DE2702501A1 - NEW OXIMES OF 7-AMINOTHIAZOLYLACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID, MANUFACTURING METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

Description

PatentanwältePatent attorneys Dipl.-lng. R. B E E T Z sen.Dipl.-Ing. R. B E E T Z sen. Dipl.-lng. K. LAMPRECHTDipl.-Ing. K. LAMPRECHT Or.-Ing. R. B E E T Z Jr.Or.-Ing. R. B E E T Z Jr.

8OOO München 228OOO Munich 22

Stelnsdorfstraße IOStelnsdorfstrasse IO Tel. (O88>a27aoi/aa7a44/a9BSioTel. (O88> a27aoi / aa7a44 / a9BSio

Telegr. Allpalent München Telex 522048Telegr. Allpalent Munich Telex 522048

501-26.H57P501-26.H57P

21. 1. 1977January 21, 1977

ROUSSEL-UCLAF, Paris (Frankreich)ROUSSEL-UCLAF, Paris (France)

Neue Oxime der 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure, Herstellungsverfahren und pharmazeutischeNew oximes of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, Manufacturing process and pharmaceutical

Zusammensetzungen.Compositions.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxime der 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure der allgemeinen Formel I:The present invention relates to new oximes of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid of the general formula I:

NH-RNH-R

AnAt Ott'Ott ' J-J- CO₂ACO ₂ A

(D(D

501-(172O)-Bo-Ho501- (172O) -Bo-Ho

709830/1035709830/1035

27026012702601

in der Ii ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann,oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, A entweder ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, des Magnesiums oder einer organischen Stickstoffbase (base organique aminee) darstellt, die Schlangenlinie bedeutet, daß die Gruppe 0Γ?' sich entweder in der einen oder in der anderen der beiden möglichen Stellungen befinden kann, nämlich der syn- oder der anti-Stellung, wobei - wenn R¹ eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann - R eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann,und - wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt - R gleichfalls ein V/asser st off atom darstellt. in which Ii represents a hydrogen atom or a group that can be easily removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, R ^{1 represents} a hydrogen atom, a group that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group with 1 represents to 4 carbon atoms, A represents either a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or an organic nitrogen base (base organique aminee), the serpentine line means that the group 0Γ? ' can be in either one or the other of the two possible positions, namely the syn or anti position, where - if R ^{1 represents} a group which can easily be removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis - R is a group represents, which can easily be removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and - when R ^{1 represents} a hydrogen atom - R also represents a water atom.

Als Gruppen, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden und für R und R^T stehen können, können beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Trichloräthyl-, Carbobenayloxy-, Formyl-, Trichloräthoxycarbonyl- und die 2-Tetrahydropyrannylgruppe angeführt werden.Groups which can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis and ^{which can stand for R and R T} include, for example, tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenayloxy, formyl and trichloroethoxycarbonyl - and the 2-tetrahydropyrannyl group are listed.

Als weitere Bedeutungen von R^? können die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bubyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Athynyl- und Propargylgruppe angeführt werden.As further meanings of R ^? the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, bubyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, butenyl, ethynyl and propargyl groups can be mentioned.

Als Bedeutungen von A kann man insbesondere ein Äquivalent von Natrium, Ka] ium, Lithium, Calcium oder Magnesium anführten; als organische Basen, die durch A wiedergegeben sein können, kann man Tr!triethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Mmethyläthanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Arginin oder Lysin anführen.The meanings of A can in particular be given as an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium; as organic bases, which can be represented by A, one can use triethylamine, triethylamine, methylamine, Propylamine, Ν, Ν-methylethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane, List arginine or lysine.

709830/1035709830/1035

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, bei der die Gruppen, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert v/erden können, aus der durch tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl-, Dibenzyl-, Trichloräthyl- und Carbobenzyloxyresten gebildeten Gruppe gewählt werden können.The invention relates in particular to compounds of formula I in which the groups easily formed by acid hydrolysis or eliminated by hydrogenolysis, from which tert-butoxycarbonyl, trityl, dibenzyl, trichloroethyl and carbobenzyloxy radicals can be selected.

Die Verbindungen der Erfindung, bei denen es sich definitionsgemäß um das Syn-Isomere handelt, können durch die folgende allgemeinen Formel wiedergegeben werden:The compounds of the invention, which by definition are the Syn isomer, can be represented by the following general formula:

NH-RNH-R

CH-OCCH₁ CH-OCCH ₁

²A ^{3 2} A ³

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen es sich definitionsgemäß um das Anti-Isomere handelt, können dementsprechend durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:The compounds according to the invention, which by definition are the anti- isomers, can accordingly be represented by the following general formula:

NH-RNH-R

R¹OR ¹ O

CH₂-OC-CH₃ CH ₂ -OC-CH ₃

70 9 330/103570 9 330/1035

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe OK¹ in der Syn-Stellung vorliegt.The invention relates in particular to compounds of the general formula I in which the group OK ^{1 is} in the Syn position.

Die Erfindung be Lr iff t insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der Ii oi.n Wassersuoffa uom oder eine Tritylgruppe darstelle, R' ein Wasserstoffatom, eine Trifcyl— oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Λ ein \vassers lof fa tom, ein Natriumatom oder ein Diäthylaminäquivalent darstellt.The invention relates in particular to compounds of the general formula 1 in which Ii oi.n represent hydrogen or a trityl group, R 'represents a hydrogen atom, a tri-alkyl or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and Λ a \ vassers lof fa tom, a sodium atom, or a diethylamine equivalent.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man insbesondere die Verbindungen, die nachfolgend in den Beispielen beschrieben werden, und insbesondere folgende Verbindungen anführen.As compounds of the general formula I can be in particular the compounds which are described below in the examples, and in particular the following compounds cite.

- 3-Λ c et oxy me thy 1-7-/2-(2-Um ίηο-Ί-th ia:iolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäurc; - 3-Λ c et oxy methyl 1-7- / 2- (2-um ίηο-Ί-th ia: iolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid;

- das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thia~ zolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure;- the sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thia ~ zolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thia2;olyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph--(3)-em-4-carbonsäure (Syn-lsomeres);- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thia2; olyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph - (3) -em-4-carboxylic acid ( Syn- isomeres);

- das Natriumsali; der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2~amino-4-- a sodium salt; the 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2 ~ amino-4-

thiazolyl)-2-methoxyiminoacetarnido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (3yn-lsomeres);thiazolyl) -2-methoxyiminoacetarnido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ( 3yn- isomeres);

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, die nach dem Verfahren des Beispiel 4 erhalten wird;- 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, obtained by following the procedure of Example 4;

- das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7~/2-(2-amino-4-thia~ zolyl)-2-raethoxyiminoacetarnido/-ceph-( 3)-em-4-carbonsäure, die nach dem Verfahren des Beispiels 7 erhalten wird;- the sodium salt of 3-acetoxymethyl-7 ~ / 2- (2-amino-4-thia ~ zolyl) -2-raethoxyiminoacetarnido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, obtained by following the procedure of Example 7;

- das kristallisierte Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em- - the crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-

4-carbonsäure (Syn-lsomeres);4-carboxylic acid ( Syn- isomeres);

- 3-Acetoxymethy1-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure₁ !Jyn-Isomcres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen ;- 3-Acetoxymethy1-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ₁ ! Jyn -Isomcres and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

7C9330/10357C9330 / 1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

-fl-fl

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxymino)-acetamido/-ceph-(3)-em-4-carbon3äure, Syn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen ;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 - ((2-propenyl) -oxymino) -acetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Syn -isomeres and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl )~2-( (1 -rnethyläthoxy)-imino)-acetamido/-ceph-(3)-em-4~carbonsäure, Syn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen.- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) ~ 2- ((1-methylethoxy) -imino) -acetamido / -ceph- (3) -em-4 ~ carboxylic acid, syn -isomer and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases.

Es ist klar, daß die Verbindungen der vorstehend angeführten Formel IIt is clear that the compounds of the above Formula I.

- entweder in einer Form gemäß der angegebenen Formel I- Either in a form according to the formula I given

- oder in Form der Verbindungen der Formel I„ vorliegen können:- or in the form of the compounds of the formula I ″ can:

CHjOOCH₃ CHjOOCH ₃

in der R, R¹ und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.in which R, R ¹ and A have the meanings given above.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure der folgenden Formel:The invention also relates to a method of production of compounds of the general formula I, which is characterized in that a 7-aminocephalosporanic acid of the following formula:

HoNHoN

CH₂-O-G-CH₃ CH ₂ -OG-CH ₃

709830/1035709830/1035

9090

mit einer Säure der folgenden Formel IIwith an acid of the following formula II

(II)(II)

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, wobei in der Formel II H₁ eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, und R^ eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden Formel Ia herstellt:or a functional derivative of this acid, where in the formula II H _{1 represents} a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and R ^ a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and produces a compound of the following formula Ia:

NH-RNH-R

* ^vC G 13* ^ vC G 13

(la)(la)

\ CH₀O-C-CK-2 ·| y \ CH ₀ OC-CK-2 · | y

in der R. und R'.. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, und R¹ eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die Verbindung der Formel Ia gegebenenfalls in einem sauren Milieu hydrolysiert oderin which R. and R '.. have the meanings given above and which corresponds to a compound of the formula I in which R represents a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and R ^{1 is} a group which can easily be eliminated can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the compound of the formula Ia optionally being hydrolyzed in an acidic medium or

709830/1035709830/1035

gegebenenfalls hydrogenolysiert und eine Verbindung der folgenden Formel Ib herstellt:optionally hydrogenolyzed and a compound of produces the following formula Ib:

/^Ö>w ι 1 T '²~ 1" CO₂H / ^ Ö> w ι 1 T ' ² ~ 1 " CO ₂ H

in der R".. ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Allcylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R und A jeweils ein Wasserstoffatom und R¹ ein Wasserstoff atom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei man die Verbindungen der Formel Ia oder Ib gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze überführt.in which R ".. represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and which corresponds to a compound of the formula I in which R and A are each a hydrogen atom and R ^{1 is} a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group Represent 1 to 4 carbon atoms, the compounds of the formula Ia or Ib optionally being converted into salts by customary methods.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens behandelt man 7-Aminocephalosporansäure mit einem funktioneilen Derivat der Säure der Formel II, z.B. dem Anhydrid oder dem Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder von Dicyclohexylcarbodiiaiid auf die Säure gebildet worden sein kann. Man kann auch andere Säurehalogenide oder auch andere Anhydride verwenden, die in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimide oder anderer Dicycloalkylcarbodiimide gebildet worden sein können. Man kann auch andere Säurederivate verwenden, beispielsweise ein Säurea.·⁷.id, ein aktiviertes Säureamid oder einen aktivierten Säureester, wobei die Bildung beispielsweise mit Hydroxycucciaimid, p-Hitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol erfolgte. Wenn die Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure mit einem Säureha-In a preferred embodiment of the process, 7-aminocephalosporanic acid is treated with a functional derivative of the acid of the formula II, for example the anhydride or the acid chloride, it being possible for the anhydride to have been formed in situ by the action of isobutyl chloroformate or dicyclohexylcarbodiiamide on the acid. It is also possible to use other acid halides or other anhydrides which may have been formed in situ by the action of other alkyl chloroformates, dialkyl carbodiimides or other dicycloalkyl carbodiimides. One can also use other acid derivatives, for example a Säurea. · ⁷ .id, an activated amide or an activated Säureester, wherein the formation of, for example, with Hydroxycucciaimid, p-Hitrophenol or 2,4-dinitrophenol carried out. If the reaction of 7-aminocephalosporanic acid with an acidic

709830/1035709830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

logenid der allgemeinen Formel II oder mit einem Anhydrid erfolgt, dan mit Isobu tylchlorforraiat gebildet wurde, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart' eines basischen Mittels.logenide of the general formula II or with an anhydride, dan was formed with Isobutylchlorforraiat, works one preferably in the presence of a basic agent.

Mn basisches Mittel kann man beispielsweise ein Alkalinetallcarbonat oder eine tertiäre organische Base verwenden, beispielsweise N-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin, wie Triäthylamin.The basic agent can be, for example, an alkali metal carbonate or use a tertiary organic base, for example N-methylmorpholine, pyridine or a trialkylamine, like triethylamine.

Als saures JtydrolysemiLtel, dem man gegebenenfalls die Verbindungen der Formel Ia aussetzt, kann man Ameisensäure, Trifluoressigsäure odor Essigsäure anführen. Diese Säuren können wasserfrei oder in wässeriger Lösung verwendet werden. Als Hydrolysemittel kann man insbesondere das System Zink/ Essigsäure anfahren.As an acidic hydrolysis agent to which the compounds can be added if necessary exposed to formula Ia, formic acid, trifluoroacetic acid or acetic acid can be cited. These acids can be used anhydrous or in aqueous solution. The system zinc / Start up acetic acid.

Man verwendet vorzugsweise ein saures Hydrolynemittel, wie wasserfreie Trifluoressigsäure oder wässerige Ameisensäure oder Essigsäure, um tert.-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen zu eliminieren.An acidic hydrolyzing agent is preferably used, such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic acid or acetic acid, around tert-butoxycarbonyl or trityl groups to eliminate.

Man wendet vorzugsweise das System Zink/Essigcäure zum Eliminieren der Trichloräthylgruppe und die katalytische Hydrierung zum Eliminieren von Benzyl-, Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppen an.The zinc / acetic acid system is preferably used Eliminate the trichloroethyl group and the catalytic Hydrogenation to eliminate benzyl, dibenzyl and carbobenzyloxy groups.

Die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib können nach üblichen Methoden in Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise dadurch erreicht werden, daß man auf diese Säuren eine Mineralbase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natriumbicarbonat, oder ein Salz einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Carbonsäure einwirken läßt, beispielsweise Diäthylessigsäure, Äthylhexanoesäure oder insbesondere Essigsäure.The compounds of the formulas Ia or Ib can according to customary Methods are converted into salts. The salt formation can be achieved, for example, that one on this Acids have a mineral base, such as sodium or potassium hydroxide or sodium bicarbonate, or a salt of a substituted one or unsubstituted aliphatic carboxylic acid can act, for example diethyl acetic acid, ethylhexanoic acid or especially acetic acid.

Die bevorzugten Salze der vorstehend angeführten Säure sind die Natriurasalze.The preferred salts of the acid listed above are the sodium salts.

Die Salzbildung kann auch durch Einwirkung einer organischenThe salt formation can also be caused by the action of an organic

709830/1035
ORIGINAL INSPECTED ^Λ "709830/1035
ORIGINAL INSPECTED ^Λ "

Base erreicht werden, beispielsweise Triäthylamin.Base can be achieved, for example triethylamine.

Zur Herstellung der Salze können auch die Solvate (solvatcn) der freien Säuren als Auogangsmaterial anstelle der freien Säuren verwendet werden. Man kann beispielsweise die Solvate anführen, die mit Wasser, Ameisensäure oder Alkohol erhalten werden.The solvates (solvates) can also be used to produce the salts the free acids as output material instead of the free ones Acids are used. For example, you can use the Solvate which are obtained with water, formic acid or alcohol.

Die Solvate mit einem Alkohol, insbesondere Äthanol, können auch beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man mit einer Mischung aus Alkohol und Wasser das Solvat behandelt, das mit Ameisensäure gebildet wurde, wobei auf diese Behandlung eine Konzentrierung der Lösung folgt.The solvates with an alcohol, in particular ethanol, can also be obtained, for example, by using a mixture of alcohol and water treated the solvate that was formed with formic acid, following this treatment a concentration of the solution follows.

Diese Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemiscb durchgeführt, beispielsweise in Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton.This salt formation is preferably carried out in a solvent or in a solvent mixture, for example in water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone.

Die Salze werden in amorpher oder kristalliner Form gemäß den angewendeten Reaktionsbedingungen erhalten.The salts are obtained in amorphous or crystalline form according to the reaction conditions used.

Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man die freien Säuren oder ihre beispielsweise mit Ameisensäure oder Äthanol gebildeten Golvate, mit einem Salz der vorstehend angeführten aliphatischen Garbonsäuren reagieren läßt, vorzugsweise mit Natriumacetat.The crystallized salts are preferably thereby produced that the free acids or their Golvates formed, for example, with formic acid or ethanol, Reacts with a salt of the above-mentioned aliphatic carboxylic acids, preferably with sodium acetate.

Bei der Herstellung eines Natriumsalaes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Methanol, wobei, das Lösungsmittel kleine Mengen an Wasser enthalten kann.When making a sodium salaes, the implementation carried out in a suitable organic solvent, for example in methanol, the solvent being small May contain amounts of water.

Ls ist ferner möglich, die amorphen Salze in ihre kristalline Form überzuführen. Dazu kann ein amorphes Natriumsalz, das in Form eines 3olvat3 mit beispielsweise 0,5, 1 oder 1,5 Mol Wasser vorliegen kann, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden, vorzugsweise in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol; die Kristalli-It is also possible to convert the amorphous salts into their crystalline ones Transfer form. For this purpose, an amorphous sodium salt, which is in the form of a 3olvat3 with, for example, 0.5, 1 or 1.5 mol Water may be present, can be dissolved in a suitable organic solvent, preferably in an alcohol low molecular weight such as methanol; the crystalline

709830/1035 ORIQiNAL INSPBOISO709830/1035 ORIQiNAL INSPBOISO

frfr

sation kann danach unmittelbar oder nach Zugabe anderer Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise von Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Aceton, Äthern und allgemein organischen Lösungsmitteln, die mit Methanol mischbar sind.sation can then be carried out immediately or after the addition of other solvents, for example ethanol, Isopropanol, n-butanol, acetone, ethers and generally organic Solvents that are miscible with methanol.

Wenn das Ausgangsmaterial, das Lösungsmittel oder beide Wasser enthalten, kann das kristallisierte Salz in Form des Hydrats erhalten werden. Z.B. kann das kristallisierte Natriumsalz der ■3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) mit beispielsweise 0,5, 1 oder 1,5 Hol Wasser isoliert werden.When the starting material, the solvent, or both contain water, the crystallized salt can be obtained in the form of the hydrate. For example, the crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ( Syn isomer) with, for example, 0 , 5, 1 or 1.5 hols of water can be isolated.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt werden, daß man Thioharnstoff auf eine Verbindung der folgenden Formal III einwirken läßt:The invention also relates to a method which is characterized is that the compounds of formula II are prepared by thiourea on a Compound of the following formula III can act:

N-vCRN-vCR

^alc ■■- (in) ^alc ■■ - (in)

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl— gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der folgenden Formel IV herstellt:in which R ^{1 represents} a hydrogen atom, a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and after treatment using a base to produce a compound of the following formula IV:

NH₂ NH ₂

S IiS II

\=C_v^^C0₂alc (IV)\ = C _v ^^ C0 ₂ alc (IV)

Lv₀R,Lv ₀ R,

in der R' und alc die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindung der Formel IV mit einem funktionellen Derivat einer Gruppe behandelt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiertin which R 'and alc have the meanings given above, treating the compound of formula IV with a functional derivative of a group that easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis

709830/ 1035709830/1035

9s9s

werden kann, und eine Verbindung der folgenden Formel V herstellt:and produces a compound of the following formula V:

0~alc0 ~ alc

(ν)(ν)

M)R'M) R '

in der R. eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, und R¹.. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die Verbindung der Formel V mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt uad eine Verbindung der folgenden Formel II herstellt:in which R. represents a group that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and R ¹ .. a group that can easily be removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl radical with 1 to 4 Represents carbon atoms, treating the compound of the formula V with a base and then with an acid and preparing a compound of the following formula II:

NH-RNH-R

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens stellt die Base, die man zur Herstellung der Verbindung der Formel IV verwendet, Kaliumacetat dar. Man kann auch Carbonate und saure Carbonate von Alkalimetallen, Soda oder Pottasche (soude, potasse) in Verdünnung verwenden.In a preferred embodiment of the method the base used to prepare the compound of formula IV is potassium acetate. Carbonates can also be used and acidic carbonates of alkali metals, soda or potash Use (soude, potasse) in dilution.

Bei dem funktionellen Derivat der Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, handelt es sich vorzugsweise um Tritylchlorid, das in Gegenwart von Triäthylamin verwendet wird oderIn the case of the functional derivative of the group that easily through acid hydrolysis or can be eliminated by hydrogenolysis, it is preferably trityl chloride, the is used in the presence of triethylamine or

709830/ 1035709830/1035

SbSb

anderertert.Sticksüoffbasen, wie andererTrialkylamine, Methylmorpholin oder Pyridin.Other tertiary nitrogen bases, such as other trialkylamines, methylmorpholine or pyridine.

Man kann auch andere funkt ionelle Der iva te mit Gruppen verwenden, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminiert werdon können. Als derartige Derivate können tert.-Butylchlorfortniat, das in situ hergestellt wurde, oder tert.-Butylacidoformiat, Trichloräbhylchlorformiat oder Benzylchlorf ormiat, das Ame isensäu.re/Ess igsäure-Ilischanhydrid , das in situ hergestellt wurde, Benzyl- oder Dibenzyl-chlorid oder ein anderes Benzyl- oder Dibenzy!halogen id, Phthalsäureanhydrid oder N-Carbäthoxyphthalimid angeführt werden.One can also use other functional derivatives with groups that can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis. Such derivatives can be tert-butyl chloroformate, that was prepared in situ, or tert-butyl acidoformate, Trichlorobhyl chloroformate or benzyl chlorine ormiat, the formic acid / acetic acid-ilic anhydride, the produced in situ, benzyl or dibenzyl chloride or another benzyl or dibenzyl halide, phthalic anhydride or N-carbethoxyphthalimide can be listed.

Bei der Base, die man zum Verseifen der Verbindung der Formel V verwenden kann, handelt es sich vorzugsweise um Soda, man kann jedoch auch andern Basen verwenden, beispielsweise Pottascheoder Bariumoxid.The base that can be used to saponify the compound of formula V is preferably Soda, but other bases can also be used, for example potash or barium oxide.

Bei der oäure, die man zum Isolieren der Säure der Formel II verwendet, handelt es sich vorzugsweise um verdünnte Salzsäure, man kann jedoch auch Essigsäure oder Ameisensäure verwenden.The acid which is used to isolate the acid of the formula II is preferably dilute hydrochloric acid, but acetic acid or formic acid can also be used.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abwandlung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel Ib:The present invention also relates to a modification of the process for preparing compounds of the following Formula Ib:

(Ib)(Ib)

I₂-OC-CH₃ OI ₂ -OC-CH ₃ O

709330/ 1035 ORIGINAL INSPECTED709330/1035 ORIGINAL INSPECTED

und ihren Salzen, wobei die Formel Ib, in der R". ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen darstellt, einer Verbindung der Formel I entspricht, in der Ii und Λ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und It¹ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man entwederand their salts, where the formula Ib, in which R ". represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, corresponds to a compound of the formula I in which Ii and Λ each represent a hydrogen atom and It ¹ Represents hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the process being characterized in that either

- eine Säure auf ein Salz einer Verbindung der Formel la einwirken läßt, in der R₁ eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse eliminiert werden kann, und R'.. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der Formel Ib herstellt, oder daß man- Allow an acid to act on a salt of a compound of the formula la in which R _{1 represents} a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis, and R '.. a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis, or a represents saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound of the formula Ib prepares, or that one

- ein Hydrogenolysemittel auf ein Salz einer Verbindung der Formel Ia einwirken läßt, in der R₁ eine Gruppe darstellt, die leicht durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, und R¹.. eine Gruppe, die leicht durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und ein Salz einer Verbindung der Formel Ib herstellt.- A hydrogenolysis agent can act on a salt of a compound of the formula Ia in which R _{1 represents} a group which can easily be eliminated by hydrogenolysis, and R ¹ .. a group which can be easily eliminated by hydrogenolysis, or a saturated or represents unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and produces a salt of a compound of formula Ib.

Bei der Säure, die zum Hydrolysieren der Salze der Verbindungen der Formel Ia verwendet wird, in der R₁ eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse eliminiert werden kann, und R¹.. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Ameisensäure. Man kann auch Trifluoreösigsäure oder Essigsäure verwenden. Die Säuren können wasserfrei oder in wässeriger Lösung verwendet werden.In the case of the acid which is used to hydrolyze the salts of the compounds of the formula Ia in which R _{1 represents} a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis and R ¹ .. a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis , or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, it is preferably formic acid. Trifluoro-oesetic acid or acetic acid can also be used. The acids can be used anhydrous or in aqueous solution.

Als.Hydrogenolysemittel, dem man" die Salze der Verbindungen der Formel Ia aussetzt, in der R₁ eine Gruppe darstellt, dieAs. Hydrogenolysis agent to which "the salts of the compounds of the formula Ia are exposed, in which R _{1 represents} a group which

709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD

leicht durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, und R'.. eine Gruppe, die leicht durch Hydrogenolyse eliminiert werden kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die kataly*- tische Hydrierung angeführt werden.can be easily eliminated by hydrogenolysis, and R '.. a group that can be easily eliminated by hydrogenolysis can, or represents a saturated or unsaturated alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, the cataly * - table hydrogenation are listed.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abwandlung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel IVa:The present invention also relates to a modification of the above-described method for preparing compounds of the following formula IVa:

^C02^alc (IVa) ^C0 2 ^alc (IVa)

in der alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R¹a eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und die einerVerbindung der Formel IV entspricht, die vorstehend definiert wurde, in der R¹ eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei da3 Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der folgenden Formel VI:in which alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R ¹ a represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and which corresponds to a compound of the formula IV, which has been defined above, in which R ^{1 represents} a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, where the process is characterized in that a compound of the following formula VI:

CH_o-C-C-C0_-alc 3 π Η 2CH _o -CC-C0_-alc 3 π Η 2

8 N (VI)8 N (VI)

in der alc die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkylierungsmittel behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel VII herstellt:in which alc has the meaning given above, treated with an alkylating agent and a compound of the following formula VII:

CH-.-C-C-CO-alcCH -.- C-C-CO-alc

³AS ^{2 3} AS ²

OR',OR ',

wobei man die Verbindung mit einem Bromierungsmittel behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel VIII herstellt;treating the compound with a brominating agent and produces a compound of the following formula VIII;

709 8 3 0/1035709 8 3 0/1035

■Ί-.■ Ί-.

fetfet

BrCH_o-C-C-C0₀alc 2 Ii ιί 2BrCH _o -CC-C0 ₀ alc 2 Ii ιί 2

-C-C--C-C-

(VIII)(VIII)

R'aR'a

wobei man auf die Verbindung Thioharnstoff und danach eine Base einwirken läßt und eine Verbindung der .formel IVa herstellt. wherein thiourea and then a base is allowed to act on the compound and a compound of formula IVa is produced.

Bei dem Alkylierungsmittel, das man zur Überführung der Verbindungen der ]?ormel VI in Verbindungen der Formel VII verwendet, handelt es sich vorzugsweise um ein Alkylhalogenid, z.B. ein Allylchlorid, -bromid oder -jodid, oder um ein Alkylsulfat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.In the case of the alkylating agent that is used to convert the compounds der]? ormel VI used in compounds of formula VII, it is preferably an alkyl halide such as an allyl chloride, bromide or iodide, or a Alkyl sulfate with 1 to 4 carbon atoms.

Bei dem Bromierungsmittel, das man vorzugsweise zur Überführung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der .Formel VIII verwendet, handelt es sich um Brom.In the case of the brominating agent that is preferably used for conversion of compounds of the formula VII used in compounds of the .Formel VIII is bromine.

Bei der Base, die man nach der Einwirkung der Verbindung der Formel VIII auf Thioharnstoff verwendet, handelt es sich vorzugsweise um ein Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat. Man kann auch verdünntes Soda oder verdünnte Pottasche oder Kaliumacetat verwenden.In the case of the base, which one after the action of the compound of the formula VIII used on thiourea, it is preferably an alkali metal carbonate or alkali metal hydrogen carbonate. One can also use diluted soda or diluted potash or potassium acetate.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abwandlung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Aminocephalosporansäure der folgenden Formel:The present invention also relates to a modification of the process for the preparation of compounds of the formula Ib, which is characterized in that 7-aminocephalosporanic acid of the following formula:

CH₀-OC-CH-, 2 j 3CH ₀ -OC-CH-, 2 j 3

709330/ 1035 ORIGINAL INSPECTED 709330/1035 ORIGINAL INSPECTED

ZOZO

mit einer Säure der folgenden Formel Ila:with an acid of the following formula Ila:

NH-COCH₂ClNH-COCH ₂ Cl

(Ha)(Ha)

oder einem funkt ioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, in der k"a eine Ohloracetylgruppo oder eine gesättigte oder ungesä tt ig te η lky !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden Formel IX herstellt: or a functional derivative of this acid, in which k "a represents a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated η lky! group with 1 to 4 carbon atoms, and produces a compound of the following formula IX:

NH-COCH₂ClNH-COCH ₂ Cl

CH₂OC-CH₃ CH ₂ OC-CH ₃

in der K"a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wobei man die Verbindung iiiiu 'ihioharm; toff behandelt und eine Verbindung der Formel Ib herstellt.in which K "a has the meaning given above, where one the compound iiiiu 'ihioharm; toff treated and a connection the formula Ib produces.

'Die Umsetzung der 7—Aminocephalosporansäure mit der SäureThe reaction of 7-aminocephalosporanic acid with the acid

der Formel Ua wird unter denselben Bedingungen wie diethe formula Ua is made under the same conditions as the

Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure mit der Säure der Formel Il durchgeführt.Implementation of the 7-aminocephalosporanic acid with the acid of the formula II.

Die Einwirkung des Thioharnstoffs auf die Verbindung der formel IX wird vorzugsweise in neutralem oder sauren Milieu durchgeführt. Der Typ dieser Reaktion wurde von Masaki beschrieben (JACS, 90, 4508 (196:])).The action of the thiourea on the compound of the formula IX is preferably carried out in a neutral or acidic medium. The type of response was by Masaki (JACS, 90, 4508 (196:])).

709830/1035
ORIGINAL INSPECTED709830/1035
ORIGINAL INSPECTED

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abwandlung des Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der .Formel lla herstellt, indem man ein funktionelles Derivat der Obloracetylgruppe aul eine Verbindung der folgenden Formel IVb einwirken läßt:The present invention also relates to a modification of the method, which is characterized in that the Compounds of .Formula III by adding a functional Derivative of the obloroacetyl group as a compound with the following formula IVb:

NHNH

S NS N

(IVb)(IVb)

in der K"^ ein Wasserstoffatora oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und ale eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden Formel Va herstellt :in the K "^ a hydrogen atom or a saturated or represents an unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and ale represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represents, and produces a compound of the following formula Va:

NH-COCH₂ClNH-COCH ₂ Cl

S NS N

CO₂alcCO ₂ alc

OR" aOR "a

in der R"a eine Ghloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die Verbindung der Formel Va mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel Ha herstellt:in which R "a represents a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein treating the compound of formula Va with a base and then with an acid and a compound of the following formula Ha:

NH-COCII₂ClNH-COCII ₂ Cl

(Ha)(Ha)

709830/ 1035709830/1035

Bei dem funktioneilen Derivat der Chloracetylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Chloressigsäureanhydrid oder urn ein Halogenid, beispielsweise Monochloracetylchlorid.The functional derivative of the chloroacetyl group acts it is preferably chloroacetic anhydride or around a halide, e.g. monochloroacetyl chloride.

V/enn die Reaktion mit einem Chloracetylhalogenid durchgerührt wird, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, das mit den vorstehend angeführten Mitteln identisch ist.When the reaction is carried out with a chloroacetyl halide is, one works preferably in the presence of a basic agent with the agents mentioned above is identical.

Bei der Base, die man zum Verseifen der Verbindung der Formel Va verwendet, handelt es sich vorzugsweise um Soda, man kann jedoch auch andere Basen verwenden, beispielsweise Pottasche oder Bariumoxid.The base which is used to saponify the compound of the formula Va is preferably soda, however, other bases can also be used, for example potash or barium oxide.

Bei der Säure, die man zum Isolieren der Säure der Formel Ha verwendet, handelt es sich vorzugsweise um verdünnte Salzsäure, man kann jedoch auch Essigsäure oder Ameisensäure verwenden.The acid that is used to isolate the acid of the formula Ha is preferably dilute hydrochloric acid, however, acetic acid or formic acid can also be used.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abwandlung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der folgendenThe present invention also relates to a modification of the Process for the preparation of compounds of the following

Formel Vb:Formula Vb:

)R "b) R "b

in der R. eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, R"b eine gesättigte oder ungesättigte Allcylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der folgenden Formel IV":in the R. represents a group that is easily replaced by acidic Hydrolysis or can be eliminated by hydrogenolysis, R "b a saturated or unsaturated alkyl group with 1 to Represents carbon atoms and alc represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, the process being characterized in that a compound of the following formula IV ":

709830/1035 ORIGINAL INSPECTED709830/1035 ORIGINAL INSPECTED

^C02^alC (IV") ^C0 2 ^alC (IV ")

mit einem Äquivalent eines funktioneilen Derivats einer Gruppe umsetzt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und eine Verbindung der folgenden .Formel X herstellt:with an equivalent of a functional derivative of a Group which is easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and a compound of the following Formula X produces:

NHK,NHK,

(X)(X)

die man mit einem Alkylierungsmittel behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel Vb erhält.treated with an alkylating agent to give a compound of formula Vb.

Bei dem funktionellen Derivat der Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, handelt es sich vorzugsweise um Tritylchlorid. Man arbeitet danach in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin. Man kann auch andere Basen verwenden, beispielsweise andere Trialkylamine, Methylmorpholin oder Pyridin.In the case of the functional derivative of the group that easily can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, it is preferably trityl chloride. One works then in the presence of a base, preferably triethylamine. You can also use other bases, for example other trialkylamines, methylmorpholine or pyridine.

Man kann auch andere funktioneile Derivate der Gruppe verwenden, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, wie tert.-Butylchlorformiat oder -azidoformiat, Trichloräthyl- oder Dibenzylchlorformiat,in situ hergestelltes Ameisensäure/Essigsäuremischanhydrid, Benzyl- oder Dibenzylchlorid oder ein anderes Benzyl- oder Dibenzylhalogenid, Phthalsäureanhydrid oder N-Garbäthoxyphthalimid. One can also use other functional derivatives of the group that can easily be obtained by acid hydrolysis or by hydrogenolysis can be eliminated, such as tert-butyl chloroformate or azidoformate, trichloroethyl or dibenzyl chloroformate, in Formic acid / acetic acid mixed anhydride prepared in situ, benzyl or dibenzyl chloride or another benzyl or Dibenzyl halide, phthalic anhydride or N-carbethoxyphthalimide.

70 9 830/103570 9 830/1035

Bei dem Alkylierungsmitte!, das man %\χτ Herstellung von Verbindungen der formel Vb verwendet, handelt es sich vorzugsweise utQ ein Alkylhalogenid, z.B. um ein Alkyljodid, oder um ein Alkylsulfat.In the Alkylierungsmitte !, the man% \ χτ production uses of compounds of the formula Vb is preferably UTQ an alkyl halide, for example, to an alkyl iodide, or an alkyl sulfate.

