (1,1 мг; выход 16%). 'Н ЯМР (400 МГц, СТ)СЬ) δ 7.39-7.38 (т, 1Н), 7.12-7.08 (т, 4Н), 6.64-6.62 (т, 3Н), 5.18 (8, 1Н), 4.66-4.52 (т, 4Н), 2.41 (8, 3Н), 2.31 (8, 3Н), 2.28 (8, 3Н), 1.95 (8, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 458,14 (М+1).
Пример 7. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1 -карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Охлажденный до 0°С раствор фосгена (0,1516 ммоль; 0,08 мл; 20% в толуоле) обрабатывали раствором этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (25 мг; 0,0632 ммоль) в ТНР по каплям (1,25 мл). Через 10 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом и осадок растворяли в ТНР (1,25 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли пиридин (1,05 экв.; 0,0663 ммоль) с последующим добавлением по каплям пиперидина (1,05 экв.; 0,0663 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали 1 М НС1, водой, рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки 18СО (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг; 61%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.24-7.20 (т, 3Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 4.97 (8, 1Н), 4.75 (8, 4Н), 4.19-4.07 (т, 2Н), 3.29 (Ьг.8, 4Н), 2.42 (8, 3Н), 2.32 (8, 3Н), 1.85 (8, 3Н), 1.63 (8, 6Н), 1.23 (1, 3Н), 0.96 (8, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,55 (М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
К раствору этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2,6-ди-паратолилизоиндолин-5-ил)ацетата (19 мг; 0,037 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ЫОН (0,76 мл; 0,76 ммоль; 1 М) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением белого осадка, который растворяли в минимальном количестве воды, подкисляли с использованием 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ж28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (11,1 мг; выход 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13)
- 10 030204
δ 7.37-7.36 (т, 1Н), 7.24-7.21 (т, 2Н), 7.07-7.05 (т, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.86-4.80 (т, 2Н), 4.72-4.65 (т, 2Н), 3.30 (Ьг.8, 4Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.64 (δ, 6Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 479,5 (Μ+1).
Схема 2
Пример 8. (28)(М)-2-(трет-Бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензил)-4,7-
Указанное в заголовке соединение получали согласно известному способу, как описано в ШО 2010/130034.
Стадия 1. (8)-1-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)бут-3-ин-2-ол
ΟΤΒϋΡδ НО», У
Охлажденный до 0°С раствор (8)-бут-3-ин-1,2-диола (220 мг; 2,56 ммоль) в Ό0Μ (10 мл) обрабатывали имидазолом (209 мг; 3,067 ммоль) и ТВОР8С1 (трет-бутилдифенилхлорсиланом) (0,730 мл; 2,812 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь вливали в насыщ. водн. ПаНСО3 и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (425 мг; 51%) в виде бесцветного масла. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.07 (δ, 9Н), 2.41 (ά, 1Н), 2.64 (ά, 1Н), 3.73 (άά, 1Н), 3.80 (άά, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 7.41 (т, 6Н), 7.67 (т, 4Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 347 (М+23).
Стадия 2. (8)-((2-(трет-Бутокси)бут-3-ин-1-ил)окси)(трет-бутил)-дифенилсилан
- 11 030204
Раствор (5)-1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бут-3-ин-2-ола (425 мг; 1,311 ммоль) в третбутилацетате (70 мл) обрабатывали НС1О4 (3,93 мл; 1,311 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 1н. ЫаОН до тех пор, пока значение рН не составило 7. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Ыа25О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮ Ас-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг; 95%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.04 (δ, 9Н), 1.24 (δ, 9Н), 2.31 (ά, 1Н), 3.70 (т, 2Н), 4.24 (т, 1Н), 7.37 (т, 6Н), 7.70 (т, 4Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 403 (М+23).
6-Бром-8-фтор-5-метилхроман
Указанное в заголовке соединение получали согласно известному способу, как описано в АО 2010/130842.
Стадия 3. (5)-((2-(трет-Бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)(третбутил)дифенилсилан
Раствор 6-бром-8-фтор-5-метилхромана (409 мг; 1,68 ммоль), (5)-((2-(трет-бутокси)бут-3-ин-1ил)окси)(трет-бутил)дифенилсилана (956 мг; 2,516 ммоль) и диизопропиламина (3,59 мл; 252 ммоль) в ЭМР (10 мл) дегазировали Ν2 в течение 10 мин и обрабатывали Си1 (64 мг; 0,336 ммоль) и Ρά(ΡΡΡ3)4 (388 мг; 0,336 ммоль) и затем нагревали до 80°С. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Добавляли насыщенный водный Ν^^ и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (М§5О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (762 мг; 83%) в виде красного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.07 (δ, 9Н), 1.29 (δ, 9Н), 2.05 (т, 2Н), 2.23 (δ, 3Н), 2.63 (1, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 4.20 (т, 2Н), 4.51 (άά, 1Н), 6.95 (ά, 1Н), 7.39 (т, 6Н), 7.73 (т, 4н). ЖХМС (т/ζ) (Е5+): 567 (М+23).
Стадия 4. (5)-2-(трет-Бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-ин-1-ол
Раствор (5)-((2-(трет-бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)(трет-бутил)дифенилсилана (760 мг; 1,4 ммоль) в ТНР (2 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (ТВАР) (14 мл; 14 ммоль; 1,0 М в ТНР). Через 15 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (402 мг; 94%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.34 (δ, 9Н), 2.06 (т, 2Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.65 (1, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 4.21 (т, 2Н), 4.48 (άά, 1Н), 6.97 (ά, 1Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 329 (М+23).
Стадия 5. (5)-2-(трет-Бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-иновая кислота
Суспензию (5)-((2-(трет-бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)(третбутил)дифенилсилана (108 мг; 0,353 ммоль) в ЭСМ (5 мл) обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (300 мг; 0,706 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь гасили насыщ. водн. ΝαΑΑΡ и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили (№25О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (312 мг), которое использовали сразу же без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ) (Е5+): 343 (М+23).
- 12 030204
Стадия 6. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-иноат
Раствор (8)-2-(трет-бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-иновой кислоты (312 мг) и С§2СО3 (171 мг; 0,525 ммоль) обрабатывали Ме1 (0,110 мл; 1,75 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Слои разделяли и органический слой промывали водой, рассолом, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 32% за 2 стадии) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 1.32 (δ, 9Н), 2.06 (т, 2Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.63 (1, 2Н), 3.83 (δ, 3Н), 4.20 (т, 2Н), 4.99 (δ, 1Н), 7.00 (б, 1Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 335 (М+1).
Стадия 7. (28)(М)(Бензил-5-(-1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилат
ВпО-^
В высушенную в печи колбу загружали (Κ)-ΒΙΝΑΡ (12,2 мг; 0,020 ммоль) и [Кй(соб)2]ВГ4 (8 мг; 0,020 ммоль) в ОСМ (1 мл). Через 5 мин реакционную смесь насыщали Н2 и помещали в атмосферу Н2. Через 1 ч добавляли раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-4-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)бут-3-иноата (22 мг; 0,066 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) и бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамата (51 мг; 0,197 ммоль) в ОСМ (1,5 мл). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением смеси диастереомеров 8:1 которую очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг; 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 1.09 (δ, 9Н), 1.74 (б, 3Н), 1.78 (δ, 3Н), 2.14 (т, 2Н), 2.37 (б, 3Н), 2.71 (т, 2Н), 3.57 (б, 3Н), 4.28 (т, 2Н), 4.73 (т, 4Н), 4.97 (δ, 1Н), 5.24 (δ, 2Н), 6.64 (б, 1Н), 7.41 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 590 (М+1).
Стадия 8. (28)(М)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (28)(М)(бензил-5-(-1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилата (14 мг; 0,024 ммоль) в МеОН (2 мл) дегазировали Ν2 и обрабатывали Рб/С (7,5 мг). Реакционную смесь насыщали Н2 и затем помещали в атмосферу Н2. Через 10 мин реакционную смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 100%) в виде красного масла. ЖХМС (Е8+) (т/ζ):
456 (М+1).
Стадия 9. (28)(М)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил) ацетат
Раствор (28)(М)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин5-ил)ацетата (12 мг; 0,026 ммоль) в ОСЕ (1,5 мл) обрабатывали дополнительно 3-фторбензальдегидом (0,004 мл; 0,036 ммоль) и №(ОАс3)ВН (7,5 мг; 0,036 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь разбавляли ОСМ и вливали в насыщ. водн. №НСО3. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством
- 13 030204
обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4 мг; 30%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.12 (δ, 9Н), 1.76 (δ, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 2.18 (т, 2Н), 2.38 (δ, 3Н), 2.73 (т, 2Н), 3.61 (δ, 3Н), 4.31 (т, 4Н), 4.49 (δ, 2Н), 4.99 (т, 3Н), 6.62 (ά, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.50 (т, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 564 (М+1).
Стадия 10. (28)(М)-2-(трет-Бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Раствор (28)(М)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (4 мг; 0,007 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали БЮН (0,142 мл; 0,142 ммоль; 1,0 М) и нагревали до 105°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между ЕЮЛс и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,3 мг; 33%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 1.05 (δ, 9Н), 1.76 (т, 6Н), 2.07 (т, 2Н), 2.38 (δ, 3Н), 2.69 (1, 2Н), 4.20 (1, 2Н), 4.65 (δ, 2Н), 4.71 (т, 4Н), 4.95 (δ, 1Н), 6.53 (ά, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.53 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+):550 (М+1);
Следующие соединения получали способом, аналогичным описанным выше для примеров 1-8.
Пример 9. 2-(2-Бензил-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.54-7.47 (т, 5Н), 7.32-7.30 (т, 3Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 5.12 (δ, 1Н), 4.93 (1, 2Н), 4.45 (δ, 2Н), 4.26 (1, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.20 (δ, 3Н), 1.84 (δ, 3Н), 0.94, (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 458,31 (М+1).
Пример 10. 2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклогексилметил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.27-7.25 (т, 2Н), 7.09-7.07 (т, 1Н), 5.20-5.10 (т, 2Н),
5.13 (δ, 1Н), 4.21-4.10 (т, 2Н), 3.175 (6, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.82-1.70 (т, 4Н), 1.331.06 (т, 7Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 464,45 (М+1).
Пример 11. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиридин-4-илметил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.87-8.86 (т, 2Н), 7.83-7.82 (т, 2Н), 7.32-7.28 (т, 3Н), 7.06-7.00 (т, 1Н),
5.15 (δ, 1Н), 4.86-4.79 (т, 2Н), 4.60 (δ, 2Н), 4.42-4.34 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.98 (δ,
9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 459,40 (М+1).
- 14 030204
Пример 12. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.22-7.18 (т, 3Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.20-4.14(т, 2Н), 4.033.98 (т, 4Н), 3.95-3.93 (т, 4Н), 3.44 (1, 1Н), 2.64 (ά, 2Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.30 (δ, 3Н), 1.82 (δ, 3Н), 1.79-1.76 (т, 2Н), 1.42-1.28 (т, 2Н), 1.22 (1, 3Н), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 494,14 (М+1).
Пример 13. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илметил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.02-7.95 (т, 3Н), 7.74-7.72 (т, 1Н), 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.29-7.258 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 4.60-4.52 (т, 3Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.98-4.88 (т, 2Н), 4.95 (δ, 2Н), 4.47-4.40 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.17 (δ, 3Н), 1.84 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 508,09 (М+1).
Пример 14. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илметил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
(8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4,4-диметилциклогексил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) 5 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.26-7.25 (т, 2Н), 7.11-7.09 (т, 1Н),
5.13 (δ, 1Н), 5.11-5.06 (т, 2Н), 4.27-4.20 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.03-1.97 (т, 2Н), 1.93-1.87 (т, 2Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.63-1.60 (т, 2Н), 1.33-1.24 (т, 3Н), 0.98 (δ, 6Н), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 478,16 (М+1).
Пример 15. 2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(метилсульфонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.35-7.33 (т, 1Н), 7.27-7.22 (т, 2Н), 7.07-7.05 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.784.73 (т, 2Н), 4.68-4.60 (т, 2Н), 2.92 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 446,22 (М+1).
- 15 030204
Пример 16. 2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(нафталин-1-илсульфонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
8.92-8.90 (т, 1Н), 8.28-8.26 (т, 1Н), 8.10-8.08 (т, 1Н), 7.95-7.93 (т, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.62-7.60 (т, 2Н), 7.23-7.21 (т, 3Н), 7.03-7.01 (т, 1Н), 5.11 (δ, 1Н), 4.84-4.79 (т, 2Н), 4.70-4.63 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н),
2.17 (§, 3Н), 1.81 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 558,32 (М+1).
Пример 17. 2-(2-((Бензилокси)карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(третбутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 7.41-7.33 (т, 5Н), 7.24-7.21 (т, 1Н), 5.25-5.20 (т, 2Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.824.65 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.245 (ά, 3Н), 1.875 (ά, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 502,24 (М+1).
Пример 18. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-хлорбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 7.49-7.45 (т, 4Н), 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.28-7.24 (т, 2Н), 7.06-7.05 (т, 1Н),
5.14 (δ, 1Н), 4.98-4.89 (т, 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 4.24-4.19 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.85 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 492,45 (М+1).
Пример 19. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-метоксибензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.40-7.38 (т, 2Н), 7.32-7.30 (т, 1Н), 7.25-7.22 (т, 2Н), 7.05-7.04 (т, 1Н), 6.96-6.94 (т, 2Н), 5.11 (δ, 1Н), 4.93-4.85 (т, 2Н), 4.37 (δ, 2Н), 4.28-4.21 (т, 2Н), 3.83 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.19 (δ, 3Н), 1.84 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 488,50 (М+1).
Пример 20. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(4-метилбензил)-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.36-7.32 (т, 4Н), 7.28-7.24 (т, 3Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.974.89 (т, 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 4.32-4.25 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.21 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н).
ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 472,16 (М+1).
- 16 030204
Пример 21. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ 7.61-7.58 (т, 2Н), 7.50-7.45 (т, 2Н), 7.31-7.27 (т, 2Н), 7.20-7.15 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 5.11 (δ, 1Н), 5.02-4.94 (т, 2Н), 4.56 (δ, 2Н), 4.38-4.30 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.21 (δ, 3Н),
1.85 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 476,79 (М+1).
Пример 22. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 7.49-7.44 (т, 1Н), 7.33-7.31 (т, 3Н), 7.24-7.17 (т, 3Н), 7.06-7.04 (т, 1Н),
5.13 (δ, 1Н), 5.01-4.92 (т, 2Н), 4.46 (δ, 2Н), 4.31-4.23 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 476,48 (М+1).
Пример 23. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((4-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.28-7.24 (т, 2Н), 7.14 (δ, 1Н), 7.07-7.05 (т, 1Н), 5.295.28 (т, 2Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.74-4.63 (т, 4Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 462,44 (М+1).
Пример 24. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метоксибензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.38-7.32 (т, 2Н), 7.28-7.24 (т, 2Н), 7.12 (δ, 1Н), 7.08-7.00 (т, 3Н), 5.14 (δ, 1Н), 5.00-4.91 (т, 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 4.32-4.24 (т, 2Н), 3.83 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 488,50 (М+1).
Пример 25. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-изобутил-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.27-7.25 (т, 2Н), 7.09-7.08 (т, 1Н), 5.22-5.14 (т, 3Н),
4.24-4.17 (т, 2Н), 3.20 (ά, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.22-2.1 (т, 1Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.13 (δ,
- 17 030204
3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 423,58 (М+1).
Пример 26. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,4-дихлорбензил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.56 (δ, 1Н), 7.44-7.42 (т, 1Н), 7.37-7.35 (т, 1Н), 7.28-7.25 (т, 2Н), 7.237.19 (т, 1Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.10-4.04 (т, 2Н), 3.95-3.79 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.21 (δ, 3Н), 1.83 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 526,42 (М+1).
Пример 27. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-(4-(трифторметил)бензил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.76-7.74 (т, 2Н), 7.69-7.67 (т, 2Н), 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.28-7.24 (т, 2Н), 7.06-7.04 (т, 2Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.52 (δ, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 526,48 (М+1).
Пример 28. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-(3-(трифторметил)бензил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 7.72 (δ, 1Н), 7.63-7.47 (т, 3Н), 7.73-7.35 (т, 1Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 7.057.03 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.15-3.85 (т, 6Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.83 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 526,03 (М+1).
Пример 29. (8)-2-(2-([1,1'-Бифенил]-3-илметил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2(трет-бутокси)уксусная кислота
*Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.75-7.71 (т, 2Н), 7.61-7.59 (т, 2Н), 7.57-7.53 (т, 1Н), 7.49-7.37 (т, 4Н), 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.28-7.32 (т, 1Н), 7.08-7.07 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 5.05-4.97 (т, 2Н), 4.55 (δ, 2Н), 4.394.31 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 534,4 (М+1).
Пример 30. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклогексилметил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
'[ I ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.27-7.25 (т, 2Н), 7.09-7.07 (т, 1Н), 5.20-5.10 (т, 2Н),
5.13 (δ, 1Н), 4.21-4.10 (т, 2Н), 3.175 (ά, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.82-1.70 (т, 4Н), 1.33- 18 030204
1.06 (т, 7Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 464,16 (М+1).
Пример 31: (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(3-фенилциклогексил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.37-7.30 (т, 5Н), 7.24-7.22 (т, 3Н), 7.10-7.08 (т, 1Н), 5.34-5.16 (т, 2Н),
5.13 (δ, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.46-3.40 (т, 2Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.33-2.30 (т, 2Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.04-1.95 (т, 6Н), 1.91 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 526,47 (М+1).
Пример 32: (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((3К)-3-метилциклогексил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.26-7.25 (т, 2Н), 7.10-7.08 (т, 1Н), 5.15-5.06 (т, 2Н),
5.13 (δ, 1Н), 4.29-4.10 (т, 2Н), 3.44 (Ьг.8, 1Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.11-2.08 (т, 1Н), 1.95-1.83 (т, 3Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.80-1.17 (т, 2Н), 1.65-1.61 (т, 2Н), 1.43-1.42 (т, 1Н), 1.02 (ά, 3Н), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 464,49 (М+1).
Пример 33. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(((1К,48)-4-метилциклогексил)карбамоил)-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.37-7.35 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.724.59 (т, 4Н), 3.70-3.65 (т, 1Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.07-2.04 (т, 2Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.75-1.72 (т, 2Н), 1.35-1.28 (т, 1Н), 1.22-1.07 (т, 4Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.91 (ά, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,52 (М+1).
Пример 34. (8)-2-(2-(Бензилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(третбутокси)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.33-7.29 (т, 5Н), 7.23-7.15 (т, 3Н), 7.01-7.00 (т, 1Н), 5.09 (δ, 1Н), 4.654.61 (т, 5Н), 4.48 (δ, 2Н), 2.35 (δ, 3Н), 2.19 (δ, 3Н), 1.81 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 501,49 (М+1).
- 19 030204
Пример 35. (3)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пирролидин-1-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ 7.38-7.36 (т, 1Н), 7.24-7.21 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.16 (8, 1Н), 4.874.70 (т, 4Н), 3.52-3.49 (т, 4Н), 2.41 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 1.93-1.90 (т, 4Н), 1.89 (8, 3Н), 0.98 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 465,43 (М+1).
Пример 36. (3)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклогексилсульфонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 2Н), 7.07-7.06 (т, 1Н), 5.15 (8, 1Н), 4.864.81 (т, 2Н), 4.73-4.66 (т, 2Н), 3.13-3.07 (т, 1Н), 2.41 (8, 3Н), 2.22 (8, 3Н), 2.20 (8, 2Н), 1.93-1.90 (т, 2Н),
1.86 (8, 3Н), 1.73-1.59 (т, 3Н), 1.35-1.20 (т, 3Н), 0.99 (8, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 514,43 (М+1).
Пример 37. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-{4,7-диметил-2-[(1К,3К)-3-метилциклогексил]-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 7.34-7.32 (т, 1Н), 7.26-7.25 (т, 2Н), 7.10-7.08 (т, 1Н), 5.15-5.06 (т, 2Н),
5.13 (8, 1Н), 4.29-4.10 (т, 2Н), 3.44 (Ьг.8, 1Н), 2.42 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.11-2.08 (т, 1Н), 1.95-1.83 (т, 3Н), 1.90 (8, 3Н), 1.80-1.17 (т, 2Н), 1.65-1.61 (т, 2Н), 1.43-1.42 (т, 1Н), 1.02 (ά, 3Н), 0.95 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 464,49 (М+1).
Пример 38. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[3-(3-фторфенил)пропил]-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС1.) δ 7.32-7.25 (т, 4Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 6.99-6.89 (т, 3Н), 5.15-5.07 (т, 3Н), 4.22-4.10 (т, 2Н), 3.32-3.28 (т, 2Н), 2.78-2.75 (т, 2Н), 2.41 (8, 3Н), 2.28-2.18 (т, 2Н), 2.23 (8, 3Н), 1.87 (8, 3Н), 0.97 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 504,11 (М+1).
Пример 39. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
- 20 030204
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 0.86 (δ, 9Н), 1.85 (δ, 3Н), 2.31 (δ, 3Н), 2.37 (δ, 3Н), 3.02 (ΐ, 1=7,81 Гц, 2Н), 3.28-3.34 (т, 2Н), 4.17-4.41 (т, 4Н), 4.90 (δ, 1Н), 7.03 (б, 1=7,62 Гц, 1Н), 7.15-7.35 (т, 7Н), 7.45 (б, 1=7,62 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 472,47 (М+1).
Пример 40. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-({1-[(трет-бутокси)карбонил]пирролидин-2-ил}метил)-4,7диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 0.90 (δ, 9Н), 1.48 (δ, 9Н), 1.86-1.98 (т, 5Н), 2.34 (Ьг.8, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.23-3.68 (т, 11Н), 4.99-5.06 (т, 1Н), 7.06 (6, 1=7,42 Гц, 1Н), 7.19-7.34 (т, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 551,55 (М+1).
Пример 41. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(пиридин-3-илметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 8.83-8.77 (т, 2Н), 8.34-8.32 (т, 1Н), 7.68-7.65 (т, 1Н), 7.33-7.24 (т, 3Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.82-4.73 (т, 2Н), 4.58 (δ, 2Н), 4.49-4.42 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н),
1.87 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 459,42 (М+1).
Пример 42. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(3,5-дифторфенил)метил]-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7.28-7.02 (т, 7Н), 5.00 (δ, 1Н), 4.73-4.71 (т, 4Н), 4.65 (δ, 2Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.30 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.89 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 494,14 (М+1).
Пример 43. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-{[3-(метилкарбамоил)фенил]метил}-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0.89-1.08 (т, 9Н), 1.86 (δ, 3Н), 2.22 (Ьг.8, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 3.01 (6, 1=2,54 Гц, 3Н), 3.71 (δ, 1Н), 4.17-4.34 (т, 2Н), 4.47 (δ, 1Н), 4.91-4.99 (т, 2Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.05 (6, 1=6,05 Гц, 2Н), 7.18-7.39 (т, 3Н), 7.42-7.64 (т, 2Н), 8.02 (6, 1=7,62 Гц, 1Н), 8.15 (δ, 1Н); ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 515,50 (М+1).
- 21 030204
Пример 44. (28)-2-(трет-Бутокси)-2- [4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-{[3-(пиперидин-1карбонил)фенил]метил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 0.83-0.94 (т, 9Н), 1.69 (Ьг.8, 6Н), 1.86 (δ, 3Н), 2.30 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 3Н), 3.37 (Ьг.8, 2Н), 3.71 (Ьг.8, 2Н), 4.68 (δ, 6Н), 5.01 (δ, 1Н), 6.94-7.40 (т, 4Н), 7.48-7.76 (т, 4Н). ЖХМС (Е8-) (т/ζ): 569,49 (М+1).
Пример 45. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(3-хлорфенил)метил]-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (δ, 9Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.23 φδ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 4.27 (Ьг.8, 2Н), 4.45 (δ, 2Н), 4.96 (Ьг.8, 2н), 5.13 (δ, 1Н), 7.06 (Ьг.8, 1Н), 7.19-7.37 (т, 4Н), 7.40-7.57 (т, 4Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 492,42 (М+1).
