MXPA05001689A - Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. - Google Patents

Abstract

Se describe nuevos derivados de lincomicina. Estos derivados de lincomicina exhiben actividad antibacteriana. Como los compuestos de la presente invencion exhiben actividades potentes contra bacterias, incluyendo organismos gram-positivos, estos son agentes antimicrobianos utiles. Tambien se describen metodos de sintesis y del uso de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE LINCOMICINA QUE POSEEN ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de lincomicina que exhiben actividad antibacteriana. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La lincomicina es un producto biosintético que afecta de manera adversa el crecimiento de varios microorganismos, en particular bacterias gram-positivas . Las características y la preparación de la lincomicina se describen en la patente norteamericana No. 3,086,912. Se ha preparado una variedad de derivados de lincomicina, los cuales también tienen actividad antimicrobiana. Estos derivados incluyen, por ejemplo, clindamicina, la cual se describe en la patente norteamericana No. 3,496,163. Los derivados de lincomicina permanecen como objetivos atractivos para el descubrimiento de fármacos antibacterianos. Por consiguiente, los derivados de lincomicina que posean actividad antimicrobiana son deseables como agentes antibacterianos, potenciales. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. En uno de sus aspectos de composición, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I) : KEF: 161627 en donde : R1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo, hidroxi, fluoro o cianoalquilo o uno de R2 y R3 es =NOR7 y el otro está ausente, o uno de R2 y R3 es =C¾ y el otro está ausente, con las condiciones que tanto R2 y R3 no sean H; cuando uno de R2 y R3 es fluoro, el otro no es hidrógeno o hidroxi; y cuando uno de R2 y R3 es hidroxi, el otro no es fluoro, hidrógeno o hidroxi ; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, hidroxialquilo, -C (O) O-alquilen-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -C (O) O-alquileno, -C (O) O-alquilo, alquilo sustituido por -C(0)0-, -C (O) O-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C (0) O-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, - [C (O) O] p-alquilen-heterociclo, heterociclo sustituido por - [C (O) 0] p-alquileno, en donde p es 0 o 1 con la condición que alquilo sustituido por -C(0)0- no incluya lo siguiente: R7 es H o alquilo; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi, oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(CH2)n-0H, -(C¾)n-??¾5, -alquilen-Ra donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula I tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor al menos contra uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile . En una modalidad preferida, esta invención proporciona compuestos de la fórmula (II) en donde: 1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo o cianoalquilo, con la condición que tanto R2 como R3 no sean H; R6 es H, alquilo o hidroxialquilo,- R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi, oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(C¾)n-OH, -(CH2)n-NR4R5, -alquilen-Ra donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con la condición de que el compue sto de l a f órmul a I I t enga una concentración de inhibición mínima de 32 g/mL· o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumaniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidezmidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia colí, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile . En una modalidad particularmente preferida , esta invención proporciona los compuestos de la fórmula (III ) : en donde : R1 es alquilo ; R2 y R3 son fluoro ; R6 es H , alquilo o hidroxialquilo ; R9 , el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono , se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi, oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(CH2)n-OH, - (a¾)?-NR4R5, -alquilen-R donde Ra se selecciona de rronofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula III tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haewophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides frag-ilis, Bacteroides thetaiotaoicron y Clostridium difficile. En otra modalidad preferida, esta invención se dirige a un compuesto de la fórmula (IV) : en donde : R1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H o alquilo, hidroxi, fluoro o cianoalq ilo o uno de R2 y R3 es =NOR7 y el otro está ausente o uno de R2 y R3 es =CH2 y el otro está ausente, con las condiciones que tanto R2 como R3 no sean H; cuando uno de R2 y R3 es fluoro, el otro no es hidrógeno o hidroxi; y cuando uno de R2 y R3 es hidroxi, el otro no es fluoro, hidrógeno o hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)0-alquilen-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -C(0)0-alquileno, -C (O) 0-alquilo, alquilo sustituido por ~C(O)0-, -C(0)0-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C(0)0-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, -[C(0)0]p-alquilen-heterociclo, heterociclo sustituido por -[C(0)0]p-alquileno, en donde p es 0 o 1 con la condición de que alquilo sustituido por -C(0)O- no incluya lo siguiente: R7 es H o alquilo; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi, oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(??2)?-0?, ~ alquilen-Ra donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula I tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, HaenOphilus influenzae, Mbraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides theta.iota.ond.cron y Clostridi m difficile. Los derivados de lincomicina dentro del alcance de esta invención incluyen aquellos expuestos en la tabla I como sigue: Ej. # R1 R2/R3 R6 R9" m 28 metilo H/metilo H ¡so-propilo 2 29 metilo H/metilo H butilo 2 metilo H/metilo H ciclohexilo 2 31 metilo H/metilo 2-hidroxietilo etilo 2 32 metilo H/metilo 2-hidroxietilo pentilo 2 33 metilo H/metilo 2-hidroxietilo propilo 2 34 metilo H/metilo fluorenilmetilenoxi- propilo 2 carbonilo 35 metilo H/metilo etoxicarbonilo propilo 2 36 metilo H/metilo fenoxicarbonilo propilo 2 37 metilo H/metilo H 4-difluoropentilo 1 38 metilo H/metilo H 3-difluorobutilo 1 39 metilo H/metilo 2-hidroxietilo 3-difluoropentilo 1 40 metilo R2/R3 = vinilo H butilo 1 41 metilo H/metilo H 3-difluoropropilo 2 42 metilo H/metilo H 3-difluorobutilo 2 43 metilo H/metilo H 5-difluoropentilo 2 44 metilo H/metilo H 5-fluoropentilo 2 45 metilo H/metilo H 4-fluorobutilo 2 46 metilo H/metilo H 3-hidroxi-3-etilpentilo 2 47 metilo H/metilo H butoxi 2 48 metilo H/metilo H pentoxi 2 49 metilo H/metilo H 4-fluorobutox¡ 2 51 metilo H/metilo etilo etilo 2 Ej. # R1 R2/R3 R6 R9* m 52 metilo H/metiio H 3-fluoropropoxi 2 53 metilo H/metilo H 3-trifluoropropoxi 2 54 metilo H/metilo H isobutilo 2 55 metilo fluoro/fluoro H propilo 2 56 metilo H/metilo H fluoro/propilo 1 57 metilo H/metilo H fluoro/butilo 1 58 Metilo H/hidroxi LÜ fluoro/propilo 1 59 metilo H/metilo H 2-metoxietoxi 60 metilo H/metilo H butilo 1 61 metilo H/metilo H 4-difluoropentilo 2 62 metilo H/metilo H 3-fluoropropilo 2 63 metilo H/metilo H fluoro/propilo 2 64 metilo H/metilo H 2-fluoroetox¡ 2 65 metilo H/metilo H 3-difluoropentilo 1 *Incluye los Isómeros R y/o S ya sea como isómeros individuales o como una mezcla Como se utiliza posteriormente, estos compuestos son nombrados en base a derivados de acetamina pero, alternativamente, estos compuestos podrian haber sido nombrados en base a derivados de 1-tio-l-treo-a-D-galacto-octopiranosida. Los compuestos específicos dentro del alcance de esta invención incluyen los siguientes compuestos: 1- (4-etilpiperid-6-il) -N-{ 1- [3, 4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- (4-n-propil-N-metilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- (4-n~propil-N-metilpirrolidin-2-il) -N~{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metil-3-cianoprop-l-il } acetamida; 1- (-4-etilpiperidil) -N-{l- [3 , , 5-trihidroxi-6-(metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-hidroxi-2-metilprop-l-il } acetamida; 1- ( -4-n-propil-N-metilpirrolidin-2 -il) -N- {l- [3,4,5-trih.idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-hidroxiiminoprop-1-il} acetamida; 1- ( -4-n-propil-N-metilpirrolidin-2-il) -N- { 1- [3,4,5-trih.idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metoxiiminoprop-1-il }acetamida; 1- (-3 -n-butilpiperid-6-il) -N~{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- (4-n-pentilpirrolidin-2-il) -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- [4- (3-metilbut-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- (-4-n-pentilpirrolidin-2-il) -N- {1- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- (-4-n-propil-N-metilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2,2-difluoroprop-l-il } acetamida; 1- (~4-n-pentilpirrolidin-2-il) -N~{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2,2-difluoroprop- 1- il } acetamida ; 1- (4- (3 -p-fluorofenil) prop-l-ilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- [4- (3,3-difluoroprop-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetra idropiran-2-il] -2-metilprop-l-il} acetamida; 1- (-4- (3-p-clorofenil)prop-l-ilpirrolidin-il) -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop- 1 -il } acetamida; 1- [4- (2,2-difluoropent-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } cetamida; 1- (-4-n-propilpiperid-6-il) -N- { 1- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- [4-n-pentil-N- (2-hidroxiet-l-il) pirrolidin-2-il] -N- { 1- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- [4 -n-pentil-N- (2- (R) -metil-2-hidroxiet-l-il) irrolidin-2-il] -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6-(metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2 -metilprop-1-il }acetamida; 1- [4-n-pentil-N- (2- (S) -metil-2-hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- (-4-n-pentil-N- (3-hidroxiprop-l-il) pirrolidin-2-il) -N- {1- [3,4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] 2-metilprop-l-il } acetamida; 1- [4- (3-metilbut-l-il) -N- (2-hidroxiet-l-il) irrolidin-2 -il] -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6-(metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-1-il }acetamida; 1- [4- (3 , 3-difluoroprop-l-il) -N- (2-hidroxiet-l-il) pirrolidin-2-il] -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- [4-n-pentil-N- (2-hidroxiet-l-il) pirrolidin-2-il] N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2,2 difluoroprop-1-il } acetamida; 1- (4-n-pentilpiperid-6-il) -N- { [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- [4- (l-etilprop-l-il)piperid-6-il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) etrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- (4-iso-propilpiperid-6-il) -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-d- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-1-il}acetamida; 1- (4-n-butilpiperid-6-il) -N- {l- [3,4, 5 -trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- (4-ciclohexilpiperid-6-il) -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-iljacetamida; 1- (4-etil-N-hidroxietil-piperid-6-il) -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-S- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- (4-n-pentil-N-hidroxietil-piperid-6-il) -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-1-il } acetamida; 1- (4-n-propil-N-hidroxietil-piperid-6-il) -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida,- 1- [4-n-propil-N- (F-moc) -piperid-6-il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- [4-n-propil-N- (éster etílico de ácido carboxílico) -piperid-6-il] -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- [4-n-propil-N- (éster fenílico de ácido carboxílico) -piperid-6-il] -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- [4- (4 , 4-difluoropent-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il} acetamida; 1- [4- (3 ,3-difluorobut-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi~6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il} acetamida ,- 1- [4- (3 , 3-difluoropent-l-il) irrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- [4- (3 , 3-difluoropent-l-il) -N- (2-hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-S- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop- 1 - il } acetamida; 1- (4- (2 , 2-difluoroet-l-il) -piperid-6-il) -N- { 1- [3,4, 5-trihidroxi -6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- (4- (3,3-difluoroprop-l-il)piperid-6-il) -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrah.idropiran-2-il] -2-metilprop-l-il} acetamida; 1- (4- (5 , 5-difluoropent-l-il)piperid-6-il) -N- { 1- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il} acetamida ; 1- (4- (5-fluoropent-l-il)piperid-6-il) -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilpropil-l-il } acetamida; 1- (4- (4-fluorobut-l-il)piperid-6-il) -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il} acetamida; 1- (4- (3 -etil-3 -hidroxipent-l-il) iperid-6-il) -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida 1- (4-butoxipiperid-6-il) -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il} acetamida; 1- (4-pentoxipiperid-6-il) -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il } acetamida; 1- (4- (4-fluorob toxi)piperid-6-il) -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il } acetamida; 1- [4-n-butilprop-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metil-alil } acetamida ; 1- (4-etil-N-etil-piperid-6-il) -N-{l - [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; 1- (4- (3 -fluoropropoxi) piperid-S-il ) -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1-il } acetamida ,- 1- (4- (3,3, 3-trifluoropropoxi) iperid-6-il) -N- {l- [3,4, 5 -trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il Jacetamida; 1- (4-iso-butilpiperid-6-il) -N- {l- [3 , 4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida; 1- (4-n-propilpiperid-6-il) -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 , 2-difluoro-prop-l-il }acetamida; 1- [4-n-propil-4-fluoro-pirrolidin-2-il] -N- {l- [3,4, 5-tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il }acetamida; 1- [4-n-butil-4-fluoro-pirrolidin-2 -il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il } acetamida; [2-hidroxi-l- (3,4, 5-trihidroxi-S-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4~fluoro-4-propil-pirrolidin-2 -carboxílico; [2-hidroxi-l- (3,4, 5-trihidroxi-S-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-fluoro-4-propil-pirrolidin-2 -carboxílico; y profármacos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos, tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se definiera en este texto, pueden tener actividad contra bacterias, protozoarios , hongos y parásitos. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos definidos en este texto. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes antibacterianos, adicionales, uno de los cuales puede ser activo contra bacterias gram-negativas . Uno de los cuales también puede ser activo contra bacterias gram-positivas . En uno de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. El compuesto de esta invención puede administrarse al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal en una composición farmacéutica. En otro de sus aspectos de método, esta invención se dirige a un método para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero que comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes antibacterianos, adicionales, uno de los cuales puede ser activo contra bacterias gram-negativas. Uno de los cuales también puede ser activo contra bacterias gram-positivas. La composición farmacéutica puede administrarse al mamífero por vía oral , parenteral , transdérmica, tópica, rectal o intranasal. En una modalidad preferida, la infección microbiana que es tratada es una infección gram-positiva . En una modalidad adicional, la infección puede ser una infección gram-negativa. En una modalidad adicional, la infección puede ser una infección por micobacterias , una infección por micoplasma o infección por clamidia. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona productos intermedios novedosos y procedimientos para preparar los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se describiera anteriormente, esta invención se refiere a derivados de lincomicina que exhiben actividad antibacteriana, en particular actividad antibacteriana gram-positiva. Sin embargo, antes de describir esta invención en detalle adicional, se definirán primero los siguientes términos. Definiciones A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación. "Acilo" significa el grupo -C(0)R', en donde R' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. "Aciloxi" significa el grupo -C(0)0R', en donde R' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. "Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, insaturado, lineal de dos a ocho átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a ocho átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble, (-C=C-) . Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, alilo, vinilo, 2-butenilo y similares. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O", el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi , n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 , 2-dimetilbutoxi y similares. "Alcoxialcoxi" se refiere al grupo alquil-O-alquilen-O-, en donde alquilo es como se definiera en este texto . "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal de uno a ocho átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-fenilo y similares. "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente, lineal de uno a ocho átomos de carbono o un grupo de hidrocarburo divalente, ramificado de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, 2-metilpropileno y similares.

"Alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-" , el cual incluye, a manera de ejemplo, metiltio, butiltio y similares . "Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal de dos a ocho átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado de tres a ocho átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple, (-C=C-) . Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, 2-butinilo y similares. "Amino" o "nitrógeno sustituido" se refieren al grupo "-NRa¾" en donde Ra y ¾ son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. "Aminocarboxialquilo" significa un grupo "-RCC (O) NRaRb" donde Rc es un grupo alquileno, como se definiera anteriormente, y Ra y Rb son como se definiera anteriormente . "Arilo" significa un grupo carboclclico, aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente de seis a catorce átomos del anillo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo y antrilo. El anillo de arilo puede ser fusionado opcionalmente a un anillo no aromático, monocíclico, de 5-, 6- o 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independiente de oxígeno, nitrógeno o azufre, los átomos del anillo restantes son C, donde uno o dos átomos de C son reemplazados opcionalmente por un grupo carbonilo. Los grupos arilo representativos con anillos fusionados incluyen, pero no están limitados a, 2 , 5-dihidro~benzo [jb] oxepinilo, 2,3-dihidrobenzo [1 , ] dioxanilo, cromanilo, isocromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 , 3-dihidroisobenzofuranilo, benzo [1,3] dioxolilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, 2 , 3-dihidro-lH-indolilo, 2,3-dihidro-lH-isoindolilo, bencimidazol-2-onilo, 2-H-benzoxazol-2-onilo y similares. "Carbonilo" significa el grupo "C(0)". "Carboxi" significa el grupo UC(0)0". "Cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente, sustituido por uno o más grupos ciano (-CN) con la condición que si dos grupos ciano están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos cianoalquilo incluyen, por ejemplo, cianometilo, 2 -cianoetilo, 2-cianopropilo y similares. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico, individual o múltiple, que incluye, a manera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, adamantanilo y similares. Los grupos cicloalquilo de la presente invención también incluyen anillos multiciclicos , fusionados, en donde uno o más de los anillos dentro del sistema de anillos multiciclicos son aromáticos, siempre y cuando el punto de unión al núcleo o la cadena principal de la estructura sea en el anillo no aromático, por ejemplo, fluorenilo . "Cicloalquilalquilo" significa un grupo -Rc d donde Rc es un grupo alquileno y R¿ es un grupo cicloalquilo, como se definiera anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetileno, ciclohexiletíleno y similares . "Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo . "Haloalquilo" significa un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente, sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a 6, de los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, por ejemplo, trifluorometilo, 3-fluoropropilo, 2 , 2-dicloroetilo y similares. "Heteroarilo" significa un radical aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente de 5 a 10 átomos del anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O o S, los átomos del anillo restantes son C. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, tienilo, benzotienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, guinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, 2-piridonilo, 4 -piridonilo, n-alquil-2-piridonilo, pirazinonilo, piridazinonilo, pirimidinonilo , oxazolonilo y similares. "Heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 hetero tomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del. anillo, en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser arilo o heteroarilo como se definiera en este texto. Los eemplos de heterocíclos y heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazxna, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, guinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tlazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también referido a como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y similares. Los heterociclos pueden ser sustituidos opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, carboxi, ciano, oxo, nitro y alquiltio como estos términos son definidos en este texto . "Hidroxi" o "hidroxilo" significan el grupo -OH. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente sustituido por uno o más grupos -OH, con la condición de que si dos grupos hidroxi están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y similares. "Mamífero" se refiere a todos los mamíferos, incluyendo humanos, ganadería y animales de compañía. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o circunstancia descrito subsecuentemente puede ocurrir, pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. Por ejemplo, "grupo arilo mono- o di-sustituido opcionalmente por un grupo alquilo" significa que el grupo alquilo puede estar presente, pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo arilo es mono- o di- sustituido por un grupo alquilo y situaciones donde el grupo arilo no es sustituido por el grupo alquilo. "Portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni es biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye un portador que es aceptable para uso veterinario así como también como para el uso farmacéutico en humanos. "Un portador farmacéuticamente aceptable" utilizado en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de estos portadores . "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen, pero no están limitadas a, (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-ene-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'metilenbis- (3-hidroxi-2-ene-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurel-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor ya sea es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. "Profármacos" significa cualquier compuesto que libera un fármaco precursor, activo de acuerdo con un compuesto de la invención supeditada in vivo cuando este profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención supeditada se preparan al modificar grupos funcionales presentes en un compuesto de la invención supeditada de tal manera que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto de origen. Los profármacos incluyen compuestos de la invención supeditada en donde un grupo hidroxi, sulfhidrilo o amino en el compuesto es unido a cualquier grupo que pueda ser escindido in vivo para regenerar el grupo idroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, ésteres (por ejemplo derivados de acetato, formiato y benzoato) , carbamatos (por ejemplo, ?,?-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en los compuestos de la invención supeditada, y similares. Los ejemplos específicos incluyen -C (O) O-alquilen-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -C(0)O-alquileno, -C(0)0-alquilo, alquilo sustituido por -C(0)0-, -C (O) 0-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C (0) O-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, - [C (0) 0] p-alquilen-heterociclo , heterociclo sustituido por - [C (0) 0] p-alquileno, en donde p es 0 o 1 con la condición de que alquilo sustituido por -C(0) Ciño incluya lo siguiente: "Alquilo sustituido" significa un grupo alquilo, como se definiera anteriormente, en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno (es decir, Cl, Br, F o I) , oxígeno, hidroxi, amina (primaria) , amina (secundaria-alquilo sustituido por alquilo anteriormente) amina (terciaria-alquilo sustituido por alquilo como antes), azufre, -SH o fenilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituido incluyen, pero no están limitados a, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2 -cloroetilo, 1- bromopropilo, 2-yodopropilo, 1-clorobutilo, 4-fluorobutilo y 4-clorobutilo . "Arilo sustituido" significa un anillo de arilo sustituido por uno o más sustituyentes , preferiblemente de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, alcoxi, aciloxi , amino, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, alquiltio y tioalquilo. El anillo de arilo puede ser fusionado opcionalmente a un anillo no aromático, monocíclico, de 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, los átomos del' anillo restantes son carbono, donde uno o dos átomos de carbono son reemplazados opcionalmente por un grupo carbonilo. Cicloalquilo sustituido" significa un grupo cicloalquilo sustituido por un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente o un grupo como se definiera anteriormente para alquilo sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-ciclopropiletilo, 3-ciclobutilpropilo, 4-ciclopentilbutilo, 4-ciclohexilbutilo y similares. "Heteroarilo sustituido" significa un anillo de heteroarilo, en donde heteroarilo es como se definiera anteriormente, sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, alquiltio y tioalquilo, en donde los sustituyentes son como se definiera en este texto. "Oxígeno sustituido" se refiere al grupo "-0-Rd" , en donde d es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde los sustituyentes son como se definiera en este texto. "Fenilo sustituido" significa un anillo de fenilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo, amina (primaria, secundaria y terciaria con los últimos dos grupos alquilo sustituido) , -SH y fenilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, p-bromofenilo, m-yodofenilo, o-clorofenilo, p-etilfenilo, m-propilfenilo, o-metilfenilo y p-octilfenilo . "Tioalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definiera anteriormente, sustituido por uno o más grupos -SH, con la condición que si dos grupos hidroxi están presentes, no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos tioalquilo incluyen, por ejemplo, tiometilo, 2-tioetilo, 2-tiopropilo y similares. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto o composición, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etcétera del mamífero que es tratado. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a o que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no la experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar de la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. "Tautómero" se refiere a un isómero en el cual la migración de un átomo de hidrógeno da por resultado dos o más estructuras. Los compuestos de la presente invención son nombrados generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar abreviaciones que son bien conocidas para una persona de experiencia ordinaria en el campo (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "Bn" para bencilo, "h" para hora y "ta" temperatura ambiente) . Esquemas de Reacción Generales Los compuestos de esta invención se pueden hacer por medio de métodos descritos en los esquemas de reacción mostrados a continuación. Los materiales de inicio y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos ya sea están disponibles, de proveedores comerciales, tales como Toronto Research Chemicals (Morth York, ON Canadá) , Aldrich Chemical Co. (Mil aukee, Wisconsin, USA) , Bachem (Torrance, California, USA) , Emka-Chemie o Sigma (St. Louis, Missouri, EUA) o se preparan por medio de métodos conocidos para aquellas personas de experiencia en el campo siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias, tales como Fieser and Fieser^s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley y Sons, 4- Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transíormations (VCH Publishers Inc . , 1989) . Estos esquemas de reacción son solamente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción y serán sugeridas a una persona experta en el campo con referencia a esta descripción. Como será aparente para aquellas personas expertas en el campo, los grupos protectores, convencionales pueden ser necesarios para impedir que ciertos grupos funcionales se sometan a reacciones indeseadas . Los grupos protectores , adecuados para varios grupos funcionales, así como también condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales, particulares, son bien conocidos en el campo. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en T. . Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991 y referencias citadas en la misma. Los materiales de inicio y los productos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales que incluyen, pero no están limitadas a, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales que incluyen constantes físicas y datos espectrales. Los compuestos de esta invención contendrán típicamente uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, estos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de inicio ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el campo. Alternativamente, las mezclas racémicas de estos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, la cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares. Preparación de los Compuestos de la Fórmula (I) En general , para preparar los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, un producto intermedio de lincosamina 7-sustituida apropiadamente y un ácido pirrolidinil- o piperidil-carboxílico sustituido apropiadamente son condensados bajo condiciones reactivas, preferiblemente en un solvente orgánico, inerte, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica. Esta reacción se puede realizar con cualquier número de reactivos de acoplamiento conocidos, tales como exafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) con carbodiimidas , cloroformiato de isobutilo, azida de difenilfosforilo (DPPA) y similares. Las bases orgánicas, adecuadas incluyen diisopropiletilamina (DIEA) , trietilamina (TEA) , piridina, N-metil-morfolina y similares. Los solventes orgánicos, inertes, adecuados que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano y similares. Esta reacción se conduce típicamente utilizando un exceso de ácido carboxílico para lincosamina a temperaturas en el rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50 °C. La reacción continúa hasta la terminación, lo cual ocurre típicamente de aproximadamente 2 a 12 horas . Los productos intermedios de lincosamina 7-sustituida apropiadamente, como se definiera en la presente invención (es decir, R2/R3) , son sintetizados por métodos bien conocidos para aquellas expertas en el campo a partir de 6-amino-6 , 8-didesoxi-l-tio-eritro-a-D-galacto-octopiranosida de metilo, la cual se puede preparar como se describe por Hoeksema y colaboradores, Journal oí the American Chemical Society, 1967, 89 2448-2452. Las síntesis ilustrativas para los productos intermedios de lincosamina 7 -sustituida se muestran posteriormente en los esquemas de reacción 1-5. Los productos intermedios de ácido pirrolidinil- o piperidil-carboxílico sustituidos apropiadamente, como se definiera en la presente invención (es decir, R9) , también son sintetizados por métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo a partir de prolinas y piridinas . Las prolinas y piridinas que se pueden utilizar en la síntesis de los productos intermedios de ácido carboxílico de la presente invención incluyen, por ejemplo, 4-oxoprolina y piridinas 4-sustituidas . Las prolinas y piridinas utilizadas en la síntesis son comercialmente disponibles de vendedores, tales como Aldrich y Sigraa. Alternativamente, estas prolinas y piridinas se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en el campo. Las síntesis ilustrativas para los productos intermedios de ácido pirrolidinil- o piperídil-carboxílico sustituido apropiadamente se muestran posteriormente en los esquemas de reacción 6-10. El esquema de reacción 1, a continuación, ilustra una síntesis general de un producto intermedio de lincosamina le, en donde P es un grupo protector de N, preferiblemente ya sea Cbz o Boc y R1 es como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 1. Síntesis general del producto intermedio de lincosamina le. (a) Protección de N (Boc, Cbz) ; (b) protección de O-sililo (TMS) ; (c) oxidación Swern. Como se muestra en el esquema de reacción 1, 6-amino-6, 8-didesoxi-l-tio-eritro- -D-galacto-octopiranosida de metilo, la, se prepara como se describe por Hoeksema y colaboradores, Journal of the American Chemical Society, 1967, 89 2448-2452. El grupo funcional amino y los grupos funcionables hidroxi del producto la luego se protegen con grupos protectores, adecuados. Los grupos protectores de N adecuados se pueden formar por la adición de di-t-butildicarbonato, N- (benciloxicarboniloxi) succinimida y similares. Los grupos hidroxi se pueden proteger como éteres de sililo. El grupo hidroxilo se puede convertir a éteres de trimetilsililo (TMS) mediante la reacción con N,0-bis- (trimetilsilil) trifluoroacetamida en presencia de una base orgánica, apropiada, tal como trietilamina (TEA) o cloruro de trimetilsililo, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina. La protección de N se realiza típicamente antes de la protección de 0. La cromatografía del producto crudo sobre sílice después de la evaporación del solvente proporciona el producto protegido Ib. El grupo 7-0-trimetilsililo del producto Ib es desprotegido quimioselectivamente y oxidado para proporcionar el derivado de 7-ceto-lincosamina 1c. Esta transformación selectiva se realiza por la adición del producto protegido Ib a sulfóxido de dimetilo y cloruro de oxalilo en un solvente orgánico, inerte, tal como diclorometano seguido por una base orgánica, apropiada, tal como trietilamina. Alternativamente, la transformación se puede realizar mediante la adición de Ib a sulfóxido de dimetilo y un agente activador, apropiado, tal como anhídrido trifluoroacético en un solvente orgánico, inerte. La reacción se conduce típicamente a temperaturas en el rango de aproximadamente -70°C a 80°C. La mezcla de reacción resultante se agita a baja temperatura y luego se deja calentar a aproximadamente -50°C. La reacción se mantiene a esta segunda temperatura durante aproximadamente 1 hora a 3 horas. A la mezcla de reacción se adiciona una base orgánica, adecuada, tal como TEA, piridina y similares. La mezcla de reacción se elabora apropiadamente para proporcionar el producto le. La clase general de condiciones utilizas en la transformación de Ib a le es conocida en el campo como condiciones de oxidación Swern. El esquema de reacción 2, a continuación, ilustra una síntesis general de un producto intermedio de lincosamina 2b, en donde P es un grupo protector de N, preferiblemente ya sea Cbz o Boc, R1 es como se definiera para la fórmula (I) , y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es como definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 2. Síntesis general del producto intermedio de lincosamina 2b. (a) Olefinación Wittig (R2PPh3+X~, R2P0(0Et)2, base, solvente); (b) y (c) ¾/Pd, desprotección global Como se muestra en el esquema de reacción 2 , un producto intermedio de ceto-lincosamina le se hace reaccionar para formar un alqueno utilizando la reacción Wittig o Homer-Wadsworth-Emmons . En esta reacción, una sal de fosfonio adecuada o fosfonato es desprotonada utilizando una base fuerte para formar una ilida de fósforo. Las sales de fosfonio adecuadas que se pueden utilizar son haluros de alquitrifenilfosfonio, los cuales se pueden preparar mediante la reacción de trifenilfosfina y un haluro de alquilo. Los compuestos de fósforo adecuados incluyen, por ejemplo, bromuro de metiltrifenilfosfonio, dietil (cianometil) fosfonato y similares. Las bases fuertes, adecuadas, las cuales se pueden utilizar para formar la ilida, incluyen reactivos de organolitio, terc-butóxido de potasio y similares. La formación de ilida de fósforo se conduce típicamente bajo una atmósfera inerte, tal como N2, en un solvente orgánico, inerte, tal como tolueno, THF y similares, a bajas temperaturas . Después de la formación de ilida de fósforo, el producto 1c se adiciona a la reacción. La reacción se puede realizar convenientemente a temperaturas entre -40°C y la temperatura ambiente y se agita hasta la terminación, típicamente de 1 a 4 horas. La solución orgánica, resultante se elabora y la cromatografía del producto crudo sobre sílice proporciona el producto de alqueno 2a.

Opcionalmente, el producto 2a se puede purificar utilizando técnicas convencionales, tales como la cromatografía y el producto purificado se puede utilizar en la reacción de acoplamiento subsecuente para producir los derivados de lincosatnxna de vinxlo de la presente invención. El producto 2a luego es hidrogenado para proporcionar el producto saturado 2b. La hidrogenación se realiza típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol, etanol y similares, utilizando paladio al 10% sobre carbono en una botella Parr. La botella es purgada y es cargada con ¾ de aproximadamente 3.511 a 4.915 kg/cm2 (50 a 70 psi) y es agitada hasta la terminación, típicamente de aproximadamente 12 a 24 horas . La mezcla de reacción resultante se filtra, por ejemplo, a través de celite y se enjuaga con un solvente orgánico, polar, tal como metanol. La solución orgánica se elabora mediante la transferencia a un embudo de resina que contiene una forma lavada, seca de Dowex 50w-400x H+ y se agita. Después de lavar la resina con metanol y agua, el producto 2b se eluye de la resina mediante el lavado con TEA al 5% en MeOH. El producto también se puede purificar mediante la cromatografía en columna de gel de sílice . El esquema de reacción 3 ilustra una síntesis general de un producto intermedio de lincosamina 3b, en donde P es un grupo protector de N, preferiblemente ya sea Cbz o Boc, R1 es como se definiera para la fórmula (I) y uno de R2 o R3 es alquilo y el otro es -OH.

Esquema de reacción 3. Síntesis general del producto intermedio de lincosamina 3b. (a) R2M (nucleófilo de carbono) ; (b) (i) desprotección de TMS (H+ o F-) y (ii) desprotección de N Como se muestra en el esquema de reacción 3 , los nucleófilos de carbono adecuados se adicionan al producto intermedio de 7-cetolincosamina le en solventes orgánicos, inertes, adecuados para proporcionar un producto intermedio de 7-hidroxi-lincosamina 3b. Los nucleófilos de carbono adecuados incluyen cloruro de metilmagnesio, dietil-zinc, acetiluro de sodio y similares y los solventes orgánicos, inertes, adecuados que se pueden utilizar incluyen THF, éter dietílico, tolueno y similares. La reacción se conduce típicamente a temperaturas reducidas, aproximadamente a 0°C, durante aproximadamente 3 a 5 horas . La reacción luego se enfría rápidamente con una solución ácida, acuosa, saturada, tal como NH4C1/H20 acuoso, saturado. La mezcla enfriada rápidamente luego se elabora y se puede purificar mediante la cromatografía para proporcionar el producto 3b.

