SU822754A3 - Method of preparing derivatives of 7-/-2-(2-aminothiazolyl-4)-2-oxyiminoacetamido/3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of sin-isomers - Google Patents

Abstract

The compounds correspond to the formula: <IMAGE> in which R'c represents hydrogen or a C1-C4 alkyl, alkenyl or alkynyl. They are prepared by reacting the 7-aminocephalosporanic acid first with the syn isomer of a 2-(2-Rd-amino-4-thiazolyl)-2-(R'd-oxyimino)acetic acid or of a functional derivative of this acid; Rd and R'd represent groups which can be removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or chloroacetyl groups, it being possible for R'd to additionally represent a C1-C4 alkyl, alkenyl or alkynyl. An acid hydrolysis or a hydrogenolysis is then carried out or, in the case of chloracetyl groups, a treatment with thiourea. The compounds and their salts of the carboxylic group have a good antibiotic activity and can be used for the treatment of various infectious diseases.

Description

ОТ -30 С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулыFROM -30 C to ambient temperature and the resulting acid of the formula

I..-i-( I ..- i- (

, Q -Ny« dH2-o-e-(iH, Q -Ny "dH2-o-e- (iH

°.i dooH о° .i dooH about

в виде син-изомера, в которой R;, и RI имеют указанные вьние значени , в случае необходимоети обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и вьщел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина7-Аминоцефалоспорановую кислоту обрабатываю.т функциональным производным кислоты, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидРИД может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиимида на кислоту. Можно также употребл ть другие галоидангидриды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодИимида или другого дициклоалкилкарбодиимида . Можно также употребл ть другие производные кислот, , такие как азид кислоты, активированный .амид кислоты.или активированный сложный эфир кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию 7-аминоцефалоспорановой кислоты ведут с галоидангидридом кислоты общей формулы Щ или с ангидридом, образованным с изобутйловым эфиром хлоругольной кислоты , берут основание, например карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламинг такой как триэтиламин. in the form of syn-isomer, in which R ;, and RI have the indicated values, if necessary, the network is treated with thiourea and / or subjected to acid hydrolysis and the desired product is isolated as a free acid or as an alkali metal salt or organic amine 7-Aminocephalosporanic acid treating functional acid derivatives such as acid anhydride or acid chloride, whereby the anhydride can be formed in place by the action of isobutyl chlorotic acid ester or dicyclohexylcarbodiimide on the acid. It is also possible to use other acid halides or other anhydrides formed in situ by the action of other alkyl esters of chloroic acid, dialkylcarbodIimide or another dicycloalkylcarbodiimide. Other acid derivatives, such as acid azide, activated. Amide acid. Or activated acid ester formed, for example, with oxysuccinimide, para-nitrophenol or 2,4-dinitrophenol can also be consumed. When 7-aminocephalosporanic acid is reacted with an acid halide of the general formula U or with an anhydride formed with isobutyl chlorotic acid ester, a base is taken, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base such as N-methylmorpholine, pyridine or trialkylamines such as triethylamine.

В качестве реактива кислотного гидролиза, которому подверггиот образук дийс  продукт, можно привести муравьиную КИСЛО1У, трифторуксуспую кислоту или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребл тьс  безводными или в водном растворе. В качестве реактива гидролиза можно предложить, в частности, систему цинк - уксусна  кислота.As a reagent for acid hydrolysis, to which the product is subjected to formation of a diy, it is possible to cite formic acid, trifluoroxy acid or acetic acid. These acids can be consumed anhydrous or in aqueous solution. As a hydrolysis reagent it is possible to propose, in particular, the system zinc - acetic acid.

В качестве реактива кислого гидролиза предпочтительно употребл ют безводную трифторуксусную кислоту или растворенную в воде муравьиную или уксусную кислоту дл  удалени  такой защитной группы, как тритил.Anhydrous trifluoroacetic acid or formic or acetic acid dissolved in water is preferably used as the acidic hydrolysis reagent to remove a protective group such as trityl.

Реакцию тиОмочевины с продуктом, .когда RI - хлорацетил, предпочтительно ведут в нейтральной или кислой среде.The reaction of the thiourea with the product, when RI is chloroacetyl, is preferably carried out in a neutral or acidic medium.

Свободна  кислота может быть превращена в соль, например действием на кислоту минергшьным основанием, таким как, например, гидроокись натри  или кали  или бикарбонат натри  или действием соли замещенной или незамещенной алифатической карбоново кислоты, такой как диэтилуксусна  кислота , этилгексанова  кислота или уксусна  кислота.The free acid may be salified by, for example, acting on the acid with a mineral base such as, for example, sodium or potassium hydroxide or sodium bicarbonate, or by the action of a salt with a substituted or unsubstituted aliphatic carboxylic acid, such as diethyl acetic acid, ethylhexanoic acid or acetic acid.

Предпочтительными сол ми вьшеупом нутых кислот  вл ютс  соли натри .Preferred salts of the abovementioned acids are sodium salts.

Превращение в соль может быть также осуществлено действием органического основани , например триэтилс1мина .The conversion to the salt can also be carried out by the action of an organic base, for example triethylmino.

Дл  приготовлени  солей в качестве исходных продуктов можно употребл ть сольваты свободных кислот вместо свободных кислот, например сольваты , полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом.For the preparation of salts, free acid solvates can be used as starting materials instead of free acids, for example solvates prepared with water, formic acid or alcohol.

Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены , например, обработкой смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведетс  с последующей концентрацией раствора.Solvates with an alcohol, in particular with ethanol, can also be obtained, for example, by treating with a mixture of an alcohol and water of a solvate formed with formic acid, this treatment being followed by concentration of the solution.

Превращение в соль выполн етс  предпочтительно в смеси растворителе Т.аких как вода, этиловый эфир, метанол , этанол или ацетон.The conversion to salt is preferably carried out in a mixture of the solvent T. Such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone.

Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребл емых реакционных условий.Salts are obtained in amorphous form or in the form of crystals, depending on the reaction conditions used.

Кристаллизованные соли предпочтительно получают, подверга  взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупом нутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натри .The crystallized salts are preferably prepared by reacting the free acids or their solvates, formed, for example, with formic acid or with ethanol, with one of the salts of the above-mentioned aliphatic carboxylic acids, preferably sodium acetate.

При получении соли натри  реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.Upon receipt of the sodium salt, the reaction is carried out in an appropriate organic solvent, for example methanol, and the solvent may contain small amounts of water.

Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Дл  этого аморфную соль натри  котора  может находитьс  в виде сольвата , например, с 0,5 1 или 1,5 мол воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в спирте малого молекул рного веса, таком как метанол, кристаллизацию можно вести непосредственно прибавкой других растворителей , например этанола, изопропанола, н-бутанола, ацетона, эфиров и органических растворителей, совместимых с метанолом.In addition, it is possible to transform amorphous salts into crystallized salts. For this, an amorphous sodium salt which can be in the form of a solvate, for example, with 0.5 to 1 or 1.5 moles of water can be dissolved in an appropriate organic solvent, preferably in a low molecular weight alcohol such as methanol, crystallization can be carried out directly by adding other solvents such as ethanol, isopropanol, n-butanol, acetone, esters, and organic solvents compatible with methanol.