Пример 46. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-{[3-(морфолин-4ил)фенил]метил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.91-0.99 (т, 9Н), 1.83 (δ, 3Н), 2.18 (δ, 3Н), 2.4 (δ, 3Н), 3.30 (ά, 1=3,66 Гц, 4Н), 3.87 (ά, 1=3,48 Гц, 4Н), 4.16-4.30 (т, 2Н), 4.36 (Ьг.8, 2Н), 4.95 (ά, 1=14,47 Гц, 2Н), 5.11 (δ, 1Н), 6.85-7.09 (т, 3Н), 7.29 (ά, 1=7,14 Гц, 4Н), 7.66 (Ьг.8, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 543,44 (М+1).
Пример 47. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(3-фтор-2-метилфенил)-метил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
р
Ί( ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (δ, 8Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.17-2.35 (т, 6Н), 2.42 (δ, 3Н), 4.144.40 (т, 2Н), 4.50 (δ, 2Н), 4.84-5.08 (т, 2Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.02-7.19 (т, 2Н), 7.22-7.41 (т, 5Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 490,49 (М+1).
- 22 030204
Пример 48. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(метоксикарбонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-5-( 1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2-карбоксилат
Охлажденный до 0°С раствор (28)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)ацетата (30 мг; 0,076 ммоль) в дихлорметане и триэтиламине (1,5 экв.; 0,114 ммоль; 0,015 мл) обрабатывали метилхлороформиатом (1,1 экв.; 0,083 ммоль; добавлено 0,01 мл) по каплям и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли водой и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (х3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг; 70%) в виде светло-красного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.95 (δ, 9Н), 1.19-1.24 (т, 3Н), 1.84 (ά, 1=5,86 Гц, 3Н), 2.31 (ά, 1=5,67 Гц, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 3.79 (ά, 1=2,54 Гц, 3Н), 4.02-4.23 (т, 2Н), 4.60-4.76 (т, 4Н), 4.97 (δ, 1Н), 7.04 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 7.16-7.24 (т, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 454,39 (М+1).
Стадия 2. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(метоксикарбонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
Раствор (28)-метил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2-карбоксилата (24 мг; 0,053 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывали 1 М ЕЮН (20 экв.; 1,058 ммоль; 1,058 мл) и нагревали до 90°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Белый остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг; выход 57,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.99 (δ, 9Н), 1.89 (ά, 1=6,84 Гц, 3Н),
2.25 (ά, 1=7,42 Гц, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 3.81 (ά, 1=2,54 Гц, 3Н), 4.57-4.87 (т, 4Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=6,83 Гц, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=6,44 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 426,31 (М+1).
Пример 49. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(4-фторбензолсульфонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
- 23
030204
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.95-7.91 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 5Н), 7.03-7.01 (т, 1Н), 5.11 (δ, 1Н), 4.744.69 (т, 2Н), 4.55-4.48 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.19 (δ, 3Н), 1.82 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 526,34 (М+1).
Пример 50. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(пиперидин-1-сульфонил)-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-5 -ил]уксусная кислота
Стадия 1. (28)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-илсульфонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (45 мг; 0,114 ммоль) и триэтиламина (1,5 экв.; 0,341 ммоль; 0,048 мл) обрабатывали каплями пиперидин-1сульфонилхлорида (1,5 экв.; 0,171 ммоль; добавлено 0,024 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. КаНСО3 и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (х3) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% Е1ОАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг; 51%) в виде светло-красного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.26-7.18 (т, 3Н), 7.05-7.03 (т, 1Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 4Н), 4.20-4.07 (т, 2Н), 3.29-3.27 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.29 (δ, 3Н), 1.82 (δ, 3Н), 1.66-1.56 (т, 6Н), 1.23 (1, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 543,42 (М+1).
Стадия 2. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(пиперидин-1-сульфонил)-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-5 -ил]уксусная кислота
Раствор (28)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-илсульфонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (24 мг; 0,044 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывали 1 М ЫОН (20 экв.; 1,058 ммоль; 1,058 мл) и нагревали до 80°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Белый остаток растворяли в воде, подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; выход 93%) в виде желто-коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 2Н), 7.07-7.05 (т, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.75-4.59 (т, 4Н), 3.29-3.27 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 1.66-1.56 (т, 6Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 515,43 (М+1).
Пример 51. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-[(пропан-2-ил)сульфамоил]2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5 -ил]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 50.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.99 (δ, 9Н), 1.19-1.31 (т, 6Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 2.42
- 24 030204
(δ, 3Н), 3.54-3.74 (т, 1Н), 4.08-4.25 (т, 1Н), 4.57-4.76 (т, 4Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.167.28 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 489,40 (М+1).
Пример 52. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(морфолин-4-сульфонил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 50.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.85 (δ, 3Н), 2.22 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.24-3.32 (т, 4Н), 3.72-3.80 (т, 4Н), 4.56-4.79 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.05 (ά, 1=7,04 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8,40 Гц, 2Н), 7.33 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 517,41 (М+1).
Пример 53. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(3,4-дифторфенил)метил]-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 7.58-7.54 (т, 1Н), 7.42-7.39 (т, 2Н), 7.28-7.21 (т, 3Н), 7.04-7.02 (т, 1Н), 5.00 (δ, 1Н), 4.71-4.69 (т, 4Н), 4.62 (δ, 2Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.30 (δ, 3Н), 1.86 (δ, 3Н), 0.89 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 494,43 (М+1).
Пример 54. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-{[(1К,4К)-4-метилциклогек-
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.37-7.35 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.724.59 (т, 4Н), 3.70-3.65 (т, 1Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.07-2.04 (т, 2Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.75-1.72 (т, 2Н), 1.35-1.28 (т, 1Н), 1.22-1.07 (т, 4Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.91 (ά, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,52 (М+1).
Пример 55. (28)-2-[2-(Бензилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил]-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, С/ИСЕ) δ 7.33-7.29 (т, 5Н), 7.23-7.15 (т, 3Н), 7.01-7.00 (т, 1Н), 5.09 (δ, 1Н), 4.654.61 (т, 5Н), 4.48 (δ, 2Н), 2.35 (δ, 3Н), 2.19 (δ, 3Н), 1.81 (δ, 3Н), 0.92(δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 501,49 (М+1).
- 25 030204
Пример 56. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(пирролидин-1-карбонил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 7.38-7.36 (т, 1Н), 7.24-7.21 (т, 2Н), 7.08-7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.874.70 (т, 4Н), 3.52-3.49 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.93-1.90 (т, 4Н), 1.89 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 465,43 (Μ+1).
Пример 57. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(морфолин-4-карбонил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.89 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 3.32-3.44 (т, 4Н), 3.73-3.83 (т, 4Н), 4.63-4.76 (т, 2Н), 4.79-4.89 (т, 2Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.06 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.187.25 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 481,44 (М+1).
Пример 58. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(циклогексилметил)карбамоил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.99 (δ, 9Н), 1.09-1.33 (т, 4Н), 1.46-1.83 (т, 7Н), 1.90 (δ, 3Н),
2.26 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 3.17 (ί, 1=6,35 Гц, 2Н), 4.41 (ί, 1=5,66 Гц, 1Н), 4.59-4.76 (т, 4Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,44 (М+1).
Пример 59. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(диметилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.94 (δ, 6Н), 4.65-4.88 (т, 4Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.06 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.18-7.26 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 439,42 (М+1).
Пример 60. (28)-2-[2-(Азепин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
- 26 030204
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.98 (т, 9Н), 1.63 (4, 1=2,73 Гц, 4Н), 1.81 (Ьг.8, 4Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 3.40-3.53 (т, 4Н), 4.62-4.88 (т, 4Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.06 (4, 1=7,23 Гц, 1Н), 7.16-7.30 (т, 2Н), 7.36 (4, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493,53 (М+1).
Пример 61. (23)-2-[2-(Азетидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.20-2.34 (т, 5Н), 2.41 (δ, 3Н), 4.13 (1, 4Н), 4.59-4.79 (т, 4Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.00-7.12 (т, 1Н), 7.19-7.28 (т, 2Н), 7.35 (4, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 451,43 (М+1).
Пример 62. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)-карбамоил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.97 (δ, 9Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.02 (δ, 3Н), 3.37 (δ, 3Н), 3.43 (1, 2Н), 3.60 (1, 2Н), 4.60-4.88 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 6.98-7.12 (т, 1Н), 7.15-7.24 (т, 2Н), 7.35 (4, 1=7,04 Гц, 1Н). ЖХМС (ЕЗ+) (т/ζ): 483,55 (М+1).
Пример 63. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(2-метоксиэтил)(метил)-карбамоил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.43 (δ, 9Н), 1.89 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 4.22 (δ, 1Н), 4.55-4.72 (т, 4Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.07 (4, 1=7,23 Гц, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.36 (4, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (ЕЗ+) (т/ζ): 467,46 (М+1).
Пример 64. (23)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(1,1-диоксо-1А6,4-тиоморфолин-4-карбонил)-4,7-диметил-6(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.89-1.02 (т, 9Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.15
(Ьг.8, 4Н), 3.86 (Ьг.8, 4Н), 4.64-4.90 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.04 (4, .17.04 Гц, 1Н), 7.16-7.29 (т, 2Н), 7.34 (4,
.17.23 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 529,40 (М+1).
- 27 030204
Пример 65. ^)-2-[2-(Азокан-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил]-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (8, 9Н), 1.62 (0, 1=7,82 Гц, 6Н), 1.75 (0, 1=3,32 Гц, 4Н), 1.87 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.46 (0, 1=5,08 Гц, 4Н), 4.61-4.91 (т, 4Н), 5.13 (8, 1Н), 6.97-7.10 (т, 1Н), 7.17-7.25 (т, 2Н), 7.35 (0, 1=6,84 Гц, 1Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 507,50 (М+1).
Пример 66. ДО)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(3,3-дифторпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) δ м.д. 0.98 (8, 9Н), 1.89 (8, 3Н), 1.98-2.12 (т, 4Н), 2.26 (8, 3Н), 2.42 (8, 3Н), 3.22-3.39 (т, 2Н), 3.53 (ΐ, 1=11,33 Гц, 2Н), 4.61-4.93 (т, 4Н), 5.15 (8, 1Н), 7.06 (0, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.36 (0, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 515,48 (М+1).
Пример 67. (2δ)-2-(τреτ-Буτокси)-2-{2-[циклогексил(меτил)карбамоил]-4,7-димеτил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)уксусная кислота
'И ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 0.87 (8, 9Н), 1.06-1.27 (т, 2Н), 1.30-1.46 (т, 2Н), 1.50-1.69 (т, 2Н), 1.73-1.89 (т, 4Н), 1.84 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.37 (8, 3Н), 2.84 (8, 3Н), 3.65-3.75 (т, 1Н), 4.63-4.78 (т, 4Н), 4.92 (8, 1Н), 6.99-7.09 (т, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=7,42 Гц, 2Н), 7.43 (0, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 507,48 (М+1).
Пример 68. ДО)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
'[ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-0) δ м.д. 0.99 (8, 9Н), 1.89 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.32-2.41 (т, 2Н), 2.42
(8, 3Н), 3.75 (ΐ, 1=7,32 Гц, 2Н), 3.84 (ΐ, 1=13,08 Гц, 2Н), 4.64-4.87 (т, 4Н), 5.16 (8, 1Н), 6.98-7.12 (т, 1Н),
7.20-7.26 (т, 2Н), 7.36 (0, 1=7,42 Гц, 1Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 501,43 (М+1).
- 28 030204
Пример 69. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-[(2К)-2-метилпиперидин-1карбонил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 0.88 (8, 9Н), 1.27 (ά, 1=6,64 Гц, 3Н), 1.49-1.79 (т, 6Н), 1.85 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 3.06-3.18 (т, 1Н), 3.52 (ά, 1=13,67 Гц, 1Н), 4.08 (Ьг.8, 1Н), 4.62-4.78 (т, 4Н), 4.96 (8, 1Н), 7.06 (ά, 1=7,62 Гц, 1Н), 7.22 (I, 1=7,42 Гц, 2Н), 7.37 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493,51 (М+1).
Пример 70. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[2-(циклобутилкарбамоил)-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.95-1.02 (т, 9Н), 1.63-1.77 (т, 2Н), 1.80-1.95 (т, 2Н), 1.89 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.38-2.42 (т, 2Н), 2.42 (8, 3Н) 4.33-4.53 (т, 1Н), 4.57-4.76 (т, 4Н), 5.16 (8, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н), 7.17-7.27 (т, 3Н), 7.36 (ά, 1=7,62 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 465,40 (М+1).
Пример 71. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (8, 9Н), 1.87 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 2.84 (8, 3Н), 2.93-3.01 (т, 2Н), 3.50-3.65 (т, 4Н), 3.93 (ά, 1=14,47 Гц, 2Н), 4.60-4.74 (т, 2Н), 4.76-4.89 (т, 2Н), 5.14 (8, 1Н), 7.04 (ά, 1=6,78 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8,61 Гц, 2Н), 7.32 (Ьг.8, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 494,33 (М+1).
Пример 72. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{4,7-диметил-2-[(3К)-3-метилморфолин-4-карбонил]-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.96 (8, 9Н), 1.34 (ά, 1=6,59 Гц, 3Н), 1.88 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н),
2.40 (8, 3Н), 3.37 (ά, 1=4,94 Гц, 2Н), 3.56-3.92 (т, 5Н), 4.55-4.80 (т, 3Н), 4.87 (ά, 1=14,28 Гц, 1Н), 5.14 (8,
1Н), 7.05 (ά, 1=6,78 Гц, 1Н), 7.17-7.24 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=6,59 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 495,52 (М+1).
- 29 030204
Пример 73. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(28,68)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-4,7-диметил-6(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (δ, 9Н), 1.26 (δ, 3Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.09 (άά, 1=12,82, 6.23 Гц, 2Н), 3.43 (άά, 1=12,82, 2.93 Гц, 2Н), 4.04-4.14 (т, 2Н), 4.62-4.89 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.05 (ά, >6,96 Гц, 1Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=6,78 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 509,50 (М+1).
Пример 74. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(2,2-диметилпропил)карбамоил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.96 (δ, 9Н), 0.99 (δ, 9Н), 1.90 (δ, 3Н), 2.27 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 3.16 (ά, 1=6,05 Гц, 2Н), 4.42 (ΐ, 1=6,15 Гц, 1Н), 4.59-4.78 (т, 4Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.08 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=7,23 Гц, 1Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 481,41 (М+1).
Пример 75. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-{8-окса-3-азабицикло[3.
2.1]октан-3-карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.97 (Ьг.8, 4Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 3.29 (ά, 1=11,72 Гц, 2Н), 3.59 (ά, 1=12,50 Гц, 2Н), 4.37 (Ьг.8, 2Н), 4.61-4.87 (т, 5Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.06 (ά, 1=6,83 Гц, 1Н), 7.18-7.26 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=6,44 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,44 (М+1).
Пример 76. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-[4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2-(1,4-оксазепан-4-карбонил)2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.98 (δ, 9Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.99-2.07 (т, 2Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 3.53-3.65 (т, 4Н), 3.80-3.89 (т, 4Н), 4.63-4.90 (т, 4Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.197.26 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 495,49 (М+1).
- 30 030204
Пример 77. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил}уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (δ, 9Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.95-2.07 (т, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.46 (ά, 1=11,35 Гц, 1Н), 3.53-3.63 (т, 1Н), 3.67-3.78 (т, 2Н), 4.48-4.96 (т, 5Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.06 (ά, 1=7,14 Гц, 1Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.35 (ά, 1=7,33 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 481,37 (М+1).
Пример 78. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-{2-[(циклогексилметил)(метил)-карбамоил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.94 φτ.δ, 1Н), 0.99 (δ, 9Н), 1.11-1.30 (т, 4Н), 1.60-1.78 (т, 6Н), 1.89 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.96 (δ, 3Н), 3.11-3.21 (т, 2Н), 4.63-4.88 (т, 4Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.18-7.26 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=6,83 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 521,49 (М+1).
Пример 79. (28)-2-(2-{[2-(Бензилокси)этил]карбамоил}-4,7-диметил-6-(4-метилфенил)-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0.97 (δ, 9Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.40 (δ, 3Н), 3.42-3.73 (т, 4Н), 4.55 (δ, 2Н), 4.60-4.86 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 7.06 (ά, 1=6,78 Гц, 1Н), 7.17-7.40 (т, 8Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 545,43 (М+1).
Пример 80. (28)-2-{2-[(8аК)-Октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбонил]-4,7-диметил-6-(4метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 0.87 (δ, 9Н), 1.27-1.52 (т, 2Н), 1.85-1.90 (т, 5Н), 2.27-2.34 (т, 5Н), 2.35-2.40 (т, 4Н), 2.78 (άά, 1=12,69, 10,35 Гц, 1Н), 3.03-3.16 (т, 3Н), 3.79-3.99 (т, 2Н), 4.66-4.80 (т, 4Н), 4.92 (δ, 1Н), 7.05 (ά, 1=7,81 Гц, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=8,20 Гц, 2Н), 7.43 (ά, 1=7,81 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 520,48 (М+1).
- 31 030204
Пример 81. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 0.87-1.08 (т, 12 Н), 1.29 (т, 1Н), 1.72 (ά, 1=12,30 Гц, 3Н), 1.91 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.86 (ΐ, 1=12,05 Гц, 2Н), 3.83 (ά, 1=13,05 Гц, 2Н), 4.63-4.78 (т, 2Н), 4.78-4.92 (т, 2Н), 5.17 (δ, 1Н), 7.09 (ά, 1=7,28 Гц, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.39 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493,47 (М+1).
Пример 82. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 1.01 (δ, 9Н), 1.48-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.71 (т, 1Н), 1.77-1.89 (т, 3Н), 1.91 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.64-2.74 (т, 2Н), 3.29 (άά, 1=10,67, 4,14 Гц, 2Н), 3.72 (άά, 1=10,67, 7,91 Гц, 2Н), 4.68-4.80 (т, 2Н), 4.80-4.91 (т, 2Н), 5.18 (δ, 1Н), 7.09 (ά, 1=7,53 Гц, 1Н), 7.22-7.28 (т, 2Н), 7.39 (ά, 1=7,53 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 505,54 (М+1).
Пример 83. (8)-2-(2-((1К,4К)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБСБ) δ 0.98 (δ, 9Н), 1.45 (ά, 1=6,78 Гц, 3Н), 1.80-1.95 (т, 8Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 4.24 (Ьг.8, 2Н), 4.66-4.80 (т, 2Н), 4.80-4.92 (т, 2Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.19-7.29 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=7,28 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 491,44 (М+1); 513,31 (М+23); 981,90 (2М+1).
Пример 84. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.36-7.04 (т, 4Н) (в СНСЩ, 5.14 (δ, 1Н), 4.73 (т, 4Н), 3.30 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 1.41 (т, 4Н), 1.01-0.94 (т, 15Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,55 (М+1); 1113,97 (2М+1).
- 32 030204
Пример 85. (8)-2-(2-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.34 (т, 1Н), 7.25-7.18 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 3.72 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.41 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.18 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 522,54 (М+1); 1043,95 (2М+1).
Пример 86. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперазин-1-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС'Ь) δ 7.32 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.76 (т, 4Н), 3.63 (т, 4Н), 3.29 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 480,5 (М+1); 959,98 (2М+1).
Пример 87. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((8)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7.36 (т, 1Н), 7.25-7.20 (т, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.09-4.88 (т, 2Н), 4.63-4.45 (т, 2Н), 4.10 (т, 1Н), 3.60-3.40 (т, 2Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.13 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.80 (т, 1Н), 1.52 (т, 1Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 479,51 (М+1); 1041,91 (2М+1).
Пример 88. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-((28,5К)-2,5-диметилморфолин-4-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.36 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.91-4.58 (т, 4Н), 4.0-3.4 (т, 5Н), 2.98 (т, 1Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.38 (т, 3Н), 1.22 (т, 3Н), 0.98 (δ, 9н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 509,46 (М+1); 1017,92 (2М+1).
Пример 89. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
- 33
030204
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 1.01 (δ, 9Н), 1.87-2.00 (т, 5Н), 2.00-2.10 (т, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 3.32-3.43 (т, 2Н), 3.48-3.59 (т, 2Н), 4.66-4.79 (т, 2Н), 4.79-4.91 (т, 3Н), 5.18 (δ, 1Н), 7.09 (ά, 1=7,28 Гц, 1Н), 7.22-7.29 (т, 2Н), 7.39(ά, 1=7,03 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 497,52 (М+1); 519,49 (М+23); 993,94 (2М+1).
Пример 90. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонил)-6(паратолил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС1>) δ 7.35 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.75 (т, 4Н), 4.12 (δ, 2Н), 3.61 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.02 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.85 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 508,44 (М+1); 1015,81 (2М+1).
Пример 91. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((8)-3-метилморфолин-4-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.01 (δ, 9Н), 1.39 (ά, 1=6,78 Гц, 3Н), 1.92 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 3.36-3.49 (т, 2Н), 3.58-3.73 (т, 2Н), 3.73-3.82 (т, 1Н), 3.84-3.97 (т, 2Н), 4.66 (ά, 1=14,56 Гц, 1Н), 4.80 (Βί.δ, 2Н), 4.89 (ά, 1=14,56 Гц, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 7.09 (ά, 1=7,53 Гц, 1Н), 7.21-7.32 (т, 2Н), 7.38 φί.δ, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 495,53 (М+1); 517,47 (М+23); 989,77 (2М+1).
Пример 92. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 0.98 (δ, 9Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.98-2.15 (т, 4Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 4Н), 3.48 (1, 1=5,52 Гц, 5Н), 4.63-4.77 (т, 2Н), 4.77-4.89 (т, 2Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.07 φί.δ, 1Н), 7.17-7.29 (т, 2Н), 7.35 (Ьг-.δ, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 515,51 (М+1); 537,43 (М+23).
Пример 93. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-диметилпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.43-7.01 (т, 4Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 3.23 (т, 2Н), 3.0 (δ, 2Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 1.39 (т, 2Н), 0.96 (т, 17Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 507,52 (М+1); 1013,91 (2М+1).
- 34 030204
Пример 94. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-((2,2,2-трифторэтил)карбамоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.35 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.70 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.58 (т, 2Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493,41 (М+1); 985,68 (2М+1).
Пример 95. (3)-2-(2-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)2-(трет-бутокси)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.35 (т, 1Н), 7.32-7.11 (т, 7Н), 7.04 (т, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.86-4.59 (т, 4Н), 3.79 (т, 2Н), 2.77 (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 1.70 (т, 2Н), 1.28 (т, 2Н), 0.96 (δ, 9Н), 0.85 (т, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 569,50 (М+1); 1137,87 (2М+1).
Пример 96. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-((К)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.36 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.38-5.19 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 5.04-4.80 (т, 2Н), 4.65 (т, 2Н), 3.91-3.60 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.85 (т, 2Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 483,43 (М+1); 965,75 (2М+1).
Пример 97. (3)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((2-фенилпропан-2-ил)карбамоил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 0.98 (δ, 9Н), 1.78 (δ, 6Н), 1.88 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 4.60-4.75 (т, 5Н), 5.16 (δ, 1Н), 7.07 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.19-7.28 (т, 2Н), 7.34 (ΐ, 1=7,65 Гц, 4Н), 7.46 (ά, 1=7,78 Гц, 2Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 529,53 (М+1); 1079,95 (2М+23).
- 35 030204
Пример 98. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(4-морфолинопиперидин-1-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ 1.01 (δ, 9Н), 1.22-1.36 (т, 3Н), 1.83-1.97 (т, 5Н), 2.14 (ά, 1=11,04 Гц, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.94 (ΐ, 1=12,67 Гц, 2Н), 3.04 (ά, 1=9,03 Гц, 2Н), 3.52 (ά, 1=11,54 Гц, 2Н), 3.974.12 (т, 6Н), 4.67-4.78 (т, 2Н), 4.78-4.90 (т, 2Н), 5.18 (δ, 1Н), 7.08 (ά, 1=7,78 Гц, 1Н), 7.20-7.31 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1=7,28Гц, 1Н).
Пример 99. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(((8)-1-циклогексилэтил)-карбамоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.35 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.66 (т, 4Н), 4.12 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.83-1.62 (т, 3Н), 1.61-1.30 (т, 2Н), 1.28-1.09 (т, 5Н), 1.08-0.93 (т, 12Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 521,50 (М+1); 1041,91 (2М+1).