El esquema de reacción 4, a continuación, ilustra una síntesis general del producto intermedio de lincosamina 4b, en donde P es un grupo protector de N, preferiblemente Boc, R1 es como se definiera para la fórmula (I) y R2/R3 es una oxima (=NOR7) , en donde R7 es como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 4. Síntesis general de 7-oxima-lincosaminas 4b. Como se muestra en el esquema de reacción 4, el producto intermedio de lincosamina le se convierte a la oxima mediante la agitación en presencia de un reactivo adecuado, tal como O-trimetilsililhidroxilamina, clorhidrato de O-alquilhidroxilamina (por ejemplo, clorhidrato de O-metilhidroxilamina) y similares. La reacción se conduce típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol . La reacción se puede conducir convenientemente a temperatura ambiente en aproximadamente 8 a 24 horas. El solvente se remueve para proporcionar el producto N-protegido 4a. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo con ácidos, tales como ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, ácido p-toluenesulfónico y similares, en un solvente orgánico, inerte, tal como dielorómetaño, dicloroetano, dioxano, THF y similares. La remoción se conduce típicamente a bajas temperaturas, por ejemplo 0°C, y luego se deja calentar gradualmente a la temperatura ambiente para proporcionar el producto 4b. El esquema de reacción 5, a continuación, ilustra una síntesis general de un producto intermedio de lincosamina 5b, en donde R2 y R3 son ambos flúor, P es un grupo protector de N, preferiblemente Cbz o Boc, y R1 es como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 5. Síntesis general de 7-desoxi-7 , 7-difluorolincosaminas 5b. (a) F"; (B) Ac20, piridina, DMAP; (c) DAST; (d) TFA Como se muestra en el esquema de reacción 5 , el producto intermedio de lincosamina le se pone en contacto con un fluoruro adecuado en un solvente orgánico, inerte. Los fluoruros adecuados que se pueden utilizar incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, forma F de resina Amberlite^ A-26. HF«piridina y similares. Los solventes orgánicos, inertes, adecuados incluyen 1HF, acetonitrilo, diclorometano, dioxano y similares. La reacción se puede conducir convenientemente a temperatura ambiente en aproximadamente 1 a 2 horas. El producto (no mostrado) se puede purificar en una columna de gel de sílice. Los grupos O-protectores en el producto obtenido de la columna se convierten mediante el contacto con anhídrido acético y dimetilaminopiridina (DMAP) en una mezcla adecuada de un solvente orgánico, inerte y una base orgánica, tal como, por ejemplo, diclorometano y piridina. La reacción se puede conducir convenientemente a temperatura ambiente en aproximadamente 6 a 12 horas. El producto luego se puede purificar en una columna de gel de sílice para proporcionar el producto 5a. El producto 5a se pone en contacto con un reactivo de fluoración adecuado y luego el grupo N-protector se remueve para proporcionar el producto 5b. Los reactivos de fluoración adecuados que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, diTtetilaminoazufretrifluoruro, [bis{2-metoxietil)amino]azufretrifluoruro y similares. La reacción se conduce típicamente en un solvente orgánico, inerte, tal como diclorometano, acetato de etilo, THF y similares a temperatura ambiente en aproximadamente 6 a 12 horas. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo con ácidos, tales como ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico y similares, en un solvente orgánico, inerte, tal como diclorometano, dicloroetano, dioxano, THF y similares. La remoción se conduce típicamente a bajas temperaturas, por ejemplo, 0°C, y luego se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente para proporcionar el producto 5b. El esquema de reacción 6, a continuación, ilustra una síntesis general de un producto intermedio de prolina 6c, en donde R9 es como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 6. Síntesis general de mezclas de productos intermedios de cis/trans-R9-prolina 6c. (a) R9C¾BR+Ph3P, NaH, DMSO; (b) ¾/Pt Como se muestra en el esquema de reacción 6, el producto 6c se prepara como se describiera en Birkenmeyer y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry 1972, 15, 1255-1259. El compuesto 6a es comercialmente disponible de vendedores, tales como RSP (Scientific Research Consortium, Inc.) . Alternativamente, el compuesto 6a se puede preparar a partir de idroxi -prolinas protegidas, comercialmente disponibles por medio de métodos bien conocidos en el campo. Véase, por ejemplo, Demange y colaboradores, Tetrahedron Letters 1998, 39, 1169-1172. El esquema de reacción 7, a continuación, ilustra una síntesis general de los productos intermedios de trans-R9-prolina 7d, en donde R9 es alquilo o alquilo sustituido.

Esquema de reacción 7. Síntesis general de las trans-alquilprolinas 7d. (a) (i) LiHMDS , THF -78°C, (ii) bromoalqueno ; (b) (i) LiBHEt3, THF -78°C, (ii) BF3OEt2, Et3SiH; (c) H2 Pd/C. Como se muestra en el esquema de reacción 7, una 4-oxoprolina protegida, 7a, es enolatada con un agente de enolatacion adecuado y luego es alquilada con un agente de alquilación adecuado en un solvente orgánico, inerte para proporcionar una lactancia 7b (en donde R9 es alquenilo) , como se describe en el procedimiento de la bibliografía por Zhang y colaboradores, J. A. C. S. 1998, 120 3894-3902. El compuesto 7a es comercialmente disponible de vendedores, tales como Bachem. Alternativamente, el compuesto 7a se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en ' el campo. Los agentes de enolatacion adecuados incluyen LiHMDS, LiN(iPr)2 y similares, y los agentes de alquilación adecuados incluyen bromuros alílicos y bencílicos, por ejemplo, 4-bromo-2-metil-2-buteno y cis-l-bromo-2 -penteno, alilbromuro y similares.

La lactama 7b se reduce utilizando un agente de reducción adecuado para proporcionar una pirrolidina 7c, en donde R9' es alquenilo. La reducción se realiza por medio de una secuencia de dos pasos que involucra la reducción de superhidruro de la lactama al hemiaminal y la reducción subsecuente del hemiaminal . Los agentes de reducción adecuados que se pueden utilizar incluyen Et3SiH/BF3«OEt2, Et3SiH/TiCl4 y similares. La pirrolidina 7c luego es hidrogenada para remover simultáneamente la insaturación en el sustituyente R9' y remover el grupo de protección bencilo del ácido carboxílico para proporcionar el producto 7d. La hidrogenación se realiza típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol, etanol y similares, utilizando paladio al 10% sobre carbono en una botella Parr. La botella es purgada y cargada con H2 a aproximadamente 3.511 a 4.915 kg/cm2 (50 a 70 psi) y se agita hasta la terminación, típicamente de aproximadamente 5 a 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, por ejemplo, a través de una almohadilla de celite y se lava con un solvente orgánico, polar, tal como metanol. La evaporación de los lavados combinados y el producto filtrado proporciona el producto 7d, en donde R9 es un grupo alquilo o alquilo sustituido . El esquema de reacción 8, a continuación, ilustra una síntesis general de los productos intermedios de trans-R9- rolina 8c, en donde R9 es alquilo o alquilo sustituido. 8a 8b Esquema de reacción 8. Síntesis general de prolinas sustituidas por trans donde R9 es alquilo o alquil sustituido . (a) 03, DCM, -78°C, DMS ; (b) sal de P+Ph3, base; (c) ¾, Pd/C. Como se muestra en el esquema de reacción 8, el producto 7d es ozonolizado para proporcionar el aldehido 8a. La reacción de ozonólisis se conduce típicamente en un solvente orgánico, inerte, anhidro, tal como dielorómetaño, dioxano, THF y similares, a bajas temperaturas, por ejemplo, -78°C seguido por el enfriamiento rápido de la reacción con un agente de reducción, tal como DMS, Ph3P. El aldehido, 8a, se hace reaccionar con una sal de fosfonio adecuada en presencia de una base fuerte en un solvente orgánico, inerte. Las sales de fosfonio adecuadas que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, cloruro de fluorobencil -fosfonio, cloruro de 4-clorobencil-fosfonio, dibromofluorometano y trifenilfosfina y similares. Las bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen t-butóxido de potasio, reactivos de organolitio y zinc activado. Los solventes orgánicos, adecuados que se pueden utilizar incluyen tolueno, THF, dimetilacetamida y similares. La reacción se conduce típicamente en una atmósfera inerte, tal como bajo nitrógeno, con agitación vigorosa. La reacción se conduce típicamente de la temperatura ambiente a aproximadamente 110°C durante 1 a 2 horas. La mezcla de reacción resultante se elabora apropiadamente y se puede purificar mediante la cromatografía para proporcionar el producto 8b (en donde R9' es alquenilo) . El producto 8b luego es hidrogenado para proporcionar el producto 8c. La hidrogenación se realiza típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol, etanol y similares, utilizando paladio al 10% sobre carbono en una botella Parr. La botella se purga y se carga con H2 de aproximadamente 2.809 a 4.915 kg/cm2 (40 a 70 psi) y se agita hasta la terminación, típicamente de aproximadamente 4 a 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, por ejemplo, a través de una almohadilla de celite y se lava varias veces con un solvente orgánico polar, tal como metanol. La evaporación de los lavados combinados y el producto filtrado proporciona el producto 8c, en donde R9 es un grupo alquilo o alquilo sustituido . El esquema de reacción 9, a continuación, ilustra una síntesis general de los productos intermedios de trans-R9-prolina 9d, en donde R9 es alquilo sustituido, en donde X es halo.

Esquema de reacción 9. Síntesis ejemplar de las alquil-prolinas trans-sustituidas 9d. (a) Tetraalilestaño, BF3«Et20; (b) DMSO, (COCl)2, TEA; (c) DAST (d) Pd al 10%/C, ¾ Como se muestra en el esquema de reacción 9, el aldehido, 8a, se reduce y se alquila utilizando un reactivo adecuado en un solvente orgánico, inerte para proporcionar una prolina sustituida por hidroxialquenilo, 9a. Los reactivos adecuados para reducir y alquilar el aldehido incluyen tetraalquilestaño/trifluoruro-eterato de boro, alilTMS/trifluoruro-eterato de boro y los solventes orgánicos, inertes, adecuados que se pueden utilizar incluyen THF, diclorometano y similares. La reacción se conduce típicamente a bajas temperaturas, por ejemplo, 0°C, durante aproximadamente 1 a 2 horas. A la mezcla de reacción se adiciona una solución de una sal de fluoruro adecuada en agua, por ejemplo fluoruro de potasio en agua, seguido por la adición de metanol . La mezcla de reacción se filtra, por ejemplo, sobre celite. El producto se puede purificar mediante la cromatografía para proporcionar el producto 9a. La prolina sustituida por hidroxialquenilo, 9a, se oxida a la cetona mediante el contacto con un agente oxidante, adecuado en un solvente orgánico, inerte. Los agentes oxidantes, adecuados incluyen cloruro de oxalilo/EMSO, peryodinano Dess Martin y similares. Los solventes orgánicos, inertes, adecuados incluyen diclorometano y similares. La reacción se conduce típicamente a temperaturas reducidas, por ejemplo, de -72°C a -50°C, durante aproximadamente 30 minutos a 2 horas. A la mezcla de reacción se adiciona una base orgánica, adecuada, tal como trietilamina . La mezcla de reacción se elabora para proporcionar el producto 9b . El producto ceto-sustituido 9b es halogenado mediante el contacto con un agente halogenante, adecuado en un solvente orgánico, inerte. Los agentes halogenantes, adecuados que se pueden utilizar incluyen trifluoruro de dietilaminoazufre, trifluoruro de [bis (2-metoxietil) amino] azufre y similares. Los solventes orgánicos, inertes, adecuados que se pueden utilizar incluyen diclorometano, acetato de etilo, THF y similares. La reacción se conduce típicamente a bajas temperaturas en el rango de aproximadamente -30°C a -78°C. La mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente hasta la terminación, típicamente en 6 a 12 horas. La mezcla de reacción se elabora y se puede purificar mediante la cromatografía para proporcionar el producto 9c. El producto 9c luego es hidrogenado para proporcionar el producto 9d. La hidrogenación se realiza típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol, etanol y similares, utilizando paladio al 10% sobre carbono en una botella Parr. La botella se purga y se carga con H2 de aproximadamente 2.809 a 4.915 kg/cm2 (de aproximadamente 40 a 70 psi) y se agita hasta la terminación, típicamente de aproximadamente 4 a 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, por ejemplo, a través de una almohadilla celite y se lava varias veces con un solvente orgánico, polar, tal como metanol. La evaporación de los lavados combinados y el producto filtrado proporciona el producto 9d. El esquema de reacción 10, a continuación, ilustra una síntesis general, como se describe en Shuman, Journal of Organic Chemistry. 1990, 55, 741-750, de productos intermedios de ácido piridin-carboxílico sustituido 10b, en donde 9 es como se definiera para la fórmula (G) .

Esquema de reacción 10. Síntesis general de los ácidos piridin-2-il-carboxílicos sustituidos 10b. Como se muestra en el esquema de reacción 10, una piridina sustituida apropiadamente se pone en contacto con un agente oxidante, adecuado en solvente orgánico, inerte. Los materiales de inicio de piridina sustituida apropiadamen e son comercialmente disponibles de varios vendedores, tales como Aldrich y Sigma. Alternativamente, estas piridinas se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en el campo. Los agentes oxidantes, adecuados que se pueden utilizar incluyen peróxido de hidrógeno, MCPBA y similares. La reacción se conduce típicamente a reflujo durante 6 a 12 horas . La mezcla de reacción luego se pone en contacto con un reactivo de cianuro adecuado para proporcionar la piridina sustituida por ciano 10a. Los reactivos de cianuro adecuados que se pueden utilizar incluyen cianuro de trimetilsililo, HCN y similares. Los solventes orgánicos inertes, adecuados incluyen diclorometano, dioxano, THF y similares. La reacción se puede conducir convenientemente a temperatura ambiente en aproximadamente 6 a 12 horas. La mezcla de reacción se elabora para proporcionar la piridina sustituida por ciano, 10a. La piridina sustituida por ciano, 10a, luego es hidrolizada para proporcionar el ácido piridin-2 -il-carboxílico 10b mediante el contacto con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados para la hidrólisis del grupo ciano al ácido carboxílico incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico acuoso y similares. La reacción se conduce típicamente a reflujo en 6 a 12 horas. El esquema de reacción 11, a continuación, ilustra la reacción de acoplamiento de un producto intermedio de lincosamina, preparado como se describiera anteriormente en los esquemas de reacción 1-5 y un ácido pirrolidinil- o piperidinil -carboxílico, preparado como se describiera anteriormente en los esquemas de reacción 6-10, en donde R1, R2, R3, Rs y R9 son como se definiera para la fórmula (I) y P1 es un grupo O-protector adecuado y P2 es un grupo N-protector adecuado .

Esquema de reacción 11. Métodos generales de acoplamiento y desprotección . Como se muestra en el esquema de reacción 11, un producto intermedio de lincosamina 7 -sustituido apropiadamente (preparado, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas de reacción 1-5) y un ácido pirrolidinil- o piperidil-carboxílico sustituido apropiadamente (preparado, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los esquemas de reacción 6-10) se condensan bajo condiciones reactivas, preferiblemente en un solvente orgánico, inerte, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica. Esta reacción se puede realizar con cualquier número de reactivos de acoplamiento conocidos, tales como hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' tetrametiluronio (HATU) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) con carbodiimidas , azida de difenilfosforilo (DPPA) , cloroformiato de isobutilo y similares. Las bases orgánicas, adecuadas incluyen diisopropiletilamina (DIEA) , trietilamina (TEA) , piridina, N-metilmorfolina y similares. Los solventes orgánicos, inertes, adecuados que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano y similares. Esta reacción se conduce típicamente utilizando un exceso de ácido carboxílico a lincosamina a temperaturas en el rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La reacción continúa hasta la terminación, lo cual ocurre típicamente de aproximadamente 2 a 12 horas. La remoción de los grupos protectores se puede llevar a cabo con ácidos, tales como ácido trifluoroacético (TFA) , ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico y similares, en un solvente orgánico, inerte, tal como dielorómetaño, dicloroetano, dioxano, THF y similares. La remoción se conduce típicamente a bajas temperaturas, por ejemplo, 0°C, y luego se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente para proporcionar el producto. También, como se muestra en el esquema de reacción 11, un producto intermedio de lincosamina 7-sustituido apropiadamente (preparado, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los esquemas de reacción 1-5) y un ácido piridin-2-il-carboxílico sustituido apropiadamente (preparado, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 10) se condensan bajo condiciones reactivas, preferiblemente en un solvente orgánico, inerte, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base orgánica, como se describiera anteriormente. La piridina 11b es hidrogenada para proporcionar el producto de piperidilo. La hidrogenación se realiza típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol, etanol y similares, utilizando óxido de platino (IV) en presencia de un ácido, tal HCl, ácido acético y similares, en una botella Parr . La botella se purga y se carga con ¾ de aproximadamente 2.809 a 4.915 kg/cm2 (de aproximadamente 40 a 70 psi) y se agita hasta la terminación, típicamente a aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, por ejemplo, a través de una almohadilla de celite y se lava varias veces con un solvente orgánico, polar, tal como metanol . La evaporación de los lavados combinados y el producto filtrado proporciona el producto de piperidilo. El acoplamiento de los ácidos piridin-carboxilicos y lincosaminas a la piridina 11b seguido por la reducción al producto de piperidilo también se puede conducir como se describe en Birkenmeyer y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 216-223. El esquema de reacción 12, a continuación, ilustra la alquilación del átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde R6 es alquilo, idroxialquilo, un eterociclo sustituido por alquileno o un alquilen-heterociclo y R1, R2, R3 y R9 son como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción. 12. Síntesis general de lincosaminas 1'-N-sustituidas . a. Agentes alquilantes. Como se muestra en el esquema de reacción 12 , la lincosamina 12a puede ser N-sustituida por el contacto con un agente alquilante en presencia de una base adecuada para proporcionar un producto 12b. Los agentes alquilantes, adecuados que se pueden utilizar incluyen epoxidos, bromuros de alquilo y similares. Las bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen carbonato de potasio, trietilamina de carbonato de potasio y similares . La reacción de alquilación se conduce típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol o DMF. La reacción de alquilación se conduce típicamente a bajas temperaturas en el rango de 0°C a -10°C durante 10 a 20 horas. El esquema de reacción 13, a continuación, ilustra la acilación del átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde Rs es -C (O) O-alquilen-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por -C (O) O-alquileno, -C (O) O-alquilo, alquilo sustituido por -C(0)0-, -C (O) O-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C (0) O-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, - [C (O) 0] -alquilen-heterociclo , heterociclo sustituido por - [C (O) 0] -alquileno, R1, R2, R3 y R9 son como se definiera para la fórmula (I) .

Esquema de reacción 13. Síntesis general de lincosaminas 1'-N-sustituidas . Como se muestra en el esquema de reacción 13, la lincosamina 12a puede ser N-sustituida por el contacto con cloruro de acilo 101, tal como R6-X, en donde X es un grupo saliente, adecuado y es preferiblemente halógeno, aún más preferiblemente cloruro en presencia de una base adecuada para proporcionar un producto 102. Los ejemplos del compuesto 101, incluyen bromofluorenilo, Cl-C (0) 0-alquilo, Cl-C(0)0-arilo y similares. Las bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen DCC, TEA y similares. La reacción se conduce típicamente en un solvente orgánico, polar, tal como metanol o DMF. La reacción se conduce típicamente a bajas temperaturas en el rango de -10°C a 20°C. Formulaciones Farmacéuticas Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se supeditada administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una variedad de rutas que incluyen la ruta oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal . Estos compuestos son efectivos como composiciones tanto inyectables como orales. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en el campo farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención supeditada, anterior asociados con portadores farmacéuticamente aceptables. En la preparación de los compuestos de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se encierra dentro de este portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saguito, papel u otro recipiente. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para la administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables, estériles y polvos empaquetados, estériles. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste se muele ordinariamente a un tamaño de partícula menor que malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol , manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, arginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil-celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente : agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores, tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes endulzantes y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en el campo. La cantidad de componente activo, que es el compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma, se puede variar o se puede ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia de compuesto particular y la concentración deseada. Las composiciones son formuladas preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que son adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico, deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico, adecuado. Preferiblemente, el compuesto de la invención supeditada se emplea en no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, con el resto que es portador (es) farmacéuticamente inerte (s) . El compuesto activo es efectivo sobre un amplio rango de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada por un médico en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la gravedad de la infección bacteriana que es tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto realmente administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares. En el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos serán administrados por via oral, tópica, transdérmica y/o parenteral en una dosificación para obtener y mantener una concentración, esto es una cantidad o nivel en la sangre del componente activo en el animal que se somete al tratamiento, la cual será efectiva desde el punto de vista antibacteriano. En general, esta cantidad efectiva desde el punto de vista antibacteriano o terapéutico de dosificación del componente activo (es decir, una dosificación efectiva) estará en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo, principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulacion, sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulacion como homogéneas, se da a entender que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego es subdividida en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último que está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto dentro del duodeno o se retarde su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para estas capas entéricas o revestimientos, tales como materiales que incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa . Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración por vía oral o mediante la inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elixires y vehículos farmacéuticos, similares. Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, f rmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados como se describiera supra. Preferiblemente, las composiciones se administran mediante la ruta respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes de preferencia farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una cámara de mascara facial o una máquina de respiración positiva, intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas, representativas de la presente invención. Ejemplo de Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se vierten dentro de las cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo de Formulación 2 Una formula de tabletas se prepara utilizando los ingredientes a continuación: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Acido esteárico 5.0 Los componentes se combinan y se comprimen formar tabletas, cada una que pesa 240 mg.

Ejemplo de Formulación 3 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contiene los siguientes ingredientes: Ingrediente % en peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con lactosa y la mezcla se adiciona a un dispositivo para inhalación de polvo seco. Ejemplo de Formulación 4 Se preparan tabletas, cada una que contiene 30 mg de ingrediente activo, como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua estéril) 4.0 mg Almidón de carboximetilo de sodio .5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. No. de malla 20 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se pasan a través de un tamiz U.S. malla 16. Los gránulos producidos de esta manera se secan de 50 °C a 60 °C y se pasan a través de un tamiz U.S. malla 16. El almidón de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S No. de malla 30, luego se adicionan a los gránulos, los cuales, después del mezclado, se comprimen en una máquina para fabricar tabletas, cada una que pesa 120 mg. Ejemplo de Formulación 5 Se hacen cápsulas, cada una que contiene 40 mg de medicamento, como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se combinan, se pasan a través de un tamiz U.S. No. de malla 20 y se vierten dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Ejemplo de Formulación 6 Los supositorios, cada uno que contiene 20 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 25 J Glicéridos de ácidos grasos 2,000 mg saturados para El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S No. de malla 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente utilizando el calor mínimo 10 necesario. La mezcla luego se vierte en un molde para supositorios de una capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar. Ejemplo de Formulación 7 Las suspensiones, cada una que contiene 50 mg de medicamento por dosis de 5.0 mi, se hacen como sigue: !5 Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg 20 Sacarosa 1.75 mg Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color q.v. Agua purificada para 5.0 mi El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano combinan, se pasan a través de un tamiz U.S No. de malla 10 y luego se mezclan con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor y color se diluyen con algo de agua y se adicionan con agitación. Luego se adiciona suficiente agua para producir el volumen requerido. Ejemplo de Formulación 8 Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se combinan, se pasan a través de un tamiz U.S. No. de malla 20 y se vierten en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg. Ejemplo de Formulación 9 Una formulación subcutánea se puede preparar como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 mi Ejemplo de Formulación 10 Una formulación tópica se puede preparar como sigue : Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina liguida 20 g Parafina suave, blanca para 100 g La parafina suave, blanca se calienta hasta fundirse. La parafina liquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan has que se disuelven. El ingrediente activo se adiciona y la agitación continúa hasta que se dispersa. La mezcla luego se enfria hasta formar un sólido. Ejemplo de Formulación 11 Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue : Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 250 mg Solución salina, isotónica 1000 mg Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches") . Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o descontinúa de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en el campo. Véase, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,023,252, expedida el 11 de Junio de 1991, incorporada en este texto a manera de referencia. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas involucran usualmente la colocación de un catéter de suministro del fármaco dentro del sistema ventricular del hospedante para desviar la barrera hematocefálica . Un sistema de suministro implantable de este tipo, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas, específicas del cuerpo se describe en la patente norteamericana No. 5,011,472, la cual se incorpora en este texto a manera de referencia. Las técnicas indirectas, las cuales se prefieren generalmente, involucran usualmente formular las composiciones para proporcionar una latenciación del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lipidos . La latenciación se logra generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria que están presentes en el fármaco para volver al fármaco más soluble en lipidos e idóneo para el transporte a través de la barrera hematocefálica .

Alternativamente, el suministro de fármacos hidrofílicos se puede mejorar mediante la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas, las cuales pueden abrir transcientemente la barrera hematocef lica. Otras formulaciones adecuadas para el uso en la presente invención se pueden encontrar en Remington's Phar aceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, 17- edición (1985) . Como se observa anteriormente, los compuestos descritos en este texto son adecuados para el uso en una variedad de sistemas de suministro de fármacos descritos anteriormente. Adicionalmente , a fin de mejorar el periodo de vida promedio en el suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos se pueden encapsular, se pueden introducir en el lumen de liposomas, se pueden preparar como un coloide o se pueden emplear otras técnicas convencionales que proporcionan un periodo de vida promedio en el suero, extendido de los compuestos. Una variedad de métodos son disponibles para preparar los liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka y colaboradores, las patentes norteamericanas Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en este texto a manera de referencia. Como se observa anteriormente, los compuestos administrados a un paciente están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales o se pueden filtrar en condiciones estériles. Las soluciones acuosas, resultantes se pueden empacar para el uso como están, o se pueden liofilizar, la preparación liofilizada se combina con un portador acuosa, estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos será típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y mucho más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará por resultado la formación de sales farmacéuticas. En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven en utilidades similares. La toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos, estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar el valor LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y el valor ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos . Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos de células y estudios en animales se pueden utilizar en la formulación de un rango de dosificación para el uso en humanos. La dosificación de estos compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el valor ED50 con poco o nada de toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de los ensayos en cultivos de células. Una dosis se puede formular en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante en el plasma que incluye el valor IC50 (la concentración del compuesto de prueba que logra media inhibición máxima de los síntomas) como se determina en el cultivo de células. Esta información se puede utilizar para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Los niveles en el plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante la cromatografía líquida de alto desempeño. Utilidad Los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define en este texto, pueden tener actividad contra una variedad de bacterias, protosuarios, hongos y parásitos. A manera de ejemplo, los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser activos contra bacterias gram-positivas y gram-negativas , los compuestos, profármacos y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser activos contra una variedad de hongos, que incluyen hongos del género Mucor y Candida, por ejemplo, Mucor racemosus o Candida albicans. Los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser activos contra una variedad de parásitos, que incluyen malaria y el parásito cyptosporidium. Los compuestos de la presente invención exhiben actividad contra una variedad de infecciones bacterianas, que incluyen, por ejemplo, infecciones gram-positivas, infecciones gram-negativas, infecciones de micobacterias , infecciones de micoplasma e infecciones de clamidia. Puesto que los compuestos de la presente invención exhiben actividades potentes contra una variedad de bacterias, tales como bacterias gram-positivas, los compuestos de la presente invención son agentes antimicrobianos, útiles y pueden ser efectivos contra una variedad de agentes patógenos de humanos y veterinarios, inclusive bacterias gram-positivas. Los organismos gram-positivos contra los cuales son efectivos los compuestos de la presente invención incluyen Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile y similares. Los compuestos de la invención supeditada se pueden combinar con uno o más agentes antibacterianos, adicionales. Uno o más de los agentes antibacterianos, adicionales pueden ser activos contra bacterias gram-negativas . Adicionalmente, uno o más de los agentes antibacterianos, adicionales pueden ser activos contra bacterias gram-positivas . La combinación de los compuestos de la invención supeditada y uno o más agentes antibacterianos, adicionales se pueden utilizar para tratar una infección gram-negativa . Adicionalmente, la combinación de los compuestos de la invención supeditada y uno o más agentes antibacterianos, adicionales se pueden utilizar para tratar una infección gram-positiva . La combinación de los compuestos de la invención supeditada y uno o más agentes antibacterianos, adicionales también se pueden utilizar para tratar una infección de micobacterias , infección de micopiasma o infección de clamidia. La actividad in vi tro de los compuestos de la presente invención se puede valorar mediante procedimientos de prueba estándar, tales como la determinación de la concentración inhibitoria, mínima (MIC, por sus siglas en inglés) mediante la dilución en agar como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, " 3-edición, publicada en 1993 por the National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pennsylvania, EUA. • La cantidad administrada al paciente mamífero variará dependiendo de lo que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto es definida como "dosis terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que es tratada así como también por el juicio del clínico que atiende el caso dependiendo de factores tales como la gravedad de la inflación, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente están en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar por medio de técnicas de esterilización convencionales o se pueden filtrar en condiciones estériles. Las soluciones acuosas, resultantes se pueden empacar para el uso como están o se pueden liofílízar, la preparación liofilizada es combinada con un portador acuoso, estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y mucho más la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención variará de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico que prescribe el caso. Por ejemplo, para una administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el rango de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg por kilogramo de peso corporal. Los rangos de dosificación adecuados para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente 0.1 mg a 1 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos in vivo o en animales. Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se deben considerar de ninguna manera como limitantes del alcance de esta invención. EJEMPLOS En la descripción anterior y en los ejemplos posteriores, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviación, esta tiene su significado aceptado generalmente. 7-metil/MTL l-metiltio-7-desoxi-7- metilincosamina apt triplete aparente atm atmósferas Bn bencilo Boc grupo protector terc-butoxicarbonilo br s singulete amplio BSTFA N, O- bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida Cbz grupo protector carboniloxibenciloxi CDC13 cloroformo deuterado CD3OD metanol deuterado cfu unidades de formación de colonias D doblete DAST dimetilaminoazuf etrifluoruro dd doblete de dobletes dddd doblete de dobletes de dobletes de dobletes dt doblete de tripletes DCE dicloroetano DCM diclorometano DIEA diisopropietilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF dimeti1formamida D SO sulfóxido de dimetilo DPPA azida de difenilfosforilo ED50 dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población Equiv . equivalentes ESMS espectrometría de masas de electropulverización Et etilo EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico g gramos h horas HATU hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol RMN ?? espectroscopia de resonancia magnética nuclear de hidrógeno HPLC cromatografía líquida de presión alta Hz hertzio IC50 concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de los síntomas J acoplamiento constante en hertzios L litros LD50 dosis letal para 50% de la población LiHMDS hexametildisilazida de litio N (iPr) 2 diisopropilnitruro de litio m multiplete M molar MCPBA ácido 2- (4-cloro-o-toliloxi) acético e metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol mg miligramos MHz megahertzio Min minutos mL mililitros m milímetros mmol milimol EM(ESPOS) espectrometría de masas mediante la ionización por electropulverización de modo positivo EM(ESNEG) espectrometría de masas mediante la ionización por electropulverización de modo negativo MTL 1-metiltiolincosamina (6-amino-6, 8- didesoxi-l-tio-eritro-a-D-galacto- octopiranosida de metilo) normal N normal RMN resonancia magnética nuclear OBz grupo protector benciloxi OtBu terc-butoxi Pd/C paladio/carbono pg picogramos Ph fenilo Pro L-prolina psi libras por pulgada cuadrada q cuarteto q. v. cuantitativo Rf factor de retención rt temperatura ambiente s singulete sat . saturado t triplete trietilamina ácido trifluoroacético tetrahidrofurano cromatografía de capa delg, microgramos microlitros micromolar volumen por volumen peso por peso Adicionalmente, el término "Aldrich" indica que el compuesto o reactivo utilizado en los siguientes procedimientos es comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 EUA; el término "Fluka" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 EUA; el término "Lancaster" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Lancaster Synthesis, Inc., P. 0. Box 100 Windham, NH 03087 EUA; el término "Sigma" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis MO 63178 EUA; el término "Chemservice" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Chemservice Inc., Westchester, PA, EUA; el término "Bachem" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Bachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 EUA; el término "Maybridge" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW Reino Unido; el término "RSP" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de RSP Amino Acid Analogs, Inc., 106 South St., Hopkinton, MA 01748, EUA, y el término "TCI" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de TCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, EUA; el término "Toronto" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Toronto Reasearch Chemicals, Inc., 2 Brisbane Rd. , Nueva York, ON, Canadá M3J2J8; el término "Alfa" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de Johnson Matthey Catalog Company, . Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 018350747; y el término "Nova Biochem" indica que el compuesto o reactivo es comercialmente disponible de NovaBiochem EUA, 10933 North Torrey Pines Road, P. 0. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que indique de otra manera) y los siguientes procedimientos generales se utilizan para preparar los compuestos como se indica. Una persona experta en el campo apreciará que los siguientes procedimientos generales se proponen para ser ilustrativos únicamente y que los métodos se pueden ampliar para sintetizar otros compuestos de la invención supeditada. Procedimientos Generales Método A La 6-amino-6, 8-didesoxi-l-tio-eritro-a-D-galacto-octopiranosida de metilo la (R1 = Me) (MTL) se preparó como se describe por Hoeksema, H. y colaboradores, J Am. Chem. Soc, 1967, 89, 2448-2452. La N- (benciloxicarboniloxi) succinimida (5.8 g 23.1 mmol) y el producto la (5.0 g, 19.7 mmol) se suspendieron en piridina (40 mL) y se agitaron bajo una atmósfera de N2 durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se adicionó bis-N, O-trifluoroacetamida (15.7 mL, 59.0 mmol) por medio de una jeringa durante 2 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 42 horas. Se adicionó tolueno (100 mL) y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo (400 mL) . La solución orgánica se lavó rápidamente con ácido cítrico al 10% (200 mL) , H20 (3 x 100 mL) , NaHC03 saturado (100 mL) y salmuera (2 x 100 mL) y se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía del producto crudo sobre sílice, EtOAc al 10%/hexanos que contenían TEA al 0.2%, después de la co-evaporación del tolueno (100 mL) y ciclohexano (2 x 100 mL) proporcionó el producto protegido Ib (P=Cbz, R^Me) (7.2 g, 54%) como un aceite incoloro. RMN ¾ (300 MHz, CD3SOCD3) d 7.34-7.31 (m, 5), 7.05 (d, J = 8.2, 1) , 5.19 (d, J= 5.8, 1), 5.01 (d, .7= 1.6, 2), 3.99 (apt dt, .7= 5.5, 9.3, 9.3, 2), 3.93-3.86 (m, 3), 3.49 (dd, J = 2.5, 9.6, 1), 2.01 (s, 3), 1.03 (d, J= 6.3, 3), 0.10 (s, 9), 0.09 (s, 9), 0.04 (m, 18). Al sulfóxido de dimetilo (413 p_L, 5.82 mmol) en DCM (1.5 mL) enfriado a -72 °C se adicionó cloruro de oxalilo 2 M en DCM (1.49 mL, 2.98 mmol) durante 1 minuto. Después de 25 minutos, el producto protegido Ib (1.92 g, 2.84 mmol) en DCM (4.0 mL) se adicionó por medio de una cánula. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 25 minutos y luego se dejó calentar a -50°C (hielo seco, acetonitrilo) y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó TEA (1.29 mL, 3.30 mmol) . Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL) . La solución orgánica, resultante se lavó rápidamente con ácido cítrico al 5% (300 mL) , H20 (2 x 300 mL) , NaHa¾ saturado (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S0 y se evaporó a sequedad con la ayuda de tolueno (100 mL) para proporcionar el producto le. El producto 1c (P=Cbz, R^Me) se obtuvo como un sólido cristalino, incoloro (1.60 g, 94%) después de la co-evaporación con n-pentano y la remoción del solvente residual bao alto vacío. RMN XH (300 MHz CDCl3) d 7.37-7.33 (m, 5), 5.60 (m, 1), 5.21 (d, J = 5.2, 1), 5.17 (d, J = 12.4, 1), 5.08 (d, J = 12.4, 1) , 4.74 (m, 1), 4.16-4.12 (m, 2), 3.87 (d, J = 2.2, 1) , 3.69 (dd, J = 2.5, 9.3, 1) , 2.01 (s amplio, 3), 1.90 (s, 3), 0.19 (s, 9) , 0.16 (s, 9), 0.15 (s, 9) . Método B El producto protegido con Boc le (P=Boc, R1=Me) se puede preparar en general como se resume anteriormente . El producto la (R1 = Me) (MTL) (secado a 50°C bajo alto vacío) (21.8 g, 86 mmol) se suspendió en metanol (200 mL) y TEA (26 mL) y se enfrió a 0°C sobre hielo. A esta mezcla se adicionó di-t-butildicarbonato (57.0 g, 0.26 mol) . La mezcla de reacción luego se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó tolueno (100 mL) . Los solventes se removieron a un volumen total de 100 mL, dejando una suspensión espesa a la cual se adicionó ciclohexano (300 mL) . El producto precipitado, sólido, resultante se trituró, luego se filtró y se lavó con ciclohexano, éter y pentano y se secó a un peso constante. El producto protegido por Boc, crudo se utilizó sin purificación adicional (87%) . CCD R£= 0.75 (MeOH al 10%/DCM) ; EM (ESPOS) : 354 (M+H) ; R ¾ (300 MHz , CD30D) d 0.14 (d, J = 6.3, 3) , 1.43 (s, 9) , 2.07 (s, 3), 3.55 (dd, J = 3.3, 10.43, 1), 3.84-4.08 (m, 3) , 4.10-4.15 (m, 2) , 5.25 (d, J = 5.5, 1) . A la N-Boc-l-metiltiolincosamida (240 mg, 0.68 mmol) en DMF (5 mL, BSTFA (0.52 mL, 2.0 mmol) y trietilamina (0.14 mL, 1.42 mmol) se adicionó 0°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La DMF se removió y el producto crudo se pasó rápidamente a través de una columna de gel de sílice (tratada previamente con TEA al 2% en acetato de etilo) eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos Ib (P=Boc, R1= e) (350 mg, 95%) . Al cloruro de oxalilo (0.16 mL, 0.78 mmol) en diclorometano (5 mL) a -60°C, se adicionó lentamente sulfóxido de dimetilo (0.22 mL, 0.78 mmol) y luego se agitó durante 15 minutos. Después de lo cual, el producto Ib (370 mg, 0.S5 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, durante lo cual la temperatura de reacción se elevó a -40°C. Luego se adicionó trietilamina (0.70 mL, 3.25 mmol) y la agitación continúo durante 15 minutos adicionales a -40°C. Luego se extrajo con DCM (100 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (50 mL) . El residuo obtenido con la remoción del solvente luego se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos como eluyente 1c (P=Boc, 1=Me) como un aceite incoloro (289 mg, 78%) . CCD: Rf = 0.60 (EtOAc al 10%/hexanos) ; EM (ESPOS) : 590 (M+23); RM aH (300 MHz, CDCl3) d 0.11 (s, 18), 0.17 (s, 18), 1.40 (s, 9), 1.84 (s, 3), 2.26 (s, 3), 3.63 (dd, J = 2.7, 9.34, 1) , 3.82 (d, J"= 1.9, 1), 4.01-4.12 (m, 2), 5.15 (d, J = 5.5, 1). Método C El bromuro de trifenilfosfonio (3.29 g, 9.2 mmol) y el terc-butóxido de potasio (715 mg, 6.4 mmol) bajo una atmósfera de N2 se suspendieron en tolueno (31 mL) con agitación vigorosa. Después 4 horas, el producto protegido 1c (P=Cbz, R1=Me) (1.4 g, 2.36 mmol) en tolueno (20 mL) se adicionó por medio de una cánula. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con EtOAc (250 mL) . La solución orgánica, resultante se lavó rápidamente con H20 (2 x 100 mL) , salmuera (1 x 100 mL) se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía del producto crudo sobre sílice, EtOAc al 6%/hexanos que contenían TEA al 0.2%, proporcionó el producto de alqueno 2a (P=Cbz, R^Me, R2=C¾) como un aceite incoloro que se cristalizó después de la co-evaporación del tolueno y ciclohexano (0.65 g, 46%) . RMN ¾ (300 MHz CDCl3) d 7.35-7.27 (m, 5), 6.36 (d, J = 7.1, 1), 5.24 (d, J = 5.5, 1), 5.08 (m, 4), 4.34 (m, 1) , 4.16 (m, 2), 3.88 (d, J = 2.2, 1), 3.61 (dd, J = 2.2, 9.3, 1), 2.20 (s, 3), 1.79 (s, 3), 0.17-0.13 (m, 27). El producto 2a (P=Cbz, R1=Me, R2=CH2) (490 mg, 0.82 mmol) en etanol (50 mL) se adicionó a paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degussa, 50% de agua p/p) (700 mg) en una botella Parr. La botella se purgó y se cargo con H2 a 4.564 kg/cm2 (65 psi) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se enjuagó con metanol . La solución orgánica se transfirió a un embudo de resina que contenía la forma lavada seca de Dowex 50w-400x H+ (0.8 g) y se agitó durante 10 minutos. Después de lavar la resina con metanol tres veces y agua dos veces, el producto saturado 2b (R1=Me , R2=Me) se eluyó de la resina mediante el lavado con TEA al 5% en MeOH (35 mL, x 10 minutos x 5) . El producto filtrado, combinado se evaporó a sequedad, se coevaporó de EtOH dos veces y se liofilizó de eCN/H20 1:1 para proporcionar el producto como un polvo incoloro (198.4 mg 96%) . RM ¾ (300 MHz, D20) d 5.17 (d, J = 5.8, 1), 3.97-3.84 (m, 3), 3.52 (dd, J = 3.0, 10.0, 1), 2.82 (dd, J = 4.4, 8.5, 1) , 1.94 (s, 3), 1.89-1.81 (m, 1), 0.82 (d, «7 = 6.9, 3), 0.72 (d, J- = 6.9, 3) . E (ESPOS) : 252.2 [M+H] , (ESNEG) : 250.4 [M-H] . Método D En la alternativa cuando se utiliza un grupo protector Boc, el bromuro de metiltrifenilfosfonio (12 g, 33.6 mmol) y t-butóxido de potasio (3 g, 26.7 mmol) se agitaron en THF (70 mL) a 0°C y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, el producto protegido por Boc le (P=Boc, R1=Me) (4.7 g, 8.2 mmol) en THF (30 mL) se adicionó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de lo cual se extrajo con EtOAc (300 mL) , se lavó con salmuera (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto de alqueno crudo 2a (P=Boc, R1=Me, R2=CH2) se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 10% en hexano como eluyente (4.1 g, 87.6%) . CCD: Rf= 0.5 (10% de EtOAc en hexano) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 7.24 (m, 2), 5.22 (d, J = 5.7, 1), 4.21 (m, 1) , 4.09 (m, 2) , 3.87 (d, J = 2.4, 1) , 3.60 (dd, J = 2.7, 9.3, 1), 1.99 (s, 3) , 1.76 (s, 3); 1.43 (s, 9); E (ESPOS) : 444 (M-2TMS+Na) . Al producto 2a (P=Boc, R1=Me , R2=CH2) en metanol (30 mL) se adicionó resina Dowex H+ (1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se filtró y el producto obtenido con la remoción del solvente (2.4 g, 6.8 mmol) se tomó en MeOH (30 mL) . Se adicionó Pd/C (2.5 g) y se hidrógeno a 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante toda la noche. El producto crudo obtenido con la filtración y remoción del solvente se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 10% en DCM para proporcionar el 7-metil-MTL protegido por Boc como un sólido de color blanco (2.06 g, 86%) . CCD Rf= 0.5 (10% de MeOH en DCM) . RMN ½ (300 MHz, CD3OD) d 5.23 (d, J = 5.4, 1), 4.11 (m, 1) , 3.97 (d, J = 10.2, 1), 3.84 (m, 1), 3.52 (m, 1), 2.08 (s, 3), 1.44 (s, 9) , 1.14 (m, 1) , 0.93 (d, J = 6.9, 3), 0.85 (d, J = 6.9, 3) ; EM (ESPOS) : 351 (M+H) . Al 7-metil-HTML protegido por Boc (150 mg, 0.43 mmol) en dicloroetano (6 mL) se adicionó sulfuro de dimetilo (0.16 mL, 2.5 mmol) , seguido por TFA (2 mL) , agua (0.16 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió para obtener el producto crudo 2b (R^ e, R2= e) . Después de la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando eOH al 30% en DC como eluyente, el producto 2b (R1=Me, R2=Me) se obtuvo de manera idéntica en todos los aspectos al material obtenido del método C. Método E El hidruro de sodio (80 mg, 3.3 mmol) bajo una atmósfera de N2 se suspendió en THF (4 mL) con agitación vigorosa. La suspensión se enfrió a -30°C y se adicionó dietil (cianometil ) fosfonato (805 µL, 5.0 mmol). Después de 30 minutos, el producto protegido le (P.=Cbz, R1=Me) (1.0 g, 1.7 mmol) en THF (3 mL) se adicionó por medio de una cánula. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas y luego se diluyó con EtOAc (250 mL) . La solución orgánica, resultante se lavó rápidamente con NaHC03 acuoso, saturado (1 x 100 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía del producto crudo sobre sílice, EtOAc al 6%/hexanos a EtOAc al 10%/hexanos que contenía TEA. al 0.2%, proporcionó el producto de alqueno protegido 2a (P=Cbz, Rx=Me, R2=CHCN) como un aceite incoloro (0.38 g, 37%) . EM (ESPOS) : 625.5.2 [M+H] , ES (NEG) : 659.5 [M+Cl] . El producto 2a (P=Cbz, R1=Me, R2=CHCN) (180 mg, 0.29 mmol) en etanol (15 mL) se adicionó a paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degussa, 50% de agua p/p) (300 mg) en una botella Parr y se adicionó HC1 concentrado (29 µL) . La botella se purgó y se cargó con H2 a 4.564 kg/cm2 (65 psi) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través celite, se enjuagó con metanol. La solución orgánica se transfirió a un embudo de resina que contenía la forma lavada, seca Dowex 50w-400x H+ (1 g) y se agitó durante 10 minutos. Después de lavar la resina con metanol dos veces y agua, el producto saturado 2b (R1=Me, R=CH2CN) se eluyó de la resina mediante el lavado con TEA al 5% en eOH (20 mL x 20 minutos x 3) y MeCN (20 mL x 20 minutos) . El producto filtrado, orgánico, combinado se evaporó a sequedad liofilizado de MeCN/H20 1:1 para proporcionar el producto 2b (Rx=Me, R2=CH2CN) como un sólido incoloro (70 mg, 91%) . ES(NEG) : 275.3 [M-H] . Método F Al producto protegido le (P=Cbz, Rx=Me) (0.75 g, 1.3 mmol) en THF (7.3 mL) se adicionó MeMgCl (3 M) en THF (7.0 mL, 2.1 mmol) a 0°C. Durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 4°C y después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H4C1/H20 acuoso, saturado 1:3 (10 mL) . La mezcla enfriada rápidamente se diluyó a 100 mL con agua y se extrajo con DCM (4 x 50 mL) . La fase orgánica, combinada se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en H20/HOAc/THF 1:2:4 (100 mL) y se agitó durante 20 horas y luego evaporó con la ayuda de tolueno (2 x 100 mL) .

La cromatografía en DC /MeOH 10:1 a 10:2 proporcionó el producto 3a (P=Cbz, R^Me, R2=Me) (153 mg, 31%) . (ESNEG) : 399.5 [M-H] . El producto 3a (P=Cbz, R1=Me, R2=Me) (79 mg, 0.2 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó a paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (400 mg) en una botella Parr . La botella se purgó y se cargó con ¾ a 4.564 kg/cm2 (65 psi) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través celite, se enjuagó con metanol . El producto filtrado, combinado se evaporó a sequedad y se liofilizó de MeCN/H20 1:1 para proporcionar el producto 3b (R1=Me, R2=Me) como un polvo incoloro (42 mg, 80%) . RM ¾ (300 MHz, D20) d 5.33 (d, J = 5.8, -1), 4.83-4.06 (m, 3), 3.65-3.60 (m, 1), 3.06-3.03 (m, 1), 2.18 (s, 3), 1.30 (s, 3), 1.23 (s, 3). EM (ESPOS) : 268.4 [M+H] , EM ES (NEG) : 266.2 [M-H] . Método G Al producto protegido por Boc le (P=Boc, R1=Me) (100 mg, 0.18 mmol) en metanol (3 mL) , se adicionó O-trimetilsililhidroxilamina (0.10 mi, 0. 88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió para obtener el producto protegido por Boc, crudo 4a (P=Boc, R1=Me, R7=H) . Al producto crudo 4a (95 mg, 0.15 mmol), se adicionó ácido trifluoroacético al 30% en dicloroetano (10 mL) y sulfuro de dimetilo (0.5 mL) y se agitó durante 1 hora. El solvente se removió y el producto 4b (¡R1=Me, 7=H) se tomó como tal para el siguiente paso. ' CCD: Rf= 0.35 (MeOH al 10%/DCM) ; EM (ESPOS) : 267 (M+H) ; RM XH (300 MHz, CD3OD) d 1.96 (s, 3), 2.09 (s, 3), 3.58 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 3.90 (s, 1), 4.11 (dd, J = 5.7, 10.20, 1), 4.19 (d, J = 5.4, 1), 4.50 (d, J = 5.1, 1), 5.36 (d, J = 5.7, 1) . Método H Al producto protegido por Boc le (P=Boc, R1=Me) (100 mg, 0.176 mmol) en metanol (4 mL) y agua (1 mL) , se adicionó clorhidrato de O-alquilhidroxilamina (por ejemplo, clorhidrato de O-metilhidroxilamina) (60 mg, 0.70 mmol) y acetato de sodio (57 mg, 0.70 mmol) y se calentó a 80°C durante 3 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo alto vacío para obtener el producto protegido por Boc crudo 4a (P=Boc, RX=H, R7=Me) . El producto crudo' 4a se tomó en ácido trifluoroacético al 30% en dicloroetano (10 mL) , sulfuro de dimetilo (0.5 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo se mantuvo bajo alto vacío durante 1 hora y el producto 4b (R1=Me, R7=Me) se tomó como tal para el siguiente paso . CCD: Rf= 0.63 (MeOH al 10%/DCM); EM (ESPOS): 281 (M+H). RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 1.95 (s, 3), 2.08 (s, 3), 3.60 (dd, J = 3.3, 10.20, 1), 3.92 '(s, 3), 4.13 (dd, J = 4.8, 10.20, 1), 4.49 (d, J = 1.2, 1), 5.38 (d, J" = 5.4, 1). Método I Al producto protegido por Boc le (P=Boc, R^Me) (500 mg, 0.88 mmol) en THF (10 mL) se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (2.5 mmol, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando metanol al 5% en dielorómetaño como eluyente. El producto (111 mg, 0.31 mmol) obtenido de la columna luego se tomó en una mezcla de diclorometano (3 mL) y piridina (3 mL) a la cual se adicionó anhídrido acético (0.5 mL, 10.6 mmol) y dimetilaminopiridina (80 mg, 1.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto 5a (P=Boc, R1=Me) (58 mg, 38%) . CCD: Rf= 0.73 (EtOAc al 50%/hexanos) ; EM (ESPOS) : 500 (M+Na) . R N XH (300 MHz, CDCl3) d 1.38 (s, 9), 1.91 (s, 3), 1.98 (s, 3), 2.07 (s, 3), 2.18 (s, 3), 4.33 (m, 1), 4.72 (m, 1), 4.94 (m, 1), 5.21 (m, 2), 5.45 (s, 1), 5.57 (m, 1). Al producto 5a (P=Boc, R1=Me) (158 mg, 0.331 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó dimetilaminoazufretrifluoruro (732 µL, 3.31 mmol) y se agitó durante toda la noche. Se adicionó más DCM y la porción orgánica se lavó con bicarbonato de sodio. El residuo obtenido con la remoción del solvente se purifico con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos como eluyente (100 mg, 60%) para proporcionar el producto protegido (P=Boc, R^Me) . El producto protegido por Boc se tomó en ácido trifluoroacético al 30% en dicloroetano y sulfuro de dimetilo y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió para proporcionar el producto 5b (R2=Me) . CCD: Rf = 0.63 (MeOH al 40%/hexanos) ; EM (ESPOS) : 522 (M+23) . RM ¾ (300 MHz , CDCl3) d 1.40 (s, 9), 1.69 (t, J" = 18.9, 3), 1.98 (s, 3), 2.08 (s, 6), 2.13 (s, 3), 4.22-4.30 (m, 1), 4.53 (dd, J = 10.9, 25.3, 1), 5.16-5.28 (m, 2), 5.52 (s, 1) , 5.63 (d, J = 5.2, 1) . Método J La enolización (LiHMDS) y la alquilación del producto 7a con 4-bromo-2-metil-2-butenilo proporcionaron una mezcla de diastereómeros de la lactama 7b (R9'=2-metil-2-butenil) (61%) de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía de Zhang, R. y colaboradores. Journal of the American Chemical Society. 1998, 120, 3894-3902. El compuesto 7a es comercialmente disponible de vendedores, tales como Bachem. Alternativamente, el producto 7a se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en el campo, para un ejemplo véase Baldwin y colaboradores, Tetrahedron, 1989, 45, 7449-7468. La lactama 7b se redujo a la pirrolidina 7c (Rs'=2-metil-2-butenilo) (70%) mediante la secuencia de dos pasos que involucra la reducción de superhidruro de la lactama al hemiaminal y la reducción subsecuente del hemiaminal con Et3SiH/BF3»OEt2. La pirrolidina 7c (R9'=2-metil-2-butenilo) (778 mg, 2.08 mmol) , paladio al 10% sobre carbono (230 mg) , en metanol anhidro (25 mL) se sujetó a la hidrogenólisis Parr a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó varias veces con metanol. Los lavados combinados y el producto filtrado se evaporaron a sequedad para proporcionar, sin purificación adicional, un aceite incoloro 7d (R9=2-metilbutilo) . CCD: Rf= 0.3 [sistema de solventes: DCM : hexanos :MeOH (6:5:1)]. EM (NEGATIVA): 284.5 [ -H] . Método K La enolización (LiHMDS, 33 mmol, 33 mL, 1.1 equivalentes) y la alquilación del producto 7a (9.47 g, 29.7' mmol, 1 equivalente) con cis-l-bromo-2-penteno (4.21 mi, 35.6 mmol, 1.2 equivalentes), en THF anhidro a -78°C bajo nitrógeno, proporcionaron una mezcla de diastereómeros de la lactama 7b (Rs'=2-pentenilo) (43.2%) después de la purificación en gel de sílice. La lactama 7b (3.96 g, 10.22 mmol) se redujo a la pirrolidina 7c (R9'=2-pentenilo) mediante la secuencia de dos pasos que involucra la reducción de superhidruro de la lactama al hemiaminal, a -78°C en THP anhidro, y la reducción subsecuente del hemiaminal con Et3SiH/BF3OEt2 en DCM anhidro a -78°C para proporcionar el producto 7c (R9'=2-pentenilo) (71%) después de la purificación en gel de sílice. La pirrolidina 7c (2.71 g, 7.26 mmol) , paladio al 10% sobre carbono (560 mg) , en metanol anhidro (30 mL) se sujetó a la hidrogenólisis Parr a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó varias veces con metanol. Los lavados combinados y el producto filtrado se evaporaron a sequedad, para proporcionar, sin purificación adicional, un aceite incoloro 7d (R9=pentilo) (1.68 g, 80%). CCD: Rf= 0.3 [sistema de solventes: DCM :hexanos :MeOH (6:5:1)]. EM (ESNEG) : 284.5 [M-H] . Método L La ozonólisis del producto 7d (R9=2-metilbutilo) en diclorometano anhidro seguido por el tratamiento con DMS a -78°C proporcionó el aldehido 8a (77%) . El cloruro de 4-fluorobencil-fosfonio (0.87 g, 2.13 mmol) y t-butóxido de potasio (0.17 g, 1.48 mmol) se suspendieron en tolueno bajo nitrógeno con agitación vigorosa. Después de 4 horas, una solución del aldehido 8a (204 mg, 0.59 mmol) en tolueno (4.6 mL) se adicionó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un jarabe claro 8b (R9'=3- (4-fluorofenil) prop-2 -enilo) (171 mg) . A una solución del producto 8b (Rs'=3-(4-fluorofenil) prop-2-enilo) (171 mg, 0.39 mmol) en MeOH (25 mL) en una botella Parr se adicionó paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (200 mg) . La botella se purgó y se cargó con H2 a 2.809 kg/cm2 (40 psi) y se agitó durante 4 horas . La mezcla de reacción se filtró a través celite y se enjuagó con MeOH. El producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo 8c (R9=3- (4-fluorofenil) propilo) (120 mg) . EM (ESPOS) : 374.5 [M +Na]+, EM (ESNEG) : 350.3 [M-H] " . Método M El cloruro de 4-clorobencil-fosfonio (0.95 g, 2.24 mmol, 3.9 equivalentes) y t-butóxido de potasio (0.17 g, 1.55 mmol, 2.7 equivalentes) se suspendieron en tolueno (7.5 mL) bajo nitrógeno con agitación vigorosa. Después de 4 horas, se adicionó gota a gota una solución del aldehido 8a (200 mg, 0.58 mmol, 1 equivalente) en tolueno (4.9 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un jarabe claro 8b (R9'=3- (4-clorofenil) rop-2-enilo) (216 mg, 82%) . EM (ESPOS) : 478.5 [M +Na]+, EM (ESNEG) : 454.4 [ -H] " . A una solución del producto 8b (R9'=3-(4-clorofenil) prop-2-enilo) (147 mg, 0.32 mmol) en ciclohexano (50 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (80 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de ¾ durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través celite y se enjuagó con MeOH. El producto filtrado se concentró para proporcionar el producto de alcano 8c (R9=3- (4-clorofenil) propilo) como un aceite claro (131 mg, 89%) . A una solución del alcano (131 mg, 0.29 mmol, 1 equivalente) en THF (3 mL) y agua (1 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (60 mg, 1.43 mmol, 5 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se removió bajo vacio. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y se lavó con éter (10 mL) . La capa acuosa se tomó en acetato de etilo (60 mL) y se dividió con ácido cítrico al 10% (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar un jarabe claro 8c (R9=3 - (4-clorofenil) propilo) (105 mg, 100%) .

EM (ESPOS) : 390.4 [M + NaJ +, 268.4 [ -Boc + H]+. Método N A una solución del aldehido 8a (406.5 mg, 1.17 mmol, 1 equivalente) en dimetil-acetamida (0.25 mL) a 0°C se adicionó dibromodifluorometano (0.21 mL, 2.34 mmol, 2 equivalentes) . A la mezcla agitada se adicionó una solución de trifenilfosfina (0.61 g, 2.34 mmol, 2 equivalentes) en dimetil-acetamida (0.5 mL) durante un periodo de 20 minutos bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y luego se adicionó a zinc activado (0.25 g, 3.82 mmol, 3.3 equivalentes) con la ayuda de dimetil-acetamida (0.3 mL) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 110°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con la ayuda de dimetilacetamida (7 mL) . El producto filtrado se vertió sobre agua helada (100 mL) y se extrajo con éter (150 mL) . La capa de éter se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un aceite claro 8b (R9'=3 , 3-difluoroprop-2-enilo) (182 mg, 41%) . EM (ESPOS) : 282.4 [M-BOC + H]+. A una solución del producto 8a (R9'=3,3-difluoroprop-2-enilo) (126 mg, 0.33 mmol) en MeOH (35 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (120 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante toda la noche y se filtró a través de celite con la ayuda de MeOH. El producto filtrado se concentró para proporcionar un jarabe claro 8c (R9=3 , 3-difluoropropilo) (97 mg, 100%) . E (ESPOS) : 194.4 [M-Boc + H]+, EM (ESNEG) : 292.4 [M-H] ". Método O A una solución del aldehido 8b (258 mg, 0.74 mmol, 1 equivalente) en THF (3 rriL) a 0°C se adicionó tetraalquilestaño (178 uL, 0.74 ttmol, 1 equivalente) , seguido por la adición gota a gota de trifluoruro-etearato de boro (94.3 gL, 0.74 mmol, 1 equivalente) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Luego se adicionó una solución de fluoruro de potasio (125 mg) en agua (1.25 mL) . La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esto fue seguido por la adición de metanol (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. El producto filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con diclorometano (100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , se secó, se concentró y se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un aceite claro 9a (R9=2 -hidroxipent-4-enilo) (261 mg, 90%) : EM (ESPOS) : 412.5 [M + Na]+, 290.4 [M-Boc + H] + . A una solución de sulfóxido de dimetilo (0.17 mL, 2.42 mmol , 3 equivalentes) en diclorometano (0.5 mL) a -72°C se adicionó una solución 2 de cloruro de oxalilo en diclorometano (0.61 mL, 1.21 mmol, 1.5 equivalentes) durante un periodo de 1 minuto. La mezcla se agitó a -72°C durante 25 minutos, seguido por la adición gota a gota de una solución del alcohol 9a (314 mg, 0.81 mmol, 1 equivalente) en diclorometano (1.4 mL) durante un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -72 °C durante 25 minutos, luego se calentó a -50 °C y se agitó durante 2 horas adicionales. Se adicionó trietilamina (0.56 mL, 4.04 mmol, 5 equivalentes) y se agitó a -50°C durante 25 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con ácido cítrico al 5% (100 mL) , agua, NaHC03 acuoso, saturado y salmuera, se secó, se evaporó y se co-evaporó con tolueno anhidro para proporcionar un jarabe claro 9b (R9=2-propenilcarboximetilo) (287 mg, 92%) . EM (ESPOS) : 288.5 [M-Boc + H]+; E (ESNEG) : 386.2 [M-H]". A una solución de la cetona 9b (225.1 mg, 0.58 mmol, 1 equivalente) en diclorometano (2 mL) a -78°C se adicionó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.46 mL, 3.49 mL, 6 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de trifluoruro de (dietilamino) azufre adicional (0.46 mL, 3.49 mL, 6 equivalentes) a -78 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con diclorometano (60 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (1 x) , salmuera (1 x) , se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un aceite de color amarillo 9c (X,X=fluoro, fluoro) (75 mg, 32%) . EM (ESPOS) : 310.5 [M-Boc + H] + . A una solución del producto 9c (R=2,2-difluoropent-4-enilo) (85 mg, 0.21 mmol) en MeOH (20 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (100 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante toda la noche, se filtró a través celite con la ayuda de MeOH (10 mL) . Al producto filtrado se adicionó paladio al 10% sobre carbono (forma húmeda Degusta, 50% de agua p/p) (130 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) durante toda la noche, se filtró a través celite con la ayuda de MeOH (10 mL) . El producto filtrado se concentró para proporcionar el ácido haloalquil -N-Boc-amino 9d (X,X=fluoro, fluoro) (67.7 mg, 100%) como un jarabe claro. EM (ESPOS) : 344.4 [M + Na] +, 222.4 [M-Boc + H] + EM (ESNEG) : 320.2 [M-H] ~ . Método P A la 4-propilpiridina (2.5 g, 20 mmol) se adicionó peróxido de hidrógeno al 30% (2.4 g) y se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se removió y el residuo resultante se tomó en DCM (30 mL) . Se adicionó cianuro de trimetilsililo (2.6 g, 26 mrnol) a la solución anterior seguido por cloruro de dimetilcarbamilo (2.8 g, 26 mrnol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó carbonato de potasio (10%, 100 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró para obtener la 4 -propil-2 -cianopir dina (2.5 g, 93%) . Luego se calentó a reflujo en ácido clorhídrico (6 N, 60 mL) durante toda la noche. La piridina del ácido 4 -propil-2 -carboxílico 10b (R9=propilo) se obtuvo después de la cristalización del acetonitrilo (2 g, 71%) . EM (ESPOS) : 166 (M+H) ; RMN 2H (300 MH2, CD3OD) d 8.75 (dd, J = 9.0, 3.0, 1), 8.42 (s, 1), 8.08 (dd, J = 9.0, 3.0, 1), 3.00 (t, J = 7.5, 2), 1.82 (m, 2), 1.05 (t, 3) .

Método Q Una mezcla del ácido picolinico (Aldrich) (20 g, 162 mmol, 1 equivalente) y bromuro de sodio (33.43 g, 325 mmol , 2 equivalentes) en cloruro de tionilo (81 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se removió bajo vacío. Se adicionó metanol puro (160 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se tomó en bicarbonato de sodio al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster metílico del ácido 4- cloropicolínico como un sólido de color blanco (19.9 g, 72%): RMN aH (300 MHz , CDCl3) d 8.63 (d, J = 5.4, 1), 8.13 (d, J = 2.1, 1), 7.48 (dd, J = 2.0, 5.3, 1), 4.00 (s, 3) . Una mezcla del éster metílico del ácido 4-cloropicolínico (2.4 g, 14.1 mmol), ácido yodhídrico al 57% (13.3 mL) y ácido hipofosfórico , acuoso al 50% (0.66 mL) se agitó a 85°C durante 2 horas y luego se agitó a 107°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 95 °C. A esta temperatura durante 30 minutos, se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 M (4.2 mL) , seguido por la adición de agua (15.2 mL) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua helada y se secó bajo alto vacío durante toda la noche para proporcionar el ácido 4-yodopipecolínico 13a (3.5 g, 66%) : RMN XH (300 MHz, DMSO d6) d 8.39 (d, J" = 5.1, 1), 8.35 (d, J = 1.8, 1), 8.07 (dd, J = 1.7, 5.2, 1) ; EM (ESPOS) : 250.2 [M + H] + . A una mezcla de la sal de HC1 de 7 -Me- TL 2b (R^Me, R2=Me) (200 mg, 0.69 mmol , 1 equivalente) en DMF seco (1.8 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.50 mL, 3.61 mmol, 5.2 equivalentes), seguido por la adición de BSTFA (0.28 mL, 1.04 mmol, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó el ácido 13a (341 mg, 0.90 mmol, 1.3 equivalentes) y HATU (423 mg, 1.11 mmol, 1.6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua (1 x) , NaHC03 saturado (1 x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un residuo de color amarillo, el cual se disolvió en metanol (20 mL) al cual se adicionó resina seca Dowex (250 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La resina se removió mediante la filtración y el producto crudo se eluyó con amoníaco 2 M en metanol . El eluyente metalónico se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un sólido de color blanco 13b (R1=Me , R2=Me, R3=H) (250 mg, 75%) : RMN ¾ (300 MHz, CD30D) d 8.46 (d, J = 1.8, 1), 8.30 (d, J = 5.4, 1), 7.98 (dd, J = 1.8, 5.1, 1), 5.25 (d, J = 6.0, 1), 4.32-4.23 (m, 2), 4.09 (dd, J = 5.7, 10.2, 1), 3.87 (d, J = 3.0, 1), 3.54 (dd, «J = 3.3, 10.2, 1), 2.24-2.15 (m, 1), 2.11 (s, 3), 0.99-0.96 (m, 6); EM (ESPOS) : 483.5 [M + H] + ; EM (ESNEG) : 481.4 [M-H] " . A un matraz seco se adicionó el producto 13b (R1=Me, R=Me, R3=H) (133.9 mg, 0.28 mmol, 1 equivalente), trifenilfosfina (46.7 mg, 0.18 mmol, 0.64 equivalentes), yoduro de cobre (I) (33.9 mg, 0.18 mmol, 0.64 equivalentes), acetato de paladio (20 mg, 0.09 mmol, 0.32 equivalentes) y trietilamina (1.6 mL) . La mezcla se desaereó con nitrógeno seguido por la adición 3-prop-2-inil-ciclopentano (120 mg, 1.11 mmol, 4 equivalentes). La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar un residuo de color oscuro. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el producto 13c (R1=Me). R9'= 3 -ciclopentil-prop-l-inilo, R2= Me, R3=H) como un sólido de color amarillo (106 mg, 83%) : RMN ^?. (300 MHz , CD3OD) 5 8.55 (d, J = 4.8, 1), 7.98 (s, 1), 7.47 (dd, J = 1.7, 5.0, 1), 5.26 (d, J = 5.4, 1), 4.33-4.22 (m, 2), 4.10 (dd, J = 5.5, 10.4, 1), 3.86 (d, J = 3.3, 1), 3.55 (dd, J = 3.3, 10.5, 1), 2.49 (d, J = 6.9, 2), 2.26-2.12 (m, 2), 2.11 (s, 3), 1.93-1.82 (m, 2), 1.73-1.55 (m, 4), 1.43-1.31 (m, 2), 1.00-0.96 (m, 6); EM (ESPOS) : 463.6 [M + H]+; EM (ESNEG) : 461.5 [M-H] ~ . 14a 14b 14c Método R A una solución del producto 13a preparado en el método general Q (5 g, 13. 26 mmol) en metanol (500 mL) se adicionaron algunas gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatog afía para proporcionar el éster metílico del ácido 4 -yodopipecolínico 14a como un sólido de color amarillo (3.0 g, 86%) : RMN XH (300 MHz , CDC13) d 8.49 (d, J = 1.5, 1), 8.37 (d, J = 5.4, 1) , 7.85 (dd, J = 1.6, 5.2, 1) , 4.00 (s, 3); EM (ESPOS) : 264.3 [ + H]+. A un matraz seco se adicionó el producto 14a (1 g, 3.8 mmol, 1 equivalente) , trif enilfosfina (79.7 mg , 0.3 mmol, 0.08 equivalentes) , yoduro de cobre (I) (57.9 mg, 0.3 mmol, 0.08 equivalentes) , acetato de paladio (34.1 mg , 0.15 mmol, 0.04 equivalentes) y trietilamina (14 mL) . La mezcla se desaereó con nitrógeno, seguido por la adición de 3 -butin- l-ol (0.53 g, 7.6 mmol , 2 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el producto 14b (R9' =3 - hidroxi - but -1-inilo) como un aceite de color amarillo (0.78 g, 100%) : RMN 1E (300 MHz , CDCl3) d 8.66-8.63 (m, 1), 8.09-8.08 (m, 1) , 7.43-7.40 (ra, 1) , 3.99 (s, 3) , 3.88-3.82 (m, 2), 2.72 (t, J = 6.3, 2) . EM (ESPOS) : 206.4 [M + H] + . A una solución del producto 14b anterior (R9'=3-hidroxi-but-l-inilo) (0.78 g, 3.8 mmol) en metanol (40 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (0.4 g) . El matraz que contenía la mezcla de reacción se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atmósfera) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El paladio se removió mediante la filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el producto 14c (R9=3-hidroxibutílo) como un aceite (0.77 g, 97%): RMN aH (300 MHz, CDCl3) d 8.60 (d, J = 4.5, 1), 7.97 (d, J = 1.2, 1), 7.29 (dd, J = 1.6, 5.0, 1) , 3.99 (s, 3), 3.67 (t, J = 6.3, 2), 2.72 (t, J = 7.7, 2), 1.81-1.69 (m, 2), 1.62-1.54 (m, 2); EM (ESPOS): 210.4 [M + H]+.

Método S Al ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxilico (200 mg, 1.4 ramol) en DMF (2 mL) , se adicionó carbonato de potasio (397 mg, 2.8 mmol) seguido por N-bromobutano (197 mg, 1.4 mmol) , se calentó a 60°C durante toda la noche. El solvente se removió para obtener el producto de éster crudo . El éster crudo (360 mg, 1.4 mmol) se disolvió en THF (4 mL) , se adicionó hidróxido de litio (72 mg, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El residuo obtenido con la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 10% en DCM para proporcionar el ácido 4-butoxipiridin-2-carboxílico 15a (R10= butilo) (100 mg, 43%) .

RMN XE (300 MHz , CD3OD) d 8.37 [d, J = 6.0, 1), 7.63 (d, J = 2.7, 1), 7.07 (dd, J = 2.7, 6.0, 1), 4.15 (t, J = 6.6, 2), 1.82 (m, 2), 1.54 (ra, 2), 1.01 (t, J = 7.5, 3). EM (ES~) : 194 (M-l) . Al ácido 4~butoxipiridin-2-carboxílico 15a (R10=butilo) (100 mg, 0.5 mmol) en DMF (2 mL) , se adicionó a-tiolincosaminida de 7-metilo 2b (R^ e, R2=Me) (147 mg, 0.5 mmol) , seguido por HBTU (214 mg, 0.55 mmol) y DIEA (132 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, el solvente se removió. La purificación del material crudo se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto 15b (R1=Me , R2=Me, R3=H, R10= butilo) (201 mg, 91%) . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.42 (m, 1), 7.96 (s, 1) , 7.09 (m, 1), 5.27 (d, ,7 =5.4, 1), 4.10-4.87 (m, 3), 3.85 (d, J =2.3, 1), 3.76 (m, 1), 2.11 (m, 4), 1.81 (m, 2), 1.49 (m, 4), 0.99 (m, 9). EM (METODO ES+) : 428 (M+l) . A una solución de la piridina 15b (RI=Me, R2=Me, R3=H, R10= butilo) (200 mg, 0.46 mmol) en agua (10 mL) , AcOH (3 mL) y MeOH (2 mL) se adicionó Pt02 (200 mg) y la mezcla de reacción resultante se agitó bajo una presión de hidrógeno de 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante toda la noche. El catalizador residual se removió mediante la filtración a través de celite y el solvente se removió para obtener el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH 20% en DC para obtener el análogo de lincosamida 1 (R1=Me, R2=Me , R3=H, R10 = butilo) (12 mg, 6%). RMM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J =5.4, 1), 4.22 (dd, «7 =10.2; 3.3, 1), 4.08 (m, 2), 3.81 (d, J =3.0, 1), 3.70 (m, 1), 3.54 (m, 4), 3.43 (m, 2), 2.90 (m, 1) , 2.41 (m, 1), 2.19 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.45 (m, 6), 0.92 (m, 9) ; EM (ES+) : 435 (M+l) . Ejemplo 1 Preparación de 1- (4-etilpiperid-6-il) -N-{l- [3, 4, 5-tri idroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida La sal de HC1 de ácido piridin-2-carboxilico de 4-etilo (Toronto) (117 mg, 0.64 mmol) se suspendió en acetonitrilo seco (4 mL) . Se adicionó trietilamina (180 µ?., 1.28 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó cloroformiato de isobutilo (129 µ???, 0.62 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 4°C. Después de 1.5 horas, la solución de éster activado se transfirió a una solución del producto 2b (R1=Me, R2=Me) , preparado como en el método C, en acetona/agua 1:1 (2 mL) y se calentó a 30°C para disolverse. Luego se adicionó trietilamina (80 µL, 0.057 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente, luego se evaporó a sequedad y se sometió a la cromatografía en sílice, diclorometano : amoníaco al 0.25% 94:5 en metanol para proporcionar el producto 11b (R^Me, R2=Me, R3=H, R9=etilo) (167 mg 69.7%) . S (ESPOS) : 385.2 [M+H] . Una solución de la piridina 11b (m=2, R1=Me, R2=Me R3=H, R9=etilo) (167 mg, 0.435 mmol) en metanol/agua 3:2 (20 mL) se adicionó a óxido de platino (IV) (339 mg, 0.521 mmol) en una botella Parr. Luego se adicionó HCl concentrado (52 µL, 0.52 mmol) . La botella se purgó y se cargó con ¾ a 4.564 kg/cm2 (65 psi) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se enjuagó con metanol. El producto filtrado, combinado se evaporó a sequedad y se sometió a la cromatografía en sílice, diclorometano : amoníaco al 0.25% 88:12 a 80:20 en metanol para proporcionar 43 mg de un producto de alto Rf y 49 mg de una fracción mezclada. La cromatografía de la fracción de bajo Rf en fluorosilo, diclorometano : amoníaco al 0.25% 84:16 a 80:20 en metanol, proporcionó la 1- (6- (S) -4- (R) -etilpiperid-6-il) -N-{l- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4- (S) ,5- (R) -trihidroxi- 6- (R) - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida (21.9 mg, 12.9%), la cual se tomó en acetonitrilo : agua 1:1 (50 mL) , se filtró en MilliporeMR 0.2 µ y se enfrió a 0°C. Se adicionó HCl 1 N (67 µL) en agua (20 mL) y se liofilizó nuevamente para proporcionar la sal de HCl (24.0 mg) como un polvo incoloro. RMN ¾ (300 MHz, D20) d 5.32 (d, J = 5.8, 1), 4.14-4.06 (m, 1), 4.12 (s, 2), 3.85 (d, J = 3.30, 1), 3.60 (dd, J = 3.3, 10.4, 1), 3.30 (dd, J = 2.5, 11.8, 1), 3.09 (m, 1) , 2.56 (ddd, J = 2.8, 12.9, 15.7, 1), 2.14 (s, 3), 2.14-2.05 (m, 1), 1.96-1.90 (m, 1), 1.74-1.69 (m, 1), 1.45-1.35 (m, 1) , 1.33-1.23 (m, 2), 1.08-0.98 (m, 2), 0.86 (m, 9); EM (ESPOS) : 391.4 [M+H] , 803.5.4 [2M+Na] , (ESNEG) : 389.5 [ -H] . Ejemplo 2 Preparación de la 1- (-4-n-propil--V-metilpirrolidin-2-il) -N- {l- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida El ácido 4 -ii-propilhígrico preparado por medio del método de Hoeksema, H. y colaboradoras, Journal of the American Chemical Society, 1967, 89 2448-2452 (157 mg, 0.76 mmol) se suspendió en acetonitrilo seco (5 mL) . Se adicionó trietilamina (421 µ??, 3.02 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó cloroformiato de isobutilo (98 µ?., 0.76 mmol) y después 10 minutos, la reacción se dejó calentar a 4°C. Después de 1.5 horas, se adicionó una solución del producto 2b (R1=Me, R2=Me) , del método C (190 mg, 0.76 mmol) en acetona: agua 1:1 (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se sometió a la cromatografía en sílice, diclorometano : amoníaco al 0.25% 94:6 en metanol . Las fracciones 14-18 contuvieron el producto como un aceite incoloro (50.2 mg, 16.5%) . RM ¾ (300 MHz, D20) d 5.33 (d, J = 6.0, 1), 4.27-4.22 (m, 1), 4.18 (s, 1), 4.09 (dd, J = 5.8, 10.2, 1), 3.92-3.81 (m, 1), 3.92-3.81 (m, 1), 3.64-3.59 (m, 1), 2.92 (s, 3), 2.92-2.85 (m, 1), 2.35-2.28 (m, 3), 2.13 (s, 3), 1.46-1.41 (m, 2), 1.40- 1.28 (m, 2), 0.89-0.84 (m, 9); EM (ESPOS) : 405.5 [M+H] . Ejemplo 3 Preparación de la 1- ( -4-n-propil-W-metilpirrolidin-2-il) -N- 1- [3,4, 5- triiiidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metil-3-cianoprop-l-il}acetamida La lincosamina 2b (R1=Me , R2=C¾CN) (54.2 mg, 0.20 mmol) preparada por medio del método E, se disolvió en DMF (0.7 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó trietilamina (170 µL, 1.2 mmol) y BSTFA (96 µL, 0.36 mmol) .

La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido 4-n-propilh£grico preparado por medio del método de Hoeksema y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 1967, 89 2448-2452 (66.4 mg, 0.32 mmol) y HATU (149 mg, 0.39 mmol) se adicionaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La DMF se removió y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido mediante la remoción del solvente se disolvió en metanol (20 mL) y se trató con resina Dowex H+ (300 mg) durante 15 minutos. El producto crudo se eluyó de la resina mediante el lavado con TEA al 5% en MeOH (25 mL x 15 minutos x 2) y TEA al 5% en MeCN (25 mL x 15 minutos) . El eluyente combinado se evaporó a sequedad y se purificó mediante la cromatografía en columna del gel de sílice utilizando N¾ 0.25 M al 7% en metanol en diclorometano como el eluyente (24 mg, 28%) . RMN XH (300 MHz, D20) d 5.61 (d, J = 5.8, 1), 4.59 (d, J = 10.2, 1), 4.46 (d, J = 10.2, 1), 4.46 (dd, J = 6.0, 10.4, 1), 4.05 (d, J = 3.0, 1), 3.84 (dd, J = 3.3, 10.4, 1) , 3.48 (dd, J = 5.8, 8.0, 1), 3.34 (dd, J = 5.2, 10.2, 1) 2.81-2.61 (m, 2), 2.65 (s, 3), 2.43 (s, 3), 2.31-2.10 (m, 2), 1.32 (d, J = 6.0, 1), 1.18 (t, J =7.1, 3); EM (ESPOS) : 430.5 [M+H] EM (ESPOS): 428.5 [M-H] .

Ejemplo 4 Preparación de la 1- (4-etilpiperidil) -j\T-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-hidroxi-2-metilprop-l- il}acetamida La lincosamina 3b (R1=Me, R2=Me) preparada por medio del método F (54.2 mg, 0.20 mmol) se disolvió en DMF (1.0 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó trietilamina (178 µL, 1.3 mmol) y BSTFA (85 µL, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se adicionó sal de HC1 de ácido piridin-2-carboxílico de 4-etilo (Toronto) (55.3 mg, 0.29 mmol) y HATU (122 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La DMF se removió y el residuo se disolvió en THF (10 mL) y se trató con la resina de forma Amberlite™1 A-26 F~ (600 mg) y TBAF catalítico durante 5 horas . El producto crudo se obtuvo mediante la remoción de la resina y la evaporación del solvente a sequedad y se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando NH3 0.25 M al 10% en metanol en diclorometano como el eluyente para proporcionar el producto de piridina 11b (m=2 , R^Me, R2= e R3=OH, R9=etilo) (26 mg, 33%) . E (ESNEG) : 399.5 [M-H] . Una solución de la piridina 11b (m=2 , R1=Me, R2=Me R3=OH, R9=etilo) (26 mg, 0.065 mmol) en metanol:agua 3:2 (10 mL) se adicionó al óxido de platino (IV) (51 mg) en una botella Parr. Luego se adicionó HC1 concentrado (6.0 µ]1?, 0.072 mmol). La botella se purgó y se cargó con ¾ a 4.564 kg/cm2 (65 psi) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se enjuagó con metanol . El producto filtrado, combinado se evaporó a sequedad y se sometió a la cromatografía en sílice, diclorometano : amoníaco al 0.25% 80:20 en metanol para proporcionar un producto de alto Rf y el compuesto del título (5.8 mg, 21.8%) . RM ¾ (300 MHz, D20) d 5.37 (d, J = 6.0, 1), 4.41 (d, J = 9.6, 1), 4.32 (d, J" = 9.3, 1), 4.08 (dd, J = 6.6, 11.0, 1), 3.93-3.90 (m, 2), 3.59 (dd, J = 3.0, 10.7, 1) , 3.93-3.90 (m, 2), 3.04 (apt dt , J = 7.1, 14.6, 14.6, 1) , 2.24-2.18 (m, 1), 2.20 (s, 3), 1.70-1.60 (m, 1), 1.42-1.13 (m, 1), 0.88 (dd, J" =6.0, 7.4, 1); EM (ESPOS) : 407.4 [M+H] .

Ejemplo 5 Preparación de la 1- (-4-n-propil-l\J'-metilpirrolidin-2-il) - {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 hidroxiiminoprop-l-il}acetamida La trietilamina (0.041 mL, 0.28 mmol) y BSTFA (0.24 mL, 0.94 mmol) se adicionaron a la oxima cruda 4b (R1=Me, R7=H) preparada por medio del método G (50 mg, 0.19 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, se adicionó ácido A-n-propilhigrico (63 mg, 0.37 mmol) y HATU (142 mg, 0.37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La DMF se removió y el residuo se extrajo con diclorometano (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (20 mL) y salmuera (20 mL) . El residuo obtenido con la remoción de diclorometano luego se trató con TFA al 10% en dicloroetano (10 mL) y sulfuro de dimetilo (0.5 mL) durante 1 hora. El solvente luego se removió para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 20% en diclorometano como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 25%) .

CCD: Rf= 0.67 (metanol al 20% en diclorometano) ; RMN XH (300 MHz , CD3OD) d 0.93 (t, J = 6.8, 3), 1.31-1.44 (m, 4), 1.88 (s, 3), 1.99 (s, 3), 2.09 (m, 2), 2.11 (m, 1), 2.62-2.98 (m, 3), -2.76 (s, 3), 3.60 (m, 2), 4.10 (dd, J" = 5.7, 10.20, 1), 4.27 (d, J = 9.6, 1), 5.23 (d, J = 5.5, 1), EM (ESPOS) : 420 ( +H) . Ejemplo 6 Preparación de la 1- (-4-22-propil-W-metilpirrolidin-2-il) -N- {l- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metoxiiminoprop-l-il}acetamida Del producto de oxima cruda 4b preparado por medio del método H (R1=Me, R7=Me) , el compuesto del título se preparó como en el ejemplo 5 (10 mg, 47%) . CCD: Rf= 0.55 (metanol al 10% en diclorometano) RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 0.91 (m, 3), 1.32 (m, 4), 1.88 (s, 3), 1.98 (s, 3), 1.78-2.04 (m, 2), 2.34 (s, 3), 2.90 (dd, J = 5.1, 6.30, 8.10, 1), 3.21 (dd, J = 6.3, 10.2, 1), 3.57 (dd, J" = 3.3, 10.2, 1), 4.23 (dd, J = 5.4, 10.2, 1), 5.25 (d, J = 5.7, 1); EM (ESPOS): 434 (M+H).

Ejemplo 7 Preparación de la 1- (-3-n-butilpiperid-6-il) -iV-{l- [3, 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) etrahidropiran-2 -il] -2 -metilprop-1- il}acetamida; El producto intermedio de lincosamina 2b ( 1=Me, R2=Me) , preparado por medio del método C, se disolvió en DMF (2 mL) . Se adicionó trietilamina (80 mg , 1 mmol) y BSTFA (307 mg , 1.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después, se adicionó ácido fusárico (143 mg , 0.7 mmol) y HATU (184 mg , 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La DMF se removió y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido mediante la remoción del solvente se disolvió en metanol y se trató con resina Dowex H+ durante 1 hora. El producto crudo obtenido mediante la filtración de la resina y la remoción del solvente se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en dicloromet ano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 61%) . CCD f= 0.6 (metanol al 10% en diclorometano) ; RMN 1H (300 MHz , CD30D) d 8.47 (s, 1), 8.02 (d, J = 8.1, 1), 7.80 (d, J = 8.1, 1) , 5.27 (d, J = 5.4, 1) , 4.31 (m, 2) , 4.12 (dd, J = 5.7, 4.2, 1) , 3.85 (d, J = 3.0, 1) , 3.56 (dd, J = 3.3, 6.9, 1), 2.80 (m, 2) , 2.24 (m, 1) , 2.11 (s, 3), 1.67 (m, 2) , 1.41 (m, 2) , 1.00 (m, 9) ; EM (ESPOS) : 413 (M+H) . Se adicionó Pt02 (50 mg , 0.22 mmol) al compuesto 11b (m=2 , R1=Me, R2=Me, R3=H, R9=butilo) , (70 mg, 0.16 mmol) en metanol (2 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (3 mL) y la mezcla se hidrógeno a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante toda la noche. El producto obtenido después de la filtración del catalizador y la remoción del solvente se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 30% en diclorometano como el eluyente (16 mg, 46%) . CCD Rf= 0.7 (metanol al 30% en diclorometano); RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1), 4.16 (m, 3), 3.82 (d, J = 3.3, 1), 3.53 (m, 2), 2.93 (m, 2), 2.09 (s, 3), 1.93 (m, 1), 1.76 (m, 2), 1.50 (m, 1), 1.30 (m, 7), 0.92 (m, 9); EM (ESPOS) : 419 (M+H) .

Ejemplo 8 Preparación de la 1- (4- (R, S) -íi-pentilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3,4, 5- trih.idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida La trietilamina (0.2 mL, 1.44 mmol, 3.6 equivalentes) , seguida por BSTFA (0.2 mL, 0.76 mmol, 1.9 equivalentes) , se adicionó a una suspensión agitada del producto 2b (R1=Me, R2=Me) preparado por medio del método C (100.4 mg, 0.4 mmol, 1 equivalente) en DMF anhidro (2 mL) a 0°C y bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La solución resultante se enfrió a 0°C y se adicionó una solución del producto 6c (R9=pentilo) (esquema de reacción 6) preparado como se describe en Birkenmeyer, R.D. y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry 1972, 15, 1255-1259. (144 mg, 0.51 mmol, 1.2 equivalentes) en DMF anhidro (1.5 mL) , seguido por HATU sólido. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y, después 2 horas, la solución de reacción se evaporó a sequedad bajo vacío. El aceite residual obtenido se diluyó con EtOAc (150 itiL) , se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10% (2 x 30 mL) , NaHC03 acuoso, saturado 1:1, agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. El 1, 2-dicloroetano (8 mL) , seguido por sulfuro de dimetilo (180.3 µL) , TFA (2.7 mL) y agua (180.3 µL) se adicionaron al producto crudo (267.5 mg) obtenido anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a un volumen mínimo, se diluyó con DCE (3 x 30 mL) y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de gradiente de amoníaco metanólico 8-10% en diclorometano . Las fracciones deseadas se acumularon, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título como un polvo mullido de color blanco (35.6 mg, 21.2%). CCD, Rf= 0.15 (amoníaco metanólico 0.25 M al 16% en diclorometano). RMN ½ (300 MHz, D20) d 5.4 (d, J = 5.8, 1) , 3.91 (s, 1), 3.69-3.66 (m, 3), 2.1 (s, 3), 1.32-1.15 (rn, 3.37), 0.93-0.87 (m, 9.8); EM (ESPOS) : 419.5 [M+H] , (ESNEG) : 417.45 [M-H] .

Ejemplo 9 Preparación de la 1- [4- (3-metilbut-l-il)pirrolidin-2-il] -N- {l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida La trietilamina (0.13 mL, 0.96 mmol, 3.2 equivalentes), seguida por BSTFA (0.12 mL, 0.45 mmol, 1.5 equivalentes) , se adicionaron a una solución del producto 2b (R1=Me, R2=Me) preparado por medio del método C (75 mg, 0.30 mmol, 1 equivalente) en D F seca (0.8 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionó el ácido 7d (R9=2-metilbutilo) , preparado por medio del método J (160 mg, 0.56 mmol, 1.9 equivalentes) , en un matraz de fondo redondo de 25 mL. Luego se adicionó HATU (227 mg, 0.60 mmol, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 60 mL) , agua (60 mL) , NaHC03 medio saturado (60 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color amarillo. El ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) se adicionaron a una solución del jarabe anterior en diclorometano (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó con tolueno dos veces. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 60%) como un sólido de color blanco. R ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J" = 5.4, 1) , 4.18-3.99 (m, 4), 3.75 (d, J = 2.4, 1), 3.51 (dd, J = 3.3, 10.5, 1), 3.38-3.31 (m, 1), 2.68 (dd, J = 8.2, 10.6, 1) , 2.23-2.05 (m, 3), 2.10 (s, 3), 1.97-1.87 (m, 1) , 1.59-1.47 (m, 1), 1.46-1.34 (m, 2), 1.25-1.16 (m, 2), 0.92-0.88 (ra, 12) . MS (ESPOS) : 419.5 [M + H]+, EM (ESNEG) : 417.5 [M-H] " . Ejemplo 10 Preparación de la 1- ( -4-n-pentilpirrolidin-2 -il) -N- {l- [3 , 4 , 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetra idropiran-2-il] -2 -metilprop-l- La trietilamina (0.6 mL, 4.33 mmol equivalentes), seguida por BSTFA (0.6 mL, 2.27 mmol, 1.9 equivalentes) , se adicionaron a una suspensión agitada del producto 2b (R1=Me, R2= e) preparado por medio del método C (298.8 mg, 1.19 mmol, 1 equivalente) en DMF anhidro (5 mL) a 0°C y bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La solución resultante se enfrió a 0°C y se adicionó una solución del producto 7d (R9=n-pentilo) preparado por medio del método K (400.1 mg, 1.40 mmol, 1.2 equivalentes) en DMF anhidra (5 mL) , seguida por HATU sólido (678.7 mg, 1.79 mmol, 1.5 equivalentes) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 2 horas, la solución de reacción se evaporó a sequedad bajo vacío. El aceite residual, obtenido se diluyó con EtOAc (400 mL) , se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10% (2 x 100 mL) , NaHC03 acuoso, saturado 1:1, agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. El 1 , 2 -dicloroetano (35 mL) , seguido por sulfóxido de dimetilo (768 µL) , TFA (11.5 mL) y agua (768 µL) se adicionaron al producto crudo (1.14 g) obtenido anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó a un volumen mínimo, se diluyó con DCE (3 x 90 mL) y se evaporó a sequedad. Una tercera parte del residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de gradiente de amoníaco metanólico 8-12% en diclorometano . Las fracciones deseadas se acumularon conjuntamente, se evaporaron a sequedad, se trataron con óxido de deuterio/acetonitrilo anhidro y se liofilizaron para proporcionar un polvo mullido de color blanco (68.2 mg, 41.1%) ; CCD, Rf= 0.15 (amoníaco metanólico 0.25 M al 16% en diclorometano). RMN ¾ (300 Hz, D20) d 5.41 (d, J = 5.8, 1H) , 4.55 (m, 1), 4.24 (s, 2), 4.14 (m, 1), 3.91 (d, J =3.3 , 1) , 3.70-3.66 (m, 2), 3.15 (m, 1), 2.36-2.27 (m, 2), 2.19 (s, 5), 1.59-1.13 (m, 9H) , 0.93-0.88 (m, 9); RMN 13C (D20) : d 170.4, 119.4, 88.4, 70.9, 69.3, 68.8, 68.2, 60.0, 53.4, 51.4, 37.3, 36.7, 31.3, 27.9, 27.2, 22.3, 20.1, 14.8, 13.7, 13.3; EM (ESPOS) : 419.6 [M+H] ; (ESNEG) : 417.5 [M-H] . Ejemplo 11 Preparación de la 1- (-4-i2-propil--V-metilpirrolidin-2-il) -N {l- [3,4, 5-trihidroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2,2- difluoroprop-l-il}acetamida El ácido trifluoroacético al 30% en dicloroetano (10 mL) y sulfuro de dimetilo (0.5 mL) se adicionaron al producto intermedio de lincosamina 5b (R1=Me) , preparado por medio del método H (100 mg, 0.20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se mantuvo bajo alto vacío durante 1 hora. Se adicionó N-metil-4-trans-propilprolina (53 mg, 0.4 mmol) y HATU (114 mg, 0.30 mmol) al compuesto seco en D F (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . La DMF se removió y el residuo obtenido luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (50 mL) . La porción orgánica luego se secó utilizando sulfato de magnesio y el solvente se removió para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente (50 mg, 46%) . El producto (50 mg, 0.09 mmol) luego se tomó en metanol (2 mL) y agua (1 mL) , a la cual se adicionó carbonato de potasio sólido (124 mg, 0.90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . Los solventes luego se removieron y el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando metanol al 20% en diclorometano como el eluyente (20 mg, 52%) . CCD: Rf= 0.57 (metanol al 20% en diclorometano); EM (ESPOS) : 427 (M+H) . RM ¾ (300 MHz, CD30D) d 0.91 (m, 3), 1.34 (m, 4), 1.69 (t, J = 19.8, 3), 1.98 (s, 3), 2.20 (m, 2), 2.46 (s, 3), 3.18 (dd, J= 5.1, 10.20, 1), 3.93 (d, J = 3.0, 1), 4.08 (dd, J = 3.3, 10.20, 1), 4.40-4.70 (m, 2), 5.28 (d, J = 5.4, 1) .

Ejemplo 12 Preparación de 1- ( -4-n-pentilpirrolidin-2 -il) -iV-{l- [3 , 4 , 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2,2- difluoroprop-l-il}acetamida La Boc 4- trans-pentilprolina 7d (R9=n-pentilo) (179 mg, 0.631 ramol) , HATU (299 mg, 0.789 mmol) y dietilisopropilamina (182 mg, 1.2 mmol) se adicionaron al producto intermedio de lincosamina 5b (R^Me) preparado por medio del método H (210 mg, 0.526 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de remover la DMF, el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato saturado (30 mL) . La porción orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos como el eluyente (200 mg, 57%) . Se adicionó carbonato de potasio (450 mg, 3.0 mmol) al producto (200 mg, 0.30 mmol) de la reacción anterior en metanol (3 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo obtenido se tomó en ácido trifluoroacético al 30% en dicloroetano (10 mL) y sulfuro de dimetilo (0.5 mL) y se agitó durante 1 hora. Después de remover el solvente, el producto crudo obtenido se purificó mediante una columna utilizando metanol al 10% en diclorometano como el eluyente (10 mg, 90%) . CCD: Rf= 0.56 (metanol al 20% en diclorometano); RMN ¾ (300 MHz, CD30D) d 0.90 (m, 3), 1.31 (m, 7), 1.44 (m, 20), 1.73 (t, J = 19.5, 3), 2.02 (m, 1), 2.08 (s, 3), 2.24 (m, 2), 2.89 (t, J = 9.9, 1), 3.56 (m, 2), 3.86 (s, 1), 4.07 (dd, J = 6.0, 9.6, 1), 4.37 (m, 2), 4.63 (m, 1), 5.28 (d, J = 5.4, 1) ; EM (ESPOS) : 441 (M+H) . Ejemplo 13 Preparación de 1- (-4- (3 -p-fluorofenil) prop- l-ilpirrolidin-2 -il) -N-{l- [3,4, 5-tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] - 2-metilprop-l-il}acetamida La trietílamina (0.13 mL, 0.96 mmol, 3.2 equiv.), seguida por BSTFA (0.12 mL, 0.45 mmol, 1.5 equiv.) se adicionaron a una solución del compuesto 2b (R1= e, R2=Me) preparada por medio del método C (75 mg, 0.30 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (0.8 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al ácido 8c (R9=3- (4-fluorofenil) ropilo) preparado por medio del método L (120 mg, 0.34 mmol, 1.1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, seguido por HATU (160 mg, 0.42 mmol, 1.4 equiv. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 60 mL) , agua (60 mL) , NaHC03 medio saturado (60 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color amarillo . El ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) se adicionaron a una solución del jarabe anterior en diclorometano (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno . El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar la 1- (2- (S) -4- (R) - (3-p-fluorofenil)prop-l-ilpirrolidin-2-il) -N-{l- (S) - [2- (S) -3- (S) , 4- (S) , 5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida (90 mg, 62%) como un sólido de color blanco. RMN XH (300 MHz , CDC13) d 7.94 (s amplio, 1), 7.11-7.06 (m, 2), 6.97-6.90 (m, 2), 5.31 (d, J = 5.4, 1) , 4.10 (dd, J = 5.7, 9.9, 1), 3.96-3.82 (m, 3), 3.68-3.52 (m, 2), 3.10-3.20 (m, 1), 2.70-2.60 (m, 1), 2.56 (dd, J = 7.4, 7.4, 2), 2.36-2.24 (m, 1), 2.13 (s, 3), 2.10-1.93 (m, 2), 1.85-1.73 (m, 1), 1.64-1.50 (m, 2), 1.40-1.30 (m, 2), 0.92-0.85 (m, 6). EM (ESPOS) : 485.5 [M + H] +, EM (ESNEG) : 483.5 [ -H] " . Ejemplo 14 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) - (3 , 3 -difluoroprop-l-il) pirrolidin-2-il] [3,4, 5-tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il}acetamida La trietilamina (0.13 mL, 0.96 mmol, 3.2 equiv.), seguida por BSTFA (0.12 mL, 0.45 mmol , 1.5 equiv. ) se adicionaron a una solución del compuesto 2b (R1=Me/ R2=Me) preparada por medio del método C (75 mg, 0.30 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (0.8 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al ácido 8c (R9=3 , 3 -difluoropropilo) preparado por medio del método N (97 mg, 0.33 mmol, 1.1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL seguido por HATU (170 mg, 0.45 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 60 mL) , agua (60 mL) , NaHC03 medio saturado (60 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color amarillo. El ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) se adicionaron a una solución del jarabe anterior en diclorometano (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar la 1- [2- (S) -4- (R) - (3 , 3-difluoroprop-l-il) irrolidin-2-il] -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2 -metilprop-1-il }acetamida (81 mg, 64%) como un sólido de color blanco. RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.92 (d, J = 8.1, 1), 5.80 (dddd, J = 4.2, 4.2, 57, 57, 1), 5.31 (d, J = 5.7, 1), 4.11 (dd, J = 5.4, 9.9, 1), 3.96-3.82 (m, 3), 3.64-3.52 (m, 2), 3.23-3.10 (m, 1), 2.73-2.60 (m, 1), 2.36-2.23 (m, 1), 2.13 (s, 3), 2.18-1.95 (m, 2), 1.90-1.73 (m, 3), 1.56-1.43 (m, 2), 0.93-0.85 (m, 6). EM (ESPOS) : 427.5 [M + H]+, EM (ESNEG) : 425.5 [M-H]~.

Ejemplo 15 Preparación de 1- (-4- (3-p-clorofenil)prop-l-ilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3,4, 5-tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] 2-metilprop- 1-il}acetamida La trietilamina (88.3 µL , 0.64 truno1 , 3.2 equív. ) , seguido por BSTFA (79.2 mL , 0.30 mmol , 1.5 equiv. ) , se adicionaron a una solución del compuesto 2b ( 1=Me, R2=Me) preparada por medio del método C (50 mg, 0.20 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (0.5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos . La mezcla de reacción se adicionó al compuesto 8c (R9 =3 -( 4 - clorofenil ) propilo ) preparado por medio del método M (97.3 mg , 0.26 mmol, 1.3 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL , seguido por HATU (123 mg , 0.32 mmol, 1.6 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo · (60 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 40 mL) , agua (40 mL) , NaHC03 medio saturado (40 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color amarillo. El ácido trifluoroacético (3 mL) y agua (0.2 mL) se adicionaron a una solución del jarabe anterior en diclorometano (9 mL) con sulfuro de metilo (0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar la 1 - ( 2 - ( S ) - - (R) - ( 3 -p- clorofenil ) prop- 1- ilpirrolidin-2-il) -N-{l-(S)-[2-(S)-3-(S) , 4- (S) ,5- (R) - trihidroxi - 6 - (R) - (metiltio) t etrahidropiran- 2 - i 1 ] - 2 -meti lprop - 1 - il } acet amida (41.6 mg, 42%) como un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 7.26-7.21 (m, 2) , 7.17-7.12 (m, 2), 5.23 (d, J = 5.7, 1) , 4.10-4.00 (m, 3) , 3.83-3.75 (m, 1), 3.74-3.70 (m, 1) , 3.54-3.48 (m, 1) , 3.25-3.18 (m, 1) , 2.63-2.50 (m, 3) , 2.20-2.00 (m, 3) , 2.09 (s, 3), 1.85-1.74 (m, 1), 1.68-1.55 (m, 2), 1.42-1.33 (m, 2), 0.95-0.85 (m, 6). EM (ESPOS) : 501.5 [M + H]+ EM (ESNEG) : 499.4 [M-H] " .

Ejemplo 16 Preparación de 1- [2- (S) -4- (S) - (2, 2-difluoropent-l-il) pirrolidin-2-il] -jV-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6 - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il}acetamida La trietilaraina (88.3 mL, 0.64 mmol, 3.2 eguiv. ) , seguida por BSTFA (79.2 mL, 0.30 mmol, 1.5 equiv. ) , se adicionaron a una solución del compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) preparada por medio del método C (50 mg, 0.20 mmol, 1 equiv.) en D F seco (0.5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al ácido 9d (R9=2 , 2 -difluoropentilo) preparado por medio del método O (67.7 mg, 0.21 mmol, 1.1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, seguido por HATU (101 mg, 0.27 mmol, 1.3 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo (60 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 40 mL) , agua (40 mL) , NaHC03 medio saturado (40 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color amarillo . El ácido trifluoroacético (3 mL) y agua (0.20 mL) se adicionaron a una solución del jarabe anterior en diclorometano (9 mL) con sulfuro de metilo (0.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacio y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar la 1- [2- (S) -4- (S) - (2, 2-difluoropent-l-il) pirrolidin-2 -il] -N- {l- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida (56 mg, 62%) como un sólido de color blanco.

R XH (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1) , 4.17-4.04 (m, 3), 3.98 (dd, J = 3.3, 9.3, 1), 3.77 (d, J" = 3 , 1) , 3.51 (dd, J = 3.4, 10.3, 1), 3.40 (dd, J = 6.9, 10.5, 1) , 2.71 (dd, J = 10.2, 10.2, 1), 2.42-2.33 (m, 1), 2.23-2.11 (m, 2) , 2.10 (s, 3), 2.08-1.73 (m, 5), 1.56-1.42 (m, 2), 0.99-0.89 (m, 9). EM (ESPOS) : 455.5 [M + H] ; EM (ESNEG) : 453.5 [M-H] " .

Ejemplo 17 Preparación de 1- ( -4-n-propilpiperid-6-il) -?-{1- [3 , 4 , 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiraii-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida La trietilamina (0.18 mL, 1.26 mmol) y BSTFA (0.549 mL, 2.1 mmol) se adicionaron al producto intermedio de lincosamina 2b (R1=Me, R2=Me) preparado por medio del método D (102 mg, 0.42 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionaron el ácido 10b (R9=propilo) preparado por medio del método P (200 mg, 0.84 mmol) y HATU (319 mg, 0.84 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La DMF se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (40 mL) . El producto obtenido mediante la remoción del solvente se tomó en metanol y se trató con resina Dowex H+ durante 1 hora. Después de filtrar la resina, el metanol se removió para obtener el producto crudo. El producto crudo luego se purificó mediante la columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como el eluyente para proporcionar la piridina 11b (R1=Me, R2=Me, R3=H, R9=propilo) (117 mg, 58%) . CCD: f= 0.81 (metanol al 10% en diclorometano); RMN ¾ (300 MHz , CDC13) d 1.20 (t, J = 6.3, 6H) , 2.19 (m, 2), 2.32 (s, 3), 2.43 (m, 1), 2.84-2.97 (m, 4), 3.74 (m, 1), 4.06 (m, 1), 4.31 (m, 1), 4.52 (m, 2), 5.42 (d, J = 5.7, 1), 7.33-7.61 (m, 5), 7.80 (m, 1), 8.15 (s, 1), 8.69 (d, J = 4.8, 1) ; EM (ESPOS) : 475 (M+H) . El Pt02 (100 mg, 0.44 mmol) se adicionó a la piridina 11b (R1=Me , R2=Me, R3=H, R9=propilo) , (150 mg, 0.37 mmol) en metanol (2 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (3 mL) , y la mezcla se hidrogenó a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante toda la noche. El producto obtenido después de la filtración del catalizador y la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 30% en diclorometano como el eluyente para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 14%) . CCD: Rf = 0.7 (metanol al 50% en diclorometano); RMN XH (300 MHz, CD30D) d 5.24 (d, J" = 6.9, 1), 4.86 (m, 1) , 4.13 (m, 2), 3.79 (d, J" = 3.3, 1), 3.52 (dd, J = 3.3, 9.9, 1), 3.32 (m, 1), 3.17 (m, 1), 2.67 (m, 1) , 2.17 (m; 1) , 2.10 (s, 3), 1.97 (m, 1), 1.74 (m, 1), 1.54 (m, 1), 1.38 (m, 2), 1.31 (m, 2), 1.14 (m, 2), 1.02 (m, 9) EM (ESPOS): 405 (M+H) .

Ejemplo 18 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) -n-pentil-jV- (2-hidroxiet-l-il) pirrolidin-2-il] -iV-{l- [3 , 4 , 5- trihidroxi-S- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il}acetamida El DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) y óxido de etileno líquido (3 mL) se adicionaron a una solución agitada de l-(-4-z¡-pentilpirrolidin-2-il) -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida cruda, preparada como en el ejemplo 10 (237.4 mg) , en metanol anhidro (10 mL) , a 0°C y bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a -4°C durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de amoníaco metanólico al 5% en diclorometano . Las fracciones deseadas se evaporaron y se liofilizaron (óxido de deuterio/acetonitrilo anhidro, 1:1, v/v, 10 mL) para proporcionar el compuesto del título como un polvo mullido de color blanco (50.1 mg, 30.2%); CCD, Rf= 0.68 (amoníaco metanólico al 14% en diclorometano); RMN ¾ (300 MHz) d 5.40 (d, J = 5.8, 1), 4.55 (m, 1), 4.24 (s, 1), 4.17-4.11 (m, 1), 3.99-3.89 (m, 4), 3.69-3.65 (m, 1), 3.47 (d, J = 4.4, 2), 3.01 (m, 1), 2.33 ( amplio, 4), 2.18 (s, 4), 1.57-1.32 (m, 9), 0.94-0.87 (m, 9). E (ESPOS) : 464 [M+H] ; (ESNEG) : 497.5 [M-H+HCl] . Ejemplo 19 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) -n-pentil-W- (2- (R) -metil-2- hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropirar.-2-il] -2 -metilprop-l-il}acetamida La DIEA (0.1 mL, 0.58 mmol , 1 equiv.) y el óxido de R (+) -propileno (3 mL) se adicionaron a una solución fría, agitada de 1- (2- (S) -4- (R) -n-pentilpirrolidin-2-il) [3,4,5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida cruda (307.6 mg, 0.58 mmol, 1 equiv.), preparada como en el ejemplo 10, en metanol anhidro (10 mL) , a 0°C y bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a -4°C durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice con un leyente de amoníaco metanólico al 6% en diclorometano. Las fracciones deseadas se evaporaron y se liofilizaron (óxido de deuterio/acetonitrilo anhidro, 1:1, v/v, 20 mL) para proporcionar el compuesto del título como un polvo mullido de color blanco (91 mg, 48%) .

CCD, Rf = 0.7 (amoniaco metanólico al 14% en diclorometano) ; RMM XH (300 Hz, CD30D) d 5.44 (d, J = 5.5, 1), 4.31 (s, 2), 4.26-4.11 (m, 1), 3.97 (d, J = 3.3, 1.1, 1) , 3.75 (dd, J = 3.3, 3.3, 1), 3.39 (dd, J = 3.8, 3.8, 1), 2.31 (s, 3), 1.5-0.95 (m, 12), 1.34 (d, J = 6.0, 4), 1.17-1.10 (m, 13); EM (ESPOS) : 477.6 [M+H] , (ESNEG) : 475.6 [M-H] . Ejemplo 20 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) -n-pentil-N- (2- (S) -metil-2- hidroxiet- 1-il) pirrolidin-2 -il] -N-{l- [3 , 4 , 5- tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida sulfuro de dimetilo (62 L) , TFA (1 mL) y agua (62 µ??) se adicionaron a una solución agitada de la 1- (2- (S) -4- (R) -n-pentilpirrolidin-2-il) -N-{l- [3 , , 5 -trihidroxi-6 -(metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida protegida con Boc (92 mg, 0.18 mmol) , preparada como en el ejemplo 10, en dicloroetano anhidro (3 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El metanol anhidro (8 mL) y DIEA (31 µL, 0.18 mmol) se adicionaron al residuo obtenido. La mezcla se enfrió a -4°C y se adicionó óxido de S- (-) -propileno (2 mL) . La solución resultante se agitó a -4°C durante 18 horas, se evaporó a sequedad y se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente de amoníaco metanólico al 6% en diclorometano . Las fracciones deseadas se evaporaron y se liofilizaron (deuterio/acetonitrilo anhidro, 1:1, v/v, 8 mL) para proporcionar el compuesto del título como un polvo mullido de color blanco (29.8 tng, 31.2%) . CCD, Rf = 0.7 (amoníaco metanólico al 12% en diclorometano); RN ¾ (300 MHz, C¾0D) d 5.44 (d, J = 5.5, 1), 4.35-4.19 (m, 4), 4.02 (d, J = 3.3, 2), 2.75 (d, J= 6.3, 2.2, 3), 2.3 (s, 3), 1.50 (m, 11), 1.4 (d, J = 6.0, 3.5, 3), 1.16-1.10 (m, 12). EM (ESPOS) : 477.6 [M+H] ; (ESNEG) 475.4 [M-H] . Ejemplo 21 Preparación de 1- (-4-n-pentil--V- (3-hidroxiprop-l-il) pirrolidin-2-il) -N-{l- [3,4, 5 -trihidroxi-6 - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida La trietilamina (0.2 mL, 1.38 mmol, 3 equiv.), seguida por 3 -bromo- 1-propanol (60 µL, 0.69 mmol, 1.5 equiv.) se adicionaron a una solución agitada de 1- (2- (S) -4- (R) -n-pentilpirrolidin-2-il) -N-{l- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4- (S) ,5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida cruda (192.5 g, 0.46 rrmol, 1 equiv.), preparada como en el ejemplo 10, en acetonitrilo anhidro (2 mL) , bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de amoníaco metanolico al 5% en dielorómetano . Las fracciones deseadas se acumularon, se evaporaron a sequedad y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título como un polvo mullido de color blanco (13.5 mg, 6%) . CCD, Rf= 0.75 (amoníaco metanolico al 14% en diclorometano) RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.44 (d, J = 5.8, 1) , 4.33-4.26 (m, 4), 4.01 (d, J = 2.7, 1), 3.85-3.74 (m, 6), 2.29 (s, 3), 2.1 (m, 4), 1.54 (m, 8), 1.16-1.08 (m, 12); EM (ESPOS) : 477.6 [M+H] . Ejemplo 22 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) - (3-metilbut-l-il) -N- (2- hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida El óxido de etileno (0.6 mL) se adicionó a una solución de 1- [2- (S) -4- (R) - (3-metilbut-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{1- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4- (S) , 5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) -tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida (35.1 mg, 0.084 mmol) , preparada como en el ejemplo 9, en metanol (3 mL) , a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante toda la noche . Se adicionó óxido de etileno adicional (0.6 mL) y se agitó a 4°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un sólido de color blanco, 1- [2- (S) -4- (R) - (3-metilbut-l-il) -N- (2-hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N- { 1- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4- (S) ,5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) -tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il}acetamida (24.1 mg, 62%) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, J = 9.0, 1), 5.32 (d, J = 5.4, 1), 5.24 (d, J = 3.0, 1), 4.13-4.07 (m, 1), 4.01 (ddd, J = 2.8, 9.9, 9.9, 1), 3.86 (d, J = 10.8, 1), 3.78-3.68 (m, 2), 3.61-3.57 (m, 1), 3.56-3.48 (m, 1), 3.36-3.32 (m, 1) , 3.27-3.21 (m, 1), 2.94-2.85 (m, 1), 2.76-2.70 (m, 1), 2.55 (ddd, J = 3.6, 3.6, 12.6, 1), 2.41-2.37 (m, 1), 2.36-2.27 (m, 1), 2.15 (s, 3), 2.03-1.95 (m, 2), 1.93-1.81 (m, 1), 1.54-1.42 (m, 1), 1.39-1.26 (m, 2), 1.22-1.10 (m, 2), 0.99-0.92 (m, 6), 0.90-0.84 (m, 6). EM (ESPOS) : 463.5 [M + H] + EM (ESNEG) : 461.5 [M-H] " .

Ejemplo 23 Preparación de 1- [4- (3 , 3-difluoroprop-l-il) -N- (2-hidroxiet-l- il) pirrolidin-2-il] -N-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6 - (metiltio) tetra idropiran-2-il] -2 -metilprop-l-il}acetamida El óxido de etileno (0.4 mL) se adicionó a una solución de 1- [2- (S) -4- (R) - (3 , 3-difluoroprop-l-il) pirrolidin-2-il] -N-{l- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4- (S) ,5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il}acetamida, preparada como en el ejemplo 14 (29.7 mg, 0.07 mmol) , en metanol (2 mL) , a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante toda la noche. Se agregó óxido de etileno adicional (0.4 mL) y se agitó a 4°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un sólido de color blanco, 1- [2- (S) -4- (R) - (3-metilbut-l-il) -N- (2-hidroxiet-l-il)pirrolidin-2-il] -N-{l- (R) - [2- (S) -3- (S) ,4-(S) ,5- (R) -trihidroxi-6- (R) - (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il}acetamida (19.3 mg, 59%). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 5.86 (dddd, J = 4.3, 4.3, 57, 57, 1), 5.23 (d, J" = 5.7, 1), 4.13-4.04 (m, 3), 3.75 (d, J = 3.3, 1), 3.73-3.57 (m, 2), 3.53 (dd, J = 3.3, 10.2, 1) , 3.42-3.36 (m, 1), 3.26-3.18 (m, 1), 2.88-2.78 (m, 1), 2.62-2.55 (m, 1), 2.17-2.00 (m, 4), 2.10 (s, 3), 1.94-1.73 (m, 3), 1.55-1.45 (m, 2), 0.98-0.91 (m, 6). EM (ESPOS) : 471.5 [M+H]+, EM (ESNEG) : 469.4 [M-H] ~ . Ejemplo 24 Preparación de 1- [2- (S) -4- (R) -.W-pentil-.W- (2-hidroxiet-l-il) pirrolidin-2-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) - tetrahidropiran-2-il] -2 , 2 -difluoroprop-l-il}acetamida El óxido de etileno (1 mL, exceso) se adicionó al compuesto del título del ejemplo 12 (60 mg, 0.136 mmol) en metanol (5 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a 4°C durante toda la noche . El solvente se removió y el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como el eluyente (25 mg, 38%) . CCD: Rf = 0.76 (metanol al 5% en diclorometano); RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 0.89 (m, 3), 1.30 (m, 8), 1.68 (t, J = 19.4, 3), 1.78 (m, 1), 1.99 (m, 2), 2.07 (s, 3), 2.63 (m, 1), 2.73 (m, 1), 3.19 (m, 1), 3.58 (m, 3), 3.95 (m, 1), 4.08 (dd, J = 6.0, 9.90, 1), 4.44-4.60 (m, 2), 5.26 (d, J = 5.4, 1) ; EM (ESPOS) : 485 (M+H) . Ejemplo 25 Preparación de 1- (4-_V-pentilpiperid-6-il) [3 , 4 , 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetra idropiran-2-il] -2-metilprop- l-il}acetamida El ácido de 4-pentilpiridina-2-carboxílico (10b) ( 9=pentilo) se hizo al emplear el método general P. A la 4-pentilpiridina (3 g, 20 mmol) en ácido acético (30 raL) se adicionó peróxido de hidrógeno (0.7 g, 30%, 20 mmol) y se calentó a reflujo durante toda la noche. La remoción del solvente dio por resultado un residuo, el cual se disolvió en DCM (100 mL) se secó sobre MgS04 y se filtró. La remoción de DCM dio por resultado un líquido de color café, -óxido de 4-pentilpiridina (3.3 g, 100%) . Al cianuro de trimetilsililo (2.37 g, 24 mmol) se adicionó N-óxido de 4-pentilpiridina (3.3 g, 20 mmol) en DCM (10 mL) seguido por la adición gota a gota de cloruro de dimetilcarbamoilo (2.56 g, 24 mmol) en DCM (10 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó bicarbonato de sodio (100 mL, 10%) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con DC (50 mL) y la capa orgánica, combinada se secó sobre sulfato de magnesio. La remoción del solvente dio por resultado el compuesto 10a (R9=pentilo) (4.1 g, 100%) . RM ½ (300 MHz , CD30D) d 8.52 (m, 1) , 7.46 (s, 1) , 7.27 (m, 1), 3.00 (m, 2), 2.60 (m, 2), 1.60 (m, 2), 1.27 (m, 2), 0.86 (m, 3) . EM (ES+) : 175 (M+l) . La 4-pentil-2-cianopiridina (10a) (R9=pentilo) (3.4 g, 19.5 mmol) del paso anterior se disolvió en HCl (6 N, 100 mL) y se calentó a reflujo durante toda la noche. El residuo obtenido en la remoción de HCl se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando eOH al 20% en DCM (3.7 g, 100%) para proporcionar el compuesto del producto 10(b) . RMN ¾ (300 MHz , CD30D) d 8.74 (d, J = 6.3, 1) , 8.39 (s, 1) , 8.06 (d, J = 6.3, 1), 2.98 (t, J" = 7.2, 2), 1.77 (m, 2), 1.39 (m, 4), 0.95 (t, J = 7.2, 3H) . EM (ES-) : 192 (M-l) . Luego, a la cc-tiolincosaminida de 7 -metilo 2b (R1=Me, R2=Me) (90 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 mi) se adicionaron TEA (72 mg, 0.7 mmol), BSTFA (276 mg, 1.05 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, el ácido (10b) (R9=pentilo) (138 mg, 0.7 mmol) y HATU (165 mg, 0.53 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La DMF se removió completamente, el residuo se tomó en EtOAc (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 50 mL) , salmuera (50 mL) . El producto obtenido después del secado sobre sulfato de magnesio y la concentración se tomó en metanol (10 mL) y se trató con resina NR-50 (150 mg) durante 3 horas. La resina se filtró y el solvente se removió. La purificación del producto crudo se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 3% en DCM como eluyente para obtener el compuesto 11b (R1=Me , R2=Me , R3=H, R9=pentilo) (90 mg, 59%) : RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.50 (d, J = 5.1 , 1), 7.95 (s, 1), 7.11 (ra, 1), 5.25 (d, J = 5.7, 1), 4.20-4.87 (m, 3), 3.85 (d, J= 3.3, 1), 3.55 (dd, J = 3.3, 7.2, 1), 2.72 (m, 2), 2.16 (m, 4), 1.67 (m, 2), 1.35 (m, 4), 0.96 (m, 9). EM (ES+) : 427 (M+l) . A la piridina 11b (R1=Me , R2=Me R3=H, R9=pentilo) (90 mg, 0.7 mmol) en agua (10 mL) , AcOH (3 mL) y MeOH (2 mL) se adicionó Pt02 (100 mg) , se hidrogenó a 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante toda la noche. El solvente se removió para obtener el producto crudo. La purificación del producto crudo se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 20% en DCM para obtener el compuesto del título (35 mg, 38%) . RMN ½ (300 MHz, CD3OD) d 5.23 (d, J" = 5.1, 1), 4.17 (m, 3), 3.79 (d, J = 3.3, 1), 3.52 (m, 1), 3.38 (m, 1), 3.07 (ra, 1), 2.68 (m, 1), 2.14 (m, 4), 1.88 (m, 1), 1.71 (m, 1), 1.52 (m, 1), 1.30 (m, 8), 1.07 (m, 3), 0.90 (m, 9); EM (ES+) : 433 (M+l).

Ejemplo 26 Preparación de 1- (4-metoxipiperid-6-il) -JV-{ [3, 4, 5 - trihidroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida El ácido 4-metoxipiridin-2-carboxílico, compuesto (b) (R9 = metoxi) , se hizo empleando el método general P. Al cianuro de triraetilsililo (0.95 g, 9.6 mmol) se adicionó ir-óxido de 4-metoxipiridina (1 g, 8 mmol) en DC (10 mL) , seguido por cloruro de dimetilcarbamoilo (1.03 g, 9.6 mmol) en DCM (10 mL) , gota a gota. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó bicarbonato de sodio (100 mL, 10%) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces por DCM (50 mL cada uno) . La capa orgánica, combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió para obtener el producto, compuesto 10a (0.97 g, 90%) : RM ¾ (300 MHz , CD3OD) d 8.52 (m, 1), 7.22 (m, 1), 7.01 (m, 1), 3.92 (s, 3H) ; EM (ES+) : 135 (M+l) . El 4-metoxi-2-cianopiridina, compuesto 10a (R9 = metoxi), (0.97 g, 7.2 mmol) se disolvió en HCl (6N, 50 mL) , y se calentó a reflujo durante toda la noche. El HC1 se evaporó y el producto resultante se cristalizó de acetonilo, para proporcionar el compuesto 10b (R9 = metoxi) , (0.6 g, 60%) . RMN ¾ (300 Hz, CD3OD) d 8.65 (m, 1), 7.99 (m, 1) , 7.68 (m, 1), 4.21 (s, 3H) . EM (ES") : 152 (M-l) . A la a-tiolincosaminida de 7-metilo, compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) , (90 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 mi) se adicionaron TEA (72 mg( 0.7 mmol), BSTFA (276 mg, 1.05 mmol) a 0°C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, el compuesto 10b (R9 = metoxi) (109 mg, 0.7 mmol) y HATU (165 mg, 0.53 mmol) se adicionaron a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . La DMF se removió completamente y el residuo se tomó en EtOAc (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 30 mL) , salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió para obtener un liquido similar al aceite de color café, el cual se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con resina NR-50 durante 1 hora. La resina se filtró y el solvente se removió para obtener el material crudo. La purificación se llevó a cabo con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente para obtener el compuesto 11b (Rx=Me, R2=Me , R3=H, R9=metoxi) (100 mg, 72%) . RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 8.42 (m, 1), 7.64 (m, 1), 7.07 (m, 1), 5.25 (d, «J = 5.4, 1), 4.07-4.87 (m, 3), 3.94 (m, 4), 3.56 (m, 1), 2.99 (m, 2), 2.80 (ra, 1), 2.22 (m, 1), 2.11 (s, 3), 0.96 (m, 3) . EM (ES+) : 387 ( +l) . Al compuesto 11b (R^ e, R2=Me R3=H, R9=metoxi) (100 mg, 0.26 mmol) en agua (10 mL) se adicionaron AcOH (3 mL) y MeOH (2 mL) , Pt02 (100 mg) y se hidrogenó a 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante toda la noche. El solvente se removió para obtener el producto crudo. La purificación del producto crudo se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al- 20% en DCM para obtener el compuesto del título. (9 mg, 9%) . RMN ¾ (300 MHz, CD30D) d 5.24 (d, J" = 5.7, 1), 4.17 (dd, J = 9.9; 3.3, 1), 4.07 (m, 2), 3.79 (m, 1), 3.52 (dd, J = 10.5, 3.3, 1), 3.35 (s, 3), 3.18 (m, 2), 2.72 (m, 1), 2.16 (m, 1) , 2.12 (s, 3) 1.99 (m, 2), 1.50 (m, 1), 1.24 (m, 2), 0.90 (d, <J = 6.9, 6); EM (ES+) : 393 (M+l) . Ejemplo 27 Preparación de 1- [4- (l-etilprop-l-il)piperid-6-il] -N-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 - metilpro - 1- i1}acetamida El ácido 4-isopentilpiridin~2-carboxílico, compuesto 10b (R9 = 1-etil-propilo) , se hizo al emplear el método general P. A la 4- (1-etil-propil) -piridina (8.5 g, 57 mmol) en ácido acético (30 mL) se adicionó peróxido de hidrógeno (17.8 g, 30%, 57 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. El residuo obtenido en la remoción del solvente se disolvió en DCM (100 mL) , se secó sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se removió para obtener un líquido de color café, -óxido de - (1-etil -propil ) -piridina (9 g, 95%) . A una solución de cianuro de trimetilsililo (G.5 g, 65 mmol) y N-óxido de 4- (1-etil-propil) -piridina (9 g, 54 mmol) en DCM (25 mL) se adicionó una solución de cloruro de dimetilcarbamoilo (7 g, '65 mmol) en DCM (10 mL) , gota a gota. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó bicarbonato de sodio (100 mL, 10%) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (50 mL) . La capa orgánica, combinada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió para obtener el producto, compuesto 10a (R9 = 1-etil-propilo) (9.6 g, 100%) . RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.58 (m, 1) , 7.46 (m, 1) , 7.26 (m, 1), 2.42 (m, 1), 1.77 (m, 4)) , 0.78 (t, J = 7.5, 6) . EM (ES+) : 175 (M+l) . El compuesto 10a (R9 = 1-etil-propilo) (9.5 g, 54 mmol) se disolvió en HC1 (6N, 50 mL) y se calentó a reflujo durante toda la noche. El HCl se evaporó y el producto resultante, compuesto 10b (R9 = 1-etil-propilo) , se cristalizó de acetonitrilo (10 g; 100%) . R 1H (300 Hz, CD30D) d 8.86 (m, 1), 8.45 (m, 1) , 8.20 (m, 1), 2.92 (m, 1), 1.87 (m, 4), 0.84 (t, J = 7.5, 6). EM (ES- ) : 192 (M-l) . Al ácido 10b (77 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó a-tiolincosaminida de 7-metilo, compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) , (100 mg, 0.4 mmol), seguido por HBTU (166 mg, 0.44 mmol) y DIEA (205 mg, 0.8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El producto se obtuvo con la remoción de DMF y se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar el compuesto 11b (R^ e, R2=Me, R3=H, R9= 1-etil-propilo) (150 mg, 89%) . RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 5.1, 1), 7.37 (s, 1), 7.32 (m, 1), 5.27 (d, J = 4.8, 1), 4.21-4.88 (m, 3), 3.85 (d, J = 3.6, 1), 3.56 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 2.48 (m, 1), 2.11 (m, 4), 1.00 (m, 12). EM (ES+) : 427 (M+l) . Al compuesto 11b (Ra=Me, R2=Me, R3=H, R9= 1-etil-propilo) (130 mg, 0.3 mmol) en agua (10 mL) , AcOH (2 mL) y MeOH (2 mL) se adicionó Pt02 (150 mg) y se hidrogenó a 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante toda la noche. El solvente se removió para obtener el producto crudo. La purificación se llevó a cabo mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 20% en DCM para obtener el compuesto del título (40 mg, 30%) . RMN ¾ (300 Hz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7 , 1), 4.17 (dd, J = 9.9; 3.3, 1), 4.10 (m, 2), 3.78 (m, 1) , 3.51 (m, 2), 2.81 (m, 2), 2.16 (m, 1) , 2.10 (s, 3) 1.90 (m, 2), 1.76 (m, 3), 1.40 (m, 8) , 0.91 (m, 9); EM (ES+) : 433 (M+l) . Ejemplo 28 Preparación de 1- (4-iso-propilpiperid-6-il) -iV-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida El acido 4-isopropilpiridin-2-carboxilico, compuesto (10b) (Rs = isopropilo) , se hizo al emplear el método general P. A la 4-isopropilpiridina (5 g, 0.041 mol) en ácido acético (60 mL) se adicionó peróxido de hidrógeno (30%, 4.7 g, 0.13 mol) y se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de remover el solvente, el residuo se disolvió en DCM secado sobre sulfato de magnesio y se tomó como tal para el siguiente paso. Al compuesto resultante en diclorometano (10 mL) se adicionaron cianuro de trimetilsililo (7.0 mL, 0.07 mol) y cloruro de dimetilcarbamilo (5.6 mL, 0.05 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó carbonato de potasio acuoso (10%, 50 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL) . El producto crudo obtenido en la remoción del solvente se tomó en ácido clorhídrico (6N, 30 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La remoción del ácido seguida por la cristalización del producto crudo de acetonitrilo dieron por resultado el ácido 10b (R9 = isopropilo) (5 g, 75%) . RMN 4í (300 MHz , CD30D) : d 8.78 (d, J = 6, 1), 8.42 (s, 1), 8.16 (d, J" = 6.0, 1), 3.25 (m, 1), 1.33 (d, J = 9.0, 6) EM (ES") : 164 (M-l) . A la amina, compuesto 2b (R1= e, R2=Me) , (140 mg, 0.56 mmol) en DMF (3 mL) se adicionaron BSTFA (0.59 mL, 2.24 mmol) y trietilamina (0.18 mL, 1.26 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se combinaron el ácido 10b (R9 = isopropilo) (188 mg, 1.13 mmol) y el HATU (319 mg, 0.84 mmol) y se dejó agitar durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. La DMF se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (40 mL) . El producto obtenido con la remoción del solvente se tomó en metanol y se trató con resina Dowex H+ durante 1 hora. Después de filtrar la resina, el metanol se removió para obtener el producto crudo. Luego se purificó en una columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 11b (R^Me, R2= e R3=H, R9 isopropilo) (120 mg, 53%) . RMN ¾ (300 MHz , CD30D) : d 8.42 (d, J = 5.1, 1), 7.37 (S, 1), 7.32 (m, 1), 5.27 (d, J = 4.8, 1), 4.21-4.88 (ra, 3), 3.85 (d, J = 3.6, 1), 3.56 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 2.48 (m, 1) , 2.11 (m, 1), 2.10 (s, 3), 1.20 (m, 12). E (ES+) : 399 (M+l) . Al compuesto 11b (R1=Me, R2=Me R3=H, R9 isopropilo) (100 mg, 0.257 mmol) en metanol (5 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (5 mL) se adicionó dióxido de platino (100 mg, 0.44 mmol) y se hidrogenó a 4.213 kg/cm2 (60 psi) durante 16 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se eliminó para obtener el producto crudo, el cual luego se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente . El compuesto Rf inferior fue el compuesto del título (10 mg, 9%) . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 5.24 (d, J" = 5.7, 1)·, 4.17 (dd, J = 9.9; 3.3, 1), 4.10 (m, 2), 3.80 (m, 1), 3.51 (m, 1), 3.16 (m, 1), 2.61 (m, 1), 2.16 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.90 (m, 1), 1.76 (m, 1), 1.50-1.09 (m, 5), 0.91 (m, 12); EM (ES+) : 405 (M+l) .

Ejemplo 29 Preparación de 1- (4-.V-butilpiperid-6-il) -jV-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l- il}acetamida La 4-butilpiridina se preparó al adicionar t-butóxido de potasio (0.68 g, 6 mmol) al bromuro de propilfosfonio (Aldrich) (2.4 g, 6.0 mmol) en THF (10 mL) , a 0°C y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó piridin-4-carbaldehído (428 mg, 4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto obtenido después de la remoción del solvente se tomó como tal en metanol (30 mL) al cual se adicionó paladio sobre carbono (10%, 300 mg) y se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera durante toda la noche. La remoción del solvente y la purificación con la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo dieron por resultado el producto puro 4-butilpiridina (500 mg, 92%) : RMN XH (CDC13) : d 8.42 (d, J = 6.0, 2) , 7.05 (d, J = 6.0, 1) , 2.60 (t, J" = 6.5, 2) , 1.62 (m, 2), 1.37 (m, 2), 0.93 (t, J = 7.0, 3) . EM (ES+) : 136 ( +l) . El ácido 4-butilpiridin-2-carboxílico, compuesto (10b) ( 9 = butilo) se hizo empleando el método general P. A la 4-butilpiridina (2 g, 0.014 mol) en ácido acético (15 mL) se adicionó peróxido de hidrógeno (30%, 5 mL, 0.056 mol) y se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de remover el solvente, el residuo se disolvió en DCM secado sobre sulfato de magnesio y se tomó como tal para el siguiente paso. Al compuesto del paso anterior en diclorometano (10 mL) se adicionaron cianuro de trimetilsililo (3.92 mL, 0.029 mol) y cloruro de dimetilcarbamoilo (2.67 mL, 0.028 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó carbonato de potasio acuoso (10%, 50 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL) . El producto crudo obtenido con la remoción del solvente se tomó en ácido clorhídrico (6N, 30 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La remoción del ácido seguida por la cristalización del producto crudo de acetonitrilo dieron por resultado el ácido 10b (R9 = butilo) (1.5 g, 60%) . RMN ¾ (CDC13) : d 8.92 (d, J = 6.0, 1) , 8.65 (s, 1) , 8.27 (m, 1), 3.23 (t, J = 6.5, 2), 1.98 (m, 2) , 1.67 (m, 2), 1.20 (t, J" = 7.0, 3) . EM (ES-) : 178 (M-l) . A la amina, compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) , (140 mg, 0.56 mmol) en DMF (3 mL) se adicionaron BSTFA (0.59 mL, 2.24 mmol) y trietalamina (0.18 mL, 1.26 mmol) a 0°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se adicionaron el ácido 10b (R3 = butilo) (203 mg, 1.13 raraol) y HATU (319 mg, 0.84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente. La DMF se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (40 mL) . El producto obtenido con la remoción del solvente se tomó en metanol y se trató con resina Dowex H+ durante 1 hora. Después de filtrar la resina, el metanol se removió para obtener el producto crudo. El producto luego se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto 11b (R1=Me, R2=Me R3=H, R9 = butilo) (200 mg, 86%) . RMN XH (CDC13) : 5 8.40 (d, «7 = 4.2, 1), 8.01 (s, 1), 7.29 (m, 1), 5.40 (d, J = 5.4, 1), 4.02-4.36 (m, 3), 4.80 (s, 1), 3.48-3.60 (m, 1), 3.72 (t, J = 6.0, 2), 2.49 (m, 1), 2.20 (s, 3), 1.67 (m, 4), 1.40 (m, 3), 0.98-1.18 (m, 9). Masa 413 (M+l) . Al compuesto 11b (R1=Me, R2=Me; R3=H, R9 = butilo) (200 mg, 0.49 mmol) en metanol (5 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (5 mL) se adicionó dióxido de platino (100 mg, 0.44 mmol) y se hidrogenó a 4.213 kg/cm2 (60 psi) durante 16 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se eliminó para obtener el producto crudo, el cual luego se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 20% en diclorometano como eluyente. Las fracciones de Rf inferiores proporcionaron el compuesto del título (60 mg, 29%) . RMN ½ (CDC13) : d 5.20 (d, J = 3.6, 1) , 4.20 (dd, J" = 3.0, 4.8, 1), 4.04 (m, 2), 3.80 (d, J = 3.0, 1), 3.61-3.66 (m, 1), 3.52 (dd, J = 3.3,10.2), 2.88 (m, 1), 2.17 (m, 1) , 2.14 (s, 3), 1.87 (m, 2), 1.62 (m, 2), 1.32 (m, 6), 0.89 (m, 9) ; EM (ES+) : 419 (M+l) . Ejemplo 30 Preparación de 1- (4-ciclohexilpiperid-6-il) -N-{l- [3 ,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida El ácido 4-fenilpiridin-2 -carboxílico, compuesto 10b (R9 = fenilo) , se hizo empleando el método general P. Al 4-fenilpiridin-N-óxido (1 g, 5.84 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionaron cianuro de trimetilsililo (1.5 mL, 11.6 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoilo (1 mL, 11.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó una solución acuosa de carbonato de potasio (10%, 10 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL) . El producto crudo obtenido con la remoción del solvente se tomó en ácido clorhídrico (6N, 30 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La remoción del ácido seguida por la cristalización del producto crudo de acetonitrilo dio por resultado el ácido 10b (R9' = fenilo) (1 g, 86%) . EM (ES-) : 198 ( -l) ; R N ¾ (300 Hz, CD30D) : d 7.64-7.67 (m, 3), 8.02-8.06 (m, 2), 8.53-8.56 (m, 1), 8.82 (s, 1) , 8.82-8.90 (m, 1) . A la amina 2b (R1=Me , R2=Me) , (102 mg, 0.42 mmol) en DMF (5 mL) se adicionaron BSTFA (0.549 mL, 2.1 mmol) y trietilamina (0.183 mL, 1.26 mmol) a 0°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se adicionaron ácido 10b (R9 = fenilo) (158 mg, 0.80 mmol) y HATU (302 mg, 0.80 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente. La DMF se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con bicarbonato saturado (40 mL) . El producto obtenido con la remoción del solvente se tomó en metanol y se trató con resina Dowex H+ durante 1 hora. Después de filtrar la resina, el metanol se removió para obtener el producto crudo. El residuo resultante luego se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto 11b (R1=Me, R2= e R3=H, R9 = fenilo) (50 mg, 58%) .

CCD: Rf = 0.70 (MeOH al 10%/DCM) ; EM (ES+) : 435 (M+l) ; RMN aH (300 MHz , CDC13) : d 1.01 (t, J = 6.6, 6), 2.12 (s, 3), 2.28 (m, 1), 3.56 (dd, J = 3.3, 10.5, 1), 3.90 (d, J = 3.3, 1), 4.12 (dd, J" = 5.4, 10.5, 1), 4.27-4.36 (m, 2), 4.52 (m, 2), 5.26 (d, J = 5.7, 1), 7.48-7.55 (m, 3), 7.77-7.80 (m, 2), 7.83-7.85 (m, 1), 8.37 (s, 1), 8.69 (d, J = 5.4, 1) . Al compuesto 11b (R1=Me , R2= e R3=H, R9' = fenilo) (40 mg, 0.09 mmol) en metanol (5 mL) , agua (10 mL) y ácido acético (5 mL) se adicionó dióxido de platino (100 mg, 0.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 4.213 kg/cm2 (60 psi) durante 16 horas. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó para obtener el producto crudo, el cual luego se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 25%) . CCD: Rf = 0.22 (MeOH al 20%/DCM) ; EM (ES+) : 447 (M+l); RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 0.90 (d, J = 6.8, 6), 0.93-1.05 (m, 5), 1.20 (m, 6), 1.33-1.47 (m, 4), 1.75 (m, 6), 2.10 (s, 3), 2.18-2.22 (m, 1), 2.97 (t, J = 12.3, 1), 3.39-3.52 (m, 2), 3.70-3.78 (m, 2), 4.05-4.21 (m, 3), 5.23 (d, J = 5.7, 1) .

Ejemplo 31 Preparación de 1- (4-etil-iV-hidroxietil-piperid-6-il) -iV-{l- [3 , 4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida producto del ejemplo 1 (28 mg , 0.07 mmol) en metanol (2 mL) se adicionó óxido de etileno (0.5 itiL) y se agitó a 4°C durante toda la noche. El solvente se removió y el producto resultante se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando MeOH al 20% en DCM como eluyente para obtener el compuesto del título (16 mg , 51%) como un polvo de color blanco. RMN XE (300 MHz CD3OD) : d 5.24 (d, J = 6, 1) , 4.27 (m, 1) , 4.10 (m, 2) , 3.95 (m, 1), 3.79-3.50 (m, 4) , 3.85 (m, 1) 3.74 (m, 1), 3.26 (m, 1), 2.91 (m, 2) , 2.33 (m, 1) , 2.13 (m, 4) , 1.92 (m, 1), 1.71 (m, 1) , 1.17 (m, 7) , 0.94 (m, 9) ; EM (ES+) : 435 ( +l) .

Ejemplo 32 Preparación de 1- (4-iV-pentil-iV-hidroxietil-piperid-6-il) -N- {l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida El compuesto del título se preparó utilizando los procedimientos del ejemplo 32 con el producto del ejemplo 25 como el material de inicio. R N ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 5.24 (d, J = 6.0, 1), 4.19 (m, 3), 3.79 (d, J= 3.3, 1), 3.74 (m, 1), 3.65 (m, 1), 3.54 (dd, J= 3.0, 10.2, 1), 3.25 (m, 2), 2.82 (m, 2), 2.14 (ra, 4), 1.89 (m, 1), 1.72 (m, 1), 1.28 (m, 12), 0.94 (m, 9); E (ES+) : 477 (M+l) . Ejemplo 33 Preparación de 1- (4 -i_-propil-iV-hidroxietil-piperid-6-il) - {l- [3,4, 5 -trihidroxi-6- (metiltio) tetrah.idropiran-2-il] -2 metilprop-l-il}acetamida El compuesto del título se hizo utilizando los procedimientos del ejemplo 32 con el producto del ejemplo 17 como el material de inicio. RMN ¾ (300 MHz, CD30D) : d 5.24 (d, J = 6.0, 1) , 4.19 (dd, J = 9.6; 3.3, 1), 4.11 (m, 2), 3.79 (d, J = 3.3, 1), 3.75 (m, 1), 3.65 (m, 1), 3.54 (m, 1) , 3.28 (m, 1), 2.82 (m, 2), 2.27 (m, 5) 1.90 (m, 1), 1.71 (m, 1), 1.36 (m, 8) , 0.94 (m, 9); EM (ES+) : 449 (M+l) . Ejemplo 34 Preparación de 1- [4-iV-propil-lV- (F-moc) -piperid-6-il] [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida Al producto del ejemplo 17 (50 mg, 0.123 mmol) en agua (3 mL) y dioxano (3 mL) se adicionaron Pmoc-Cl (38 mg, 0.197 mmol) y carbonato de sodio (25 mg, 0.246 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente . Los solventes se removieron y el material crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (30 mg, 51%) . CCD: Rf = 0.5 (EtOAc) . EM (ES4) = 627 (M+l) , 649 (M+Na) ; R XE (CD3OD, 200 MHz) : 7.79 (d, J = 4.6 Hz, 2), 7.59-7.62 (m, 2), 7.28-7.41 (m, 4), 5.19 (d, J = 3.8 Hz, 1) , 4.45 (m, 2), 4.24 (t, J = 4.2, 1), 3.99-4.15 (ra, 4), 3.93 (m, 1), 3.47-3.50 (m, 2), 2.05 (s, 3), 1.87 (m, 1), 1.67 (s, 2), 1.50 (m, 1), 1.30 (m, 4), 0.86-0.91 (m, 9) . Ejemplo 35 Preparación de 1- [4-n-propil-iV- (éster etílico de ácido carboxílico) -piperid-6-il] -iV-{l- [3,4,5-tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida Al producto del ejemplo 17 (50 mg, 0.123 rnmol) en agua (3 mL) y dioxano (3 mL) se adicionaron cloroformiato de etilo (20 mg, 0.147 mmol) y carbonato de sodio (25 mg, 0.246 rnmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron y el material crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo como un sólido de color blanco (40 mg, 52%) . CCD: f = 0.28 (EtOAc) . EM (ES+) = 477 (M+l), 499 ( +Na) ; RM ½ (CD3OD, 200 MHz) : 5.22 (d, J = 3.6 Hz, 1), 4.27 (m, 1), 4.03-4.14 (m, 5), 3.96 (s amplio, 1), 3.62 (m, 1) , 3.54 (d, J = 2.2 Hz, 1), 3.52 (d, J = 2.2 Hz , 1), 2.08 (s, 3) , 1.93-2.03 (m, 2), 1.75-1.85 (m, 3), 1.61 (m, 2), 1.33 (m, 4) , 1.22-1.28 (m, 3), 0.90-0.94 (m, 9). Ejemplo 36 Preparación de 1- [4 -z.-propil-.N- (éster fen lico de ácido carboxílico) -piperid-6-il] -N-{l- [3,4, 5 - trihidroxi - 6 - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metilprop-l-il}acetamida Al producto del ejemplo 17 (50 mg, 0.123 mmol) en agua (3 mL) y dioxano (3 mL) se adicionaron cloroformiato de fenilo (40 mg, 0.246 mmol) y carbonato de sodio (25 mg, 0.246 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante tota la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron y el material crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (30 mg, 47%) .

CCD: Rf = 0.4 (EtOAc) . EM (ES+) = 526 (M+l), 548 (M+Na) ; RMN XH (CD3OD, 200 MHz) : 7.36 (t, J = 3.8 Hz, 2), 7.17-7.23 (m, 10), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 2), 5.20 (d, J = 3.6 Hz, 1), 4.09 (m, 3), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 1), 3.82 (m, 2), 3.46 (m, 2), 2.01 (s, 3), 2.00 (m, 1), 1.71 (m, 1), 1.46-1.36 (m, 4) , 0.96-0.90 (m, 9) . Ejemplo 37 Preparación de 1- [4- (4, 4-difluoropent-1- il) pirrolidin-2-il] - _V-{l- [3,4 , 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida A una solución del aldehido 8a, preparado por el primer paso en el método general L, (510 mg, 1.47 mmol, 1 equiv.) en benceno (8 mL) se adicionó 1-txifenilfosforaniliden-2-propanona (Aldrich) (702 mg, 2.2 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster 2-metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-oxo-pent-2-enil) -pirrolidin-1 , 2-dxcarboxilxco como un aceite (237 mg, 42%) .

EM (ESPOS) : 410.2 [M + Na]+, 288.3 [M-Boc + H]+; E (ESNEG) : 386.2 [ -H] " . A una solución del éster 2-metílico del éster 1-te-rc-butílico del ácido 4- (4 -oxo-pent-2-enil) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (193 mg, 0.5 mmol , 1 equiv.) en benceno (0.9 mL) se adicionó una solución del hexámero de trifenilfosfina-hidruro de cobre (I) en benceno (3.6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se adicionó hexano (13 mL) . La mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico del ácido 4- (4-oxo-pentil) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (127 mg, 65%) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.35-7.30 (m, 5), 5.25-5.04 (m, 2), 4.42-4.25 (m, 1), 3.77-3.62 (m, 1), 3.00-2.85 (m, 1), 2.39 (t, J" = 7, 2), 2.34-1.47 (m, 7), 2.10 (s, 3), 1.43 (s, 3H) , 1.31 (s, 6H) ; EM (ESPOS): 412.3 [M + Na]+, 290.3 [ -Boc + H]+; EM (ESNEG): 388.4 [ -H] " . A una solución del éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico del ácido 4- (4-oxo-pentil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (155 mg, 0.40 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (1.5 mL) a -78°C se adicionó DAST (0.21 mL, 1.60 mmol, 4 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por DAST adicional (0.32 mL, 2.4 mmol, 6 equiv.) a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster 2-metílico de áster 1- terc-butílico del ácido 4- (4,4-difluoro-pentil) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico como un aceite de color amarillo (88 mg, 54%) . EM (ESPOS) : 434.2 [M + Na]+, 312.3 [M-Boc + H]+. A una solución del éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico del ácido 4- (4 , 4-difluoro-pentil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (88 mg, 0.21 mmol, 1 equiv.) en THF (1.2 mL) y agua (0.4 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (45 mg, 1.07 mmol, 5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se lavó con éter. La capa acuosa se tomó en acetato de etilo, se dividió con ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lavó con agua (1 x) , salmuera (1 x) , se secó y se concentró para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4 , 4-difluoro-pentil) pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico (66 mg, 96%) . RM ¾ (300 MHz, CDC13) d 4.39-4.34 (m, 1), 3.57-3.48 (m, 1), 2.92-2.83 (m, 1), 2.57-2.50 (m, 1), 2.30-2.18 (m, 1), 1.91-1.73 (m, 3), 1.64-1.36 (m, 7), 1.48 (s, 9); EM (ESPOS) : 344.3 [M + Na] +, 222.3 [M-Boc + H]+; EM (ESNEG) : 320.2 [M-H]~. A una solución del compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) (50 mg, 0.20 mmol, 1 equiv.) en D F seco (0.5 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (88.3 up, 0.64 mmol, 3.2 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (79.2 µ?.,, 0.30 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al ácido (66 mg, 0.21 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, seguido por la adición de HATU (96.8 mg, 0.25 mmol, 1.25 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, agua, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . A una solución de lincosamina protegida con Boc anterior en DC (9 mL) con sulfuro de metilo (0.20 mL) se adicionaron ácido trifluoroacético (3 mL) y agua (0.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 75%) como un sólido de color blanco.

R N XH (300 MHz , CD3OD) : d 5.24 (d, J = 5.4, 1) , 4.16 (dd, J" = 3.3, 9.9, 1), 4.11-4.00 (m, 3), 3.75 (d, J = 3.3, 1) , 3.51 (dd, J = 3.3, 10.2, 1) , 3.40-3.32 (m, 1) , 2.71 (dd, J = 8.2, 10.6, 1), 2.23-2.05 (m, 3) , 2.10 (s, 3), 1.98-1.76 (m, 3), 1.63-1.39 (m, 7) , 0.94-0.87 (m, 6) . E (ESPOS) : 455.3 [M + H]+. Ejemplo 38 Preparación de 1- [ - (3 , 3 -difluorobut-l-il) irrolidin-2 -il] -N- {l- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 - metilprop-l-il}acetamida El bromuro de trifenilfosfonio de etilo (Aldrich) (2.92 g, 7.86 mmol , 3.9 equiv.) y t-butóxido de potasio (0.61 g, 5.44 mmol, 2.7 equiv.) se suspendieron en tolueno (26 mL) bajo nitrógeno con agitación vigorosa. Después de 4 horas, se adicionó gota a gota una solución del aldehido 8a preparado por el primer paso en el método general L (700 mg, 2.01 mmol, 1 equiv.) en tolueno (17 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de etilo (150 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2X) , salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un aceite claro, éster 2-metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4-but-2-enil-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico (360 mg, 50%) . EM (ESPOS) : 260.3 [M + H-Boc]+. A una solución del éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico del ácido 4-but-2-enil-pirrolidin-l , 2-dicarboxílico (149 mg, 0.42 mmol, 1 equiv. ) en DMF (1.4 mL) y agua (0.2 mL) se adicionaron cloruro de paladio (II) (7.4 mg, 0.042 mmol, 0.1 equiv.) y cloruro de cobre (I) (41.1 mg, 0.42 mmol, 1 equiv.). La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche con oxígeno que burbujeaba en la mezcla. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (Ix) , salmuera (lx) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la CCD preparativa para proporcionar el éster 2-metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3-oxo-butil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (110 mg, 71%). RM ½ (300 MHz, CDC13) 6 7.35-7.28 (m, 5), 5.24-5.03 (m, 2), 4.43-4.25 (m, 1), 3.75-3.61 (m, 1), 3.01-2.87 (m, 1), 2.44-2.35 (m, 2), 2.28-2.15 (m, 1), 2.11 (s, 3), 2.09-1.98 (m, 1), 1.91-1.51 (m, 3), 1.43 (s, 3.4H), 1.31 (s, 5.6H). EM (ESPOS): 398.3 [ + Na]+, 276.3 [M-Boc + H]+. A una solución del éster 2-metílico de éster 1-terc-butílico del ácido 4- (3-oxo-butil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (110 mg, 0.29 mmol , 1 equiv. ) en dielorómetaño (1.1 mL) a -78°C se adicionó DAST (0.16 mL, 1.17 mmol, 4 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguida por DAST adicional (0.23 mL, 1.76 mmol, 6 equiv.) a -78 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCC>3 (Ix) , se secó, se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster 2 -metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-butil ) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (92.7 mg, 80%) . EM (ESPOS) : 420.3 [M + Na] +. A una mezcla del éster 2 -metílico de éster l-terc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-butil) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (92.7 mg, 0.23 mmol, 1 equiv.) en THF (1.2 mL) y agua (0.4 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (49 mg, 1.17 mmol, 5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, el THF se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua, se lavó con éter. La capa acuosa se tomó en acetato de etilo, se dividió con ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lavó con agua (lx) , salmuera (lx) , se secó y se concentró para proporcionar un sólido de color blanco, éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-butil ) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (59.7 mg, 83%) . R ¾ (300 Hz, CDCl3) d 4.40-4.36 (m, 1), 3.59-3.52 (m, 1), 2.94-2.86 (m, 1), 2.55-2.48 (m, 1), 2.33-2.15 (m, 1), 1.92-1.73 (m, 3), 1.66-1.40 (m, 5), 1.47 (s, 9); EM (ESPOS) : 330.2 [M + Na] +, 208.2 [M-BOC + H] +; EM (ESNEG) : 306.1 [?-? . A una solución del compuesto 2b ( /^Me, R2=Me) (50 mg, 0.20 mmol , 1 equiv. ) en D F seco (0.5 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (hasta 88.3, 0.64 mmol, 3.2 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (79.2 µ??, 0.30 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al éster 1-terc-butílico del ácido 4- (3 , 3-difluoro-butil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (59.7 mg, 0.20 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, seguida por la adición de HATU (93.3 mg, 0.25 mmol, 1.25 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, agua, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe. A una solución del jarabe anterior en DCM (9 mL) con sulfuro de metilo (0.20 mL) se adicionaron ácido trifluoroacetico (3 mL) y agua (0.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 72%) como un sólido de color blanco. RMM ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 5.24 (d, J = 5.7, 1) , 4.22-4.13 (m, 2) , 4.10-4.04 (m, 2) , 3.76 (d, J = 2.4, 1) , 3.54-3.42 (m, 2), 2.84-2.76 (m, 1), 2.29-1.83 (m, 5), 2.10 (s, 3), 1.67-1.51 (m, 6), 0.95-0.87 (m, 6) . EM (ESPOS) : 441.3 [M + H]+. Ejemplo 39 Preparación de 1- [4 - (3 , 3 -difluoropent-l-il) irrolidin-2 -il] - N-{l- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetra idropiran-2-il] -2 - metilprop-l-il}acetamida A una solución del compuesto 7c (R9' = 2-pentenilo) preparado utilizando métodos del método general K (323.7 mg, 0.87 mmol, 1 equiv.) en DMF (2.8 mL) y agua (0.4 mL) a 0°C se adicionaron cloruro de paladio (II) (15.4 mg, 0.087 mmol, 0.1 equiv.) y cloruro de cobre (I) (85.9 mg, 0.87 mmol , 1 equiv.) . La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche con oxigeno que burbujeaba en la mezcla. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró bajo alto vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (lx) , salmuera (lx) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la CCD preparativa para proporcionar el áster 2 -metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3 -oxo-pentil) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (242 mg, 72%). EM (ESPOS) : 412.3 [M + Na]+, 290.3 [M - Boc + H]+. Al éster 2 -metílico de éster 1- erc-butílico del ácido 4- (3-oxo-pentil) -pirrolidin-1, 2 -dicarboxílico (242 mg, 0.62 mmol, 1 equiv.) en dicloro etano (2.3 mL) a -78°C se adicionó DAST (0.33 mL, 2.49 mmol, 4 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas seguida por la adición de más DAST (0.49 mL, 3.73 mmol, 6 equiv.) a -78°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCC>3 acuoso, saturado (lx) , se secó, se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía al éster 2-metílico de éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3, 3-difluoro-pentil) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (117 mg, 46%). RMN aH (300 MHz, CDC13) d 7.35-7.26 (m, 5), 5.25-5.04 (m, 2), 4.44-4.27 (m, 1), 3.79-3.64 (m, 1), 3.02-2.89 (m, 1) , 2.32-2.17 (m, 1), 2.13-2.02 (m, 1), 1.91-1.68 (m, 5), 1.57-1.47 (m, 2) , 1.44 (s, 3.5H) , 1.31 (s, 5.5H) , 0.97 (t, J = 7.5, 3) . EM (ESPOS) : 434.3 [M + Na]+, 312.3 [M-Boc + H] + . A una solución del éster 2 -metílico de éster 1-terc-butí lico del ácido 4- (3 , 3-difluoro-pentil) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (106 mg, 0.26 mmol , 1 equiv.) en THF (2.4 mL) y agua (0.8 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (54 mg, 1.29 mmol, 5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL) , se lavó con éter (20 mL) . La capa acuosa se tomó en acetato de etilo (50 mL) , se dividió con ácido cítrico al 10% (25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x) , salmuera (1 x) , se secó y se concentró para proporcionar el éster 1- erc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-pentil) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico como un aceite claro (82.1 mg, 99%) . RM ½ (300 MHz, CDC13) d 4.40-4.36 (ra, 1) , 3.58-3.51 (m, 1) , 2.94-2.86 (m, 1), 2.57-2.51 (m, 1), 2.30-2.15 (m, 1), 1.92-1.72 (m, 5), 1.62-1.53 (m, 2), 1.48 (s, 9) , 0.99 (t, J = 7.5, 3); EM (ESPOS) : 344.3 [M + Na]+, 222.3 [M-Boc + H]+. A una solución del compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) (50 mg, 0.20 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (0.5 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (88.3 µ?., 0.64 mmol, 3.2 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (79.2 µL, 0.30 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se adicionó al éster 1-terc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-pentil) -pirrolidin-1 , 2 -dicarboxílico (76.6 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, seguido por la adición de HATU (111.9 mg, 0.29 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo (60 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (30 mL) , agua (30 mL) , NaHC03 saturado (30 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. A una solución del aceite anterior en DCM (9 mL) con sulfuro de metilo (0.20 mL) se adicionaron ácido trifluoroacético (3 mL) y agua (0.20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 80%) como un sólido de color blanco. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1) , 4.20-4.04 (m, 4), 3.76 (d, J" = 2.7, 1), 3.51 (dd, J = 3.4, 10.3, 1), 3.43 (dd, J = 6.9, 10.8, 1), 2.77 (dd, J = 8.4 10.8, 1), 2.30-2.05 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.03-1.76 (ra, 5) 1.64-1.54 (m, 2), 1.03-0.89 (m, 9); EM (ESPOS) : 455.4 [M H]+. Ejemplo 40 Preparación de 1- [4- (3 , 3 -difluoropent-l-il) -N- (2-hidroxiet-l il) pirrolidin-2 -il] -N-{l- [3 , 4 , 5-trihidroxi- 6 - (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l-il}acetamida A una solución del producto del ejemplo 42 (17.9 mg, 0.039 mmol) en MeOH (2 mi) a 0°C se adicionó óxido de etileno (0.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante toda la noche . La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (8.2 mg, 42%) . RMN aH (300 MHz, CD30D) : d 5.23 (d, J = 5.7, 1) , 4.13-4.05 (m, 3), 3.75 (d, J = 3.6, 1), 3.72-3.57 (m, 2), 3.53 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 3.41-3.36 (m, 1), 3.22 (dd, J = 3.3, 10.8, 1), 2.88-2.78 (m, 1). 2.63-2.54 (m, 1), 2.18-1.99 (m, 4), 2.10 (s, 3), 1.93-1.75 (m, 5) , 1.57-1.46 (m, 2), 1.01-0.90 (m, 9) ; EM (ESPOS) : 499.6 [M + H]+; EM (ESNEG) : 497.5 [ -H]~. Ejemplo 41 Preparación de 1- (4- (2 , 2-difluoroet-l-il)piperid-6-il) -iV-{l- [3,4, 5- trihidroxi - 6 - (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- me ilpro - 1- il}acetamida prepara utilizando los métodos descritos en el método general R. A un matraz seco se adicionaron el compuesto 14a (1.4 g, 5.32 mmol, 1 eguiv.), trifenilfosfina (111.6 mg, 0.43 mmol, 0.08 equiv.) , yoduro de cobre (I) (81 mg, 0.43 mmol, 0.08 equiv.), acetato de paladio (47.7 mg, 0.21 mmol, 0.04 equiv.) y trietilamina (20 mL) . La mezcla se desaereó con nitrógeno, seguida por la adición de dietil-acetilo de propiolaldehído (1.36 g, 10.65 mmol, 2 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo vacío para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un aceite de color amarillo, compuesto 14b (R9' = 3 , 3-dietoxi-prop-l-inilo) (1.4 g, 100%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 8.69 (dd, J = 0.8, 5.0, 1), 8.15 (dd, J = 0.8, 1.4, 1), 7.49 (dd, J = 1.7, 5.0, 1) , 5.48 (s, 1), 3.99 (s, 3), 3.82-3.73 (m, 2), 3.71-3.62 (m, 2), 1.26 (t, J = 7.2, 6) . EM (ESPOS) : 264.5 [M + H]+. A una solución del compuesto 14b (R9' = 3, 3-dietoxi-prop-l-inilo) (1.4 g, 5.32 mmol) en metanol (100 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (0.3 g) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El paladio se removió mediante la filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 14c (R9=3,3-dietoxipropilo) como un aceite (1.39 g, 98%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.60 (d, J = 5.1, 1), 7.98 (d, J = 0.9, 1), 7.31-7.28 (m, 1), 4.45 (t, J = 5.4, 1), 3.98 (s, 3), 3.72-3.58 (m, 2), 3.52-3.39 (m, 2), 2.79-2.72 (m, 2), 1.99-1.90 (m, 2), 1.22-1.15 (m, 6). A una mezcla del compuesto 14c (R9=3,3-dietoxipropilo) (0.68 g, 2.55 mmol) en ácido acético (8 mL) y agua (2 mL) se adicionó ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y el solvente se removió bajo alto vacio. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (lx) , salmuera (lx) . La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (3-oxo-propil) -piridin-2 -carboxílico como un aceite de color amarillo (0.27 g, 55%) . A una solución del éster metílico del ácido 4- (3-oxo-propil) -piridin-2-carboxílico de aldehido (0.27 g, 1.4 mmol, 1 equiv.) en DCM (5 mi) a -78°C se adicionó DAST (0.91 g, 5.6 mmol, 4 equiv.) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (60 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante la CCD preparativa CCD (MeOH al 5% en DCM) al éster metílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-propil) -piridin-2-carboxílico (137 mg, 45%): RM ¾ (300 MHz , CDC13) d 8.64 (d, J = 5.1, 1), 8.00-7.98 (m, 1), 7.33-7.29 (m, 1), 5.85 (dddd, J" = 4.1, 4.1, 56.4, 56.4, 1), 3.99 (s, 3), 2.90-2.83 (m, 2), 2.28-2.09 (m, 2); EM (ESPOS) : 216.4 [M + H]+. A una solución del éster metílico del ácido 4-(3 , 3 -difluoro-propil ) -piridin-2 -carboxílico (130 mg, 0.6 mmol) (o el compuesto 14c (R9 = 2 , 2 -difluoroetilo) preparado en los pasos anteriores) en MeOH (3 mi) y agua (3 mL) se adicionaron HCl concentrado (0.25 mL, 3.0 mmol, 5 equiv.) y óxido de platino (65 mg) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración y el producto filtrado se evaporó para proporcionar un jarabe claro. Al residuo anterior se adicionó NaOH 2N (1.21 mL) y alcohol t-butílico (0.7 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se adicionó bicarbonato de di-t-butilo (0.16 g, 0.73 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacio. El residuo se diluyó con agua (10 mL) , se lavó con éter (20 mL) . La capa acuosa se acidificó con HC1 2N a pH = 2.0 y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3 , 3 -difluoro-propil) -piperidin-1, 2-dicarboxílico como un jarabe claro (163 mg, 88%) . RMN aH (300 MHz, CDC13) d 5.77 (dddd, J = 4.2, 4.2, 56.6, 56.6, 1), 4.34 (t, J = 6.4, 1), 3.62-3.50 (m, 1), 3.41-3.30 (m, 1), 2.05-1.96 (m, 1), 1.92-1.73 (m, 4), 1.70-1.60 (m, 1), 1.52-1.32 (m, 3), 1.43 (s, 9); EM (ESPOS) : 330.5 [ + Na]+; EM (ESNEG) : 306.5 [M-H] " . A una mezcla de la sal de HCl del compuesto 2b (Ra=Me, R2=Me) (140 mg, 0.49 mmol, 1 equiv. ) en DMF seco (1.2 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.34 mL, 2.43 mmol, 5 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (0.20 mL, 0.74 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionaron el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3,3-difluoro-propil ) -piperidin-1 , 2 -dicarboxílico (153 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv.) y HATU (235 mg, 0.62 mmol , 1.26 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (Ix) , agua (lx) , NaHC03 (lx) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe de color rosa, el cual se utilizó sin purificación. A una solución del jarabe anterior en DCM (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) se adicionaron ácido trifluoroacetico (5 mL) y agua (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacio y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (isómero interior, 93 mg, 43%) como un sólido de color blanco . RM ¾ (300 MHz, CD3OD) : d 5.90 (dddd, J = 4.2, 4.2, 56.7, 56.7, 1), 5.24 (d, J" = 6 , l) , 4.21 (dd, J" = 3.5,9.8, 1) , 4.11-4.04 (m, 2), 3.84-3.77 (m, 2), 3.51 (dd, J = 3.2, 10.3, 1), 3.45-3.37 (m, 1), 3.07-2.98 (m, 1), 2.23-2.12 (m, 2) , 2.11 (s, 3), 1.98-1.66 (m, 4), 1.52-1.26 (m, 4), 0.94-0.88 (m, 6). EM (ESPOS) : 441.7 [M + H]+.

Ejemplo 42 Preparación de 1- (4- (3 , 3 -difluoroprop-l-il)piperid-6-il) - {l- [3,4, 5 -trihidroxi- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2 metilprop- 1-il}aceta ida A una solución de sulfóxido de metilo (0.58 mi, 8.16 mmol, 2.4 equiv.) en diclorometano (1.8 mL) a -72°C se adicionó una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (2.04 mL, 4.08 mmol, 1.2 equiv.) durante un periodo de 1 minuto. La mezcla se agitó a -72°C durante 25 minutos, seguida por la adición gota a gota de una solución del alcohol 14c (R9=4-hidroxibutilo) , preparada utilizando los procedimientos en el método general R; (0.71 g, 3.4 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (4.8 mL) durante un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -72°C durante 25 minutos, luego se calentó a -50°C y se agitó durante 2 horas adicionales. Se adicionó trietilamina (1.89 mi, 13.6 mmol, 4.0 equiv.) y se agitó a -50°C durante 25 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (Ix) , NaHC03 acuoso, saturado (lx) , salmuera (lx) , se secó, se evaporó y se co-evaporó con tolueno anhidro para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (4-oxo-butilo) -piridin-2 -carboxilico de aldehido como un aceite (0.66 mg, 94%) . RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 9.78 (s, 1), 8.62 (d, J = 5.1, 1), 7.97 (s, 1), 7.29 (d, J = 5.1, 1), 3.99 (s, 3), 2.72 (t, J = 7.8, 2), 2.50 (t, J" = 7.2, 2), 2.04-1.93 (m, 2); EM (ESPOS) : 230.4 [M + Na] + . A una solución del éster metílico del ácido 4- (4-oxo-butil) -piridin-2-carboxílico (0.66 g, 3.19 mmol, 1 equiv.) en DCM (12 mL) a -78°C se adicionó DAST (1.69 mL, 12.75 mmol, 4 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche . La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , salmuera (lx) , se secó, se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (4, 4-difluorobutil) -piridin-2-carboxílico (0.54 g, 74%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (d, J = 5.1, 1) , 7.97-7.95 (m, 1), 7.29-7.26 (m, 1), 5.81 (dddd, J = 3.9, 3.9, 56.6, 56.6, 1), 3.98 (s, 3), 2.74 (t, J = 7.2, 2), 1.93-1.77 (m, 4). EM (ESPOS): 230.4 [M + H]+, 252.4 [M + Na]+. A una mezcla del éster metílico del ácido 4- (4,4-difluorobutil) -piridin-2 -carboxilico (0.54 g, 2.36 mmol, 1 equiv.) en MeOH (8 mL) y agua (8 mL) se adicionaron HC1 concentrado (0.59 mL, 7.07 mmol, 3 equiv.) y óxido de platino (0.2 g) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración y el producto filtrado se evaporó para proporcionar el residuo. EM (ESPOS) : 236.6 [ + H]+. Al residuo preparado anteriormente se adicionaron NaOH 2N (4.72 mL) y alcohol t-butílico (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se adicionó bicarbonato de di-t-butilo (0.77 g, 3.54 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL) , se lavó con éter (20- mL) . La capa acuosa se acidificó con HCl 2N a pH = 2.0, se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4 , 4-difluoro-butil) -piperidin-1 , 2 -dicarboxilico (0.67 g, 89%) . M ¾ (300 MHz, CDCl3) d 5.77 [dddd, J = 4.3, 4.3, 56.8, 56.8, 1), 4.30 (t, J = 6.8, 1), 3.58-3.47 (m, 1), 3.41-3.31 (m, 1), 2.05-1.96 (m, 1), 1.87-1.68 (m, 4), 1.65-1.56 (m, 1), 1.51-1.30 (m, 5), 1.43 (s, 9); EM (ESPOS): 344.5 [M + Na]+. A una mezcla de la sal de HCl del compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) (153 mg, 0.53 mmol, 1 eguiv.) en DMF seco (1.3 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.37 mL, 2.66 mmol, 5 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (0.21 mL, 0.80 mmol , 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionaron el éster 1-terc-butílico del ácido 4- (4 , 4-difluoro-butil) -piperidin-1 , 2-dicarboxílico (196 mg, 0.61 mmol, 1.15 equiv.) y HATU (293 mg, 0.77 mmol, 1.45 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (lx) , agua (Ix) , NaHC03 saturado (lx) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un jarabe. El residuo se disolvió en metanol (20 mL) , luego se secó y se adicionó resina Dowex lavada (100 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un jarabe claro, el cual se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un jarabe claro (0.25 g, 85%). EM (ESPOS) : 555.8 [M + H]+. A una solución del jarabe anterior en DCM (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) se adicionaron ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente ' durante 1 hora . El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (isómero inferior, 70 mg, 34%) como un sólido de color blanco. RMN ¾ (300 MHz, CD30D) : d 5.88 (dddd, J = 4.4, 4.4, 57, 57, 1), 5.24 (d, J = 5.4, 1), 4.20 (dd, J = 3.2, 10.1, 1), 4.12-4.03 (m, 2), 3.90-3.80 (ra, 2), 3.52 (dd, J = 3.5, 10.3, 1), 3.46-3.39 (m, 1), 3.09-2.98 (m, 1), 2.25-2.12 (m, 2), 2.11 (s, 3), 1.98-1.67 (m, 4), 1.56-1.30 (m, 6), 0.95-0.87 (m, 6); EM (ESPOS) : 455.7 [M + H]+. Ejemplo 43 Preparación de 1- (4- (5, 5-difluoropent-l-il) piperid-d -il) -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop- 1-il}acetamida El método se utilizó para preparar el compuesto 14c (R9' = 5-hidroxipentil) (A un matraz seco se adicionaron el compuesto 14a (2 g, 7.60 mmol, 1 equiv. ) , trifenilfosfina (159.4 mg, 0.61 mmol, 0.08 equiv.), yoduro de cobre (I) (115.8 mg, 0.61 mmol, 0.08 equiv.), acetato de paladio (68.2 mg, 0.30 mmol, 0.04 equiv.) y trietilamina (28 mL) . La mezcla se desaereó con nitrógeno, seguido por la adición de 4-pentin-l-ol (1.28 g, 15.21 mmol, 2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . El solvente se removió bajo vacío para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto 14b (R5' = 5-hidroxipent-l-in-ilo) . A una solución del compuesto 14b (R9' = 5-hidroxipent-l-in-ilo) en metanol (60 mL) se adicionó paladio al 10% sobre carbono (0.62 g) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El paladio se removió mediante la filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo 14c (R9 = 5-hidroxipentilo) (1.34 g, 79%). Rffl ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.62 (d, J = 4.8, 1), 7.97 (s, 1), 7.31 (dd, J = 1.6, 5, 1), 3.99 (s, 3), 3.63 (t, J = 6.5, 2), 2.70 (t, J = 7.7, 2), 1.74-1.53 (m, 4), 1.46-1.34 (m, 2) . A una solución de sulfóxido de metilo (0.46 mL, 6.42 mmol, 2.6 equiv.) en diclorometano (1.4 mL) a -72°C se adicionó una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1.61 mL, 3.21 mmol, 1.3 equiv.) durante un periodo de 1 minuto. La mezcla se agitó a -72 °C durante 25 minutos, seguida por la adición gota a gota de una solución de piridina 14c (R9 = 5-hidroxipentilo) (0.55 g, 2.47 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (3.8 mL) durante un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -72°C durante 25 minutos, luego se calentó a -50°C y se agitó durante 2 horas adicionales. Se adicionó trietilamina (1.48 mL, 10.7 mmol, 4.33 equiv.) y se agitó a -50°C durante 25 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) , NaHC03 acuoso, saturado (lx) , salmuera (lx) , se secó, se evaporó y se co-evaporó con tolueno anhidro al éster metílico del ácido 4- (5-oxo-pentil) -piridin-2-carboxílico (0.48 mg, 88%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 9.75 (t, J = 1.4, 1), 8.61 (d, «7 = 5.1, 1), 7.97-7.95 (m, 1), 7.28 (dd, J" = 1.7, 5, 1) , 3.99 (s, 3), 2.73-2.67 (m, 2), 2.50-2.44 (m, 2), 1.71-1.63 (m, 4) . A una solución del aceite de éster metílico del ácido 4- (5-oxo-pentil) -piridin-2 -carboxílico (0.48 g, 2.19 mmol, 1 equiv.) en DCM (8 mL) a -78°C se adicionó DAST (1.41 g, 8.74 mmol, 4 equiv.) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía al éster metílico del ácido 4- (5 , 5-difluoro-pentil) -piridin-2 -carboxílico (278 mg, 52%) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (dd, J = 0.6, 4.8, 1), 7.97-7.95 (m, 1), 7.28 (dd, J = 1.5, 4.8, 1), 5.78 (dddd, J = 4.3, 4.3, 57, 57, 1), 3.99 (a, 3), 2.70 (t, J" = 7.7, 2), 1.94-1.66 (m, 4), 1.55-1.43 (m, 2).

EM (ESPOS) : 244.2 [M + H] + A una mezcla del éster metílico del ácido 4- (5,5-difluoro-pentil) -piridin-2 -carboxílico (278 mg, 1.14 mmol) en MeOH (5 mL) y agua (5 mL) se adicionaron HCl concentrado (0.286 mL, 3.43 mmol , 3 equiv.) y óxido de platino (140 mg) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración y el producto filtrado se evaporó al éster 2-metílico del ácido 4- (5 , 5-difluoro-pentil) -piperidin-2-carboxílico . EM (ESPOS) : 250.2 [M + H]+. Al residuo anterior, éster 2-metílico del ácido 4- (5, 5-difluoro-pentil) -piperidin-2-carboxílico, se adicionaron NaOH 2N (2.3 mi) y alcohol t-butílico (1.2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Luego se adicionó dicarbonato de di-t-butilo (0.37 g, 1.72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua, se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl 2N a pH = 2.0, se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron y se concentraron al éster 1- terc-butílico del ácido 4- (5, 5-difluoro-pentil) -piperidin-1 , 2 -dicarboxílico (310 mg, 81%). RM ½ (300 MHz, CD30D) d 5.84 (dddd, J = 4.5, 4.5, 57, 57, 1), 4.31 (t, J = 6.3, 1), 3.65-3.56 (m, 1), 3.35-3.25 (m, 1), 2.03-1.63 (m, 5), 1.48-1.30 (m, 8), 1.43 (s, 9) . A una mezcla de la sal de HC1 del compuesto 2b (R1=Me , R2=Me) (223.7 mg, 0.78 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (1.9 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.54 mL, 3.89 mmol, 5 equiv.) , seguido por la adición de BSTFA (0.31 mL, 1.17 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionaron el áster 1- terc-butílico del ácido 4- (5 , 5-difluoro-pentil) -piperidin-l , 2 -dicarboxílico (272 mg, 0.81 mmol, 1.05 equiv.) y HATU (391 mg, 1.03 mmol, 1.32 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (lx) , agua (lx) , NaHC03 saturado (lx) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) , luego se secó y se adicionó resina Do ex lavada (150 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un jarabe claro, el cual se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un jarabe claro (0.26 g, 72%) . A una solución del jarabe anterior en DCM (15 mL) son sulfuro de metilo (0.33 mL) se adicionaron ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (isómero inferior, 40 mg, 15%) como un sólido de color blanco. R 1H (300 Hz, CD3OD) d 5.86 (dddd, J = 4.5, 4.5, 57, 57, 1), 5.24 (d, J = 5.7, 1), 4.21 (dd, «7 = 3.3, 9.9, 1) , 4.11-4.04 (m, 2), 3.86-3.78 (m, 2), 3.51 (dd, «7 = 3.5, 10.4, 1) , 3.47-3.38 (m, 1), 3.07-2.97 (m, 1), 2.23-2.12 (m, 2), 2.11 (s, 3), 1.98-1.64 (m, 4), 1.50-1.27 (m, 8), 0.94-0.87 (m, 6); EM (ESPOS) : 469.4 [M + H]+. Ejemplo 44 Preparación de 1- (4- (5-fluoropent-l-il)piperid-6-il) [3,4, 5-trihidroxx- 6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida ? una solución del compuesto 14c (R9 = 5- hidroxipentilo) (0.66 g, 2.96 mmol, 1 equiv. ) , preparado como se describiera en el método general R y en la síntesis del ejemplo 47, en DCM (11 mL) a -78°C se adicionó DAST (1.91 g, 11.85 mmol , 4 equív.) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piridin-2-carboxílico (254 mg, 38%) . Rffl ¾ (300 MHz, CDC13) d 8.62 (d, J = 4.8, 1), 7.97 (d, J = 1.2, 1), 7.30 (dd, J = 1.7, 5, 1) , 4.50 (t, J = 5.9, 1), 4.34 (t, J = 6, 1), 3.99 (s, 3), 2.70 (t, J = 7.7, 2), 1.80-1.62 (m, 4), 1.50-1.41 (m, 2) . A una mezcla de éter metílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piridin-2 -carboxilico (254 mg, 1.13 mmol) en MeOH (5 mL) y agua (5 mL) de adicionaron HC1 concentrado (0.28 mL, 3.39 mmol, 3 equiv.) y óxido de platino (130 mg) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (1 atm) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración el producto filtrado se evaporó para proporcionar el éster 2-metílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piperidin-2-carboxílico . EM (ESPOS) : 232.4 [M + H]+. Al éster 2-metílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piperidin- 2 -carboxilico se adicionó NaOH 2N (2.43 mL) y alcohol t-butílico (1.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se adicionó dicarbonato de t-butilo (0.40 g, 1.82 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacio. El residuo se diluyó con agua, se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl 2N a pH = 2.0, se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piperidin-1, 2 -dicarboxílico como un jarabe (254 mg, 71%). R N XH (300 MHz, CDC13) d 4.52-4.06 (m, 3), 3.55-3.30 (m, 2), 2.03-1.94 (m, 1), 1.81-1.54 (m, 4), 1.45-1.20 (m, 8), 1.43 (s, 9). EM (ESPOS) : 218.3 [M + Na - Boc]+. A una mezcla de la sal de HCl del compuesto 2b (R^Me, R2=Me) (213.8 mg, 0.74 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (1.8 mL) a 0°C se adicionó trietilamina (0.52 mL, 3.72 mmol, 5 equiv.), seguida por la adición de BSTFA (0.30 mL, 1.12 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se adicionaron el éster 1- terc-butílico del ácido 4- (5-fluoro-pentil) -piperidin-1, 2 -dicarboxílico como un jarabe (244 mg, 0.77 mmol, 1.04 equiv.) y HATU (370 mg, 0.97 mmol, 1.31 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (Ix) , agua (lx) , NaHC03 (lx) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) , luego se secó y se adicionó resina Dowex lavada (140 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un jarabe claro, el cual se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un jarabe claro (212 mg, 52%) . A una solución del jarabe anterior en DCM (15 mL) con sulfuro de metilo (0.33 mL) se adicionaron ácido trifluoroacético (5 mL) y agua (0.33 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (isómero inferior, 40 mg, 17%) como un sólido de color blanco. RMN ¾ (300 MHz , CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1), 4.49 (t, J = 5.9, 1), 4.33 (t, J = 6, 1), 4.20 (dd, J = 3.5, 10.1, 1), 4.11-4.04 (m, 2), 3.83-3.77 (m, 2), 3.51 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 3.44-3.35 (m, 1), 3.06-2.94 (m, 1), 2.23-2.13 (m, 2), 2.11 (s, 3), 1.98-1.88 (m, 1), 1.77-1.59 (m, 3), 1.45-1.27 (m, 8), 0.94-0.87 (m, 6). EM (ESPOS) : 451.4 [M + H] + Ejemplo 45 Preparación de 1- (4- (4-fluorobut-l-il)piperid-6-il) -ÍV-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrah.idropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida A una solución del compuesto 14c (R9 = 4-hidroxibutilo) (0.76 g, 3.62 mmol, 1 equiv.), preparado como se describiera en el método general R y en la síntesis del ejemplo 47, en DCM (14 mL) a -78°C se adicionó DAST (1.9 mL, 14.47 mmol, 4 equiv.) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado (lx) , salmuera (lx) , se secó, se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (4-fluoro-butil) -piridin-2-carboxílico como un aceite de color amarillo (0.24 g, 31%) . R ¾ (300 Hz, CDC13) d 8.57 (d, J = 4.8, 1), 7.92 (d, J = 1.2, 1), 7.27-7.23 (m, 1), 4.49 (t, J = 5.6, 1), 4.33 (t, J = 5.6, 1), 3.94 (s, 3), 2.69 (t, J = 7.5, 2), 1.79-1.59 (m, 4) .

A una mezcla del éster metílico del ácido 4- (4-fluoro-butil) -piridin-2 -carboxílico (0.24 g) en THF (3 mL) y agua (1 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (71.3 mg, 1.7 mmol , 1.5 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó con metanol (20 mL) . Luego, se adicionó la resina H+ y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La resina se lavó con metanol (lx) , acetonitrilo/agua 1:1 (lx) y acetonitrilo (lx) . El producto se eluyó con TEA al 5% en metanol (4x) y acetonitrilo (lx) . Los solventes orgánicos, combinados se evaporaron y se co-evaporaron con tolueno para proporcionar el ácido 4- (4-fluoro-butil) -piridin-2 -carboxílico (0.22 g, 65%) . RMN ¾ (300 MHz, CD30D) d 8.46 (d, J = .8 , 1), 7.95 (s, 1), 7.39-7.35 (m, 1), 4.52 (t, J" = 5.6, 1), 4.36 (t, J" = 5.9, 1), 3.22 (q, J" = 7.3, 2.5H, TEA), 2.77 (t, J" = 7.5, 2), 1.84-1.62 (m, 4), 1.28 (t, J" = 7.2, 3.8H, TEA). A una solución del ácido 4- (4-fluoro-butil) -piridin-2-carboxílico (0.22 g, 0.73 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo seco (4 mL) a 0o C se adicionó trietilamina (74 mg, 0.73 mmol, 1 equiv.), seguida por la adición de cloroformiato de isobutilo (100 mg, 0.73 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0o C durante 15 minutos y luego se agitó a 4°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionó una solución de la sal de HCl del compuesto 2b (R1=Me, R2=Me) (263 mg, 0.91 mmol , 1.25 equiv.) y trietilamina (93 mg, 0.91 mmol, 1.25 equiv.) en acetona/agua 1:1 (4 mL) .

La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante toda la noche.

La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se tomó en DC , se lavó con NaHC03 saturado (lx) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar un sólido claro (110 mg, %) . A una solución del sólido anterior (110 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.) en MeOH (6 mL) y agua (4 mL) se adicionaron HCl concentrado (20.2 uL, 0.24 mmol, 0.95 equiv.) y óxido de platino (220 mg) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (4.5S4 kg/cm2 (65 psi) ) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración y el producto filtrado se evaporó para proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título (isómero inferior, 33 mg, 30%) como un sólido de color blanco. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J = 5.4, 1), 4.51 (t, J = 6, 1), 4.35 (t, J = 5.9, 1), 4.21 (dd, J = 3.3,10.2, 1) , 4.10-4.04 (m, 2), 3.93-3.80 (m, 2), 3.52 (dd, J" = 3.3, 10.2, 1), 3.46-3.38 (m, 1), 3.11-2.98 (m, 1), 2.26-2.13 (m, 2) , 2.11 (s, 3), 2.00-1.92 (m, 1), 1.80-1.60 (m, 3), 1.54-1.27 (m, 6), 0.95-0.87 (m, 6). EM (ESPOS) : 437.4 [M + H] + Ejemplo 46 Preparación de 1- (4- (3-etil-3-hidroxipent-l-il)piperid-6-il) - N-{1- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida ? un matraz seco se adicionó el compuesto 13b (R^Me, R2=Me y R3=H) hecho utilizando el método general Q (130 mg, 0.27 mmol , 1 equiv.), trifenilfosfina (45.3 mg, 0.17 mmol, 0.64 equiv.), yoduro de cobre (I) (32.9 mg, 0.17 mmol, 0.64 equiv.), acetato de paladio (19.4 mg, 0.086 mmol, 0.32 equiv.) y trietilamina (1.5 mL) . La mezcla se desaereó con nitrógeno, seguido por la adición de 3 -etil-l-pentin-3-ol (174 uL, 1.35 mmol, 5 equiv.) . La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. El solvente se removió bajo vacio para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto 13c (R1=Me, R2= e, R3=H, R9= 3-etil-3-hidroxi-pent-l-inilo) . EM (ESPOS) : 467.7 [M + H]+; EM (ES EG) : 465.5 [ -H] " . A una mezcla del jarabe anterior en MeOH (12 mL) y agua (8 mL) se adicionaron óxido de platino (300 mg) y HC1 concentrado (26 uL) . La mezcla se purgó y se cargó con hidrógeno (4.564 kg/cm2 (65 psi) ) y se agitó durante toda la noche. El óxido de platino se removió mediante la filtración y el producto filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante la cromatografía para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (19 mg, 15%) . RMN ¾ (300 MHz , CD30D) d 5.24 (d, «7 = 5.7, 1), 4.17 (dd, J = 3.1, 10.0, 1), 4.10-4.02 (m, 2) , 3.80 (d, J" = 3, 1) , 3.53-3.48 (m, 1) , 3.42-3.35 (m, 1), 3.23-3.15 (m, 1) , 2.75-2.64 (m, 1), 2.22-2.11 (m, 1), 2.10 (s, 3), 2.04-1.97 (m, 1) , 1.80-1.72 (m, 1), 1.50-1.40 (m, 6), 1.31-1.06 (m, 5) , 0.94-0.80 (m, 12) ; EM (ESPOS) : 477.8 [M + H]÷; EM (ESNEG) : 475.6 [M - H]~. Ejemplo 47 Preparación de 1- (4-butoxipiperid- 6-il) -N-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida Al cianuro de trimetilsililo (5.2 g, 52 mmol) , se adicionó el 1-óxido de 4-benciloxi-piridina (8.8 g, 44 mmol) en DCM (20 mL) , seguido por cloruro de dimetilcarbamoilo (5.6 g, 52 mmol) en DCM (10 mL) , gota a gota, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó bicarbonato de sodio (100 mL, 10%) , se agitó durante 10 minutos y se extrajo dos veces con DCM (50 mL) . La capa orgánica, combinada se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió para obtener el producto, compuesto 10a (R9 = benciloxi) (10.5 g, 100%) . RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 8.34 (d, J = 5.7, 1), 7.24 (m, 5), 7.11 (t, J = 2.4, 1), 6.90 (dd, J = 5.7, 2.4, 1), EM (ES+) : 211 (M+l) . El compuesto 10a (R9 = benciloxi) (5 g, 23 mmol) se disolvió en HCl (6N, 70 mL) y se calentó a reflujo durante toda la noche. El producto crudo, ácido 4-hidroxipiridin-2 -carboxílico, compuesto 10b (R9 = hidroxi) obtenido con la remoción de HCl se cristalizó de acetonitrilo (2.6 g, 80%). RMN ¾ (300 MHz, CE¾OD) d 8.55 (d, J= 6.6, 1), 7.78 (d, J = 3.0, 1), 6.90 (dd, J= 2.7, 6.9, 1), EM (ES-): 138 (M-l) . La síntesis del compuesto del titulo se completó utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxílico, como se preparara anteriormente. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J = 5.4, 1), 4.22 (dd, J = 10.2; 3.3, 1), 4.08 (m, 2), 3.81 (d, J = 3.0, 1) , 3.70 (m, 1), 3.54 (m, 4), 3.43 (m, 2), 2.90 (ra, 1) , 2.41 (m, 1), 2.19 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.45 (m, 6), 0.92 (m, 9); EM (ES+) : 435 (M+l) . Ejemplo 48 Preparación de 1- (4-pentoxipiperid-6-il) -N-{l- [3 , 4, 5- trihidroxi-ß- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2-metilprop-l- il}acetamida El compuesto del título se hizo utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxílico 10b (R9 = hidroxi) que sustituye el bromuro de n-pentilo como el agente de alquilación. Compuesto 15a (R10 = pentilo) : RMN 1H (300 MHz, CD30D) d 8.38 (d, J = 5.1, 1), 7.64 (s, 1), 7.10 (d, .7 = 3.3, 1) , 4.18 (t, J = 6.6, 2), 1.85 (m, 2), 1.49 (m, 4), 0.96 (t, J = 7.2, 3) . EM (ES-) : 208 (M-l) . Compuesto 15b (R1=Me, R2=Me , R10= butilo) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 5.7, 1), 7.61 (d, J = 2.4, 1) , 7.07 (dd, J" = 2.4, 5.4, 1), 5.27 (d, J = 5.4, 1) , 4.05-4.31 (t?, 5), 3.85 (d, J = 3.0, 1), 3.57 (dd, J = 3.3, 7.2, 1) , 2.11 (m, 4), 1.81 (m, 2), 1.49 (m, 4), 1.00 (m, 9). EM (ES+) : 443 (M+l) . Compuesto del título (20 mg, 10%) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1), 4.22 (dd, <J = 9.9; 3.3, 1) , 4.10 (m, 2), 3.76 (m, 3), 3.51 (m, 3), 3.39 (m, 1), 3.02 (m, 2) , 2.43 (m, 1), 2.15 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.95 (m, 2), 1.69 (m, 2), 1.53 (m, 2), 1.34 (m, 2), 0.93 (m, 9); EM (ES+) : 449 (M+l) . Ejemplo 49 Preparación de 1- (4- (4-fluorobutoxi)piperid-6-il) [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida El compuesto del título se hizo utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxílico 10b (R9 = hidroxi) que sustituye el bromuro de 4-fluorobutilo como el agente de alquilación. RMN aH (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J = 5.7, 1), 4.53 (t, J = 5.7, 1), 4.37 (t, J = 5.7, 1), 4.21 (dd, J = 3.3, 6.6, 1), 4.07 (ra, 2), 3.80 (d, J = 3.3,2), 3.60 (m, 5), 2.88 (m, 1), 2.38 (m, 1), 2.18 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.33-1.83 (m, 8), 0.92 (m, 6); EM (ES+) : 453 (M+l) . Ejemplo 50 Preparación de 1- [4-n-b tilprop-l-il)pirrolidin-2-il] -^-{l- [3,4, 5- tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2-metil- alil}acet mida R2=CH2) preparada a partir del compuesto 2a (P=Boc, R^Me) por medio del método general D (391 mg, 1.1 mmol) en una solución de dicloroetano (10 mL) y se adicionó sulfuro de dimetilo (0.4 mL, 2.5 mmol), el TFA (5 mL) que contenía agua (0.4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió y el residuo se evaporó dos veces de DCE para obtener el producto crudo. El producto se obtuvo como una sal de HCl mediante la precipitación de acetato de etilo (4 mi) a 0°C mediante la adición de HCl 2M en éter y se secó bajo vacío (351 mg g, 86%) . El producto sólido de color blanco se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional . EM (ESPOS) : 350 (M+H) . La trietilamina (0.68 mL, 4.9 mmol , 4.0 equiv.), seguida por BSTFA (0.58 mL( 2.20 mmol, 1.8 equiv.) se adicionaron a la suspensión agitada del compuesto preparado anteriormente (351 mg, 1.22 mmol, 1 equiv.) en DMF anhidro (5 mL) a 0°C y bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. La solución resultante se enfrió a 0°C y se adicionó una solución del compuesto 7d (R9=n-butilo) preparada por medio del método K (400 mg, 1.47 mmol, 1.2 equiv.) en DMF anhidro (5 mL) , seguida por HATU sólido (741 mg, 1.95 mmol, 1.6 equiv.) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y, después de 2 horas, la solución de la reacción se evaporó a sequedad bajo vacío. El aceite residual obtenido se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó secuencialmente con ácido cítrico al 10%, NaHC03 1:1 acuoso, saturado, agua y salmuera secada sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. A una solución de 50 mg del producto de acoplamiento crudo en 1 , 2 -dicloroetano (6 mL) , se adicionó sulfuro de dimetilo (200 µL) , seguido por TFA (11.5 mL) y agua (768 µL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó a un volumen mínimo, se diluyó con DCE (3 X 10 mi) y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna, amoníaco metanólico 0.25M al 8% a 12% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (10.0 mg, 25%). RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.22 (d, J = 5.8, 1), 5.00 (S, 1), 4.95 (S, 1), 4.58 (d, J = 8.8, 1) 4.19 (d, J = 8.8, 1) , 4.09 (dd, J = 5.8, 10.1, 1) 3.85-3.77 (m, 2), 3.57-3.52 (m, 1), 3.26-3.29 (m, 1), 2.59-2.53 (m, 1), 2.10-1.98 (m, 4), 1.80 (s, 3), 1.36-1.51-1.11 (m, 7), 0.91 (t, , J = 6.9, 3); EM (ESPOS) : 403.6 [M + H]+. Ejemplo 51 Preparación de 1- (4-etil-W-etil-piperid-6-il) -N-{1- [3,4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida Al producto del ejemplo 1 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó DIEA (43 mg, 0.35 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Luego de remover el solvente y el producto resultante se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando eOH al 20% en DCM para obtener el compuesto del título (20 mg, 66%) como un polvo de color blanco.

RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J" = 6.0, 1) , 4.26 (dd, J = 3.6, 9.6, 1), 3.79 (d, J = 3.0, 1), 3.55 (dd, J" = 3.3, 10.2, 1) 2.85 (m, 2), 2.13 (m, 4), 1.37 (m, 12), 0.94 (m, 9) ; EM (ES+) : 420 (M+l) . Ejemplo 52 Preparación de 1- (4- (3-fluoropropoxi)piperid-6-il) -W-{l- [3,4, 5- tri idroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metiIpro - 1- i1}acetamida El compuesto del título se hizo utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxílico que sustituye el bromuro de 3 -fluoropropilo como el agente de alquilación. Compuesto 15a (R10 = 3 -fluoropropilo) : RMN 2H (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 5.1, 1), 7.65 (d, J= 2.1, 1), 7.14 (dd, J = 2.1, 5.7, 1), 4.59 (m, 2), 4.24 (t, J= 6.0, 2), 1.91 (m, 2). EM (ES- ) : 212 (M-l) . Compuesto 15b (R1=Me , R2=Me , R10 = 3 -fluoropropilo) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.44 (d, J = 5.7, 1), 7.65 (d, J = 2.4, 1), 7.12 (dd, J = 2.4, 5.7, 1), 5.48 (d, J = 5.7, 1) , 4.87 (m, 2), 4.30 (m, 2), 4.12 (dd, J" = 3.0, 10.2, 1), 3.85 (d, J = 3.3, 1), 3.56 (dd, J= 9.9, 3.3, 1), 2.26 (ra, 1), 2.11 (s, 3), 1.37 (m, 4), 1.00 (t, J= 5.1, 6). EM (ES+) : 443 (M+l) . Compuesto del titulo (60 mg, 31%) : RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J" = 5.7, 1), 4.50 (m, 2), 4.21 (dd, J = 3.3, 9.9, 1) , 4.06 (m, 2), 3.80 (d, J = 2.7, 1), 3.66 (m, 3), 3.59 (m, 1), 3.33 (m, 1), 2.87 (m, 1), 2.41 (m, 1), 2.18 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.91 (m, 4), 1.51 (ra, 2), 0.92 (m, 6); EM (ES+) : 439 (M+l) . Ejemplo 53 Preparación de 1- (4- (3, 3, 3 -trifluoropropoxi) piperid-6-il) -N- {l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2 -il] -2- metilprop-l-il}acetamida El compuesto del título se hizo utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4 -hidroxipiridin-2-carboxílico que sustituye el bromuro de 2 -trifluoroetilo como el agente de alquilación. Compuesto 15a (R10 = 2 -trifluoroetilo) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.67 (m, 1), 7.92 (s, 1), 7.43 (ra, 1), 4.65 (m, 2), 3.01 (m, 2). EM (ES-): 234 (M-l) . Compuesto 15b (R1 = Me, R2 = Me, R10 = 2-trifluoroetilo) : RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 6.0, 1), 7.65 (d, J = 2.7, 1), 7.13 (dd, J = 2.7, 6.0, 1), 5.27 (d, J = 5.7, 1), 4.39 (t, J = 6.0, 2), 4.30 (m, 2), 4.11 (m, 1), 3.85 (d, J = 3.0, 1), 3.57 (dd, J = 3.0, 10.2, 1), 2.88 (m, 2), 2.25 (m, 1), 2.11 (s, 3), 1.00 (t, J = 6.9, 6). EM (METODO ES+) : 469 (M+l) . Compuesto del título (10 mg, 10%) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.24 (d, J = 5.7, 1), 4.18 (dd, J = 3.0, 9.9, 1) , 4.15 (m, 2), 3.80 (d, J = 3.6, 1), 3.74 (m, 2), 3.52 (dd, J = 3.3, 10.2, 2), 3.38 (m, 2), 3.18 (m, 1), 2.66 (m, 1), 2.66 (m, 1), 2.44 (m, 2), 2.22 (m, 1), 2.10 (s, 3) 1.34 (m, 2), 0.91 (d, J = 7.2, 6); EM (ES+) : 475 (M+l). Ejemplo 54 Preparación de 1- (4-iso-butilpiperid-6-il) -N- {l- [3 , 4, 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 -metilprop-1- il}acetamida se preparó como sigue. Al yoduro de isobutiltrif enilfosfonio (Aldrich) (8 g, 18.5 mmol) en THF (20 mL) a 0°C se adicionó tere -butóxido de potasio (1.8 g, 16 mmol) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó piridin- - carboxaldehído (1 g, 9.3 mmol) , se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción luego se -vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . El producto obtenido en la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando EtOAc al 40% en hexano como eluyente (1.05 g, 84%) . Al producto resultante (4.2 g, 31.5 mmol) , se adiciono Pd al 10%/C (0.4 g) y se hidrogenó a una presión de 1 atm durante toda la noche. La remoción del solvente y la purificación en la cromatografía en columna utilizando EtOAc al 30% en hexanos dio por resultado la 4 - i sobut ilpiridina (3.8 g, 90%) . El producto intermedio, ácido 4-i sobut ilpiridina-2 - carboxí li co , compuesto 10b, (R9 =isobutilo) se hizo empleando el método general P. A la 4 - isobutilpiridina (2 g, 14.8 mmol) en ácido acético (20 mL) , se adicionó peróxido de hidrógeno (3.35 g, 30%, 30 mmol) y se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de remover el solvente, el residuo se disolvió en DC secado sobre sulfato de magnesio y se tomó como tal para el siguiente paso. Al compuesto en DCM (10 mi) se adicionaron el cianuro de trimetilsililo (1.73 g, 17.4 mmol) y el cloruro de dimetilcarbonilo (1.89 g, 17.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó bicarbonato de potasio acuoso (100 mL, 10%) y se extrajo dos veces con DCM (50 mL cada uno) . El producto crudo obtenido en la remoción del solvente se tomó en HCl (6N, 100 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. La remoción del ácido y la purificación del producto crudo mediante la cromatografía en columna utilizando MeOH al 30% en DCM dio por resultado el ácido 10b (Rs =isobutilo) (1.5 g, 100%) . RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.78 (d, J = 5.7, 1) , 8.44 (s, 1) , 8.13 (d, «7 = 5.7, 1) , 2.92 (d, J~ = 7.5, 1), 2.15 (m, 1), 0.98 (d, J = 6.6, 6) . EM (ES-) : 178 (M-l) . A la amina 2b (R^Me, R2=Me) (200 mg, 0.79 mmol) en DMF (2 mi) se adicionó TEA (161 mg, 1.6 mmol) , BSTFA (614 mg, 2.4 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionaron el ácido 10b (R9 = isobutilo) (214 mg, 1.2 mmol) y HATU (368 mg, 1.2 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La DMF se removió y el residuo se extrajo con EtOAc (50 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto obtenido con la remoción del solvente se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con resina NR-50 (300 mg) durante 3 horas. Después de filtrar la resina, el metanol se removió para obtener el producto crudo . Luego se purificó en la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 3% en DCM para obtener el compuesto 11b (R1=Me , R2=Me , R3=H, R9 = isobutilo) (200 mg, 60%) . RM 2H (300 MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 4.8 , l) , 8.28 (d, J = 9.6, 1), 7.95 (s, 1), 5.35 (d, J = 5.4, 1), 4.25 (m, 2), 3.99 (d, J = 10.8, 1), 3.78 (d, J = 3.6, 1), 3.55 (dd, J = 3.6,10.8, 1), 2.52 (m, 3), 2.15 (s, 3), 1.93 (m, 1), 1.02 (m, 12) . E (ES+) : 413 (M+l) . Al compuesto 11b (R^ e, R2=Me, R3=H, R9 isobutilo) (200 mg, 0.48 mmol) en agua (10 mL) , AcOH (2 mi) y MeOH (2 mL) se adicionó Pt02 (200 mg) , se hidrogenó a 3.862 kg/cm2 (55 psi) durante 16 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se removió para obtener el material crudo, el cual con la purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando MeOH al 20% en DCM como eluyente . La fracción Rf anterior proporcionó el compuesto del título (70 mg, 34%) . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J = 5.7, 1), 4.20 (dd, J = 9.9; 3.3, 1), 4.07 (m, 2), 3.80 (d, J = 3.0, 1) , 3.60 (m, 2), 3.34 (m, 2), 2.84 (m, 1), 2.17 (m, 1), 2.10 (s, 3) 2.01 (m, 1), 1.77 (m, 3), 1.40 (m, 4), 0.91 (m, 12); EM (ES+) : 419 (M+l) . Ejemplo 55 Preparación de 1- (4 -n-propilpiperid- 6 - il) -N- {l- [3 , 4 , 5- trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2 , 2 -difluoro- prop-l-il}acetamida Al ácido 10b (R3 = propilo) preparado por medio del método P (53 mg, 0.32 mmol) en DMF (3 mL) , producto intermedio de lincosamida, compuesto 5b (R1 = Me) , preparado por medio del método I (63 mg, 0.16 mmol) y HATU (121 mg, 0.32 mmol) se adicionó trietilamina (70 mg, 0.48 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente 16 horas. La DMF se removió y el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato saturado (30 mL) . El producto obtenido con la remoción del solvente se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos (40 mg, 45%) . Al producto puro en metanol (5 mL) se adicionó agua (5 mL) , ácido acético (5 mL) y dióxido de platino (50 mg, mmol) y se hidrogenó a 4.213 kg/cm2 (60 psi) durante 16 horas. Después de filtrar el catalizador, el solvente se removió para obtener el producto crudo, el cual se tomó en metanol (3 trtL) . Se adicionó carbonato de potasio (125 mg, 0.83 mmol) en agua (1 mL) y se agitó 16 horas. Los solventes luego se removieron y el producto crudo se purificó con la cromatografía en columna utilizando metanol al 20% en diclorometano . La fracción Rf inferior dio por resultado el compuesto del título (10 mg 33%) . RMN ¾ (300 MHz , CD30D) d 5.28 (d, J = 5.4, 1) , 4.73 (s, 1), 4.57-4.65 (m, 1), 4.33-4.42 (m, 1), 4.05 (m, 1), 3.89 (s, 1), 3.53-3.57 (ra, 2), 2.83 (t, J = 12.3, 1), 2.09 (s, 3), 1.63-1.84 (m, 5), 1.16-1.37 (m, 6), 0.93 (m, 3). EM (ES+) : 427 (M+l) . Ejemplo 56 Preparación de 1- [4-n-propil-4-fluoro-pirrolidin-2 -il] -27-{l- [3,4, 5-trihidroxi-6- (metiltio) tetrahidropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida A una solución agitada de (2S, 4R) -4-hidroxiprolina (Aldrich) (25 g, 108 mmol) en metanol (50 mL) a 0°C se adicionó trimetilsilildiazometeno (24.6 g, 216 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. El residuo obtenido con la remoción del solvente y la purificación mediante la cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos (27 g, 100%) se utilizó en el siguiente paso. Al cloruro de oxalilo (15 g, 118 mmol) en DCM (15 mL) a -78°C, se adicionó lentamente DE O (18.6 mL, 236 mmol) durante 15 minutos. Después de completar la adición, se adicionó el producto anterior, éster metílico de (2S, 4R) -iV-Boc-4-hidroxipropilina (26.5 g, 108 mmol) en DCM (100 mL) a -78°C durante 20 minutos. Se adicionó trietilamina (54.6 g, 540 mmol) seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con HC1 acuoso al 10% (200 mL) y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido con la remoción del solvente se purificó con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 50% en hexanos para obtener el éster metílico de (2S, 4R) -.W-Boc-4-cetoprolina (20 g, 78%) . RM 2H (300 MHz, CDC13) d 4.80 (m, 1), 3.88 (d, J" = 8.7, 2), 3.77 (s, 3), 2.98 (m, 1), 2.58 (m, 1), 1.45 (s, 9) ; EM (ES+) : 244 (M+l) . A una solución agitada de éster metílico de (2S, 4R) -N-Boc-4-cetoprolina (1 g, 4.11 mmol) en THF (10 mL) , se adicionó tretaalilestaño (1.08 mL, 4.52 mmol) en THF seco, luego se enfrió a 0°C antes de que se adicionara gota a gota etereato de borotrifluoruro (0.520 mL, 4.11 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se adicionaron fluoruro de potasio (360 mg en 5 mi de agua) y celite (1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en DCM (200 mL) , se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mL) , se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido con la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 50% en hexanos para obtener el éster metílico de 4-hidroxi-4-alilprolina (0.94 g, 80%). RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 5.87 (m, 1), 5.19 (m, 2), 4.34 (m, 1), 3.75 (d, J = 4.8, 3), 3.50 (m, 3), 2.37 (m, 1) , 2.21 (m, 1), 1.39 (d, J = 12.9, 9); E (ES+) : 308 (M+23) . A una solución agitada de DAST (1.06 g, 6.58 mmol) en DCM (10 mL) a -78°C, se adicionó lentamente éster metílico de 4-hidroxi-4-alilprolina (940 mg, 3.3 mmol) en DCM seco (10 mL) . La mezcla luego se agitó a -78°C durante 1 hora, luego a -10°C durante 1 hora adicional. Se adicionó DCM (50 mL) , se enfrió rápidamente con NHC1 (10%, 150 mL) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido con la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 5% en hexanos como eluyente para obtener el éster metílico de 4-fluoro-4-alilprolina (330 mg, 34%) .

RMN ¾ (300 MHz, CDCl13) d 5.82 (m, 1), 5.12 (m, 2), 4.43 (m, 1), 3.66 (s, 3), 3.47 (m, 1), 2.37 (m, 1), 2.43 (m, 4), 1.37 (dd, J = 4.5, 13.8, 9); EM (ES+) : 310 (M+23). A una solución de éster metílico de 4-fluoro-4-alilprolina (0.33 g, 1.15 mmol) en MeOH (15 mL) se adicionó Pd al 10%/C (40 mg) y se hidrogenó a 1 atmósfera. El catalizador se filtró a través de celite y se lavó con metanol . Al producto obtenido con la remoción del solvente (330 mg, 1.15 mmol) en THF (12 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio acuoso (60 mg, 1.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche . El THF se removió y el residuo se tomó en acetato de etilo (50 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (100 mL) y salmuera (20 mL) . La remoción del solvente dio por resultado la 4-fluoro-4-propilprolina (310 mg, 100%) . RMN ¾ (300 MHz, O¾0D) : d 4.43 (m, 1), 3.71 (m, 6), 2.51 (m, 2), 1.98 (m, 3), 1.45 (m, 9), 0.96 (m, 3); EM (ES-): 274 (M-l) . A una solución de 4-fluoro-4-propilprolina (310 mg, 1.15 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C, se adicionaron 7-metil MTL 2b (R1=Me , R2=Me) (272 mg, 1.15 mmol), HBTU (469 mg, 1.3 mmol) y DIEA (290 mg, 2.3 mmol), se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La DMF se removió y el residuo obtenido se purificó mediante MeOH al 3% en DCM (40 mg, 93%) . El producto de la purificación en columna se tomó en DCE (6 mL) , al cual se adicionó trietilsilano (0.16 mL) , TFA (2 mL) y agua (0.16 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La remoción del solvente seguido por la purificación con la cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH al 10% en DCM dio por resultado el compuesto del título como mezclas isoméricas con una fracción RF inferior (160 mg, 50%) . RMN 2H (300 MHz, CD3OD) d 5.25 (d, J = 5.7, 1), 4.46 (m, 1), 4.24 (dd, J = 5.7, 10.2, 1), 4.08 (m, 2), 3.81 (d, J = 2.4, 1), 3.52 (m, 3), 2.73 (m, 1), 2.10 (m, 4), 1.88 (m, 2), 1.50 (m, 2), 0.99 (t, J = 7.5, 3), 0.91 (dd, J = 3.0, 6.9, 6); EM (ES+) : 409 (M+l);) y una fracción Rf superior (40 mg, 12%). RMN ¾ (300 MHz, CD30D) d 5.38 (d, J = 5.4, 1), 4.46 (m, 1), 4.24 (dd, J" = 2.7, 7.2, 1), 4.08 (m, 2), 3.81 (d, J" = 2.4, 1), 3.64 (m, 3), 2.73 (m, 1), 2.11 (m, 4), 1.84 (m, 2), 1.47 (m, 2), 0.98 (t, J = 7.5, 3), 0.91 (dd, J = 3.0, 6.9, 6) ; EM (METODO ES+) : 409 (M+l) . Ejemplo 57 Preparación de 1- [4-n-butil-4-fluoro-pirrolidin-2-il] -jV-{l- [3,4, 5-trihidroxi- 6- (metiltio) tetrah.idropiran-2-il] -2- metilprop-l-il}acetamida Al acetileno de etilo (140 mg, 2.6 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C se adicionó n-butil-litio (1.1 mL, 2.6 mmol) con agitación a -78°C durante 1 hora. Luego, se adicionó n- (terc-butoxicarbonil) -L-prolin-4-cetona (descrita en el ejemplo 56) (570 mg, 2.3 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C con agitación durante 2 horas y luego se dejó calentar a -40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con EtCAc (20 mL) , se lavó con NH4CI saturado (5 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación del producto crudo se llevó a cabo mediante la cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 50% en hexano para obtener el éster N-boc-4-butli-4-hidroxi-prolinemetílico (520 mg, 73%) . Al DAST (556 mg, 3.4 mmol) en DCM (5 mL) a -78°C, se adicionó una solución del éster anterior (520 mg, 1.7 mmol) en DCM (5 mL) a -78°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (50 mL) y se lavó con NaHC03 (30 mL, 10%) . El producto obtenido después de la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 5% en hexanos para obtener el N- (terc-butoxicarbonil) -L-prolin-4-fluoro- -butano (276 mg, 52%) . RMN XH (300 MHz, CD30D) d 4.41 (m, 1), 3.83 (m, 1) , 3.71 (s, 3), 3.45 (m, 1), 2.55-1.54 (m, 8), 1.39 (m, 9), 0.89 (m, 3); EM (ES+) : 326 (M+23). A una solución de N- (terc-butoxicarbonil) -L-prolin-4-fluoro-4-butano (270 mg, 0.89 mmol) en THF (12 mL) y agua (4 mL) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (45 mg, 1.07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El THF se removió bajo vacío y el residuo se tomó en acetato de etilo (150 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (100 mi) y salmuera (20 mL) . La remoción del solvente dio por resultado el ácido N- (terc-butoxi) -L-prolin-4-fluoro-4-butil-2-carboxílico (260 mg, 100%) . RMN XH (300 MHz, CD30D) d 4.32 (m, 1), 3.72 (m, 2), 2.58 (m, 2), 2.10-1.63 (m, 6), 1.42 (m, 9), 0.93 (t, J = 6.6, 3) ; EM (ES- ) : 288 (M-l) . A una solución de ácido N- (terc-butoxi) -L-prolin-4-fluoro-4-butil-2-carboxílico (135 mg, 0.46 mmol) en D F (3 mL) a 0°C, se adicionaron 7-metil- IL 2b (R^Me, R2=Me) (135 mg, 0.46 mmol), HBTU (194 mg, 0.51 mmol), OTEA. (120 mg, 0.93 mmol), se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto obtenido después de la remoción de MDF y la purificación mediante la cromatografía en columna utilizando MeOH al 5% en DCM (189 mg, 77%) se tomó en DCE (6 mL) . Se adicionaron trietilsilano (0.16 mL) , TFA (2 mL) y agua (0.16 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . El residuo obtenido con la remoción del solvente se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando MeOH al 10% en DCM para obtener el compuesto del título (156 mg, 96%) . RMN 1H (300 MHz , CD3OD) d 5.26 (d, J = 5.7, 1), 4.55 (m, 1), 4.27 (dd, J = 3.3, 10.2, 1), 4.08 (m, 2), 3.82 (d, J = 3.0, 1), 3.58 (m, 3), 2.79 (m, 1), 2.22 (m, 1), 2.10 (s, 3), 1.89 (m, 3), 1.40 (m, 4), 0.91 (m, 9); EM (ES+) : 423 (M+l) .

Ejemplo 58 [2-hidroxi-1- (3 , , 5-trihidroxi-6 -metilsulfañil-tetrahidro- piran-2 -il) -propil] -amida del ácido 4-fluoro-4-propil- pirrolidin-2 -carboxílico La N- (terc-butoxicarbonil) -4-fluoro-4-propil-L-prolina se preparó como se describe en el ejemplo anterior (excepto que se utilizó n-propil-litio en lugar de n-butil-litio) (164 mg, 0.57 mmol) se suspendió en acetonitrilo seco (4 mL) . Se adicionó trietilamina (332 µL, 3.02 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó cloroformiato de isobutilo (78 µL, 0.57 mmol) y después de 10 minutos la reacción se permitió calentar a 4°C. Después de 1.5 horas, se adicionó una solución de MTL (151 mg, 0.57 mmol) en acetona: agua 1:1 (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió en sílice, diclorometano/MeOH 95:5 a diclorometano/MeOH 95 : 8 para proporcionar el producto como un aceite incoloro (137 mg, 45%): CCD Rf 0.32 (diclorometano/MeOH 9:1). A una solución de la lincosamida protegida con boc anterior (125 mg) en DCM (2.0 mL) se adicionó una solución de DCE (10.0 mL) , ácido trifluoroacético (5 mL) , sulfuro de metilo (0.3 mL) y agua (0.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se diluyó con DCE (25.0 mL) . El solvente se removió bajo vacío y se co-evaporó dos veces con DCE. E residuo se purificó mediante la cromatografía en fluorosilo, MeOH al 20% ( H3 0.25M) en DCM para proporcionar el producto como un sólido incoloro (30.0 mg, 30%). Ejemplo 59 Preparación de [2 -hidroxi-1- (3, 4, 5-trihidroxi-6- metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-propil-pirrolidin-2 -carboxílico El compuesto del título se hizo utilizando la secuencia sintética encontrada en el método general S iniciando a partir del ácido 4-hidroxipiridin-2-carboxílico que sustituye el bromuro de 2-metiletilo como el agente de alquilación. Compuesto 15a (R10 = 2-metoxietilo) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.40 (d, J = 6.0, 1), 7.69 (d, J= 2.4, 1), 7.20 (dd, J = 2.7, 6.3, 1), 4.35 (m, 2), 3.80 (m, 2), 3.40 (s, 3). EM (ES-): 196 (M-l) .

Compuesto 15b (R1=Me, R2=Me, R10= 2 -metixoetilo) : RM ¾ (300 MHz, CD3OD) d 8.43 (d, J" = 5.7, 1), 7.65 (d, J = 2.4, 1), 7.12 (dd, J = 2.4, 5.7, 1), 5.27 (d, J" = 5.4, 1) , 4.10-4.87 (m, 4), 3.85 (d, J = 3.3, 1), 3.77 (m, 2), 3.55 (m, 1) , 3.41 (s, 3), 2.26 (m, 1), 2.11 (s, 1), 0.998 (m, 6) . EM (ES+) : 431 (M+l) . Compuesto del título (10 mg, 10%) . RMN 2H (300 MHz , D20) d 5.18 (d, J = 6.0, 1), 4.00 (m, 3), 3.70 (m, 1), 3.56 (m, 1), 3.45 (m, 3) , 3.26 (m, 1), 3.16 (m, 3), 3.10 (m, 1) , 2.80 (m, 1), 2.48 (m, 1), 2.22 (m, 1), 1.96 (m, 4), 1.17-1.72 (m, 4), 0.70 (m, 6); EM (ES+) : 437 (M+l) . Los ejemplos 60 a 65, como se indicara en la tabla 1 anteriormente, se prepararon utilizando los métodos y técnicas descritos en este texto utilizando los materiales de inicio comercialmente disponibles, donde sea apropiado. Los siguientes ejemplos se pueden utilizar para los compuestos de prueba de esta invención. Ejemplo A Prueba de Susceptibilidad Los compuestos se sometieron a prueba siguiendo el método de microdilución de NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards . Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved Standard - fifth edition. NCCLS document M7-A5, NCCLS, Wayne, PA. 2000; National Committee for Clinical Laboratory Standards . Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobio bacteria; Approved Standard - fifth edition. NCCLS document M11-A4, NCCLS, Wayne, PA. 2001) . Los ensayos se realizaron en charolas de microtítulo de 96 pocilios, de plástico, estériles con pocilios de fondo redondo (Greiner) . Preparación de los Compuestos Las soluciones madre de los compuestos de prueba y antibióticos de control se preparan a 10 mg/mL en DMSO. Las diluciones consecutivas en 2 partes de cada fármaco se realizan en una placa de microtítulo a través de cada hilera utilizando DMSO como solvente a 100 veces la concentración final deseada. Los pocilios en las columnas #1-11 contienen el fármaco y la columna #12 se mantuvo como un control de crecimiento para el organismo sin fármaco. Cada pocilio en la placa madre se diluye con agua desionizada, estéril, se mezcla y los volúmenes de 10 µL se distribuyen a cada pocilio en las placas de ensayo resultantes . Preparación del Inoculo Los cultivos madre se prepararon utilizando el método MicrobankMR (Pro-Lab Diagnostics) y se almacenaron a -80°C. Para propagar las cepas aeróbicas, se removió una perla del frasquito congelado y se marcaron en rayas asépticamente sobre Trypticase Soy AgarM (Difco) , Chocolate AgarMR (Remel) o Blood AgarMR (Remel) , los cuales se incubaron a 35 °C durante toda la noche. Los anaerobios se cultivaron en Brucella Agar^ (Remel) complementado con hemina y vitamina y se incubaron en anaerobiosis utilizando una botella Anaeróbica (Mitsubishi) a 35°C durante 24 a 48 horas. Los inóculos estandarizados se prepararon utilizando el método directo de suspensión de colonias de acuerdo con las guías NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards . Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that gro aerobically; Approved standard-fifth edition. NCCLS document M7-A5, NCCLS, Wayne, PA. 2000; National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; Approved standard-fifth edition. NCCLS document M11-A4, NCCLS, Wayne, PA. 2001) . Las colonias aisladas se seleccionaron de una placa de agar de 18-24 horas y se resuspendieron en solución salina, estéril 0.9% para igualarse a un estándar de turbidez 0.5 McFarland. La suspensión se utilizó dentro de 15 minutos de la preparación. Streptococcus pneumoniae VSPN1001 Streptococcus Pneumoniae VSPN3026 Streptococcus pneumoniae VSPN4054 Streptococcus pneumoniae VSPN4021 Staphylococcus aureus VSAU1017 Staphylococcus aureus VSAU1003 Staphylococcus aureus VSAU4020 Staphylococcus aureus VSAU4048 Staphylococcus aureus VSAU4065 Staphylococcus epidermidis VSEP1001 Enterococcus faecalis VEFL1003 Enterococcus faeci m VEFA1005 Haemophilus infuenzae VHIN1003 Haemophilus infuenzae VHIN1004 Haemophilus infuenzae VHIN1005 acr Moraxella catarrhalis VMCA1001 Escherichia coli VECO2096 Escherichia coli VEC02526 tolC Bacteroides fragilis VBFR1001 Bacteroides thetaiotao icron VBTH 1001 Clostridium difficile VCDI1001 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 Streptococcus Pneumoniae R6x Streptococcus pneumoniae 488K Streptococcus pneumoniae 9 Staphylococcus aureus Smit Staphylococcus aureus ATCC 25923 Staphylococcus aureus 125 Staphylococcus aureus 85-EPI Staphylococcus aureus VSAU4065 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Enterococcus faecalis ATCC 51299 Enterococcus faecium BM4147.1 Haemophilus infuenzae ATCC 49766 Haemophil s infuenzae ATCC 31517 Haemophilus infuenzae LS-2 Moraxella catarrhalis ATCC 25238 Escherichia col i MG1655 Escherichia col i G1655 tolC Bacteroides fragilis ATCC 25285 Bacteroides thetaiotaomicron ATCC #29741 Clostridium diffi cile ATCC 9689 Preparación de Placas de Ensayo para Preparación de MICs de Placas de Ensayo para MICs Los medios se prepararon a 1.1 x concentración. Mueller-Hinton Broth MHB (Difco) se complementó con Ca++ y Mg++ como se recomienda por NCCLS, MHB se complementó con sangre lisada de caballo al 5%, HTM Broth (Remel) , o Brucella broth (Remel) se complementaron con hemina y vitamina K. Para cada organismo, la suspensión estandarizada se diluyó en un medio de crecimiento apropiado en un recipientes estéril . Después del mezclado, los pocilios en las placas de ensayo que contenían el fármaco se incubaron con un volumen de 90 ul . De esta manera, para cada determinación de MIC , cada pocilio contiene un volumen final de 100 µL con un tamaño de inoculo de aproximadamente 5 * 105 cfu/mL y no más de 1% de DMSO . Interpretación de MIC Las placas de microtítulo completadas se incubaron a 16-20 horas a 35 ° C en aire ambiental para los aerobios y a 35 Q C durante 46 -48 horas o en un frasco anaeróbico (Mitsubishi) para los anaerobios. La densidad óptica de cada pocilio se determinó a 600 nm utilizando un lector VersaMax Microplate™ (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . El MIC se definió como la concentración del fármaco más baja que causa la supresión completa del crecimiento bacteriano visible. Ejemplo B Eficacia en la Septicemia S . aureus en Murinos Los estudios de eficacia se realizaron en un modelo de septicemia en murinos S. aureus de acuerdo con los modelos publicados en otro sitio (Goldstein, B. P., G. Candiani, T. M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti y colaboradores 1995. Antimicrobial activity of MDL 63,246, a new semisynthetic glycopeptide antibiotic Antimicrob Agents Chemother. 39:1580-1588.; Misiek, M., T. A. Pursiano, F. Leitner, and K. E. Price 1973. Microbiological properties of a new cephalosporin, BL-S 339: 7- (phenylacetimidoyl- aminoacetamido) -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio methyi) ceph-3-em-4-carboxylic acid Antimicrob Agents Chemother. 3:40-48) . Preparación de los Compuestos Los compuestos se disolvieron en Tween 80 al 2% para la dosificación oral o solución de NaCl al 0.9% para la dosificación intravenosa. Los compuestos se administraron 1 hora después de la inoculación bacteriana. Se utilizaron vancomicina o ampicilina como controles.

Modelo de eficacia Los ratones macho o hembra ICR que pesaban 22+2 g de MDS Pharma Services se utilizaron para la evaluación. Se les dio comida y agua ad libitum. Para el experimento, se utilizaron grupos de 6 ratones que pesaban 22 ± g. Los ratones se inocularon intraperitonealmente con Staphylococcus aureus Smith a 4 104 CFU en 0.5 mL de Brain Heart Infusión Broth (Difco) que contenían 5% de mucina (Sigma) . La mortalidad se registró una vez al día durante 7 días después de la inoculación bacteriana. Mientras que la invención ha sido descrita e ilustrada en este texto por referencias a varios materiales, procedimientos y ejemplos específicos, se entiende que la invención no es restringida a las combinaciones de materiales particulares del material y los procedimientos seleccionados para ese propósito. Numerosas variaciones de estos detalles pueden estar implicadas como será apreciado por aquellas personas expertas en el campo . Ejemplo C Modelo de animales in vivo La actividad in vivo de varios compuestos de la invención supeditada se evaluó en un modelo de septicemia estándar de Staphylococcus aureus (MDS Pharma Services, Bothell, VIA) . Los ratones macho derivados de ICR (ICR es una cepa de ratones de razas mezcladas) proporcionados por MDS Pharma Services animal breeding center se inocularon intraperitonealmente con LD90-ioo de Staphylococcus aureus (Smith; ATCC19636) en 0.5 mL de caldo BHI que contenia 5% de mucina (Sigma) . Los compuestos se formularon en Tween 80 al 2% (Sigma) y las dosis individuales se administraron oralmente una hora después de la inoculación bacteriana. La mortalidad se monitoreó diariamente durante siete días. En los estudios anteriores, el valor ED50 oral (es decir, la concentración que protegió 50% de los ratones) se determinó que era 19.9 mg/kg para clindamicina, una lineosamida comercialmente disponible (Sigma) . Para seleccionar los compuestos de esta invención que se sometieron a prueba, los compuestos se administraron a 10 mg/kg a un grupo de ocho ratones ICR y el número de sobrevivientes en esa concentración se comparó a la clidamicina. Los resultados se presentan en la siguiente tabla.

Compuesto Sometido a No. de ratones Prueba (Indicado por el sobrevivientes a 10 No. de Ejemplo) mg/kg Clindamicina 6 17 1 34 1 35 2 35 0 Se supone que cuando el compuesto del ejemplo 35 se somete a prueba en una dosis más alta, el número de ratones sobrevivientes incrementaría. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: R1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo, hidroxi, fluoro o cianoalquilo o uno de R2 y R3 es =NOR7 y el otro está ausente, o uno de R2 y R3 es =CH2 y el otro está ausente, con las condiciones que tanto R2 y R3 no sean H; cuando uno de R2 y R3 es fluoro, el otro no es hidrógeno o hidroxi; y cuando uno de R2 y R3 es hidroxi, el otro no es fluoro, hidrógeno o hidroxi ; Rs se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, hidroxialquilo, -C (O) O-alquilen-cicloalquilo, cicloalguilo sustituido por -C (O) O-alquileno, -C (O) O-alquilo, alquilo sustituido por -C(0)0-, -C (O) O-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C (O) O-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, - [C (O) O] p-alquilen- eterociclo, heterociclo sustituido por - [C (O) 0] p-alquileno, en donde p es 0 o 1 con la condición que alquilo sustituido por -C(0)0- no incluya lo siguiente :
2. R7 es H o alquilo; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi , oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(CH2)n-0H, - (CH2) n- RR5, -alquilen-R donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de. cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula I tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor al menos contra uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haeophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichla coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile. 2. Un conpuesto de la fórmula (II) caracterizado porque: R1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H, alquilo o cianoalquilo, con la condición que tanto R2 como R3 no sean H; R6 es H, alquilo o hidroxialquilo; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi , cicloal quilo , cicloalguilo sustituido , alcoxialcoxi , oxígeno sustituido , nitrógeno sustituido , halógeno , fenilo , fenilo sustituido, - (Q¾)n-OH, - (CH2)n-NR4R5/ alquilen-Ra donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con la condición de que el compuesto de la fórmula
3. II tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile . 3 . Un compuesto de la fórmula III : caracterizado porque: R1 es alquilo; R2 y R3 son fluoro; R6 es H, alquilo o hidroxialquilo ; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi , oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-NR4R5, -alquilen-Ra donde Ra se selecciona de monofluorofenilo y monoclorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que el compuesto de la fórmula III tenga una concentración de inhibición mínima de 32 µg/mL o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
4. Enterococcus faecalis, Enterococcus faeciu , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis , Bacteroides thetaiotaomicron Clostridium difficile. 4. Un compuesto de la fórmula (IV) : caracterizado porque: R1 es alquilo; R2 y R3 son independientemente H o alquilo, hidroxi, fluoro o cianoalquilo o uno de R2 y R3 es =NOR7 y el otro está ausente o uno de R2 y R3 es =CH2 y el otro está ausente, con las condiciones que tanto R2 como R3 no sean H; cuando uno de R2 y R3 es fluoro, el otro no es hidrógeno o hidroxi; y cuando uno de R2 y R3 es hidroxi, el otro no es fluoro, hidrógeno o hidroxi ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)0-alquilen-cicloalquilo, cicloalquilo sustituido' por -C(0)0-alquileno, -C (O) O-alquilo, alquilo sustituido por -C(0)0-, -C (0) O-arilo, arilo sustituido por -C(0)0-, -C(0)0-heteroarilo, heteroarilo sustituido por -C(0)0-, -[C(0)0]p-alquilen-heterociclo, heterociclo sustituido por -[C(0)0]p-alquileno, en donde p es 0 o 1 con la condición de que alquilo sustituido por -C(0)0- no incluya lo siguiente:
5. R es H o alquilo; R9, el cual puede ser sustituido una o múltiples veces en el anillo en los mismos o diferentes átomos de carbono, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxialcoxi , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxialcoxi , oxígeno sustituido, nitrógeno sustituido, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, -(CH2)n-OH, - (CH2) n- R4R5, -alquilen-Ra donde R se selecciona de monofluorofenilo y monoelorofenilo e isómeros de cadena ramificada de los mismos, en donde n es un número entero de 1 a 8 inclusive y R4 y R5 son H o alquilo; y m es 1 o 2 ; y profármacos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula I tenga una concentración de inhibición mínima de 32 xg/mL o menor contra al menos uno de los organismos seleccionados del grupo que consiste de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
6. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Haemophilus influenzas, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli , Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron y Clostridium difficile. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es H, alquilo o alquilo sustituido. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo.
7. 7. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi- 6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-metoxi-piperidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-S-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (4,4-difluoro-butil) -piperidin-2 -carboxilico; [2 -metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-etil-piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5~trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido l-metil-4-propil-pirrolidin-2-carboxilico; [3-ciano-2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido l-metil-4 -propilpirrolidin-2-carboxílico; [2-hidroxi-2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetra idro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-etil-piperidin-2-carboxílico ; [2-hidroxiimino-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido l-metil-4-propil-pirrolidin-2 -carboxílico ; [2-metoxiimino-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulf nil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido l-metil-4-propil-pirrolidin-2 -carboxílico,· [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 5-butil-piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-pentil-pirrolidin-2 -carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-(3-metil-butil) -pirrolidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-pentil-pirrolidin-2 -carboxílico; [2,2 -difluoro-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido l-metil-4 propil-pirrolidin-2-carboxílico; [2 , 2-difluoro-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-pentil pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- [3- (4 fluoro-fenil) -propil] -pirrolidin-2-carboxílico,- [2 -metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfaniltetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3 difluoro-propil) -pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- [3- (4-cloro fenil) -propil] -pirrolidin-2-carboxílico,- [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (2,2 difluoro-pentil) -pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-propil piperidin-2 -carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1- (2-hidroxi etil) -4-pentil-pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1- (2-hidroxi propil) -4-pentil-pirrolidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1- (3-hidroxi-propil) -4-pentil-pirrolidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1- (2-hidroxi-etil) -4- (3-metil-butil) -pirrolidin-2 -carboxilico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3-difluoro-propil) -1- (2-hidroxi-etil) -pirrolidin-2-carboxilico; [2 , 2 -difluoro-1- (3,4, 5-tri idroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1- (2-hidroxi-etil) -4-pentil-pirrolidin-2 -carboxilico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-pentil-piperidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfañil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (1-etil-propil) -piperidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-isopropil-piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-butil-piperidin-2-carboxilico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2 -il) -propil] -amida del ácido 4 -ciclohexil -piperidin-2 - carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2 -il) -propil] -amida del ácido 4-etil-l- (2-hidroxi-etil) -piperidin- 2 -carboxílico; [2 -metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran- 2 -il) -propil] -amida del ácido 4- (2-hidroxi-etil) -4 -pentil -piperidin-2 -carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil -tetrahidro-piran-2 -il) -propil] -amida del ácido 1- (2-hidroxi-etil) -4 -propil -piperidin-2 -carboxílico,· éster 9H-fluoren-9-il-metílico del ácido 2- [2-metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2 -il) -propilcarbamoil] -4-propil-piperidin-l-carboxílico; éster etílico del ácido 2- [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2 -il) -propilcarbamoil] -4 -propil -piperidin- 1-carboxílico ; éster fenílico del ácido 2- [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propilcarbamoil] -4 -propil -piperidin- 1 - carboxí1ico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2 -il) -propil] -amida del ácido 4-(4,4-difluoro-pentil ) -pirrolidin-2 -carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi~6-metilsulf nil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3 difluoro-butil) -pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5- rihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3 difluoro-pentil) -pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3 difluoro-pentil) -1- (2 -hidroxi-etil) -pirrolidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfaniltetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (2,2 difluoro-etil ) -piperidin-2 -carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il ) -propil] -amida del ácido 4- (3,3 difluoro-pentil) -piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (5,5 difluoro-pentil) -piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfañil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (5-fluoro pentil) -piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (4-fluoro butil) -piperidin-2-carboxílico; [2 -metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-S-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3-etil-3 idroxi-pentil) -piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-butoxi piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4,5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-pentiloxi piperidin-2 -carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-(4-fluoro butoxi) -piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -alil] -amida del ácido 4-butil pirrolidin-2-carboxílico; (2-metil-l- (3 ,4,5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 1,4-dietil piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3-fluoro propoxi) -piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6~metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4- (3,3,3 trifluoro-propoxi) -piperidin-2-carboxílico ; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-isobutil piperidin-2 -carboxílico; [2 , 2-difluoro-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetra idro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-propil-piperidin-2-carboxílico; [2-metil-l- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-fluoro-4-propil-pirrolidin-2-carboxílico; [2 -metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-butil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico; [2-hidroxi-l- (3 , 4 , 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-fluoro-4-propil-pirrolidin-2-carboxílico; y profármacos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
9. 9. Un método para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal en una composición farmacéutica.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es [2-metil-1- (3,4, 5-trihidroxi-6-metilsulfanil-tetrahidro-piran-2-il) -propil] -amida del ácido 4-propil-piperidin-2-carboxílico.
13. 13. Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura
14. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 13.
15. 15. Un método para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 13.
16. 16. Un método para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero, caracterizado porgue comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es metilo.