Es wurde festgestellt, daß die Syn- bzw. Anti-Konfiguration ωr Verbindungen der Formel I auf die Konfiguration der Verbindungen der Formel IV zurückgeht, da die Konfiguration der Verbindungen, die aus den Vorbindungen der Formel IV erhalten werden, im Verlauf der Herstellung beibehalten werden kann.It has been found that the syn or anti configuration ωr compounds of the formula I can be traced back to the configuration of the compounds of the formula IV, since the configuration of the compounds obtained from the prebonds of the formula IV are retained in the course of the preparation can.

Das gilt selbstverständlich auch für die Verbindungen, die aus den Verbindungen der Formel IVa, IVb und IV" erhalten werden, da diese von der Formel IV umfaßt werden.Of course, this also applies to the connections that from the compounds of the formula IVa, IVb and IV ", since these are included in the formula IV.

Die Konfiguration der Verbindungen der Formel IV hängt von einer Anzahl von Parametern ab, die während der Herstellung dieser Verbindungen ins Spiel gebracht werden.The configuration of the compounds of Formula IV depends on a number of parameters that are brought into play during the establishment of these connections.

So hat man festgestellt, daß dann, wenn die Einwirkung des Thioharnstoffe auf Verbindungen der Formel III entweder in einem wässerigen Lösungsmittel, wie wässerigem Aceton oder wässerigem Äthanol, oder bei Raumtemperatur durchgeführt wird - wobei man eine praktisch stöchiometrische Menge von Thioharnstoff in sehr kurzer Zeit von etwa 1 "bis 3 h reagieren läßt oder wenn alle vorstehenden Bedingungen beachtet werden, das S.vn-Isomere erhalten wird.Thus, it has been found, that when the action of the thioureas to compounds of formula III is carried out either in an aqueous solvent such as aqueous acetone or aqueous ethanol, or at room temperature - which is a virtually stoichiometric amount of thiourea in a very short time of allowed to react for about 1 "to 3 hours, or if all of the above conditions are observed, the S.vn isomer is obtained.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV in der Syn-Form, das darin besteht, daß man Thioharnstoff auf eine Verbindung der folgenden Formel III¹ einwirken läßt:The present invention therefore also relates to a process for the preparation of compounds of the formula IV in the Syn form, which consists in allowing thiourea to act on a compound of the following formula III ¹ :

X-CH_-C-C-C0_oalc ² J Il ² X-CH_-CC-C0 _o alc ² J Il ²

O N (III·)O N (III)

OR'bOR'b

70 9 830/1035 ORIGINAL INSPECTED70 9 830/1035 ORIGINAL INSPECTED

in der X ein Chloratom oder ein Bromatom und H'b ein Wasserstoff atom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei X ein Chloratocn und R'b ein V/acserstoffatom oder eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Bromatom darstellen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder in einem wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur arbeitet, wobei eine praktisch stö'schiometrische Menge Thioharnstoff vorliegt und die Umsetzung in der kurzen Zeit einiger h abläuft, oder daß man unter Beachtung aller vorstehend angegebenen Bedingungen arbeitet.in which X is a chlorine atom or a bromine atom and H'b is a hydrogen atom, a group easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a saturated one or represent unsaturated alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, where X is a chlorine atom and R'b is a hydrogen atom or a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and X represent a bromine atom, the method being characterized in that either in an aqueous Solvent or works at room temperature, with a practically stoichiometric amount of thiourea and the reaction takes place in the short time of a few hours, or that one takes into account all the conditions given above is working.

So besitzen die Verbindungen der Formel IV, die in den Beispielen 3, 3, 10, 12 und 21 erhalten werden, die Syn-Konfiguration. Thus, the compounds of the formula IV obtained in Examples 3, 3, 10, 12 and 21 have the Syn configuration.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und insbesondere die Verbindungen, die in der Syn-fform vorliegen, besitzen eine sehr starke antibiotische Aktivität einerseits gegenüber grarapositiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, insbesondere gegenüber Penicillin-resistenten Staphylokokken, und andererseits gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere coliartigen Bakterien (bacteries coliformes), Klebsieila, Salmonella und Proteus.The compounds of general formula 1 and in particular the compounds which are present in the syn form have a very strong antibiotic activity on the one hand against grass-positive bacteria such as staphylococci, streptococci, in particular against penicillin-resistant staphylococci, and on the other hand against gram-negative bacteria, especially coli-like bacteria Bacteries coliformes, Klebsieila, Salmonella and Proteus.

Infolge dieser Eigenschaften eignen sich die genannten pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen zur Anwendung als Medikamente bei der Behandlung von Erkrankungen durch ansprechende Mikroorganismen (germes sensibles) und insbesondere bei der Behandlung von StaphylokokkenInfektionen, wie Staphylokokkenseptikämie, bösartigen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septische oder' eitrige Wunden, Anthrax, Phlegmone, Erysipel, einfache akute oder posigrippale Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien und Lungenvereiterungen.As a result of these properties, the named ones are suitable pharmaceutically acceptable compounds for use as medicaments in the treatment of disorders due to the responding Microorganisms (germes sensibles) and especially in the treatment of staphylococcal infections, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal infections of the face or skin, pyoderma, septic or purulent wounds, anthrax, phlegmon, erysipelas, simple ones acute or posigrippal staphylococcal infections, bronchopneumonia and pulmonary suppuration.

709830/1035 ORIGINAL INSPEOTED 709830/1035 ORIGINAL INSPEOTED

Diese brauchbaren pharmazeutischen Verbindungen können ferner als Medikamente zur Behandlung von UoIibacillosen und damit verbundenen Infekt ionen, von Proteus-, Klcbsiella- und Salmonella-Infektionen und anderen Erkrankungen verwendet werden, die durch gramnegative Bakterien hervorg eruf en werd c η.These useful pharmaceutical compounds can also as drugs to treat uoIibacillosis and thus related infections, used by Proteus, Klcbsiella and Salmonella infections and other diseases caused by gram-negative bacteria c η.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten, z.B. eine pharmazeutisch brauchbare vorstehend beschriebene Verbindung, und insbesondere Verbindungen der oyn-Struktur, die in den Beispielen beschrieben sind.The present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one compound of the formula I as active ingredient, for example a pharmaceutically usable compound described above, and in particular compounds of the oyn structure which are described in the examples.

Als Beispiele können insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen angeführt werden, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, in der Ii ein Wasserstoffatom, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom darstellen.Examples include, in particular, pharmaceutical compositions which contain as active ingredient at least one compound of the general formula I in which Ii represents a hydrogen atom, R ^{1 represents} a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and A represents a hydrogen atom or a sodium atom .

Es können auch pharmazeutische Zusammensetzungen angeführt werden, die als Wirkstoff enthalten:Pharmaceutical compositions can also be cited which contain as active ingredient:

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyirainoacetamido/-eeph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-lsomeres);dieses Produkt ist insbesondere in den Beispielen 4, 6, 20 oder 22 beschrieben;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyirainoacetamido / -eeph- (3) -em-4-carboxylic acid ( Syn- isomeres); this product is particularly in Examples 4 , 6, 20 or 22 described;

- oder das liatriumsalz der 3-Ace toxymethyl-7-/2-( 2-amino-4-th iazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsüuro (oyn-lsomeres); dieses Produkt ist insbesondere im Beispiel 7 beschrieben;- or the liatrium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ( oyn- isomeres); this product is described in particular in example 7;

- oder das kristallisierte Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-th iazolyl)-2-methoxyiminoaeetamidoZ-ceph-- or the crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-th iazolyl) -2-methoxyiminoaeetamidoZ-ceph-

(3)-em-4-carbonsäure (üyn-Isomcres);(3) -em-4-carboxylic acid ( uyn -isomcres);

oder mindestens eine der folgenden Verbindungen enthalten:or contain at least one of the following compounds:

- 3-Acetoxyraethyl-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxy itninoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, o^n-Isomeres und ihre- 3-Acetoxyraethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyitninoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, o ^ n isomer and their

709830/1035 ORlGiNAU »NSPECT6D709830/1035 ORlGiNAU »NSPECT6D

Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, ilagnes ium oder organischen L!t ieks toLTbasen, die pharmazeu t inch verträglich r, ind;Salts with alkali metals, alkaline earth metals, ilagnes ium or organic L! t ieks toLTbasen that are pharmaceutically compatible r, ind;

- 3—Acetoxyrne thyl-7-/2-( 2-ami iu>-4- Lh iazo'ly'l )-2-( (,'-ironenyl)-oxymino)-aee trim Ldo/-eenh~( j? )-e^rn-4-ea rbonsiiure , ^v_n--1 some res und ihre Malze mit Alka.l biie La Hen, ^rda Ural ime ta Lien , Hagrio-Ei ium oder organischen D t ielus toi'L'basen, die pharmazeut iseh vei-trägl ich s ind ;- 3-Acetoxyrne thyl-7- / 2- (2-ami iu> -4- Lh iazo'ly'l) -2- ((, '- ironenyl) -oxymino) -aee trim Ldo / -eenh ~ (j ?) -e ^r n-4-ea rbonsiiure, ^ v_n- 1 some res and their malts with Alka.l biie La Hen, ^ rda Ural ime ta Lien, Hagrio-Ei ium or organic D t ielus toi'L ' bases which are pharmaceutically compatible;

- 3-Acetoxyme thyl-7-/2-( ii-tnn i tio-'1-tli.insοIv 1 )-?-((1-nie thy L--iithoxy )~imlno)~ace'tam ido/-('Oph-( j))-Gm-4-ca. fboiiGÜure:, Gy η Isomerei; und ihre Da iac mit Alka L ime t-ullen , Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen V> L ick;; Lo ί.ΊΊκκ;οη, die pharmazeutisch vertraglich Mind.- 3-Acetoxyme thyl-7- / 2- (ii-tnn i tio-'1-tli.insοIv 1 ) -? - ( (1-nie thy L-iithoxy) ~ imlno) ~ ace'tam ido / - ('Oph- (j)) - Gm-4-ca. fboiiGÜure :, Gy η isomerism; and their Da iac with Alka L ime tullen, alkaline earth metals, magnesium or organic V> L ick ;; Lo ί.ΊΊκκ; οη, the pharmaceutical contractually min.

Diese Zunammencctiaingon können auL' bukkalem, rektalem, x^arenteralom oder lokalem Weg durch ortlichen Aui'trag auf die Haut oder die ochleimhaut verabreicht werden.These combinations can also be buccal, rectal, or arenteral or locally by applying it locally to the skin or administered to the mucous membrane.

Sie können Ie ;t oder flusfiig sein und in pharuia^euticchen b'oimcn vorliegen, die gegenwärtig in der Humanmedizin verwendet werden, be in [ι iolowe U.e als 'i'abletLen (in einlacher Form oder in iiragee-ü'orm (dtaf;o i ι ios )) , Gelat ineknpseln ([',eiules) Granula L, ;iu[ipos i Lor ion , in j \.v, i erbare Zube:-e i Lungen, Po'iiuiaden, Creme und Crol; nie weiden nach iiblichen Methoden hergestellt. Die Wirke toi¹ L" ο können in Trügero toiTe biiw. Bindemittel einverleibt worden, die ühlichcrwoiac für pharmazeutische ousamcicnsetr.ungen verwendet werden, :,.\\. 'l'alk, (iirnmi arabicum, 'Laktose, Amidon, Magnos iums teara L, KaV:aobu t tor, wässerige oder η icht-wäsaer ige liili';;m i !; tcl, L¹O L tn toLTe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, para t'f in ische Derivate, Glykole, diverse Benetzungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konserviermittel.They can be Ie; t or liquid and present in pharuia ^ euticchen b'oimcn, which are currently used in human medicine, be in [ι iolowe Ue as'i'abletLen (in simple form or in iiragee-ü'orm (dtaf ; oi ι ios)), gelat ineknpseln ([', eiules) Granula L,; iu [ipos i lor ion, in j \ .v, i erbaren accessories: -ei lungs, po'iiuiaden, cream and crol; never made by conventional methods. The effects toi ¹ L "ο can be incorporated into Trügero toiTe biiw. Binders, which are usually used for pharmaceutical ousamcicnsetr.ungen :,. \\. 'L'alk, (iirnmi arabicum,' Laktose, Amidon, Magnos iums teara L, KaV: aobu t tor, aqueous or η icht-wäsaer ige liili ';;mi!; Tcl, L ¹ OL tn toLTe of animal or vegetable origin, para t'f in ical derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers and preservatives.

Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, dem Objekt, dem Verabrelchungswng und der jeweiligen Verbindung ab. Li ie kann beispielsweise 0,2'JO g bis 4 g/Tag auf oralem \7ege beim Menschen beim l'rodukt des Beispiels 4 oder 7 oder auch 0,500 g bis 1 g dreiniaL am Tag am' intramuskulärem Wege betragen.The dose administered depends on the disease being treated, the object, the connection and the respective connection away. Li ie can, for example, be 0.2 g to 4 g / day oral administration in humans with the product of Example 4 or 7 or even 0.500 g to 1 g three times a day on the intramuscular Ways.

709830/1035 BAD ORIGINAL709830/1035 ORIGINAL BATHROOM

27D2bOI27D2bOI

Dia rirf indun/¹; betriiTt au Ii al. n-, nc l.oehn iseho Verbindungen die Verbindungen dor ι 11 senden allgemeinen t'Ormel:Dia rirf indun / ¹ ; concerned au II al. n-, nc l.oehn iseho connections the connections dor ι 11 send general t'Ormel:

NM-R₂ NM-R ₂ /CO₂H/ CO ₂ H ΛΛ
ν /ν / ι
2 ι
2 \-^\ - ^ χ:"
η χ: "
η &&

Lti der· k_o ein ./assers toi' La Lorn oner ei tie Gruppe da r:; '.e Ll L , die Leicht durch saure flydroLyse oder «1 u r-c h Hyd ro'^eno lyse entfernbar LnL, und H'_o ein V/a.".;;er':j tu LT a bom , eint: Gruppe die leicht; durch f;aure flydi-olyije oder· duroli Hyd ru,':eno.l yne entfernbar i ·"> t, oder eine /^roi;ä. Y, i, i (- t,e oder¹ un?-e:.ili t; t ifi he Allcyl/';runpe m L L I b It; 4 Koh Leu;; [.υ LTa t.ouien darbte LLL, wobei.Lti der · k _o a ./assers toi 'La Lorn oner ei tie group da r :; '.e Ll L, the light flydroLyse by acidic or «1 u rc h Hyd ro ^ eno analysis removably LnL, and H' _o a V / a";; he.. ': j tu LT bom a one-: Group which easily; by f; aure flydi-olyije or · duroli Hyd ru, ': eno.l yne removable i · "> t, or a / ^r oi; ä. Y, i, i (- t, e or ¹ un? -E: .ili t; t ifi he Allcyl / '; runpe m LLI b It; 4 Koh Leu ;; [.υ LTa t.ouien darbte LLL, where .

W₀ kein \va.^r;seri3 tof Ca horn nein i'a.iri, v/^nu h'_o eine; Ie ich b tr. f. W ₀ no \ va. ^r ; seri3 tof Ca horn no i'a.iri, v / ^ nu h ' _o a; Ie i b tr. F.

durch r.aure Hydrolyse oder- durch Hyd rcfxno lyr-ie ο 1 L'ü Ln Le rbare Gruppe darstellt, sowie Verbindungen der i'olf-enden all gemeinen t'Or-'uel:by acid hydrolysis or by hyd rcfxno lyr-ie ο 1 L'ü Ln Le rbare group, as well as compounds of the i'olf-ends general t'Or-'uel:

² Il Il ² O N ² Il Il ² ON

OR¹ OR ¹

Ln der Ji¹. eine Gruppe, die leicht .iurch ruiure iiydrolyse oder durch Hydrogenolyse el Lm i η Lerba r iv, h , oder eine fje— üTit t i <■; te oder un^osät t U: te Allcyl^rupi)·: mit I bis Ί Kohlens to ITa to'nen dai^-atellt und ale ei.no A.l.ky.l gruppe mLt I bis 4 Kohlens toiTa tomen dar;; teil t.Ln the Ji ¹ . a group which easily .iurch ruiure iiydrolyse or by hydrogenolysis el Lm i η Lerba iv r, h or fje- üTit ti <■; te oder un ^ osät t U: te Allcyl ^ rupi) ·: with I to Ί Kohlens to ITa to'nen dai ^- atellt and ale ei.no Alky.l gruppe mLt I to 4 Kohlens toiTa tomen represent ;; Splits.

L¹Le vorliegende Kr I i ndun^ bett LtTt au ;h als neue technische Vor n d i e V e.T'b indungen der folgenden ,;'onncl:L ¹ Le present Kr I i ndun ^ bed LtTt also as a new technical front n the V e.T'bindings of the following,; 'onncl:

7 O ·'■· iJ 3 Ü / 1 (J 3 5 BAD ORIGINAL7 O · '■ · iJ 3 Ü / 1 (J 3 5 BATH ORIGINAL

NH-COCH₀ClNH-COCH ₀ Cl

CH₀-OC-CH, 2 ,j 3 CH ₀ -OC-CH, 2, j 3

in dor li"a eine ühloraeelylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.in dor li "a a ühloraeelylgruppe or a saturated one or unsaturated alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms represents.

Wie die Verbindungen dor Formel I besitzen dieseLike the compounds dor Formula I, these have

Verbindungen eine antibiotisehe Aktivität; sie können bei denselben Erkrankungen verwendet werden.Compounds having antibiotic activity; you can at the same diseases can be used.

Die Verbindungen der Formel JII, die nicht bekannt sind, können auj ,^. .ina-Glilor-alplia-oximinoaee Lyless igr.äureäLhylester (der in J. of Medic 5 na], Ohemis l.ry 1973, Band 16, Hr. 9, beschrieben ist) hergestellt werden, wie nachstehend angegeben wird.The compounds of the formula JII that are not known can auj, ^. .ina-Glilor-alplia-oximinoaee Lyless igr. acid ethyl ester (which in J. of Medic 5 na], Ohemis I.ry 1973, Volume 16, Mr. 9, as described below will.

Man erhält Verbindungen, bei denen H^? eine leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe darstellt, nach klassischen Reaktionen, bei denen funktioneile Derivate dieser Gruppen eingesetzt werden.Compounds are obtained in which H ^? represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, according to classical reactions in which functional derivatives of these groups are used.

Man erhält diese Verbindungen, bsi denen H' eine gesättigte oder ungesättigte Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Umsetzung von ga'iiraa-i'hlor-alpha-oximinoacetylessigsäureäthylester mit entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfaten.These compounds are obtained, with H 'being saturated or unsaturated alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms represents, by reaction of ga'iiraa-i'hlor-alpha-oximinoacetylessigsäureäthylester with corresponding alkyl halides or sulfates.

Die Verbindungen der Formel III¹, in der X ein Bromatom darstellt und R'b ein Wasserstoffatom darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man ein Bromierungsraittel auf Verbindungen der folgenden Formel Vl:The compounds of the formula III ¹ , in which X represents a bromine atom and R'b represents a hydrogen atom, can be obtained by applying a bromination agent to compounds of the following formula VI:

CH,-C-C-CO_alcCH, -C-C-CO_alc

³U (VI) ³ U (VI)

OHOH

709830/1035 ORIGINAL INSPECTED ^: -ö 709830/1035 ORIGINAL INSPECTED ^: -ö

unter Bedingungen einwirken lüf.U, die mil; denen identisch sind, die für die Behandlung der Produkte der Formel VlI beschr i eben wurden .act under conditions lüf.U, the mil; identical to those are necessary for the treatment of the products of the formula VlI have just been described.

Zusätzlich 7. u den Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben werden, können die folgenden Verbindungen, bei denen es eic Ii um weitere üubstanzcn handelt, erfindungsgernäß erhalten werden:In addition, the seventh and the compounds described in the examples, the following compounds in which it eic Ii can further concerns üubstanzcn be obtained erfindungsgernäß:

- 3-Λcetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2~propyloxyiminoacetamido/-ceph-(3)~cm~4-carbonsaure, Syn-Jsomeres- 3-Λcetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 ~ propyloxyiminoacetamido / -ceph- (3) ~ cm ~ 4-carboxylic acid, Syn-Jsomeres

und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen St iokstoff basen; and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-/\oetoxyrnethyl -7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl )-2~ljutyloxyiminoacetam ido/-ceph-( 3 )-em-4—carbon.säurc, ,^fJyn-lsomei'cn- 3 - / \ oetoxyrnethyl -7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 ~ ljutyloxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carbonic acid,, ^f Jyn- isomei'cn

und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen otiokstoffbasen;and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nutrient bases;

- 3-Aoetoxymethyl-7-/2-( 2-a':iino-4-tii iazolyl) -2-( 2-methylpropyloxy imino) -acetamid oA:-eph-( 3) -c?'.n-4 -car bon sä in-e, 3yn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstof!basen;- 3-Aoetoxymethyl-7- / 2- (2-a ': iino-4-thiiiazolyl) -2- (2-methylpropyloxy imino) -acetamide oA: -eph- (3) -c?'. N-4 -car bon sä in-e, 3yn -isomeres and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-Aceloxymet}iyl-7-/2-(2-amino-4-thia;iolyl )-2-( 1 ,1-dimetliyläthoxy imino)-acetamido/-ceph-( 3 )-em-4-carboncäure,- 3-Aceloxymet} iyl-7- / 2- (2-amino-4-thia; iolyl) -2- (1,1-dimethylethoxy imino) -acetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid,

Syn-lsomeres und iiire Salze mit alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen S Uickstoi'fbasen; Syn- isomeres and iiire salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-am inc-4-thiazoly.1)-,?-( 2-buteny 1-oxy imino)-acetamidü/-cepli-(3)-eai-4-carbons<äure, Syn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen St ickstof i'bascn ;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-am inc-4-thiazoly.1) -,? - (2-buteny 1-oxy imino) -acetamidü / -cepli- (3) -eai-4-carbons Acids, syn isomers and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(3-butcnyloxyimino)-acetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-lsomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Sticksüoffbasen;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (3-butcnyloxyimino) -acetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Syn- isomeres and their salts with Alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino~4-thiasolyl)-2-(2-butynyloxyimino)-acetarnido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-lsomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen St ickstof !'basen;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino ~ 4-thiasolyl) -2- (2-butynyloxyimino) -acetarnido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Syn- isomeres and their salts with Alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases;

70 9 830/1035
ORIGINAL INSPECTED70 9 830/1035
ORIGINAL INSPECTED

2 7 ü 2 b O i2 7 ü 2 b O i

- 3-AceLoxyme thy1-7-/2-(2-amino-4-th iaaolyl)-2-(3-butynyloxyimino)-acetamido/-ceph~(3)-em-4-earbonsäure, Liyn-lsomeres Lina ihre oalae mit Alkalimetallen, rlrdalkal ime Lallen, Magnesium odor or^anisclien j t. ick π tofCbasen;- 3-AceLoxyme thy1-7- / 2- (2-amino-4-th iaaolyl) -2- (3-butynyloxyimino) -acetamido / -ceph ~ (3) -em-4-carboxylic acid, Liyn -lsomeres Lina hers oalae with alkali metals, rlrdalkal ime lallen, magnesium odor or ^ anisclien j t. ick π tofCbasen;

- 3-Aeetoxymethyl-7-/2-(2-ar:iino-4-thia2;olyl)-2-( v'iuy.loxyirjiino)—aee tamido/-ceph-(5 )-em-4-ea ι/bon sä ure, oyti-l,'.;omeros und ih ro 3ali.',e mit Alkalimetallen, lOrdalkal iüie tallcn, Hannen ium oder organischen Ct ioks tolf basen;- 3-ethoxymethyl-7- / 2- (2-ar: iino-4-thia2; olyl) -2- (v'iuy.loxyirjiino) -aee tamido / -ceph- (5) -em-4-ea ι / bon sä ure, oyti -l, '.; omeros and ih ro 3ali.', e with alkali metals, alkaline earth metal, hannenium or organic carbon bases;

- 3-Ace toxyaie thyl-7-/2-(2-ainino-<1-"thiazo1 yl)-2-( 1-propenyΙο xy imino)-acetamido/-eeph-( 3)-cm-4-c:arbotu3uure, Liy_n-I nomer es und ihr-e Halae mit Alkalimo L \Y.]; n, l;rdalkal ime t ; Ilen , Magnesium oder organischen U t ickntul'Ibaoen;- 3-Ace toxyaie thyl-7- / 2- (2-ainino- <1- "thiazo1 yl) -2- (1-propenyΙο xy imino) -acetamido / -eeph- (3) -cm-4-c: arbotu3uure, Liy_n-I nomer es and their-e Halae with Alkalimo L \ Y.] ; n, l; rdalkal ime t; Ilen, magnesium or organic U t ickntul'Ibaoen;

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-(1-propynyloxyimino)-acetamido/-ceph-(3)-efn~4-carbonsüuie, J.'yn-lsomcres und Ihre ijalze mit Alkalimetallen, Wrdalkal inie tallen, Hannen ium oder organischen S t ic kr.; toCi'bason ;- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-propynyloxyimino) -acetamido / -ceph- (3) -efn ~ 4-carbonsüuie, J.'yn- isomcres and Their salts with alkali metals, wrinkled alkaline metals, hannen ium or organic sticks; toCi'bason;

- 3-"vce tox.yme thy 1-7-/2-(2-iimitio-4-'thiniiolyl)-2-( 1-bu tenyloxyimino)-ace taiuido/-cei)ii-(3)-em-4-carbonnüure, ,Jyn-lsoTieres und ihre Galse mit \lkalimo t-illen , I-Jrdalka 1 imetallen , Magnesium oder organischen L>t ickpj totTbasen;- 3- "vce tox.yme thy 1-7- / 2- (2-iimitio-4-'thiniiolyl) -2- (1-butenyloxyimino) -ace taiuido / -cei) ii- (3) -em- 4-carbonnüure,, Jyn -lsoTieres and their galse with \ lkalimo t-illen, I-Jrdalka 1 imetallen, magnesium or organic L> t ickpj dead bases;

- 3-Λ cc !;oxyn.icthyl-7-/2-( 2-a»nit»o-4-thiazolyl )-r.-(1-ätheny Ιο xy im in o)-Tc ο ta tn id ο /-ce ph- (3 )-em-4-earbontiiavre, ,Jyn-lsomtrres und ihre Liaise mil". Alkalimetallen, rirdnlkal ime tallen, Magnesium oder organischen 3t ickii toffbaoen:- 3-Λ cc!; Oxyn.icthyl-7- / 2- (2-a »nit» o-4-thiazolyl) -r .- (1-etheny Ιο xy im in o) -Tc ο ta tn id ο / -ce ph- (3) -em-4-earbontiiavre,, Jyn-lsomtrres and their liaise mil ". Alkali metals, rirdnlkal ime tallen, magnesium or organic 3t ickii toffbaoen:

- 3-Ac e t oxy me t hy 1-7-/ 2- (2-am ino-4-1 Ii ia zoly 1) -2- ( 2- \) r ο py ny 1-oxy imino)-ac et mi υ) υ/-ce ph-("j )~eiii-'l-carbonrjllure, ijyn-lsüni.. rc» utiil ihre !.'alr-c 'nib Alkal i.mo tall'on , ;!rdalk;.;l ime tallon, i-iagnes ium odor organischen St ic;i::;toi'f basen;- 3-Ac et oxy me t hy 1-7- / 2- (2-am ino-4-1 Ii ia zoly 1) -2- (2- \) r ο py ny 1-oxy imino) -ac et mi υ) υ / -ce ph - ("j) ~ eiii-'l-carbonrjllure, ijyn -lsüni .. rc» utiil your!. 'alr-c' nib alkali i.mo tall'on,;! rdalk; .; l ime tallon, i-iagnes ium odor organic St ic; i ::; toi'f bases;

- ;'>-Λce toxyme thyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-( l-bu tynyloxy imino)-acctamido/~ccph-(3)~C'u-4~oarbonsiiurü_i oyn-lsomere;; und ihre Calze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen 31 ickrs tolTbasen.-; '> - ce toxyme thyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (l-butynyloxy imino) -acctamido / ~ ccph- (3) ~ C'u-4 ~ oarbonsiiurü _i oyn isomers ;; and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic 31 ickrs tol bases.

tlachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert. The invention is explained in more detail below by means of examples.

7098 3 0/1035 INSPECTED 7098 3 0/1035 INSPECTED

27U2bul27U2bul

Be UJ μ Le L 1Be UJ μ Le L 1

.3-Ac; I; oxy nie thy 1-7/2-( 2~ t r L ty lam i.no-4 — t Ii lazolyl) -2- tr i. tylhydroxy im inoace tamido/ceph-( '5 )-em -4-ca rbonsnur·' ..3-Ac; I; oxy nie thy 1-7 / 2- ( 2 ~ tr L ty lam i.no-4 - t Ii lazolyl) -2- tr i. tylhydroxy im inoace tamido / ceph- ( '5 ) -em -4-ca rbonnur ·'.

S tu Je Λ : 2-( 2-Aiii ino-4- Lh Lazolyl) -2-hydroxy im inoess igsaureäthylester. S tu Je Λ: 2- (2-Aiii ino-4- Lh lazolyl) -2-hydroxy in inoess igsaureäthylester.

Man gab 2 g garama-Chlo r-a ipha-o x.im itioaue tess igsiiuroüthyl — euter Ln 5 cm^J Äthanol und 0,76 g Th i oharnsto f.T zunThey gave 2 g garama-Chlo ra IPHA-o x.im itioaue tess igsiiuroüthyl - udder Ln 5 cm ^J ethanol and 0.76 g Th i f initially oharnsto

und riilirto bei Kaimtempera I,ur 16 h Ltuigesumt. Dan Hydro — chlorid kr ii; ta 11 ir» L er te au;;, man ν t; t ■ lünnte mit ¹J cm"^;> Ätlier, .'■fuifto nb, spülte mit A thano 1 /k ther· (1:1), danach mitand riilirto at Kaimtempera I, ur 16 h Ltuigesumt. Dan hydrochloride kr ii; ta 11 ir »L er te au ;;, man ν t; . t ■ lünnte with ¹ cm J ^";> Ätlier, '■ fuifto nb, rinsed with Thano A 1 / k · ether (1: 1), then with

Äther und erhielt 1,55 g dea Hydro — chloride^.Ether and received 1.55 g dea hydro-chloride ^.

Man leiste die erhaltenen 1,55 g Hydro — Jhlorid bei 40 bis 50 ⁽(.1 in .3 cm Wasser und neutralisierte danach bis zu einem pH-Wert von 5 bin 6 durch "ugabe von Natriumacetat. Das freie Amin kristallisierte aus. Han kühlte mit Eis, r.cuif';t;e danach ab, wusch mit Wasser, trocknete und erThe 1.55 g of hydrochloride obtained are poured in at 40 to 50 ⁽ (.1 in .3 cm of water and then neutralized to a pH of 5 to 6 by adding sodium acetate. The free amine crystallized out. Han chilled with ice, r.cuif ';t; e afterwards, washed with water, dried and he

hielt 1,22 g des An t i-Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 154 ⁰Cgave 1.22 g of t i- An isomer having a melting point of 154 ⁰ C

Man vereinigte die Mutterlaugen und die V/aschflüss igke 11 der verschiedenen Versuche, dampfte ein, nahm mit V/asser auf, wusch mit Äther, gab Na triuinb icarbonat zu, saugte at), wusch mit Wasser und erhielt 1,9 g eines Produktes,The mother liquors and the waste liquor 11 were combined of the various attempts, evaporated, took with water up, washed with ether, added sodium triuin bicarbonate, sucked at), washed with water and obtained 1.9 g of a product,

das awei Flecken bei der Dünnschichtchromatographie zeigte. Man reinigte es chromatographisch über Siliciumdioxid (ail ice) durch IOluieren mit Äther. Man vereinigte die gereinigten Fraktionen des Syn-Isomeren, dampfte ein, rührte mit Äther an, zentrifugierte, trocknete und erhielt 50 mg dieses Isomeren.which showed a two spots on thin layer chromatography. It was purified by chromatography on silicon dioxide (ail ice) by luting with ether. The purified fractions of the Syn isomer were combined, evaporated, stirred with ether, centrifuged and dried, and 50 mg of this isomer were obtained.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityLhydroxyiuiinoess igsäureäthyles ter.Stage B: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityLhydroxyiuiinoess igsäureäthyles ter.

7 0 ·.· 3 3 0 / ι U 3 5 ORIGINAL INSPECTED7 0 ·. · 3 3 0 / ι U 3 5 ORIGINAL INSPECTED

27Ü2Ö0127Ü2Ö01

Zu einer Lösung von 5,4 g de» in Stufe Λ hergestellten Pro— dukteu in 54 cm Chloroform und 7,5 cm Triäthylamin, gab man bei 10 ⁰C eine Lösung von 15 G Tritylchlorid in 30 cm Chloroform. Man ließ eine Stunde stehen, wusch da-To a solution of 5.4 g de »Λ product prepared in Step dukteu in 54 cm of chloroform and 7.5 cm triethylamine, was added at 10 ⁰ C a solution of 15 g of trityl chloride in 30 cm of chloroform. They left standing for an hour and washed

3 3 33 3 3

nach mit 40 eur Wasser und dann mit 20 cm Wasser, das 4 cm normale Salzsäure enthielt, dekantierte ab, trocknete und dampfte zur Trockenen ein.after with 40 eur of water and then with 20 cm of water, the 4 cm contained normal hydrochloric acid, decanted, dried and evaporated to dryness.

Den Iiückstand nahm man mit 10 cm' Äther vierer auf, ^b 50 cm-Methanol zu, rührte, saugte ab, wusch mit MethanolThe residue was taken up in four quarters of 10 cm of ether, and 50 cm of methanol to, stirred, sucked off, washed with methanol

und erhielt zwei Fraktionen (en deux jets) von insgesamt 14,2 g des erwarteten Produktes.and received two fractions (en deux jets) out of a total of 14.2 g of the expected product.

Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyi mi noess igsäure.Step C: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyi mi acetic acid.

10,'j g des in Stufe B erhaltenen Esters wurden nahe am Iiück- Π ni.ikochen (au voisinage du reflux) in 55 cm liioxan suspendiert,, llan gab langsam I7 cm'* 2 JJ Sodalösung su. Man erhielt leiclit.cs Kiickflußkochen aufrecht, kühlte danach ab und zentrifugierte das Salz ab. Das Salz wurde mit 60 cm Methylen-10 'jg the ester obtained in Step B (wider neighborhood au du reflux) near ni.ikochen on Iiück- Π in 55 cm liioxan suspended ,, Ilan was slowly I7 cm' * 2 JJ soda solution shown below. This gave leiclit.cs Kiickflußkochen upright, then cooled and centrifuged the salt. The salt was mixed with 60 cm of methylene

2 32 3

chlorid, 20 cm Wasser und 2 cm Essigsäure wieder aufgenommen. Man saugte die Säure ab, wusch mit V/asser und erhielt als erste Fraktion 7 g Säure.chloride, 20 cm of water and 2 cm of acetic acid were reabsorbed. The acid was filtered off with suction, washed with water and received 7 g of acid as the first fraction.