Пример 100. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-(М)-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (28)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил) ацетат
Охлажденный на льду раствор фосгена (0,129 мл; 0,243 ммоль; 20% в РйМе) в ТНГ (1 мл) обрабатывали раствором (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил) ацетата (45,7 мг; 0,10 ммоль) в ТНГ (2,0 мл) по каплям. Через 40 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в ТНГ (2,0 мл) и охлаждали до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали пиридином (0,01 мл; 0,124 ммоль), триэтиламином (0,04 мл; 0,287 ммоль) и гидрохлоридом 3,3-дифторпирролидина (22 мг; 0,15 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь вливали в насыщ. водн. ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ΕΐΟАсгексаны) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг; 49%). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 589,49
- 36 030204
(М+1).
Стадия 2. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-(М)-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор (28)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (29 мг; 0,049 ммоль) в ЕЮН (3 мл) и 1,4диоксане (3 мл) обрабатывали ЬЮН (1,0 мл; 1,0 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой. Значение рН доводили до рН 3 с помощью 1н. НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; 53%) в виде белого твердого вещества.1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6.67 (т, 1Н), 5.05 (δ, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 3.87-3.71 (т, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.85 (δ, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 1.11 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 575,45 (М+1).
Пример 101. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(М)-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2(пиперидин-1-карбонил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 6.69 (ά, 1=11,3 Гц, 1Н), 5.06 (δ, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 4.27 (т, 2Н), 3.31 (Ьг.з, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.86 (δ, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 1.64 (Ъг.з, 6Н), 1.13 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 553,49 (М+1).
Пример 102. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((К)-2-(3,3-дифторпиперидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6.68 (т, 1Н), 5.06 (Ъгл, 1Н), 4.78 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 2.14-1.98 (т, 4Н), 1.90-1.82 (т, 5Н), 1.76 (8, 3Н), 1.12 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 589,49 (М+1).
Пример 103. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3 -фторбензоил)-4,7-
Стадия 1. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин- 37 030204
5-ил)ацетата (70 мг; 0,154 ммоль) и 3-фторбензойной кислоты (43 мг; 0,307 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) обрабатывали Е1^ (0,064 мл; 0,461 ммоль) и Т3Р (пропилфосфиновый ангидрид) (0,23 мл; 0,387 ммоль; 50% в Е1ОАс). Через 3 ч реакционную смесь вливали в насыщ. водн. №НСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг; 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 578,35 (М+1).
Стадия 2. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (39 мг; 0,068 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали 1 М ГЮН (1 мл; 1,00 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 8 ч реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение еще 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в воде и подкисляли с использованием 6н. НС1. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс и органический слой концентрировали под вакуумом и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 24%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСХ) δ 7.48-7.26 (т, 3Н), 7.17 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.42-2.01 (т, 5Н), 1.91-1.60 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 564,41 (М+1).
Пример 104. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,3-диметилбутаноил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-
‘Н ЯМР (400 МГц, С1)С1.) δ 6.68 (т, 1Н), 5.08 (Ьг.8, 1Н), 4.80 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.36-2.24 (т, 5Н), 2.11 (т, 2Н), 1.85 (т, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 1.16-1.08 (т, 18Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 540,58 (М+1).
Пример 105. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-карбонил)-4,7-диметил6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-карбонил)-4,7диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5 -ил) ацетат
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,105 ммоль) в этилацетате (2 мл) обрабатывали 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-карбоновой кислотой (37,8 мг; 0,210 ммоль), Βΐ3Ν (0,044 мл; 0,315 ммоль) и пропилфосфиновым ангидридом (приблизительно 50 мас.% в Е1ОАс) (0,156 мл; 0,262 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. №НСО3 и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (55 мг; 97%) в виде фиолетового твердого вещества. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 544 (М+1).
- 38 030204
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-5-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-5-карбонил)-4,7диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (55,3 мг; 0,102 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл) обрабатывали 2 М ПОН (0,524 мл; 1,048 ммоль) и перемешивали при 70°С. Через 10 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27,2 мг; 0,049 ммоль; выход 46,5%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.35 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7.30-7.17 (т, 2Н), 7.12-7.00 (т, 1Н), 6.99-6.85 (т, 3Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.07-4.89 (т, 2Н), 4.72-4.55 (т, 2Н), 4.36-4.24 (т, 4Н), 2.42 (ά, 1=5,5 Гц, 3Н), 2.35-2.07 (т, 3Н), 2.00-1.72 (т, 3Н), 0.99 (ά, 1=8,0 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 530 (М+1).
Соединения по примерам 106-123 получали способом, аналогичным способу примера 105.
Пример 106. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-(пиперидин-1-ил)ацетил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.29-7.18 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 5.16 (ά, 1=4,7 Гц, 1Н), 4.92-4.59 (т, 4Н), 4.37-4.19 (т, 1Н), 4.01 (ά, 1=15,5 Гц, 1Н), 3.84-3.56 (т, 2Н), 3.37 φτ.δ, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.26 (ά, 1=9,7 Гц, 3Н), 2.12-1.91 (т, 5Н), 1.88 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1.52 φτ.δ, 1Н), 0.99 (ά, 1=1,8 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 493 (М+1).
Пример 107. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклогексанкарбонил)-4,7-диметил-6(паратолил )изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.36-7.22 (т, 3Н), 7.09 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 4.94 (Ы-.δ, 2Н), 4.72 (Ы-.δ, 2Н), 2.76-2.59 (т, 1Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.33 (ά, 1=10,1 Гц, 3Н), 1.94-1.80 (т, 7Н), 1.75 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 1.61-1.22 (т, 5Н), 0.93 (ά, 1=1,2 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 478 (М+1).
Пример 108. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.61-7.49 (т, 1Н), 7.49-7.44 (т, 1Н), 7.40 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7.32-7.20 (т, 4Н), 7.08 (άά, 1=8,0, 14,7 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=4,1 Гц, 1Н), 4.96 (Ыа, 2Н), 4.81 (ά, 1=3,2 Гц, 2Н), 2.42 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 2.38-2.11 (т, 3Н), 1.99-1.68 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=7,6 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 490 (М+1).
- 39 030204
Пример 109. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-пивалоил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7.36 (6, 1=7,0 Гц, 1Н), 7.30-7.19 (т, 2Н), 7.08 (6, 1=7,3 Гц, 1Н), 5.17 (δ, 1Н), 5.10-4.70 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 1.91 (δ, 3Н), 1.38 (δ, 9Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 452 (М+1).
Пример 110. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-диметилбутаноил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7.35 (6, 1=6,9 Гц, 1Н), 7.31-7.17 (т, 2Н), 7.08 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 5.17 (6, 1=5,1 Гц, 1Н), 4.93-4.65 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.35 (66, 1=2,3, 5,4 Гц, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 1.91 (δ, 3Н), 1.14 (6, 1=3,3 Гц, 9Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 466 (М+1).
Пример 111. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4,4-дифторциклогексанкарбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7.43-7.31 (т, 1Н), 7.31-7.20 (т, 2Н), 7.07 (6, 1=7,2 Гц, 1Н), 5.17 (6, 1=5,3 Гц, 1Н), 4.95-4.69 (т, 4Н), 2.68-2.53 (т, 1Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.35-2.19 (т, 5Н), 2.11-1.70 (т, 9Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 514 (М+1).
Пример 112. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклопентанкарбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 0.99 (δ, 9Н), 1.63 (6, 1=5,52 Гц, 2Н), 1.82 (6, 1=7,03 Гц, 2Н), 1.90 (δ, 7Н), 2.27 (Ьг.8, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.93 (6, 1=8,03 Гц, 1Н), 4.70-4.91 (т, 4Н), 5.16 (6, 1=4,52 Гц, 1Н), 7.08 (Ьг.8, 1Н), 7.19-7.31 (т, 2Н), 7.36 (Ьг.8, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 464,49 (М+1); 486,40 (М+23); 927,84 (2М+1).
- 40 030204
Пример 113. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-дифторциклопентан-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 0.99 (δ, 9Н), 1.90 (δ, 3Н), 2.12 (ά, 1=8,03 Гц, 4Н), 2.27 (δ, 3Н), 2.34 (Ьг.8, 2Н), 2.39-2.46 (т, 3Н), 2.56 (ά, 1=12,55 Гц, 1Н), 3.22 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 4.71-4.91 (т, 4Н), 5.16 (ά, 1=3,26 Гц, 1Н), 7.07 (Ьг.8, 1Н), 7.19-7.30 (т, 2Н), 7.30-7.41 (т, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 500,49 (М+1); 522,42 (М+23); 1021,78 (2М+23).
Пример 114. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метоксибензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 0.98 (ά, 1=8,03 Гц, 9Н), 1.78 (Ьг.8, 1.5 Н), 1.86-2.00 (т, 1.5 Н), 2.14 (Ьг.8, 1.5 Н), 2.22-2.36 (т, 1.5 Н), 2.41 (Ьг.8, 3Н), 3.86 (Ьг.8, 3Н), 4.73 (ά, 1=12,55 Гц, 3Н), 4.88-5.10 (т, 2Н), 5.15 (Ьг.8, 1Н), 7.01 (Ьг.8, 2Н), 7.05-7.18 (т, 3Н), 7.26 (Ьг.8, 3Н), 7.36 (Ьг.8, 2Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 502,37 (М+1), 524,36 (М+23); 1003,69 (2М+1); 1025,53 (2М+23).
Пример 115. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фтор-4-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 0.98 (ά, 1=8,53 Гц, 9Н), 1.79 (δ, 1.5Н), 1.94 (δ, 1.5Н), 2.15 (δ, 1.5Н), 2.31 (δ, 1.5Н), 2.33-2.38 (т, 4Н), 2.41 (ά, 1=5,27 Гц, 3Н), 4.74 (ά, 1=13,80 Гц, 2Н), 4.88-5.09 (т, 2Н), 5.15 (δ, 1Н), 7.19-7.30 (т, 9Н), 7.35 (ά, 1=7,28 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504,38 (М+1); 1007,78 (2М+1); 1029,73 (2М+23).
Пример 116. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-метоксициклогексан-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
ХН ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ 1.02 (δ, 9Н), 1.23-1.42 (т, 2Н), 1.72 (ά, 1=11,29 Гц, 2Н), 1.94 (ά, 1=8,03 Гц, 6Н), 2.24 (ά, 1=12,55 Гц, 2Н), 2.30 (ά, 1=7,03 Гц, 3Н), 2.44 (δ, 3Н), 2.47-2.59 (т, 1Н), 3.24 (Ьг.8, 1Н), 3.42
- 41 030204
(ά, 1=3,01 Гц, 3Н), 4.71-4.94 (т, 4Н), 5.19 (ά, 1=4,52 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=6,53 Гц, 1Н), 7.22-7.34 (т, 2Н), 7.38 (ά, 1=5,77 Гц, 1Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 508,54 (М+1); 1015,78 (2М+1); 1037,62 (2М+23).
Пример 117. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-циклогексилацетил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.42-7.31 (т, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 5.17 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 4.90-4.69 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.35-2.21 (т, 5Н), 2.04-1.93 (т, 1Н), 1.91 (δ, 3Н), 1.83 (ά, 1=12,5 Гц, 2Н), 1.76-1.62 (т, 3Н), 1.42-1.25 (т, 2Н), 1.24-1.09 (т, 1Н), 1.09-0.91 (т, 11Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 492 (М+1).
Пример 118. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(спиро[3.3]гептан-2-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, С1)СЬ) δ 7.47-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.17 (т, 2Н), 7.15-6.97 (т, 1Н), 5.17 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.89-4.57 (т, 4Н), 3.25-3.08 (т, 1Н), 2.47-2.32 (т, 5Н), 2.31-2.18 (т, 5Н), 2.11 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.001.92 (т, 2Н), 1.92-1.78 (т, 5Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 490,51 (М+1).
Пример 119. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,5-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7.36 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 7.15-7.00 (т, 3Н), 6.94 (1ά1, 1=2,3, 6.5, 8.8 Гц, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.10-4.87 (т, 2Н), 4.81-4.63 (т, 2Н), 2.42 (ά, 1=4,9 Гц, 3Н), 2.36-2.12 (т, 3Н), 2.00-1.76 (т, 3Н), 0.99 (ά, 1=7,6 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 508 (М+1).
Пример 120. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 7.52-7.38 (т, 1Н), 7.37-7.20 (т, 5Н), 7.09 (άά, 1=8,0, 14.8 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н), 5.01-4.90 (т, 2Н), 4.75-4.65 (т, 2Н), 2.42 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 2.39-2.13 (т, 3Н), 1.991.71 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=8,3 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 508 (М+1).
- 42 030204
Пример 121. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(5-фтор-2-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ7.36 (ΐά, 1=5,7, 8,4 Гц, 1Н), 7.31-7.21 (т, 3Н), 7.19-7.03 (т, 3Н), 5.04 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.98-4.91 (т, 2Н), 4.55 (ά, 1=3,2 Гц, 2Н), 2.41 (ά, 1=8,2 Гц, 3Н), 2.37 (δ, 1.5Н), 2.32 (δ, 3Н), 2.16 (δ, 1.5Н), 1.97-1.69 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=8,9 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504 (М+1).
Пример 122. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фтор-5-метоксибензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.32-7.21 (т, 3Н), 7.08 (άά, 1=8,0, 13,4 Гц, 1Н), 7.02-6.92 (т, 2Н), 6.90-6.81 (т, 1Н), 5.04 (ά, 1=3,9 Гц, 1Н), 4.98-4.91 (т, 2Н), 4.80 (ά, 1=4,1 Гц, 2Н), 3.86 (ά, 1=5,7 Гц, 3Н), 2.42 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 2.38-2.17 (т, 3Н), 1.96-1.75 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=6,9 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 520 (М+1).
Пример 123. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фтор-5-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.32-7.23 (т, 4Н), 7.21-7.02 (т, 3Н), 5.04 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 4.98-4.91 (т, 2Н), 4.80 (ά, 1=3,6 Гц, 2Н), 2.48-2.39 (т, 6Н), 2.38-2.16 (т, 3Н), 1.97-1.74 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=7,3 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504 (М+1).
Пример 124. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 7.41-7.24 (т, 3Н), 7.11 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5.07 (δ, 1Н), 4.66 (ά, 1=5,0 Гц, 4Н), 2.45 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 3Н), 1.95 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 368 (М+1).
Пример 125. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-((2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-5-ил)метил)-4,7-диметил6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1.
- 43 030204
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 7.37-7.30 (т, 1Н), 7.27 (8, 2Н), 7.08 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7.03-6.84 (т, 3Н), 5.14 (8, 1Н), 5.00 (ΐ, 1=14,0 Гц, 2Н), 4.48-4.19 (т, 8Н), 2.42 (8, 3Н), 2.22 (8, 3Н), 1.87 (8, 3Н), 0.97 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 516 (М+1).
Пример 126. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(трет-бутоксикарбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 48.
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 7.36 (Ьг.8, 1Н), 7.29-7.19 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 5.16 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 4.79-4.49 (т, 4Н), 2.42 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 1.89 (8, 3Н), 1.54 (ά, 1=3,1 Гц, 9Н), 0.99 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ-) (т/ζ): 466 (М-1).
Пример 127. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Охлажденную на льду (паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (20 мг; 0,051 ммоль) в БСМ (0,5 мл) обрабатывали 2-хлор-1(пиперидин-1-ил)этаноном (9,81 мг; 0,061 ммоль) и Εΐ3Ν (10,57 мкл, 0,076 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. №11СО3 и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (31,5 мг; выход 120%) в виде коричневого масла. ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 521,56 (М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2-(пиперидин-1 -ил)этил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Охлажденный на льду раствор неочищенного (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2(пиперидин-1-ил)ацетил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (44,3 мг; 0,083 ммоль) в ТНР (3 мл) и
- 44 030204
этаноле (3 мл) обрабатывали 2 М ПОН (0,208 мл; 0,415 ммоль) и перемешивали при 70°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; выход 34,6%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.35 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 7.08 (Ьг.8, 1Н), 5.17 (δ, 1Н), 5.02-4.68 (т, 4Н), 3.72-3.59 (т, 2Н), 3.52-3.35 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.34-2.16 (т, 3Н), 1.97-1.82 (т, 3Н), 1.79-1.54 (т, 6Н), 1.00 (ά, 1=3,1 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8-): 505 (М-1).
Пример 128. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(имино(пиперидин-1-ил)метил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-циано-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
ΝΝΟ
Раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (30 мг; 0,076 ммоль) и Е1^ (0,014 мл; 0,099 ммоль) в ТНР (0,5 мл) обрабатывали раствором бромциана (9,24 мг; 0,087 ммоль) в ТНР (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 18 ч смесь фильтровали через фильтр ΑοΓοάΐδο РТРЕ и распределяли между Е1ОАс и насыщ. №НСО3. Органические слои промывали рассолом, сушили (№28О4) фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (36,9 мг; выход 115%) в виде коричневого масла. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 443 (М+Να).
Стадия 2. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(имино(пиперидин-1-ил)метил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-циано-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (17,3 мг; 0,041 ммоль) в 1)СМ (0,5 мл) обрабатывали пиперидином (0,3 мл) и нагревали при 60°С. Через 18 ч добавляли дополнительное количество пиперидина (400 мкл) и пиридин (20 мкл) и перемешивание продолжали в течение еще 6 ч. Добавляли дополнительное количество пиперидина (400 мкл) и Е1^ (0,014 мл; 0,099 ммоль) и температуру реакционной смеси повышали до 70°С. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой и слои разделяли. Органический слой промывали 1 н. НС1, рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 506 (М+1).
Стадия 3. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(имино(пиперидин-1-ил)метил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор (20 мг; 0,041 ммоль) в ТНР (0,5 мл) и Е1ОН (0,5 мл) обрабатывали 2 М ПОН (205 мкл) и перемешивали при 70°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг; 2,073 мкмоль; выход 3,91%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.39-7.32 (т, 1Н), 7.31-7.21 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.98-4.87 (т, 2Н), 4.80 (1, 1=14,7 Гц, 2Н), 3.43 (Ьг.8, 4Н), 2.43 (δ, 3Н), 2.27 (δ, 3Н), 1.91 (δ, 3Н), 1.77 (Ьг.8, 6Н), 0.99 (δ, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 478 (М+1).
- 45 030204
Пример 129. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(имино(пиперидин-1-ил)метил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
2-Оксо-2-(пиперидин-1 -ил)ацетилхлорид
Охлажденный на льду раствор 2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (70 мг; 0,445 ммоль) в БСМ (1,8 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (0,058 мл; 0,668 ммоль) и ОМВ (2 капли). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (100,3 мг; 0,571 ммоль; выход 128%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3.64-3.52 (т, 2Н), 3.46-3.31 (т, 2Н), 1.81-1.60 (т, 6Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 172 (М+1, метиловый эфир).
Стадия 1. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)ацетил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Охлажденную на льду суспензию 2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)-ацетилхлорида (17,76 мг; 0,101 ммоль) в БСМ (0,5 мл) обрабатывали по каплям раствором (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,101 ммоль) в БСМ (0,5 мл), Е13Ы (0,014 мл; 0,101 ммоль) и затем нагревали до температуры окружающей среды. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. ЫаНСО3, экстрагировали БСМ, промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮЛе/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (44,3 мг; 0,083 ммоль; выход 82%) в виде коричневого масла. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 1070 (2М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(имино(пиперидин-1-ил)метил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Охлажденный на льду раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-оксо-2-(пиперидин-1ил)ацетил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (44,3 мг; 0,083 ммоль) в ТНЕ (3 мл) и этаноле (3 мл) обрабатывали 2 М ЫОН (0,208 мл; 0,415 ммоль) и перемешивали при 70°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; выход 34,6%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.35 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 7.08 (Ьг.8, 1Н), 5.17 (δ, 1Н), 5.02-4.68 (т, 4Н), 3.72-3.59 (т, 2Н), 3.52-3.35 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.34-2.16 (т, 3Н), 1.97-1.82 (т, 3Н), 1.79-1.54 (т,6Н), 1.00 (ά, 1=3,1 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8 ): 505 (М-1).
Пример 130. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-((К)-3-метилморфолино)-2-оксоацетил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 129.
- 46
030204
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ7.34-7.23 (т, 3Н), 7.15-7.05 (т, 1Н), 5.08-5.02 (т, 1Н), 4.97-4.75 (т, 4Н), 4.52 (ά1, 1=2,8, 6,8 Гц, 0.5Н), 4.25-4.15 (т, 0.5Н), 4.03-3.94 (т, 0.5Н), 3.92-3.81 (т, 1Н), 3.81-3.74 (т, 0.5Н), 3.73-3.48 (т, 3Н), 3.45 (ά, 1=12,0 Гц, 0.5Н), 3.28-3.18 (т, 0.5Н), 2.42 (8, 3Н), 2.32 (ά, 1=18,1 Гц, 3Н), 1.94-1.83 (т, 3Н), 1.49-1.34 (т, 3Н), 1.00-0.86 (т, 9Н). ЖХМС (Е8-) (т/ζ): 521 (М-1).
Пример 131. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1 -карботиоил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карботиоил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Охлажденную на льду суспензию 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (18,92 мг; 0,106 ммоль) в ОСМ (1 мл) обрабатывали по каплям раствором (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,101 ммоль) в ОСМ (1 мл). Через 25 мин реакционную смесь обрабатывали пиперидином (0,011 мл; 0,111 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С. Через 1 ч добавляли дополнительное количество пиперидина (9 мкл) и пиридин (9 мкл; 0,111 ммоль) и перемешивание продолжали при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 18 ч реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 18 ч добавляли дополнительное количество ОСМ (0,5 мл) и пиперидина (200 мкл) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой, экстрагировали ОСМ и промывали 1н. НС1, рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (38,7 мг; 0,074 ммоль; выход 73,2%) в виде коричневой пены. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 523 (М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карботиоил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор неочищенного (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карботиоил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (38,7 мг; 0,074 ммоль) в ТНР (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл) обрабатывали 2 М ЫОН (0,37 мл; 0,74 ммоль) и нагревали до 65°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16,6 мг; 0,032 ммоль; выход 31,9%) в виде розовато-бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7.33-7.22 (т, 3Н), 7.09 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 5.11-4.92 (т, 5Н), 3.47 (Ьг.8, 4Н), 2.42 (8, 3Н), 2.32 (8, 3Н), 1.89 (8, 3Н), 1.71 (Ьг.8, 6Н), 0.94 (8, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 495 (М+1).
Пример 132. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карбонил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
- 47
030204
(8)-Метил-2-(трет-бутокси)-4-(4-хлорфенил)бут-3-иноат
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу получения на стадии 6 в примере 8, за исключением использования 1-хлор-4-йодбензола на стадии 3. ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.42-7.38 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 4.98 (δ, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 1.34 (δ, 9Н).
Стадия 1. (8)-Бензил-5-( 1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилат
В высушенную в печи колбу в атмосфере Ν2 добавляли рацемический ΒΙΝΑΡ (18 мг; 0,029 ммоль) и [ΚΡ^οά)2]ΒΡ4 (11,5 мг; 0,029 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл). Через 5 мин через этот раствор барботировали газообразный Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2. Через 1 ч добавляли раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-4-(4-хлорфенил)бут-3-иноата (80 мг; 0,285 ммоль) в ЭСМ (1 мл) с последующим добавлением по каплям раствора бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамата (109 мг; 0,427ммоль) в ЭСМ (1 мл) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 3 ч в реакционную смесь загружали дополнительное количество бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамата (109 мг; 0,427ммоль) в 1)СМ (1 мл) и перемешивание продолжали. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг; 0,159 ммоль; выход 55,6%). ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.50-7.27 (т, 8Н), 7.14 (άάά, 1=2,1, 3,7, 8,0 Гц, 1Н), 5.26 (ά, 1=2,8 Гц, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.76 (άά, 1=10,0, 14,6 Гц, 4Н), 3.70 (ά, 1=2,0 Гц, 3Н), 2.33 (ά, 1=11,3 Гц, 2Н), 1.86 (ά, 1=11,8 Гц, 2Н), 1.00 (ά, 1=1,5 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 558,4 (М+Να).
