SU944506A3 - Способ получени производных @ -тиолинкозаминида - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений производных dl-тиолинкозаминида,  вл ющихс  промежуточными продуктами в синтезе линкомицинов, важных антибактериальных препаратов, и позвол ющих получить данные препараты с улучшенным выходом. Известен способ получени  производных оС-тиолинкозаминида путем реакции сульфидировани  алкил-М-ацилН СНз-С- $-CH(CJJ)n- C%-JC-CHi OAc

I

AC-IT-сн

AcolФ- М

TfecHj

где X S или 0; n 0. 1 ;

(I)

AC aijCX)-,

метил-Ктацетил-б,7 азиридино-6-деамИ -2,3,-три-0-ацетил-6,7-азиридино-Б-деамино-7-деокси-оС-тиолинкозаминиДа D. Цель изобретени  - получение новых производних-1о1-тиолинкозаминидина. Цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  новых производных cL-тиолинкозаминидов общей формулы но-7Деокси-с--тиолинкоксаминид формулы SCEj QA.C подвергают взаимодействию с серусоде жащим соединением формулы он ), сн,- где X и n имеют указанные значени , в лед ной уксусной кислоте при 100 Использование предлагаемых соедин ний в синтезе производных линкомицинов позвол ет увеличить выход послед них с 16 по известному способу до 261. . Пример 1. Метил-Ы-ацетил-2 ,3, +-три-0-ацетил-7 Деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметилтио)-этилтио-(1-тиолинкозаминид . В подход щий реакционный осуд подают 5,0 г (1 мол рный эквивалент метил-2,3,-три-0-ацетил 6 (R), 7 (R -ацетилазиридино-6-деамино-7-деокси -d-тиолинкозаминида, 50 г 1,3-дитиолана и 5,25 г (5,0 мл ,7 мол рных , эквивалентов) лед ной уксусной кислоты . Полученную смесь нагревают приблизительно 20 ч в масл ной ванне при температуре около . По истечении этого периода, реакционную смесь подвергают перегонке при 100°С и под давлением 7 мм рт.ст. Твердый остаток диффузией раздел ют на воду и хлористый метилен. Органический слой отдел ют и промывают потом водой . Промытый раствор высушивают .безводным сернокислым натрием. Высу1менный материал подвергают противото ному распределению в системе этанол вода - этилацетат - циклогексан (1:1:1:3),получают метил-К-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметилтио)этилтио-о1-тиолинкозаминид с константой равновеси  0,98. В результате перекристаллизаци из этилацетата - Skeilysolve - В (в сущности Н-гептан, точка кип.ени  60бЗ С ), получают 5,83 г (83 теор.) 9 4 продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавлени  cLjJ +167 (С - 0,97, ШС1). Анализ: ), Вычислено, и: С «б,38; Н 6,19; N 2,46; S 16,89. Молекул рный вес5б9. Найдено, : С «6,07; Н 6,18; N 2,t6; S 16,85. Молекул рный вес 5б9 (масс-спектр. М). Пример 2. Метил-М-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7 деокси-7 (S)- (3-ацетоксиметилтио) -пропилтио-о/.-тиолинкозаминид . В подход щий реакционный сосуд подают 5,0 г (1 мол рный эквивалент) указанного метил--2 ,3 ,4-три-0-ацетил-6 (R), 7 (К)-ацетилазиридино-б-деамино-7 деокси-оС-тиолинкозаминида и 50 г 1 ,3-Дитиана. Смесь нагревают до расплавлени . К расплавленной смеси добавл ют 5,25 г (5,0 мл, 7 мол рных эквивалентов) лед ной уксусной кислоты с последующими перемешиванием и нагреванием реакционной смеси в масл ной ванне при ЮО-С 20 ц. По истечении этого периода реакционной смеси дают охладитьс , после чего добавл ют 75 мл метанола, образуемый .кристаллический 1,3 дитиан (24,5 г) удал ют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха в ротационном выпарном аппарате при kO°C и под давлением 7 мм рт.ст. Сухой остаток подвергают хроматографии на силикагеле (колонна из 3 кг, 10,5 х 72 см) в системе этилацетат - Skeliysove - В (1:1) дл  удалени  непрореагировавших остатков 1,3 дитиана (общий элюат 9,5 л). Растворитель дл  элюировани  примен ют этилацетат дл  отгонки из колонны легких фракций. Аликвотна  дол  конечного элюата показывает при помощи тонкослойной хроматографии наличие главного материала и следов поимесей с более низкими коэффициентами В результате противоточного распределени  конечного элюата в системе этанол - вода -- этилацетат - циклогексан (1:1:1:3) получают метил-N-ацетил-2 ,3,4-три-0-ацетил-7 деокси-7 (3)-(3 ацетоксиметилтио)пропилтио-с1-тиолинкоа ,минид с константой равновеси  1,29. Перекристаллизацией из этилацетата - Skeliysoive - В (1:1) получают ,97 г (69 теор.) продукта в виде бесцветных призменных кристал-: лов, точка плавлени  1 31 ,5-132,5С. 0: +16А (С - 0.9, СНСез). Анали3: С Н,7 Вычислено7 I: С ,32; Н 6,39; N 2,40; S I6,it8, Найдено, %: С 7,49; Н 6,40; N 2, S 16,20. Молекул рный вес 583 (масс-спектр. М ) . Пример 3- Метил-М-ацетил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S) (2-ацетоксиметокси)-этилтио-с.