Если исходный продукт, растворитель или оба компонента содержат воду , то кристаллизованна  соль может быть получена в виде гидрата. Например , кристаллизованна  соль натри  З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо1цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэо мер, могла быть вьщелена, например, с 0,5, 1 или 1,5 моль воды. П р и м.е р 1. 3-Ацётоксиметил-7- 2- (2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-тритил-оксииминоацетамидо цеф-3-ем -4-карбонова  кислота. Перемешивают суспензию 8,5 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты в 50 м метанола и прибавл ют 5 мл N-метилморфолина . Перемешивают в течение 10 мин при , прибавл ют 30 мл хлористого метилана, концентрируют, прибавл ют 100 мл эфира , разрушают, отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают первый выход в 7,2 г соли . Концентрируют досуха, забирают эфиром и получают второй выход того же продукта. 4,24 г полученной соли морфолина ввод т в суспензию при перемешивани в и11ертном газе в 60 мл хлористого метилена. Перемешивайт 5 мин, охлаждают до -5°С и прибавл ют б мл мол рного ра . твора изобутилового эфира хлоруголь ной кислоты в хлористом метилене. Оставл ют 15 мин при перемешивании при - 5°С, охлаждают до и при бавл ют раствор 1, 7-аминоцефал спорановой кислоты в 25 мл хлористо го метилена и 1,4 мл триэтиламина. Оставл ют 1 ч при комнатной темпера туре, промывают 50 мл воды, содержа щей 10 мл 1 н.раствора сол ной кисл ты, отсасывают, декантируют, промывают водой и концентрируют досуха, растирают в эфире, отсасывают, промывают в эфире и получают 4,5 г сы .рого продукта. Перемешивают сырой продукт в течение 1 ч при +10°С в 10 мл хлористого Метилена. Нерастворимое вещест во отсасывают и прополаскивают хлористым метиленом. Прибавл ют 50 мл эфира к фильтрату, перемешивают, от сасывают осадок, промывают эфиром и получают 2,29 г целевого продукта. Получают второй выход 0,856 г,т .е. в сумме 3,146 г целевого проду та. Пример 2. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбонова кислота. 2,29 г полученного в примере 1 продукта ввод т в суспензию в 18,4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Усиленно перемешивают 15 ми при 55°С. Охла одают,.прибавл ют 10 мл воды отсасывают, промывают водой, концентрируют в.вакууме, прибавл ют ацетон отсасывают, прибавл ют 30 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают эфиром и получают 0,665 г продукта. Получают еще 0,123 г продукта, который кристаллизуетс , т.е. в сумме 0,788 г. Раствор ют 0,735 г продукта в 7,5 Mji этанола и 7,5 мп ацетона. Прибавл ют 70, мг сажи, отсасывают, отгон ют растворители, разрушают в этаноле , пробивают этанолом и получают первый выход 0,450 .г, второй выход 0,105 г. ИК-спектр: :;с О 1774 см ( р- лактам) 1740 см 1676 см C-NH,1630 см-Т NH 152t) см- Пример 3. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2- . метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбонова  кислота. Сухую 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксйимино-уксусную кислоту раствор ют в 30 мл сухого хлористого метилена, прибавл ют 0,78 г дициклогексилкар .бодиимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре . Отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину , охлаждают до -10°С, прибавл ют раствор г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиЛамина. Дают температуре подн тьс  до комнатной , прибавл ют 1 мл уксусной кислоты , отсасывают, промывают водой, содержащей сол ную кислоту, сушат, концентрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана, прибавл ют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают при помощи 10 мл воды и 5 мл 1 н. раствора сол ной кислоты, декантируют , промывают водой, сушат, разрушают в эфире и получают 1,747 г сырого продукта,который очищают растворением в этиловом в эфире уксусной кислоты с последующим осаждением в эфире. Получают 1,255 г чистого пpoдyктa который имеет конформацию син. Пример 4. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбонова  кислота. О,.975 г полученного в примере 3 продукта перемешивают в течение 10 мин при 55° С в 4 мл 50%-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавл ют 4 мл воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают этанолом, ai затем эфироми получают 0,428 г чистого продукта. .Найдено, % : С 42,3, Н 4,1; N 15,2 ; S 13,8 С 42,19; Н 3,76, Вычислено, % N 15,37; S 14,08:, C-i«K,0,If the starting material, solvent or both components contain water, then the crystallized salt can be obtained in the form of a hydrate. For example, the crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-eomer, could be distinguished, for example, with 0, 5, 1 or 1.5 mol of water. Pr and m. E 1. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-tritylamino-4-thiaoolyl) -2-trityl-oxyiminoacetamido cef-3-em -4-carboxylic acid. A suspension of 8.5 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityloxyiminoacetic acid in 50 m of methanol is stirred and 5 ml of N-methylmorpholine are added. Stir for 10 minutes at, add 30 ml of methane chloride, concentrate, add 100 ml of ether, destroy, suction, wash with ether, dry and get the first yield of 7.2 g of salt. Concentrate to dryness, take away ether and receive the second exit of the same product. 4.24 g of the obtained morpholine salt was injected into the suspension with stirring in gravitational gas in 60 ml of methylene chloride. Stir for 5 minutes, cool to -5 ° C and add 6 ml of molar. Chloroic Acid Isobutyl Ester in Methylene Chloride. Allow 15 minutes with stirring at -5 ° C, cool before, and add a solution of 1,7-aminocephalic spororanic acid in 25 ml of methylene chloride and 1.4 ml of triethylamine. It is left for 1 hour at room temperature, washed with 50 ml of water containing 10 ml of 1N hydrochloric solution, sucked off, decanted, washed with water and concentrated to dryness, triturated in ether, filtered off with suction, washed with ether and 4 are obtained. 5 g of raw product. Stir the crude product for 1 h at + 10 ° C in 10 ml of methylene chloride. The insoluble substance is sucked off and rinsed with methylene chloride. 50 ml of ether are added to the filtrate, stirred, the precipitate is sucked off, washed with ether and 2.29 g of the expected product are obtained. A second yield of 0.856 g is obtained, i .e. In the amount of 3.146 g of the target product. Example 2. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid. 2.29 g of the product obtained in Example 1 was introduced into suspension in 18.4 ml of a 50% aqueous solution of formic acid. Stir vigorously with 15 mi at 55 ° C. Cool, add 10 ml of water, suction, wash with water, concentrate in vacuo, add acetone, suction, add 30 ml of ether, stir, suck, wash with ether and obtain 0.665 g of product. Another 0.123 g of product is obtained which crystallizes, i.e. In the amount of 0.788 g. Dissolve 0.735 g of the product in 7.5 mji of ethanol and 7.5 mp of acetone. 70 mg of carbon black are added, suction is removed, the solvents are distilled off, destroyed in ethanol, pushed with ethanol and the first yield is 0.450 g, the second yield is 0.105 g. IR spectrum:; With O 1774 cm (p-lactam) 1740 cm 1676 cm C-NH, 1630 cm-T NH 152t) cm-Example 3. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-. methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid. Dry 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetic acid is dissolved in 30 ml of dry methylene chloride, 0.78 g of dicyclohexylcarbodiimide is added and stirred for 1 hour at room temperature. The dicyclohexyl urea formed is filtered off with suction, cooled to -10 ° C, a solution of 7 g of aminoacephalosporanic acid in 13 ml of methylene chloride and 0.9 ml of triethyl amine is added. The temperature was allowed to rise to room temperature, 1 ml of acetic acid was added, sucked off, washed with water containing hydrochloric acid, dried, concentrated to dryness, taken up in 10 ml of dioxane, 1 ml of water and 3 ml of saturated sodium bicarbonate was added. Stir, suck, wash and concentrate to dryness. Collected with methylene chloride, washed with 10 ml of water and 5 ml of 1N. hydrochloric acid solution, decanted, washed with water, dried, destroyed in ether and get 1,747 g of crude product, which is purified by dissolving in ethyl acetate in ether, followed by precipitation in ether. This gives 1.255 g of pure product which has a syn conformation. Example 4. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid. Oh, .975 g of the product obtained in Example 3 is stirred for 10 minutes at 55 ° C in 4 ml of a 50% aqueous solution of formic acid. 4 ml of water are added, sucked off, concentrated to dryness in vacuo. It is destroyed in 2 ml of ethanol, filtered off with suction, washed with ethanol, ai is then etherim, and 0.428 g of pure product is obtained. . Found,%: C 42.3, H 4.1; N 15.2; S 13.8 C 42.19; H 3.76, Calculated,% N, 15.37; S 14.08 :, C-i "K, 0,

Полученный продукт имеет конформацию син,The resulting product has a conformation of syn,

ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГц) частей на миллион: 2,03 (-С СН-,дублет ) .5 NMR (dimethyl sulfoxide 60 MHz) ppm: 2.03 (-C CH-, doublet) .5

9,58 (j 8 Гц, CONH);6,76 (протон тиазолового кольца).9.58 (j 8 Hz, CONH); 6.76 (proton of the thiazole ring).

П Р и м е р 5. Соль диэтиламина 3fацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиаэолил )-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.EXAMPLE 5 Diethylamine salt 3f-acetoxymethyl-7- 2- (2-tritylamino-4-thiaoolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid.

Сырую З-ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-{метоксиимино )ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, полученную аналогично примеру 3 и 40,8 г /-аминоцефалоспорановой кислоты, раствор ют в 350 мл диоксана. При перемешивании медленно прибавл ют 350 мл серного эфира, а затем 33 мл диэтиламина . Перемешивают в течение 20 М1Ш отсасывают соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, котора  выкристаллизовалась . Эту соль промывают два раза 30 мл предыдущей смеси диоксанэфир и получают 62,6 г. Фильтрат концентрируют до сиропообразной густоты и прибавл ют около двух с половиной литров серного эфира. Перемешивают и отсасывают.- Получают 110,3 г целевой соли диэтиламина. Полученный продукт имеет конформацию син.Crude Z-acetoxymethyl-7- 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- {methoxyimino) acetamido cef-3-em-4-carboxylic acid, prepared analogously to example 3 and 40.8 g / -aminocephalosporanic acid, dissolved in 350 ml of dioxane. With stirring, 350 ml of sulfuric ether are slowly added, followed by 33 ml of diethylamine. After stirring for 20 ppm, the diethylamine salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid is sucked off, which crystallizes out. This salt is washed twice with 30 ml of the previous dioxane ether mixture and 62.6 g are obtained. The filtrate is concentrated to a syrupy density and about two and a half liters of sulfuric ether are added. Stir and suck. - 110.3 g of the desired diethylamine salt are obtained. The resulting product has a syn conformation.