Стадия 2. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор (8)-бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилата (70 мг; 0,131 ммоль) в МеОН (1,5 мл) обрабатывали Ρά/С (14,0 мг; 0,131 ммоль) и затем помещали в атмосферу Н2. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (64 мг; 56%). ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.48-7.38 (т, 2Н), 7.29-7.21 (т, 1Н), 7.10 (άά, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 4.91 (δ, 1Н), 4.62-4.47 (т, 4Н), 3.68 (δ, 3Н), 2.36-2.26 (т, 3Н), 1.88-1.78 (т, 3Н), 1.02-0.92 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 402,9 (М+Н).
Стадия 3. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1 карбонил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Охлажденный на льду раствор фосгена (20% в толуоле) (0,079 мл; 0,149 ммоль) обрабатывали по каплям раствором (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (20 мг; 0,050 ммоль) в ТНР (1,25 мл). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом и
- 48 030204
повторно растворяли в ΊΉΡ (1,2 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (4,23 мкл; 0,052 ммоль) с последующим добавлением пиперидина (5,16 мкл; 0,052 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали Е1ОАс. Органические слои промывали 1 М НС1, Н2О, рассолом, сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 0,039 ммоль; выход 78%). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 513,44 (М+Н).
Стадия 4. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1карбонил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карбонил)изоиндолин-5-ил)ацетата (20 мг; 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) обрабатывали 2 М ЫОН (0,373 мл; 0,746 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 72 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг; 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0.99 (δ, 10Н), 1.64 (Ьг.8, 6Н), 1.87 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 3.30 (Ьг.8, 4Н), 4.69 (1, 1=14,38 Гц, 2Н), 4.75-4.88 (т, 2Н), 5.04 (Ьг.8, 1Н), 7.12 (4, 1=7,50 Гц, 1Н), 7.38-7.50 (т, 3Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 499,44 (М+Н).
Пример 133. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
В раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (19,5 мг; 0,049 ммоль) в Е1ОАс (0,5 мл) добавляли 3-фторбензойную кислоту (13,60 мг; 0,097 ммоль), триэтиламин (0,020 мл; 0,146 ммоль) и ТЗР (50%(мас.)) (0,072 мл; 0,121 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь вливали в насыщ. водн. ЖНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над Ж28О4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (0-40% Е1ОАс-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг; 0,025 ммоль; выход 51,1%). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 524,42 (М+Н).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5ил)уксусная кислота.
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин5-ил)ацетата (13 мг; 0,025 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) обрабатывали 2 М ЫОН (0,125 мл; 0,25 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали 1 М НС1. Органический слой сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг; 0,015 ммоль; выход 30,3%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7.53-7.29 (т, 5Н), 7.23-6.98 (т, 3Н), 5.05 (Ьг.8, 1Н), 5.05-4.64 (т, 4Н),2.36-2.13 (4, 311), 1.94-1.74 (4, 3Н), 1.00 (4, УН). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 510,41/512,39 (М+1).
- 49 030204
Пример 134. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(циклогексанкарбонил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 133.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ м.д. 7.47-7.38 (т, 3Н), 7.13 (0, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 4.89-4.71 (т, 4Н), 2.56-2.43 (т, 1Н), 2.28 (0, 3Н), 1.89 (0, 3Н), 1.82 (0, 4Н), 1.76-1.29 (т, 6Н), 1.01 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 498,48/500,51 (М+1).
Пример 135. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлорфенил)-2-(3,3-диметилбутаноил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 133.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С1з) δ м.д. 7.49-7.39 (т, 3Н), 7.13 (Ьг.8, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 4.88-4.72 (т, 4Н), 2.36-2.30 (т, 2Н), 2.27 (8, 3Н), 1.88 (8, 3Н), 1.13 (0, 9Н), 1.01 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 486,46/488,39 (М+1).
Пример 136. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((К)-2-(5-фтор-2-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 103.
1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ 7.26 (т, 1Н), (в СНС13), 7.09-6.97 (т, 2Н), 6.68 (т, 1Н), 5.13-4.95 (т, 3Н), 4.50 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.35 (т, 4Н), 2.19-2.16 (т, 3Н), 1.90-1.80 (т, 5Н), 1.68-1.51 (т, 2Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 578,47 (М+1)
Соединения по примерам 137-162 получали способом, аналогичным способу примера 103.
Пример 137. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(циклогексанкарбонил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, С^С13) δ (смесь ротамеров) 6.69 (т, 1Н), 5.08 (8, 1Н), 4.82 (т, 4Н), 4.27 (т, 2Н),
2.70 (т, 2Н), 2.50 (т, 1Н), 2.30 (т, 3Н), 2.13 (т, 2Н), 1.90-1.54 (т, 13Н), 1.33 (т, 3Н), 1.14 (т, 9Н);
ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 552,62 (М+1).
- 50 030204
Пример 138. (8)-2-((М)-2-(Бензо|Д][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ (смесь ротамеров) 7.04-6.87 (т, 3Н), 6.67 (т, 1Н), 6.04 (т, 2Н), 5.09-4.95 (т, 3Н), 4.85-4.71 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.36-2.14 (т, 3Н), 2.10 (т, 2Н), 1.89-1.64 (т, 6Н), 1.11 (т, 9Н); МС (Е8+): 590,47 (М+1).
Пример 139. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-метокси-2-
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.25 (т, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 6.67 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т, 3Н), 4.48 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.88 (т, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 2.35-2.14 (т, 8Н), 1.87-1.63 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,57 (М+1).
Пример 140. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-5-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 6.88 (т, 2Н), 6.71 (т, 2Н), 5.06-4.98 (т, 3Н), 4.74 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.86 (т, 3Н), 2.89 (т, 2Н), 2.35-2.20 (т, 3Н), 2.13 (т, 2Н), 1.86-1.69 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,55 (М+1).
Пример 141. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-2-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.28 (т, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 6.67 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т,
3Н), 4.49 (т, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.36-2.12 (т, 8Н), 1.87-1.65 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС
(Е8+) (т/ζ): 578,55 (М+1).
- 51 030204
Пример 142. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(2метилникотиноил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров) 8.91 (δ, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 5.06 (т, 3Н), 4.54 (т, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 2.85 (т, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 2.27 (т, 5Н), 1.76 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 561,55 (М+1).
Пример 143. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-метоксиникотиноил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, С1)П;) δ (смесь ротамеров) 8.51 (т, 2Н), 7.54 (Ьз, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 5.07-4.99 (т, 3Н), 4.86-4.74 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.95 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.37-2.21 (т, 3Н), 2.13 (т, 2Н), 1.85-1.69 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 577,56 (М+1).
Пример 144. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-4-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7 - диметилизоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ (смесь ротамеров) 7.32-7.23 (т, 3Н), 6.67 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т, 3Н), 4.76 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.35-2.19 (т, 6Н), 2.13 (т, 2Н), 1.86-1.69 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 578,51 (М+1).
Пример 145. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4-фтор-3-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров) 7.45-7.39 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 5.064.99 (т, 3Н), 4.76 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.35-2.12 (т, 8Н), 1.86-1.69 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н).
ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 578,50 (М+1).
- 52 030204
Пример 146. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(2метилбензоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.36-7.27 (т, 4Н), 6.67 (т, 1Н), 5.06-5.00 (т, 3Н), 4.49 (т, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.39-2.12 (т, 8Н), 1.87-1.63 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 560,53 (М+1).
Пример 147. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-хлорбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.57 (δ, 1Н), 7.46-7.41 (т, 3Н), 6.68 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.35-2.12 (т, 5Н), 1.86-1.69 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 580,48 (М+1).
Пример 148. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2-(фтор-3-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.20-6.99 (т, 3Н), 6.67 (т, 1Н), 5.06-4.99 (т, 3Н), 4.67 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.95 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.35-2.12 (т, 5Н), 1.88-1.66 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,55 (М+1).
Пример 149. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(3метилбензоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.39-7.27 (т, 4Н), 6.68 (т, 1Н), 5.07-5.00 (т, 3Н),
4.75 (т, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.42 (т, 3Н), 2.35-2.11 (т, 5Н), 1.87-1.68 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н).
ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 560,55 (М+1).
- 53 030204
Пример 150. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(5-фтор-2-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.12-7.07 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 5.07 (δ, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 4.62-4.57 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.86 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.34-2.12 (т, 5Н), 1.88-1.66 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,55 (М+1).
Пример 151. (8)-2-((М)-2-(Бензо[Ь]тиофен-4-карбонил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил )-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.99 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.50-7.41 (т, 3Н), 6.67 (т, 1Н), 5.14-5.06 (т, 3Н), 4.67-4.59 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 4.70 (т, 2Н), 2.38-2.08 (т, 5Н), 1.89-1.59 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 602,49 (М+1).
Пример 152. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,3-дигидробензофуран-7-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.31-7.27 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 5.074.99 (т, 3Н), 4.82-4.74 (т, 2Н), 4.66 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.34-2.12 (т, 5Н), 1.87-1.68 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 588,48 (М+1).
Пример 153. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-карбонил )-6-(8фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (смесь ротамеров) 6.98-6.90 (т, 3Н), 6.68 (т, 1Н), 5.07 (δ, 1Н), 4.99 (т,
2Н), 4.63 (т, 2Н), 4.33-4.25 (т, 6Н), 2.70 (т, 2Н), 2.34-2.12 (т, 5Н), 1.87-1.67 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н).
ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 604,51 (М+1).
- 54 030204
Пример 154. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(1-метил1Н-индазол-5-карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ (смесь ротамеров) 8.09 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 5.08-5.05 (т, 3Н), 4.81 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 4.14 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.37-2.12 (т, 5Н), 1.88-1.66 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 600,5 (М+1).
Пример 155. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-(трет-бутил)бензоил)-6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСУ δ (смесь ротамеров) 7.59-7.11 (т, 4Н), 6.66 (т, 1Н), 5.10-4.34 (т, 5Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.37-2.07 (т, 6Н), 1.91-1.21 (т, 17Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 602,48 (М+1).
Пример 156. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-метокси-4метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.19 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.77 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.86 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.37-2.14 (т, 6Н), 2.10 (т, 2Н), 1.90-1.63 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,40 (М+1); 1179,88 (2М+1).
Пример 157. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,5-диметилбензоил)-6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.19-7.04 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.48 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.0-2.05 (т, 11Н), 1.89-1.59 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 574,40 (М+1); 1147,97 (2М+1).
- 55 030204
Пример 158. (8)-2-(2-Бензоил-6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2(трет-бутокси) уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.58 (т, 2Н), 7.49 (т, 3Н), 6.68 (т, 1Н), 5.04 (т, 3Н), 4.75 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.40-2.04 (т, 5Н), 1.91-1.63 (т, 6Н) 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 546,52 (М+1); 1091,89 (2М+1).
Пример 159. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-метоксибензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.36 (т, 1Н), 7.17-6.95 (т, 3Н), 6.65 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.84 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.38-2.01 (т, 5Н), 1.88-1.59 (т, 6Н) 1.10 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 576,54 (М+1); 1152,00 (2М+1).
Пример 160. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-метокси-2метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.20 (т, 1Н), 6.95-6.79 (т, 2Н), 6.68 (т, 1Н), 5.03 (т, 3Н), 4.50 (т, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 3.82 (т, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.41-2.04 (т, 8Н), 1.93-1.59 (т, 6Н) 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,58 (М+1); 1180,00 (2М+1).
Пример 161. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонил)-6-((М)-8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.36-7.29 (т, 1Н), 7.26-7.14 (т, 2Н), 6.68 (ΐ, 1=12,8 Гц, 1Н), 5.07 (Ьг.8, 1Н), 5.01 (ά, 1=15,7 Гц, 2Н), 4.60 (ά, 1=14,7 Гц, 2Н), 4.34-4.18 (т, 2Н), 3.07-2.88 (т, 4Н), 2.782.59 (т, 2Н), 2.35 (δ, 1,5Н), 2.21-2.04 (т, 5,5Н), 1.91-1.79 (т, 4,5Н), 1.65 (δ, 1,5Н), 1.19-1.07 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 586,59 (М+1).
- 56 030204
Пример 162. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,2-дифторбензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(8-фтор5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 7.32-7.25 (т, 1Н), 7.24-7.12 (т, 2Н), 6.68 (ΐ, 1=10,6 Гц, 1Н), 5.08 (Ьг.8, 1Н), 5.03 (6, 1=15,0 Гц, 2Н), 4.77 (6, 1=15,5 Гц, 2Н), 4.35-4.21 (т, 2Н), 2.84-2.58 (т, 2Н), 2.442.05 (т, 5Н), 1.93-1.62 (т, 6Н), 1.14 (6, 1=6,6 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 626,50 (М+1).
Соединения по примерам 163-167 получали способом, аналогичным способу примера 105.
Пример 163. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-метоксибензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 7.53-7.43 (т, 1Н), 7.34 (ΐ6, 1=1,9, 7,5 Гц, 1Н), 7.31-7.21 (т, 3Н), 7.20-7.03 (т, 3Н), 5.04 (6, 1=4,4 Гц, 1Н), 4.91 (Ьг.8, 2Н), 4.60 (Ьг. δ, 2Н), 3.89 (6, 1=5,1 Гц, 3Н), 2.41 (6, 1=8,3 Гц, 3Н), 2.38-2.10 (т, 3Н), 1.97-1.68 (т, 3Н), 0.93 (6, 1=9,2 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 502,52 (М+1).
Пример 164. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензофуран-7-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 7.36 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 7.32-7.18 (т, 4Н), 7.09 (66, 1=7,7, 12.5 Гц, 1Н), 6.96 (6ΐ, 1=5,7, 7,5 Гц, 1Н), 5.05 (6, 1=3,2 Гц, 1Н), 4.91 (Ьг.8, 2Н), 4.77 (Ьг.8, 2Н), 4.66 (ς, 1=8,5 Гц, 2Н), 3.37-3.22 (т, 2Н), 2.42 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 2.38-2.13 (т, 3Н), 1.97-1.71 (т, 3Н), 0.93 (6, 1=7,1 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 514,54 (М+1).
Пример 165. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-индол-4-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. 7.55 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7.37-7.19 (т, 6Н), 7.16-6.98 (т, 1Н), 6.48 (6, 1=3,0 Гц, 1Н), 5.10-4.97 (т, 3Н), 4.67 (6, 1=3,2 Гц, 2Н), 3.87 (6, 1=7,4 Гц, 3Н), 2.49-2.32 (т, 4,5Н), 2.06 (δ, 1,5Н), 1.96 (δ, 1,5Н), 1.63 (δ, 1,5Н), 0.94 (δ, 4,5Н), 0.90 (δ, 4,5Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 525,57 (М+1).
- 57 030204
Пример 166. (8)-2-(2-(Бензо[Ь]тиофен-4-карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 8.08 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7.73 (ΐ, 1=5,1 Гц, 1Н), 7.61-7.40 (т, 3Н), 7.34-7.19 (т, 3Н), 7.15-6.98 (т, 1Н), 5.12-4.99 (т, 3Н), 4.63 (ά, 1=3,5 Гц, 2Н), 2.46-2.35 (т, 4,5Н), 2.08 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.65 (δ, 1,5Н), 0.94 (δ, 4,5Н), 0.90 (δ, 4,5Н); ЖХМС (т/ζ) (Ε8+): 528,50 (М+1).
Пример 167. (8)-2-(2-(Бензофуран-7-карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(третбутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 7.87 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7.80 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7.43-7.35 (т, 1Н), 7.34-7.19 (т, 3Н), 7.15-7.02 (т, 1Н), 7.02-6.93 (т, 1Н), 5.12-4.98 (т, 3Н), 4.75-4.63 (т, 2Н), 2.49-2.33 (т, 4,5Н), 2.09 (δ, 1,5Н), 1.96 (δ, 1,5Н), 1.66 (δ, 1,5Н), 0.93 (ά, 1=13,5 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Ε8+): 512,51 (М+1).
Соединения по примерам 168-200 получали способом, аналогичным способу примера 103.
Пример 168. (8)-2-((М)-2-(1-Нафтоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.92 (т, 3Н), 7.54 (т, 4Н), 6.65 (т, 1Н), 5.21-4.99 (т, 3Н), 4.57-4.41 (т, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.42-1.95 (т, 5Н), 1.90-1.46 (т, 6Н), 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 596,55 (М+1); 1192,95 (2М+1).
Пример 169. (8)-2-((М)-2-(Бензофуран-7-карбонил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.69 (т, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 5.07 (т, 3Н), 4.69 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.40-2.00 (т, 5Н), 1.92-1.53 (т, 6Н), 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 586,38 (М+1); 1172,50 (2М+1).
- 58 030204
Пример 170. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,5-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 7.10 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.10-4.91 (т, 3Н), 4.72 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.37-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.65 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 582,51 (М+1); 1163,80 (2М+1).
Пример 171. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-хлор-4-фторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ (смесь ротамеров) 7.66 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.00 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.37-2.04 (т, 5Н), 1.89-1.64 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 598,34 (М+1); 1197,48 (2М+1).
Пример 172. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-хлор-2-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7 - диметилизоиндо лин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, ОСЫ δ (смесь ротамеров) 7.43 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 6.65 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.46 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.43-2.04 (т, 8Н), 1.90-1.60 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 598,35 (М+1); 1189,84 (2М+1).
Пример 173. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(3,4,5трифторбензоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 7.25 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.12-4.91 (т, 3Н), 4.74 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.36-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.65 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 600,52 (М+1).
Пример 174. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(4-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
- 59 030204
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.59 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.03 (т, 3Н),
4.74 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.04 (т, 5Н), 1.90-1.62 (т, 6Н), 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 564,53 (М+1); 1127,26 (2М+1).
Пример 175. (3)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4-хлор-3,5-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.22 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.03 (т, 3Н), 4.72 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.05 (т, 5Н), 1.90-1.66 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 616,31 (М+1).
Пример 176. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,3-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.23 (т, 3Н), 6.65 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.66 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.39-2.03 (т, 5Н), 1.90-1.63 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 582,35 (М+1); 1163,74 (2М+1).
Пример 177. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(5-фтор-2-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.26 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.48 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.04 (т, 8Н), 1.90-1.60 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 578,38 (М+1); 1156,42 (2М+1).
Пример 178. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-5-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.15 (т,1Н), 7.10-6.93 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т,
3Н), 4.71 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.45-2.04 (т, 8Н), 1.91-1.63 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС
(Εδ+) (т/ζ): 578,45 (М+1); 1155,76 (2М+1).
- 60 030204
Пример 179. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2-фтор-5-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ (смесь ротамеров) 7.08 (т, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.68 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 3.81 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.03 (т, 5Н), 1.91-1.63 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,49 (М+1); 1187,73 (2М+1).
Пример 180. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4-фтор-3-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13> δ (смесь ротамеров) 7.21 (т, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н),
4.75 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.92 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.38-2.02 (т, 5Н), 1.92-1.64 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,48 (М+1); 1178,78 (2М+1).
Пример 181. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-хлор-5-фторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.36 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.71 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.37-2.04 (т, 5Н), 1.90-1.65 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 598,35 (М+1); 1197,65 (2М+1).
Пример 182. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(5метилникотиноил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (смесь ротамеров) 8.92 (т, 1Н), 8.74 (т, 1Н), 8.23 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.04 (т, 3Н), 4.81 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.76-2.53 (т, 5Н), 2.39-2.04 (т, 5Н), 1.92-1.64 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 561,37 (М+1); 1121,84 (2М+1).
Пример 183. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-метокси-5метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
- 61 030204
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСМ δ (смесь ротамеров) 7.19 (т, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.00 (т, 3Н), 4.59 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.83 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.04 (т, 8Н), 1.91-1.60 (т, 6Н), 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,40 (М+1); 1179,86 (2М+1).
Пример 184. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2пиколиноилизоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ (смесь ротамеров) 8.69 (т, 1Н), 7.92 (т, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 6.69 (т, 1Н),
5.15 (т, 5Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.70 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 547,34 (М+1); 1116,34 (2М+23).
Пример 185. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(5-хлор-2-метилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 7.26 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.00 (т, 3Н), 4.48 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.39-2.04 (т, 8Н), 1.91-1.60 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,34 (М+1); 1187,87 (2М+1).
Пример 186. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,4-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.49-7.20 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.74 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.04 (т, 5Н), 1.91-1.64 (т,6Н), 1.12 (т,9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 582,35 (М+1); 1185,63 (2М+23).
Пример 187. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-4-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.37 (т, 2Н), 7.03 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н),
4.78 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.94 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.36-2.05 (т, 5Н), 1.88-1.65 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н).
ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,39 (М+1), 1187,75 (М+23).
- 62 030204
Пример 188. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,5-дихлор-4-фторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.55 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.36-2.04 (т, 5Н), 1.89-1.66 (т, 6Н) 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 632,33 (М+1).
Пример 189. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,4-диметилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.17 (т, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.48 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.71-2.05 (т, 13Н), 1.90-1.58 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 574,58 (М+1), 1147,92 (2М+1).
Пример 190. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(4метилбензоил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.48 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н),
4.75 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.46-2.04 (т, 8Н), 1.88-1.62 (т, 6Н) 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 560,35 (М+1), 1119,78 (2М+1).
Пример 191. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,5-диметилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5 - ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э) δ (смесь ротамеров) 7.15 (т, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н),
4.71 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.40-2.05 (т, 11Н), 1.89-1.62 (т, 6Н) 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+)
(т/ζ): 574,38 (М+1), 1148,62 (2М+1).
- 63 030204
Пример 192. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(4-метокси-3метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.42 (т, 2Н), 6.86 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.79 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.87 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.36-2.05 (т, 8Н), 1.89-1.64 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,53 (М+1), 1179,89 (2М+1).
Пример 193. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,3-диметилбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.23-7.09 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.47 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.38-2.04 (т, 11Н), 1.90-1.58 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 574,54 (М+1), 1147,86 (2М+1).
Пример 194. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-хлор-4,5-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.48-7.31 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.73 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.36-2.05 (т, 5Н), 1.88-1.65 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 616,46 (М+1).
Пример 195. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3-фтор-2-метоксибензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.22-7.06 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.10-4.93 (т, 3Н), 4.58 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.98 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.37-2.04 (т, 5Н), 1.89-1.60 (т, 6Н) 1.12 (т, 9н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 594,60 (М+1), 1187,90 (2М+1).
- 64 030204
Пример 196. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(4-метоксибензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.57 (т, 2Н), 6.96 (т, 2Н), 6.67 (т, 1Н), 5.03 (т, 3Н), 4.79 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.86 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.37-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.64 (т, 6Н) 1.12 (т, 9н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 576,34 (М+1), 1152,61 (2М+1).
Пример 197. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-фтор-6метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.29 (т, 1Н), 7.11-6.94 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.63 (т, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.40-2.05 (т, 8Н), 1.90-1.60 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 578,36 (М+1), 1155,65 (2М+1).
Пример 198. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4-хлорбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (смесь ротамеров) 7.53 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.72 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 2.67 (т, 2Н), 2.36-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.63 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 580,32 (М+1).
Пример 199. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-метоксибензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ (смесь ротамеров) 7.41 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.57 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 3.86 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.38-2.05 (т, 5Н), 1.90-1.58 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 576,36 (М+1), 1173,75 (2М+23).
- 65 030204
Пример 200. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-метокси-4метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (СЮС13) δ 7.20 (т, 1Н), 6.89-6.74 (т, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 5.01 (т, 3Н), 4.59 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.84 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.45-2.02 (т, 8Н), 1.90-1.59 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 590,52 (М+1); 1179,82 (2М+1).
Пример 201. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-(3-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. ^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-(3-фторбензоил)гидразинкарбонил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил) ацетат
Раствор ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин5-ил)ацетата (20 мг; 0,044 ммоль) в 2 мл ТНР добавляли по каплям в фосген (0,058 мл; 0,110 ммоль) в 1 мл ТНР при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали до коричневого масла и повторно растворяли в 2 мл ТНР. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям пиридин (3,91 мкл; 0,048 ммоль) с последующим добавлением раствора 3-фторбензогидразида (33,8 мг; 0,220 ммоль), растворенного в 2 мл ТНР. Раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением коричневого масла.
Масло растворяли в ΕΐϋΆ^ промывали 1 М НС1, рассолом и сушили над Ж28О4. Масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,6 мг; 0,015 ммоль; выход 34,4%). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 636,41 (М+1).