Man evaporierte dns Dioxan au« der Mutterlauge und gabThe dioxane was evaporated from the mother liquor and added

3 3 33 3 3

wieder 20 cm Metlylenchlorid, 10 cm Wasser und 1 cm Essigsäure zu. Man ico]ierte eine zweite Fraktion von 1,5 g des gleichen Produkten. Das ergab insgesamt 3,5 g.again 20 cm of methylene chloride, 10 cm of water and 1 cm of acetic acid to. A second fraction of 1.5 g of des was ico] ated same products. That made a total of 3.5 g.

Analyse: C₄₅H₅₅O₅Ii₅S-O^ H₂OAnalysis: C ₄₅ H ₅₅ O ₅ Ii ₅ SO ^ H ₂ O

berechnet: (J 75,35 II 5,03 N 6,17 S 4,7 gefunden: 75,3 4,^CJ 5,9 4,6calculated: (J 75.35 II 5.03 N 6.17 S 4.7 found: 75.3 4, ^C J 5.9 4.6

Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7/2~(2-tritylamino~4-thiazolyl)-2-tritylhydroxyiminoacetamido/ceph-(3)-em -4-carbonsäure.Step D: 3-acetoxymethyl-7/2 ~ (2-tritylamino ~ 4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetamido / ceph- (3) -em -4-carboxylic acid.

Man rührte eine Suspension von 3,5 g der in Stufe C herge-A suspension of 3.5 g of the in stage C was stirred

7 0° 330/1035 ORIGINAL INSPECTED 7 0 ° 330/1035 ORIGINAL INSPECTED

3 33 3

stellten Säure in 50 cm Methanol und fügte 5 cm N-Methylmorpholin zu. Man rührte 10 min bei 30 ⁰C, gab 30 car Methylenchlorid zu, dampfte ein, gab 100 cm Äther zu, digerierte (delite), saugte ab, wusch mit Äther, trocknete und erhielt eine erste Fraktion von 7,2 g Salz. Man dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Äther wieder auf und erhielt eine zweite Fraktion des gleichen Produktes.put acid in 50 cm of methanol and added 5 cm of N-methylmorpholine. The mixture was stirred for 10 min at 30 ⁰ C, were 30 car methylene chloride, evaporated, gave 100 cm to ether, digested (delite), filtered off with suction, washed with ether, dried and received a first fraction of 7.2 g of salt. It was evaporated to dryness, taken up again with ether and a second fraction of the same product was obtained.

Man suspendierte unter Kühren unter Inertgas 4,24 g des üben genannten Morpholinsalzes in 60 cm Methylenchlorid.4.24 g of the above-mentioned morpholine salt were suspended in 60 cm of methylene chloride while stirring under inert gas.

Man rührte 5 min, kühlte auf -5 ⁰U ab und gab 6 cm einer 1 molaren Lösung von Perchlorameisensäureisobutylester in Methylenchlorid zu. Man hielt die Mischung 5 min unter Rühren bei -5 ⁰C, kühlte auf -20 ⁰C ab und gab eine Lösung von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure in 25 cm Methylenchlorid und 1,4 cm Triäthylamin zu. Man ließ eine Stunde bei Raum-The mixture was stirred for 5 min, cooled to -5 ⁰ U and 6 cm of a 1 molar solution of isobutyl perchloroformate in methylene chloride were added. Maintaining the mixture for 5 min under stirring at -5 ⁰ C, cooled to -20 ⁰ C and a solution of 1.36 g of 7-aminocephalosporanic acid in 25 cm of methylene chloride and 1.4 cm to triethylamine. One hour at room

3 33 3

temperatur stehen, wusch mit 50 cm Wasser, das 10 cmstand temperature, washed with 50 cm of water, the 10 cm

1 N Salzsäure enthielt, saugte nb, dekantierte, wusch mit V/asser und dampfte zur Trockenen ein. Man zerrieb das Produkt in Äther, zentrifugierte, wusch mit Äther und erhielt 4,5 g Rohprodukt.Contained 1 N hydrochloric acid, sucked nb, decanted, washed with water and evaporated to dryness. The product was ground in ether, centrifuged, washed with ether and obtained 4.5 g of crude product.

Man rührte das Rohprodukt eine Stunde bei +10 ⁰G in 10 cm Methylenchlorid. Das Unlösliche wurde abzentrifugiert und mit Methylenchlorid gespült. Man gab 50e-n^J Äther zum FiI-trat, rührte, zentrifugierte den Niederschlag ab, wusch mit Äther und erhielt 2,29 g des erwarteten Produktes.The mixture was stirred for one hour at +10, the crude product ⁰ G in 10 cm of methylene chloride. The insolubles were centrifuged off and rinsed with methylene chloride. They gave 50e-n ^J airwaves for FII entered, stirred, centrifuged and the precipitate off, washed with ether and obtained 2.29 g of the expected product.

Man erhielt ferner eine zweite Fraktion von O,'356 g,also insgesamt 3,146 g des erwarteten Produktes.A second fraction of 0.356 g, ie a total of 3.146 g of the expected product.

709830/ 1 035709830/1 035

27ü2bOl27ü2bOl

Beispiel 2Example 2

3-Acetoxyme thy1-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoace tamido/ceph-( 3)-em —4-carbonnäure.3-Acetoxyme thy1-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoace tamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid.

Man suspendierte 2,29 g des In Beispiel 1 erhaltenen Produktes in U,4 cm 50 /oiger wässeriger Ameisensäure. Man hielt es unter heftigem Rühren 15 min bei 55 ⁰O.2.29 g of the product obtained in Example 1 were suspended in 4 cm of 50% aqueous formic acid. It was held under vigorous stirring for 15 min at 55 ⁰ O.

Man kühlte ab, gab 10 cm Wasser zu, zentrifugierte, wusch mit V/asser, dampfte Lm Vakuum ein, gab Aceton zu, zentrifugierte, gab 30 cm Äther zu, rührte, smifrte ab, wusch mit Äther und erhielt 0,665 g Produkt. Man erhielt ferner 0,123 g kristallisierendes Produkt, al3o insgesamt 0,733 g.It was cooled, 10 cm of water were added, the mixture was centrifuged and washed with v / ater, evaporated Lm vacuum, added acetone, centrifuged, added 30 cm of ether, stirred, smelted, washed with ether and received 0.665 g of product. 0.123 g of crystallizing product were also obtained, a total of 0.733 g.

Man löste 0,735 g des Produktes in 7,5 cn³ Äthanol und 7,5 car Aceton. Man gab 70 mg I(ui3schwarz (noir de carbone) zu, zentrifugierte, vertrieb die Lösungsmittel, digerierte mit Äthanol, wusch mit Äthanol und erhielt 0,450 g als erste und danach 0,105 g al3 zweite Fraktion.0.735 g of the product were dissolved in 7.5 cn ³ ethanol and 7.5 carbons of acetone. 70 mg of I (ui3schwarz (noir de carbone) were added, the mixture was centrifuged, the solvents expelled, digested with ethanol, washed with ethanol, and 0.450 g was obtained as the first and then 0.105 g as the second fraction.

Infrarotanalyse:Infrared analysis:

4 cn
-14 cn
-1

I ,I,

— 0=0 1774 cm (ß-Laktatn)- 0 = 0 1774 cm (ß-lactate)

1740 cm1740 cm

1676 cm""¹ 1676 cm "" ¹

0=0 NH₂ 1630 cm*"¹ 0 = 0 NH ₂ 1630 cm * " ¹

NH 1520 cnf¹ NH 1520 cnf ¹

Beispiel 3Example 3

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em -4-carbonsäure.3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em -4-carboxylic acid.

Stufe A: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester. Stage A: 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester.

Man gab 1 g gamma-Ohlor-alpha-methoxyiminoacetessigsäure-They gave 1 g of gamma-Ohlor-alpha-methoxyiminoacetoacetic acid

709830/1035709830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

2 7 O 2 b U I2 7 O 2 b U I

äthylester, 3 cm absolute» Äthanol und 0,42 g pulverisierten Thioharnstoff zusammen. Πα η rührte bei Raumtemperatur ungefähr 2 h. Man verdünnte mit 60 cm^ Äther; das erhaltene Hydro - chlor id kristallisierte aur;, man rührte, zentrifugierte, wusch, brockriete und erhielt 6:J5 mg Hydro - chlorid. Man leiste es in 4 cn Wasser bei !30 ⁰C , gab Kaiiumacetab b ic zu einem pH-V/ert von 6 zu, und das freigesetzte Arain kristallisierte aus. Man kühlte wieder ab, r;,iu<';l;o ab, wusch mit Wasser, trocknete und erhielt 270 mg des erwarteten Produktes, Sohmelspunkt: 161 ⁰C.ethyl ester, 3 cm absolute ethanol and 0.42 g powdered thiourea together. Πα η stirred at room temperature for about 2 h. One diluted with 60 cm ^ of ether; the hydrochloride obtained crystallized aur ;, it was stirred, centrifuged, washed, broken glass and obtained 6: 5 mg hydrochloride. One ledge in it at 4 cn water! 30 ⁰ C, Kaiiumacetab b ic gave a pH V / ert to 6, and the liberated Arain crystallized out. The mixture was cooled again, r;, iu <';l; o, washed with water, dried and received 270 mg of expected product Sohmelspunkt: 161 ⁰ C.

I)as erhaltene Produkt hit, te; die ;.>yn-Konf igura t ion.I) as received product hit, te; the;.> yn conf igura t ion.

NMR (OiJOl₅, 60 MHz) p.p.αϊ : 4 (If-OOIL₇), 6,7 (Proton desNMR (OiJOl ₅ , 60 MHz) ppαϊ: 4 (If-OOIL ₇ ), 6.7 (proton des

Thiazolringes).Thiazole ring).

3 tufe B: 2-(2-Tr itylamino-4-thiazoly i)-2-me tlioxy iminoess igyäurcäthyl ester.3 step B: 2- (2-Tr itylamino-4-thiazoly i) -2-methoxy iminoess igyäurcäthyl ester.

4,6 g des gemäß der vorhergehenden ütufe hergestellten Produktes wurden bei 30 ⁰O in 92 cm"* Methylenchlorid gelöst. Man kühlte auf-10 ⁰O ab, gab 2,9 cm Triethylamin zu, kühlte nochmals bis auf -35 ⁰G ab, gab innerhalb von 15 min 6,1 g Tritylchlorid zu, ließ bis auf Raumtemperatur erwärmen, was insgesamt 2 h 30 min dauerte. Man wusch mit Wasser, danach mit 0,5 N salzsäure und mit einer wässerigen Lösung von Natriumacetat. Man trocknete, dampfte ein, nahm mit Äther wieder auf, dampfte erneut ein, löste in Methanol, gab Wasser und Äther zu, ließ auskristallisieren, säurte ab, wusch mit Äther und erhielt 6,15 g des erwarteten4.6 g of the product prepared according to the preceding ütufe "* methylene chloride at 30 ⁰ O in 92 cm dissolved. The mixture was cooled to -10 ⁰ O, gave 2.9 cm of triethylamine, cooled again to -35 to ⁰ from G , added 6.1 g of trityl chloride within 15 minutes, allowed to warm to room temperature, which took a total of 2 hours 30 minutes. It was washed with water, then with 0.5N hydrochloric acid and with an aqueous solution of sodium acetate. evaporated, took up again with ether, evaporated again, dissolved in methanol, added water and ether, allowed to crystallize, acidified, washed with ether and received 6.15 g of the expected

Produkten. Schmelzpunkt: 120 °0.Products. Melting point: 120 ° 0.

Das erhaltene Produkb hatte die iiyn-Konf igura t ion .The product obtained had the iiyn configuration.

Stufe G: 2~(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-aiethoxy irainoess igsäure.Level G: 2 ~ (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-aiethoxy irainoess igic acid.

3 7,01 g def.: in ^tufe 3 erhaltenen Esters wurden in 35 ctn3 7.01 g def .: esters obtained in stage 3 were in 35 ctn

709830/1035709830/1035

INSPECTEDINSPECTED

27Ü250I27Ü250I

Dioxan gelöst,. Man hielt den Ansatz bei 110 ⁰G im Ölbad und gab innerhalb von 5 min 9 cm 2 II Sodalösung zu. Man ließ 30 min unter Rühren rückflußkochen. Das Natriumsalz kristallisierte aus. Man kühlte ab, saugte ab, wusch mit Dioxan und danach mit Äther und erhielt eine erste Fraktion von 5,767 g Salz. Man dampfte die Mutterlauge ein und erhielt eine zweite Fraktion von 1,017 g, also insgesamt 6,734 g Salz.Dissolved dioxane. The batch was kept at 110 ^° C. in an oil bath and 9 cm 2 II soda solution were added over the course of 5 minutes. The mixture was refluxed for 30 minutes with stirring. The sodium salt crystallized out. It was cooled, filtered off with suction, washed with dioxane and then with ether and a first fraction of 5.767 g of salt was obtained. The mother liquor was evaporated and a second fraction of 1.017 g, for a total of 6.734 g of salt, was obtained.

■7■ 7

Man gab 3,06 g dec Salzes in 65 car Methylenchlorid und 6,5 cm 2 N Salzsäure, wusch mit Wasser, trocknete, dampfte zur Trockenen ein und erhielt quantitativ die freie Säure.3.06 g of the salt were added in 65 carbons of methylene chloride and 6.5 cm 2 N hydrochloric acid, washed with water, dried, evaporated to Dry and received the free acid quantitatively.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konf igurat ion. NMR (DMSO, 60 MHz) p.p.m : 3,63 (N-OCH₃) 6,6 (Proton imThe product obtained had the Syn configuration. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3.63 (N-OCH ₃ ) 6.6 (proton in

Thiazolring).Thiazole ring).

Stufe D: 3-Acetoxymethy]-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyitninoacetamido/ceph-(3)-em -4-carbonsäure.Step D: 3-acetoxymethyl] -7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyitninoacetamido / ceph- (3) -em -4-carboxylic acid.

Die trockene Säure aus der Stufe C wurde in 30 cm trockenem Methylenchlorid gelöst. Man gab 0,73 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührte 1 h bei Raumtemperatur. Man zentrifugierte den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, kühlte auf -10 ⁰O und gab eine Lösung von 1,01 g 7-Arainocephalosporan-The dry acid from stage C was dissolved in 30 cm of dry methylene chloride. 0.73 g of dicyclohexylcarbodiimide were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The dicyclohexylurea formed was centrifuged off, cooled to -10 ⁰ O and a solution of 1.01 g of 7-Arainocephalosporan-

3 33 3

säure in 13 cm Methylenchlorid und 0,9 cm Triäthylamin zu. Man ließ den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen, gab 1 cm^; Essigsäure zu, zentrifugierte, wusch mit salzsäurehaltigem Wasser und danach mit Wasser, trocknete, dampfteacid in 13 cm of methylene chloride and 0.9 cm of triethylamine. The mixture was allowed to warm to room temperature, gave 1 cm ^; Acetic acid added, centrifuged, washed with hydrochloric acid-containing water and then with water, dried, steamed

zui Trockenen ein, nahm mit 10 ml Dioxan wieder auf undzui dry one, took up again with 10 ml of dioxane and

3 33 3

gab 1 cm V/asser und 3 cm einer gesättigten Natriumbicar-gave 1 cm V / water and 3 cm of a saturated sodium bicarbonate

bonatlösung zu. Man rührte, saugte ab, wusch und dampfte zur Trockenen ein. Man nahm mit Methylenchloridbonat solution too. One stirred, vacuumed, washed and evaporated to dryness. It was taken with methylene chloride

3 33 3

wieder auf, wusch mit 10 cm Wasser und 5 cm 1 normaler Salzsäure, dekantierte ab, wusch mit Wasser, trocknete, digerierte in Äther und erhielt 1,747 g Rohprodukt, das man durch Auflösen in Essigsäureäthylester und nachfolgendes Ausfällen in Äther reinigte. Man erhielt 1,255 g Hein-again, washed with 10 cm of water and 5 cm 1 normal Hydrochloric acid, decanted off, washed with water, dried, Digested in ether and obtained 1.747 g of crude product, which was obtained by dissolving in ethyl acetate and the following Failures in ether purified. 1.255 g of Hein-

70 9 830/103570 9 830/1035

produkt.product.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

Den g-amma-Chlor-alpha-IIethoxy iminoace tess igsäureäthylester, der am Anfang von Beispiel 3 verwendet wurde, stellte man folgendermaßen her:The g-amma-chloro-alpha-IIethoxy iminoace tess igsäureäthylester, used at the beginning of Example 3 was prepared as follows:

Man gab 22,5 g gamma-Chlor-alpha-oximinoacetessigsäureäthylester in 100 cm Methylenchlorid.22.5 g of gamma-chloro-alpha-oximinoacetoacetic acid ethyl ester were added in 100 cm of methylene chloride.

Man setzte es auf ein Eisbad und gab langsam unter Rühren eine frische Lösung von Diazomethan (21,6 g/l) bis zu einemIt was placed on an ice bath and a fresh solution of diazomethane (21.6 g / L) was slowly added with stirring up to one

3
Gesamtvolumen von 275 cm zu. Man ließ 5 min reagieren und zerstörte dann den Überschuß an Diazomethan mit etwas Tonerde (alumine). Danach dampfte man ein und reinigte durch Eluieren über Siliciumdioxid mit Methylenchlorid. Man erhielt 11,93 g des erwarteten Produktes.3
Total volume of 275 cm too. The mixture was left to react for 5 minutes and then the excess diazomethane was destroyed with a little clay (alumine). It was then evaporated and purified by eluting over silica with methylene chloride. 11.93 g of the expected product were obtained.

Den 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, der in Beispiel 3 verwendet wurde, stellte man gleichfalls folgendermaßen her:The ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate, which was used in Example 3 was also prepared as follows:

Stufe alpha: 2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureäthylester.Stage alpha: 2-acetyl-2-methoxyiminoacetic acid ethyl ester.

Man führte 130 g rohen 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester in 900 cm reines Aceton ein. Bei 10 ⁰C gab man unter Stickstoff 234 g Kaliumcarbonat zu; man ließ anschließend 103 cm Dimethylsulfat einfließen. Man rührte 3 h bei Raumtemperatur, gab Eis zu, goß den Ansatz in 4 1 Wasser, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch mit Wasser, trocknete und destillierte die Lösungsmittel ab. Man erhielt 135 g des erwarteten Produktes.130 g of crude 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester were introduced into 900 cm of pure acetone. At 10 ^° C., 234 g of potassium carbonate were added under nitrogen; 103 cm of dimethyl sulfate were then allowed to flow in. The mixture was stirred for 3 h at room temperature, ice was added, the mixture was poured into 4 l of water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and the solvents were distilled off. 135 g of the expected product were obtained.

Stufe ß: 4-Brom-2-methoxyiminoacetessigsäureäthylester.Stage ß: ethyl 4-bromo-2-methoxyiminoacetoacetate.

Man gab 197 g des gemäß Stufe alpha erhaltenen Produktes in 1 1 Methylenchlorid und gab 200 mg Paratoluolsulfon-197 g of the product obtained according to stage alpha were added in 1 l of methylene chloride and 200 mg of paratoluene sulfone

709830/1035709830/1035

säure zu. Bei 20 ⁰G ließ man 1/10 einer Lösung aus 191 g reinem Brom in 200 cm Methylenchlorid einfließen. Sobald die Ueaktion angesprungen war, ließ man den liest der Bromlösung innerhalb 1 h bei etwa 20 ⁰C einfließen. .Darauf ließ man die Temperatur auf 25 ⁰G ansteigen, um die Reaktion zu beenden. Man wusch mit Eiswasser, extrahierte wieder mit Methylenchlorid, trocknete und destillierte das Lösungsmittel ab. Man erhielt 263 g des erwarteten Produktes.acid too. At 20 ⁰ G, 1/10 of a solution of 191 g of pure bromine in 200 cm of methylene chloride was run in. Once the Ueaktion was started, was allowed to which the bromine solution within 1 h reads incorporated at about 20 ⁰ C. .Ensure the temperature was allowed to rise 25 ⁰ G to terminate the reaction. It was washed with ice water, extracted again with methylene chloride, dried and the solvent was distilled off. 263 g of the expected product were obtained.

Stufe gamma : 2-( 2-Am ino-4-thiazolyl )-2-tne thoxy iminoess igsäureäthylester. Level gamma: 2- (2-Am ino-4-thiazolyl) -2-tne thoxy iminoacetic acid ethyl ester.

Man führte JO g Thioharnstoff in 270 cm Äthanol und 540 cm Wasser ein. Man führte unter Stickstoff innerhalb einer halben Stunde 26J g des in Stufe ß erhaltenen Produktes in 270 cm Äthanol ein. Man rührte 1 h bei etwa 20 ⁰G. Man kühlte auL' etwa 15 ⁰C ab und führte in kleinen Portionen Kaiiumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 5 ein. Man saugte ab, wusch mit Wasser, trocknete und erhielt 133,3 g des erwarteten Produktes. Das erwarte\,e Produkt war mit dem in Stufe Λ erhaltenen identisch.JO g of thiourea was introduced into 270 cm of ethanol and 540 cm of water. 26J g of the product obtained in stage β were introduced into 270 cm of ethanol under nitrogen in the course of half an hour. The mixture was stirred 1 h at about 20 ⁰ G. The mixture was cooled AUL 'about 15 ⁰ C, and introduced to a pH value of 5 in small portions Kaiiumbicarbonat. It was filtered off with suction, washed with water and dried, and 133.3 g of the expected product were obtained. The expected \, e product was identical to that obtained in step Λ.

Beispiel 4Example 4

3-Acetüxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiniinoacetamido/ceph-(3) —eui -4-carbonsäure .3-acetoxy-methyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiniinoacetamido / ceph- (3) -Eui -4-carboxylic acid.

0,975 g des in Beispiel 3 erhaitenen Produktes wurden 10 min0.975 g of the product obtained in Example 3 were 10 min

ο 3
bei 55 0 in 4 cm 50 'Mger wässeriger Ameisensäure gerührt. Man gab 4 cm Wasser zu, saugte ab und dampfte im Vakuum zur Trockenen ein. Man digerierte in 2 car* Äthanol, zentrifugierte, wusch mit Äthanol und danach mit Äther und erhielt 0,423 g Reinprodukt.ο 3
stirred at 55 ° in 4 cm 50 'Mger aqueous formic acid. 4 cm of water were added, suction filtered and evaporated to dryness in vacuo. It was digested in 2 car * ethanol, centrifuged, washed with ethanol and then with ether and 0.423 g of pure product was obtained.

709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD

SO 27025OiSO 27025Oi

Analyse: C ₁ ^H₁ „0.,11,-ϊίρAnalysis: C ₁ ^ H ₁ "0., 11, -ϊίρ

berechnet: "/> (J 4 2,19 ν- H '»,'/Τ> ■;.; Π 15,37 ϊ> Ii H, Οϋ gefunden: 42,3 4,1 15,2 13,'3calculated: "/> (J 4 2.19 ν- H '»,' / Τ>■;.; Π 15.37 ϊ> Ii H, Οϋ found: 42.3 4.1 15.2 13, '3

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Kouf igura t ion.The product obtained had the Syn -Kouf igura t ion.

[IMR (DMSO 60 Mils) p.p.m : 2,03 (-'-'JH₅), Dublett 9,5.5[IMR (DMSO 60 mils) ppm: 2.03 (-'- 'JH ₅ ), doublet 9.5.5

J=J Hz (CONH) 6,76 (Proton den Ö ThiazoJringes).J = J Hz (CONH) 6.76 (proton of the Ö ThiazoJringes).

Beispiel 5Example 5

Diäthylaminsalz der 3~Ace t oxy nie thyl-7~/2-( 2-tr itylatnino-4-th in ζ0IyI )-2-( tne thoxy imino)-ace taniido/ceph-( 3)-em — 4-carbonsüure. Diethylamine salt of the 3-acetoxyl-7 ~ / 2- (2-tr itylatnino-4-th in ζ0IyI) -2- (tne thoxy imino) -ace taniido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid.

Die rohe 3-Acetoxymethyl-7~/2-(2-tritylamino-4-thiazolyI)-2-(me thoxy im in ο)-a ce tamido/ceph-( 3 )-em — 4-carbonoäure , d ie man, wie in Beispiel 3 gezc i^b,-itin^ehend von der Kondensation der 2-( 2-Tr ityl£iiaiiio-4—thiazolyl )-2-me Llioxy iminoess igsäure , die in !''orm des Anhydrids herden te] 11 worden war, mit Hilfe von Dieyclohexylcarbodiim id und 40 , j f; '/-.iminocephalosporanaiiure erhalten hatte, wurde in 350 cm Dioxan in Losung gebracht. Man gab langsam unter L'Uhr en 350 cn SchweCelather und danach 33 cm Uiäthylamin zu. Hau rührte 20 min und saugte ^^aß J)iathylaininsalz der 2-( 2-Tr i. tylamino-4-The crude 3-acetoxymethyl-7 ~ / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyI) -2- (methoxy im in ο) -a ce tamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, the one as shown in Example 3, from the condensation of the 2- (2-Tr ityl £ iiaiiio-4-thiazolyl) -2-me Llioxy iminoacetic acid, which focusses in! '' orm of the anhydride ] 11, with the help of Dieyclohexylcarbodiim id and 40, j f; '/-.iminocephalosporanaiiure was brought into solution in 350 cm of dioxane. 350 cn of sulfuric ether and then 33 cm of diethylamine were slowly added under a clock. Hau stirred for 20 minutes and sucked in ^ ^ate J) iathylaininsalz der 2- (2-Tr i. Tylamino-4-

thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäurG ab, das auskrintalli~ aiert war. Man wusch dieses Salz zweimal mit 30 cm der vorifen Dioxan-Ather-i'U schung und erhieLt davon 62,6 g. Man dampfte das FiI trat bis zur sirupartigen Konsistenz ■in und gab etwa 2 1/2 1 Schwelclather zu. Man rührte und zentrifugierte. Man erhielt 110,3 g des gesuchtem üiäthylaminsalzes. Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfigurat ion.thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, the auskrintalli ~ was ate. This salt was washed twice with 30 cm of the Prepare a dioxane-ether mixture and get 62.6 g of it. The FiI was steamed to a syrupy consistency ■ in and added about 2 1/2 1 Schwelclather. One stirred and centrifuged. 110.3 g of the sought-after diethylamine salt were obtained. The product obtained had the Syn configuration ion.

Beispiel 6Example 6

3-Ac et oxy tne thy 1-7-/2 -( 2-amino-4-thia zolyl)-2-( me thoxy imino)· acetamido/cerli-(3)-eoi -4-carbonsäure.3-Ac et oxy tne thy 1-7- / 2 - (2-amino-4-thia zolyl) -2- (methoxy imino) acetamido / cerli- (3) -eoi -4-carboxylic acid.

Man gab 36 g des in Beispiel 5 erhaltenen Produktes zu36 g of the product obtained in Example 5 were added

709830/1035709830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

27025Oi27025Oi

180 cnr 50 /Jiger wässeriger Ameisensäure, die auf 50 ⁰U gehalten wurde.180 cnr 50 / Jiger aqueous formic acid, which was kept at 50 ⁰ U.

Man rührte 20 min bei 50 °0 und zentrifugierte das gebildete Triphenylcarbi.no! ab. Man gab 130 cm Äthanol zu und dampfte bei Unterdruck zur Trockenen ein. Man nahm den Rückstand mit einer Mischung aus 100 cm V/asser und 20 cm Äthanol wieder auL und dampfte erneut ein. Man nahm mit 100 cm Wasser wieder auf, rührte 15 min bei 15 ⁰G, saugte nb, wusch mit Wasser und danach mit Äther und erhielt 15,6 g des erwarteten Produktes.The mixture was stirred for 20 min at 50 ° 0 and the triphenylcarbi formed was centrifuged. away. 130 cm of ethanol were added and the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was taken up again with a mixture of 100 cm v / water and 20 cm ethanol and evaporated again. They took with 100 cm of water again, stirred for 15 min at 15 ⁰ G, sucking nb, washed with water and then with ether and obtained 15.6 g of the expected product.

Das Produkt war identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen.The product was identical to that obtained in Example 4.

Beispiel 7Example 7

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyi-2-( methoxy imino)-acetamido/ceph-( 3)-era—'1 -carbonsäureSodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyi-2- ( methoxy imino) -acetamido / ceph- (3) -era-1 -carboxylic acid

Zu 45,55 g reiner 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em—'ι-carbonsäure, die man gemäß den Arbeitsmethoden in Beispiel 4 oder 6 erhalten hatte, wurden 100 cm destilliertes V/asser zugegeben. Man gab nach und nach 3 g Natriumbicarbonat zu, wobei man etwa 20 cm Äthanol zugab.To 45.55 g of pure 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em-'ι-carboxylic acid, obtained according to the working methods in Example 4 or 6, 100 cm of distilled water was added. Man gradually added 3 g of sodium bicarbonate, adding about 20 cm of ethanol.

Man gab erneut 30 cm Äthanol und 4,5 g Aktivkohle zu, rührte 5 min, filtrierte, spülte mit Äthanol und engte im Vakuum zur Trockenen ein. Man nahm mit 100 cm Äthanol wieder auf, dampfte zur Trockenen ein und löste den lfückstand in 100 cm Methanol. Man gab 2 1 Aceton zu, -rührte heftig, snurrlo ab, spülte mit Aceton und danach mit Äther. Man erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 43,7 g eines weißen Produktes, das sich an der Luft wieder hydratisierte und ein Endgewicht von 45,2 g erreichte. /o</|°= + 55 ° + 2 ° (bei 0,3 ji in Wasser).Another 30 cm of ethanol and 4.5 g of activated charcoal were added, stirred for 5 min, filtered, rinsed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Ethanol was taken with 100 cm up again, evaporated to dryness and dissolved the oil residue in 100 cm of methanol. 2 l of acetone were added, vigorously stirred, rinsed off with acetone and then with Ether. After drying in vacuo, 43.7 g of a white product were obtained which could be recovered in air hydrated and reached a final weight of 45.2 g. / o </ | ° = + 55 ° + 2 ° (at 0.3 ji in water).

709830/1035709830/1035

Analyse:Analysis:

berechnet: '/° C 40,24 % H 3,33 $ N 14,67 '/» S 13,43 /« Na 4,31 gefunden: 40,3 3,3 14,4 13,3 4,34calculated: '/ ° C 40.24 % H 3.33 $ N 14.67' / "S 13.43 /" Na 4.31 found: 40.3 3.3 14.4 13.3 4.34

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

NMR (60 MHz, D₂O) p.p.m : 2,01 (COCH,) Dublett bei 9,53 J = 3 Hz (NHCO) 6,75 (Proton im Thiazol).NMR (60 MHz, D ₂ O) ppm: 2.01 (COCH,) doublet at 9.53 J = 3 Hz (NHCO) 6.75 (proton in thiazole).

Beispiel 3Example 3

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tr itylamino-4-th i a zolyl)-2-((2-propenyl)oxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em -4-carbon3äure3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tr itylamino-4-thia zolyl) -2 - ((2-propenyl) oxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em -4-carbonic acid

Stufe A: 2-(2-/imino~4-thiazolyl)-2-( (2-propenyl)-oxyimino)-essigsäureäthylester. Stage A: 2- (2- / imino ~ 4-thiazolyl) -2- ((2-propenyl) -oxyimino) -acetic acid ethyl ester.

a) 9,7 g 2-Hydroxyimino-4-chloracetessigsäureäthylester,a) 9.7 g of ethyl 2-hydroxyimino-4-chloroacetoacetate,

3 33 3

30 cm Aceton und 9,15 cm 3-Jodpropen kühlte man in Eis ab30 cm of acetone and 9.15 cm of 3-iodopropene were cooled in ice

und gab 27,3 cm⁵ 2 N Sodalösung zu. Man ließ 1 1/2 h bei Raumtemperatur stehen;and added 27.3 cm ^{5 of} 2 N soda solution. The mixture was left to stand for 1 1/2 hours at room temperature;

b) man gab zur Iteaktionsmischung 3,3 g Thioharnstoff zu, hielt sie bei 60 ⁰C während 15 min, danach für 45 min bei Raumtemperatur, vertrieb das Aceton, gab Methylenchlorid, Wasser und Kaliumcarbonat zu, rührte, dekantierte ab, extrahierte wieder mit Methylenchlorid, trocknete und dampfte zur Trockenen ein; man erhielt 9,75 g Rückstand, den man auf Siliciumdioxid durch Eluieren mit Äther chromatographierte. Man isolierte 2,7 g eines Produktes, das man mit Isopropyläther wieder aufnahm; man saugte die Kristalle ab, spülte und trocknete sie. Man erhielt 733 mg des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 100 ⁰C. Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.b) was added g of thiourea to the Iteaktionsmischung 3.3, held at 60 ⁰ C for 15 min, then for 45 min at room temperature, expelled, acetone, methylene chloride, water and potassium carbonate was added, stirring was, decanted off and extracted with back Methylene chloride, dried and evaporated to dryness; 9.75 g of residue were obtained, which were chromatographed on silicon dioxide by eluting with ether. 2.7 g of a product were isolated and taken up again with isopropyl ether; the crystals were sucked off, rinsed and dried. 733 mg of the expected product were obtained. Melting point 100 ^° C. The product obtained had the Syn configuration.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino~4-thiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxyimino)-ess igsäureäthylester.Step B: 2- (2-Tritylamino ~ 4-thiazolyl) -2 - ((2-propenyl) -oxyimino) -ess ethyl acetate.

709 8 30/1035709 8 30/1035

2?ü2bül2? Ü2bül

Man mischte 511 mc des in Stufe Λ hergestellten Produktes, C,92 cnr Dimethylformamid, 1,3 er Methylenchlorid und 0,29 cra^; Triüthylarain. Man kühlte auf -15 ⁰O ab und gab 615 mg Tritylchlorid zu. Man Iici3 bei Raumtemneratur 1 1/2 Ii stehen,511 mc of the product prepared in stage Λ, C, 92 cm of dimethylformamide, 1.3 mm of methylene chloride and 0.29 of cra ^; Triethylarain. The mixture was cooled to -15 ⁰ O gave 615 mg of trityl to. Man Iici3 stand at room temperature 1 1/2 Ii,

3 - " 33 - "3

gab 2 cm 1 Ii Salzsäure und danach 5 cm Wasser f,u, dekantierte ab, trocknete, dampfte zur Trockenen ein und erhielt 1 ,2'J g Rohprodukt.gave 2 cm 1 Ii hydrochloric acid and then 5 cm water f, u, decanted off, dried, evaporated to dryness and obtained 1.2 g of crude product.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konf igura tion.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe U: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxyimino)-essigsäure. Step U: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2 - ((2-propenyl) -oxyimino) -acetic acid.

Man gab bei 120 ⁰C 1,23 g des in Stufe B erhaltenen Pro-Was given at 120 ⁰ C 1.23 g of the product obtained in stage B

3 33 3

dukten, 6,2 ctn Dioxan und 3 cm 2 N Sodalösung zusammen.products, 6.2 ctn dioxane and 3 cm 2 N soda solution together.