Пример 6. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-аминс-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбонова  кислота.Example 6. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amins-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid.

36 г полученного в примере 5 продукта прибавл ют к 180 мл 50%-ного ьбдного раствора муравьиной кислоты при . Перемешивают 20 мин при 50.С, отсасывают образовавшийс  трифенилкарбинол . Прибавл ют 180 мл этанола , концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают смесью 100 мл воды и 20 мл этанола и заново концентрируют. Забирают в 100 мл воды, перемешивают 15 мин при , отсасывают, промывают водой, а затем эфиром и получают 15,6 г целевого продукта.36 g of the product obtained in Example 5 was added to 180 ml of a 50% strength solution of formic acid at. The mixture is stirred at 50 ° C for 20 minutes, the formed triphenyl carbinol is sucked off. 180 ml of ethanol are added and the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with a mixture of 100 ml of water and 20 ml of ethanol and concentrated again. They are taken in 100 ml of water, stirred for 15 minutes at, sucked off, washed with water and then with ether and 15.6 g of the expected product are obtained.

Продукт идентичен полученному в примере 4.The product is identical to that obtained in example 4.

Пример 7. Соль натри  З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидЬ цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.Example 7. Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamide cef-3-em-4-carboxylic acid.

К 45,55 г чистой З-ацетоксиметил--7- 2-(2-аМино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примерам 4 или 6, прибавл ют 100 мл дистиллированной воды. Постепенно прибавл ют 8 г бикарбоната натри  и около 20 мл этанола.To 45.55 g of pure 3-acetoxymethyl-7- 2- (2-aMino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3m-4-carboxylic acid, prepared according to examples 4 or 6, is added 100 ml distilled water. 8 g of sodium bicarbonate and about 20 ml of ethanol are gradually added.

Заново прибавл ют 80 мл этанола, 4,5 г активированного угл , перемешивают 5 мин, фильтруют, прополаскивают этанолом и концентрируют досуха в вакууме. Забирают в 100 мл этанола , концентрируют досуха и раствор ют остаток в 100 мл метанола. Прибавл ют 2 л ацетона, усиленно перемешивают , отсасывают, прополаскивают с ацетоном, а затем эфиром. После сушки в вакууме получают 43,7 г белого продукта, который заново гидратируетс  на роздухе и его конечный вес доходит до 45,2 r.fol 55±2°(0,8% воДы ) .80 ml of ethanol and 4.5 g of activated carbon are added again, stirred for 5 minutes, filtered, rinsed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. The mixture is taken up in 100 ml of ethanol, concentrated to dryness and the residue is dissolved in 100 ml of methanol. 2 liters of acetone are added, vigorously stirred, sucked off, rinsed with acetone, and then ether. After drying in vacuum, 43.7 g of a white product is obtained, which is hydrated again and its final weight reaches 45.2 r.fol 55 ± 2 ° (0.8% of water).

00

Найдено, %: С 40,3; Н 3,8; N 14,4,S 13,3, Na 4,84. Вычислено, % : С 40,24; «3,38N 14,67; S 13,43; Found,%: C 40.3; H 3.8; N 14.4, S 13.3, Na 4.84. Calculated,%: C 40.24; "3.38N 14.67; S 13.43;

5 Na 4,81. Cl6H, . Полученный продукт имеет конфигурацию син.5 Na 4.81. Cl6H, The resulting product has a syn configuration.

ЯМР (60 МГц, 02.0) частей на милли0 он: 2,01 (СОСН) пара электронов при 9,53,NMR (60 MHz, 02.0) parts per mill0 he: 2.01 (COCH) pair of electrons at 9.53,

j 8 Гц.(NHCO (6,75) тиазоловый протон).j 8 Hz. (NHCO (6,75) thiazole proton).

5 Пример 8. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-тритш1амино-4-тиазолил) -2- (2-пропенилоксиимино)ацетамидо цеф-З-ем-4-карбонова  кислота.5 Example 8. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-tritz1amino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) acetamido cef-3-em-4-carboxylic acid.

Смешивают 470 мг 2-(2-тритиламиQ но-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино ) -уксусной кислоты, 5 мл хлористого метилена и 130 мг дициклогексилкарбодиимида , прополаскивают малым количеством хлористого метилена и остав- л ют при перемешивании 1 ч при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюс  дициклогексилмочевину, охлаждак;т фильтрат и прибавл ют в атмосфере инертного газа 136 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в растворе 2,4 мл хлористого метилена и 0,14 мл триэтиламина. Оставл ют 1 ч при комнатной температуре,прибавл ют 2 мл 1 н. раствора сол ной кислоты и воду, перемешивают, декантируют, 5 промывают водой, сушат, концентрируют и получают 610 мг сырого продукта.470 mg of 2- (2-tritylamine Q no-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) acetic acid, 5 ml of methylene chloride and 130 mg of dicyclohexylcarbodiimide are mixed, rinsed with a small amount of methylene chloride and left under stirring for 1 h. At room temperature, the dicyclohexyl urea formed is filtered off with suction, the filtrate is cooled, and 136 mg of 7-aminocephalosporanic acid in a solution of 2.4 ml of methylene chloride and 0.14 ml of triethylamine are added in an inert gas atmosphere. Leave for 1 hour at room temperature, add 2 ml of 1N. hydrochloric acid solution and water, stirred, decanted, 5 washed with water, dried, concentrated and receive 610 mg of crude product.

Полученный продукт меет конформацию син.The resulting product has a syn conformation.

Пример 9. 3-ацетоксиметил0 (2-амино-4-тиазолил)2-(2-пропенилоксиимино ) ацетамидо цеф-3-ем-4-карбонова  кислота.Example 9. 3-acetoxymethyl (2-amino-4-thiazolyl) 2- (2-propenyloxyimino) acetamido cef-3-em-4-carboxylic acid.

Нагревают при в течение 15 мин 610 мг пол ченного в примере 8 продукта и 3 Ш1 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты, прибавл ют 4 мл воды, перемешивают, отса- . сывают трифенилкарбинол, прополаскивают водой, концентрируют досуха в вакууме, забирают водой, разрушаюг, 0 отсасывают, прополаскивают и получают 120 мг целевой кислоты. Т.пл. s:i60°C .610 mg of the product obtained in Example 8 and 3 Pcs of a 50% aqueous solution of formic acid are heated at 15 min to 4 minutes, 4 ml of water are added, stirred, and separated. triphenylcarbinol is rinsed, rinsed with water, concentrated to dryness under vacuum, taken up with water, disintegrated, 0 is sucked off, rinsed and 120 mg of the target acid are obtained. M.p. s: i60 ° C.