Стадия 2. ^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-(3-фторфенил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
Раствор ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(2-(3-фторбензоил)гидразинкарбонил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (9,6 мг; 0,015 ммоль) и реагента Бургесса (10,80 мг; 0,045 ммоль) в 2 мл ^СΜ нагревали в герметично закрытой пробирке для микроволновой печи при 70°С в течение 30 мин. Раствор разбавляли ^СΜ и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование смесью 0-100% этилацетата/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде фиолетового масла (9,3 мг). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 618,53 (М+1).
- 66 030204
Стадия 3. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-(3-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
В раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-(3-фторфенил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (9,33 мг; 0,015 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли ЫОН (0,227 мл; 0,227 ммоль). Раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ЖХМС подтвердил наличие остатков исходного вещества, поэтому добавляли еще 10 экв. ЫОН и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали и повторно растворяли в Е1ОАс, промывали 1 М НС1, рассолом и растворитель удаляли. Полученное масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,8 мг; 2,98 мкмоль; выход 19,74%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 7.78 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.70 (т, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.96 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.34 (т, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.85 (т, 6Н), 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 604,39 (М+1).
Пример 202. (8)-2-((М)-2-(Бензо[б]оксазол-2-ил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-2-((М)-2-(бензо[б]оксазол-2-ил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетат
Раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин5-ил)ацетата (10 мг; 0,022 ммоль), 2-хлорбензо [б] оксазола (5,01 мкл, 0,044 ммоль) и К2СО3 (6,07 мг; 0,044 ммоль) в 2 мл 1)МР нагревали в герметично закрытой пробирке для микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой х2, рассолом, сушили над сульфатом натрия и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование смесью 0-100% этилацетата/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (10 мг). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 573,42.
Стадия 2. (8)-2-((М)-2-(Бензо[б]оксазол-2-ил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота.
В раствор (8)-метил-2-((М)-2-(бензо[б]оксазол-2-ил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетата (10 мг; 0,017 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли ЫОН (0,262 мл; 0,262 ммоль). Раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ЖХМС подтвердил наличие остатков исходного вещества, поэтому добавляли еще 10 экв. ЫОН и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали и повторно растворяли в Е1ОАс, промывали 1 М НС1, рассолом и растворитель удаляли. Полученное масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,5 мг; 4,48 мкмоль; выход 25,6%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (смесь ротамеров) 7.51 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.70 (т, 1Н), 5.06 (т, 5Н), 4.26 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.34 (т, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.85 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 559,36 (М+1); 581,37 (М+23).
Пример 203. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(5-(3,4-дифторбензил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-(8-фтор5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
- 67
030204
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 201.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ (смесь ротамеров) 7.20-7.01 (т, 3Н), 6.67 (т, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.82 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 4.07 (т, 3Н), 2.68 (т, 2Н), 2.29 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.87-1.75 (т, 6Н) 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 636,54 (М+1), 658,54 (М+23).
Пример 204. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(5-фторбензо^]оксазол2-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 202.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ (смесь ротамеров) 7.21 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.73 (т, 2Н), 5.13-4.93 (т, 5Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.34 (т, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.85 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 577,4 (М+1); 600,2 (2М+1).
Пример 205. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-((М)-2метилпиперидин-1-карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.74 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н),
3.15 (т, 1Н), 3.07 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.26 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.88-1.46 (т, 9Н), 1.30-1.07 (т, 16Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 667,3 (М+1); 1134,6 (2М+1).
Пример 206. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4,4-диметилазепан-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.75 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 3.41 (т, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 2.32-2.04 (т, 5Н), 1.90-1.70 (т, 8Н), 1.64 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н), 1.11 (т, 9Н), 0.96 (т, 6Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 595,6 (М+1); 1189,7 (2М+1).
Пример 207. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2(неопентилкарбамоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
- 68 030204
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.69 (т, 4Н), 4.40 (т, 1Н), 4.26 (т, 2Н), 3.14 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.28 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.85 (т, 3Н), 1.78 (т, 3Н), 1.12 (т, 9Н), 0.94 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 555,1 (М+1); 1109,7 (2М+1).
Пример 208. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2(пирролидин-1 -карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.68 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 3.48 (т, 4Н), 2.68 (т, 2Н), 2.27 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.96-1.72 (т, 10Н), 1.11 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 539,7 (М+1); 1077,0 (2М+1).
Пример 209. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-((8)-3метилморфолин-4-карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.76 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 3.93-3.56 (т, 5Н), 3.38 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.27 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.85 (т, 3Н), 1.77 (т, 3Н), 1.35 (т, 3Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 569,8 (М+1); 1137,3 (2М+1).
Пример 210. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-((3-фторфенил)карбамоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-((3-фторфенил)карбамоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
В раствор фосгена (0,464 мл; 0,878 ммоль) в 2 мл ТНР при 0°С по каплям добавляли раствор 3фторанилина (0,042 мл; 0,439 ммоль) в 3 мл ТНР. Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Масло повторно растворяли в 2 мл ТНР и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,088 ммоль) в 3 мл ТНР. Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Фиолетовое масло растворяли в Е1ОАс, промывали 1 М НС1, рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли. Масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,9 мг). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 593,43 (М+1); 1185,77 (2М+1).
- 69 030204
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-((3-фторфенил)карбамоил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
В раствор (8)-метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-((3фторфенил)карбамоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (6,9 мг; 0,012 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли ПОН (0,175 мл; 0,175 ммоль). Раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали и растворяли в ЕЮАс, промывали 1 М НС1, рассолом и растворитель удаляли. Полученное масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,2 мг; 2,074 мкмоль; выход 17,81%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 7.45 (т, 1Н), 7.30-7.09 (т, 2Н), 6.72 (т, 2Н), 6.35 (δ, 1Н), 5.08 (δ, 1Н), 4.81 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.31 (δ, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.89-1.77 (т, 6Н) 1.13 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 579,55 (М+1), 1180,53 (2М+23).
Пример 211. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4,4-диметилпиперидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
2Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.66 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.75 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 3.31 (т, 4Н), 2.67 (т, 2Н), 2.27 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.84 (δ, 3Н), 1.75 (δ, 3Н), 1.42 (т, 4Н), 1.11 (δ, 9Н), 0.99 (δ, 6Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 581,59 (М+1); 1161,98 (2М+1).
Пример 212. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-((8)-2метилпирролидин-1-карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.54 (т, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 4.09 (т, 1Н), 3.59-3.39 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.98-1.71 (т, 8Н), 1.49 (т, 1Н), 1.21 (т, 3Н), 1.12 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 553,41 (М+1); 1105,94 (2М+1).
Пример 213. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 6.66 (т, 1Н), 5.06 (δ, 1Н), 4.78 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 3.48 (т, 4Н), 2.67 (т, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 2.16-1.98 (т, 6Н), 1.85 (3, 3Н), 1.77 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 589,42 (М+1); 1177,87 (2М+1).
Пример 214. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
- 70 030204
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ (смесь ротамеров) 6.67 (т, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.77 (т, 4Н), 4.26 (т, 2Н), 3.58 (т, 2Н), 3.23 (δ, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.27 (т, 3Н), 2.11 (т, 2Н), 1.88-1.64 (т, 8Н), 1.11 (т, 15Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 567,60 (М+1); 1134,06 (2М+1).
Пример 215. ((8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(2-оксо-2(пиперидин-1 -ил)ацетил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 129, за исключением использования (28)(М)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил) ацетата на стадии 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров) 6.69 (т, 1Н), 5.08 (δ, 1Н), 4.86 (т, 4Н), 4.27 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.28 (т, 3Н), 2.13 (т, 2Н), 1.78 (т, 3Н), 1.74-1.59 (Ъг. т, 9Н), 1.14 (т, 9Н); ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 525,52.
Пример 216. (8)-2-((М)-2-(Бензо^][1,3]диоксол-4-илметил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5 -ил)-2- (трет- бутокси)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 8.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.94-6.87 (т, 3Н), 6.65 (т, 1Н), 5.97 (т, 2Н), 5.05-4.90 (т, 3Н),
4.53-4.08 (т, 6Н), 2.67 (т, 2Н), 2.37-2.01 (т, 5Н), 1.75 (т, 6Н), 1.10 (δ, 9Н); ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 576,4 (М+1).
- 71 030204
Стадия 1. Фенил-5-((8)-1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6ил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилат
В раствор фенилхлорформиата (0,022 мл; 0,176 ммоль) в 2 мл ТНГ при 0°С добавляли раствор (8)метил-2-(трет-бутокси)-2-(6-((М)-8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,088 ммоль) в 2 мл ТНГ. Раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, растворяли в ЕЮЛс, промывали 1 М НС1, рассолом, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения в виде зеленого масла (50,5 мг). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 598,42 (М+23).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(феноксикар-
В раствор фенил-(М)-фенил-5-((8)-1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-6-(8-фтор-5метилхроман-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-2-карбоксилата (50,5 мг; 0,088 ммоль) в 6 мл диоксана добавляли ПОН (1,316 мл; 1,316 ммоль). Раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ЖХМС подтвердил наличие остатков исходного вещества, поэтому добавляли еще 10 экв. ПОН и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали и повторно растворяли в ЕЮЛс, промывали 1 М НС1, рассолом и растворитель удаляли. Полученное масло очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (5,5 мг; 9,79 мкмоль; выход 11,16%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров) 7.38 (т, 2Н), 7.20 (т, 3Н), 6.69 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.97-4.76 (т, 4Н), 4.27 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.30 (т, 3Н), 2.12 (т, 2Н), 1.92-1.74 (т, 6Н), 1.14 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 562,33 (М+1); 1145,74 (2М+23).
Пример 218. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-((3-фторфенил)сульфонил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 5, за исключением использования (28)(М)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетата на стадии 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров) 7.71 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 5.02 (δ, 1Н), 4.63 (т, 4Н), 4.25 (т, 2Н), 2.66 (т, 2Н), 2.21 (δ, 3Н), 2.10 (т, 2Н), 1.83-1.68 (т, 6Н), 1.10 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 600,49 (М+1).
Если не оговорено особо, следующие соединения получали с использованием описанных выше способов.
- 72 030204
Пример 219. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-метилбензоил)-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 7.32-7.41 (т, 3Н), 7.31 (4, 3Н), 7.24 (4,1Н), 7.02-7.13 (т, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 4.99-5.10 (т, 2Н), 4.43-4.55 (т, 2Н), 2.44 (4, 3Н), 2.40 (4, 3Н), 2.34 (δ, 1,5Н), 2.13 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.76 (δ, 1,5Н), 1.00 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 486,48 (М+1), 508,40 (М+23), 971,69 (2М+1), 993,71 (2М+23).
Пример 220. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-хлорбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 7.57 (Ьг.8, 1Н), 7.41-7.52 (т, 3Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.23 (δ, 2Н), 7.017.12 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 4.96 (δ, 2Н), 4.72 (4, 2Н), 2.42 (4, 3Н), 2.32 (δ, 1,5Н), 2.16 (δ, 1,5Н), 1.95 (δ, 1,5Н), 1.80 (δ, 1,5Н), 0.99 (4, 1=8,53 Гц, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 506,50 (М+1), 528,45 (М+23), 1011,75(2М+1), 1033,69 (2М+23).
Пример 221. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фтор-2-метилбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.36 (Ьг. δ, 1Н), 7.25 (Ьг. 8, 4Н), 7.04-7.15 (т, 2Н), 5.18 (δ, 1Н), 4.97-5.11 (т, 2Н), 4.46-4.56 (т, 2Н), 2.44 (4, 3Н), 2.25-2.37 (т, 4,5Н), 2.14 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.78 (δ, 1,5Н), 1.00-1.03 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504,45 (М+1), 526,47 (М+23), 1007,75 (2М+1), 1029,72 (2М+23).
Пример 222. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метокси-4-метилбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 7.35 (4, 1Н), 7.16-7.25 (т, 3Н), 6.97-7.11 (т, 3Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.89-5.10 (т, 2Н), 4.76 (4, 2Н), 3.87 (4, 3Н), 2.41 (4, 3Н), 2.31 (δ, 1,5Н), 2.27 (4, 3Н), 2.14 (δ, 1,5Н), 1.94 (δ, 1,5Н), 1.78 (δ, 1,5Н), 0.98 (4, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 516,49 (М+1), 538,52 (М+23), 1031,81 (2М+1).
- 73 030204
Пример 223. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.62 (άά, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 6.67 (άά, 1Н), 5.19 (δ, 1Н), 4.86-5.12 (т, 4Н), 4.09-4.19 (т, 3Н), 2.39-2.52 (т, 3Н), 2.34 (δ, 1,5Н), 2.25 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.88 (δ, 1,5Н), 0.94-1.10 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 476,45 (М+1), 973,94 (2М+23).
Пример 224. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-(трет-бутил)бензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.45-7.61 (т, 3Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.22-7.29 (т, 3Н), 7.08 (άά, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 5.08 (ά, 1Н), 5.00 (ά, 1Н), 4.82 (ά, 2Н), 2.44 (ά, 3Н), 2.34 (δ, 1,5Н), 2.19 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.83 (δ, 1,5Н), 1.38 (ά, 9Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 528,52 (М+1), 1055,74 (2М+1), 1077,86 (2М+23).
Пример 225. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(3-метилбензоил)-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.35-7.47 (т, 4Н), 7.21-7.32 (т, 3Н), 7.08 (άά, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 4.91-5.13 (т, 2Н), 4.75 (ά, 2Н), 2.38-2.50 (т, 6Н), 2.34 (δ, 1,5Н), 2.17 (δ, 1,5Н), 1.97 (δ, 1,5Н), 1.80 (δ, 1,5Н), 1.01 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 486,50 (М+1), 508,51 (М+23), 971,67 (2М+1), 993,73 (2М+23).
Пример 226. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-хлор-5-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ 7.39 (Ъгл, 2Н), 7.16-7.34 (т, 4Н), 6.99-7.16 (т, 1Н), 5.18 (Ъгл, 1Н), 4.905.13 (т, 2Н), 4.76 (δ, 2Н), 2.39-2.62 (т, 3Н), 1,5Н), 2.20 (Ъг. δ, 1,5Н), 1.97 (Ъг. δ, 1,5Н), 1.83 (Ъгл, 1,5Н), 1.01 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 524,39 (М+1), 546,33 (М+23), 1046,69 (2М+1), 1069,35 (2М+23).
- 74 030204
Пример 227. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-(4-(трифторметил)бензоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1:;) δ 7.66-7.90 (т, 4Н), 7.18-7.32 (т, 3Н), 7.06 (ά, 1Н), 5.18 (Ьг. 8., 1Н), 4.905.14 (т, 2Н), 4.75 (8, 1Н), 4.71 (8, 1Н), 2.44 (ά, 3Н), 2.35 (Ьг.8, 1,5Н), 2.17 (Ьг. 8, 1,5Н), 1.98 (8, 1,5Н), 1.81 (8, 1,5Н), 1.01 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 540,44 (М+1), 562,39 (М+23), 1079,60 (2М+1).
Пример 228. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(циклобутанкарбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.37 (ά,Ή), 7.22-7.31 (т, 2Н), 7.09 (Ьг. δ, 1Н), 5.19 (ά, 1Н), 4.65-4.88 (т, 4Н), 3.31-3.43 (т, 1Н), 2.39-2.53 (т, 6Н), 2.22-2.35 (т, 5Н), 2.02-2.12 (т, 2Н), 1.90-2.02 (т, 4Н), 1.02 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 450,55 (М+1), 472,56 (М+23), 899,84 (2М+1), 921,82 (2М+23).
Пример 229. (8)-2-(2-Бензоил-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси) уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.57-7.67 (т, 2Н), 7.46-7.57 (т, 3Н), 7.38 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.08 (άά, 1=19,70, 7,15 Гц, 1Н), 5.18 (δ, 1Н), 4.92-5.14 (т, 2Н), 4.92-5.14 (т, 2Н), 4.76 (ά, 1=13,30 Гц, 2Н), 2.44 (ά, 1=6,27 Гц, 3Н), 2.35 (δ, 1,5Н), 2.17 (δ, 1,5Н), 1.98 (δ, 1,5Н), 1.80 (δ, 1,5Н), 1.00 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 472,55 (М+1), 943,92 (2М+1), 965,62 (2М+23).
Пример 230. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-(трет-бутил)бензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.57-7.62 (т, 1Н), 7.47-7.54 (т, 1Н), 7.31-7.44 (т, 3Н), 7.18-7.25 (т, 2Н), 7.04 (Ьг. δ, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.91-5.12 (т, 2Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 2.41 (ά, 3Н), 2.32 (δ, 1,5Н), 2.13 (δ, 1,5Н), 1.95 (δ, 1,5Н), 1.77 (δ, 1,5Н), 1.35 (ά, 9Н), 0.98 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 528,61 (М+1), 550,55 (М+23), 1055,95 (2М+1), 1078,00 (2М+23).
- 75 030204
Пример 231. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((8)-тетрагидрофуран-3-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС'У δ 7.25 (т, 3Н), 7.1 (т, 1Н), 5.05 (δ, 1Н), 4.9 (т, 2Н), 4.7 (т, 2Н), 4.05 (т, 1Н), 3.9 (т, 2Н), 3.8 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 2.4 (δ, 3Н), 2.8 (δ, 3Н), 2.15 (т, 2Н), 1.85 (δ, 3Н), 0.9 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 466,48 (М+1); 931,80(2М+1).
Пример 232. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-этоксипропаноил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7.35 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.90-4.67 (т, 4Н), 3.82 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 2.69 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 1.19 (т, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 468,45 (М+1); 957,84 (2М+23).
Пример 233. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-(3-фторфенил)ацетил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОСО) δ 7.37-6.91 (т, 8Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.90-4.70 (т, 4Н), 3.79 (т, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.23 (ά, 3Н), 1.87 (ά, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 504,42 (М+1); 1007,97 (2М+1).
Пример 234. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-изопропоксибензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.39-6.93 (т, 8Н), 5.14 (δ, 1Н), 5.09-4.52 (т, 5Н), 2.40 (ά, 3Н), 2.33-2.09
(т, 3Н), ‘.96-1.73 (т, 3Н), ‘.34 (т, 6Н), 0.97 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 530,40 (М+1); ‘059,85 (2М+1).
- 76 030204
Пример 235. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(5-метоксиникотиноил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (смесь ротамеров) 8.61 (т, 1Н), 8.53 (т, 1Н), 8.76 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 5.11-4.67 (т, 4Н), 4.00 (ά, 3Н), 2.42 (ά, 3Н), 2.36-2.12 (т, 3Н), 2.00-1.77 (т, 3Н), 0.99 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 503,43 (М+1); 1005,73 (2М+1).
Пример 236. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(5-метилникотиноил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СРСМ δ (смесь ротамеров) 8.92 (т, 1Н), 8.75 (т, 1Н), 8.23 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.07 (т, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 5.11-4.67 (т, 4Н), 2.60 (ά, 3Н), 2.42 (ά, 3Н), 2.36-2.12 (т, 3Н), 2.00-1.77 (т, 3Н), 1.00 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 487,45 (М+1); 973,72 (2М+1).
Пример 237. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.14 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.384.84 (т, 5Н), 3.86 (т, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 1.91 (т, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 476,42 (М+1); 951,88 (2М+1).
Пример 238. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.46 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.23 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 5.17
(т, 1Н), 4.98 (т, 4Н), 4.09 (δ, 3Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.28 (т, 3Н), 1.92 (т, 3Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ):
476,42 (М+1); 951,82 (2М+1).
- 77 030204
Пример 239. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ) δ 7.45-7.02 (т, 6Н), 5.22-4.89 (т, 5Н), 4.00 (δ, 3Н), 2.40 (т, 3Н), 2.34-2.18 (т, 3Н), 1.95-1.80 (т, 3Н), 0.98 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 476,49 (М+1); 951,68 (2М+1).
Пример 240. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-6-
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7.44-6.85 (т, 6Н), 5.40-4.86 (т, 5Н), 3.98 (т, 3Н), 2.40 (т, 3Н), 2.30 (т, 3Н), 1.93 (т, 3Н), 0.98 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 476,41 (М+1); 951,80 (2М+1).
Пример 241. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7.38-7.02 (т, 4Н), 5.40-4.86 (т, 5Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.60 (δ, 6Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 506,40 (М+1); 1033,82 (2М+23).
Пример 242. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-(трет-бутил)бензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 7.58-6.96 (т, 8Н), 5.15 (δ, 1Н), 5.06-4.32 (т, 4Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.14-1.87
(т, 3Н), 1.42 (т, 9Н), 1.24 (т, 3Н), 0.95 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 528,49 (М+1); 1056,01 (2М+1).
- 78 030204
Пример 243. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(1-метилциклогексанкарбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά,,) δ м.д. 7.33-7.24 (т, 3Н), 7.10 (ά, >8,1 Гц, 1Н), 5.10-4.94 (т, 3Н), 4.93-4.71 (т, 2Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.37-2.22 (т, 5Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.73-1.25 (т, 11Н), 0.99-0.84 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 492 (М+1).
Пример 244. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метоксициклогексан-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота, смесь диастереомеров 1
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.36 (ά, 1=6,5 Гц, 1Н), 7.29-7.19 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 5.17 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 4.96-4.68 (т, 4Н), 3.71-3.62 (т, 1Н), 3.37 (ά, 1=7,7 Гц, 3Н), 3.00-2.85 (т, 1Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 2.05-1.88 (т, 5Н), 1.87-1.73 (т, 2Н), 1.73-1.52 (т, 3Н), 1.50-1.37 (т, 1Н), 1.00 (δ, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 508 (М+1).
Пример 245. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метоксициклогексан-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота, смесь диастереомеров 2
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.35 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 7.30-7.17 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=6,1 Гц, 1Н), 5.17 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 4.96-4.72 (т, 4Н), 3.68 (Ьг.8, 0.4Н), 3.46-3.35 (т, 3Н), 3.34-3.22 (т, 0.6Н), 2.96 (Ьг.8, 0.4Н), 2.65-2.52 (т, 0.6Н), 2.43 (δ, 3Н), 2.28 (ά, 1=2,9 Гц, 3Н), 2.23-2.07 (т, 1Н), 2.05-1.86 (т, 4Н), 1.80 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 1.71-1.48 (т, 2Н), 1.47-1.19 (т, 3Н), 1.09-0.93 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+):508 (М+1).
Пример 246. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фтор-3-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.49-7.32 (т, 3Н), 7.30-7.19 (т, 2Н), 7.156.98 (т, 2Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.10-4.88 (т, 2Н), 4.80-4.67 (т, 2Н), 2.47-2.38 (т, 3Н), 2.37-2.12 (т, 6Н), 1.991.74 (т, 3Н), 1.06-0.91 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 504 (М+1).
- 79 030204
Пример 247. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,4-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.55-7.44 (т, 1Н), 7.35 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 7.30-7.19 (т, 2Н), 7.13-6.89 (т, 3Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.10-4.90 (т, 2Н), 4.73-4.57 (т, 2Н), 2.47-2.38 (т, 3Н), 2.36-2.09 (т, 3Н), 1.99-1.74 (т, 3Н), 1.06-0.91 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 508 (М+1).
Пример 248. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-фтор-5-метоксибензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. (смесь ротамеров) 7.36-7.15 (т, 4Н), 7.13-6.98 (т, 3Н), 5.095.00 (т, 1Н), 4.94 (Ьг.8, 2Н), 4.70 (Ьг.8, 2Н), 3.89-3.74 (т, 3Н), 2.47-2.11 (т, 6Н), 2.01-1.67 (т, 3Н), 1.020.80 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 520 (М+‘).
Пример 249. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(5-метокси-2-метилбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. (смесь ротамеров) 7.32-7.18 (т, 4Н), 7.14-7.03 (т, 1Н), 6.996.86 (т, 2Н), 5.08-5.01 (т, 1Н), 4.97-4.91 (т, 2Н), 4.58-4.51 (т, 2Н), 3.85-3.76 (т, 3Н), 2.47-2.39 (т, 3Н), 2.37 (δ, 1,5Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.15 (δ, 1.5Н), 1.98-1.66 (т, 3Н), 0.99-0.86 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 516 (М+1).