Man ließ die Mischung 1 h rückflußkochen, das Natriumsalz kristallisierte aus , man saugte ab, spülte mit einerThe mixture was allowed to reflux for 1 h, the sodium salt crystallized out, suction filtered and rinsed with a

Äther-Dioxan-Mischung, trocknete und isolierte 305 ¹Hg Produkt.Ether-dioxane mixture, dried and isolated 305 ¹ Hg product.

3 33 3

Man nahm es in 10 cm Methylenchlor id und 3 cm 1 N Salzsäure wieder auf, rührte bis es sich gelöst hatte, dekantierte ab, trocknete, dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Äther wieder auf, .saugte ab und erhielt 715 rag des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 170 ⁰C. Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.It was taken up in 10 cm of methylene chloride and 3 cm of 1N hydrochloric acid, stirred until it had dissolved, decanted off, dried, evaporated to dryness, taken up again with ether, sucked off and obtained 715% of the expected product . Melting point 170 ^° C. The product obtained had the Syn configuration.

Stufe I): 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-( (2-propenyl)-oxy imino)-acetamido/ceph-(3)-rm-'t-carbonsäureStage I): 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- ( (2-propenyl) -oxy imino) -acetamido / ceph- (3) -rm-'t-carboxylic acid

Man vermischte 4-70 mg deu in Stufe 0 hergestellten Produktes, 5 cnr Methylenohlorid und 130 mg Uicyclohexyloarbodiimid. Man spülte mit etwas Methylenchlorid nach und ließ den Ansatz unter Rühren 1 h bei Raumtemperatur stehen. Man saugte den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, kühlte das FiItrat ab und gab unter Inertgas 136 mg 7-AminocephaloRporansäure zu, die in 2,4 ctn Methylenchlorid und4-70 mg deu product prepared in stage 0 was mixed, 5 cnr methylene chloride and 130 mg uicyclohexyloarbodiimide. It was rinsed with a little methylene chloride and the mixture was left to stand for 1 h at room temperature while stirring. The dicyclohexylurea formed was filtered off with suction, the filtrate was cooled and 136 mg of 7-aminocephalorporanic acid were added under inert gas to that in 2.4 ctn methylene chloride and

703830/1035 ORIGtNAL INSPECTED703830/1035 ORIGtNAL INSPECTED

27Ü25QI27Ü25QI

0,14 ein Triethylamin gelöst war. Man ließ 1 1/2 h bei Raumtemperatur stehen, gab 2 cn 1 M Salzsäure und Wasser zu, rührte, dekantierte ab, wusch mit Wasser, trocknete, dampfte ab und erhielt 610 mg Rohprodukt. Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konf i.gurat ion.0.14 a triethylamine was dissolved. The mixture was left to stand for 11/2 hours at room temperature, 2 cn of 1 M hydrochloric acid and water were added, the mixture was stirred, decanted off, washed with water, dried and evaporated to give 610 mg of crude product. The product obtained had the Syn configuration i.gurat ion.

Beispiel 9Example 9

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2~( (2-propenyl)-oxy imino)-acetamid o/ce ph-( 3)-em-^yt-ca rborir.ä ure.3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- ((2-propenyl) -oxyimino) -acetamide o / ce ph- (3) -em- ^y t-ca rborir. aure.

Man hielt 610 mg des in Beispiel ⁽J erhaltenen Produktes und 3 cm 50 /»ige wässerige Ameisensäure bei 60 C 15 min lang, gab 4 cm Wasser zu, rührte, zentrifugierte das Triphenylcarbinol ab, spülte mit Wasser, dampfte im Vakuum zur Trockenen ein, nahm mit Wasser wieder auf, digerierte, f'./iu^t'e ab, spülte und erhielt 120 mg der gesuchten Säure. Schmelzpunkt ca. 160 ⁰O.610 mg of the ^{product obtained in Example (} J and 3 cm 50% aqueous formic acid were kept at 60 ° C. for 15 minutes, 4 cm water was added, the mixture was stirred, the triphenylcarbinol was centrifuged off, rinsed with water and evaporated to dryness in vacuo took with water again, digested, f './ iu ^ t'e from, rinsed and received 120 mg of the desired acid. melting point about 160 ⁰ O.

UV-Spektruui:UV spectrum:

In Äthanol: max 236 mn, κ\ ^ 375, ^= Mi 000In ethanol: max 236 mn, κ \ ^ 375, ^ = Mi 000

Wendepunkt (inflexion) 252 nm,E.. = 316 Wendepunkt 295 ntn, Ej = 13b, t = 6600.Point of inflexion (inflexion) 252 nm, E .. = 316 Point of inflection 295 ntn, Ej = 13b, t = 6600.

In einer Mischung aus Äthanol und N/10 Salzsäure: max 263 nra, Ii] = 3-X), E= 13 300 Wendepunkt 2dO nm, e] = 317.In a mixture of ethanol and N / 10 hydrochloric acid: max 263 nra, Ii] = 3-X), E = 13,300 Inflection point 2dO nm, e] = 317.

NMR (J)MSO 90 MHz) p.p.m : 2,02 (OAc) 6,63 (Proton im Thiazol)NMR (J) MSO 90 MHz) p.p.m: 2.02 (OAc) 6.63 (proton in thiazole)

iJas Produkt hatte also Syn-Konf igura t ion.So iJas product had Syn -conf igura t ion.

Beispiel 10Example 10

3-Aeetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(äthoxyirnino)-acetaniido/ceph-(3)-eni-^/l-carborif;;hirc. 3-ethoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (ethoxyirnino) -acetaniido / ceph- (3) -eni- ^/ 1-carborif ;; hirc.

Stufe Λ: 2-(2-Atnino-4-thiazolyl)-2-äthojcy iminoess igsäureäthylester. Stage Λ: 2- (2-Atnino-4-thiazolyl) -2-ethoxy iminoacetic acid ethyl ester.

70S330/10 35
ORIGINAL INSPECTED 70S330 / 10 35
ORIGINAL INSPECTED

2702b0l2702b0l

a) Man gab 19,4 g gamma-Chlor-alpha-oxyiminoacetessig-a) They gave 19.4 g of gamma-chloro-alpha-oxyiminoacetoacetic acid

3 -z3 -z

säureäthylester in 60 cm Aceton und 14,3 cm Diäthylsulfat. Man kühlte den Ansatz 10 min im Eisbad und gab innerhalb von 30 min 55 cm 2 N Sodalösung zu; man rührte 40 min;ethyl acid ester in 60 cm acetone and 14.3 cm diethyl sulfate. The batch was cooled in an ice bath for 10 min and 55 cm 2 N soda solution were added over the course of 30 min; the mixture was stirred for 40 minutes;

b) man gab zur Reaktionsmischung 7,6 g Thioharnstoff, hielt sie bei 55 ⁰G 20 min lang, vertrieb das Aceton,b) 7.6 g of thiourea were added to the reaction mixture, kept at 55 ^° C. for 20 minutes, the acetone was driven off,

nahm mit Essigsäureäthylester wieder auf, gab 6,9 g Kaliumcarbonat zu, rührte, dekantierte ab, extrahierte wieder mit Essigsäureäthylester, trocknete und dampfte zur Trockenen ein. Man isolierte 17,4 g Rückstand, den man über Siliciumdioxid durch Eluieren mit Äther chromatographierte. Man sammelte das erwartete Produkt, nahm es mit Isopropyläther wieder auf, saugte ab, spülte, trocknete und erhielt 2,3 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 129 ⁰C Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konf igurat ion.took up again with ethyl acetate, added 6.9 g of potassium carbonate, stirred, decanted off, extracted again with ethyl acetate, dried and evaporated to dryness. 17.4 g of residue were isolated and chromatographed on silica eluting with ether. The expected product was collected, taken up again with isopropyl ether, suction filtered, rinsed and dried, and 2.3 g of the expected product were obtained. Melting point 129 ⁰ C. The resulting product had the Syn -Konf igurat ion.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester. Stage B: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid ethyl ester.

Man gab unter Inertgas 3,16 g des in Stufe A erhaltenen Pro-3.16 g of the product obtained in stage A were added under inert gas

3 33 3

duktes, 6 cm trockenes Dimethylformamid, 12 cm Methylenchlorid und 1,39 cm Triäthylamin zusammen. Man kühlte auf -15 ⁰C ab und gab langsam 3,93 g Tritylchlorid zu. Man ließ den Ansatz 1/2 h stehen; die Temperatur stieg auf +10 ⁰C, danach hielt man den Ansatz 3 1/2 h bei Raumtemperatur. Man gab 13 cm 1 N Salzsäure zu, rührte, dekantierte und wusch mit 1 N Salzsäure und danach mit Wasser. Man extrahierte mit Methylenchlorid, trocknete, dampfte zur Trockenen ein und erhielt 7,09 g rohen Rückstand.ductile, 6 cm dry dimethylformamide, 12 cm methylene chloride and 1.39 cm triethylamine together. The mixture was cooled to -15 ⁰ C and was slowly 3.93 g of trityl to. The batch was left to stand for 1/2 hour; the temperature rose to +10 ⁰ C, then to the mixture was kept 3 1/2 h at room temperature. 13 cm of 1N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred, decanted and washed with 1N hydrochloric acid and then with water. It was extracted with methylene chloride, dried, evaporated to dryness and 7.09 g of crude residue were obtained.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konf igurat ion.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure. Stage C: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid.

Man gab bei 110 ⁰C 7,39 g des in Stufe B erhaltenen Produk-Was added at ⁰ C 110 7.39 g of the production obtained in stage B

709330/1035709330/1035

3 33 3

tes, 40 cm Dioxan und 19,5 cm 2 N Sodalösung innerhalb 1 h zusammen. Man saugte ab, spülte mit einer Äther-Dioxan-Mischung und danach mit Äther allein und trocknete. Man erhielt 6,25 g Natriumsalz, das mit 60 cm Methylenchlorid und 20 cm 1 N Salzsäure wieder aufnahm; man rührte die zwei Phasen, gab 20 cm Mebhanol· zu, dekantierte ab, wusch wieder mit V/asser, extrahierte wieder mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung, trocknete, dampfte ein und isolierte 5,35 g reine 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure. tes, 40 cm dioxane and 19.5 cm 2 N soda solution inside 1 h together. It was suctioned off and rinsed with an ether-dioxane mixture and after that with ether alone and dried. 6.25 g of the sodium salt were obtained, which was mixed with 60 cm of methylene chloride and took up 20 cm of 1N hydrochloric acid again; the two phases were stirred, 20 cm of mebhanol were added, decanted off, washed again with water / water, extracted again with a methylene chloride-methanol mixture, dried, evaporated and isolated 5.35 g of pure 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe D: 3-Acetoxy-methyl-7-/2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-2-( äthoxy imino )-a ce tamido/ceph-( 3 )-ern-4-carbon säure.Stage D: 3-acetoxy-methyl-7- / 2- (2 ~ tritylamino-4-thiazolyl) -2- ( ethoxy imino) -a ce tamido / ceph- (3) -ern-4-carboxylic acid.

Man gab 3,43 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, die in Stufe C hergestellt worden war, in 34 cm Methylenchlorid, kühlte die Suspension ab und gab 970 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man spülte mit Methylenchlorid nach und rührte 1 h bei Raumtemperatur. Man saugte den Dicyclohexylharnstoff ab.They gave 3.43 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid, which had been prepared in step C, in 34 cm of methylene chloride, the suspension cooled and gave 970 mg Dicyclohexylcarbodiimide too. It was rinsed with methylene chloride and stirred for 1 h at room temperature. One sucked the dicyclohexylurea from.

Man kühlte das Filtrat auf -20 ⁰C ab und gab mit einem Mal eine Lösung von -20 ⁰C aus 1,02 g 7-AminocephalosporansäureThe filtrate is cooled to -20 ⁰ C and gave a sudden, a solution of -20 ⁰ C from 1.02 g of 7-aminocephalosporanic

■7 3 ■ 7 3

in 18 er Methylenchlorid und 1,06 car Triethylamin zu.in 18 he methylene chloride and 1.06 car triethylamine.

Man ließ den Ansatz während 1 1/2 h wieder erwärmen, gab 1,3 cm Essigsäure zu, gab 9 cm 1 N Salzsäure zu, rührte, dekantierte ab, wusch mit Wasser, extrahierte mit Methylenchlorid, trocknete, dampfte ab und erhielt 4,56 g des erwarteten Produktes.The mixture was allowed to warm again for 1 1/2 h, 1.3 cm of acetic acid were added, 9 cm of 1N hydrochloric acid were added, the mixture was stirred, decanted off, washed with water, extracted with methylene chloride, dried, evaporated and obtained 4.56 g of the expected Product.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

709830/1035709830/1035

Beispiel 11Example 11

3-Acetoxymethy1-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(äthoxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäuro. 3-acetoxymethyl 1-7 / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (ethoxyimino) acetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid.

Man gab die 4,56 g des in Beispiel 10 erhaltenen Produktes in 23 cm 50 $ige wässerige Ameisensäure, hielt es 15 min bei 55 ⁰C, verdünnte mit Wasser (30 cm ) und saugte das Triphenylcarbinol ab. Man dampfte das PiItrat zur Trockenen ein, nahm mit Wasser wieder auf, rührte, naun:t,o ab, spülte, trocknete und erhielt 116 mg unreines Produkt. Man erhielt eine zweite fraktion von 674 mg kristallisiertem Produkt durch Einengen des Piltrats, also insgesamt 790 mg.The 4.56 g of the product obtained in Example 10 were added to 23 cm of 50% aqueous formic acid, it was kept at 55 ^° C. for 15 min, diluted with water (30 cm) and the triphenylcarbinol was filtered off with suction. The filtrate was evaporated to dryness, taken up again with water, stirred, well: t, o, rinsed, dried and 116 mg of impure product were obtained. A second fraction of 674 mg of crystallized product was obtained by concentrating the piltrate, for a total of 790 mg.

Man führte folgende Reinigung aus:The following cleaning was carried out:

■z.■ z.

Man rührte in 5 cm Wasser 1,063 g dec Rohproduktes an, hielt es bei 70 ⁰C 5 min lang, kühlte wieder ab, rührte 1/2 h, sauRfce ab, spülte, trocknete und isolierte 315 mg gereinigtes Produkt. Diese 315 mg wurden in 2 cm Wasser und 3 cm Aceton wieder aufgenommen; man erwärmte leicht, saugte das Unlösliche ab, gab 3 cm Wasser au, erwärmte auf 60 ⁰C und vertrieb das Aceton, indem man Stickstoff durchblies; man naurte die gebildeten Körner ab, spülte mit Wasser und dann mit Äther und isolierte 433 mg des erwarteten Produktes.The mixture was stirred at 5 cm water 1.063 g crude product on dec, it kept at 70 ⁰ C for 5 min, cooled again, stirred for 1/2 h, sauRfce from, washed, dried and isolated 315 mg purified product. These 315 mg were taken up in 2 cm of water and 3 cm of acetone; the mixture was warmed up slightly, the insolubles were filtered off with suction, 3 cm of water were added, the mixture was heated to 60 ^° C. and the acetone was driven off by blowing nitrogen through; the grains formed were acidified, rinsed with water and then with ether, and 433 mg of the expected product were isolated.

Analyse: C₁ Analysis: C ₁ 7 1⁽ 7 1 ⁽ rlrl 5° 25 ° 2 /b H/ b H 44th ,03, 03 "fi N "fi N 1414th ,92, 92 ^l/> G 13 ^l /> G 13 ,66, 66 berechnet:calculated: c¹ P c ¹ P 4343 ,49, 49 44th ,4, 4 1414th ,8,8th 1313th ,3, 3 gefunden:found: 4444 ,5, 5

Das Produkt hatte die Gyn-Konfiguration.The product was in the Gyn configuration.

NHH (60 Milz, DMGO) p.p.m.: 2,05 (OAc) 6,75 (Proton im Thiazolring).NHH (60 spleen, DMGO) p.p.m .: 2.05 (OAc) 6.75 (proton im Thiazole ring).

709830/ 1035 ORIGINAL INSPECTED709830/1035 ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 12Example 12

3-Ace toxymüthyl-7-/2-(2-tribylaniino-4-thiazolyl )-2-( 1-methylathoxyimino)-acetamido/eeph-( 3)-em-4-carbonsäure.3-Ace toxymutyl-7- / 2- (2-tribylaniino-4-thiazolyl) -2- (1-methylathoxyimino) -acetamido / eeph- ( 3) -em-4-carboxylic acid.

Stufe Λ: 2-Acetyl-2-(1~methyläthoxyimino)~essigsUureäthylester. Stage Λ: 2-acetyl-2- (1-methylethoxyimino) -acetic acid ethyl ester.

Man gab 39,3 g 2-Ace tyl-2-hydroxy iminoess igsäureäthylester in 200 cm reines Aceton. Man kühlte im Eisbad ab und gab 52 g Kaliumcarbonat und danach innerhalb 1/2 h 25 cn 2-Jodpropan zu. Darauf rührte man 2 h, gab 300 cm Wasser und 500 cm Methylenchlor id zu, rührte, dekantierte ab, extrahierte wieder mit Methylenchlorid, trocknete, saugte nb, dampfte ein und isolierte 4-1,5 g den erwarteten Produktes.They gave 39.3 g of 2-Ace tyl-2-hydroxy iminoess igsäureäthylester in 200 cm of pure acetone. It was cooled in an ice bath and gave 52 g potassium carbonate and then within 1/2 hour 25 cn 2-iodopropane to. The mixture was then stirred for 2 hours, 300 cm of water and 500 cm of methylene chloride were added, the mixture was stirred, decanted and extracted again with methylene chloride, dried, sucked nb, evaporated and isolated 4-1.5 g of the expected product.

Stufe B: 4-Brom-2-(1-methyIUthoxyimino)-acetessigsäureäthy1-es ter.Stage B: 4-bromo-2- (1-methyIUthoxyimino) -acetoacetic acid ethy1-es ter.

Man gab die 4-1,5 g des in der vorigen Stufe erhaltenen Pro— duktes in 190 cm Methylenchlorid mit Spuren von Paratoluolsulfonsäure. Man rührte und ließ innerhalb 1 h bei Raumtemperatur eine Lösung von 11,9 ⁽-nr Brom in 50 cm Methylenchlorid einfließen. Man rührte, gab l'Jiswasser zu, dekantierte ab, extrahierte wieder mit Methylenchlorid, wusch wieder mit Eiswasser, trocknete, dampfte ein und isolierte 55 g des erwarteten Derivates.The 4-1.5 g of the product obtained in the previous stage were added to 190 cm of methylene chloride with traces of paratoluenesulphonic acid. The mixture was stirred and allowed to within 1 h at room temperature, a solution of 11.9 ^(-NR bromine in 50 cm of methylene chloride flow. The mixture was stirred, gave l'Jiswasser to, decanted off and extracted again with methylene chloride, washed again with ice water, dried, evaporated and isolated 55 g of the expected derivative.

Stufe 0: 2-(2-Amino-4-thia^olyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-e3s igsüureäthyles ter.Step 0: 2- (2-Amino-4-thia ^ olyl) -2- (1-methylethoxyimino) -e3s igsüureäthyles ter.

Man gab 14,9 g Thioharnstoff in 55 ctir Äthanol und 105 cnor14.9 g of thiourea in 55 ctir ethanol and 105 cnor were added

Wasser und gab innerhall) von 40 min eine Lösung der 55 gWater and gave a solution of 55 g within 40 minutes

3 ·· des in Stufe B hergectellten Produktes in 55 cm Äthanol zu. Man rührte 2 1/2 h bei Raumtemperatur, gab 220 cm3 ·· of the product produced in stage B in 55 cm of ethanol to. The mixture was stirred for 2 1/2 h at room temperature, gave 220 cm

Natriumbicarbonat als 10 %ige wässerige Lösung zu, rührte,Sodium bicarbonate as a 10% aqueous solution, stirred,

saugte ab, spülte, trocknete und isolierte 42,15 gaspirated, rinsed, dried and isolated 42.15 g

709830/ 1035709830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Rohprodukt, das man über Siliciumdioxid durch Eluieren mit Äther chromatographierte; man sammelte die angereicherten (riches) Fraktionen des erwarteten Produktes, dampfte ein, nahm die Kristalle mit Isopropyläther wieder auf, saugte ab, apülte und erhielt 10,75 g des erwarteten Produktes. Crude product that can be eluted over silica with Ether chromatographed; the enriched (rich) fractions of the expected product were collected, evaporated, picked up the crystals with isopropyl ether, sucked off, washed off and received 10.75 g of the expected product.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe D: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester. Stage D: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -acetic acid ethyl ester.

Man gab 11g des in Stufe C erhaltenen Produktes in 20 cm11 g of the product obtained in stage C were placed in 20 cm

33

trockenes Dimethylformamid, 40 era Methylenchlorid und 6,2 cm Triäthylamin. Man kühlte die Mischung ab und gab langsam 13,2 c Tritylchlorid zu; man rührte 2 1/2 h, gab 43 cnr 1 normale Salzsäure zu, rührte, dekantierte ab, wusch wieder mit 40 cm Wasser, extrahierte mit Methylenchlorid, trocknete, saugte ab, dampfte zur Trockenen ein und erhielt 27,7 g des erwarteten Produktes.dry dimethylformamide, 40 era methylene chloride and 6.2 cm Triethylamine. The mixture was cooled and 13.2 c trityl chloride were slowly added; the mixture was stirred for 2 1/2 h, gave 43 cnr 1 normal hydrochloric acid, stirred, decanted off, washed again with 40 cm of water, extracted with methylene chloride, dried, filtered off with suction, evaporated to dryness and received 27.7 g of the expected product.

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe E: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-ess igsäur e.Stage E: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -ess igsäur e.

Man ließ eine Mischung von 27,7 g des in Stufe D erhaltenen Produktes, 150 cn Dioxan und 65 cm 2 N Sodalösung 2 h lang rückflußkochen. Das Natriumsalz kristallisierte aus, man kühlte ab, zentrifugierte, spülte mit einer Äther-Dioxan-Mischung (1:1), trocknete und erhielt 16,35 g des rohen Natriumsalzes. Man löste 15,9 6 dieses Natriumsalzes in 15,9 g Dimethylformamid, 100 cnr Wasser und etwa 500 cm⁵ Methanol. Man gab 30 cm 2 N Salzsäure zu, vertrieb das Methanol, verdünnte mit Wasser, saugte ab, spülte, trocknete, nahm die 9,8 g des erhaltenen viskosen Produktes in 220 cttr einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (50:50)A mixture of 27.7 g of the product obtained in stage D, 150 cn dioxane and 65 cm 2 N soda solution was allowed to reflux for 2 hours. The sodium salt crystallized out, it was cooled, centrifuged, rinsed with an ether-dioxane mixture (1: 1), dried and obtained 16.35 g of the crude sodium salt. 15.9 6 of this sodium salt were dissolved in 15.9 g of dimethylformamide, 100 cnr of water and about 500 cm ^{5 of} methanol. 30 cm 2 N hydrochloric acid were added, the methanol was expelled, the mixture was diluted with water, suction filtered, rinsed and dried, and the 9.8 g of the viscous product obtained were taken in 220 cttr of a methylene chloride-methanol mixture (50:50)

709830/1035709830/1035

toto

wieder auf, dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Äther wieder auf, digerierte, säuerte die Kristalle ab, spülte und trocknete. Man erhielt 4,9 g der gesuchten Säure. Schmelzpunkt etwa 170 ⁰C.again, evaporated to dryness, taken up again with ether, digested, acidified the crystals, rinsed and dried. 4.9 g of the acid sought were obtained. Melting point about 170 ⁰ C.

Man erhielt eine Analysenprobe, indem man 300 mg RohproduktAn analysis sample was obtained by adding 300 mg of crude product

3 33 3

in 2 cm Methylenchlorid und 1 era Methanol lcebe, mit V/asser und Methylenchlorid verdünnte, rührte, die Kristalle absaugte, niit Methylenchlorid und Wasser wusch, trocknete und 230 mg Reinprodukt für die Analyse isolierte.in 2 cm methylene chloride and 1 era methanol lcebe, with v / water and methylene chloride diluted, stirred, the crystals were filtered off with suction, washed with methylene chloride and water, dried and 230 mg of pure product isolated for analysis.

Analyse:Analysis:

berechnet: ^C,O C 63,77 °/Ό H 5,34 $ N 3,91 # 3 6,8 gefunden: 63,6 5,5 8,3 6,3Calculated: ^C , O C 63.77 ° / Ό H 5.34 $ N 3.91 # 3 6.8 found: 63.6 5.5 8.3 6.3

Das erhaltene Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product obtained had the Syn configuration.

Stufe P: 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxy imino) -acetamid o/ceph-( 3 )-oin-^-onrbonsäure.Step P: 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxy imino) -acetamid o / ceph- (3) -oin - ^ - onrboxylic acid.

Man gab unter Argon 4,39 g der in Stufe E erhaltenen Säure in 13,5 cm Dimethylformamid. Nachdem sie sich gelöst hatte, kühlte man in einem Eisbad ab und gab 1,62 g Dicyclohexylcarbodiimid in 16 cm Methylenchlorid zu. Der Dicyclohexylharnstoff kristallisierte aus. Man rührte in einem Ii is bad , zentrifugierte, spülte mit Methylenchlorid, trocknete und isolierte 1,424 6 Dicyclohexylharnstoff. Man kühlte in einem Methanol-Eisbad ab und gab eine Lösung von 1,41g 7-Aminocephalosporansäure in 30 cm Methylenchlorid und 1,45 cm Triäthylamin zu. Man rührte 3 h bei Kaumtemperatur, gab 20 cm 1 normale Salzsäure zu, rührte, dekantierte ab,4.39 g of the acid obtained in stage E were added under argon in 13.5 cm dimethylformamide. After she broke up it was cooled in an ice bath and 1.62 g of dicyclohexylcarbodiimide were added in 16 cm of methylene chloride. The dicyclohexylurea crystallized out. One stirred in an Ii is bad, centrifuged, rinsed with methylene chloride, dried and isolated 1,424 6 dicyclohexylurea. It was cooled in a methanol ice bath and a solution of 1.41 g of 7-aminocephalosporanic acid was added in 30 cm of methylene chloride and 1.45 cm of triethylamine. The mixture was stirred for 3 h at barely any temperature, added 20 cm 1 normal hydrochloric acid, stirred, decanted off,

extrahierte wieder mit Methylenchlorid, trocknete, saextracted again with methylene chloride, dried, sa

ab und erhielt 9,05 g einer Mischung von erwartetemand obtained 9.05 g of a mixture of the expected

Produkt mit dem Ausgangsprodukt.Product with the starting product.

Man nahm in Methylenchlorid wieder auf, impfte an, ließ unter Rühren kristallisieren, saugte die Kristalle ab, spülte, trocknete, erhielt 1,6 g reines Ausgangsprodukt,It was taken up again in methylene chloride, inoculated, allowed to crystallize with stirring, and the crystals were sucked off off, rinsed, dried, received 1.6 g of pure starting product,

709830/1035709830/1035

dampfte zur Trockenen ein, nahm den Rückstand mit Isopropyläther unter heftigem Rühren wieder auf und isolici'te 4,91 G unlösliches viskoses Produkt, das dan erwartete Produkt war. evaporated to dryness, the residue was taken up again in isopropyl ether with vigorous stirring and isolated 4.91 g of insoluble viscous product, which was then the expected product .

Das erhaltene Produkt hatte die Cj_n-Kon.f igura L ion.The product obtained had the Cj_n-Kon.figura L ion.

Beispiel 13Example 13

3-Ace toxytne thy1-7-/2-(2-am ino-4-th iazolyl)-2-(1-me thyläthoxyimino)-acetamido/ceph-(3)-oia-^-capbonnii\tre. 3-Ace toxytne thy1-7- / 2- (2-am ino-4-th iazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -acetamido / ceph- (3) -oia - ^ - capbonnii \ tre.

Man gab 4,91 g des im Beispiel 12 erhaltenen Rohproduktes in 30 cm 50 $ige wässerige Ameisensäure. Man rührte in einem Wasserbad bei 60 ⁰C, verdünnte mit V/asser, zentrifugierte das gebildete Triphenyloarbinol ab, spülte mit Wasser, trocknete und isolierte 1,39 g Triphenylcarbinol. Man dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Wasser wieder auf, digerierte, saugte ob, spülte mit Wasser, trocknete und erhielt 300 mg des erwarteten Produktes.4.91 g of the crude product obtained in Example 12 were added to 30 cm of 50% aqueous formic acid. The mixture was stirred in a water bath at 60 ⁰ C, diluted with v / ater, the Triphenyloarbinol formed from centrifuged, rinsed with water, dried and isolated 1.39 g triphenylcarbinol. It was evaporated to dryness, taken up again with water, digested, sucked in, rinsed with water, dried and received 300 mg of the expected product.

Man erhielt eine Analysenprobe, indem man 972 mg des Rohproduktes in 4 cm Methanol löste·; man verdünnte mit 20 cm Äther, zentrifugierte das Ungelöste ab, spülte, trocknete und erhielt 404 mg .der erwarteten reinen Säure. Schmelzpunkt ca. 200 ⁰O.An analytical sample was obtained by dissolving 972 mg of the crude product in 4 cm of methanol; it was diluted with 20 cm of ether, the undissolved material was centrifuged off, rinsed and dried, and 404 mg of the expected pure acid was obtained. Melting point approx. 200 ⁰ O.

Analyse:Analysis:

berechnet: jt C 44,71 1° H 4,33 # N 14,43 # S 13,26Calculated: jt C 44.71 1 ° H 4.33 # N 14.43 # S 13.26

gefunden: 44,5 4,5 14,1 13,2found: 44.5 4.5 14.1 13.2

Das Produkt hatte die Syn-Konfiguration.The product had the Syn configuration.

NMR (60 MHz, DMSO) p.p.m : 2,01 (GII₅GO) Dublett bei 9,46 NMR (60 MHz, DMSO) ppm: 2.01 (GII ₅ GO) doublet at 9.46

J = 3 Hz (GONH) 6,7 (Proton des Thiazolringes).J = 3 Hz (GONH) 6.7 (proton of the thiazole ring).

709830/ 1035 ORIGHNAL INSPECTED 709830/1035 ORIGHNAL INSPECTED

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4--thiazolyl)-2~äthoxyirainoaoetaTiido/ceph-(3)-eai-4-oarbonsäure. 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyirainoaoetaTiido / ceph- (3) -eai-4-carboxylic acid.

Stufe Λ : 2~(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoess igsäureäthylester, Anti-Isomeres.Stage Λ: 2 ~ (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester, Anti-isomer.

Man gab 32,-:' g 2-( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy irainoes3 igsäureäthylester, als Anti-Isoraeres, das man gemäß der Stufe Λ von Beispiel 1 hergestellt hatte, 90 cm getrocknetes Dimethylformamid und 24- cm Triäthylamin zusammen. Man führte danach in kleinen Portionen bei -30 ⁰G innerhalb 1/2 h 4-7»6 g Tritylchlorid ein, ließ zum selbständigen Erwärmen 2 1/2 h stehen und gab 150 cm 2 N Salzsäure und 600 cm Wasser zu. Man rührte 15 min, saugte ab, rührte dreimal mit Äther an, nahm mit einer Mischung aus Methanol, Triethylamin und Wasser wieder auf, rührte, saugte ab, spalte mit wässerigem Methanol, trocknete und isolierte 60,2 g des erwarteten Produktes; 3,4 g des Rohproduktes wurden in einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung umkrin tallis iert und ergaben 3 g Heinprodukt. Schmelzpunkt 260 °0.They gave 32, -: 'g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxy irainoes3 igsäureäthylester, as anti-isora, which had been prepared according to step Λ of Example 1, 90 cm of dried dimethylformamide and 24- cm triethylamine together. Then were introduced in small portions at -30 ⁰ G within 1/2 h 4-7 »g of trityl chloride 6 a, allowed to self-heating are 2 1/2 h and was 150 cm 2 N hydrochloric acid and 600 cm of water. The mixture was stirred for 15 min, filtered off with suction, stirred three times with ether, taken up again with a mixture of methanol, triethylamine and water, stirred, filtered off with suction, cleaved with aqueous methanol, dried and isolated 60.2 g of the expected product; 3.4 g of the crude product were umkrin tallis iert in a methylene chloride-methanol mixture and gave 3 g of the product. Melting point 260 ° 0.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester, Anti-Isomeres.Stage B: 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid ethyl ester, Anti-isomer.

Man gab 11,5 ft de3 in der vorigen Stufe A erhaltenen Produktes, 5»35 g Kaliumcarbonat und 25 cm trockenes Dimethylformamid zusammen. Man kühlte auf 15 ⁰C ab und gab 16,7 cm Äthylsulfat zu; man ließ 4 h bei Raumtemperatur stehen, gab 420 cnr Wasser und 250 cnr Essigsäureäthylester zu, rührte, dekantierte ab, wusch mit V/asser, extrahierte wieder mit Essigsäureäthylester, trocknete, filtrierte, dampfte zur Trockenen ein, nahm in Äthanol wieder auf, ließ auskristallisieren, spülte miL Äthanol, rührte mit Äther an, trocknete und erhielt 6,6 g der. erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 165 ⁰O. Das Produkt konnte folgendermaßen umkristallisiert werden:11.5 ft of de3 product obtained in the previous stage A, 5 »35 g of potassium carbonate and 25 cm of dry dimethylformamide were added together. Was cooled to 15 ⁰ C and was 16.7 cm ethosulphate to; the mixture was left to stand for 4 h at room temperature, 420 cnr water and 250 cnr ethyl acetate were added, stirred, decanted off, washed with water, extracted again with ethyl acetate, dried, filtered, evaporated to dryness, taken up again in ethanol, left crystallize out, rinsed with ethanol, stirred with ether, dried and received 6.6 g of the. expected product. Melting point 165 ⁰ O. The product could be recrystallized as follows:

7 0 9 3 3 0 / Ί ü 3 57 0 9 3 3 0 / Ί ü 3 5

63 270260 163 270260 1

Man löste 797 mg in einer 50:50 Mischung aus Methylenchlorid und Äthanol, zentrifugierte, dampfte zum Abdampfen des Methylenchlorides ein und ließ das Produkt wieder auskristallisieren. Man saugte ab, spülte mit Äthanol, trocknete und isolierte 596 mg Reinprodukt.797 mg were dissolved in a 50:50 mixture of methylene chloride and ethanol, centrifuged, evaporated to evaporate the Methylene chloride and allowed the product to crystallize out again. It was filtered off with suction, rinsed with ethanol, dried and 596 mg of pure product were isolated.

Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, Anti-Isomeres.Stage C: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetic acid, anti-isomer.

Man gab 7,29 g des in der vorigen Stufe B hergestellten7.29 g of that prepared in the previous stage B were added

3 33 3

Produktes in 45 cm Dioxan und 9 cm 2 N Sodalösung. Man hielt es auf dem Wasserbad bei 50 ⁰C unter Kühren 1 h und 50 min lang, kühlte ab, impfte zur Kristallisation in Eiswasser an, saugte ab, spülte mit Äther und erhielt 4,2 g Natriumsalz. Man nahm das Salz in 50 cm Methylenchlorid, 40 cm Wasser und 11 cm 1 normaler Salzsäure wieder auf, rührte, dekantierte ab, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch mit Wasser, trocknete, saugte ab, dampfte zur Trocke-Product in 45 cm of dioxane and 9 cm 2 N soda solution. It was kept on the water bath at 50 ^° C. with stirring for 1 hour and 50 minutes, cooled, seeded in ice water for crystallization, suction filtered, rinsed with ether and 4.2 g of sodium salt were obtained. The salt was taken up in 50 cm of methylene chloride, 40 cm of water and 11 cm 1 of normal hydrochloric acid, stirred, decanted off, extracted with methylene chloride, washed with water, dried, filtered off with suction, evaporated to dryness.

3 ·· nen ein, nahm den Rückstand mit 50 cm Äther wieder auf, rührte, saugte die Kristalle ab, spülte mit Äther und erhielt 3,27 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt mit Zersetzung etwa 200 ⁰C.3. Melting point with decomposition about 200 ⁰ C.

NMR (60 MHz, CDCl,) p.p.tn = 7,66 (Proton des Thiazolringes)NMR (60 MHz, CDCl,) p.p.tn = 7.66 (proton of the thiazole ring)

7,36 (Protonen der Tritylgruppe).7.36 (protons of the trityl group).

Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Anti-Isomeres. Stage D: 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Anti-isomer.

Man gab unter Argon 4,1 g der in der vorigen Stufe C erhal-4.1 g of the obtained in the previous stage C were added under argon.

3 33 3

tenen Säure, 36 cm Tetrahydrofuran, 27 cm Methylenchlorid und 0,99 cm N-Methylmorpholin zusammen. Man kühlte auf -20 ⁰C ab und ließ tropfenweise 1,17 cnr chlorameisensäureisobutylester zufließen. Man beließ den Ansatz 3 min bei dieser Temperatur, kühlte auf -35 ⁰C ab und gab eine Lösung von 2,45 g 7-Aminocephalosporansäure in 45 cnr Methylenchlorid und 2,52 cnr Triäthylamin zu. Man ließ zum selbständigen Erwärmen 2 1/2 h lang stehen, vertrieb die Lösungs-ten acid, 36 cm tetrahydrofuran, 27 cm methylene chloride and 0.99 cm N-methylmorpholine. The mixture was cooled to -20 ⁰ C and let accrue dropwise 1.17 cnr isobutylchloroformate. The mixture was left to approach 3 minutes at this temperature, cooled to -35 ⁰ C and a solution of 2.45 g of 7-aminocephalosporanic acid in 45 cnr methylene chloride and 2.52 of triethylamine to cnr. It was allowed to stand for 2 1/2 hours to warm itself up, and the solution was expelled

70S830/ 103570S830 / 1035

mittel und nahm mit einer Mischung aus Methylenchlorid, Wasser und 1 normaler Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 bis 2 wieder auf. Man extrahierte mit Methylenchlorid, wusch mit Wasser, trocknete, saugte ab, dampfte ein, nahm mit Essigsäureäthylester wieder auf, verdünnte mit Isopropyläther, rührte, saugte ab, spülte mit Isopropyläther, trocknete und erhielt 4,37 g des erwarteten Produktes, und zwar das Anti-Isomere. Die Reinigung wurde folgendermaßen erzielt:medium and resumed with a mixture of methylene chloride, water and 1 normal hydrochloric acid up to a pH value of 1 to 2. It was extracted with methylene chloride, washed with water, dried, filtered off with suction, evaporated, taken up again with ethyl acetate, diluted with isopropyl ether, stirred, filtered off with suction, rinsed with isopropyl ether, dried and obtained 4.37 g of the expected product, namely that Anti-isomers . The cleaning was achieved as follows:

Man löste die 4,37 g des oben genannten Produktes in 10 cm Essigsäureäthylester unter Erwärmen, verdünnte langsam mit Isopropyläther, rührte, saugte ab, spülte, trocknete und erhielt 4,53 g gereinigtes Produkt.The 4.37 g of the above product were dissolved in 10 cm Ethyl acetate with warming, slowly diluted with Isopropyl ether, stirred, filtered off with suction, rinsed, dried and obtained 4.53 g of purified product.

Beispiel 15Example 15

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Anti-Isomeres.3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Anti-isomer.

Die 4,27 g gereinigtes Produkt, das man in Beispiel 14 erhalten hatte, wurden in 20 cm wässeriger Ameisensäure (50:50) gegeben. Man hielt die Mischung im Wasserbad bei 60 ⁰C, rührte 20 min, kühlte ab und verdünnte mit Wasser; man rührte 10 min, saugte das Triphenylcarbinol ab, spülte mit Wasser und erhielt 1,44 g· Man gab Äthanol zu und dampfte im Vakuum ein. Man nahm den Rückstand in Äthanol wieder auf, vertrieb erneut im Vakuum, gab zum Rückstand 30 cm V/asser, rührte 1 h die gebildete Mischung in einem Eiswasserbad, saugte ab, spülte mit Wasser, trocknete und erhielt 2,06 g des erwarteten Produktes. Die Reinigung wurde folgendermaßen erzielt:The 4.27 g of the purified product obtained in Example 14 was placed in 20 cm of aqueous formic acid (50:50). The mixture was kept in a water bath at 60 ^° C., stirred for 20 min, cooled and diluted with water; the mixture was stirred for 10 minutes, the triphenylcarbinol was filtered off with suction, rinsed with water and obtained 1.44 g. Ethanol was added and the mixture was evaporated in vacuo. The residue was taken up again in ethanol, driven off again in vacuo, 30 cm V / ater added to the residue, the mixture formed was stirred for 1 h in an ice-water bath, filtered off with suction, rinsed with water, dried and 2.06 g of the expected product were obtained . The cleaning was achieved as follows:

Man löste die oben genannten 2,06 g in 5 cm 10 $iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 5 cm Wasser. Man zentrifugierte die Trübung ab, spülte mit Wasser, gab tropfenweise reine Ameisensäure bis zu einem pH-Wert von bis 4 zu, saugte die Kristalle ab, die man nach 12 hThe above 2.06 g was dissolved in 5 cm 10 ole aqueous sodium bicarbonate solution and 5 cm of water. Man centrifuged off the turbidity, rinsed with water, added pure formic acid dropwise up to a pH of up to 4, the crystals sucked off, which one after 12 h

709830/1035709830/1035

2 7 O 2 b O i2 7 O 2 b O i

bei Raumtemperatur erhalten hatte, spülte mit V/asser, trocknete und erhielt 1,73 g Keinprodukt.at room temperature, rinsed with water / water, dried and received 1.73 g of no product.

Schmelzpunkt etwa 200 ⁰C unter Zersetzung.Melting point about 200 ^° C. with decomposition.

OTlR (60 MIIz, UMSO) p.p.m = 2,04 (CII₅CO)OTIR (60 MIIz, UMSO) ppm = 2.04 (CII ₅ CO)

7,5 (Proton des Thiazolringes).7.5 (proton of the thiazole ring).

Beispiel 16Example 16

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-me thyläthoxy imino)-ac e tarn id o/ceph-( 3 )-em-4-c a rbon.säiire, Ant i-Isomeres.3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-me thylethoxy imino) -ac e tarn id o / ceph- (3) -em-4-c a rbon.säiire, Ant i-isomer.

Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester, Anti-Isomeres.Stage A: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -acetic acid ethyl ester, Anti-isomer.

Man gab unter Argon 6,86 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, Anti-Isomeres, das man6.86 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester were added under argon, Anti-isomer that one

gemäß Stufe A in Beispiel 14 hergestellt hatte, 3,51 ghad prepared according to stage A in Example 14, 3.51 g

3 33 3

Kaliumcarbonat in 15 cm Dimethylformamid und 7,7 cmPotassium carbonate in 15 cm dimethylformamide and 7.7 cm

Isopropyljodid zusammen. Man rührte 4 1/2 h, gab 250 ctn^ destilliertes Wasser und 150 cm" Essigsäureäthylester zu, rührte, dekantierte ab, wusch mit V/asser, extrahierte wieder mit Essigsäureäthylester, trocknete, saugte ab, dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Äthanol v.ieder auf, ließ nach Animpfen auskristallisieren, saugte ab, spülte mit Äthanol, rührte mit Äther an und erhielt 3,26 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 182 °C.Isopropyl iodide together. The mixture was stirred for 4 1/2 hours, gave 250 ctn ^ distilled water and 150 cm "ethyl acetate, Stirred, decanted off, washed with water, extracted again with ethyl acetate, dried, sucked off, evaporated Dry, took up with ethanol again, allowed to crystallize after inoculation, sucked off, rinsed with ethanol, stirred up with ether and received 3.26 g of the expected product. Melting point 182 ° C.

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)~2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäure, Anti-Isomeres.Stage B: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) ~ 2- (1-methylethoxyimino) acetic acid, Anti-isomer.

Man gab 6,8 g des in der vorigen Stufe A erhaltenen Produktes in 41 cm Dioxan und 3,15 cm 2 N Sodalösung. Man hielt den Ansatz im Wasserbad bei 55 ⁰C 2h lang, kühlte ab, gab 9,5 cm 2 N Salzsäure zu, erhielt einen pH-Wert von 2 bis 3, vertrieb das Dioxan, ließ auskristallisieren, ver-6.8 g of the product obtained in the previous stage A were added to 41 cm of dioxane and 3.15 cm of 2 N soda solution. The batch was kept in a water bath at 55 ^° C. for 2 h, cooled, 9.5 cm 2 N hydrochloric acid were added, a pH of 2 to 3 was obtained, the dioxane was expelled, allowed to crystallize, and

709830/1035709830/1035

dünnte mit Wasser, rührte, saugte ab, spülte mit Wasser, rührte mit Äther an, trocknete und erhielt 5,37 g des erwarteten Produktes.thinned with water, stirred, sucked off, rinsed with water, stirred with ether, dried and received 5.37 g of the expected Product.

Schmelzpunkt 240 ⁰C mit Zersetzung.Melting point 240 ^° C. with decomposition.

NT4R (GDGl₅, 60 MIIz) p.p.m = 7,66 (Proton des Thiazolringes)NT4R (GDGl ₅ , 60 MIIz) ppm = 7.66 (proton of the thiazole ring)

7,31 (Tritylgruppe).7.31 (trityl group).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylatnino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Anti-Isomeres.Stage C: 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylatnino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Anti-isomer.

Man gab 5,66 g der in der vorigen Stufe B erhaltenen Säure5.66 g of the acid obtained in the previous stage B were added

3 33 3

in eine Mischung von 43 cm Tetrahydrofuran, 43 cm Methy-into a mixture of 43 cm tetrahydrofuran, 43 cm methyl

■5
lenchlorid und 1,32 cm N-Methylmorpholin. Man erwärmte bis zum Auflösen, kühlte auf -20 ⁰C ab und gab 1,56 cm■ 5
lene chloride and 1.32 cm N-methylmorpholine. The mixture was heated until dissolved, cooled to -20 ⁰ C and was 1.56 cm

Chlorameisensäureisobutylester zu. Man ließ 10 min bei -20 ⁰C bis -10 ⁰C stehen, kühlte danach auf -35 ⁰O ab und führte mit einem Mal 3,26 g 7-Aminocephalosporansäure in 60 cm Methylenchlorid und 3,36 cm trockenem Triäthylamin ein. Man ließ wieder erwärmen und rührte 3 h und 30 min; man vertrieb die Lösungsmittel, nahm mit Essigsäureäthylester wieder auf und beobachtete eine vollkommene Auflösung; man verdünnte mit Isopropyläther, rührte, saugte ab, spülte mit Isopropyläther, trocknete und erhielt 5,42 g des erwarteten Produktes.Isobutyl chloroformate too. Was allowed for 10 min at -20 ⁰ C to -10 ⁰ C are, then cooled to -35 ⁰ O, and led to a time 3.26 g of 7-aminocephalosporanic acid in 60 cm of methylene chloride and 3.36 cm of dry triethylamine a. The mixture was allowed to warm again and stirred for 3 h and 30 min; the solvents were driven off, taken up again with ethyl acetate and complete dissolution was observed; the mixture was diluted with isopropyl ether, stirred, filtered off with suction, rinsed with isopropyl ether and dried, and 5.42 g of the expected product were obtained.

Man reinigte das Produkt dadurch, daß man in der Hitze 5,32 g des gemäß dem oben genannten Arbeitsvorgang gewonnenen Produktes in 20 cm Essig3äureäthylester auflöste und mit 200 cm Isopropyläther verdünnte; man saugte ab, trocknete und isolierte 4,32 g des erwarteten Produktes.The product was purified by adding 5.32 g of the product obtained in accordance with the above procedure while hot dissolved in 20 cm ethyl acetate and with 200 cm of isopropyl ether diluted; one filtered off with suction, dried and isolated 4.32 g of the expected product.

709830/1035709830/1035

Beispiel 17Example 17

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(i-methyl-3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (i-methyl-

äthoxyimino)-acetamido/ceph-(3)-om-4-carl)OT)nnuro, Anti-Isomores.ethoxyimino) -acetamido / ceph- (3) -om-4-carl) OT) nnuro, anti-isomores.

Man gab 3,62 g des im Beispiel 16 erhaltenen Produktes und 16 cm wässerige Ameisensäure (50:50) zusammen. Man hielt die Mischung bei 60 ⁰C 20 min lang, kühlte ab, gab 16 cm Wasser zu, rührte, saugte das gebildete Triphenylcarbinol ab, 3pülte mit Wasser, trocknete und erhielt 1,23 g.3.62 g of the product obtained in Example 16 and 16 cm of aqueous formic acid (50:50) were added. The mixture was kept at 60 ^° C. for 20 minutes, cooled, 16 cm of water were added, the mixture was stirred, the triphenylcarbinol formed was filtered off with suction, rinsed with water, dried and obtained 1.23 g.

Man dampfte im Vakuum zur Trockenen ein, nahm mit Äthanol wieder auf, das man erneut im Vakuum vertrieb, nahm mit V/asser wieder auf, rührte, impfte zur Kristallisation unter Abkühlen an, saugte die erhaltene Mischung von Kristallen und Gummi ab, wusch mit V/asser, trocknete und isolierte 1,63 g des erwarteten Rohproduktes.It was evaporated to dryness in vacuo, taken up again in ethanol, which was again driven off in vacuo, was taken away V / ater up again, stirred, seeded for crystallization with cooling, the mixture obtained was sucked off Crystals and gum, washed with water, dried and isolated 1.63 g of the expected crude product.

Man erhielt eine reine Probe durch folgende Arbeitsweise:A pure sample was obtained by the following procedure:

Man löste 2 g des Produktes in 5 cm 10 ?oiger wässeriger Bicarbonatlösung und 5 cm Wasser; man rührte 10 min, saugte ab, spülte mit Wasser, gab Ameisensäure bis zu einem pH-Wert von 3 zu, rührte 1 h im Eisbad, saugte ab, spülte mit V/asser, löste den Gummi in 10 cm Äthanol unter Erwärmen, kühlte in Eiswasser wieder ab, saugte ab, spülte mit Äthanol und danach mit Äther. Man erhielt 743 mg gereinigtes Produkt. Man beobachtete außerdem die Bildung einca Kristallisateo als Bodenkörper im FiItrat, verdünnte mit Äther ohne Auszufällen, säusle die Kristalle ab und spülte mit einer Äthanol-Äthcr-Mischung und danach mit Äther. Man erhielt so 177 nig reines kristallisiertes Produkt als Anti-Isomeres.2 g of the product were dissolved in 5 cm 10% aqueous solution Bicarbonate solution and 5 cm of water; the mixture was stirred for 10 minutes, filtered off with suction, rinsed with water, and formic acid was added to a pH of 3, stirred for 1 h in an ice bath, filtered off with suction, rinsed with water / water, dissolved the gum in 10 cm of ethanol Warming up, cooling down again in ice water, suctioning off, rinsing with ethanol and then with ether. 743 mg were obtained purified product. The formation of some crystals was also observed as sediment in the filtrate, diluted with ether without precipitating, whisper the crystals off and rinsed with an ethanol-ether mixture and then with ether. 177 nig pure crystallized material was obtained in this way Product as an anti-isomer.

Schmelzpunkt etwa 200 ⁰C mit Zersetzung.Melting point about 200 ^° C. with decomposition.

709830/1035709830/1035

NMR (DMSO, 60 MHz) p.p.ra : 7,46 (Proton des Thiazolringes)NMR (DMSO, 60 MHz) p.p.ra: 7.46 (proton of the thiazole ring)

4,43 (tertiäres Proton der Isopropylgruppe).4.43 (tertiary proton of the isopropyl group).

Beispiel 18Example 18

3-Acetoxymethyl-7-/2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Anti-Isomeres.3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Anti-isomer.

Stufe Λ: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-essigsäureäthylester, Anti-Isomeres.Stage Λ: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -acetic acid ethyl ester, Anti-isomer.

Man gab unter Argon 6,06 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester als Anti-Isomeres, das man gemäß der Stufe A in Beispiel 14 hergestellt hatte, 3,51 g Kaliumcarbonat, 15 cm Dimethylformamid und 7 cm Allyljodid zusammen. Man rührte 5 h bei Raumtemperatur, gab 250 cm Wasser und 150 cm Essigsäureäthylester zu, rührte, dekantierte ab, wusch mit V/asser, extrahierte mit Essigsäureäthylester, trocknete, saugte ab, dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Äthanol wieder auf, impfte zur Kristallisation an, kühlte in Eiswasser ab, ließ unter Rühren 1/2 h auskristallisieren, saugte ab, spülte die Kristalle mit Äthanol und erhielt 4,72 g des erwarteten Produktes .Was added under argon 6.06 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoessigsäureäthylester as an anti-isomer, which one Step A was prepared in Example 14 according to, 3.51 g of potassium carbonate, 15 cm of dimethylformamide and 7 cm of allyl iodide together. The mixture was stirred for 5 h at room temperature, 250 cm of water and 150 cm of ethyl acetate were added, stirred, decanted off, washed with water / water, extracted with ethyl acetate, dried, filtered off with suction, evaporated to dryness, taken up with ethanol and inoculated Crystallization, cooled in ice water, allowed to crystallize for 1/2 h with stirring, suction filtered, rinsed the crystals with ethanol and obtained 4.72 g of the expected product.

Das Produkt wurde auf folgende Weise gereinigt:The product was purified in the following way:

Man löste 215 mg des oben genannten Produktes in 2 cm Äthanol und 2 cm' Methylenchlorid. Man dampfte das Piltrat ein, verdünnte mit Äthanol und ließ in Eiswasseraur.Yristallisieren, saugte ab, spülte mit Äthanol, trocknete und erhielt 70 mg gereinigtes Produkt.215 mg of the above product were dissolved in 2 cm Ethanol and 2 cm 'methylene chloride. The piltrate was evaporated, diluted with ethanol and allowed to crystallize in ice water. sucked off, rinsed with ethanol, dried and received 70 mg of purified product.

Schmelzpunkt 90 ⁰C (pastenförmig); Schmelzpunkt 160 ⁰C (rein (franche)).Melting point 90 ^° C. (pasty); Melting point 160 ⁰ C (in (franchement)).

709830/ 1035709830/1035

-»- 27025Q1- »- 27025Q1

Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-e3sigsäure, Anti-Isomeres.Stage B: 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -e3-acetic acid, Anti-isomer.

Man gab 3,71 g des in der vorigen SLuCe Λ erhaltenen Produktes in 22 cnr Dioxan und 4,5 car 2 N Sodalösung. Man hielt es auf dem Wasserbad bei 55 ⁰C während 1 h und 50 min, kühlte ab, gab 5,25 cm 2 N Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zu, vertrieb das Dioxan, erhielt einen Gummi, den man mit Wasser verdünnte, kühlte in Eisv/asser ab, saugte ab, spülte mit Wasser und rührte danach dreimal mit Äther an. Man erhielt 2,35 g des erwarteten Produktes.3.71 g of the product obtained in the previous SLuCe Λ were added to 22 cnr of dioxane and 4.5 carbons of 2N soda solution. It was kept on the water bath at 55 ^° C. for 1 h and 50 min, cooled, 5.25 cm 2 N hydrochloric acid was added up to a pH of 2, the dioxane was expelled, and a gum was obtained which was mixed with water diluted, cooled in ice water, sucked off, rinsed with water and then stirred three times with ether. 2.35 g of the expected product were obtained.

Schmelzpunkt 193 ⁰C (Zersetzung).Melting point 193 ^° C. (decomposition).

NMR (CDCl₅, 90 MHz) p.p.m.: 7,64 (Proton im Thiazolring)NMR (CDCl ₅ , 90 MHz) ppm: 7.64 (proton in thiazole ring)

7,27 (Protonen der Tritylgruppe).7.27 (protons of the trityl group).

Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Ant i-Isomeres.Stage C: 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Ant i-isomer.

Man gab 2,32 g der in der vorigen Stufe B erhaltenen Säure,2.32 g of the acid obtained in the previous stage B were added,

24 cm trockenes Tetrahydrofuran und 24 cm Methylenchlorid zusammen und dann, nachdem es sich aufgelöst hatte, 0,66 cm' N-Methylmorpholin zu. Man kühlte auf -:24 cm dry tetrahydrofuran and 24 cm methylene chloride together and then, after it had dissolved, 0.66 cm 'of N-methylmorpholine. One cooled down -:

cm Chlorameisensäureisobutylester zu.cm isobutyl chloroformate.

N-Methylmorpholin zu. Man kühlte auf -20 ⁰C ab und gab 0,78N-methylmorpholine too. The mixture was cooled to -20 ⁰ C and was 0.78

Man rührte 3 min bei -20 ⁰C, kühlte danach auf -35 ⁰C ab und ließ eine Lösung von 1,63 g 7-AminocephalosporansäureThe mixture was stirred 3 min at -20 ⁰ C, then cooled to -35 ⁰ C and was added a solution of 1.63 g of 7-aminocephalosporanic acid

■ζ ■ 3 ■ ζ ■ 3

in 30 cm Methylenchlorid und 1,68 cm Triethylamin einfließen. Man ließ wieder 3 h lang erwärmen, vertrieb die Lösungsmittel, nahm mit Methylenchlorid auf, gab 50 cm Wasser und 15 cm 1 normale Salzsäure zu. Man rührte, dekantierte ab, wusch mit Wasser, extrahierte wieder mit Methylenchlorid, trocknete, saugte ab, spülte mit Methylenchlorid, dampfte zur Trockenen ein, nahm mit Essigsäureäthylester wieder auf, verdünnte mit Isopropyläther, rührte, saugte ab, spülte mit Isopropyläther und erhielt 3,03 g des erwarteten Produktes.pour into 30 cm of methylene chloride and 1.68 cm of triethylamine. The mixture was allowed to warm again for 3 hours, the solvents were driven off, taken up in methylene chloride, and 50 cm of water were added and 15 cm 1 of normal hydrochloric acid. The mixture was stirred, decanted off, washed with water, extracted again with methylene chloride, dried, sucked off, rinsed with methylene chloride, evaporated to dryness, took with ethyl acetate up again, diluted with isopropyl ether, stirred, sucked off, rinsed with isopropyl ether and obtained 3.03 g of the expected product.

709830/ 1035709830/1035

Die Reinigung wurde folgendermaßen erzielt:The cleaning was achieved as follows:

Man löste 3,59 g des wie oben erhaltenen Produktes in 15 cm Essigsäureäthylester, verdünnte mit Isopropyläther, rührte, saugte den Niederschlag ab, spülte mit Isopropyläther und isolierte 3,33 g gereinigtes Produkt.3.59 g of the product obtained as above were dissolved in 15 cm Ethyl acetate, diluted with isopropyl ether, stirred, sucked off the precipitate, rinsed with isopropyl ether and isolated 3.33 g of purified product.

Beispiel 19Example 19

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Anti-Isomeres,3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (2-propenyloxyimino) -acetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Anti-isomer,

Man gab 2,53 g des in Beispiel 13 erhaltenen Produktes in 11,5 cm wässerige Ameisensäure (50:50).2.53 g of the product obtained in Example 13 were added to 11.5 cm of aqueous formic acid (50:50).

Man hielt die Mischung bei 60 ⁰C 20 min lang, verdünnte mit Wasser, kühlte auf Raumtemperatur wieder ab, saugte ab, spülte mit Wasser, trocknete das gebildete Triphenylcarbinol und erhielt 963 mg.The mixture was kept at 60 ^° C. for 20 minutes, diluted with water, cooled to room temperature again, filtered off with suction, rinsed with water, the triphenylcarbinol formed was dried and 963 mg was obtained.

Man dampfte die Mutterlaugen im Vakuum zur Trockenen ein, gab Äthanol zu, vertrieb es darauf, nahm den Gummi wieder in 15 cm Wasser auf, digerierte, saugte ab, spülte mit Wasser, trocknete und erhielt 1,275 g erwartetes Produkt.The mother liquors were evaporated to dryness in vacuo, ethanol was added, it was then expelled and the gum was taken up again in 15 cm of water, digested, filtered off with suction, rinsed with water, dried and obtained 1.275 g of the expected product.

Das Produkt wurde folgendermaßen gereinigt:The product was cleaned as follows:

Man suspendierte 1,63 g Rohprodukt in 15 cm Äthanol, ließ es rückflußkochen, saugte ab, spülte mit Äthanol und gewann 377 mg unlösliches Produkt zurück. Man gab zum FiI-trat 20 cm Äther zu, saugte das Ungelöste ab, spülte mit einer Äthanol-Äther-Mischung (1:1), trocknete und isolierte 97 mg eines zweiten unlöslichen Teiles. Man dampfte das Piltrat zur Hälfte ein, beobachtete die Kristallisation des Produktes, saugte ab, spülte mit Äthanol und dann mit Äther, trocknete und isolierte 162 mg Reinprodukt, Anti-Isomeres. Schmelzpunkt 180 ⁰C (pastenförmig).1.63 g of crude product were suspended in 15 cm of ethanol, allowed to reflux, filtered off with suction, rinsed with ethanol, and 377 mg of insoluble product were recovered. 20 cm of ether were added to the filter, the undissolved material was sucked off, rinsed with an ethanol-ether mixture (1: 1), dried and 97 mg of a second insoluble part were isolated. Half of the piltrate was evaporated, the crystallization of the product was observed, suction filtered, rinsed with ethanol and then with ether, dried and 162 mg of pure product, anti-isomer, isolated. Melting point 180 ^° C. (pasty).

709830/1035709830/1035

NMR (UMSO, 60 MHz) p.p.ra : 7,43 (Proton des Thiazolringes)NMR (UMSO, 60 MHz) p.p.ra: 7.43 (proton of the thiazole ring)

2,04 (Protonen der Acetylgruppe)2.04 (protons of the acetyl group)

Beispiel 20Example 20

3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsii.nre, iJyn-lpoineres.3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carbonsii.nre, iJyn-lpoineres.

Stufe Λ: 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoess igsäureäthylester, Sy η-Isomer es.Level Λ: 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoess igsäureäthylester, Sy η isomer es.

Man gab 45,3 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester , Syn-Isomeres, das man gemäß Stufe A in Beispiel 3 hergestellt hatte, in 200 cm Methylenchlorid. Man destillierte davon 20 cm, um es zu trocknen, kühlte auf 10 ⁰C ab und gab 50 cm Pyridin zu. Man gab 41 g Monochloressigsäureanhydrid zu und erwärmte leicht bis zur Auflösung. Man ließ 6 h bei 20 ⁰C unter Stickstoff stehen, gab 5 era Wasser zu, rührte und schüttete es in 300 cm 2 N eisgekühlte Salzsäure. Man dekantierte ab, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch mit Wasser, mit Liatriurabicarbonat und mit V/asser, trocknete, leitete über Aktivkohle, dampfte ein und gab JOO cm⁵ Isopropyläther zu. Diesen Produkt kristallisierte aus. Man dampfte ein, bin man eine dicke Paste erhielt, kühlte mit Eis, saurrbe ab, wusch mit Isopropyläther, trocknete und erhielt 4-5,4 R Produkt. Schmelzpunkt 11J ⁰C.45.3 g of ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate, syn isomer, which had been prepared according to step A in Example 3, were added in 200 cm of methylene chloride. 20 cm of it was distilled to dry it, cooled to 10 ^° C. and 50 cm of pyridine were added. 41 g of monochloroacetic anhydride were added and the mixture was warmed slightly until dissolved. The mixture was left to ^{stand for 6 h at 20 °} C. under nitrogen, 5 ml of water were added, the mixture was stirred and poured into 300 cm 2 N of ice-cold hydrochloric acid. It was decanted off, extracted with methylene chloride, washed with water, with Liatriurabicarbonat and with water, dried, passed over activated charcoal, evaporated and were JOO cm ⁵ isopropyl ether. This product crystallized out. It was evaporated, a thick paste was obtained, cooled with ice, acidic, washed with isopropyl ether, dried and obtained 4-5.4% of product. Melting point 11J ⁰ C.

Man erhielt eine reine Probe durch Umkristallisieren in einer Mischung aus Methylenchlorid und Isopropyläther.A pure sample was obtained by recrystallization in a mixture of methylene chloride and isopropyl ether.

Schmelzpunkt 118 ⁰C.Melting point 118 ⁰ C.

NMR (CDCl,, 60 MHz)NMR (CDCl ,, 60 MHz)

709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD709830/1035 ORIGINAL INSPECTiD

2702b012702b01

O _M,O _M ,

H-N-C-CH₂ClHNC-CH ₂ Cl

S IJ QS IJ Q

(c) (a)(c) (a)

(e)(e)

(b)(b)

(a) Triplett mit dem Zentrum bei 1,3 3 p.p.m.J = 7 Hz;(a) triplet with the center at 1.3 3 p.p.m.J = 7 Hz;

(b) Singulett 4,05 p.p.m.;(b) singlet 4.05 p.p.m .;

(c) Quadruplett mit dem Zentrum bei 4,44 p.p.m.J = 7 Kz;(c) Quadruplet centered at 4.44 p.p.m.J = 7 Kz;

(d) Singulett 4,33 p.p.m.;(d) singlet 4.33 p.p.m .;

(e) Singulett 7,27 p.p.m.;(e) singlet 7.27 p.p.m .;

(f) Singulett 9,95 p.p.m.(f) singlet 9.95 p.p.m.

Stufe B: 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, Syn-Isomeres.Stage B: 2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, Syn isomer.

Man gab 46 g des in der vorigen Stul'e Λ erhaltenen Produktes in 230 cm absolutes Äthanol. Man gab bei 20 ⁰C unter Stickstoff 30 cm reine Sodalauge zu. Das Produkt löste sich, das Natriumsalz begann auszukristall isieren und danach schied sich das Medium als Masse aus (le milieu prend en masse). Nach 16 h saugte nisn ab und vmneli im't Äthanol. Das erhaltene S^Iz wurde in V/asser gelöst, man kühlte mit Eis, gab 100 οίι^; 2 N Salzsäure zu, sättigte mit Natriumchlorid, extrahierte mit Essigsäureäthylester, der 10 yo Äthanol enthielt. Man trocknete, leitete über Aktivkohle, destillierte im Vakuum, rii3 das Wasser mit Keinbezol mit, nahm mit Mcthylenchlorid wieder auf, destillierte trocken (destille a sec), nahm in Methylenehlorid wieder auf, kühlte mit Ein, saugte ab, wusch mit Methylenchlorid, trocknete und erhielt 3^,5Γ des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt ungefähr 200 ⁰C. Man reinigte das Produkt durch Umkristallisieren in einer Aceton-Isopropyläther-Mischung.You gave 46 g of the product obtained in the previous Stul'e Λ in 230 cm of absolute ethanol. They gave to 30 cm pure soda solution at 20 ⁰ C under nitrogen. The product dissolved, the sodium salt began to crystallize and then the medium separated out as a mass (le milieu prend en masse). After 16 h nisn sucked off and vmneli im't ethanol. The obtained S ^ Iz was dissolved in water, cooled with ice, gave 100 οίι ^; 2 N hydrochloric acid was added, saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate which contained 10% ethanol. It was dried, passed over activated charcoal, distilled in vacuo, rii3 the water with no benzene, taken up again with methylene chloride, distilled dry (distilled a sec), taken up again in methylene chloride, cooled with in, sucked off, washed with methylene chloride, dried and got 3 ^, 5Γ of the expected product. Melting point about 200 ^° C. The product was purified by recrystallization in an acetone / isopropyl ether mixture.

709830/1035709830/1035

Analyse: C₈U^O₄N₃ClS = 277,6?3Analysis: C ₈ U ^ O ₄ N ₃ ClS = 277.6? 3

berechnet: 56 C 34,60 °/ο H 2,90 '/ό N 15,13 ¹A 01 12,77 # S 11,55 gefunden: 34,3 2,3 14,3 12,6 11,5calculated: 56 C 34.60 ° / o H 2.90 '/ ό N 15.13 ¹ A 01 12.77 # S 11.55 found: 34.3 2.3 14.3 12.6 11.5

NMR (UHSO, 60 MHz)NMR (UHSO, 60 MHz)

CO₂H (C)CO ₂ H (C)

OCII₃ (a)OCII ₃ (a)

(a) Singulett 3,92 p.p.m.;(a) singlet 3.92 p.p.m .;

(b) Singulett 4,3 3 p. p. αι.;(b) singlet 4.3 3 p. p. αι .;

(c) Singulett ungefähr bei 5 p.p.m.;(c) singlet at approximately 5 p.p.m .;

(d) Singulett 7,5:3 p. p.m.;(d) Singlet 7.5: 3 p. p.m .;

(e) Singulett 12,6 p.p.m..(e) Singlet 12.6 p.p.m ..