УФ-спектр;,UV spectrum ;,

В зтанолесА 236 ммк On the ground 236 MMK

е 18000 перегиб 252 ммк Е.316 перегиб 295 ммк В смеси этанол - 0,1 н, раствор сол ной кислоты: , ffOt,c 263 ммк 18300 перегиб 280 ммк Е 317 ЯМР (Диметилсульфоксид, 90 МГц) частей на миллион: 2,02 (ОАс), 6,68 (тиазоловый протонХ Следовательно, продукт имеет конформацию син. Пример 10. 3-Ацетоксиметил -7- 2- (.2-тритиламино-4-тиазолил )-2-этоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4 ка бонова  кислота. 3,43 г 2-(2-тpитилaминo-4-тиaзo лил)-2-этoкcииминoyкcycнoй кислоты ввод т в 34 мл хлористого метилена, охлаждаютсуспензию и прибавл ют 970 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают хлористым метиленом .и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают дициклогексилмочевину . Охлаждают фильтрат до и пр бавл ют за один раз раствор 1,02 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 18 мл хлористого метилена и 1,06 мл триэтиламина при . Дают нагретьс  в течение 1,5 ч, прибавл ют 1,8 мл уксусной кислоты, прибавл ют 9 мл 1 н.раствора сол ной кислоты, перемешивают, декантируют, Промывают ВОДОЙ,экстрагируют хлорис тым метиленом, сушат,концентрируют получают 4,56 г целевого продукта.. Полученный продукт имеет конфигурацию син. Пример 11. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксиаминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбонова  кислота. 4,56 г полученного в примере 10 продукта ввод т в 23 мл 50%-ного вод ного раствора муравьинойхкйслоты,нагревают 15 мин при , разбавл ют водой (30 мл), отсасывают трифенил карбинол. Концентрируют фильтрат досуха , забирают водой, перемешивают, отсасывают,прополаскивают, сушат и получают 116 мг загр зненного продук та. Второй выход в 674 мг кристаллизованного продукта получают концентр цией фильтрата, т.е. получают в обще 790 мг. Очистку осуществл ют следующим об разом. 1,063 г сырого продукта превращают в тесто в 5 мл воды, нагревают в течение 5 мин при , охлажд.гцот,пе ремешивают полчаса, отсасывают, прополаскивают , сушат и выдел ют 815 мг очищенного продукта. Эти 815 мг забирают в 2 мл воды и 3 мл ацетона, слегка нагревают, отсасывают нерастворимое вещество, прибавл ют 3 мл воды, нагревают дО и отгон ют ацетбн, барботиру  азот, отсасывают образовавшиес  зерна, прополаскивают водой, а затем эфиром и выдел ют 438 мг целевого продукта; Найдено, % : С 44,5; Н 4,4; N 14,8; S 13,3. Вычислено,%: С 43,49; Н 4,08; N 14,92; S 13,66. C,, Продукт имеет конфигурацию син. ЯМР (60 МГц, Диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,05 (ОАс), 6,75 (протон тиазолового кольца). И р и м е D 12. 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2- (1-метилэтоксиимино) ацетамидо цЪф-. -З-ем-4-карбонова  кислота. В атмосфере аргона ввод т 4,89 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино )уксусной кислоты в 13,5 мл диметилформамида. После растворени  охлаждают на лед ной бане и прибавл ют 1,62 г дициклогекснлкарбодиимида в 16 мл хлористого метилена . Дициклогексилмочевина кристаллизуетс . Перемешивают на лед ной бане , отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, сушат и выдел ют 1,424 г дициклогексилмочевины. Охлаждают на.бане метанол-лед и прибавл ют раствор 1,41 г 7-дминоцефалоспорановЬй кислоты в 30 мл хлористого метилена и 1,45 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре , прибавл ют 20 мл 1 н.раствора сол ной кислоты, перемешивают, декантируют , экстрагируют хлористым метиленом , сушат, отсасывают и получают 9.05г смеси целевого продукта с первоначальным продуктом. .Забирают хлористым метиленом, затравл ют , даю выкристаллизоватьс  при перемешивании, отсасывают кристаллы , прополаскивают, сушат, получают 1.6г чистого, первоначального продукта , концентрируют досуха, забирают остаток в изопропиловый эфир при сильном перемешивании и выдел ют 4, г нерастворимого в зкого продукта , т.е. целевого продукта. Полученный продукт имеет конфигурацию син. Пример 13. 3-Ацетоксиметил-7-12- (2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метилэтоксиимино )ацетамидо}цеф-3-ем-4-карбонова  кислота. 4., 91 г полученного в примере 12 сырого продукта ввод т в 30 мл 50%ного вОдного раствора муравьиной кислоты . Перемешивают на вод ной бане при 60°С, разбавл ют водой, отсасывают образовавшийс  трифенилкарбинол , прополаскивают водой, сушат и выдел ют 1,39 г трифенилкарбинола. Концентрируют досуха, забирают водой, разрушают, отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 800 мг целевого продукта. Пробу дл  анализа получают, раствор   972 мг сырого продукта в 4 мл метанЬла,- затем разбавл ют 20 мл Эфира, отсасывают нерастворимое вещество , прополаскивают, сушат и полу чают 404 мг чистой целевой кислоты. Т.пл.-200с. Найдено,% : С 44,5; Н 4,5; N 14,1; S 13,2. Вычислено,%: С 44,71; Н 4,38; N 14,48; S 13,26. Ив Hg 07N5-S i Продукт имеет конфирурацию син. ЯМР (60 МГц, диметилсульфоксид) частей на миллион: 2,01 (CHjCO ); пара электронов при 9,46 j 8 Гц (CONH); 6,7 (протон тиазолового коль ца). Пример 14. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-кар6онова  кислота, син-изомер. 15,3 г 2-(,2-хлорацетс1Мидо-4-тиазо лил) -2-метоксииминоуксусной кислоты ввод т в 80 мл хлористого метилена. -При Прибавл ют 8 мл триэтиламина , при 0°С в атмосфере азота ввод т 3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена, ост,авл ют 15 ми при .а затем прибавл ют 7 мл триэтиламина . При 0°С в атмосфере азот ввод т 13,6 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 100 мл хлористого мети лена и 14 мл триэтиламина. Поднимают температуру до , а затем перемешивают 1ч. Раствор перегон ют досуха в вакууме при 30-35 С. Остаток раствор ют в 250 мл воды, обрабатыв ют животным углем, прибавл ют 50 мл 2 Н. раствора сол ной кислоты. Отса сывают осадок, промывают водой. Полу ченный сырой продукт ввод т в суспе зию 80 мл этанола. При 5С прибавл  ют 7 мл триэтиламина. Перемешиванием пр1л прибавл ют за один раз 15 м 4 Н. раствора серной кислоты, 15- ми спуст  продукт кристаллизуетс . Отсасывают , промывают этанолом„превра ща  втесто, а затем эфиром сушат в вакууме и получают 18,6 г целевого продуктаЛо(.) 26°+ 1°при 1% в диметилформамиде . Я.М.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц A .ii . 0 M (a)синглет 2,03 ч./млн; ( b)синглет 3,90 ч./млн; ( c)синглет 4,38 ч./млн; ( d)синглет 7,45 ч./млн. Пример 15. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метокси иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, син-изоме.р. 5,32 г кислоты,полученной в приме ре 14, ввод т в суспензию 10,6 мл во ды и 912 мг тиомочевины. При 20° С прибавл ют 1 г бикарбоната кали . После растворени  перемешивают 6 ч при 20С в атмосфере азота. Клейкое осаждение начинаетс  по истечении 1,5 ч (приблизительно). Прибавл ют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты , охлаждают до , отсасывают, промывайт водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток раствор ют при температуре около 5°С в 30 мл воды, содержащей триэтиламин. При прибавл ют 3 мл муравьиной кислоты , отсасывают осадок, промывают превращением в тесто при помощи воды, содержащей муравьиную кислоту. Удал ют клейкую темно-коричневую смолу . Водные слои соедин ют и обрабатывают животным углем. Получают светло-желтый раствор,который насыщают сульфатом аммони .Отсасывают осадок,превраща- ют в тесто водой,отсасывают,промывают водой и получают осадок А. Маточные растворы насьпдают сульфатом аммони , что дает осадок, который отсасывают, промывают 3 раза и получают осадок В. Осадки А и В соедин ют. Забирают этанолом, перемешивают 1 ч при 20°С и оставл ют 16 ч при . Отсасывают , промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получакзт 3,47 г целевого продукта,- син-изомера. Y 15) (d) , о - Y Ht-o-d-CHj °CHi (-OjK I Я.М.Р. (Диметилсульфоксид 60 МГц). (а) синглет 2,03 ч./гллн; ( Ь)синглет 3,55 ч./млн; .( с)дублет 5,19 ч./млн при j 5Гц; ( d)cинглeт 6,8 ч./млн Пример 16.Соль диэтиламина 3 ацетоксиметил-7-Г2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоЗцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. В колбу ввод т 200 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, а затем 120-0 мл хлористого метилена. Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере аргона, а затем перегон ют при обычном давлении 600 мл хлористого метилена.Довод т до 18т20С, а затем ввод т, вьщержива  темпер&amp;туру, 54 г дициклогексилкарбодиимида в 54 мл хлористого метилена. Перемешивают 1 ч при 18-20°С в атмосфере аргона, а затем прибавл ют за 15 мин при этой температуре раствор, приготовленный из 61,4 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 900 мл хлористого метилена и 63 мл триэтиламина. Перемешивают 1,5 ,ч при (рН 6,5-7). Затем прибавл ют 50 мл уксусной кислоты, оставл ют 15 мин при перемешивании при , а затем отсасывают,чтобы удалить исходную 7-аминоцёфалоспорановую кислоту. Прополаскивают четыре раза по 200 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают три раза по 400 мл деминерализованной водой, а затем сушат на сернокислом магние. Отсасывают, прополаскивают два раза по 200 мл хлористого метилена , перегон ют в вакууме ив атмосфере аргона досуха. Масл нистый сухой экстракт раствор ют при 2025с перемешиванием в атмосфере аргона в 700 мл диоксана. Перегон ют в вакууме и в атмосфере аргона при температуре ниже 30°С 300 мл смеси диоксана с хлористым метиленом. Довод т до , а затем прибавл ют 500мл серного эфира. Прибавл ют .52 мл диэтиламина.Спуст  10 мин (приблизительно ) соль диэтиламина 2-(2-тритиламино-4-тиазолил ) -2-метоксииминоуксусной кислоты кристаллизуетс . Оставл ют 1 ч в атмосфере аргона при 20 С. Отсасывают, прополаскивают 3 раза по 100 мл раствора диоксансерный эфир. Сушат рекуперированную соль диэтиламина и получают 113,6 г. Органический раствор осаждаетс  в течение 30 мин при перемешивании в 3,25 г изопропилового эфира. Оставл ют 15 мин при перемешивании, а затем отсасывают в вакууме. Прополаскивают два раза по 400 мп иэопропилового эфира, сушат в вакууме и 182 г продукта, идентичного продукту, полученному по примеру 5. e 18000 bend 252 mmk E.316 bend 295 mmk In a mixture of ethanol — 0.1 N, hydrochloric acid:, ffOt, c 263 mmk 18300 bend 280 mmk E 317 NMR (Dimethyl sulfoxide, 90 MHz) ppm: 2, 02 (OAc), 6.68 (thiazole protonX Therefore, the product has a syn conformation. Example 10. 