Пример 250. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-метокси-5-метилбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ м.д. (смесь ротамеров) 7.34-7.22 (т, 4Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 7.136.99 (т, 2Н), 5.09-4.99 (т, 1Н), 4.92-4.88 (т, 2Н), 4.60 (Ьг. δ, 2Н), 3.89-3.81 (т, 3Н), 2.45-2.39 (т, 3Н),
2.38-2.30 (т, 4,5Н), 2.15 (δ, 1,5Н), 1.93 (δ, 1,5Н), 1.72 (δ, 1,5Н), 0.98-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+) 516
- 80 030204
(М+1).
Пример 251. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фтор-3-метоксибензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ м.д. (смесь ротамеров) 7.42-7.34 (т, 1Н), 7.32-7.18 (т, 5Н), 7.157.03 (т, 1Н), 5.08-5.03 (т, 1Н), 4.98-4.93 (т, 2Н), 4.85-4.80 (т, 2Н), 3.98-3.89 (т, 3Н), 2.46-2.39 (т, 3Н),
2.39-2.17 (т, 3Н), 1.97-1.73 (т, 3Н), 0.98-0.86 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 520 (М+1).
Пример 252. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-хлор-4-фторбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, метанол-^) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.88-7.78 (т, 1Н), 7.71-7.59 (т, 1Н), 7.447.36 (т, 1Н), 7.32-7.21 (т, 3Н), 7.13-7.01 (т, 1Н), 5.06-5.02 (т, 1Н), 4.98-4.93 (т, 2Н), 4.85-4.78 (т, 2Н), 2.46-2.39 (т, 3Н), 2.38-2.18 (т, 3Н), 1.96-1.74 (т, 3Н), 0.97-0.88 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+) 524 (М+1).
Пример 253. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2-фтор-3-метоксибензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, метанол-^) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.37-7.21 (т, 5Н), 7.17-6.99 (т, 2Н), 5.125.03 (т, 1Н), 4.96 (Ьг.8, 2Н), 4.69 (Ьг.8, 2Н), 4.02-3.89 (т, 3Н), 2.50-2.12 (т, 6н), 2.02-1.69 (т, 3н), 1.020.84 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+) 520 (М+1).
Пример 254. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.79-7.64 (т, 2Н), 7.37-7.20 (т, 5Н), 7.18- 81 030204
7.01 (т, 1Н), 5.09-5.04 (т, 1Н), 5.01-4.94 (т, 2Н), 4.86-4.81 (т, 2Н), 2.48-2.40 (т, 3Н), 2.40-2.17 (т, 3Н), 1.99-1.74 (т, 3Н), 0.99-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 490 (М+1).
Пример 255. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]-диоксин-6-карбонил)-4,7-диметил-
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.37-7.25 (т, 3Н), 7.23-7.05 (т, 3Н), 7.026.92 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 1Н), 5.00-4.93 (т, 2Н), 4.92-4.84 (т, 2Н), 4.38-4.27 (т, 4Н), 2.49-2.41 (т, 3Н),
2.40-2.20 (т, 3Н), 1.99-1.76 (т, 3Н), 1.02-0.88 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 530,44 (М+1).
Пример 256. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1, 2]оксаборол-6-карбонил)-
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.94 (Ьг.8, 1Н), 7.82-7.70 (т, 1Н), 7.64-7.52 (т, 1Н), 7.39-7.22 (т, 3Н), 7.19-7.02 (т, 1Н), 5.22-5.14 (т, 2Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 5.04-4.97 (т, 2Н), 4.844.76 (т, 2Н), 2.49-2.16 (т, 6Н), 2.00-1.72 (т, 3Н), 1.00-0.89 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 528 (М+1).
Пример 257. ^)-2-(2-(3-Боронобензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)-2-(третбутокси)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.15-7.43 (т, 4Н), 7.39-7.22 (т, 3Н), 7.167.02 (т, 1Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 5.04-4.95 (т, 2Н), 4.85-4.78 (т, 2Н), 2.48-2.19 (т, 6Н), 2.00-1.73 (т, 3Н), 1.01-0.90 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 516 (М+1).
Пример 258. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-метокси-2-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.40-7.21 (т, 4Н), 7.17-7.00 (т, 2Н), 7.006.88 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 1Н), 4.99-4.94 (т, 2Н), 4.56-4.48 (т, 2Н), 3.95-3.85 (т, 3Н), 2.47-2.36 (т, 5Н),
2.24-2.19 (т, 3Н), 2.16 (8, 1Н), 1.99-1.69 (т, 3Н), 1.01-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 516,48 (М+1).
- 82 030204
Пример 259. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-метилникотиноил)-6-(паратолил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.78 (Ъгд, 1Н), 8.60-8.38 (т, 1Н), 7.98-7.77 (т, 1Н), 7.42-7.22 (т, 3Н), 7.20-6.99 (т, 1Н), 5.15-5.00 (т, 3Н), 4.77-4.62 (т, 2Н), 2.77 (Ъгд, 3Н), 2.55-2.14 (т, 6Н), 2.06-1.74 (т, 3Н), 1.02-0.82 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 487 (М+1).
Пример 260. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(4-метилникотиноил)-6-(паратолил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.85 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н), 8.70 (άά, 1=5,9, 8,4 Гц, 1Н), 7.84 (άά, 1=5,8, 9,8 Гц, 1Н), 7.34-7.21 (т, 3Н), 7.14-7.00 (т, 1Н), 5.10-4.97 (т, 3Н), 4.72-4.57 (т, 2Н), 2.64-2.54 (т, 3Н), 2.47-2.13 (т, 6Н), 2.00-1.70 (т, 3Н), 1.00-0.85 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (е8+): 487 (М+1).
Пример 261. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,4-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
Ί( ЯМР (400 МГц, метанол-Х) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.68-7.58 (т, 1Н), 7.55-7.47 (т, 1Н), 7.467.36 (т, 1Н), 7.33-7.21 (т, 3Н), 7.14-7.02 (т, 1Н), 5.08-5.03 (т, 1Н), 4.99-4.93 (т, 2Н), 4.85-4.79 (т, 2Н), 2.47-2.39 (т, 3Н), 2.38-2.18 (т, 3Н), 1.96-1.75 (т, 3Н), 0.98-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 508 (М+1).
Пример 262. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,5-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.39-7.21 (т, 6Н), 7.15-7.03 (т, 1Н), 5.085.03 (т, 1Н), 4.97-4.91 (т, 2Н), 4.74-4.68 (т, 2Н), 2.47-2.39 (т, 3Н), 2.38-2.15 (т, 3Н), 1.98-1.74 (т, 3Н), 0.97-0.88 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+) 508 (М+1).
- 83 030204
Пример 263. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(5-хлор-2-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров) δ м.д. 7.48-7.18 (т, 6Н), 7.15-7.00 (т, 1Н), 5.095.02 (т, 1Н), 4.95 (Ьг.8, 2Н), 4.55 (Ьг.8, 2Н), 2.48-2.35 (т, 4,5Н), 2.32 (δ, 3Н), 2.16 (δ, 1,5Н), 1.98-1.69 (т, 3Н), 0.99-0.84 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+) 520 (М+1).
Пример 264. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-хлор-3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол^) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.71-7.53 (т, 2Н), 7.52-7.44 (т, 1Н), 7.347.19 (т, 3Н), 7.14-7.01 (т, 1Н), 5.07-5.03 (т, 1Н), 4.98-4.93 (т, 2Н), 4.85-4.80 (т, 2Н), 2.47-2.39 (т, 3Н), 2.38-2.18 (т, 3Н), 1.98-1.75 (т, 3Н), 0.95-0.86 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 524 (М+1).
Пример 265. (8)-2-(2-(БензоИ[1,3]диоксол-5-карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол^) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.36-7.23 (т, 3Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 7.14 (Ьг. δ, 1Н), 7.12-7.03 (т, 1Н), 6.99-6.88 (т, 1Н), 6.12-5.96 (т, 2Н), 5.09-5.02 (т, 1Н), 4.98-4.92 (т, 2Н), 4.914.79 (т, 2Н), 2.49-2.39 (т, 3Н), 2.39-2.17 (т, 3Н), 1.98-1.76 (т, 3Н), 1.01-0.86 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 516,47 (М+1).
Пример 266. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-карбамоил-5-фторбензоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров) δ м.д. 8.01-7.91 (т, 1Н), 7.84-7.74 (т, 1Н), 7.65- 84 030204
7.57 (т, 1Н), 7.33-7.19 (т, 3Н), 7.15-7.01 (т, 1Н), 5.08-5.04 (т, 1Н), 5.01-4.95 (т, 2Н), 4.85-4.81 (т, 2Н), 2.46-2.40 (т, 3Н), 2.39-2.19 (т, 3Н), 1.98-1.75 (т, 3Н), 0.96-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 533,49
(М+1).
Пример 267. (8)-3-(5-(трет-Бутокси(карбокси)метил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-2карбонил)-5-фторбензойная кислота
г
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров) δ м.д. 8.16-8.03 (т, 1Н), 7.91-7.80 (т, 1Н), 7.747.64 (т, 1Н), 7.32-7.20 (т, 3Н), 7.15-7.00 (т, 1Н), 5.07-5.03 (т, 1Н), 4.99-4.94 (т, 2Н), 4.84-4.81 (т, 2Н), 2.45-2.39 (т, 3Н), 2.38-2.17 (т, 3Н), 1.97-1.72 (т, 3Н), 0.96-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 534,51
(М+1).
Пример 268. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-никотиноил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров) δ м.д. 8.99-8.87 (т, 1Н), 8.82-8.70 (т, 1Н), 8.31 (ΐΐ, 1=1,8, 8,0 Гц, 1Н), 7.73 (άΐ, 1=5,3, 8,2 Гц, 1Н), 7.34-7.20 (т, 3Н), 7.08 (άά, 1=7,9, 15,6 Гц, 1Н), 5.09-5.03 (т, 1Н), 5.01-4.96 (т, 2Н), 4.94-4.74 (т, 2Н), 2.48-2.39 (т, 3Н), 2.39-2.17 (т, 3Н), 1.99-1.74 (т, 3Н), 0.98-0.87 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 473,51 (М+1).
Пример 269. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(тиазол-5-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ м.д. 9.23 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 8.58 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7.38-7.23 (т, 3Н), 7.13 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5.24 φτ.δ, 2Н), 5.09 (δ, 1Н), 5.00 φτ.δ, 2Н), 2.45 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 3Н), 1.96 (ά, 1=1,8 Гц, 3Н), 0.96 (δ, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 479,45 (М+1).
Пример 270. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-хлорбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
- 85 030204
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.74-7.62 (т, 2Н), 7.60-7.47 (т, 2Н), 7.377.19 (т, 3Н), 7.18-7.01 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 1Н), 5.02-4.94 (т, 2Н), 4.85-4.78 (т, 2Н), 2.49-2.41 (т, 3Н),
2.40-2.17 (т, 3Н), 2.01-1.74 (т, 3Н), 1.02-0.85 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 506,44 (М+1).
Пример 271. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,5-дихлорбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.65 (Ьг.8, 3Н), 7.42-7.21 (т, 3Н), 7.18-6.97 (т, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 4.96 (Ьг.8, 2Н), 4.82 (Ьг.8, 2Н), 2.56-2.20 (т, 6Н), 2.03-1.74 (т, 3Н), 1.08-0.83 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 540,42 (М+1).
Пример 272. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(оксазол-4-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.61-8.51 (т, 1Н), 8.37-8.24 (т, 1Н), 7.407.23 (т, 3Н), 7.20-7.04 (т, 1Н), 5.39-5.25 (т, 2Н), 5.08 (8, 1Н), 5.02-4.94 (т, 2Н), 2.44 (8, 3Н), 2.40-2.30 (т, 3Н), 2.00-1.88 (т, 3Н), 0.96 (8, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 463,49 (М+1).
Пример 273. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-пиколиноил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.71 (Ьг.8, 1Н), 8.11-7.99 (т, 1Н), 7.98-7.83 (т, 1Н), 7.68-7.52 (т, 1Н), 7.39-7.21 (т, 3Н), 7.20-7.03 (т, 1Н), 5.17-5.10 (т, 2Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 5.044.98 (т, 2Н), 2.52-2.21 (т, 6Н), 2.02-1.78 (т, 3Н), 1.06-0.82 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 473,53 (М+1).
Пример 274. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(2-фенилоксазол-5-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь ротамеров) δ м.д. 8.26-8.12 (т, 2Н), 8.02 (0, 1=4,3 Гц, 1Н),
- 86 030204
7.67-7.50 (т, 3Н), 7.42-7.24 (т, 3Н), 7.14 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 5.41-5.23 (т, 2Н), 5.10 (8, 1Н), 5.05-4.95 (т, 2Н), 2.51-2.35 (т, 6Н), 2.06-1.91 (т, 3Н), 0.97 (8, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 539,52 (М+1).
Пример 275. (8)-2-(2-(Бензо[б][1,3]диоксол-4-карбонил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.45-7.32 (т, 1Н), 7.31-7.18 (т, 2Н), 7.156.86 (т, 4Н), 6.15-5.97 (т, 2Н), 5.17 (8, 1Н), 5.10-4.86 (т, 2Н), 4.85-4.69 (т, 2Н), 2.49-2.36 (т, 3Н), 2.352.10 (т, 3Н), 1.98-1.76 (т, 3Н), 1.08-0.91 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 516,50 (М+1).
Пример 276. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,4-дихлорбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.74-7.66 (т, 1Н), 7.63-7.51 (т, 1Н), 7.487.40 (т, 1Н), 7.39-7.31 (т, 1Н), 7.31-7.18 (т, 2Н), 7.13-6.95 (т, 1Н), 5.16 (8, 1Н), 5.10-4.87 (т, 2Н), 4.794.64 (т, 2Н), 2.47-2.37 (т, 3Н), 2.37-2.11 (т, 3Н), 1.99-1.76 (т, 3Н), 1.05-0.91 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 540,43 (М+1).
Пример 277. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,4-дихлор-5-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.77-7.69 (т, 1Н), 7.64-7.54 (т, 1Н), 7.367.23 (т, 3Н), 7.16-7.03 (т, 1Н), 5.09-5.03 (т, 1Н), 5.01-4.93 (т, 2Н), 4.87-4.83 (т, 2Н), 2.50-2.41 (т, 3Н),
2.40-2.21 (т, 3Н), 1.99-1.77 (т, 3Н), 1.00-0.90 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 558,43 (М+1).
Пример 278. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,4-дифтор-5-метилбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.41-7.32 (т, 1Н), 7.31-7.17 (т, 4Н), 7.12- 87 030204
6.98 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.09-4.88 (т, 2Н), 4.80-4.65 (т, 2Н), 2.45-2.40 (т, 3Н), 2.40-2.35 (т, 3Н), 2.342.14 (т, 3Н), 1.98-1.79 (т, 3Н), 1.04-0.94 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 522,51 (М+1).
Пример 279. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(паратолил)-2-(3,4,5-трифторбензоил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.67-7.43 (т, 2Н), 7.42-7.21 (т, 3Н), 7.197.00 (т, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 5.01-4.68 (т, 4Н), 2.49-2.19 (т, 6Н), 2.05-1.69 (т, 3Н), 1.06-0.83 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 526,36 (М+1).
Пример 280. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-хлор-4,5-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.52-7.42 (т, 1Н), 7.40-7.32 (т, 2Н), 7.317.17 (т, 2Н), 7.12-6.97 (т, 1Н), 5.17 (δ, 1Н), 5.10-4.85 (т, 2Н), 4.82-4.63 (т, 2Н), 2.49-2.37 (т, 3Н), 2.362.12 (т, 3Н), 2.01-1.76 (т, 3Н), 1.12-0.93 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 542,44 (М+1).
Пример 281. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,5-дихлор-4-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.63-7.51 (т, 2Н), 7.41-7.31 (т, 1Н), 7.307.18 (т, 2Н), 7.14-6.99 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.10-4.87 (т, 2Н), 4.82-4.63 (т, 2Н), 2.48-2.39 (т, 3Н), 2.362.15 (т, 3Н), 1.98-1.78 (т, 3Н), 1.07-0.94 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 558,37 (М+1).
Пример 282. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(4-хлор-3,5-дифторбензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.40-7.31 (т, 1Н), 7.30-7.18 (т, 4Н), 7.136.97 (т, 1Н), 5.16 (δ, 1Н), 5.09-4.88 (т, 2Н), 4.82-4.61 (т, 2Н), 2.48-2.38 (т, 3Н), 2.37-2.11 (т, 3Н), 1.991.76 (т, 3Н), 1.07-0.90 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 542,43 (М+1).
- 88 030204
Пример 283. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-(6-метилникотиноил)-6-(паратолил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) (смесь ротамеров) δ м.д. 9.09-8.91 (т, 1Н), 8.58 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7.91 (ΐ, 1=8,5 Гц, 1Н), 7.40-7.22 (т, 3Н), 7.19-7.00 (т, 1Н), 5.15-5.06 (т, 1Н), 5.05-4.99 (т, 2Н), 4.98-4.80 (т, 2Н), 2.91-2.75 (т, 3Н), 2.53-2.17 (т, 6Н), 2.03-1.76 (т, 3Н), 1.04-0.85 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 487,49 (М+1).
Пример 284. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(2,3-диметоксибензоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ (смесь ротамеров) δ м.д. 7.40-7.30 (т, 1Н), 7.26-7.11 (т, 3Н), 7.10-6.96 (т, 2Н), 6.96-6.88 (т, 1Н), 5.21-5.10 (т, 1Н), 5.09-4.89 (т, 2Н), 4.74-4.49 (т, 2Н), 3.96-3.91 (т, 3Н), 3.90 (δ, 3Н), 2.46-2.37 (т, 3Н), 2.36-2.06 (т, 3Н), 1.99-1.69 (т, 3Н), 1.06-0.91 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 532,54 (М+1).
Пример 285. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(2,5-дифторбензоил)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.14 (т, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.66 (т, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н), 2.37-2.05 (т, 5Н), 1.89-1.63 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 582,35 (М+1); 1163,63 (2М+1).
Пример 286. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-фтор-5-метилхроман-6-ил)-2-(4-метокси-2метилбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ (смесь ротамеров) 7.21 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 6.65 (т, 1Н), 5.02 (т, 3Н), 4.50 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.83 (т, 3Н), 2.67 (т, 2Н), 2.41-2.02 (т, 8Н), 1.91-1.60 (т, 6Н), 1.12 (т, 9Н).
- 89 030204
ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 590,49 (М+1); 1179,86 (2М+1).
Пример 287. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((неопентилокси)-карбонил)-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7.34 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.71 (т, 4Н), 3.88 (δ, 2Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.24 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 0.99 (т, 18Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 482,49 (М+1); 963,88 (2М+1).
Пример 288. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторфенилкарботиоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3-фторфенилкарботиоил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
Смесь 3-фторбензальдегида (12,55 мг; 0,101 ммоль), (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (40 мг; 0,101 ммоль) и серы (3,9 мг; 0,121 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ЭМЕ) (1 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ледяной водой, экстрагировали Е1ОАс, промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством колоночной хроматографии (0-50% Е1ОАс/гексан) дала указанное в заголовке соединение (12,3 мг; 0,023 ммоль; выход 22,79%) в виде желтого масла. ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 534,51 (М+1).
Стадия 2. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторфенилкарботиоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3-фторфенилкарботиоил)-4,7-диметил-6-(паратолил)изоиндолин-5-ил)ацетата (12,3 мг; 0,023 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (ТНЕ) (0,5 мл) обрабатывали 2 М ИЮН (0,115 мл; 0,23 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (35-95% МеСЖН2О-0,1% ТЕА) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 мг; 4,26 мкмоль; выход 18,54%) в виде не совсем белого твердого вещества. Анализ ЯМР показал наличие ротамеров.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ м.д. 7.52-7.39 (т, 1Н), 7.33-6.99 (т, 7Н), 5.31-5.14 (т, 2Н), 5.03 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.79 (ά, 1=3,8 Гц, 2Н), 2.45-2.10 (т, 6Н), 1.98-1.67 (т, 3Н), 0.91 (ά, 1=9,9 Гц, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 506,49 (М+1).
Пример 289. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)-4,7-диметил-6-
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращенно- 90 030204
фазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, С1.)СЬ) δ 7.33 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.78-4.56 (т, 4Н), 3.77-3.52 (т, 4Н), 2.40 (δ, 6Н), 2.22 (δ, 3Н), 1.85 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 537,51 (М+1).
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.80 (т, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 4.75 (т, 5Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.90 (δ, 3Н), 1.25 (δ,1Η), 0.95 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 503,45 (М+1); 1005,85 (2М+1).
Пример 291. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-диметилпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)СЬ) δ 7.35 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.90-4.64 (т, 4Н), 3.58 (т, 2Н), 3.23 (δ, 2Н), 2.39 (δ, 3Н), 2.23 (δ, 3Н), 1.87 (δ, 3Н), 1.69 (т, 2Н), 1.11 (δ, 6Н), 0.96 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 493,53 (М+1); 985,89 (2М+1).
Пример 292. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((К)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.36 (ά, 1Н), 7.18-7.27 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1Н), 5.15 (δ, 1Н), 5.06 (ά, 1Н), 4.90 (ά, 1Н), 4.48-4.60 (т, 2Н), 4.06-4.15 (т, 1Н), 3.39-3.59 (т, 2Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.13 (ΐά, 1Н), 1.92 (άΐ, 1Н), 1.89 (δ, 3Н), 1.81 (Ьг. δ, 1Н), 1.50 (Ьг. δ, 1Н), 1.21 (ά, 3Н), 0.98 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 479,61 (М+1), 501,60 (М+23), 957,93 (2М+1), 979,85 (2М+23).
Пример 293. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-2-((8)-2-метилпиперидин-1-карбонил)-6(паратолил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (Хлороформ-ά) δ: 7.36 (ά, 1Н), 7.18-7.25 (т, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 5.14 (δ, 1Н), 4.74-4.89 (т, 2Н), 4.60-4.74 (т, 2Н), 4.08 (ά, 1Н), 3.51 (ά, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 2.41 (δ, 3Н), 2.25 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.50-1.80 (т, 6Н), 1.22-1.30 (т, 3Н), 0.97 (δ, 9Н). ЖХМС (Ε8+) (т/ζ): 493,6 (М+1).
- 91 030204
Пример 294. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-((8)-3-фторпирролидин-‘-карбонил)-4,7-диметил-6(паратолил)изоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ м.д. 7.35-7.19 (т, 3Н), 7.09 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5.40-5.18 (т, 1Н), 5.05 (δ, 1Н), 5.01-4.91 (т, 2Н), 4.75-4.61 (т, 2Н), 3.91-3.61 (т, 4Н), 2.42 (δ, 3Н), 2.35-1.95 (т, 5Н), ‘.88 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 483,56 (М+‘).
Пример 295. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-хлор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5 -ил)уксусная кислота
К,П-Ди(бут-2-ин-‘-ил)-3-фторбензамид
о
В охлажденный на льду раствор ‘-бромбут-2-ина (7,15 г; 53,8 ммоль) в безводном ОМЕ (45 мл) добавляли ΝαΙΙ (60%; 2,44 г; 6‘,‘ ммоль). После перемешивания при 0°С в течение ‘5 мин добавляли по каплям раствор 3-фторбензамида (3,4 г; 24,4 ммоль) в безводном ОМЕ (5 мл) в течение ‘ ч. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, а затем гасили водой (100 мл) и экстрагировали эфиром (2x200 мл). Объединенные эфирные растворы промывали рассолом, сушили над Па28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-‘5% Е1ОАс/петролейный эфир) с получением П,П-ди(бут-2-ин-‘-ил)-3-фторбензамида (4,78 г; выход 80%) в виде желтого масла.
Стадия 1. Этил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноат
В раствор ТМ8(триметилсилил)ацетилена (250 г; 2,55 моль) в безводном ТНЕ (2,5 л) при 0°С добавляли по каплям 3 М этилмагнийбромид (Е1МдВг/эфир) (933 мл; 2,80 моль) в атмосфере Ν2, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин эту суспензию добавляли в охлажденный на льду раствор смеси 50% этилглиоксилат/толуол (624 г; 3,05 моль) в безводном ТНЕ (5 л) через канюлю. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь гасили насыщенным водным раствором ПН4С1 (3 л) и экстрагировали Е1ОАс (2x1 л). Объединенные Е1ОАс растворы концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Е1ОАс (3 л). Этот раствор промывали водой
- 92 030204
(2x1 л) и рассолом (2x1 л), сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (285 г; 56%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.83 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4.34 (ςς, 1=7,2, 10,8 Гц, 2Н), 3.02 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 1.34 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.22-0.16 (т,9Н).