-тиолин козаминид. В подход щий сосуд подают 5,0 г (1 мол рный эквивалент) указанного метил-2,3,-три-0-ацетил-6 (R), 7 (R -ацетил-азиридино-6-деамино-7-деокси -А-тиолинкозаминида, 50 г 1,3 оксатиолана и 5,25 г (5,0 мл, 7 мол рных эквивалентов) лед ной, уксусной кисло ты. Полученную смесь нагревают прибл зительно в течение 20 ч в маслиной ванне при температуре около . По истечении этого периода перегон ю реакционную смесь при 100°С и под давлением 7 мм рт.ст. Твердый остато диффузией раздел ют на воду и хлорис тый метилен. Органический слой отдел ют и промывают насыщенным водным раствором двууглекислого натри  и потом. водой. Промытый раствор высуши вают безводным сернокислым натрием. Остаток, получаемый из высушенного раствора в результате удаленЛч раств рител , подвергают противоточному распределению в системе этанол - вод этилацетат - циклогексан (1:1:1:2), получают метил-Ы-ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)-(2-ацетоксиметокси )-этилтио-о1-тиолинкозаминид с константой равновеси  0,70. В результате перекристаллизации из этилацетата - Skeiiysoive - В (1:1) получают 5,7 г (83% теор.) продукта в виде бесцветных игольчатых кристаллов , точка плавлени  148-Й9 С, (С - 1,01; СНСе). Анализ: Ccj rj H gNO-j- S/j Вычислено, %: С 7,72; Н 6,37; N 11,58; S 2,53. Молекул рный вес 553 Найдено, %: С ,91; Н 6,50; N 11,37; S 2,0. Молекул рный вес 553 (масс-спектр. М) . Пример k. Метил-М-ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (3-ацетоксиметокси-2-оксипропил)тио -ct-тиолинкозаминид и мeтил-N-aцeтил-2 ,3,-три-0- цетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметокси-3-оксипропил)тио -dL-тиолинкозаминид. 66 К 50 г смеси из 5-окси-1,3-оксатиана и 5-оксиметил-1 ,3-онсатиолана,- добавл ют при перемешивании 10,0 г метил-2 ,3, -три-0-ацетил-6 (R), 7 (RJ-ацетилазиридино-6-деамино-7-деокси-ot-тиолинкозаминида и 5,25 г (5,0 мл, 3,5 мол рного эквивалента) лед ной уксусной кислоты. Полученный раствор нагревают приблизительно 20 ч в масл ной ванне при температуре около 100°С. Легкоиспар емый материал удал (от перегонкой при 100°С под давлением ниже 1 мм рт.ст. Твердый остаток диффузией раздел етс  на воду и хлористый метилен, промытый экстракт хлористого метилена высушивают безводным сернокислым натрием. В результате удалени  растворител  получают твердый остаток, который пoдвepгaюt противоточному распределению в системе этанол - вода - этилацетат - циклогексанол (1:1:1:0,5), получают 3,75 г (52% теор.) смеси метил-Н-ацетил-2,3, 4-три-0-ацетил-7-деокси-7 (5)-(3-ацетоксиметокси )-2-оксипропилтио-с -тиолинкозаминйда с метил-М-ацетил-2,3, -тpи-0-aцeтил-7-дeoкcи-7 (3)-(2-ацетоксиметокси-3-оксипропил )-тио-о1-тиолинкозаминидом с константой равновеси  1,1,тонкослойна  хроматографи  показывает присутствиедвух материалов приблизительно в равных количествах . Пример 5. Использование соединений формулы (I) в качестве промежуточных продуктов дл  получени  производных линкомицинов, к 3,75 .г смеси из мeтил-N-aцeтил-2 ,3,-три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (2-ацетоксиметокси-З-оксипропил) тио-о1--тиолинкозаминида и метил-N -ацетил-2 ,3, -три-0-ацетил-7-деокси-7 (S)- (З-ацетоксиметокси-2-оксипропил)тио-сС-тйолинкозаминида добавл ют 100 г гидрата гидразина. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в масл ной ванне приблизи- . тельно 22 ч. По истечении этого периода отгон ют избыточный гидрат гидразина под вакуумом, остаток подвергают кристаллизации из 10 мл смеси из метанола и ацетонитрила, получают 2,21 г (100% по теории, 2б% теор., в пересчете на исходный метил-М-ацетил-2 ,3- -три-0-ацетил-6 (R), 7 (К)-азиридино-6-деамино-7-деокси-о1-тиолинкозаминида ) метил-7-деокси-7 (S)-(2,3-диоксипропилтио )-с1-тиолинкозаминида

в эиде бесцветных приэменных кристаллов , точка плавлени  158-159°С.

Claims (1)

1. Патент № WkOJ, бюллетень Ирана , 1972.