S tuf e G : 3-Acetoxyaie thy 1-7-/2-( 2-chlorace La mid o-4- thiazolyl) — 2-methoxy iminoacetaniido/cepli-(3)-eiii-4-ci\rⁱbon,«;itire , Sy n-1 some resLevel G: 3-Acetoxyaie thy 1-7- / 2- (2-chlorace La mid o-4- thiazolyl) - 2-methoxy iminoacetaniido / cepli- (3) -eiii-4-ci \ r ⁱ bon, «; Itire, Sy n-1 some res

Man gab 15,3 g des in der vorigen Stufe B erhaltenen Produktes in 130 cm Methylenchlorid. Bei 5 C gab man 3 cm Tr i-15.3 g of the product obtained in the previous stage B were added to 130 cm of methylene chloride. At 5 C one gave 3 cm Tr i-

äthylamin zu. Bei 0 ⁰C unter Stickstoff ließ man 3,3 cmethylamine too. 3.3 cm was left at 0 ^{° C. under nitrogen}

■5 Thionylchlorid, und 26 cm Methylenchlorid zufließen. Man ■ 5 thionyl chloride, and 26 cm of methylene chloride flow in. Man

ließ 15min bei O⁰C ntehen und gab danach 7 cm Triäthylarain zu. Man ließ bei 0 ⁰G unter Stickstoff 13,6 g 7-AminocepJialosporansäure in 100 cnr Metliylenchlorid und Η cm^ Triäthylamin zufließen. Man ließ die Temperatur auf 20 ⁰G wieder ansteigen und rührte danach 1 h. .Diese Lösung wurde trocken im Vakuum bei 30 bis 35 ⁰V, destilliert. Man löste den Rückstand in 250 cm V/asser, leitete über Aktivkohle und gab 50 cm 2 N Salzsäure zu. Man sminte denallowed to ^{stand for 15 minutes at 0} ° C. and then added 7 cm of triethylarain. Allowed to stand at 0 ⁰ G under nitrogen 13.6 g of 7-AminocepJialosporansäure in 100 cnr Metliylenchlorid and Η cm ^ triethylamine accrue. Allowing the temperature to 20 ⁰ G rise again, followed by stirring for 1 h. .This solution was dry in vacuo at 30 to 35 ⁰ V, distilled. The residue was dissolved in 250 cm V / water, passed through activated charcoal and 50 cm 2 N hydrochloric acid were added. One smoked that

Niederschlag ab und wusch mit Wasser. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 30 era Äthanol suspendiert. Bei +5 ⁰GPrecipitate off and washed with water. The crude product obtained was suspended in 30% ethanol. At +5 ⁰ G

709830/1035709830/1035

ORIGINALlNSPECTgD "CORIGINAL INSPECTgD "C

- ftf- -- ftf- -

gab man 7 cm Triäthylarain zu. Han gab mit einem Mal unter Rühren be ί 5 °G 15 cni 4 N fJchweielsäure zu und das Produkt kristallisierte nach 15 rn i η aus. [lan :;,aur;t;r ^rih, wusch7 cm of triethylarain were added. Han suddenly added 15 cni of 4N sulphuric acid at ί 5 ° G, while stirring, and the product crystallized out after 15 minutes. [lan:;, aur; t; r ^r ih, washed

mit Äthanol unter Anrühren und d:maoh mit Äther, trocknete im Vakuum und erhielt Ii,G g den erwarteten i'roduktes .with ethanol while stirring and d: maoh with ether, dried in vacuo and obtained Ii, G g the expected i'roduktes.

/-V / = +26 + I bei. 1 /j in i) i .me thylformam Ld./ -V / = +26 + I at. 1 / j in i) i .me thylformam Ld.

IiMiJ (itfliJÜ, 60 MIIs)IiMiJ (itfliJÜ, 60 MIIs)

(a)(a)

(a) .iingulett 2,03 p.p.m.;(a) .iinglet 2.03 p.p.m .;

(b) Γ» Lii^u'leiJ, 3,90 p.p.m.;(b) Γ »Lii ^ u'leiJ, 3.90 p.p.m .;

(c) oingulett 4,3'» p.p.m.;(c) oingulett 4,3 '»p.p.m .;

(d) oinguLett 7,45 p.p.m.(d) oinguLett 7.45 p.p.m.

ο tui'e ü: 3--iVce toxyme thyl-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl )-2-ο tui'e ü: 3 - iVce toxyme thyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-

mu Lhoxy iminoacetauiidü/cepli-C^ )-οι.ι-4-οαΐ·1<υηε;.· are , ο,νη-Isomeres.mu Lhoxy iminoacetauiidü / cepli-C ^) -οι.ι-4-οαΐ · 1 <υηε;. · are, ο, νη isomer.

Man nufjpend i.erte 5,32 p; der· in der- vorigen otuL'e 0 erlialtenen üliurc in 10,6 cm"* Wauuer und ¹J12 Ίψ, Thiohartis toLT. Bei 20 °0 fjab man 1 g Kaliumbicarbona t ^r/,u. liaeh Aui'lijüunc rührte man 6 h bei etwa 20 ⁰O unter S t ic:kc; tofi". Der fjummiart ige Niederijohlap; begann nach etwa I 1/2 h aunzufallen. iian gab danach JO cm'' Wanaer und 3 cn³ Ame isetujüure au. Man kühlte auf 5 ⁰G ab. Man :·..-.urto -ib und wusch mit Wasser, das 10 ",'■> One nufjpend injected 5.32 p; · in the previous DER otuL'e 0 erlialtenen üliurc in 10.6 cm "* Wauuer ¹ and J12 Ίψ, Thiohartis TOLT. At 20 ° 0 to 1 g FJAB Kaliumbicarbona t ^r / u. liaeh Aui'lijüunc stirred one 6 h at about 20 ⁰ O below S t ic: kc; tofi ". The fjummiart ige Niederijohlap; began to fall after about 11/2 hours. iian then gave JO cm '' Wanaer and 3 cn ³ Ame isetujüure au. Was cooled to 5 ⁰ G. Man: · ..-. Urto -ib and washed with water that 10 ", '■>

Ameisensäucc entliielt. Man löste den Rückstand bei etwa 5 Ln 30 um-' Jasser, das Triethylamin enthielt. Bei 5 ⁰G gabContaining ant acid. The residue was dissolved at about 5 liters of 30 µm-water containing triethylamine. At 5 ⁰ G there was

70 ν 330/103570 ν 330/1035

man 3 cm Ameisensäure zu, man r.;?ur;te den Niederschlag ab und wusch unter Anrühren mit Wasser, das Ameisensäure enthielt. Man entfernte den dunkelbraunen Gummi. Die wässerigen Phasen wurden wieder vereinigt und mit Aktivkohle behandelt . Man erhielt eine hellgelbe3 cm of formic acid were added, and the precipitate was acidified off and washed the formic acid while stirring with water contained. The dark brown gum was removed. The aqueous phases were combined again and coated with activated charcoal treated . A light yellow one was obtained

Losung, die man mit Ammoniumsuli'at sättigte. Man
saugte den niederschlag ab, rührte mit Wasser an, nannte
ab, wusch mit Wasser und erhielt einen Niederschlag A.Solution saturated with ammonium sulphate. Man
sucked off the precipitate, mixed with water, called
off, washed with water and obtained a precipitate A.

Die Mutterlaugen wurden mit Ammoniumsull'at gesättigt, was einen Niederschlag ergab, den man abzentrifugierte, dreimal mit Wasser wusch und damit den Niederschlag B erhielt.The mother liquors were saturated with ammonium sulphate what a precipitate resulted, which was centrifuged off, three times with Washed water and with it the precipitate B received.

Die Niederschläge A und B wurden vereinigt. Man nahm mitPrecipitates A and B were combined. One took

⁰C ⁰ C

Äthanol wieder aui", rührte 1 Ii bei 20 ⁰C und ließ 16 h
bei O ⁰C stehen. Han saugte nb, wusch mit Äthanol
und mit Äther, trocknete im Vakuum und erhielt 3,47 g des erwarteten Produktes, des Syn-lsomeren.Ethanol again aui ", stirred 1 Ii at 20 ⁰ C and left for 16 h
stand at O ^{0 C.} Han sucked nb, washed with ethanol
and with ether, dried in vacuo and obtained 3.47 g of the expected product, the syn isomer.

(d)(d)

(b)(b)

(a)
CH₂-OC-CH₃ (a)
CH ₂ -OC-CH ₃

NMl? (DMSO, 60 MHz)NMl? (DMSO, 60 MHz)

(a) oingulett 2,0!' p.p.m.;(a) oinglet 2.0! ' p.p.m .;

(b) Singulett 3,5' p.p.m.;(b) singlet 3,5 'p.p.m .;

(c) Du blett 5,19 p.p.m. J = 5 Hz;(c) Du blett 5.19 p.p.m. J = 5 Hz;

(d) Singulett 6,3 p.p.m.(d) singlet 6.3 p.p.m.

Das Produkt war identisch nn't dem in Beispiel 4 und 6 erhaltenen. The product was identical to that obtained in Examples 4 and 6.

7 0 ^r ? 3 0 / 10 3 57 0 ^r ? 3 0/10 3 5

ORlO)NAL INSPECTEDORlO) NAL INSPECTED

270250 i270250 i

Beispiel 21Example 21

Mäthylaminnalz dor 3-Acetoxymethyl-7-/2-( 2-tritylamino-4-tiiiazolyl)-2-niet}ioxy iminoacotarnido/ceph-(3)-em-4-Crιrbol^- , Syn-loomeroG.Methylamine salt dor 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiiazolyl) -2-niet} ioxy iminoacotarnido / ceph- (3) -em-4-Crιrbol ^ - , Syn-loomeroG.

Stufe Λ: 2-Acetyl-2-rnethoxy iminoessigsäureäthylester.Stage Λ: 2-acetyl-2-methoxy iminoacetic acid ethyl ester.

Man führte 4,69 kg 2-Acetyl-2-hydroxy iminoacetessigsäureüthylester, der 4,21 kg Heinprodukt entsprach, in 21 1 reinen wasserfreieG Aceton ein. Bei 20 bis 25 ⁰C gab man 6,1 kg Kaliumcarbonat hu. Man rührte 10 min die Suspension und gab danach bei 20 bis 25 ⁰C 3,72 kg Dimethylsulfat zu. Man rührte 3 h bei 20 bis 25 ⁰U. Man schüttete es danach in 126 1 entsalztes V/asser und extrahierte mit Hilfe von 4 mal 5 1 und danach mit 2 1 Methylenchlorid. Man wusch mit 10 1 entsalztem V/asser. Man trocknete, saur.te nb und spülte mit 2 1 Methylenchlorid. Man destillierte im Vakuum und erhielt 4,33 kg des erwarteten Produktes.4.69 kg of ethyl 2-acetyl-2-hydroxy iminoacetoacetate, corresponding to 4.21 kg of product, were introduced into 21 liters of pure anhydrous acetone. At 20 to 25 ^° C., 6.1 kg of potassium carbonate were given hu. The suspension was stirred for 10 minutes and then 3.72 kg of dimethyl sulfate were added ^{at 20 to 25 ° C.} The mixture was stirred for 3 h at 20 to 25 ⁰ U. It was then poured into 126 liters of deionized water and extracted with the aid of 4 times 5 liters and then with 2 liters of methylene chloride. It was washed with 10 l of deionized water. It was dried, acidified and rinsed with 2 liters of methylene chloride. It was distilled in vacuo and 4.33 kg of the expected product were obtained.

Hf = 0,7 (bei der üünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid; Eluierungsmittel : Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 9:1).Hf = 0.7 (in thin-layer chromatography on silica; Eluent: methylene chloride-ethyl acetate 9: 1).

BaG Produkt war identisch mit dem in Stufe cX von Beispiel 3 erhaltenen.BaG product was identical to that in stage cX of example 3 received.

Stufe B: 4-Brom-2-methoxyiminoacetessigsäureäthylester.Stage B: ethyl 4-bromo-2-methoxyiminoacetoacetate.

Man gab 3,53 kg des in der vorigen Stufe Λ erhaltenen Produktes in 13,6 1 Methylenchlorid und 3,5 £ Paratoluol3ulfonsäure. Man gab zu der vorigen Lösung innerhalb von 30 min unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 22 ⁰C + 1 ⁰C eine Lösung von 2,96 kg Brom in 3,5 1 Methylenchlorid. Man beobachtete ein Freiwerden von Bromwasserstoff nach 15tnLn Einfließen. Man rührte 45 min bei 22 ⁰O, goß danach um und wusch zweimal mit 14 1 entsalztem Eiswasser. Man extrahierte das Waschwasser (lavages) wieder zweimal mit 3,5 1 Methylen-They gave 3.53 kg of the product obtained in the previous stage Λ in 13.6 l of methylene chloride and 3.5 pounds of paratoluene sulfonic acid. A solution of 2.96 kg of bromine in 3.5 1 of methylene chloride was added to the previous solution in the course of 30 minutes while maintaining a temperature of 22 ^° C. + 1 ^{° C.} A release of hydrogen bromide was observed after 15 tnLn flowing in. The mixture was stirred for 45 min at 22 ⁰ O, poured thereafter, and washed twice with 14 1 of deionized ice water. The washing water (lavages) was extracted again twice with 3.5 l of methylene

708830/1035 ORIGINÄUNSPEOTiÖ708830/1035 ORIGINÄUNSPEOTiÖ

r.ii Lf! r-i (I . ['i-iii I .toc k ro tr-, Γ i 1. 1; r Lo r to , :.:n'i I l.r mit, i ο I.hy 1 f\\ r.ii Lf! ri (I. ['i-iii I .toc k ro tr-, Γ i 1. 1; r Lo r to,:.: n'i I lr with, i ο I.hy 1 f \\

und des ti. J 'i crt,ο tin Vakuum, ilan oi-hiel t '! ,'/;> kf; do:-, erwartetenand the ti. J'i crt, ο tin vacuum, ilan oi-hiel t '! , '/;> kf; do: -, expected

Produktes.Product.

Dieses Produkt war identisch mit dem in Stufe ß von Beispiel 3 erhaltenen.This product was identical to that obtained in stage β of Example 3.

Stufe G: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoaGsigsäureäthylester, Syn-Isoraeres.Stage G: 2- (2-Amino-4-thiazolyl) ~ 2-methoxyiminoaGacetic acid ethyl ester, Syn-Isoraeres.

Man führte 1,43 kg Thioharnstoff in 3,55 1 AthanoL und 7,1 1 entsalztes Wasser ein. Man rührte 10 min bei 20 ⁰C und gab danach bei 20 bin 25 °G 4,730 kg des in der vorigen Stufe B hergestellten Produktes in 3,55 1 Äthanol zu. Man rührte 3 h bei 20 bis 25 ⁰C. Man kühlte auf 15 bis 20 ^u0 ab und neutralisierte auf einen pH-Wert von 7 mit etwa I,6 Ammoniak (22 ° Be).1.43 kg of thiourea were introduced into 3.55 l of ethanol and 7.1 l of deionized water. The mixture was stirred for 10 min at 20 ⁰ C., and then at 20 am 25 ° G 4.730 kg of the product prepared in the preceding stage B in 3.55 1 of ethanol to. The mixture was stirred for 3 h at 20 to 25 ⁰ C. The mixture was cooled to 15 to 20 ^u 0, and neutralized to a pH value of 7 to about I, 6 ammonia (22 ° Be).

Man riihrto noch 15 min bei. []<.) bis 2^lj C. Ilan nriurL vh unrl vmseh fünfmal, mit 1,8 1 entsalztem Wanner. Man trocknet·, und erhielt I-V.Vl 7 k{-, erwar te toi; Produkt. U:hr;ie l./.mmkt )C>? ⁰C.The mixture is stirred for a further 15 minutes. [] <.) to 2 lj C. Ilan nriurL vh unrl vmseh five times, with 1.8 ^{l of desalinated Wanner.} It is dried · and obtained IV.Vl 7 k {-, expect toi; Product. U: hr; ie l./.mmkt ) C>? ⁰ C.

Das Produkt war identisch mit dem in Stufe Λ und r von Beispiel 3 erhaltenen.The product was identical to that in stage Λ and r of Example 3 obtained.

Stufe D: 2-(2-Tritylaaiino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoes3igsäureäthylester, Syn-Isomeres.Stage D: 2- (2-Tritylaaiino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoes3igsäureäthylester, Syn isomer.

Man (ab 3,41 kg des in der vorigen Stufe 0 erhaltenen Produktes in 17 1 Methylenchlorid und 2,275 1 Triäthylamin. Man rührte 15 min und gab innerhalb 1 h unter Rühren und unter Stickstoff bei 20 bis 25 ⁰C 4,55 kg Tritylchlorid zu. Man rührte 20 h bei 20 bis 25 ⁰O unter Stickstoff und das Triathylaminhydro - chlor id kristallisierte aus.Man (from 3.41 kg of the product obtained in the previous stage 0 in 17 1 of methylene chloride and 2.275 1 of triethylamine. The mixture was stirred 15 min and was added over 1 h with stirring under nitrogen at 20 to 25 ⁰ C to 4.55 kg trityl chloride . the mixture was stirred for 20 h at 20 to 25 ⁰ O under nitrogen and the Triathylaminhydro - chloro id crystallized out.

Man goß uui und wusch mit 10,2 1 0,5 N eisgekühlter Salzsäure und zweimal mit 10,2 1 entsalztem Eiswasser. Man extrahierte wieder die V/aschwasoer mit je (en serie) 1,7 1 Methylenchlorid. Man trocknete, filtrierte, spülte mitIt was poured and washed with 10.2 1 0.5 N ice-cold hydrochloric acid and twice with 10.2 l of deionized ice water. The V / aschwasoer were extracted again with each (en series) 1.7 1 Methylene chloride. It was dried, filtered and rinsed with

709830/1035 BAD ORIGINAL709830/1035 ORIGINAL BATHROOM

1,7 1 Hgthyienchlorid. Man destillierte trocken im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von ^r)O (J.1.7 l of hydrogen chloride. It was distilled dry in vacuo at a temperature below ^r ) O (J.

Hau erhielt ^:J,425 kf^r, κοΙιρχ·αι1 iik t.Hau received ^: J, 425 kf ^r , κοΙιρχ · αι1 iik t.

I)LOLiCfJ Produkt wurde wieder bo i 20 b i tj 25 U Ln 3,4 1
Methanol aufjjeliis t, 'nan pil) innerhalb 1 h bei 20 bin 2f3 0 unter- hühren und indem man /au.· Kr is ta Ll isat ion animpfte
?., i L en tsa l·/, tes Wasser /,u. Man rührte noch 1 h, zentrifugierte, rührte zweimal mit 1,7 1 Methanol mit 25 "³A WasserI) LOLiCfJ product was again bo i 20 bi tj 25 U Ln 3.4 1
Methanol aufjjjeliis t, 'nan pil) within 1 h at 20 am 2f3 0 and by inoculating /au.· Kr is ta Ll isat ion
?., i L en tsa l · /, tes water /, u. The mixture was stirred for a further 1 h, centrifuged, stirred twice with 1.7 l of methanol with 25 " ³ A of water

ο
an, trocknete bei 40 C und erhielt 7,165 kg erwartetes Produkt.ο
on, dried at 40 C and obtained 7.165 kg of expected product.

i)as Produkt war identisch mit dem in Stufe B von Beispiel 3 erhaltenen.i) the product was identical to that in stage B of example 3 received.

Stufe I¹/¹: Na Lr Lumsal;; der 2-( 2-Tr itylamino-4-thi'i/,olyl)-2— me thoxy im Lnoace tamidosüure , Syn-Isomeres . .Stage I ^1/1: Na Lr Lumsal ;; 2- (2-Tr itylamino-4-thi'i /, olyl) -2- methoxy in Lnoace tamido acid, syn isomer. .

Man führte 4,175 k^ den in der vorigen Stufe 1) erhaltenen Produktes in 20,9 1 Äthanol ein. Mau hielt es am Rückflußkoohen unter laihren und unter ,'. t icks toff. Man erliielt eine vollkommene bosun^ab 55 ^f;.4.175 k ^ of the product obtained in the previous stage 1) were introduced into 20.9 l of ethanol. Mau held it at the reflux cows under the laihren and under '. ticks toff. You got a perfect bosun ^ from 55 ^f; .

Man ließ beim KLi lci'l ußkorhon unter stickstoff 5,235 1 etwa
Z U ooda Lü;;unf e inl.x i cMJon . in ■> Kr iu ta Ll isation trat rasch
ein. Man rührte 1 h bei kill·¹·; fluükochen unter S t ickstoff. Kan bracht. dvn vurat:-; auf 20 bin 25 ^JU up. i h LoIt ihn 2 h auf dieser Temperatur. Man snuf-to ab, wusch viermal mit 2,1 1One left at the KLi lci'l ußkorhon under nitrogen about 5.235 liters
ZU ooda Lü ;; unf e inl.xi cMJon. The crisis occurred quickly
a. The mixture was stirred at kill x ¹ x for 1 h; Fluükochen under nitrogen. Kan brought. dvn vurat: -; on 20 am 25 ^J U up. ih LoIt him 2 h on this temperature. One snuf-to off, washed four times with 2.1 1

Äthanol, trocknete und erhielt 4,02 k_tT erwartetes Produkt.Ethanol, dried and received 4.02 k _t T expected product.

Stufe l·¹: 2-(2-Tr itylamino-4-thiazolyl)-2-tnethoxy iminoeos if;säure , Syn-lsomeres .Level 1 · ¹ : 2- (2-Tr itylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy iminoeos if; acid, syn-isomeres.

Man _t ^ri;ab 500 g des in der vorigen Stufe E erhaltenen Produktes, das 440 τ TrcK^re.nprodukt entiprach, in 2,5 1 Methylenchlor id. Man ,vib innerhalb von 2 min bei 20 bis 25 C! unterOne ^ri _t; from 500 g of the obtained in the preceding stage E product, the 440 ^ τ TRCK re.nprodukt entiprach, id in 2.5 1 of methylene chloride. Man, vib within 2 min at 20 to 25 C! under

709830/ 1 035709830/1 035

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Rühren und unter Stickstoff 2 1 etwa 1 normaler Salzsäure zu. Man rührte 2 h bei 20 bis 25 ⁰C unter Stickstoff. Man dekantierte die Methylenchlorid-Phase ab und wusch sie dreimal mit 2 1 entsalztem Wasser. Man extrahierte wieder die Wa.sehwäsr.er mit je 1 1 Me thy lenohlorid. Mau trocknete, n;ab 25 ρ Aktivkohle zu, saunjte ob, npii] te mit Melhylenchlorid, destillierte trocken und erhielt 481 ρ des Rohproduktes. Man nahm r,ie mit 2,1 1 Isopropyläthcr wieder ?mf. Man saugte ab, wusch zweimal mit 420 cm Isonropy]äther. Man trocknete im Vakuum bin zum konstanten Gewicht und erhielt, '12'1,G F, des erwarteten Produktes.Stir and add about 1 normal hydrochloric acid under nitrogen. The mixture was stirred for 2 h at 20 to 25 ^° C. under nitrogen. The methylene chloride phase was decanted off and washed three times with 2 liters of deionized water. The water washers were extracted again, each with 1 liter of methylene chloride. Mau dried over 25 ρ activated charcoal, saunjte ob, npii] te with methylene chloride, distilled dry and obtained 481 ρ of the crude product. One took r, ie with 2.1 l isopropyl ether again? Mf. It was suctioned off, washed twice with 420 cm of isonropy] ether. Drying in vacuo to constant weight gave, '12'1, G F, of the expected product.

Das Produkt war identisch mit dem in .Stufe C von Beispiel erhaltenen.The product was identical to that in .Stage C of Example received.

Stufe G: Diäthylaminsalz der 3-AcciDxy'[tethyl-7-/2-(2-tritylaminoH-thiazolyl)-2-methoxyiminoaeetarnido/ceph-(3)-em-4 carbonsäure, Syn-Isomeres.Stage G: Diethylamine salt of 3-AcciDxy '[ethyl-7- / 2- (2-tritylaminoH-thiazolyl) -2-methoxyiminoaetarnido / ceph- (3) -em-4 carboxylic acid, syn isomer.

Man gab 2U0 r 2-(2-Tritylamino-4-thia-They gave 2U0 r 2- (2-tritylamino-4-thia-

zolyl)-2-methoxyiminoesaigsaurc!, die man in der vorigen Stufe F erhalten hatte, "n 1200 er Methylenchlorid. Man hielt die Suspension beim Kückflußkochen unter Rühren unter Argon und danach destillierte man bei Normaldruck 600 cm Methylenchlorid ab. Man brachte den Ansatz auf 13 bis 20 ⁰C und lie(3 danach unter Beibehaltung dieser Temperatur 54 g Dicyclohexylcarbodiimid in 54 cm Methylenchlorid einfließen. Man rührte 1 h bei 13 bis 20 ⁰C unter Argon und gab danach innerhalb von 15 min bei dieser Temperatur eine Lösung zu, die man auf der Stelle aus 61,4 R 7-Aminocephalosporansäure in 900 ein Methylenchlorid und 63 cm Triäthylumin hergestellt hatte. Man rührte 1 h und 30 min bei 20 °0 (pH-Wert von 6,5 bis 7). Man gab darauf 50 cm Essigsäure zu, ließ 15 m,in unter Rühren bei 20 ⁰C stclion und saugte danach ah, um die eingesetzte (de depart) 7-Aminocephalosporansäure zu entfernen. Man spülte viermal mit 200 cm Methylenchlorid. Die organische Lösung wurde dreimal mit 400 cm^ entsalztem Wasserzolyl) -2-methoxyiminoesaigsaurc !, which had been obtained in the previous stage F, "n 1200 methylene chloride. The suspension was kept while refluxing with stirring under argon and then 600 cm of methylene chloride was distilled off at atmospheric pressure. The batch was applied 13 to 20 ^° C. and then, while maintaining this temperature, 54 g of dicyclohexylcarbodiimide in 54 cm of methylene chloride were poured in. The mixture was stirred at 13 to 20 ^° C. under argon for 1 hour and a solution was then added at this temperature over the course of 15 minutes a methylene chloride and 63 cm of triethylumin were prepared on the spot from 61.4 R 7-aminocephalosporanic acid in 900. The mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes at 20 ° C. (pH 6.5 to 7) cm of acetic acid, was 15 m, stclion in with stirring at 20 ⁰ C and sucked then ah, in order to remove the used (de depart) 7-aminocephalosporanic acid. was flushed four times with 200 cm of methylene chloride. the organic solution was washed three times with 400 cm ^ desalinated water

gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet.washed and then dried over magnesium sulfate.

709830/1035709830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Han .ΊηιΐΓΐ,ο ab, spülte zweimal mit 2UO cm Methylenchlorid und destillierte trocken unter Argon.Han .ΊηιΐΓΐ, ο off, rinsed twice with 2UO cm of methylene chloride and distilled dry under argon.

Der trockene ölige hxtrakt wurde bei 20 bis 25 ⁰C unter Kühren und unter Argon in 7OO cn³ Dioxan aufgelöst. Man destillierte im Vakuum und unter Argon bei einer Temperatur unterhalb von 30 ^ü(; 300 cm ^ einer Mischung von Dioxan und Hethylenchlorid ab. Man brachte den Ansatz auf 20 ⁰O + 2 ° und f;ab danach 500 cm üchwefeläther zu. Man gab 52 cm Diethylamin zu. Nacli etwa 10 min kristallisierte das Diäthylaminsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2— methoxyiminoessig3äure aus. Man hielt sie 1 Ii unter Argon bei 20 °. Man saugte nl>, spülte dreimal mit 100 cm The dry oily hxtrakt was at 20 to 25 ⁰ C under Kühren under argon in dioxane 7OO cn ³ dissolved. Was distilled under vacuum and argon at a temperature below 30 ^above (300 cm ^ a mixture of dioxane and Hethylenchlorid from They took the approach 20 ⁰ O + 2 °, and f;. From then 500 cm üchwefeläther to one existed. 52 cm of diethylamine. After about 10 minutes the diethylamine salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid crystallized out. It was kept under argon at 20.degree cm

einer Lösung aus Dioxan und Äther. Man trocknetea solution of dioxane and ether. One dried

das wiedergewonnene Diäthylaminsalz und erhielt davon 113,6 g. Die organische Lösung wurde innerhalb von 30 rain unter Kühren in 3,25 1 Isopropyläther ausgefällt. Man ließ 15 rain rühren und zentrifugierte danach im Vakuum. Man spülte zweimal mit 400 cai^; Isopropyläühcr, trocknete im Vakuum und erhielt 132 g eines Produktes, das identisch mit dem in Beispiel 5 erhaltenen war.the recovered diethylamine salt and obtained 113.6 g thereof. The organic solution was precipitated in 3.25 l of isopropyl ether within 30 rain with stirring. It was allowed to stir 15 rain and then centrifuged in vacuo. One rinsed twice with 400 cai ^; Isopropyl acid, dried in vacuo and obtained 132 g of a product which was identical to that obtained in Example 5.

Beispiel 22Example 22

3-Acetoxymethy1-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceta^[nido/ceph-( 3 )-em-4-carbonsäure , öyn-Isoi.-ieres .3-Acetoxymethyl 1-7 / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoaceta ^[ nido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, öyn-Isoi.-ieres.

1 ^ci2 g des im vorigen Beispiel 21 erhaltenen Produktes wur-1 ^c i2 g of the product obtained in the previous example 21 was

oO

den unter Kühren und unter Argon bei 23 bis 30 0 in 347 cm Ame ioensUure und 37 cm entsalzten V/asser eingeführt. Es löste α ich vollkommen auf und !friphenylcarbinol kristallisierte aus. Man ließ unter Argon 2 h und 30 min bei 23 bis 30 ⁰C rühren und fällte danach innerhalb von 15 min unterthe water introduced with stirring and under argon at 23 to 30 0 in 347 cm of ammonia and 37 cm of desalted water. It solved α I completely and! Friphenylcarbinol crystallized. The mixture was left to stir under argon for 2 hours and 30 minutes at 23 to 30 ^° C. and then precipitated within 15 minutes

3 Kühren in 1740 cm entsalztem V/asser und 847 g 'immonium-3 chills in 1740 cm of desalinated water and 847 g of immonium

sulfat aus. Man ließ 30 min führen. Man r,aurf;e nb, spülte zweimal mit 174 cm entsalztem Wasser, trocknete im Vakuum bei 25 bis 30 ⁰C und erhielt 147 g einer Mischung des erwarteten Produktes und Triphenylcarbinol. Man rührtesulfate. It was allowed to run for 30 minutes. Man r, aurf; e nb, rinsed twice with 174 cm of deionized water, dried in vacuo at 25 to 30 ^° C. and obtained 147 g of a mixture of the expected product and triphenylcarbinol. One stirred

703830/1035703830/1035

ORIGINAL ₁1NSPECTH)ORIGINAL ₁ 1NSPECTH)

2702b012702b01

das Rohprodukt 1 h bei 1U bin 20 ⁰G in 735 cV Äther an. Man naunte ab, spülte zweimal mit 147 cmthe crude product for 1 h at 1U bin 20 ⁰ G in 735 cV ether. One naunte, rinsed twice with 147 cm

Äbhef, trocknete bei 25 bis 30 °ü und erhielt 39 gÄbhef, dried at 25 to 30 ° and received 39 g

des erwarteten Produkten.of the expected products.

Diesen Produkt wurde unter¹ Rühren und unter i\ t Lok» to.fr in 445 cnr'A thanol angerührt. Die ,Sun penn ion wurde auf 45 bis 50 G unter Rühren gebracht und 1 h bei dienen Bedingungen gehalten. Man rührte darauf 1 h bei 13 bis 20 ⁰O. Man ;:-,url.o rib, spülte zweimal mit 45 cm , trocknete im VakuumThis product was mixed with ¹ stirring and i \ t Lok "to.fr in 445 cnr'A THANOL. The sun penn ion was brought to 45 to 50 G with stirring and held at the same conditions for 1 hour. The mixture was stirred out for 1 hour at 13 to 20 ⁰ O. one; -, url.o rib, washed twice with 45 cm, dried in vacuo

bei 20 °0 und erhielt 76, 'J 5 g des erwarteten Produktes.at 20 ° 0 and obtained 76.5 g of the expected product.

Diesen Produkt wurde mit 230 cm l'Jss igsäure vernetzt. Han rührte 15 min unter Stikstoff und gab danach 77 cm^ entsalztes Wasser ai. Man gab danach zu diener Lösung ungefähr 700 cm"* Wasser. Man ließ 1 h bei 13 bis 20 ⁰C rühren und gab danach innerhalb von ungefähr 1Ü min 269 g Ammoniumsulfat zu; man Iiei3 15 min stehen und gab danach 3,35 g Aktivkohle zu. Man ließ 15 min rühren, r.'ui; ;l;o nh und spülte mit 77 cm' entsalztem Wasser mit 25 ','> Essigsäure. Man gab be L 13 bis 20 °0 unter Rühren 154 cm Ame incruäure zu, gab einen Impfkristall des Endproduktes zu und begünstigte danach die Kristallisation durch Kratzan. Man rührte 2h bei 13 bis 20 ⁰C und danach 2 h bei 0 ⁰O + 5 ⁰O. Man nrni^te ab und wusch viermal mit 77 cmThis product was crosslinked with 230 cm of acetic acid. Han stirred under nitrogen for 15 minutes and then gave 77 cm ^ of desalinated water ai. Then was added to diener solution about 700 cm "* water was allowed for 1 h at 13 to 20 ⁰ C to stir and was thereafter within about 1T min 269 g ammonium sulfate;. Are one Iiei3 15 minutes and thereafter gave 3.35 g of activated carbon The mixture was stirred for 15 minutes, r.'ui;l; o nh and rinsed with 77 cm 'of deionized water with 25 ', '> acetic acid. 154 cm of amine acid were added at 13 to 20 ° with stirring admitted a seed crystal of the end product and then favored the crystallization by Kratzan. the mixture was stirred for 2 h at 13 to 20 ⁰ C and then 2 h at 0 ⁰ O + 5 ⁰ O. one nrni te ^ and washed four times with 77 cm

entsalztem Wasser mit 5 "l> Ameisensäure. Man trocknete bei 20 bin 25 ⁰C im Vakuu
Forin des Formiates.desalinated water with 5 "l> formic acid. It was dried at 20 am 25 ⁰ C in Vakuu
Forin des Formiates.

20 bin 25 ⁰C im Vakuum. Man erhielt 49,45 g Produkt in20 to 25 ⁰ C in a vacuum. 49.45 g of product were obtained in

Das erhaltene Formiat wurde unter Rühren 1 h bei 45 bis 50 ⁰C in 250 cm Äthanol angerührt und danach 1 h bei 13 bis 20 C stehengelassen. Man sfiufite nb, spülte zweimal mitThe formate obtained was stirred for 1 hour at 45 to 50 ^° C. in 250 cm of ethanol and then left to stand at 13 to 20 ° C. for 1 hour. Man sfiufite nb, rinsed twice with

50 cm Äthanol. Man trocknete bei 20 ⁰G im Vakuum und danach 10 bis 15 h bei 35 bis 40 ⁰G. Man erhielt 45,45 g des erwarteten Produktes. /öL /^ = + 64,5 °(bei 0,5 i* in50 cm ethanol. It was dried at 20 ⁰ G in vacuum and then 10 to 15 h at 35 to 40 ⁰ G. This gave 45.45 g of the expected product. / öL / ^ = + 64.5 ° (at 0.5 i * in

sser mit 0,5 i° NaIICO₅)sser with 0.5 ° NaIICO ₅ )

703830/ 103 5 BAD ORIGINAL703830/103 5 ORIGINAL BATHROOM

Dar; Produkt war identisch ra ί b dem Lti den Ce ifip i ölen 4, 6 und 20 erhaltenen.Dar; Product was identical to the Lti den Ce ifip i oils 4, 6 and 20 obtained.

Be i i.; ρ Le.I 23Be i i .; ρ Le.I 23

iia t r Lu'in;a.l ϊ, der 3-Ae e t; oxy me thy 1-7-/2- ( 2 -am L η ο- 4- thiazolyl )-L! —trio thoxy Lminoaceta'ii id υ/ο e ph- ( '5 )-< i;i-4-earbomi;iure, kristall i- :; i ort er: IJyn-lsomcres .iia tr Lu'in; al ϊ, the 3-Ae et; oxy me thy 1-7- / 2- (2 -am L η ο- 4- thiazolyl) -L! —Trio thoxy Lminoaceta'ii id υ / ο e ph- ('5) - <i;i-4-earbomi; iure, crystal i-:; i place it: IJyn-lsomcres.

[lan löste 19, '3 ^ 3-Aoo toxymc th;/l-7-/2-( 2--amino-4-thiazoly.l )-2 -me thoxy Lm Lnoaee tarn id ο/no ph-(3 )-em-4-car bonsai' re , oy_n-Isonievc;, das man gemäß den lie i.npielen 4, 6, 20 jder 22 erhalten hatte, in 65 cm^ einer 1 molaren Na triumacetatlösun^ in Methanol. Man 1 ieü 35 min hei Raumtemperatur kristall L-üieren, pib innerhalb I h 4C) cm' Äthanol zu, rührte 2 h und 30 min im Eii>wa::r;erbcul v/e i tor, r-'U^to nh und wusch[lan solved 19, '3 ^ 3-Aoo toxymc th; / l-7- / 2- (2-amino-4-thiazoly.l) -2 -me thoxy Lm Lnoaee tarn id ο / no ph- (3 ) -em-4-car bonsai're, oy_n-isonie vc; , which had been obtained according to the numbers 4, 6, 20 and 22, in 65 cm ^ of a 1 molar sodium acetate solution in methanol. Man 1 ieü 35 min hei room temperature crystal L-üieren, pib to within I h 4C) cm 'ethanol, stirred for 2 h and 30 min in Eii> wa :: r; erbcul v / ei gate, r-'U ^ to nh and washed

.-,we i mal in it HiLCe von H) cm"" einer· He thanol-A thanol-Hicehurw; (1:1); zweimal mit ilLlie von 10 cn Äthanol und danach ,wcimal mit Hilfe von 20 cn^; Zither, iiach dem 'L'rooknen (2 h 1 -ttif- bei 45 °C im Vakuum und 4 j h lang im Vakuum über oehwelelijäure) erhielt man 16,191 ($ kristall i- :! ι c r teii Produkt..-, we i times in it HiLCe of H) cm "" of a · He thanol-Aethol-Hicehurw; (1: 1); twice with an amount of 10 cn of ethanol and then, twice with the aid of 20 cn ^; Zither, after the 'L'rooknen (2 h 1 -ttif- at 45 ° C. in a vacuum and 4 years in a vacuum over oehwelelic acid) one received 16,191 ($ crystal i-:! Ι cr part of the product.

Indem man unter Vermeidung ,je_t';L iclion Kontakte.'! mit der i.ui t t'euch t i,'-;ke i t arbe ite te, erh Lc 1 t man ein J'rodukt mit den nuchs teilenden physikalischen Konstanten:By avoiding, je _t '; L iclion contacts.'! with the i.ui t t'euch ti, '-; ke it work ite te, one obtains a J'product with the also dividing physical constants:

H.,0 (Kar3 Fischer) = 0,2 ·/■H., 0 (Kar3 Fischer) = 0.2 · / ■

Metlianol ^ 0,1 /o J- i'.en t j mmunf-; durch ChromatographieMetlianol ^ 0,1 / o J- i'.en tj mmunf-; by chromatography

Äthanol : 0,45 > J "in dta :) ,^!.api'pha:;eEthanol: 0.45> J "in dta :) ^,! .Api'pha:; e

Analyse: C₁₆H₁₆O₇N₃S₂Na = 477,5Analysis: C ₁₆ H ₁₆ O ₇ N ₃ S ₂ Na = 477.5

berechnet: % C 40,24 '/> H 3,33 >'> M 14,67 Ά 'J Π, 43 '/> Na 4, Ji gelunden: 39,9 3,5 14,5 13,1 4,3calculated: % C 40.24 '/> H 3.33>'> M 14.67 Ά 'J Π, 43 '/> Na 4, Ji gelunden: 39.9 3.5 14.5 13.1 4, 3

An der LuTt stehen β el α..-; π en nalim dnn Produkt winder Wasser auf.At the LuTt are β el α ..-; π en nalim dnn product winder water on.

7 Ü <J Ö 3 Ü / 1 0 3 5 BAD 'OWQlNAL7 nights <J Ö 3 nights / 1 0 3 5 BAD 'OWQlNAL

JJi ο Köntgen-Cpektren (l)ebye ooherrnr) erlaubten, die kristalline struktur des erhaltenen Produktes zu bestätigen,JJi ο Köntgen spectra (l) ebye ooherrnr) allowed the to confirm the crystalline structure of the product obtained,

Man konnte ebenso Isopropanol anstelle von Äthanol verwenden, um die Kristallisation des erwarteten Produktes v,u errt i clien.You could just as isopropanol instead of ethanol use, v to the crystallization of the expected product u i errt clien.

Beispiel 24Example 24

llatr iumsala der 3-<\eetoxyme th.y] ~'(-/2-( 2~amino-4-thiazolyl)- ?-me lhoxy im j .noacetamido/ceph~( "⁷J) — t?rn—Ί -carbonsäure, kristellisicrtcs Syn-lsomeres.llatr iumsala der 3 - <\ eetoxyme th.y] ~ '(- / 2- ( 2 ~ amino-4-thiazolyl) -? -me lhoxy im j .noacetamido / ceph ~ (" ⁷ J) - t? rn— Ί -carboxylic acid, crystallisicrtcs syn -lsomeres.

.Stufe Λ: Solvat von 3-.Aoetoxytnethyl-7-/2-(2—amino—4~ thiur.olyl )-2-uie üioxy iminoacetamido/ceph-( 5)-ei:.-4-oiirboii£?äure, -J Liooierei.ii, und Ameisensäure.Stage Λ: Solvate of 3-aoetoxytethyl-7- / 2- (2-amino-4 ~ thiur.olyl) -2-uie üioxy iminoacetamido / ceph- (5) -ei: .- 4-oiirboii £? acid, -J Liooierei.ii, and formic acid.

Man ,"^b in kleinen Mengen und unter Jüüiren 37,2 f, Diäthylarnin;3alz der 3-Acetoxyraethyl-7-/2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-meLhoxy im Jnoacetamido/ceph-(3)-ei;.-4-c.arbonsi ure, dan man /^remäß dem Beispie] ^l5 hergestellt hatte, in eine Mischung aus 220 cm''reiner Ameisensäure und 220 cm 'Wasser. Man rührte 30 min bei 50 °ü, kühlte ab und entfernte durch J''iltri'.ren 50,1 g Triphenylcarbi.nol. Man goß in das i'iltrat i\\A) um"⁵ Wasser, entfernte mit Kohle einen leichten Ni.cder-ί;c}j ) ■ ι;: und dampfte bei 40 ⁰C im Vakuum ein, bis sich ein Hied-.;) sehlag bildete. Man fügte 200 cai^J wasserfreiesMan, "^ b in small amounts and under Jüüiren 37.2 f, diethylamine; 3-salt of 3-acetoxyraethyl-7- / 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-methoxy in the jnoacetamido / ceph- (3) - ei;. .- 4-c.arbonsi acid, dan man / ^r emäß the Step Example] ^l 5 was prepared in a mixture of formic acid and 220 cm''reiner 220 cm 'of water was stirred for 30 min at 50 ° ü, cooled ., and by remote g J''iltri'.ren 50.1 Triphenylcarbi.nol was poured into the i'iltrat i \\ a) to ^"5 water, removed with charcoal-a slight Ni.cder ί; c} j ) ■ ι ;: and evaporated at 40 ⁰ C in a vacuum until a low.;) Sehlag formed. 200 cai ^J anhydrous was added

zu, kühj.v; mit Eis al, filtrierte, wusch mit Äthanol und mit Äther und trocknete im Vakuum.to, kühj.v; with ice al, filtered, washed with Ethanol and with ether and dried in vacuo.

Man erhielt 31,1 g des erwarteten Produktes.31.1 g of the expected product were obtained.

/vuaJysc: O₁₆H₁₇N₁-O₇S₂, HOO₂Il, H₂O = 541 ,5/ vuaJysc: O ₁₆ H ₁₇ N ₁ -O ₇ S ₂ , HOO ₂ II, H ₂ O = 541.5

berechnet: ?i C 39,3 °/Ό H 4,0-3 fo N 13,43 $> S 12,34 "/> HgO 3,46Calculated:? i C 39.3 ° / Ό H 4.0-3 fo N $ 13.43> S 12.34 "/> HgO 3.46

gefunden: 39,2 4,1 13,2 12,3 4,15found: 39.2 4.1 13.2 12.3 4.15

7 09830/1035 ORIGINAL INSPECTED 7 09830/1035 ORIGINAL INSPECTED

Stufe B: Kristallisiertes Natriumsalz.Stage B: Crystallized sodium salt.

15 g des frisch hergestellten Solvates, das man gemäß der Stufe Λ erhalten hatte, wurden in 75 cm Methanol gelöst; man behandelte die Lösung mit 4,5 g Natriumacetat und 3 g Aktivkohle. Nach dem .Filtrieren gab man 5 cm³ Isopropanol unter Rühren zu. Nach 16 h bei O ° isolierte man die Kristalle, wusch mit Äthanol und mit Äther und trocknete 2 h im leichten Vakuum (sous vide pousse) bei 50 ⁰C.15 g of the freshly prepared solvate, which had been obtained according to stage Λ, were dissolved in 75 cm of methanol; the solution was treated with 4.5 g of sodium acetate and 3 g of activated charcoal. After filtering, 5 cm ^{3 of} isopropanol were added with stirring. After 16 h at O °, the crystals are isolated, washed with ethanol and with ether and dried for 2 hours under a slight vacuum (sous vide pousse) at 50 ⁰ C.

Man erhielt 7,95 g erwartetes Produkt.7.95 g of expected product were obtained.

Das Produkt hielt sich darauf kurze Zeit an der freien Luft auf. Man erhielt nachstehende Analysenergebnisse: C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂-I H₂O = 495,5The product then stayed in the open air for a short time. The following analysis results were obtained _{: C 16} H ₁₆ N _{5 NaO 7} S ₂ -IH ₂ O = 495.5

berechnet: $ C 33,73 # H 3,66 $ N 14,14 J-S Na 4,64 ?» S 12,94 gefunden: 33,6 3,7 13,3 4,6 13,2calculated: $ C 33.73 # H 3.66 $ N 14.14 JS Na 4.64 ? » S 12.94 found: 33.6 3.7 13.3 4.6 13.2

Beispiel 25Example 25

Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido/ceph-( 3 )-eni-4-carbonsäure , amorphes Syn-Isomeres.Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy iminoacetamido / ceph- (3) -eni-4-carboxylic acid, amorphous Syn isomer.

Stufe A: Solvat von 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carl)on.säure, üyn-1 some rein, und Äthanol.Stage A: Solvate of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carl) on acid, üyn -1 some pure, and ethanol.

Man löste 52 g des Solvates mit Ameisensäure, das man in Stufe A von Beispiel 24 erhalten hatte, in einer Mischung von 3 1 96 %igem Äthanol und 350 cm Wasser. Man dampfte im Vakuum ein, bis man ein Volumen von ca. 300 cm erhielt. Das Solvat begann im Laufe des Eindampfens auszukristallisieren. Man kühlte 1 h im Eisbad ab, filtrierte, wusch mit etwas Äthanol und trocknete im Vakuum bei Raumtemperatur in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure.One dissolved 52 g of the solvate with formic acid, which one in Stage A of Example 24 had received in a mixture of 3 liters of 96% ethanol and 350 cm of water. One steamed in the A vacuum until a volume of approx. 300 cm was obtained. The solvate began to crystallize out in the course of evaporation. It was cooled in an ice bath for 1 h, filtered, washed with a little ethanol and dried in vacuo at room temperature in Presence of concentrated sulfuric acid.

709830/ 1 035709830/1 035

Man erhielt 44 g des erwarteten Produktes.44 g of the expected product were obtained.

Analyse: C₁₆H₁₇N₅O₇S^O₁U Mol C₂H₅OH = 492,3 berechnet: yS C 42,94 °k H 4,46 <f* Ii'H,23 % S 13,02 gefunden: 43,0 4,4 14,1 12,9Analysis: C ₁₆ H ₁₇ N ₅ O ₇ S ^ O ₁ U mol C ₂ H ₅ OH = 492.3 calculated: yS C 42.94 ° k H 4.46 <f * Ii'H, 23 % S 13, 02 found: 43.0 4.4 14.1 12.9

Stufe B: Amorphes Natriumsalz.Stage B: Amorphous sodium salt.

Man gab 3 g des Solvates mit Äthanol, dao man in Stufe A erhalten hatte, in 60 cm Wasser bei 0 ⁰C und gab unter Rühren 0,504 g Natriumbicarbonat zu, das in 6 cm V/asser gelöst war. Man filtrierte die neutrale Lösung und unterwarf sie unmittelbar darauf einer Gefriertrocknung (lyophilise). Das Produkt hielt sich darauf kurze Zeit an der freien Luft auf.Was added 3 g of the solvate with ethanol, dao had been obtained in Step A, in 60 cm of water at 0 ⁰ C and was added with stirring 0.504 g of sodium bicarbonate, which was dissolved in 6 cm v / ater. The neutral solution was filtered and immediately subjected to freeze-drying (lyophilise). The product then stayed in the open air for a short time.

Man erhielt folgende Analysenergebnisse 1,5 H₂O = 504,47The following analysis results were obtained: 1.5 H ₂ O = 504.47

berechnet: $ C 33,09 '/» H 3,3 # N 13,33 gefunden: 33,2 3,9 13,6Calculated: $ C 33.09 '/ » H 3.3 # N 13.33 found: 33.2 3.9 13.6

Beispiel 26Example 26

Natriumsälz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-ein-4-carbonsäure, kristallisiertes Syn-Isomeres.Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -ein-4-carboxylic acid, crystallized syn isomer.

Man gab zu 4,95 g 3-Acetoxyraethyl-7-/2-(2-amino-4~thiazolyl)~ 2-rnethoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsaUre, üyn-Isomerem, das man gemäß Beispiel 4, 6, 20 oder 22 erhalten hatte, 5 cm Äthanol und danach unter Rühren im Eiswasserbad 10 cm einer 1 molaren wässerigen Natriumbicarbonatlösung (1 M). Nach dem Auflösen gab man 15 cm Äthanol zu, dampfte bei 30 ⁰O im Vakuum ein, nahm mit Äthanol wieder auf und trocknete zur Gewichtskonstanz. Man erhielt ein Pulver, das man mit 15 cm⁵ Methanol wieder aufnahm. Man impfte zur Kristallisation an und ließ eine Nacht im Kühlschrank4.95 g of 3-acetoxyraethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, uyn isomer, which is obtained according to Example 4, 6, 20 or 22, 5 cm of ethanol and then 10 cm of a 1 molar aqueous sodium bicarbonate solution (1 M) with stirring in an ice-water bath. After dissolution was added 15 cm of ethanol to, evaporated in a vacuum at 30 ⁰ O, took with ethanol again and dried to constant weight. A powder was obtained which was taken up again in ^{15 cm 5 of methanol.} It was inoculated to crystallize and left in the refrigerator for one night

709830/ Ί035709830 / Ί035

stehen. Man isolierte 3,407 g kristallisiertes Produkt.stand. 3.407 g of crystallized product were isolated.

Beispiel 27Example 27

Natriums al/, der 3-Aoeto::ymethyl-7-/2-( 2—amino-4-thiazolyl)— 2-racthoxy iminoacetamido/ceph-( 3)-eiu-4-carbons;iure , kristal.l isiertes oyn-Isomcres.Sodium al /, the 3-aoeto :: ymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-racthoxy iminoacetamido / ceph- (3) -eiu-4-carboxylic acid, crystalline oyn isomcres.

Ilen löste 0,5 g amorphes Natriumsalz, das man gemäß Beisjjiel 25 erhalten hatte, in 2 cm Methanol, gab langsam unter Kühren 0,25 cm n-P.utanol zu und kühlte 4-3 h im Kühlschrank bei etwa 6 ⁰C. Die Kristalle wurden mit ein wenig kaltem Methanol gewaschen und 3 h im Vakuum bei 40 ⁰C in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure getrocknet.Ilen dissolved 0.5 g of amorphous sodium salt which had been obtained according to Beisjjiel 25, 2 cm in methanol, was added slowly under Kühren 0.25 cm nP.utanol and cooled to 4-3 h in a refrigerator at about 6 ⁰ C. The crystals were washed with a little cold methanol and ^{dried for 3 h in vacuo at 40 °} C. in the presence of concentrated sulfuric acid.

Man erhielt 0,2 g kristallisiertes Produkt.0.2 g of crystallized product was obtained.

Das Produkt hielt sicli darauf kurze Zeit an der freien Luft auf.The product then held in the open air for a short time on.

Analyse: C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₉. 1,5 H₂O = 504,47 berechnet: # G 33,09 $ H 3,3 ^ N 13,33 ^rß> 0 26,96 gefunden: 33,4 3,3 13,3 27,1Analysis: C ₁₆ H ₁₆ N ₅ NaO ₇ S ₉ . 1.5 H ₂ O = 504.47 calculated: # G 33.09 $ H 3.3 ^ N 13.33 ^r β> 0 26.96 found: 33.4 3.3 13.3 27.1

Wenn man mit analogen Arbeitsbedingungen arbeitete, erhielt man Kristallformen, die kleine Unterschiede aufwiesen, z.B. bei Verwendung von 0,5 Mol 'wasser oder 1 Mol Wasser und 1 Mol Methanol. ·If you worked with analogous working conditions, you received crystal forms that showed small differences, e.g. when using 0.5 mol of water or 1 mol of water and 1 mol of methanol. ·

Die Pöntgen-Spektren (Debye Scherrer) der wie oben erhaltenen Produkte bestätigten die kristalline Natur der erhaltenen Produkte.The Pöntgen spectra (Debye Scherrer) of the obtained as above Products confirmed the crystalline nature of the products obtained.

Beispiel 23 Example 23

Man entwickelte eine Zubereitung zur Injektion mit der formel:A preparation for injection was developed with the formula:

703830/103 5703830/103 5

- 3-Acetoxymethyl-7~/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure 500 mg- 3-Acetoxymethyl-7 ~ / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid 500 mg

- wässeriges steriles Bindemittel (excipient)- aqueous sterile binder (excipient)

q.s.p. 5 cmq.s.p. 5 cm

Beispiel 29Example 29

Man entwickelte eine Zubereitung zur Injektion mit der Formel:A preparation for injection was developed with the formula:

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonsäure 500 mg3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carboxylic acid 500 mg

- wässeriges steriles Bindemittel q.s.p. 5 cm - Aqueous sterile binder qsp 5 cm

Beispiel 30Example 30

Man entwickelte eine Zubereitung zur Injektion mit der Formel:A preparation for injection was developed with the formula:

- Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/ceph-(3)-em-4-carbonstiure ·· 500 mg- Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ceph- (3) -em-4-carbonic acid 500 mg

- wässeriges steriles Bindemittel q.s.p. 5 cm- aqueous sterile binder q.s.p. 5 cm

Beispiel 31Example 31

Man entwickelte eine Zubereitung zur Injektion mit der Formel:A preparation for injection was developed with the formula:

- 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-acetaraido/ceph-(3)-eiü-4-carbonsäure ... 500 mg- 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-methylethoxyimino) -acetaraido / ceph- (3) -eiu-4-carboxylic acid ... 500 mg

- wässeriges steriles Bindemittel q.s.p. 5 cm- aqueous sterile binder q.s.p. 5 cm

709P30/1035709P30 / 1035

Beispiel 32Example 32

Es wurden GeIa tinekapseln (gelulos) mit folgendem Ansatz vorgesehen:Gelatin capsules (gelulos) were made with the following approach intended:

- 3-Ac e t oxy me thy 1-7-/2-(2-am i no -'\ -thiazolyl )-2-methoxyiminoacetamido/-cepb-(3)-ein-4-carbonsä"ure 250 mg- 3-Ac et oxy methyl 1-7- / 2- (2-am i no- '\ -thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -cepb- (3) -ein-4-carboxylic acid 250 mg

- Bindemittel q.s. für eine Gelatinekapsel begrenzt- binder q.s. limited for a gelatin capsule

auf 4-00 mgto 4-00 mg

Beispiel 33Example 33

Es wurden Gelatinekapseln mit folgendem Ansatz vorgesehen:Gelatin capsules were provided with the following approach:

- Natriumsalz der 3-Acetoxymetlryl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure ... 250 mg- Sodium salt of 3-acetoxymetlryl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ... 250 mg

- Bindemittel q.s. für eine Gelatinekapsel begrenzt- binder q.s. limited for a gelatin capsule

auf 400 mgto 400 mg

Beispiel 3^Example 3 ^

Es wurden Gelatinekapseln mit folgendem Ansatz vorgesehen:Gelatin capsules were provided with the following approach:

3-Ace toxyme thy 1-7-/2-(2-c3mino-4-thin zo IyI)-2-(1-methyläthoxyimino)-acctamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure .... 250 mg3-Acetoxyme thy 1-7- / 2- (2-c3mino-4-thin zo IyI) -2- (1-methylethoxyimino) -acctamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid .... 250 mg

- Bindemittel q.s. für eine Gelatinekapsel begrenzt- binder q.s. limited for a gelatin capsule

auf 400 mgto 400 mg

709830/1035 ORIGINAL INSPECTED709830/1035 ORIGINAL INSPECTED

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte:Pharmacological investigation of the invention Products:

Wirksamkeit in vitro.
Verdünnungsmethoden im flüssigen Milieu:Effectiveness in vitro.
Dilution methods in a liquid medium:

Man bereitete eine Reihe Reagenzgläser, in welche man gleiche Mengen ateriles Nährmedium (milieu nutritif) verteilte. Man verteilte in alle Reagenzgläser zunehmende Mengen an Untersuchungsprodukt, und danach wurde jedes Reagenzglas mit einem Bakterienstamm eingeimpft.A number of test tubes were prepared into which one equal amounts of aterile nutrient medium (milieu nutritif) distributed. Increasing amounts of the test product were dispensed into each of the test tubes, and then each was made Test tube inoculated with a strain of bacteria.

Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 43 h im Wärmeschrank bei 37 ⁰C wurde die Wachstumshemmung durch Durchleuchten beurteilt, was erlaubte, die Minimalkonzentrationen der Hemmstoffe (C. Ά. I. ausgedrückt in jug/cm ) zu bestimmen.After an incubation time of 24 or 43 h in the heating cabinet at 37 ^° C., the growth inhibition was assessed by candling, which made it possible to determine the minimum concentrations of the inhibitors (C .. I. expressed in μg / cm).

Folgende Resultate wurden erhalten:The following results were obtained:

(Das Produkt, das mit Λ bezeichnet wurde, war 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-raethoxyiminoacetamido/ ceph-(3)-eiii-4-earbonsäurc , jjrtj^-l(The product labeled Λ was 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-raethoxyiminoacetamido / ceph- (3) -eiii-4-carboxylic acid, jjrtj ^ -l

7098 3 0/1035 ORIGINAL INSPECTiD 7098 3 0/1035 ORIGINAL INSPECTiD

- τ* 90 - τ * 90

3-acet ο::ymetliy 1-7-/2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoaeotumido/ceph-( 3)-em-4-carbonsäure, Anti-lsomeres3-acet ο :: ymetliy 1-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoaeotumido / ceph- ( 3) -em-4-carboxylic acid, anti-isomer

tiimmetiimme

'' . I'l.i. in jug/ml 24 h '' . I'l.i. in jug / ml 24 h

43 h43 h

Staphylococcus aureii" UC 1061 Pen-Sensibel Staphylococcus aureus UC 112^r! i'en-Keo istentStaphylococcus aureii "UC 1061 Pen-Sensible Staphylococcus aureus UC 112 ^r ! I'en-Keo istent

Staphylococcus aureus Exp. Ho. ^l34146 Streptococcus pyogenes A 561 Bacillus subtil is ATC(J 6633 ttscherichia CoIi ST UC 1020Staphylococcus aureus Exp. Ho. ^L 34146 Streptococcus pyogenes A 561 Bacillus subtle is ATC (J 6633 ttscherichia CoIi ST UC 1020

Uacherichia CoIi KT UC 1261Uacherichia CoIi KT UC 1261

Eg eher ich ia CoIi Exp. TO₂^V Efieher ichia CoIi RG R55 123D Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 Klebsiella pneumoniae 2536 R Proteus mirabilis (indol-) Λ Salmonella typhimurium 420Eg rather i ia CoIi Exp. TO ₂ ^ V Efieher ichia CoIi RG R55 123D Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 Klebsiella pneumoniae 2536 R Proteus mirabilis (indole) Λ Salmonella typhimurium 420

Enkerobacter cloacae 6 31Enkerobacter cloacae 6 31

55 55 1010 1010 55 1010 0,50.5 0,50.5 22 VJlVJl 33 33 11 11 22 22 VJlVJl 1010 0,60.6 0,60.6 2020th 4040 22 22 22 22 4040 4040

709330/ 1 ORIGINAL INSPECTED709330/1 ORIGINAL INSPECTED

Produkt von Produkt von Produkt AProduct of Product of Product A

Beispiel 4, Beispiel 7Example 4, example 7

6, 20, 226, 20, 22

Stämme C.K.I in jag/ml CN.I. in yug/ml CI-I.I. in pg/mlStrains CKI in jag / ml CN.I. in yug / ml CI-II in pg / ml

24 h 43 h 24 h 43 h 24 h 43 h24 h 43 h 24 h 43 h 24 h 43 h

Staphylococcus aureus ATCC 5 633Staphylococcus aureus ATCC 5 633

Pen-Sensibel = UC 1061 1 1 1 2 40 40Pen-sensitive = UC 1061 1 1 1 2 40 40

Staphylococcus aureus UC 1 123Staphylococcus aureus UC 1 123

Pen-Eesistent 2 2 2 3 ) 40 )40Pen-resistant 2 2 2 3) 40) 40

^ Staphylococcus aureus exp. ITo. 54 146 3 3 2 2 40 40^ Staphylococcus aureus exp. ITo. 54 146 3 3 2 2 40 40

^ Streptococcus pyogenes L 561 0,02 0,05 0,01 0,01 0,4 0,<^ Streptococcus pyogenes L 561 0.02 0.05 0.01 0.01 0.4 0. <

σ Streptococcus faecalis 5 432 2 2 1 3 > 40 >4Cσ Streptococcus faecalis 5 432 2 2 1 3> 40> 4C

-* Streptococcus faecalis 99 ? 74 2 3 3 10 ) 40 )40- * Streptococcus faecalis 99? 74 2 3 3 10) 40) 40

J£ Bacillus subtil is ATCC 6 633 0,2 1 12 20 20J £ Bacillus subtle is ATCC 6 633 0.2 1 12 20 20

üscherichia CoIi Tetracyclin-sensibelüscherichia CoIi Tetracycline-sensitive

ATCC 9 637 = UO 1020 0,2 0,2 0,1 0,1 20 40ATCC 9 637 = UO 1020 0.2 0.2 0.1 0.1 20 40

Produkt von Produkt von Produkt AProduct of Product of Product A

Beispiel 4, Beispiel 7
6, 20, 22Example 4, example 7
6, 20, 22

Stämme C.M.I, in /ag/al C. Ά. I. in ug/mi C.i-I.I. in jug/mlStrains CMI, in / ag / al C. Ά. I. in µg / ml Ci-II in µg / ml

24 h 43 h 24 h 43 h 24 h 43 h24 h 43 h 24 h 43 h 24 h 43 h

Escherichia CoIi Tetracvclin-resistentEscherichia Coli Tetracvclin-resistant

ATCC 11 303 = UC 1261 0,32 0,02 ^⁰'⁰² ^⁰'^{02 2 2} ATCC 11 303 = UC 1261 0.32 0.02 ^ ^{0 '02} ^ ⁰ ' ^{02 2 2}

Escherichia CoIi Sxp. TO₂^Bg 0,1 0,1 0,05 0,05 5 5Escherichia CoIi Sxp. TO ₂ ^ Bg 0.1 0.1 0.05 0.05 5 5

ο Escher ichia CoIi Gentamicin-·, Tobramycm-ο Escher ichia CoIi Gentamicin-, Tobramycm-

i£> resister.t, R 55 123 3 0,6 0,6-1 0,1 0,1 10 10 ' i £> resister.t, R 55 123 3 0.6 0.6-1 0.1 0.1 10 10 '

£ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,02 0,02 \>0,02 ^C,02 1 1£ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0.02 0.02 \> 0.02 ^ C, 02 1 1

_± Klebsiella pneumoniae 2 556 Gentamicin _ ± Klebsiella pneumoniae 2 556 gentamicin

ο resistent 0,6 0,6 0,2 0,2 )40 >40ο resistant 0.6 0.6 0.2 0.2) 40 > 40

cn Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,02 0,02 ζθ,Ο2 <C,02 2 2cn Proteus mirabilis (indole) A 235 0.02 0.02 ζθ, Ο2 <C, 02 2 2

Proteus vulgaris (indol +) A 232 2 40 0,2 0,6 >40 >40Proteus vulgaris (indole +) A 232 2 40 0.2 0.6> 40 > 40

Salmonella typhimurium 420 0,2 0,2 0,1 0,1 20 20Salmonella typhimurium 420 0.2 0.2 0.1 0.1 20 20

StäaaeStaaae

Produkt von Beispiel 4, 6, 20, 22Product of Example 4, 6, 20, 22

Produkt von Beispiel 7Product of Example 7

Produkt AProduct A.

O.H.I, in yug/al C.i-i.I. in yug/mlO.H.I, in yug / al C.i-i.I. in yug / ml

43 h43 h

2424

C .H.I. in ^ug/iil 24 h 43 hC .H.I. in ^ ug / iil 24 h 43 h

OO LO OOO LO O

O CO CTIO CO CTI

Providencia LuProvidencia Lu

Pseudotnonas 3 935 Exp. SGPseudotnonas 3,935 Exp. SG

Serratia Gentamicin-res istent; 2Serratia Gentamicin-res istent; 2

Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae

PseudOGonas 3951 S.GTPseudOGonas 3951 S.GT

Staphylococcus SmithStaphylococcus Smith

Zscherichia CoIi GalleZscherichia CoIi Galle

Ξ3οηβΓίοηΐ3 CoIi 3^Ξ3οηβΓίοηΐ3 CoIi 3 ^

ÜJscherichia CoIi T 25 Ss eher ich ia CcIi T' 96ÜJscherichia CoIi T 25 Ss rather i ia CcIi T '96

55 55 1010 4040 11 11 4040 4040 4040 >40> 40 ΛΛ 11 0,10.1 0,20.2 0,050.05 0,050.05 0,050.05 0,050.05 0,050.05 0,050.05

10 110 1

2
202
20th

4040 >> 4C4C 4040 >> 4040 4040 >> 4040

Produkt aus Beispiel 9Product from example 9

S cäiime C.II.I. in i.ig/mlS caiime C.II.I. in i.ig / ml

24 h 4'3 h24 h 4'3 h

οLaphylococcus aureuo ATOO 5 63*οLaphylococcus aureuo ATOO 5 63 *

Pen-sens ibel 1 2Pen-sensitive 1 2

Staphylococcus aureus UO 1 12.3Staphylococcus aureus UO 1 12.3

Pen-res is tent 2 2Pen-res is tent 2 2

Staphylococcus aureus exp. Wo. ^4 146 2 2Staphylococcus aureus exp. Where. ^ 4 146 2 2

Staphylococcus aureus Oo 15 Oephalexin-Staphylococcus aureus Oo 15 Oephalexin-

resiatent 10 20resident 10 20

Streptococcus pyogenes Λ 561 0,02 0,02Streptococcus pyogenes 561 0.02 0.02

Streptococcus faecal is 5 432 2 10Streptococcus faecal is 5 432 2 10

Bacillus subtil is ATOO 6 633 1 1Bacillus subtle is ATOO 6 633 1 1

L'scher ichia Ooli Te tracycl in-sens ibelL'scher ichia Ooli Te tracycl in-sens ible

ATOC 9 637 11ATOC 9 637 11

bischer ichia Ooli Te tracycl in-rcs istentbischer ichia Ooli Te tracycl in-rcs istent

ΛΤ0Ο 11 303 0,1 0,1ΛΤ0Ο 11 303 0.1 0.1

Escherichia CoIi lixp. TOp^-B^- 1 1Escherichia CoIi lixp. TOp ^ -B ^ - 1 1

Äscher ichia Ooli Gentamicin-, Tobrain.ycin-Liming ichia ooli gentamicin-, Tobrain.ycin-

resLnkent, K 55 123 D 1 1resLnkent, K 55 123 D 1 1

Klebsieila pneumoniae ϋχρ. 52 145 0,05 0,1Klebsieila pneumoniae ϋχρ. 52 145 0.05 0.1

Klebsiella pneumoniae 2536 Gen t;imic in-Klebsiella pneumoniae 2536 Gen t; imic in-

resistent 2 5resistant 2 5

709830/ 1 035709830/1 035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

«Γ«Γ

StämmeTribes

270250t270250t

Produkt aus Beispiel 9Product from example 9

C.M.I, in ug/ml 24 h 43 hC.M.I, in µg / ml 24h 43h

Proteus mirabilis (indol-) A Proteus vulgaris (indol+) A Salmonella typhinmrium 420 Providencia Du 43 Pseudomonas 3 935 Exp. SG Serratia Gentamicin-resistent 2Proteus mirabilis (indole-) A Proteus vulgaris (indole +) A Salmonella typhinmrium 420 Providencia Du 43 Pseudomonas 3 935 Exp. SG Serratia gentamicin resistant 2

OO ,2, 2 0,20.2 CSJCSJ 1010 11 1010 33 55 2020th 2020th 00 ,4, 4 11

709830/1035709830/1035

Produkt aus Produkt aus
Beispiel 11 Beispiel 15Product from product from
Example 11 Example 15

C. II. I. in ^g/ml C.M.I, in -ug/ail 24 h 43 h 24 h 43 hC. II. I. in ^ g / ml C.M.I, in -ug / ail 24 h 43 h 24 h 43 h

Staphylococcus aureus ATCC 5 633 Pen-sensibel 2 2 20 20Staphylococcus aureus ATCC 5 633 Pen-sensitive 2 2 20 20

Staphylococcus aureus UC 1 123 Pen-resistent 2 3 40 40Staphylococcus aureus UC 1 123 Pen-resistant 2 3 40 40

-j Staphylococcus aureus exp. ITo. 54 14-6 2 2 40 40 ο-j Staphylococcus aureus exp. ITo. 54 14-6 2 2 40 40 ο

cd Streptococcus pyogenes A 561 0,02 0,02 0,4 0,4cd Streptococcus pyogenes A 561 0.02 0.02 0.4 0.4

£ Streptococcus faecalis 5 432 2 10 j>100 ;r»100£ Streptococcus faecalis 5 432 2 10 j> 100; r »100

^I Streptococcus faecalis 99 F 74 2 20 .^100 _>100^ I Streptococcus faecalis 99 F 74 2 20. ^ 100 _> 100

ω Bacillus subtil is ATCC 6 633 0,4 0,4 10 10ω Bacillus subtle is ATCC 6 633 0.4 0.4 10 10

Sscherichia CoIi Tetracyclin-sensibel ATCC 9 637 1 1 „· '100 >-100Sscherichia Coli Tetracycline-sensitive ATCC 9 637 1 1 "· '100> -100

Escherichia CoIi Tetracyclin-resistent ATCC 11 303 0,2 0,2 10 10Escherichia Coli Tetracycline Resistant ATCC 11 303 0.2 0.2 10 10

Sscherichia CoIi Sxp. TO₂₅B₆ 0,4 0,4 20 40Sscherichia CoIi Sxp. TO ₂₅ B ₆ 0.4 0.4 20 40

Escherichia CoIi Gentamicin-, Tobracrycin-resistent,Escherichia CoIi Gentamicin-, Tobracrycin-resistant,

R 55 123 D 0,6 0,6 40 40R 55 123 D 0.6 0.6 40 40

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 20 20 ^ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0.05 0.05 20 20 ^

StämmeTribes

Produkt aus
Beispiel 11Product from
Example 11

Produkt aus Beispiel 15Product from example 15

C.M.I, in/üg/ml
h 43 hCMI, in / µg / ml
h 43 h

C.M.I, in .ugZml 24 h 43 hC.M.I, in .ugZml 24 h 43 h

CD OO COCD OO CO

Klebsiella pneutnoniae 2 536 Gentamicin-resistent Proteus mirabilis (indol-) A Proteus vulgaris (indol+) A Salmonella typhimurium Providencia Du Pseudoajonas 3 935 Exp. SG Serratia Gentamicin-resistent 2Klebsiella pneutnoniae 2,536 resistant to gentamicin Proteus mirabilis (indole-) A Proteus vulgaris (indole +) A Salmonella typhimurium Providencia Du Pseudoajonas 3 935 Exp. SG Serratia gentamicin resistant 2

0,050.05

20
220th
2

0,050.05

40
240
2

►100 5 ►100 5

-100 100 100-100 100 100

•100• 100

■>100 5 ■> 100 5

100100

100100

Produkt aus
Beispiel 13Product from
Example 13

Produkt aus Beispiel 17Product from example 17

C.H.i. in ug/al
24 h '43 hCHi in µg / al
24 h '43 h

C.M.I, in -ug/ail 24 h 43 hC.M.I, in -ug / ail 24 h 43 h

UD OO COUD OO CO

ο u> cnο u> cn

Staphylococcus aureus ATCC 5 633 x'en-Sennibel Staphylococcus aureus UC 1 123 Pen-Resistent Staphylococcus aureus exp. rTo. 54 Streptococcus pyogenes A Streptococcus faecalis 5 Streptococcus faecalis 99 ?Staphylococcus aureus ATCC 5 633 x'en-Sennibel Staphylococcus aureus UC 1 123 Pen-Resistant Staphylococcus aureus exp. rTo. 54 Streptococcus pyogenes A Streptococcus faecalis 5 Streptococcus faecalis 99?

Bacillus subtil is ATCC 6 Escherichia CoIi Tetracyclin Sensibel ATCC 9 Escherichia CoIi Tetracyclin P.esistent ATCC 11 Escherichia CoIi 3xp. ^0p6^6Bacillus Subtle is ATCC 6 Escherichia CoIi Tetracycline Sensitive ATCC 9 Escherichia Coli Tetracycline P. resistant ATCC 11 Escherichia CoIi 3xp. ^ 0p6 ^ 6

Sscherichia CoIi Gentamicin-, Tobramycin-resistent, R 55 123 IjSscherichia CoIi Gentamicin-, Tobramycin-resistant, R 55 123 Ij

Klebsieila pneumoniae Exp. 52Klebsieila pneumoniae Exp. 52

22 ,02, 02 55 ,02, 02 2020th 33 55 4040 22 VJlVJl 4040 OO ,5, 5 00 11 55 4040 .Γ-100.Γ-100 VJlVJl ,5, 5 2020th VJlVJl —100-100 OO 22 2020th 22 22 -A 00 -A 00 OO ,2, 2 00 ,2, 2 2020th 11 11 100100 11 11 100100 OO 00 4040

100100

iooioo

100100

100100

2020th

100100

100100

4040

StäaoieStaaoie

Produkt aus
Beispiel 13Product from
Example 13

Produkt aus Beispiel 17Product from example 17

C.M.I, in/üg/ml CM. I. in/ig/ail h 43 h 24 h 43 hC.M.I, in / µg / ml CM. I. in / ig / ail h 43 h 24 h 43 h

OO CO OOO CO O

O Ca) CTIO Ca) CTI

Klebsiella pneutnoniae 2 536 Gentatnicin-resistent Proteus mirabilis (indol-) A Proteus vulgaris (indol+) A Salmonella typhimuriua Providencia Du Pseudotnonas 3 935 Exp. SG Serratia Gentamicin-resistent 2 Enterobacter cloacaeKlebsiella pneutnoniae 2 536 resistant to gentatnicine Proteus mirabilis (indole-) A Proteus vulgaris (indole +) A Salmonella typhimuriua Providencia Du Pseudotnonas 3 935 Exp. SG Serratia Gentamicin-resistant 2 Enterobacter cloacae

1010 ,5, 5 1010 ;>ioo;> ioo 00 ,5, 5 0,50.5 1010 00 11 ;> 100;> 100 22 22 100100 55 55 --100--100 4040 4040 :> ι oo:> ι oo 22 55 :>100:> 100 4040 4040 100100

100100

-^100- ^ 100

100100

Experimentelle Infektion mit Escherichia CoIi (T) 0_?fiB_fi Experimental infection with Escherichia CoIi (T) 0 _? Fi B _fi

Λ) Man untersuchte die Wirksamkeit der Produkte aus Beispiel 4-, 6, 20 und 22 auf eine experimentelle Infektion mit Escherichia CoIi an Mäusen. Man infizierte (infeste) Gruppen von je 10 männlichen Mäusen Tiit einem mittleren Gewicht von 21,5 g durch intraperitonale Injektion von je 0,5 cm einer 24 h in einem Nährmedium (bouillon nutritif) entwickelten Kultur des Stammes Escherichia CoIi (T) Ορ,-Β,- des Pasteur-Institutes, die auf 1/6 mit destilliertem V/asser verdünnt worden war.Λ) The effectiveness of the products from example was examined 4-, 6, 20 and 22 for an experimental infection with Escherichia Coli in mice. One infected (infected) groups of 10 male mice each with a mean weight of 21.5 g developed by intraperitoneal injection of 0.5 cm each during a 24 hour period in a nutrient medium (bouillon nutritif) Culture of the tribe Escherichia CoIi (T) Ορ, -Β, - of the Pasteur Institute, which had been diluted to 1/6 with distilled water.

Man verabreichte durch subkutane Injektion oder per os 1 h, 5 h und 24 h nach der Injektion eine bestimmte Menge Produkt.It was administered by subcutaneous injection or orally for 1 hour, A certain amount of product 5 hours and 24 hours after the injection.

Man verzeichnete die Mortalität innerhalb von J Tagen.Mortality was recorded within J days.

Man erzielte folgende Resultate:The following results were obtained:

Dosis Mortalität nach am G. TagDose mortality after on day G

21 h 30 2? h 50 32 h21 h 30 2? h 50 32 h

Vergle ichsgruppeCompare group

(Temoins) 9 1 0/10(Temoins) 9 1 0/10

0,05 mg subkutan 10/100.05 mg subcutaneously 10/10

0,1 mg subkutan 10/100.1 mg subcutaneously 10/10

0,25 mg subkutan 10/100.25 mg subcutaneously 10/10

0,1 mg per os 1 9/100.1 mg per os 1 9/10

0,25 mg per os 10/100.25 mg orally 10/10

0,5 mg per os 10/100.5 mg orally 10/10

B) Man arbeitete unter ähnlichen Bedingungen und infizierte Mäuse mit einem mittleren Gewicht von 22,5 g durch intraperitonale Injektion mit einer 24 h entwickelten Kultur des Stammes Escherichia CoIi (T) OpgBg, die man auf 1/5,5 verdünnt ha 11 e.B) One worked under similar conditions and infected mice with a mean weight of 22.5 g by intraperitoneal Injection with a culture of the Escherichia CoIi (T) OpgBg strain developed for 24 hours, which is diluted to 1 / 5.5 ha 11 e.

70 9 830/103570 9 830/1035

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

JiO4JiO4 27025Ö127025Ö1

Man erzielte folgende Resultate mit den Produkten von Beispiel 4, 6, 20 und 22:The following results were obtained with the products of Example 4, 6, 20 and 22:

9830/10359830/1035

0505 α>α> ωω 'ω'ω CQCQ •• ZiRoom cncn ^^ ωω ΘΘ ,α, α roro

Λ"! O t—Λ "! O t—

VOVO

CvJCvJ

roro

ΚΛΚΛ

VDVD

cvj rncvj rn

in ο 4J cm in οin ο 4J cm in ο

01 Si CvJ01 Si CvJ

4^ (ΛΟ4 ^ (ΛΟ

·■-■ cvj in H· ■ - ■ cvj in H

cd ,13cd, 13

+^ CvJ+ ^ CvJ

f-l CM ^ Of-l CM ^ O

c-·c-

CQCQ

C
3 C.
3

α> U α> U

O (J O O O O O O "=!■ VD O CvJ LP\ O O (JOOOOO O "=! ■ VD O CvJ LP \ O

OJOJ

CvJCvJ

OJ CvJOJ CvJ

OJOJ

ff) OJff) OJ

roro •• •• •• COCO COCO OO f-lf-l roro roro COCO OO OO ωω ωω ωω OJOJ Q)Q) OJOJ P.P. 'Ο'Ο οο
•r-J• r-J inin α>α> ElEl 00 WW. W)W) 00 HH OO ElEl ElEl tiUtiU UOUO inin IP»IP » £4£ 4 inin πιπι τ—τ— CvJCvJ inin inin CvJCvJ OO OO OO OO

>-tnoooooo> -tnoooooo

709830/Ί035709830 / Ί035

2702b0l2702b0l

Experimentelle Infektion mit Salmonella typhimurium.Experimental infection with Salmonella typhimurium.

Man untersuchte die Wirkung des Produktes von Beispiel 7 auf eine experimentelle Infektion mit Salmonella typhimurium bei Mäusen.The effect of the product of Example 7 on an experimental infection with Salmonella typhimurium was examined in mice.

Man infizierte Gruppen von je 10 Mäusen mit einem mittleren Gewinnt von 20,5 g durch intraperitonale Injektion von je 0,5 i'tn einer 24 h in einem Nährmedium (bouillon oxoid) entwickelten Kultur des Stammes Salmonella typhimurium 5210, die man auf 1/75 mit destilliertem Wasser verdünnt hatte.Groups of 10 mice each were infected with a mean gain of 20.5 g by intraperitoneal injection of each 0.5 in a 24 h in a nutrient medium (bouillon oxoid) developed culture of the strain Salmonella typhimurium 5210, which had been diluted to 1/75 with distilled water.

Man verabreichte durch subkutane Injektion 1 h, 4 h, 3 h,It was administered by subcutaneous injection for 1 hour, 4 hours, 3 hours,

24 h und 32 h nach der Injektion eine bestimmte Menge ProduktA certain amount of product 24 hours and 32 hours after the injection

Man erzielte folgende Resultate:The following results were obtained:

70 Π 330/103570 Π 330/1035

σ co cnσ co cn

Dosisdose

21h3O 25h 23h 29h21h3O 25h 23h 29h

Mortalität nach 45h3O 56h 70h 4?Mortality after 45h30 56h 70h 4?

5T 6T 7?5T 6T 7?

3Γ3Γ

am 10.Tagon the 10th day

überlebendesurvivors

MäuseMice

Vergleichsgruppe Comparison group

0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg0.1 mg 0.25 mg 0.5 mg

1 mg1 mg

2 mg2 mg

11 22 0/100/10 33 11 3/103/10 22 5/105/10 11 11 7/107/10 9/109/10 10/1010/10

O NJ (jr O NJ (jr

— -Q \~ —- -Q \ ~ -

" 2702S0I"2702S0I

Experimentelle Infektion mit Proteus Mirabilis.Experimental infection with Proteus mirabilis.

Γ-lan untersuchte die Wirkung der Produkte aus Beispiel 11Γ-lan examined the effect of the products from Example 11

und 15 auf eine experimentelle Infektion mit Proteus Mirabilisand 15 to experimental infection with Proteus mirabilis

bei Mäusen.in mice.

Man infizierte Gruppen von je 10 Mausen mit einem mittleren Gewicht von 22 g durch intraperitonale Injektion von je 0,5 cm einer 24 h in einem Nährmedium entwickelten Kultur des Stammes Proteus Mirabilis Λ 23, die man auf 1/4 verdünnt
ha 11 e.Groups of 10 mice each with a mean weight of 22 g were infected by intraperitoneal injection of 0.5 cm each of a culture of the Proteus Mirabilis 23 strain, which had been developed in a nutrient medium for 24 hours and diluted to 1/4
ha 11 e.

Man verabreichte durch subkutane Injektion 1 h, 5 h und 24 h nach der Injektion eine bestimmte Menge Produkt.A certain amount of product was administered by subcutaneous injection 1 hour, 5 hours and 24 hours after the injection.

Man erzielte folgende Resultate:The following results were obtained:

70 3 830/103 5 ORIGINAL INSPEOTBD70 3 830/103 5 ORIGINAL INSPEOTBD

Mortalität nachMortality after

6h55 21h3C 22h15 23r.1C 23h3C 23h45 24h2C 22h 29h 31h45 4-6h 53h 7Gr 94 h ^u 6h55 21h3C 22h15 23r.1C 23h3C 23h45 24h2C 22h 29h 31h45 4-6h 53h 7Gr 94 h ^u

O CD CX)O CD CX)

Vergleichsgruppe Comparison group

Produkt aus Beispiel 11 0,025 mgProduct from Example 11 0.025 mg

Produkt aus Beisn iel 11 0, C 5'agProduct from example 11 0, C 5'ag

Produkt aus Beispiel 11 0,1 cigProduct from Example 11 0.1 cig

Produkt aus Beispiel 11 0,25" cigProduct from example 11 0.25 "cig

Produkt aus Beispiel 11Product from example 11

0,5 mg0.5 mg

Produkt aus Beispiel 11 1 mgProduct from Example 11 1 mg

Produkt aus Beis'oiel 15 0,5 mgProduct from Beis'oiel 15 0.5 mg

Produkt aus Beispiel 15 1 mgProduct from Example 15 1 mg

1 21 2

11

0/10 0/100/10 0/10

5/105/10

7/IL7 / IL

10/1010/10

10/1010/10

10/1010/10

0/10 0/100/10 0/10

C N) CTC N) CT

270250270250

Untersuchung der akuten Toxinität (toxicite aigue) bei Mäusen auf intravenösem Weg:Investigation of the acute toxicity (toxicite aigue) Mice by the intravenous route:

Die akute Toxizität des Produktes aus Beispiel 7 wurde bei weiblichen Mäusen von 19 bis 21 g, Souris Swiss (Jl)I Specific Pathogen Free (Elevage OH. Hiver - France), an Gruppen von 3 bis 10 Tieren durch Dosierung der Verbindung best immt.The acute toxicity of the product from Example 7 was determined in female mice weighing 19 to 21 g, Souris Swiss (Jl) I Specific Pathogen Free (Elevage OH. Hiver - France), at Groups of 3 to 10 animals are determined by dosing the compound.

Die Tiere wurden während der 4 Tage der Beobachtungsperiode in einem geschützten Käfig (animalerie) (Temperatur 21 ⁰G + 1 ⁰C, konstante Luftfeuchtigkeit, Überdruck der Luft im Kaum) mit Nahrung und Trinkwasser "ad libitum" gehalten.The animals were (21 G ⁰ + 1 ⁰ C, constant humidity, pressure of the air in Hardly temperature) with food and water "ad libitum" during the 4 days of the observation period in a protected cage (animalerie).

Das Produkt von Beispiel 7 wurde mit einer Konsentration von 100 rag/ml in destilliertem sterilen apyrogenen Wasser gelöst. JJs wurde in eine kaudale Vene mit verschiedenen Volumina bei einer Geschwindigkeit von 1 ml/min injiziert.The product of Example 7 was made with a consistency of 100 rag / ml in distilled sterile apyrogenic Dissolved in water. JJs was in a caudal vein with various Volumes injected at a rate of 1 ml / min.

Dosis mg/kg Mortalität am Tag gesamte MortalitätDose mg / kg mortality on the day total mortality

12 3 412 3 4

500500 0/100/10 1 0001,000 0/100/10 2 0002,000 0/80/8

Die lethale Dosis war größer al3 2 000 mg/kg.The lethal dose was greater than 3 2,000 mg / kg.

Symptome: Irgendwelche Symptome der Intoxikation wurden weder wiihrendder Injektion noch während der Beobachtungsperiode bemerkt.Symptoms: No symptoms of intoxication were observed either during the injection or during the observation period noticed.

709830/1035 ORIGINAL INSPEOTiD709830/1035 ORIGINAL INSPEOTiD

Claims (1)

PatentansprücheClaims in der R ein V/asserstoffatoai oder eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, R¹ ein Wasser stoff atom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, A entweder ein V/assers toff atom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, des Magnesiums oder einer organischen Stickstoffbase darstellt, wobei die Schlangenlinie angibt, daß sich die Gruppe OR' in der einen oder der anderen der beiden möglichen Stellungen befinden kann (Syn- oder Anti-Stellung), wobei dann, wenn R' eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, R eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolys'e oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und wobei dann, wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, R gleichfalls ein Wasserstoffatom darstellt.in which R is a hydrogen atom or a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, R ^{1 is} a hydrogen atom, a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, A represents either a V / water atom or an equivalent of an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or an organic nitrogen base, the serpentine line indicating that the group OR 'is in one or the other of the can be in both possible positions ( syn or anti position), where when R 'represents a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, R represents a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis can be eliminated, and where, when R ^{1 represents} a hydrogen atom, R also represents a hydrogen atom. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar sind, aus der durch die tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl-, Mbenzyl-, Trichloräthyl- und Garbobenzyloxygruppe gebildeten. Gruppe gewählt sind.2. Compounds of general formula 1 according to claim 1, characterized in that the groups that easily go through acid hydrolysis or can be eliminated by hydrogenolysis, from which the tert-butoxycarbonyl, trityl, mbenzyl, Trichloroethyl and Garbobenzyloxygruppe formed. Group are selected. 709830/103S709830 / 103S ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 27ü2bü27ü2bü '⁷j. Verbindungen· der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe OR' in der Syn-Litellung befindet. ' ⁷ y. Compounds of the general formula I according to Claim 1, characterized in that the OR 'group is in the Syn position. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß K ein Wassere l;oif atom oder eine Tritylgruppe darstellt, K¹ ein V/asserstoffatom, eine Tritylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Λ ein V/asserstof fatom, ein Natriumatom oder ein Diäthylaminäquivalent darstellt.4. Compounds of general formula I according to claim 1 or 3, characterized in that K represents a water atom or a trityl group, K ^{1 represents} a hydrogen atom, a trityl group or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and Λ represents a hydrogen atom, a sodium atom or a diethylamine equivalent. 5. 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-araino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/~ceph-(3)-em-4-carbonsäure. 5. 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-araino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ~ ceph- (3) -em-4-carboxylic acid. 6. Das Natriumsalz der 3-Acetoxytnethyl-7-/2-(2-araino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetarnido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure. 6. The sodium salt of 3-acetoxy-methyl-7- / 2- (2-araino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetarnido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid. 7. 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-eai-4-carbonGäure (Syn-Isomeres).7. 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -eai-4-carboxylic acid ( Syn -Isomeres). 3. Das Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure (Syn-Isomeres).3. The sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid ( Syn -Isomeres). 9. 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-atnino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-*era-4-carbonsäure, erhältlich nach dem Verfahren des Beispiels 4.9. 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-atnino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / -ceph- (3) - * era-4-carboxylic acid, obtainable by the procedure of Example 4. 10. Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2~methoxyicninoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, erhältlich nach dein Verfahren des Beispiels 7.10. Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 ~ methoxyicninoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, obtainable by your method of example 7. 11. Das kristallisierte Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-tnethoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-cartonsäure (Syn-Isomeres).11. The crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-tnethoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-cartonsäure (syn isomer). 7098 30/103 5
ORlGlNALiNSPECTED 7098 30/103 5
ORlGlNALiNSPECTED 27025Oi27025Oi 12. Das kristallisierte Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-/2~(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido/~ceph~ (3)-etn-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) in hydratisierter oder solvatisierter Form.12. The crystallized sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- / 2 ~ (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido / ~ ceph ~ (3) -etn-4-carboxylic acid ( Syn -isomeres) in hydrated or solvated Shape. 13. 3-Acetoxymethyl-7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen 3ticksi;offbasen.13. 3-Acetoxymethyl-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-ethoxyiminoacetamido / -ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, Syn -isomeres and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic 3ticksi; offbasen. 14. 3-Acetoxymethyl-7~/2-(2-aaiino-4-thiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxymino)-acetamido/~ceph-(3)-em-4-carbonsäure, Syn-Isomeres und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen.14. 3-Acetoxymethyl-7 ~ / 2- (2-aaiino-4-thiazolyl) -2 - ((2-propenyl) -oxymino) -acetamido / ~ ceph- (3) -em-4-carboxylic acid, syn - Isomers and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases. 15. 3-Acetoxymethyl-7./2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-methyläthoxy)-imino)-acetamido/-ceph-(3)-em-4-carbonaäure (Syn-Isomeres) und seine Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Stickstoffbasen.15. 3-Acetoxymethyl-7./2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-methylethoxy)-imino)-acetamido/-ceph-(3)-em-4-carboxylic acid ( Syn - Isomeres) and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic nitrogen bases. 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure der folgenden Formel:16. Process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that 7-aminocephalosporanic acid of the following formula: mit einer Säure der allgemeinen Formel II:with an acid of the general formula II: =J „ CO^H = J "CO ^ H (II)(II) 709830/1035 ORIGINAL INSPECTED709830/1035 ORIGINAL INSPECTED oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, wobei in dieser Formel II K. eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und K¹. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden Formel Ia herstellt:or a functional derivative of this acid, where in this formula II K. represents a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and K ¹ . a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and which produces a compound of the following formula Ia: NH-R.NH-R. in der R. und B'.. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und einer Verbindung der Foi-mel 1 entspricht, in der K eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbar ist, K¹ eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis \ Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die Verbindung der Formel la gegebenenfalls in saurem Milieu hydrolysiert oder gegebenenfalls hydrogenolysiert und eine Verbindung der folgenden Formel Ib erhält:in which R. and B '.. have the meanings given above and corresponds to a compound of the formula 1 in which K represents a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, K ¹ a group which can easily be eliminated by acid Hydrolysis or can be eliminated by hydrogenolysis, or represents a saturated or unsaturated alkyl group with 1 to \ carbon atoms, the compound of the formula la optionally being hydrolyzed or optionally hydrogenolyzed in an acidic medium and a compound of the following formula Ib obtained: (Ib)(Ib) — NH-- NH- 1 01 0 709830/ 1035709830/1035 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED - «er -- «he - in der R".. ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R und Λ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und Ji' ein Wasserstoff atom oder eine gesättigte odor ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, v/obei man die Verbindungen der Formeln In und Ib gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze überführt.in the R ".. a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and which corresponds to a compound of the formula I in which R and Λ each represent a hydrogen atom and Ji 'a hydrogen atom or a saturated odor unsaturated Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, v / obei the compounds of the formulas In and Ib are optionally converted into salts by customary methods. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel II herstellt, indem man Thioharnstoff auf eine Verbindung der folgenden Formel III einwirken läßt:17. The method according to claim 16, characterized in that that the compounds of formula II are prepared by adding thiourea to a compound of the following formula III lets act: Cl-CH₂-C-C-C0₂alcCl-CH ₂ -CC-CO ₂ alc Al (III)Al (III) OR¹ OR ¹ in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der folgenden Formel IV herstellt: in which R ^{1 represents} a hydrogen atom, a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and after treatment with a base produces a compound of the following formula IV: C0_oalcC0 _o alc in der R' und alc die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindung der Formel IV mit einem funktioneilen Derivat einer Gruppe behandelt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und eine Verbindung der folgenden Formel V herstellt:in which R 'and alc have the meanings given above, wherein treating the compound of formula IV with a functional derivative of a group that easily can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and produces a compound of the following formula V: 709830/1035709830/1035 ORIGINAL INSPKTEDORIGINAL INSPKTED (V)(V) in der I;. eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und R¹.. eine Gruppe, die leicht: durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die "Verbindung der Formel V mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt und eine Verbindung der folgenden formel II herstellt:in the I ;. represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, and R ¹ .. a group which is easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, where one represents the "compound of the formula V is treated with a base and then with an acid and a compound of the following formula II is prepared: ITH-RITH-R (ID(ID 13. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von Verbindungen der folgenden formel Ib:13. The method according to claim 16 for the preparation of compounds of the following formula Ib: (Ib)(Ib) O I CH^-OC-CH.O I CH ^ -OC-CH. 709830/1035709830/1035 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED und ihren Salzen, wobei in der Formel Ib It".. ein Wasserstoffatotn oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei diese Formel einer Verbindung der Formel 1 entspricht, in der Ii und Λ jeweils ein Wasserstoffatotn darstellen und ].;' ein V/3Sserstoffatom oder eine gesättigte odei· ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Säure auf ein Salz einer Verbindung der Formel Ia einwirken läßt, in der K, eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse eliminierbar ist, und K¹.. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse eliminierbnr ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der Formel Ib herstellt, oder ein Hydrogenolysemittel auf ein Salz einer Verbindung der Formel Ia einwirken läßt, in der R₁ eine Gruppe darstellt, die leicht durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und R¹.. eine Gruppe, die leicht durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und ein Salz einer Verbindung der Formel Ib herstellt. and their salts, where in the formula Ib It ".. represents a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and where this formula corresponds to a compound of the formula 1 in which Ii and Λ each represent a hydrogen atom and]. ; ' represents a V / 3 hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, characterized in that either an acid is allowed to act on a salt of a compound of the formula Ia in which K, represents a group which can readily be hydrolyzed by acidic is eliminable, and K ¹ .. a group which is easily eliminated by acid hydrolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a compound of the formula Ib produces, or a hydrogenolytic agent to a salt of a compound of the formula Ia can act, in which R _{1 represents} a group which can be easily eliminated by hydrogenolysis, and R ¹ .. a group which can easily be eliminated by hydrogenolysis, or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a salt a compound of the formula Ib produces. 19. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel IVa:19. The method according to claim 17 for the preparation of compounds of the following formula IVa: NH.NH. (IVa)(IVa) in der alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R'a eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die einer Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 17 entspricht, in der R^f eine gesättigte Älkylgruppo mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel VI:in which alc represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R'a represents a saturated alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and which corresponds to a compound of the formula IV according to claim 17, in which R ^{f represents} a saturated alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, characterized in that a compound of the following formula VI: 709830/1035709830/1035 ORlGiNAL INSPECTEDORlGiNAL INSPECTED CH_o-C-C-CO„alc ³ Il Il ²
O NCH _o -CC-CO “alc ³ II II ²
ON o"hOh (VI)(VI) in der alc die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkylierungsmittel behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel VII herstellt:in the alc has the meaning given above, with treated with an alkylating agent and produces a compound of the following formula VII: CH,-C-C-CO.,alc 3 Il Κ 2CH, -C-C-CO., Alc 3 Il Κ 2 Ö N (VII)Ö N (VII) OR'aOR'a wobei man die Verbindung mit einem Broniierungomit bei behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel VIII herstellt:treating the compound with a broniation with at and produces a compound of the following formula VIII: BrCII₂-C-C-C0₂alcBrCII ₂ -CC-CO ₂ alc Ö V (VIII) Ö V (VIII) R'aR'a wobei man auf die Verbindung Thioharnstoff und danach eine Base einwirken läßt und eine Verbindung der Formel IVa herstellt.one on the compound thiourea and then a Lets the base act and produces a compound of the formula IVa. 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure der folgenden Formel:20. Process for the preparation of compounds of the formula Ib according to claim 16, characterized in that 7-aminocephalosporanic acid of the following formula: CH₂-OC-CH₃ CH ₂ -OC-CH ₃ mit einer oäure der folgenden Formel 11a:with an acid of the following formula 11a: NII-COCH-ClNII-COCH-Cl (Ha)(Ha) OR" aOR "a 7038 3 07103B-7038 3 07103B- ORIGINAL (NSPEGTEDORIGINAL (NSPEGTED oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, wobei in der Formel Ha K"a eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden l'Ormel IX herstellt:
NH-COCH₂Clor a functional derivative of this acid, where in the formula Ha K "a represents a chloroacetyl group or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and produces a compound of the following l'Ormel IX:
NH-COCH ₂ Cl CH₂-OC-CH₃ CH ₂ -OC-CH ₃ in der H"a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wobei man die Verbindung mit Thioharnstoff behandelt und eine Verbindung der Formel Ib herstellt.in which H "a has the meaning given above, wherein the compound is treated with thiourea and a compound of the formula Ib is prepared. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel Ha herstellt, indem man ein funktionelles Derivat einer Chloracetylgruppe auf eine Verbindung der folgenden Formel IVb einwirken läßt:21. The method according to claim 20, characterized in that the compounds of formula Ha are prepared by a functional derivative of a chloroacetyl group allows a compound of the following formula IVb to act: (IVb)(IVb) in der K".. ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und eine Verbindung der folgenden Formel Va herstellt:in the K ".. a hydrogen atom or a saturated or represents an unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; and alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represents, and produces a compound of the following formula Va: 709830/ 1035 ORIGINAL 1N8PBÖTED709830/1035 ORIGINAL 1N8PBÖTED CO₂alc ^(Va) CO ₂ alc ^(Va) in der K"a eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man die Verbindung der Formel Va mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt und eine Verbindung der folgenden Formel IXa herstellt:in the K "a a chloroacetyl group or a saturated or represents unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein treating the compound of formula Va with a base and then with an acid and a compound of the following formula IXa: IH-COCH₂ClIH-COCH ₂ Cl (Ha)(Ha) 22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel Vb:22. Process for the preparation of compounds of the following formula Vb: (Vb)(Vb) R"bR "b in der R.. eine Gruppe darstellt ,die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, R"b eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel IV":in the R .. represents a group that is easily hydrolyzed by acidic or can be eliminated by hydrogenolysis, R "b is a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represents and alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, characterized in that a compound of the following formula IV ": 703830/1035 ORIGINAL INSPECTED 703830/1035 ORIGINAL INSPECTED ^C02^alC (IV") ^C0 2 ^alC (IV ") mit einem Äquivalent eines funktioneilen Derivate einer Gruppe umsetzt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, und eine Verbindung der folgenden Formel X herstellt:with an equivalent of a functional derivative of a Group which is easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and a compound of the following Formula X manufactures: NHR,NHR, CO₂alcCO ₂ alc die man mit einem Alkylierungsmittel behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel Vb herstellt.treated with an alkylating agent, whereby one a compound of formula Vb produces. 23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV in der Syn-Form, bei dem man Thioharnstoff auf eine Verbindung der folgenden Formel III¹ einwirken läßt:23. Process for the preparation of compounds of the formula IV in the Syn form, in which thiourea is allowed to act on a compound of the following formula III ¹ : "Π"Π * (in¹)* (in ¹ ) OR'bOR'b in der X ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt und R'b ein Wasserstoffatom, eine leicht durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wenn X ein Chloratom darstellt, und R'b ein Wasserst of fatom oder eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wenn X ein Bromatom darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder in einemin which X represents a chlorine atom or a bromine atom and R'b represents a hydrogen atom, a slightly by acid hydrolysis or Represents hydrogenolysis eliminable group or a saturated or unsaturated alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, when X represents a chlorine atom and R'b represents a hydrogen atom or a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represents when X represents a bromine atom, which is characterized in that one is either in a 709830/1035709830/1035 wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur arbeitet, wobei man die Umsetzung in Gegenwart einer praktisch stöchiotnetrischen Menge an Thioharnstoff in der kurzen Zeit einiger Stunden durchführt, oder daß man unter Einhaltung aller vorstehend angegebenen Bedingungen arbeitet.aqueous solvent or works at room temperature, the reaction being carried out in the presence of a practically stoichiometric Amount of thiourea in the short time of a few hours, or that one with adherence to all conditions specified above works. 24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch brauchbare Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten .24. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain at least one pharmaceutical as active ingredient useful compound of formula I according to claim 1 contain. 25. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch brauchbare Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 3 enthalten. 25. Pharmaceutical compositions, characterized in that that they contain at least one pharmaceutically usable compound of formula 1 according to claim 3 as active ingredient. 26. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 3 enthalten, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und A ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom darstellt.26. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain as active ingredient at least one compound of the general formula I according to claim 1 or 3, in which R represents a hydrogen atom, R ^{1 represents} a hydrogen atom or a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and A represents a hydrogen atom or a sodium atom. 27. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß 3ie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 7 enthalten.27. Pharmaceutical compositions, characterized in that that 3ie as active ingredient the compound according to claim 7 contain. 23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 8 enthalten.23. Pharmaceutical compositions, characterized in that that they contain the compound according to claim 8 as active ingredient. 29. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeMinet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 9 enthalten.29. Pharmaceutical compositions, characterized by Minet, that they contain the compound according to claim 9 as active ingredient. 709830/1035709830/1035 30. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 10 enthalten.30. Pharmaceutical compositions, characterized in that that they contain the compound according to claim 10 as active ingredient. 31. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 11 enthalten.31. Pharmaceutical compositions, characterized in that that they contain the compound according to claim 11 as active ingredient. 32. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 12 enthalten.32. Pharmaceutical compositions, characterized in that that they contain the compound according to claim 12 as active ingredient. 33. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch brauchbare Verbindung gemäß den Ansprüchen 5, 6 und 13 bis 15 enthalten33. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain at least one pharmaceutical as active ingredient useful compound according to claims 5, 6 and 13-15 contain 34. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:34. Compounds of the following general formula: NII-R„NII-R " N.N. CO₀H ² CO ₀ H ² OR¹ OR ¹ (als neue technische Verbindungen), in der Rp ein Wasserstoff atom oder- eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliininierbar ist, und Ii¹2 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei R¹ρ kein Wasserstoffatom darstellen kann, wenn Rp eine Gruppe darstellt, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist.(as new technical compounds), in which Rp represents a hydrogen atom or a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and Ii ¹ 2 is a hydrogen atom, a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis , or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, where R ¹ ρ cannot represent a hydrogen atom when Rp represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis. 709830/1035 ORIGINAL INSPECTED709830/1035 ORIGINAL INSPECTED 35. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:35. Compounds of the following general formula: Cl-CH_o-C-C-C0_oaIc 2 ti Il 2Cl-CH _o -CC-C0 _o aIc 2 ti II 2 JAYES OR'OR ' (als neue technische Verbindungen), in dei- R¹. eine Gruppe, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbar ist, oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.(as new technical connections), in the R ¹ . represents a group easily eliminable by acid hydrolysis or hydrogenolysis, or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and alc represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 36. Verbindungen der folgenden Formel:36. Compounds of the following formula: NH-COCH₂ClNH-COCH ₂ Cl CH₂-OC-CH₃ CH ₂ -OC-CH ₃ (als neue technische Verbindungen), in der R"a eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.(as new technical compounds), in which R "a is a chloroacetyl group or represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 7Q9830/1035 ORIGINAL INSPECTED 7Q9830 / 1035 ORIGINAL INSPECTED