Стадия 2. Этил-2-ацетокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноат
ТМ5 О
В колбу объемом 10 л добавляли ЕЮАс (7,5 л) с последующим добавлением Ас2О (400 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали еще одной порцией Ас2О (2,1 л). Через 1 ч при 0°С этот раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. В раствор добавляли этил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноат (520 г; 2,60 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор промывали 1н. водным Να()ΙΙ (3х; обший объем 20 л). Раствор затем промывали рассолом (5 л), сушили над №28О4 и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (590 г; 94%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.69 (δ, 1Н), 4.36-4.21 (т, 2Н), 2.19 (δ, 3Н), 1.32 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.25-0.15 (т, 9Н).
Стадия 3. (8)-Этил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноат
ТМ5 о
В раствор этил-2-ацетокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноата (150 г; 0,620 моль) в ацетоне (1,88 л) и фосфатном буферном растворе (рН 7,2; 7,5 л) добавляли аминолипазу Р8 (75 г). После перемешивания при 20°С в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой (2,5 л) и экстрагировали ЕЮАс (3 л). Слои разделяли и органический слой промывали рассолом (3х; общий объем 10 л), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Это вещество очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (55 г; 44%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.83 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4.34 (ςς, 1=7,2, 10,8 Гц, 2Н), 3.02 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 1.34 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.22-0.16 (т, 9Н).
Стадия 4. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-4-(триметилсилил)бут-3-иноат
ТМ5 о
В раствор (8)-этил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноата (100 г; 0,500 моль) в ΐ-ВиОАс (2,5 л) добавляли по каплям НС1О4 (41 мл; 0,500 моль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 40 мин смесь гасили порошкообразным ΝαΙ 1СО3, разбавляли водой (2 л) и экстрагировали ЕЮАс (2 л). ЕЮАс раствор промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Это вещество очищали посредством флэшхроматографии (силикагель, 0-5% ЕЮАс/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (103 г; 81%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.72 (δ, 1Н), 4.33-4.20 (т, 2Н), 1.31 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.28 (δ, 9Н), 0.17 (δ, 9Н).
Стадия 5. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетат
Суспензию [ΚΗΑοά)2]ΒΡ4 (0,317 г; 0,780 ммоль) и (+/-)-ВШАР (0,486 г; 0,780 ммоль) в безводном ЭСМ (26 мл) барботировали Н2 в течение 5 мин и перемешивали под давлением 1 атм (0,1 МПа) Н2 (из баллона). Через 1 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. Этот раствор повторно разбавляли в 10 мл ЭСМ и раствор добавляли в колбу, содержащую раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-4(триметилсилил)бут-3-иноата (1,00 г; 3,90 ммоль) в 10 мл ЭСМ. Этот раствор нагревали до 40°С и обрабатывали раствором ^^ди(бут-2-ин-1-ил)-3-фторбензамида (2,85 г; 11,7 ммоль; 3,00 экв.) в 28 мл ЭСМ (шприцевой насос) в течение 3 ч. Анализ ТСХ (тонкослойной хроматографии) (силикагель, гекса- 93 030204
ны/ЕЮАе 7:3) на этом этапе показал частичное превращение (8)-этил-2-(трет-бутокси)-4(триметилсилил)-бут-3-иноата в требуемый продукт (относительно аутентичного стандарта для ТСХ). Этот раствор затем обрабатывали дополнительной 0,10 экв. порцией раствора катализатора в 10 мл БСМ с последующим медленным добавлением 2,00 экв. К,К-ди(бут-2-ин-1-ил)-3-фторбензамида в 12 мл 1)СМ в течение 3 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Анализ ТСХ на этом этапе показал приблизительно 85% превращение. Раствор концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 0-50%
ЕЮАе/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г; 79%) в виде желто-коричневой пены.
Стадия 6. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5ил)ацетат
В перемешиваемый раствор (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетата (3,15 г; 6,30 ммоль) в безводном БСМ (52 мл) при 0°С добавляли №НСО3 (10,6 г; 126 ммоль). Смесь затем обрабатывали, добавляя по каплям 1 М 1С1/БСМ (6,93 мл; 6,93 ммоль). Через 12 мин анализ ЖХМС показал, что взаимодействие завершено. Раствор распределяли между ЕЮАе и 5% водным тиосульфатом натрия и фазы разделяли. Водную фазу однократно экстрагировали ЕЮАе. Объединенные ЕЮАе растворы промывали водой (1х), рассолом (1х), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,67 г бледно-желтой пены. Это вещество подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% ЕЮАе/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г; 92%) в виде белой пены.
Стадия 7. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-хлор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетат
В герметично закрываемом сосуде дегазированную смесь (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3фторбензоил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (73,0 мг; 0,132 ммоль), 2-(8-хлор-5метилхроман-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (65,1 мг; 0,211 ммоль), К3РО4 (84 мг; 0,396 ммоль) и МеР1к^ (9,62 мг; 0,026 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМГ) (1,0 мл) обрабатывали Ρά(άЪа)2 (24,16 мг; 0,026 ммоль) и содержащую эту смесь колбу герметично закрывали, затем погружали в масляную баню при 80°С и перемешивали в течение 50 мин. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАе, промывали водой, затем рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (колонка СОЬВ 4 г, 0-20% гексаны/ЕЮАе) с получением не совсем белого остатка (38 мг; 48%). ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+):608(М+1).
Стадия 8. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-6-(8-хлор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Смесь (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-6-(8-хлор-5-метилхроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (38,0 мг; 0,062 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывали 2 М ПОН (0,312 мл; 0,625 ммоль) и эту смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Температуру повышали до 70°С и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2 М ПОН (0,312 мл; 0,625 ммоль) и перемешивание при 70°С продолжали в течение ночи. Смесь концентрировали, добавляли 1н. НС1 и эту смесь экстрагировали ЕЮАе. Экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (обращенно-фазовой ВЭЖХ) с получением бесцветного остатка (7,4 мг; 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ) δ м.д. 7.51-7.42 (т, 1Н), 7.39-7.36 (т, 1Н), 7.33-7.25 (т, 1Н), 7.24-7.15 (т, 1Н), 6.95 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 5.02 (ά, 1=15,3 Гц, 3Н), 4.74 (ά, 1=15,3 Гц, 2Н), 4.31 (ц, 1=5,3 Гц, 2Н), 2.75-2.66 (т, 2Н), 2.35 (δ, 1,5Н), 2.19 (δ, 1,5Н), 2.16-2.07 (т, 2Н), 1.94-1.66 (т, 6Н), 1.19-1.07 (т, 9Н); ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 580 (М+1). ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 580 (М+1).
Соединения 296-306 получали способом, аналогичным методикам, описанным в примере 295.
- 94 030204
Пример 296. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-
‘Н ЯМР (хлороформ-б) δ: 7.41-7.52 (т, 1Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.29 (Ьг.8, 2Н), 7.14-7.25 (т, 2Н), 6.96 (Ьг.8, 1Н), 4.90-5.14 (т, 3Н), 4.67-4.81 (т, 2Н), 2.18-2.44 (т, 3Н), 2.01-2.11 (т, 3Н), 1.63-1.88 (т, 3Н), 0.991.16 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 524,3 (М+1).
Пример 297. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-6-(2-гидрокси-4-метилфенил)-4,7-
‘Н ЯМР (хлороформ-б) δ: 7.45-7.53 (т, 1Н), 7.37-7.43 (т, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.21 (б, 1Н), 6.81-6.99 (т, 3Н), 5.28 (б, 1Н), 4.95-5.14 (т, 2Н), 4.77 (б, 2Н), 2.39 (б, 3Н), 2.16-2.37 (т, 3Н), 1.74-1.90 (т, 3Н), 1.13 (б, 9Н), ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 506,38 (М+1).
Пример 298. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-6-(4-метокси-2-метилфенил)-4,7-
Указанное в заголовке соединение выделили в виде белого твердого вещества после обращеннофазовой ВЭЖХ. ‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ (смесь ротамеров, смесь атропоизомеров 4:1): 7.50-7.42 (т, 1Н), 7.37-7.35 (т, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 6.96-6.91 (т, 1Н), 6.84-6.75 (т, 2Н), 5.17-4.91 (т, 3Н), 4.76-4.72 (т, 2Н), 3.85-3.83 (т, 3Н), 2.38-2.20 (т, 3Н), 2.07-1.97 (т, 3Н), 1.89-1.67 (т, 3Н), 1.131.00 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 520,39 (М+1).
Пример 299. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2-(3фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
‘Н ЯМР (хлороформ-б) δ: 8.95-9.12 (т, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.62-7.80 (т, 3Н), 7.44-7.52 (т, 2Н), 7.357.42 (т, 3Н), 7.16-7.27 (т, 2Н),4.62-5.15 (т, 7Н), 3.58 (Ьг.8, 2Н), 2.28-2.52 (т, 3Н), 1.57-1.78 (т, 3Н), 0.901.05 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 569,3 (М+1).
- 95 030204
Пример 300. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(5-хлорхинолин-8-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-
1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ: 8.93 (т, 2Н), 7.92 (ά, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.64 (Ьг.8, 1Н), 7.41-7.52 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.27-7.31 (т, 1Н), 7.13-7.24 (т, 1Н), 4.65-5.12 (т, 5Н), 2.91-3.02 (т, 2Н), 2.19-2.42 (т, 3Н), 1.52-1.74 (т, 3Н), 0.84 (Ьг.8, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 561,2/563,2 (М+1).
Пример 301. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-((М)-8-фтор-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-6ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ: 7.42-7.53 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.15-7.24 (т, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 5.09 (δ, 1Н), 5.01 (ά, 2Н), 4.74 (ά, 2Н), 4.34 (т, 2Н),
3.55-3.59 (т, 2Н), 2.13-2.35 (т, 3Н), 1.69-1.87 (т, 6Н), 1.13 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 565,3 (М+1). Пример 302. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-
1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ: 7.41-7.49 (т, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.27 (Ьг.8, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 5.44 (Ьг.8, 1Н), 4.63-5.05 (т, 4Н), 2.25-2.52 (т, 3Н), 2.11-2.19 (т, 3Н), 1.93-2.04 (т, 4Н), 1.49 (т, 2Н), 1.17-1.26 (т, 9Н), 0.99-1.07 (т, 6Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 508,9 (М+1).
Пример 303. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо [Ь][1,4] оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров) δ м.д. 7.64-7.53 (т, 1Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.467.38 (т, 1Н), 7.35-7.22 (т, 1Н), 6.81-6.68 (т, 1Н), 6.58-6.45 (т, 1Н), 5.10-5.03 (т, 1Н), 5.02-4.95 (т, 2Н), 4.85-4.79 (т, 2Н), 4.36-4.23 (т, 2Н), 3.60-3.50 (т, 2Н), 2.51-2.25 (т, 3Н), 1.89-1.65 (т, 6Н), 1.14-1.04 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 547,48 (М+1).
- 96 030204
Пример 304. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(хроман-6-ил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-диметилизоиндолин-5ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров и атропоизомеров) δ м.д. 7.64-7.53 (т, 1Н), 7.527.46 (т, 1Н), 7.43 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 7.36-7.26 (т, 1Н), 7.15-7.04 (т, 1Н), 6.96-6.75 (т, 2Н), 5.17-5.08 (т, 1Н), 5.04-4.94 (т, 2Н), 4.85-4.76 (т, 2Н), 4.30-4.16 (т, 2Н), 2.94-2.67 (т, 2Н), 2.44-2.15 (т, 3Н), 2.14-2.01 (т, 2Н), 2.00-1.79 (т, 3Н), 1.03-0.91 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 532,48 (М+1).
Пример 305. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(5-метилхроман-6ил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь ротамеров и атропоизомеров) δ м.д. 7.61-7.50 (т, 1Н), 7.507.36 (т, 2Н), 7.32-7.22 (т, 1Н), 7.10-6.61 (т, 2Н), 5.08-4.99 (т, 1Н), 4.99-4.92 (т, 2Н), 4.83-4.77 (т, 2Н), 4.28-4.02 (т, 2Н), 2.82-2.57 (т, 2Н), 2.51-2.18 (т, 3Н), 2.15-1.96 (т, 2Н), 1.92-1.59 (т, 6Н), 1.14-0.90 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 546,53 (М+1).
Пример 306. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7-
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров) δ м.д. 7.56-7.42 (т, 1Н), 7.40-7.34 (т, 1Н), 7.337.24 (т, 2Н), 7.24-7.15 (т, 1Н), 7.14-7.04 (т, 1Н), 6.98-6.80 (т, 1Н), 5.35-5.19 (т, 1Н), 5.18-4.90 (т, 2Н), 4.85-4.67 (т, 2Н), 2.50-2.28 (т, 6Н), 1.92-1.67 (т, 3Н), 1.22-1.09 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 524 (М+1).
- 97 030204
Пример 307. (8)-2-(2-(Бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота.
Стадия 1. (8)-Бензил-5-( 1 -(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-2-карбоксилат.
Смесь [КЬ(ео6)2]ВР4 (5,00 г; 12,3 ммоль) и (Κ)-ΒΙΝΑΡ (7,67 г; 12,3 ммоль) в 1)СМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм (0,1 МПа)) до тех пор, пока раствор не становился темно-красного цвета (4 ч). Полученную смесь помещали в атмосферу Ν2 и обрабатывали раствором (8)-этил-2-(трет-бутокси)-4-(триметилсилил)бут-3-иноата (50,0 г; 195 ммоль) в ЭСМ (100 мл). После нагревания до 40°С добавляли по каплям раствор бензил-ди(бут-2-ин-1-ил)карбамата (99,6 г; 390 ммоль) в 1)СМ (400 мл) в течение 2,5 ч и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение еще 30 мин. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-10% ЕЮАе/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (84 г; 84%) в виде желтого масла.
Стадия 2. (8)-Этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
В раствор бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-этокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-2-карбоксилата (280 мг; 0,547 ммоль) в метаноле (4,885 мл) загружали Р6/С (58,2 мг; 0,055 ммоль) и перемешивали в атмосфере Н2. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через набивку целита и осадок на фильтре промывали ЭСМ. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (8)этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетата (207 мг; 0,547 ммоль; выход 100%). ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 378,5 (М+1).
Стадия 3. (8)-Этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетат.
Раствор неочищенного (8)-этил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5ил)ацетата (207 мг; 0,547 ммоль; выход 100%) растворяли в ЕЮАе (5 мл) и обрабатывали бензо[6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислотой (182 мг; 1,094 ммоль) с последующей обработкой ΝΕΐ3 (0,229 мл; 1,642 ммоль) и затем Т3Р (0,977 мл; 1,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, вливали в насыщ. ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали ЕЮАе. Органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением (8)-этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4карбонил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетата (288 мг; 0,547
ммоль; выход 100%). ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 526,3 (М+1).
Стадия 4. (8)-Этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2(трет-бутокси)ацетат.
Раствор (8)-этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетата (288 мг; 0,547 ммоль; выход 100%) растворяли в ЭСМ (5 мл) и охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям хлоридом йода (1 М в ЭСМ) (0,657 мл; 0,657 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали 50% насыщ. раствором №282О4 Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (24 г 8Ю2, 0-60% ЕЮАе-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (245 мг; 0,423 ммоль; 77%). ‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 7.03-6.98 (т, 1Н), 6.96-6.92 (т, 2Н), 6.06 (6, 1=2,5 Гц, 2Н), 5.89 (δ, 1Н), 5.03-4.90 (т, 2Н), 4.82-4.70 (т, 2Н), 4.25-4.08 (т, 3Н), 2.46-2.35 (т, 3Н), 2.32-2.21 (т, 3Н), 1.31-1.20 (т, 12Н). ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 580,4 (М+1).
Стадия 5. (8)-Этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетат.
Раствор (8)-этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2(трет-бутокси)ацетата (76 мг; 0,131 ммоль), 2-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (46,5 мг; 0,197 ммоль) и №2СО3 (2,0 М) (0,202 мл; 0,403 ммоль) в 1)МГ' дегазировали с использованием Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Р6(РРй3)4 (15,16 мг; 0,013 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Смесь затем вливали в насыщ. водн. ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали ЕЮАе. Органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. ЖХ/МС (т/ζ) (Е8+): 562,3 (М+1).
Стадия 6. (8)-2-(2-(Бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота.
Раствор (8)-этил-2-(2-(бензо[6][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7- 98 030204
диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)ацетата (73,7 мг; 0,131 ммоль; выход 100%) в 1,4-диоксане (1,312 мл) обрабатывали гидроксидом лития (0,650 мл; 1,3 ммоль) и нагревали до 80°С. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, помещали в ЭСМ, промывали 1 М НС1, рассолом и сушили над Να28Ο4. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-100% АСХ-Н2О) с получением (8)-2-(2-(бензо^][1,3]диоксол-4карбонил)-6-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусной кислоты (26 мг; 0,049 ммоль; выход 37,1%). 1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ 6.87-7.11 (т, 3Н), 6.06 (δ, 2Н), 5.355.89 (т, 2Н), 4.68-5.04 (т, 4Н), 1.89-2.58 (т, 11Н), 1.52 (ά, 2Н), 1.24 (ά, 9Н), 1.05 (Ъг.з, 6Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 534,4 (М+1).
Соединения по примерам 308-311 получали способом, аналогичным методикам, описанным выше в примере 307.
Пример 308. (8)-2-(2-(Бензо [ά][1,3 ] диоксол-4-карбонил)-6-(4-хлорфенил)-4,7-диметилизоиндолин-5ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘и ЯМР (хлороформ-ά) δ 7.44 (Ъг.з, 3Н), 7.07-7.18 (т, 1Н), 6.97-7.04 (т, 1Н), 6.93 (т, 2Н), 6.04 (ά, 2Н), 4.77 (δ, 5Н), 2.14-2.36 (т, 3Н), 1.78-1.94 (т, 3Н), 1.01 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 536,3/538,3 (М+1).
Пример 3 09. (28)-2-(2-(Бензо [ά][1,3] диоксол-4-карбонил)-6-(2-хлор-4-метилфенил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси)уксусная кислота
‘Н ЯМР (хлороформ-ά) δ: 7.26-7.50 (т, 2Н), 7.04-7.18 (т, 1Н), 6.81-7.03 (т, 3Н), 5.99-6.10 (т, 2Н), 4.72-5.27 (т, 5Н), 1.99-2.47 (т, 7Н), 1.70-1.97 (т, 3Н), 0.96-1.18 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 550,3/552,3 (М+1).
Пример 310. (28)-2-(2-(БензоУ][1,3]диоксол-4-карбонил)-6-(8-фтор-5-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ъ][1,4]оксазин-6-ил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)-2-(трет-бутокси) уксусная кислота
‘Н ЯМР (хлороформ-ά) δ 6.20-7.08 (т, 4Н), 6.05 (ά, 2Н), 4.72-5.16 (т, 5Н), 4.34 (Ъг.з, 2Н), 3.57 (Ъг.з, 2Н), 2.16-2.34 (т, 3Н), 1.69-1.89 (т, 6Н), 1.13 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 591,52 (М+1).
Пример 311. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3-фторбензоил)-4,7-диметил-6-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-
‘Н ЯМР (хлороформ-ά) δ 7.42-7.53 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.15-7.24 (т, 1Н), 6.27 (т, 1Н), 5.09 (δ, 1Н), 5.01 (ά, 2Н), 4.74 (ά, 2Н), 4.34 (т, 2Н), 3.55-3.59 (т, 2Н), 2.13-2.35 (т, 3Н), 1.69-1.87 (т, 6Н),
- 99 030204
1.13 (ά, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 565,3 (М+1).
Пример 312. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(5метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
рац-Метил-2-(трет-бутокси)-4-(триметилсилил)бут-3-иноат
Метил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноат.
Раствор метил-2-оксо-4-(триметилсилил)бут-3-иноата (485 мг; 2,63 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали гептагидратом хлорида церия(Ш) (1226 мг; 3,29 ммоль) с последующим добавлением порциями боргидрида натрия (49,8 мг; 1,316 ммоль) и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли (в 3:05 после полудня) дополнительное количество ΝαΒΙ 14 (25 мг) и затем еще порцию (20 мг; в 3:25 после полудня). После перемешивания в течение 10-15 мин при температуре окружающей среды смесь концентрировали. Добавляли 1н. НС1 и смесь экстрагировали ЭСМ. Экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на диоксиде кремния (колонка 24 г, 0-20% гексаны/ЕЮАс) с получением бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.86 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.00 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 0.19 (δ, 9Н).
Метил-2-(трет-бутокси)-4-(триметилсилил)бут-3-иноат.
Раствор метил-2-гидрокси-4-(триметилсилил)бут-3-иноата (92 мг; 0,494 ммоль) в трет-бутилацетате (15 мл) обрабатывали перхлорной кислотой (0,119 мл; 1,976 ммоль). Колбу закрывали круглой стеклянной пробкой и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. ΝαΟΙ I, затем рассолом, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения розоватого масла. Остаток использовали неочищенным на следующей стадии. ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.75 (δ, 1Н), 3.81 (δ, 3Н), 1.28 (δ, 9Н), 0.17 (δ, 9Н).
Стадия 1. (8)-Бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-2-карбоксилат.
[ΚΚ^οά)2]ΒΡ3 (0,335 г; 0,825 ммоль) и (+/-) ΒΙΝΑΡ (0,514 г; 0,825 ммоль) суспендировали в дихлорметане (36 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Эту смесь затем продували Н2 в течение 1 мин и перемешивали под давлением Н2 в 1 атм (0,1 МПа). Через 1 ч добавляли метил-2-(трет-бутокси)-4(триметилсилил)бут-3-иноат (1 г; 4,13 ммоль) в ЭСМ (2 мл) с последующим добавлением по каплям 2 экв. диина в течение 90 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при температуре окружающей среды с последующим добавлением по каплям еще 2 экв. диина в течение периода 90 мин. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (80 г 8ιΟ2, 0-30% ΕΐΟ Ас-циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г; 79%). Рацемическую смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ хроматографии (20% модифицированного МеΟН (метанолом) СΟ2 либо на Се112, либо СС4, 140 бар (14 МПа), 40°С, 2 мл/мин). Вещество растворяли в смеси МеΟН/СНС13 3:1 при 75 мг/мл и подготавливали (ввод пробы 15 мг/200 мкл на 21,20x150 мм СС4) с получением (8)-бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-4,7диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-2-карбоксилата (ее(энантиомерный избыток) более 99%). ’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.49-7.32 (т, 5Н), 5.66 (Ъг.8, 1Н), 5.33-5.19 (т, 2Н), 4.80-4.62 (т, 4Н), 3.73 (δ, 3Н), 2.37 (ά, 1=13,1 Гц, 3Н), 2.23 (ά, 1=10,8 Гц, 3Н), 1.19 (δ, 9Н), 0.50 (Ъг.8, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ):
- 100 030204
498,4 (М+1).
^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
Раствор ^)-бензил-5-(1-(трет-бутокси)-2-метокси-2-оксоэтил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-2-карбоксилата (150 мг; 0,301 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывали Ρά/С (32,1 мг; 0,030 ммоль). Суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 40 мин, затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали ИСМ и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (110 мг; 0,303 ммоль; выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 5.65 (Ьг.8, 1Н), 4.21 (ά, 1=5,1 Гц, 4Н), 3.71 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.21 (8, 3Н), 1.18 (8, 9Н), 0.48 (Ьг.8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 364 (М+1).