3-Acetoxymethyl-7-2- (.2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetamido cef-3-em-4 Caboic acid. 3.43 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxymino-cyclic acid is added to 34 ml of methylene chloride, the suspension is cooled and 970 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added, rinsed with methyl chloride. Stir for 1 h at room temperature. Dicyclohexyl urea is sucked in. The filtrate is cooled before and a solution of 1.02 g of 7-aminocephalosporanic acid in 18 ml of methylene chloride and 1.06 ml of triethylamine is applied at a time. , add 1.8 ml of acetic acid, add 9 ml of 1N hydrochloric acid solution, stir, decant, Wash with WATER, extract with chlorine methylene, dry, concentrate to obtain 4.56 g of the desired product. The resulting product has the configuration syn. Example 11. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyaminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid. 4.56 g of the product obtained in Example 10 are introduced into 23 ml of a 50% aqueous solution of formic acid hydrochloride, heated for 15 minutes at, diluted with water (30 ml), and triphenyl carbinol is sucked off. The filtrate is concentrated to dryness, taken up with water, stirred, sucked off, rinsed, dried, and 116 mg of contaminated product is obtained. A second yield of 674 mg of crystallized product is obtained by concentration of the filtrate, i.e. get a total of 790 mg. Cleaning is carried out as follows. 1.063 g of the crude product is converted into a dough in 5 ml of water, heated for 5 minutes with chilling, stirred for half an hour, sucked off, rinsed, dried, and 815 mg of purified product are isolated. These 815 mg are taken in 2 ml of water and 3 ml of acetone, slightly heated, the insoluble matter is sucked off, 3 ml of water is added, the dO is distilled off and the acetbone is distilled off, the nitrogen is bubbled off, the seeds are rinsed with water and then ether and 438 mg of the target product; Found,%: C 44.5; H 4.4; N 14.8; S 13.3. Calculated,%: C 43.49; H 4.08; N 14.92; S 13.66. C ,, The product has a syn configuration. NMR (60 MHz, dimethyl sulfoxide) ppm: 2.05 (OAc), 6.75 (proton of the thiazole ring). And p D m e D 12. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetamido cf-. 3. W-em-4-carboxylic acid. Under an argon atmosphere, 4.89 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetic acid are added to 13.5 ml of dimethylformamide. After dissolution, cool in an ice bath and add 1.62 g of dicyclohexnylcarbodiimide in 16 ml of methylene chloride. Dicyclohexyl urea crystallizes. The mixture is stirred in an ice bath, sucked off, rinsed with methylene chloride, dried and 1.424 g of dicyclohexyl urea are separated. The mixture is cooled with methanol-ice and a solution of 1.41 g of 7-dminocephalosporanic acid in 30 ml of methylene chloride and 1.45 ml of triethylamine is added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, 20 ml of 1N hydrochloric acid solution are added, stirred, decanted, extracted with methylene chloride, dried, sucked off and 9.05 g of mixture of the desired product with the original product are obtained. They are taken with methylene chloride, seeded, allowed to crystallize with stirring, the crystals are sucked off, rinsed, dried, 1.6 g of the pure, initial product is obtained, concentrated to dryness, the residue is taken up in isopropyl ether with vigorous stirring and 4 g of insoluble viscous product are collected, those. target product. The resulting product has a syn configuration. Example 13. 3-Acetoxymethyl-7-12- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetamido} cef-3-it-4-carboxylic acid. 4. 91 g of the crude product obtained in Example 12 is introduced into 30 ml of a 50% aqueous solution of formic acid. The mixture is stirred in a water bath at 60 ° C, diluted with water, the formed triphenylcarbinol is sucked off, rinsed with water, dried and 1.39 g of triphenylcarbinol are separated. It is concentrated to dryness, taken away with water, destroyed, sucked off, rinsed with water, dried, and 800 mg of the desired product are obtained. A sample is obtained for analysis, a solution of 972 mg of crude product in 4 ml of methanol, then 20 ml of ether is diluted, the insoluble matter is filtered off with suction, rinsed, dried and 404 mg of pure target acid are obtained. Mp-200c. Found,%: C 44.5; H 4.5; N 14.1; S 13.2. Calculated,%: C, 44.71; H 4.38; N 14.48; S 13.26. Eve Hg 07N5-S i Product has configuration of syn. NMR (60 MHz, dimethyl sulfoxide) ppm: 2.01 (CHjCO); a pair of electrons at 9.46 j 8 Hz (CONH); 6.7 (proton of the thiazole ring). Example 14. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer. 15.3 g of 2 - (, 2-chloroacetic acid; 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid in 80 ml of methylene chloride. -When 8 ml of triethylamine was added, at 0 ° C under nitrogen atmosphere, 3.8 ml of thionyl chloride and 26 ml of methylene chloride was added, and the mixture was added 15% at. And then 7 ml of triethylamine were added. At 0 ° C in an atmosphere of nitrogen, 13.6 g of 7-aminocephalosporanic acid are introduced into 100 ml of methylene chloride and 14 ml of triethylamine. Raise the temperature to, and then stirred for 1 hour. The solution is distilled to dryness in vacuum at 30-35 ° C. The residue is dissolved in 250 ml of water, treated with animal charcoal, 50 ml of 2N hydrochloric acid solution are added. Remove the precipitate, washed with water. The resulting crude product is introduced into a suspension of 80 ml of ethanol. At 5 ° C, 7 ml of triethylamine are added. By stirring, sodium hydroxide solution (15 m 4 N.) of sulfuric acid solution is added at one time, and 15 months later, the product crystallizes. The mixture is filtered off with suction, washed with ethanol and then dried with ether in vacuo to give 18.6 g of the desired product (.) 26 ° + 1 ° with 1% in dimethylformamide. Ya.M.R. (Dimethyl sulfoxide 60 MHz A .ii. 0 M (a) singlet 2.03 ppm; (b) singlet 3.90 ppm; (c) singlet 4.38 ppm; (d) singlet 7.45 ppm. Example 15. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isome. P. 5.32 g of the acid obtained in Example 14 were added to a suspension of 10.6 ml of water and 912 mg of thiourea. 1 g of potassium bicarbonate was added at 20 ° C. After dissolution, the mixture was stirred for 6 hours at 20 ° C. under nitrogen atmosphere. Adhesive precipitation begins after 1.5 hours (approximately). Add 30 ml of water and 3 ml of formic acid, cool to, suction washed with water containing 10% formic acid. The residue is dissolved at a temperature of about 5 ° C in 30 ml of water containing triethylamine. 3 ml of formic acid is added, the precipitate is sucked off, washed with a mixture of formic acid The sticky dark brown resin is removed. The aqueous layers are combined and treated with animal charcoal. A light yellow solution is obtained which is saturated with ammonium sulfate. The precipitate is sucked off, transformed into dough with water, sucked off, washed with water and precipitate A is obtained. The ammonium sulphate is added to the solutions, which gives a precipitate, which is sucked off, washed 3 times and precipitate B is obtained. Precipitates A and B are combined. The ethanol is taken up, stirred for 1 hour at 20 ° C and left for 16 hours at. It is filtered off with suction, washed with ethanol, ether, dried under vacuum, and 3.47 g of the desired product is obtained, the syn-isomer. Y 15) (d), o - Y Ht-od-CHj ° CHi (-OjK I Ya.M.R. (Dimethyl sulfoxide 60 MHz). (A) singlet 2.03 ppm / glln; (b) singlet 3 , 55 ppm; (c) doublet of 5.19 ppm at j 5 Hz; (d) Singlet of 6.8 ppm: Example 16. Salt of diethylamine 3 is acetoxymethyl-7-G2- (2-tritylamino -4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoCzef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer. 200 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, and then 120- 0 ml of methylene chloride. The suspension is heated under reflux with stirring and under argon atmosphere, and then distilled under normal pressure with 600 ml of methyl chloride a.Add to 18-20 ° C, and then injected, discharging a temperature of 54 g of dicyclohexylcarbodiimide in 54 ml of methylene chloride, stirred for 1 hour at 18-20 ° C under argon atmosphere, and then the solution was added in 15 minutes at this temperature prepared from 61.4 g of 7-aminocephalosporanic acid in 900 ml of methylene chloride and 63 ml of triethylamine. The mixture is stirred for 1.5 hours at pH 6.5-7. Then 50 ml of acetic acid are added and left for 15 minutes stirring at, and then suction to remove the original 7-aminoacephalosporanic acid. Rinse four times with 200 ml of methylene chloride. The organic solution is washed three times with 400 ml of demineralized water and then dried over magnesium sulphate. Suction is carried out, rinsed twice with 200 ml of methylene chloride, and distilled in a vacuum and in an argon atmosphere until dry. The oily dry extract is dissolved at 2025 with stirring under argon in 700 ml of dioxane. 300 ml of a mixture of dioxane and methylene chloride is distilled in vacuum and under argon at a temperature below 30 ° C. Bring to, and then add 500 ml of sulfuric ether. 52 ml of diethylamine are added. After about 10 minutes (approximately) 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, diethylamine salt crystallizes. Leave for 1 hour under argon at 20 ° C. Suction is carried out, rinsed 3 times with 100 ml of dioxane ether solution. The recovered diethylamine salt is dried and obtained 113.6 g. The organic solution is precipitated for 30 minutes with stirring in 3.25 g of isopropyl ether. The mixture is left under stirring for 15 minutes and then sucked off in vacuo. Rinsed twice with 400 ml of isopropyl ether, dried in vacuum and 182 g of product, identical to the product obtained in example 5.

Пример 17. 3-Ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗцеф-3-ем-карбонова  кислота, син-изомер.Example 17. 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoCzef-3-em-carboxylic acid, syn-isomer.

182 г продукта, полученного в примере 16, ввод т при перемешивании в атмосфере аргона при 20 - в 347 мл мурав-ьиной кислоты и 87 мл деминерализованной воды. Происходит полное растворение и кристаллизаци  трифенилкарбинола. Оставл ют при перемешивании в атмосфере аргона- 2 ч 30 мин при 28-30с, а затем осаждают 15 мин при перемешивании в 1740 мл деминерализованной воды и 847 г сульфата аммони . Оставл ют 30 мин при перемешивании. Отсасывают, промывают два раза по 174 мл деминерализованной воды, сушат в вакууме- при ЗЗ-ЗО и получают 147 г смеси целевого продукта и трифенилкарбинола. Сырой продукт превращают в тесто в течение 1 ч при 18-20 С в 735 мл серного эфира . Отсасывают, прополаскивают два .раза по 147 мл серного эфира, сушат при 25-30 С и получают 89 г целевого продукта.182 g of the product obtained in Example 16 are introduced with stirring under an argon atmosphere at 20 in 347 ml of formic acid and 87 ml of demineralized water. Triphenyl carbinol is completely dissolved and crystallized. The mixture is left under stirring under argon for 2 hours 30 minutes at 28-30 seconds, and then precipitated for 15 minutes with stirring in 1740 ml of demineralized water and 847 g of ammonium sulfate. Leave for 30 minutes with stirring. The mixture is filtered off with suction, washed twice with 174 ml of demineralized water, dried in vacuo at 3A-3A and 147 g of the mixture of the desired product and triphenyl carbinol are obtained. The crude product is converted into a dough for 1 hour at 18–20 ° C in 735 ml of sulfuric ether. Sucked off, rinsed two times 147 ml of sulfuric ether, dried at 25-30 C and receive 89 g of the target product.

Этот продукт превращаетс  в тесто при перемешивании в атмосфере азота в 445 г этанола. Суспенйию довод т до 45-50 С при перемешивании и выдерживают 1 ч в этих услови х. Затем перемешивают 1 ч при 18-20с. Отсасывают , про№лвают два раза, сушат в вакууме при 20С и получают 76,85 г целевого продукта.This product is turned into a dough with stirring under a nitrogen atmosphere in 445 g of ethanol. The suspension is brought to 45-50 ° C with stirring and kept for 1 hour under these conditions. Then stirred for 1 h at 18-20s. It is filtered off with suction, dried twice, dried in vacuo at 20 ° C and 76.85 g of the expected product are obtained.

Этот продукт оставл ют в присутствии 230 мл уксусной кислоты. Пере0 мешивают 15 мин в азоте, а затем прибавл ют 77 мл деминерализованной воды. Затем прибавл ют к этому раствору около 700 мл воды. Оставл ют 1 ч при перемешивании при 18 - , а затем прибавл ют This product is left in the presence of 230 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 15 minutes in nitrogen, and then 77 ml of demineralized water are added. About 700 ml of water are then added to this solution. Leave 1 hour with stirring at 18 - and then add

5 10 мин около 269 г сульфата аммони  оставл ют 15 мин, а затем прибавл ют 3,85 г животного угл . Оставл ют 15 мин при перемешивании, отсасывают, 5-10 minutes, about 269 g of ammonium sulfate is left for 15 minutes, and then 3.85 g of animal charcoal is added. Leave 15 minutes with stirring, suction,

0 промывают при помощи 77 мл деминерализованной воды, содержащей 25% уксусной кислоты. При 18-20 с прибавл ют при перемешивании 154 мл муравьиной кислоты, прибавл ют затравку конечного продукта, а затем способ5 ствуют кристаллизации скоблением. Оставл ют 2 ч при перемешивании при 18-20 С, а затем 2 ч при 0°- . Отсасывают, промывгЬют четыре раза по 77 МП деминерализованной воды, содер0 жащей 5% муравьиной кислоты. Сушат 20-25°С в вакууме. Получают 49,45 г продукта в виде эфира муравьиной кислоты .0 washed with 77 ml of demineralized water containing 25% acetic acid. At 18-20 s, 154 ml of formic acid are added with stirring, seed of the final product is added, and then crystallization is carried out by scraping. Leave for 2 hours with stirring at 18-20 ° C, and then 2 hours at 0 ° -. Suction is carried out, washing four times with 77 MP of demineralized water containing 5% formic acid. Dry at 20-25 ° C in vacuo. 49.45 g of product are obtained in the form of formic ester.

Полученный эфир муравьиной кисло5 ты сгущают при перемешивании 1 ч при 45-50с в 250 мл этанола, а затем оставл ют 1 ч при 18-20 С. Отсасывают , прополаскивают два раза по 50 мл этанола. Сушат при вакууме, а The resulting formic acid ester is concentrated under stirring for 1 hour at 45-50 seconds in 250 ml of ethanol, and then left for 1 hour at 18-20 ° C. It is sucked off and rinsed twice with 50 ml of ethanol. Dried under vacuum, and

0 затем 10-15 ч при 35-40 С. Получают 45,45 г целевого продукта. (e(),5 С при 0,5% в воде, 0,5% в МаНСО.0 then 10-15 hours at 35-40 ° C. 45.45 g of the expected product are obtained. (e (), 5 C at 0.5% in water, 0.5% in Manso.

Продукт идентичен с продуктом примеров 4,6 и 15.The product is identical with the product of examples 4.6 and 15.

Пример 18. Кристаллизованна  Example 18. Crystallized

5 соль натри  З-ацётоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил -2-метоксииминоацетамидоЗ ,Цеф-3-ем-4-карбоновой кислоХЫ , син-изомео.5 Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-2- (2-amino-4-thiazolyl -2-methoxyiminoacetamido3, Cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomeo.

19,8 г 3-г1цетоксиметил-7- 2-(20 -амино-4-тиазолил)-2-метоксиьмино ацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомер,полученной по примерам 1,6 и 15 или 17, раствор ют в 65 мл мол рного раствора укс -снокис5 лого натри  в метаноле. Дают выкристаллизоватьс  35 мин при комнатной .температуре, прибавл ют в течение 1ч 40 мл этанола, продолжают в течение 2 ч 30 мин перемешивание на лед ной бане, отсасывают, промывают два 19.8 g of 3-g1 acetoxymethyl-7- 2- (20-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy-amino acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer, prepared according to examples 1.6 and 15 or 17, dissolved in 65 ml of a solution of acetic sodium hydroxide in methanol. The mixture is allowed to crystallize for 35 minutes at room temperature, 40 ml of ethanol is added over 1 hour, stirring is continued for 2 hours and 30 minutes in an ice bath, it is sucked off, washed with two

0 раза-При помощи 10 мл смеси метанолэтанол (1-1);два раза при помощи 10 МП этанола, а затем два раза при помощи 20 мл эфира. После сушки 2 ч .при в вакууме и 48 ч в эксикаторе в сернокислом вакууме получают 16,191 г кристаллизованного продукта .0 times — Using 10 ml of a mixture of methanol / ethanol (1-1); twice using 10 MP of ethanol, and then twice using 20 ml of ether. After drying for 2 hours in vacuum and 48 hours in a desiccator in a sulphate vacuum, 16.191 g of crystallized product are obtained.

Избега  контакта с влагой воздуха окружающей атмосферы, получают продукт с физически посто нными:Avoid contact with moisture in the air of the surrounding atmosphere, get a product with a physically constant:

(Карл Фишер) 0,2%. (Karl Fischer) 0.2%.

Метанол 0,1% Определение хоома тографическим споЭтанол 0,45% собом в паровой фазеMethanol 0.1% Determination of homotographic ethanol 0.45% in the vapor phase

Мол.вес 477,5. С 33,9;. Н 3,5; Mol.ves 477,5. C 33.9; H 3.5;

Найдено,% N 14,5; S 13,l;Na 4,8.Found,% N, 14.5; S 13, l; Na 4.8.

Вычислено,%: С 40,24; Н 3,38 N 14,67; Na 4,81. ,N,S2.NaCalculated,%: C 40.24; H 3.38 N 14.67; Na 4.81. , N, S2.Na

Продукт, оставленный на воздухе, заново гидратируетс .The product left in the air is rehydrated.

Рентгеновский спектр (Дебю Шеррер ) позволил подтвердить кристаллическую природу полученного продукта . Дл  кристаллизации целевого продукта можно также употребл ть изопропанол вместо этанола.The X-ray spectrum (Debu Scherrer) allowed us to confirm the crystalline nature of the obtained product. Isopropanol can also be used instead of ethanol to crystallize the desired product.

П р и м е р 19. Кристаллизованна  соль натри  З-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетс1мидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, с и Н-и 3 омер.EXAMPLE 19 Crystallized sodium salt 3-acetoxymethyl-7-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetasimido cef-3-em-4-carboxylic acid, c and H- and 3-omer .

Фаза А. Сольват между 3-ацетоксиметил-7- 1.2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо1цеф-3-ем-4карбоновой КИСЛОТОЙ, син-изомер и муравьиной кислотой.Phase A. Solvate between 3-acetoxymethyl-7-1.2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido-cef-3-em-4-carboxylic ACID, syn-isomer and formic acid.

Прибавл ют маленькими -количествами и при перемешивании 87,2 г соли диэтиламина З-ацетоксиметил-7- 2 (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетг1Мидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 5, к смеси 220 мл чистой муравьиной кислоты и .220 мл воды. Перемешивают 30 ми при , охлаждают, удал ют фильтрацией 30,1 г трифенилкарбинола. Наливают в фильтрат 450 мл воды, удал ют углем легкий осадок и концентрируют при 40°С в вакууме до образовани  осадка. Прибавл ют 200 мл безводного этанола, охлаждают льдом, фильтруют, промывают этанолом и эфиром и сушат в вакууме.87.2 g of the diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7-2 (2-trithylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet1Mido-cef-3-em-4-carboxylic acid, prepared as in Example 5, are added in small quantities and with stirring, to a mixture of 220 ml of pure formic acid and .220 ml of water. Stir for 30 minutes at, cool, remove 30.1 g of triphenylcarbinol by filtration. 450 ml of water are poured into the filtrate, the light precipitate is removed by charcoal and concentrated at 40 ° C in vacuo to form a precipitate. 200 ml of anhydrous ethanol is added, cooled with ice, filtered, washed with ethanol and ether and dried in vacuo.

Получают 31,1 - целевого продуктаGet 31.1 - the target product

Найдено, % : С NFound%: C N

39,2; Н 4,1; 13,2; S 12,8; HjjO 4,15. С 39,3; Н 4,08; 39.2; H 4.1; 13.2; S 12.8; HjjO 4.15. C 39.3; H 4.08;

Вычислено, %; N 13,48;S 12,34,Calculated,%; N 13.48; S 12.34,

3,46 3.46

Nj-O-jS - Мол. вес. 541,5 Фаза Б. Кристаллизованна  соль натри . Nj-O-jS - Mol. weight. 541.5 Phase B. Crystallized sodium salt.

15 г свежеприготовленного сольвата , полученного по способу фазы А, раствор ют в 75 мл метанола, раствор обрабатывают 4,5 г уксуснокислого кали  и 3 г активированного угл . После фильтрации прибавл ют 5 мл изопропанола при перемешивании.После15 g of a freshly prepared solvate obtained by the method of phase A is dissolved in 75 ml of methanol, the solution is treated with 4.5 g of potassium acetate and 3 g of activated carbon. After filtration, add 5 ml of isopropanol with stirring. After

выдерживани  16 ч при О выдел ют кристаллы, промывают этанолом и эфиром и сушат 2 ч в большом вакууме при 5ОС.aging for 16 hours at 0 ° C, the crystals were separated, washed with ethanol and ether, and dried for 2 hours under high vacuum at 5 ° C.

Получают 7,95 г целевого продукта .7.95 g of the expected product are obtained.

Затем продукт оставл ют короткое врем  на свежем воздухе.The product is then left for a short time in fresh air.

Мол вес 495,5.The pier weight is 495.5.

Найдено, % : С 38,6; Н 3,7;Found,%: C 38.6; H 3.7;

N 13,8; Na 4,6;N 13.8; Na 4.6;

S 13,2.S 13.2.

С 38,78; Н 3,66;C, 38.78; H 3.66;

Вычислено,%Calculated%

14,14; Na 4,64; 14.14; Na 4.64;

N S 12,94.N S 12.94.

C-ta NjNaO-fSa.- lHa.0C-ta NjNaO-fSa.- lHa.0

Пример 20. Аморфна  соль натри  З-ацетоксиметил-7-t2-(2- амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацётамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты син-изомер.Example 20 Amorphous sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-t2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid syn-isomer.

Ф а .3 а А. Сольват мёзкду З-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-меток с ними ноацет амидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислотой, син-изомеро и этанолом.F a .3 a A. Solvat to M-c-acetoxymethyl-7-2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-labels with them butylacetate amido-cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomero and ethanol.

52 г сольвата муравьиной кислоты полученного в фазе А примера 19, раствор ют в смеси 3 л 96%-го этанола и 350 мл воды. Концентрируют в вакууме до получени  объема около 300 мл. Сольват начинает кристаллизоватьс  во врем  концентрации. Охлаждают 1 ч на лед ной бане, фильтруют , промывают малым количеством этанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в присутствии концентрированной серной кислоты.52 g of the solvate of formic acid obtained in phase A of Example 19 is dissolved in a mixture of 3 l of 96% ethanol and 350 ml of water. Concentrate in vacuo to a volume of about 300 ml. The solvate begins to crystallize during concentration. Cool for 1 h in an ice bath, filter, wash with a small amount of ethanol, and dry in vacuo at room temperature in the presence of concentrated sulfuric acid.

Получают 44 г целевого продукта.Obtain 44 g of the target product.

0,8 моль С2.Н5-ОН. Мол.,3.0.8 mol C2.H5-OH. Mol., 3.

Найдено, % : С 43,0; Н 4,4; N 14,1; S 12,9.Found,%: C 43.0; H 4.4; N 14.1; S 12.9.

Вычислено,%: С 42,94; Н 4,46;Calculated,%: C, 42.94; H 4.46;

N 14,23; S 13,02. Ci(, NyO-jSN 14.23; S 13.02. Ci (, NyO-jS

Фаза Б. Аморфна  соль натри .Phase B. Amorphous sodium salt.

3 г сольвата с этанолом, полученного в фазе А., ввод т в 60 мл воды при и прибавл ют при перемешивании 0,504 г бикарбоната натри , растЁоренного в 6 мл воды. Затем продукт оставл ют короткое врем  на свжем воздухе.3 g of the ethanol solvate obtained in the A. phase is introduced into 60 ml of water at and 0.504 g of sodium bicarbonate dissolved in 6 ml of water is added with stirring. The product is then left for a short time in fresh air.

Мол.вес 504,47.Weight 504.47.

NffNaO-Sa.- 1 ,5   NffNaO-Sa.- 1, 5

Найдено, % : С 38,2; Н 3,9;N 13,Found,%: C 38.2; H 3.9; N 13,

Вычислено,%: С 38,09; Н 3,8; N 13,88.Calculated,%: C 38.09; H 3.8; N 13.88.

П р и м е р ,21. Кристаллизованна  соль натри  З-ацетоксиметил- - 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимино-адетамидо}Цёф-3-eм-4-кapбoнoвoй кислоты, син-изомер.PRI me R, 21. Crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl- - 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-adhetamido} Cyf-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer.

К 4,95 г З-ацетоксиметил-7- 2-{2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо1цефтЗ-ем-4-карбоновой кислоты , син-изомера, полученной по примеру 4, 6,15 или 17, прибавл ютTo 4.95 g of 3-acetoxymethyl-7-2- {2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido-1TZ-em-4-carboxylic acid, the syn-isomer obtained in Example 4, 6.15, or 17, added are

5 мл этанола, а затем при перемешивании на лед ной бане 10 мл. 1-мол рного водного раствора бакарбонат натри . После растворени  прибавл ют 15 мл этанола, концентрируют .при в вакууме, забирают этанолом, сушат до посто нного веда. Получают порошок,который забирают в 15 мл метанола . Затравл ют кристаллизацию и оставл ют на одну ночь в холодильно шкафу. Выдел ют 3,407 г кристаллизованного- продукта.5 ml of ethanol, and then with stirring in an ice bath 10 ml. A 1 molar aqueous solution of sodium bacarbonate. After dissolution, add 15 ml of ethanol, concentrate in vacuo, collect with ethanol, and dry to a constant veda. A powder is obtained which is taken up in 15 ml of methanol. Crystallization is seeded and left overnight in a refrigerator. 3.407 g of crystallized product is recovered.

Пример 22. Кристаллизованна  соль натри  З-ацетоксинетил-71 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо )цеф-3-ем-4-карбоново кислоты, син-изомер.Example 22. Crystallized sodium salt of 3-acetoxine-71 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino acetamido) cef-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer.

0,5 г аморфной соли натри , полученной по примеру 2О,раствор ют в 2 мл метанола, медленно прибавл ют при перемешивании 0,25 мл н.бутанрл и охлаждают 48ч в холодильнике при температуре около 6°С. Кристаллы прмывают малым количествоь} холодного метанола и сушат 3 ч в вакууме при в присутствии концентрированно серной кислоты.0.5 g of the amorphous sodium salt obtained in Example 2O is dissolved in 2 ml of methanol, 0.25 ml of n-butanral is added slowly with stirring and cooled 48 hours in a refrigerator at a temperature of about 6 ° C. The crystals are washed with a small amount of cold methanol and dried for 3 hours under vacuum with concentrated sulfuric acid.

Получают 0,2 г кристаллизованного продукта, оставл ют короткое врем  на. свежем воздухе.0.2 g of crystallized product is obtained and left for a short time. fresh air.

Мол.вес 504,47.Weight 504.47.

Найдено, % : С 38,4; Н 3,8; . N 13,8; О 27,1.Found,%: C 38.4; H 3.8; . N 13.8; About 27.1.

Вычислено,%: С 38,09; Н 3,8;Calculated,%: C 38.09; H 3.8;

N 13,88; О 26,96.N 13.88; About 26.96.

Hi6 N,; .2. 1,5  Hi6 N ;; .2. 1.5

Действу  в аналогичных услови х получают подобные кристаллические виды, содержащие,например, 0,5 моль воды или 1 моль воды и 1 моль метанола .Under similar conditions, similar crystalline species are obtained, containing, for example, 0.5 mol of water or 1 mol of water and 1 mol of methanol.

Рентгеновские спектры (Дебю Шеррер ) полученных выше продуктов подтверждают кристаллическую природу полученных продуктов.The X-ray spectra (Debu Scherrer) of the products obtained above confirm the crystalline nature of the products obtained.

Пример 23. Приготавливают препарат дл  инъекции.Example 23. A preparation for injection is prepared.

З-Ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-оксииминоацетамидо1цеф-З-ем-4-карбонова  кислота, мг 500 Стерильна  вода, мл до 5.3-Acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxyiminoacetamido 1 cef-3-em-4-carboxylic acid, mg 500 Sterile water, ml to 5.

П ip и м е р 24. Приготавливаиот препарат дл  инъекции.P ip and mep 24. Prepare the drug for injection.

3-Ацетоксиме1 ил-7- 2-{2 -амино-4-тиазолил)-23-Acetoxime1 yl-7-2- {2-amino-4-thiazolyl) -2

-метоксииминоацетамидо- methoxyiminoacetamido

цеф-3-ем--4-карбонова  кислота, мг500cef-3-e - 4-carboxylic acid, mg 500

Стерильна  вода, мл 5 .Sterile water ml 5.

Пример 25. Приготавливают препарат дл  инъекции.Example 25. The preparation is prepared for injection.

Соль натри  3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метокси-иминоацетамидо цеф-3-ем-4-карбонова  ::ислота,мг 500Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy-iminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid, 500 mg mg

Стерильна  вода, мл До 5Sterile water, ml Up to 5

Пример 26. Приготавливают препарат дл  инъекции.Example 26. A preparation for injection is prepared.

З-Ацетоксиметил-7- 2 {2-амино-4-тиазолил)-2- (1-метилэтоксиимино) ацетамидо цеф-3-ем-4-карбонова  кислота, мг 500 Стерильна  вода, мг 5 Пример 27. Приготавливают желатинные.капсулы.H-Acetoxymethyl-7- 2 {2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) acetamido cef-3-em-4-carboxylic acid, mg 500 Sterile water, mg 5 Example 27. Gelatinous capsules are prepared .

3-Ацетоксиметил-.7- (2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацет амидо)цеф-З-ем-4-карбонова  кислота,мг 250 Желатин дл  получени  одной капсулы,мг4003-Acetoxymethyl-.7- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate amido) cef-3-em-4-carboxylic acid, mg 250 Gelatin to make one capsule, mg400

Пример 28. ПриготавливаютExample 28. Prepare

5 желатинные капсулы.5 gelatin capsules.

Соль натри  3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо цеф-30 -ем-4-карбоновой кислоты , мг250 Желатин дл  получени  одной капсулы, мг 400 Пример 29. ПриготавливаютSodium salt of 3-acetoxymethyl-7- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido cef-30-ith-4-carboxylic acid, mg 250 Gelatin to make one capsule, mg 400 Example 29

5 желатинные капсулы.5 gelatin capsules.

З-Ацетоксиметил-7- 2-(2 амино-4-тиазолил )-2-(1-метилэт6ксиимино )ацетамидо цеф-3 -ем-4-карбонова  киy ./-irronf A . 3-Acetoxymethyl-7- 2- (2 amino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethyl-xyimino) acetamido cef-3-it-4-carboxylic acid ./-irronf A.

слота, мгslots, mg

Желатин дл  получени Gelatin to obtain

400400

одной капсулы, мгone capsule mg

3535

Claims (1)

Формула изобретени Invention Formula Способ получени  производных (2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидоj-3-ацетоксиметил-З-дефем40 -4-карбоновой кислоты общей формулыThe method of obtaining (2-aminothiazolyl-4) -2-hydroxyiminoacetamido-3-acetoxymethyl-3-methyl 40 -4-carboxylic acid derivatives of general formula КНгCNG Tlfh.Tlfh. ,i-Ку Чснг-|о-)е-|с1нь, i-Ku Chsng- | o-) e- | s1n ЙООА Yooa в виде син-изомеров, в которой R - атом водорода, . алкил или С2-е 4 алкенил ; А - атом водорода или щелочного метгшла или эквивалент органического амина, отличающийс  тем, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулыin the form of syn-isomers, in which R is a hydrogen atom,. alkyl or C2-e 4 alkenyl; A represents a hydrogen atom or an alkali metal or an equivalent of an organic amine, characterized in that the 7-aminocephalosporanic acid of the formula НгН :.,.NGN:.,. -к СНг-о - - UH 3 to SNG-o - - UH 3 60 йоон о60 yo on подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы кн-Вг I- С-боон в виде син-изомера, в которой R - алкиЛ, ал кёнил или защитна  группа, така  к тритил или тетрагидропиранил;Rg хлорацетил или защитна  группа, та ка  как тритил, или с ее функциона ным производным, в среде растворит л  в присутствии основани  при тем пературе от до температуры окружающей среды и полученную кисл ту формулы «г NHf гЧ d (JONHl OBi с -N. dHo-o-ciв виде син-изомера, в кЬторой R и R имеют указанные выше значени , в случае необходимости обрабатывают тирмочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина. Приоритет по признакам 23.01.76 при R -метил и А - атом водорода или натри . 11.06.76 при R - этил или аллил и А - атом водорода или натри . 18.08.76при R - изопропил и А атом водорода. 18.01.77при R - . алкил или С2.-С4 алкенил или аллил и А - атом щелочного металла или эквивалент органического амина. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3891635, кл.260-243 С, опублик.1975.is reacted with an acid of the general formula kn-Br I-C-boon in the form of a syn-isomer, in which R is an alkylL, alkoyl or protective group such as trityl or tetrahydropyranyl; Rg is chloroacetyl or a protective group such as trityl or with its functional derivative, in an environment it is dissolved in the presence of a base at a temperature from ambient to ambient temperature and the resulting acid is of the formula "g NHf hF d (JONHl OBi with -N. dHo-o-ci in the form of syn-isomer R and R are as defined above, if necessary, treated with tirmourea and / or subjected to acid hydrolysis and isolate the desired product as the free acid or as an alkali metal salt or an organic amine. The priority is based on features 01/23/76 with R-methyl and A is a hydrogen or sodium atom. 11.06.76 with R-ethyl or allyl and A - a hydrogen or sodium atom. 18.08.76 when R is isopropyl and A is a hydrogen atom. 18.01.77 when R is an alkyl or C2.-C4 alkenyl or allyl and A is an alkali metal atom or an equivalent of an organic amine. Sources of information taken into account in the examination 1. US Patent No. 3891635, cl. 260-243 C, published 1975.