Стадия 2. ^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
Охлажденный на льду раствор фосгена (20% в толуоле) (1,353 мл; 2,5575 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали по каплям раствором ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(4,7-диметил-6(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетата (372 мг; 1,023 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл). Полученный фиолетовый раствор перемешивали на ледяной бане в течение 20 мин и затем нагревали до температуры окружающей среды. Через 50 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением карбамоилхлорида в виде зеленого масла. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали пиридином (0,091 мл; 1,125 ммоль), Εΐ3Ν (1,069 мл; 7,6725 ммоль) и гидрохлоридом 3,3-дифторпирролидина (0,734 г; 5,115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем при температуре окружающей среды. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ледяной водой, экстрагировали ΕΐΟΑ^ промывали 1 М НС1, рассолом, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетата (479,6 мг; 0,966 ммоль; выход 94%) в виде коричневой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 5.64 (Ьг.8, 1Н), 4.83-4.60 (т, 4Н), 3.83 (ΐ, 1=13,2 Гц, 2Н), 3.78-3.69 (т, 5Н), 2.46-2.30 (т, 5Н), 2.22 (8, 3Н), 1.17 (8, 9Н), 0.49 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 497,52 (М+1).
Стадия 3. ^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-йод-4,7диметилизоиндолин-5-ил)ацетат.
Охлажденную на льду смесь ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)4,7-диметил-6-(триметилсилил)изоиндолин-5-ил)ацетата (479,6 мг; 0,966 ммоль; выход 94%) и бикарбоната натрия (0,859 г; 10,23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали по каплям 1С1 (1 М в ЭСМ) (1,030 мл; 1,03 ммоль) в течение 20 мин и перемешивали при 0°С. Через 1 ч реакционную смесь гасили водн. №2δ2Ο3, экстрагировали ΕΐΟΑ^ промывали рассолом, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством колоночной хроматографии (0-70% ΕΐΟΑс/гексан) дала ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5ил)ацетат (413,1 мг; 0,751 ммоль; выход 73,4%) (N35491-7-3) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 5.91 (8, 1Н), 4.87-4.58 (т, 4Н), 3.83 (ΐ, 1=13,1 Гц, 2Н), 3.77-3.65 (т, 5Н), 2.47-2.33 (т, 5Н), 2.30 (8, 3Н), 1.23 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 551,37 (М+1).
Стадия 4. ^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)ацетат.
Раствор ^)-метил-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-йод-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)ацетата (70 мг; 0,127 ммоль) и 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина (52,5 мг; 0,191 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ИМР) (1,3 мл) дегазировали с помощью Ν2 в течение 10 мин, обрабатывали 2 М М-ьСЮ’, (0,191 мл; 0,382 ммоль), Ρά(Ρ1ι3,Ρ).·ι (14,70 мг; 0,013 ммоль) и подвергали воздействию излучения в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в водн. насыщ. NаНСΟз, экстрагировали ΕΐΟΑ^ промывали рассолом, сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Очистка посредством колоночной хроматографии (0-100% ΕΐΟΑс/Гексан) дала указанное в заголовке соединение (38,9 мг; 0,068 ммоль; выход 53,5%) в виде светло-коричневого масла. ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 594,47 (М+№).
Стадия 5. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(5метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
^)-Метил-2-(трет-бутокси)-2-((М)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(5-метил3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)ацетат (38,9 мг; 0,068 ммоль; выход 53,5%) (Ν35491-10-2) в 1,4-диоксане (1 мл) обрабатывали 2 М ЬЮН (0,340 мл; 0,68 ммоль), перемешивали при 70°С в течение 9 ч и затем концентрировали. Очистка посредством обращено-фазовой ВЭЖХ (20-85% ΜеСN/Н2Ο-0,1% ТРА) дала ^)-2-(трет-бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил6-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)изоиндолин-5-ил)уксусную кислоту (25 мг; 0,044 ммоль; выход 65,3%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЛ4) δ м.д. 6.79 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6.60 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5.05 (8, 1Н), 4.83 (ά, 1=5,5 Гц, 4Н), 4.33 (ΐ, 1=4,4 Гц, 2Н), 3.92 (ΐ, 1=13,1 Гц, 2Н), 3.80 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 3.65-3.55 (т, 2Н), 2.51-2.35 (т, 5Н), 1.87 (8, 3Н), 1.81 (8, 3Н), 1.11 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ-): 556,52 (М-1).
- 101 030204
Соединения по примерам 313-322 получали способом, аналогичным способу примера 312.
Пример 313. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(хроман-6-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) (смесь атропоизомеров) δ м.д. 7.16-7.05 (т, 1Н), 6.95-6.76 (т, 2Н), 5.15-5.08 (т, 1Н), 4.86-4.74 (т, 4Н), 4.31-4.17 (т, 2Н), 3.92 (ΐ, 1=13,2 Гц, 2Н), 3.79 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 2.922.70 (т, 2Н), 2.52-2.38 (т, 2Н), 2.37-2.29 (т, 3Н), 2.13-1.99 (т, 2Н), 1.97-1.89 (т, 3Н), 1.05-0.91 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 1085,88 (2М+1).
Пример 314. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1карбонил)-4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 7.46-7.34 (т, 2Н), 7.26 (0, 3 7,8 Гц, 1Н), 4.97 (8, 1Н), 4.86-4.76 (т, 4Н), 3.92 (ΐ, >13,1 Гц, 2Н), 3.80 (ΐ, >7,4 Гц, 2Н), 2.53-2.40 (т, 5Н), 2.38 (8, 3Н), 1.91 (8, 3Н), 1.02 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 535,47 (М+1).
Пример 315. ^)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-6-(8-фтор-5-метил-3,4-
1Н ЯМР (хлороформ-0) δ 6.29 (0, 1Н), 5.09 (8, 1Н), 4.78 (0, 4Н), 4.35 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.74-3.79 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 2.33-2.45 (т, 2Н), 2.26 (8, 3Н), 1.80 (8, 3Н), 1.75 (8, 3Н), 1.13 (8, 9Н). ЖХМС (Εδ+) (т/ζ): 576,3 (М+1).
Пример 316. ДО)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2-хлор-4-метилфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1карбонил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ м.д. 7.36 (8, 1Н), 7.20 (0, 1=7,5 Гц, 1Н), 7.04 (0, 1=7,8 Гц, 1Н), 5.05 (8, 1Н), 4.81 (0, 1=11,5 Гц, 4Н), 3.42-3.36 (т, 4Н), 2.45 (8, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 1.84 (8, 3Н), 1.76-1.62 (т, 6Н),
1.11 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Εδ+): 513,50 (М+1).
- 102 030204
Пример 317. (8)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(хроман-6-ил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1-карбонил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь атропоизомеров) δ м.д. 7.13-7.06 (т, 1Н), 6.94-6.77 (т, 2Н), 5.16-5.08 (т, 1Н), 4.84-4.71 (т, 4Н), 4.29-4.19 (т, 2Н), 3.42-3.35 (т, 4Н), 2.96-2.70 (т, 2Н), 2.33 (8, 3Н), 2.14-1.99 (т, 2Н), 1.97-1.86 (т, 3Н), 1.78-1.58 (т, 6Н), 1.03-0.93 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 521,56 (М+1).
Пример 318. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(8-фтор-5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)4,7-диметил-2-(пиперидин-1 -карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ 6.28 (ά, 1Н), 5.07 (8, 1Н), 4.69-4.83 (т, 4Н), 4.34 (т, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 3.31 (Ьг.8, 4Н), 2.26 (8, 3Н), 1.79 (8, 3Н), 1.73 (8, 3Н), 1.64 (Ьг.8, 6Н), 1.12 (8, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 554,3 (М+1).
Пример 319. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин6-ил)-2-(пиперидин-1-карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ м.д. 6.75 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6.57 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5.03 (8, 1Н), 4.77 (ά, 1=4,6 Гц, 4Н), 4.30 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3.64-3.50 (т, 2Н), 3.41-3.33 (т, 4Н), 2.38 (8, 3Н), 1.84 (8, 3Н), 1.78 (8, 3Н), 1.67 (Ьг.8, 6Н), 1.08 (8, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 536,56 (М+1).
Пример 320. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4,7-диметил-6-(5метилхроман-6-ил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ (смесь атропоизомеров 3:1) δ м.д. 7.15-6.76 (т, 1Н), 6.75-6.65 (т, 1Н), 5.08 (8, 0,25Н), 5.04 (8, 0,75Н), 4.86-4.75 (т, 4Н), 4.19 (1, 1=5,0 Гц, 2Н), 3.92 (1, 1=13,1 Гц, 2Н), 3.80 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 2.79-2.63 (т, 2Н), 2.54-2.29 (т, 5Н), 2.20-2.03 (т, 2Н), 1.90-1.75 (т, 6Н), 1.15-0.93 (т, 9Н);
- 103 030204
ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 557,53 (М+1).
Пример 321. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(4,7-диметил-6-(5-метилхроман-6-ил)-2-(пиперидин-1карбонил)изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) (смесь атропоизомеров 3:1) δ м.д. 7.13-6.76 (т, 1Н), 6.75-6.63 (т, 1Н), 5.10-5.01 (т, 1Н), 4.85-4.73 (т, 4Н), 4.28-4.09 (т, 2Н), 3.41-3.36 (т, 4Н), 2.78-2.62 (т, 2Н), 2.45-2.33 (т, 3Н), 2.17-2.03 (т, 2Н), 1.90-1.76 (т, 6Н), 1.75-1.62 (т, 6Н), 1.15-0.94 (т, 9Н); ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 535,55 (М+1).
Пример 322. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2-хлор-4-метилфенил)-4,7-диметил-2-(пиперидин-1карбонил) изоиндолин-5-ил)уксусная кислота
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ м.д. 7.47-7.32 (т, 1,4Н), 7.30-7.15 (т, 1Н), 7.04 (4, 1=7,5 Гц, 0.6Н), 5.12-4.96 (т, 1Н), 4.84-4.74 (т, 4Н), 3.37 (Ьг.8, 4Н), 2.50-2.32 (т, 6Н), 1.90 (δ, 1Н), 1.84 (δ, 2Н), 1.69 (Ьг.8, 6Н), 1.11 (δ, 6Н), 1.02 (δ, 3Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 513,48 (М+1).
Пример 323. 2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)4,7-диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 100.
1Н ЯМР (хлороформ-4) δ 7.29 (δ, 1Н), 7.21 (4, 2Н), 4.95-5.17 (т, 1Н), 4.78 (4, 4Н), 3.84 (т, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 2.28-2.45 (т, 5Н), 1.96-2.10 (т, 3Н), 1.70-1.83 (т, 3Н), 1.02-1.15 (т, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 557,64/559,38 (М+23).
Пример 324. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(циклогексанкарбонил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 103.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ 7.38-7.52 (т, 3Н), 7.13 (4, 1=7,18 Гц, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 2.432.57 (т, 1Н), 4.68-4.91 (т, 4Н), 2.28 (4, 3Н), 1.89 (4, 3Н), 1.82 (4, 4Н), 1.73 (Ьг.8, 1Н), 1.61 (4, 2Н), 1.30-1.46 (т, 3Н), 1.01 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 498,5 (М+1).
- 104 030204
Пример 325. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(3,3-диметилбутаноил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 103.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7.49-7.39 (т, 3Н), 7.13 (Ьг.8, 1Н), 5.06 (Ьг.8, 1Н), 4.88-4.72 (т, 4Н), 2.36-2.30 (т, 2Н), 2.27 (δ, 3Н), 1.88 (δ, 3Н), 1.13 (ά, 9Н), 1.01 (δ, 9Н). ЖХМС (Е8+) (т/ζ): 486,46/488,39 (М+1).
Пример 326. (28)-2-(трет-Бутокси)-2-(6-(2-хлор-4-метилфенил)-2-(3-фторбензоил)-4,7диметилизоиндолин-5-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 103.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) (смесь ротамеров и атропоизомера) δ м.д. 7.54-7.42 (т, 1Н), 7.417.34 (т, 1Н), 7.34-7.24 (т, 2Н), 7.24-7.13 (т, 1Н), 7.13-7.04 (т, 1Н), 6.96-6.80 (т, 1Н), 5.35-4.88 (т, 3Н), 4.84-4.65 (т, 2Н), 2.53-2.26 (т, 6Н), 2.00-1.67 (т, 3Н), 1.20-1.03 (т, 9Н). ЖХМС (т/ζ) (Е8+): 524 (М+1).
Анти-ВИЧ активность.
Анализ МТ4.
Значения антивирусной (анти-ВИЧ) активности и цитотоксичности для соединений по изобретению из таблицы оценивали в параллельных экспериментах на трансформированной НТЬУ-1 (Тлимфотропным вирусом человека типа 1) клеточной линии МТ-4 на основании ранее описанной методики (Ηαζοπ е1 а1., "1п νίΐΐΌ ап11У1га1 асйуйу о Г 1йе поуе1, 1γΐΌδγ1^αδθά йитап ^ттипоάеГ^с^епсу у1Ш8 (Ηΐν) 1уре 1 р^оΐеаδе тЫЬйог Ьгесапауй (ОА640385) ίη сотЬтайоп \νιΐΗ о1йег апйгеЦоуйаВ πηά ацапШ а рапе1 оГ р^оΐеаδе ^пй^Ь^ΐо^-^еδ^δΐапΐ Н1У", АпйтюгоЬ. Адепз Сйето1йег. 2007, 51: 3147-3154; и Раимей е1 а1., "8епδ^ΐ^уе аЫ гарШ аδδау оп МТ-4 се1^ Рог 1йе άеΐесΐ^оп оГ апйу1га1 сотроипάδ ацапШ 1йе АГО8 у1гц8", I. оГ VIго1о§1са1 Меΐйоάδ 1987, 16: 171-185).
Активность люциферазы измеряли через 96 ч посредством добавления реактива Се11-1йег О1о™ (Рготеда, Маά^δоп, Αίδ.). Данные процентного ингибирования клеточной защиты изображали графически относительно контроля, не содержащего соединения. В тех же условиях определяли цитотоксичность соединений при использовании Се11-1йег О1о™ (Рготеда, Маά^δоп, Αΐδ). 1С50 определяли по 10-точечной кривой зависимости доза-эффект при использовании 3-4-кратного серийного разведения каждого соединения, которая охватывает интервал концентраций, отличающихся более чем в 1000 раз.
Эти значения наносят на график относительно молярных концентраций соединений при использовании стандартного четырехпараметрического логистического уравнения:
у = ((Углах * хЛп)/(КЛп + χΛη)) + Υ2
где Υ2 - минимум у;
Vтаx - максимум у;
К - ЕС50;
п - угловой коэффициент; х - концентрация соединения [М].
При тестировании соединений в анализе МТ4 было установлено, что они имеют значения 1С50, перечисленные в таблице.
- 105 030204
- 106 030204
- 107 030204
- 108 030204
- 109 030204
- 110 030204
- 111 030204
- 112 030204
- 113 030204
- 114 030204
- 115 030204

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
    где К1 представляет собой С1-6алкил;
    К2 представляет собой С5-14арил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, С2-9гетероцикл или С2-9гетероарил, где каждая группа К2 возможно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С1-6алкилена или С1-6гетероалкилена, где указанные С1-6алкилен или С ^гетероалкилен связаны с соседними атомами углерода на указанном С5-14ариле, С3-7циклоалкиле, С3-7циклоалкениле, С3-9гетероцикле или С5-9гетероариле с образованием конденсированного кольца;
    Ь представляет собой связь, -СЩСО)-, -С^алкилен-, -8О2-, -С(О)-, -С(8)-, -Ο(ΝΉ)-, -С(О)ГСН-, -С(О^НСН2-, -С(О)ОСН2-, -С(О)О-, -С(О)С(О)-, -8О2^Н- или -СН2С(О)-;
    К3 представляет собой Н, ΟΝ, С1-6алкил, С5-14арил, СН2С5-14арил, СН2С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил, С3-7спироциклоалкил, С3-7циклоалкенил, С2-9гетероцикл или С2-9гетероарил, где каждая группа К3 возможно замещена 1-4 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, С2-8мостикового гетероцикла, С3-7циклоалкила, С1-3фторалкила, -ОС1-6алкила, -С(О)К4, -С(О^НК4, С5-14арила, С1-6гетероалкила, -В(ОН)2, С2-9гетероцикла, С1-6гетероарила, -С(О)ОС1-6алкила, или два заместителя, связанные с соседними атомами, могут быть связаны вместе с образованием конденсированного кольца и такое конденсированное кольцо возможно замещено К4;
    К4 представляет собой ΟΝ, галоген, -ОС1-6алкил, С1-6алкил, С3-7циклоалкил, С2-9гетероцикл или С5-14арил;
    и где каждый гетероцикл, гетероарил, гетероалкил и гетероалкилен содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из 8, Ν, В или О.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой трет-бутил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где К2 представляет собой возможно замещенный фенил.
  4. 4. Соединение по п.3, где К2 представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбран- 116 030204
    ными из фтора, метила, -СН2СН2СН2О-, где указанный -СН2СН2СН2О- связан с соседними атомами углерода на указанном фениле с образованием бициклического кольца, или -ПНСН2СН2О-, где указанный ПНСН2СН2О- связан с соседними атомами углерода на указанном фениле с образованием бициклического кольца.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой С1-6алкил, фенил, нафтил, циклопентил, циклогексил, пиридил или тетрагидропиранил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила, -ОС1-6алкила, С1-3фторалкила или фенила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где стереохимическая конфигурация атома углерода, с которым
  7. 8. Соединение по п.1, представляющее собой
  8. 9. Соединение по п.1, представляющее собой
  9. 10. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-9.
  10. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
  11. 12. Способ лечения вирусной инфекции у пациента, опосредованной, по меньшей мере, частично вирусом из семейства ретровирусов, включающий введение указанному пациенту композиции по п.11.
  12. 13. Способ по п.12, где указанная вирусная инфекция опосредована вирусом ВИЧ.
  13. 14. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения вирусной инфекции, опосредованной вирусом ВИЧ.
  14. 15. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения вирусной инфекции у человека.
  15. 16. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для использования в лечении вирусной инфекции у человека.
EA201692358A 2014-07-08 2015-07-06 Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции EA030204B8 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462021844P 2014-07-08 2014-07-08
US201462064615P 2014-10-16 2014-10-16
US201562134616P 2015-03-18 2015-03-18
PCT/IB2015/055095 WO2016005878A1 (en) 2014-07-08 2015-07-06 Isoindoline derivatives for use in the treatment of a viral infection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201692358A1 EA201692358A1 (ru) 2017-06-30
EA030204B1 true EA030204B1 (ru) 2018-07-31
EA030204B8 EA030204B8 (ru) 2018-08-31

Family

ID=53724405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692358A EA030204B8 (ru) 2014-07-08 2015-07-06 Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции

Country Status (36)

Country Link
US (1) US10112899B2 (ru)
EP (1) EP3166925B1 (ru)
JP (1) JP2017521428A (ru)
KR (1) KR20170024115A (ru)
CN (1) CN106795141A (ru)
AU (1) AU2015287334B2 (ru)
BR (1) BR112017000246A2 (ru)
CA (1) CA2954603A1 (ru)
CL (1) CL2017000014A1 (ru)
CR (1) CR20170005A (ru)
CY (1) CY1120607T1 (ru)
DK (1) DK3166925T3 (ru)
DO (1) DOP2016000336A (ru)
EA (1) EA030204B8 (ru)
ES (1) ES2667793T3 (ru)
HK (1) HK1231466A1 (ru)
HR (1) HRP20180639T1 (ru)
HU (1) HUE037884T2 (ru)
IL (1) IL249520A0 (ru)
LT (1) LT3166925T (ru)
MA (1) MA40221A (ru)
ME (1) ME03066B (ru)
MX (1) MX2017000312A (ru)
PE (1) PE20170440A1 (ru)
PH (1) PH12016502559A1 (ru)
PL (1) PL3166925T3 (ru)
PT (1) PT3166925T (ru)
RS (1) RS57108B1 (ru)
RU (1) RU2016150326A (ru)
SG (1) SG11201610746SA (ru)
SI (1) SI3166925T1 (ru)
TR (1) TR201807217T4 (ru)
TW (1) TW201617331A (ru)
UY (1) UY36204A (ru)
WO (1) WO2016005878A1 (ru)
ZA (1) ZA201608554B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6579549B2 (ja) 2014-05-16 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
CA2987384A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
TW201720798A (zh) 2015-09-17 2017-06-16 Ｖｉｉｖ醫療保健英國有限公司 苯并氮呯衍生物
JP2018535993A (ja) * 2015-12-04 2018-12-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド イソインドリン誘導体
WO2017093937A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Viiv Healthcare Uk Limited Isoindoline derivatives
JP2018536000A (ja) * 2015-12-04 2018-12-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド イソインドリン誘導体
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2019522014A (ja) 2016-07-25 2019-08-08 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド インドリン誘導体
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008155001A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
WO2009030316A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-12 Merck Patent Gmbh 1,3-dihydro-isoindolderivate
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
WO2013103738A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2013134142A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
MD20140063A2 (ru) * 2012-04-20 2014-12-31 Gilead Sciences, Inc. Производные бензотиазол-6-ил уксусной кислоты и их применение для лечения инфекции ВИЧ

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008155001A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
WO2009030316A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-12 Merck Patent Gmbh 1,3-dihydro-isoindolderivate
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
WO2013103738A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2013134142A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv

Also Published As

Publication number Publication date
ES2667793T3 (es) 2018-05-14
WO2016005878A1 (en) 2016-01-14
HUE037884T2 (hu) 2018-09-28
PT3166925T (pt) 2018-05-24
EP3166925B1 (en) 2018-03-14
US20180244617A1 (en) 2018-08-30
EA201692358A1 (ru) 2017-06-30
US10112899B2 (en) 2018-10-30
HRP20180639T1 (hr) 2018-06-29
TW201617331A (zh) 2016-05-16
CY1120607T1 (el) 2019-12-11
DK3166925T3 (en) 2018-06-18
EA030204B8 (ru) 2018-08-31
AU2015287334A1 (en) 2017-01-12
RU2016150326A (ru) 2018-08-08
HK1231466A1 (zh) 2017-12-22
DOP2016000336A (es) 2017-02-28
LT3166925T (lt) 2018-06-11
MA40221A (fr) 2018-03-14
TR201807217T4 (tr) 2018-06-21
MX2017000312A (es) 2017-04-27
CL2017000014A1 (es) 2017-06-23
IL249520A0 (en) 2017-02-28
KR20170024115A (ko) 2017-03-06
JP2017521428A (ja) 2017-08-03
PE20170440A1 (es) 2017-05-09
PL3166925T3 (pl) 2018-08-31
CA2954603A1 (en) 2016-01-14
SI3166925T1 (en) 2018-06-29
EP3166925A1 (en) 2017-05-17
UY36204A (es) 2016-01-29
AU2015287334B2 (en) 2017-08-31
ME03066B (me) 2019-01-20
BR112017000246A2 (pt) 2018-03-27
PH12016502559A1 (en) 2017-04-17
CN106795141A (zh) 2017-05-31
ZA201608554B (en) 2018-11-28
RS57108B1 (sr) 2018-06-29
CR20170005A (es) 2017-05-08
SG11201610746SA (en) 2017-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030204B1 (ru) Производные изоиндолина для применения в лечении вирусной инфекции
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
JP7249950B2 (ja) ヘテロ環化合物
US8759334B2 (en) Compounds useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
CA2918813A1 (en) Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet proteins and polo-like kinases
EA032304B1 (ru) Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы
US20140080788A1 (en) Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
CA2988468A1 (en) A 7-substituted-1-aryl-naphthyridin-3-carboxylic acid amide and its use as a positive allosteric modulator of the muscarinic m2 receptor
EP2582692A1 (en) Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of ccr2
US8648074B2 (en) Substituted octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine sulfonamides as calcium channel blockers
JP2020525490A (ja) ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染を治療する方法
AU2017255525A1 (en) 6-aminopyridin-3-yl thiazoles as modulators of rorgammat
EP3700891A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke
JPWO2005121135A1 (ja) Ｖｌａ−４阻害薬
KR20230116796A (ko) 통합된 스트레스 경로의 조절인자
KR20230018387A (ko) Il-17의 조절제로서의 이미다조피리미딘
TW202229309A (zh) 用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
JP6032451B2 (ja) 新規なレバミピド前駆体及びその製造方法と用途
JP2023513121A (ja) Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途
PT100865A (pt) Isosteros de peptido contendo um heterociclo, processo de preparacao dos mesmos seus intermediarios, uso e composicoes farmaceuticas
KR20190138824A (ko) 치환된 n-아릴에틸-2-아릴퀴놀린-4-카르복스아미드 및 그의 용도
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU