DE2760287C2 - - Google Patents

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DE2760287C2
DE2760287C2 DE2760287A DE2760287A DE2760287C2 DE 2760287 C2 DE2760287 C2 DE 2760287C2 DE 2760287 A DE2760287 A DE 2760287A DE 2760287 A DE2760287 A DE 2760287A DE 2760287 C2 DE2760287 C2 DE 2760287C2
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Germany
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water
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DE2760287A
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Andre Romainville Fr Heymes
Andre Dr. Strassburg Fr Lutz
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Aminothiazolyl-syn-oxyiminoessigsäurederivaten und ihre Verwendung zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl- syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von Aminothiazolyl-syn-oxyiminoessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I,
in der bedeuten:
R₂H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₁H, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe oder ungesättigtes C2-4-Alkyl,
wobei R₁ kein H ist, wenn R₂ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe darstellt,
und AH oder C1-4-Alkyl.
Aus diesen Verbindungen der Formel I sind z. B. entsprechende 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren der allgemeinen Formel
worin
R₁und R₂ dasselbe wie oben
und AH, ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls einschließlich Mg oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe
bedeuten, zugänglich, wie im experimentellen Teil näher erläutert ist.
Durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppen R₁ und R₂ sind beispielsweise Benzyl, Formyl, Trichlorethoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyranyl und insbesondere t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, Trichlorethyl und Carbobenzyloxy.
R₁ bedeutet ferner z. B. Vinyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl und Propargyl.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen und insbesondere 2-Amino-4-thiazolyl-syn- 2-propenyloxyiminoessigsäure.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können entweder in der durch Formel I beschriebenen Struktur oder in einer Struktur gemäß der Formel IZ vorliegen:
in der R₁, R₂ und A die obige Bedeutung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II,
worin bedeuten:
XCl oder Br, R₁H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe oder ungesättigtes C2-4-Alkyl,
wobei R₁ gleich H ist, wenn X Br bedeutet,
und alk =C1-4-Alkyl,
mit Thioharnstoff in einem wäßrigen Lösungsmittel und/oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer etwa stöchiometrischen Menge Thioharnstoff sowie während einer Reaktionsdauer von einigen Stunden und
Behandlung mit einer Base zur entsprechenden syn-Verbindung der Formel III
mit R₁ und alk wie oben und erforderlichenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem funktionellen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppe R′₂ zur syn-Verbindung der Formel IV
mit R₁, R′₂ und alk wie oben sowie erforderlichenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base sowie danach mit einer Säure zur Verbindung der Formel I.
Bei der Umsetzung der Verbindung III zu Verbindung IV wird als Gruppe R′₂ vorzugsweise Chloracetyl verwendet.
Bei dem funktionellen Derivat der Chloracetylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Chloressigsäureanhydrid oder um ein Halogenid, wie beispielsweise Monochloracetylchlorid.
Wenn die Reaktion mit einem Chloracetylhalogenid durchgeführt wird, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines der im folgenden angegebenen basischen Mittel.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird als Base zur Herstellung der Verbindung der Formel III Kaliumacetat verwendet, jedoch sind auch Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen, verdünntes Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendbar.
Das funktionelle Derivat der durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppe ist vorzugsweise Tritylchlorid, das in Gegenwart von Triethylamin oder anderen tertiären Stickstoffbasen, wie anderen Trialkylaminen, N-Methylmorpholin oder Pyridin, verwendet wird.
Ferner sind auch andere funktionelle Derivate mit Gruppen verwendbar, die leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbar sind. Derartige Derivate sind z. B. t-Butylchlorformiat, das in situ hergestellt wurde, oder t-Butylazidoformiat, Trichlorethylchlorformiat oder Benzylchlorformiat, das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, das in situ hergestellt wurde, Benzyl- oder Benzhydrylchlorid oder andere Benzyl- oder Benzhydrylhalogenide, Phthalsäureanhydrid oder etwa N-Carbethoxyphthalimid.
Zur Verseifung der Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise Natriumhydroxid verwendet, jedoch sind auch andere Basen, wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Bariumoxid, verwendbar.
Zur Isolierung der Säure der Formel I (A = H) wird vorzugsweise verdünnte Salzsäure eingesetzt, jedoch können auch Essigsäure oder Ameisensäure verwendet werden.
Mittel zur sauren Hydrolyse, mit denen die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls umgesetzt werden, sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure. Diese Säuren können wasserfrei oder in wässeriger Lösung verwendet werden. Als Hydrolysemittel eignet sich insbesondere das System Zink/Essigsäure.
Zur Abspaltung von t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen verwendet man vorzugsweise ein saures Hydrolysemittel, wie wasserfreie Trifluoressigsäure, wässerige Ameisensäure oder Essigsäure.
Das System Zink/Essigsäure wird bevorzugt zur Abspaltung der Trichlorethylgruppe, die katalytische Hydrierung zur Abspaltung von Benzyl-, Benzhydryl- und Carbobenzyloxygruppen angewandt.
Als Mittel zur Hydrogenolyse wird z. B. die katalytische Hydrierung herangezogen.
Die Verbindungen der Formel II sind zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
mit alk wie oben mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VII
mit R₁ wie oben und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Bromierungsmittel zu einer Verbindung der Formel VIII
mit R₁ und alk wie oben.
Das zur Überführung der Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel VII verwendete Alkylierungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylhalogenid, wie z. B. ein Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, oder ein C₁- bis C₄-Alkylsulfat.
Als Bromierungsmittel zur Überführung der Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel VIII wird vorzugsweise Brom verwendet.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV,
worin bedeuten:
R′₂eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₁H, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe oder ungesättigtes C2-4-Alkyl
und alk =C1-4-Alkyl,
kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III′
mit alk wie oben mit 1 Äquivalent eines funktionellen Derivats einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppe R′₂ zu einer Verbindung der Formel V
mit R′₂ und alk wie oben und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkylierungsmittel zur entsprechenden Verbindung der Formel IV vorgenommen werden.
Als funktionelles Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Schutzgruppe wird vorzugsweise Tritylchlorid verwendet. Danach wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, gearbeitet. Es sind jedoch auch andere Basen verwendbar, beispielsweise andere Trialkylamine, Methylmorpholin oder Pyridin.
Des weiteren können auch andere funktionelle Derivate der durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie t-Butylchlorformiat oder -azidoformiat, Trichlorethyl- oder Dibenzylchlorformiat, in situ hergestelltes gemischtes Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, Benzyl- oder Dibenzylchlorid oder ein anderes Benzyl- oder Dibenzylhalogenid, Phthalsäureanhydrid oder N-Carbethoxyphthalimid, verwendet werden.
Als Alkylierungsmittel zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise ein Alkylhalogenid, z. B. ein Alkyljodid oder ein Alkylsulfat, verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Aminothiazolyl-syn-oxyiminoessigsäurederivaten der Formel I,
worin bedeuten:
R₂H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₁ungesättigtes C2-4-Alkyl
und AH oder C1-4-Alkyl,
zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren.
Zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl- syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren werden die erfindungsgemäß einsetzbaren Zwischenprodukte der Formel I mit Schutzgruppen, gegebenenfalls nach Überführung in ein funktionelles Derivat an der Carboxylgruppe, z. B. mit 3-Acetoxymethyl-7-aminocephalosporansäure der Formel
umgesetzt.
Bevorzugte funktionelle Derivate der Zwischenprodukte der Formel I sind z. B. das Anhydrid und das Säurechlorid, wobei das Anhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder von Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt sein kann; es können ferner auch andere Säurehalogenide und andere Anhydride verwendet werden, die in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimide oder anderer Dicycloalkylcarbodiimide hergestellt sein können. Ferner sind auch andere Säurederivate verwendbar, beispielsweise das Säureazid, aktivierte Säureamide oder aktivierte Ester, die z. B. mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol zugänglich sind. Wenn die Umsetzung der 3-Acetoxymethyl-7-aminocephalosporansäure mit einem Säurehalogenid der Formel I oder mit einem mit Isobutylchlorformiat erzeugten Anhydrid erfolgt, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels.
Als basische Mittel können beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet werden, beispielsweise N-Methylmorpholin, Pyridin und Trialkylamine, wie Triethylamin.
Es wurde festgestellt, daß die syn-Konfiguration der aus den Zwischenprodukten der Formel I zugänglichen Endprodukte auf die Konfiguration der Verbindungen der Formel III zurückgeht, da die Konfiguration der Verbindungen, die aus den Verbindungen der Formel III erhalten werden, im Verlauf der Herstellung erhalten bleibt.
Die Konfiguration der Verbindungen der Formel IV hängt von einer Anzahl von Parametern bei der Herstellung dieser Verbindungen ab.
So wurde festgestellt, daß die syn-Isomeren erhalten werden, wenn die Umsetzung des Thioharnstoffs mit den Verbindungen der Formel II in einem wäßrigen Lösungsmittel, wie wäßrigem Aceton oder wäßrigem Ethanol, oder aber bei Raumtemperatur durchgeführt wird, wobei man eine etwa stöchiometrische Menge Thioharnstoff während einer relativ kurzen Zeit von etwa 1 bis 3 h reagieren läßt, oder wenn alle beide obigen Maßnahmen zugleich angewandt werden.
Die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen der Formel III besitzen syn-Konfiguration.
Die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlichen Endprodukte mit syn-Struktur besitzen besonders hohe antibiotische Wirksamkeit sowohl gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken und Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken, als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere coliartigen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus, und eignen sich daher besonders als pharmazeutisch brauchbare Wirkstoffe zur Behandlung entsprechender Infektionserkrankungen.
Die Verbindungen der Formel II, die noch nicht bekannt sind, können aus 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester (beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973, Band 16, Nr. 9) hergestellt werden, wie nachstehend erläutert ist.
Die Verbindungen, bei denen R₁ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe darstellt, sind in an sich bekannter Weise zugänglich, wobei funktionelle Derivate dieser Gruppen eingesetzt werden.
Die Verbindungen, bei denen R₁ ungesättigtes C2-4-Alkyl darstellt, werden durch Umsetzung von 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester mit entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfaten hergestellt.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind z. B. folgende Verbindungen aus den erfindungsgemäß verwendeten Zwischenprodukten zugänglich:
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-butenyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-3-butenyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-butinyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-3-butinyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-vinyloxyimino)- acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-1-propenyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-1-propinyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-1-butenyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure,
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-2-propinyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure und
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn-1-butinyl- oxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern Herstellung und Weiterverarbeitung erfindungsgemäß einsetzbarer Verbindungen.
Beispiel 1 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure Stufe A: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylester
2 g 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester in 5 ml Ethanol und 0,76 g Thioharnstoff wurden zusammengebracht und bei Raumtemperatur insgesamt 16 h gerührt. Nach dem Auskristallisieren des Hydrochlorids wurde mit 5 ml Ether verdünnt, abgesaugt und mit Ethanol/Ether (1 : 1) sowie danach mit Ether gewaschen; es wurden 1,55 g Hydrochlorid erhalten.
Die erhaltenen 1,55 g Hydrochlorid wurden bei 40 bis 50°C in 8 ml Wasser gelöst; danach wurde durch Zugabe von Natriumacetat bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 neutralisiert. Das freie Amin kristallisierte aus. Nach Kühlen mit Eis, Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen wurden zunächst 1,22 g anti-Isomer erhalten; F. 154°C.
Die Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten der verschiedenen Versuche wurden vereinigt und eingedampft. Nach Wiederaufnehmen in Wasser wurde mit Ether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen; es fielen 1,9 g eines Produkts an, das bei der Dünnschichtchromatographie zwei Flecken ergab. Es wurde chromatographisch am Siliciumdioxid unter Elution mit Ether gereinigt. Die gereinigten Fraktionen des syn- Isomers wurden eingedampft, mit Ether angerührt, zentrifugiert und getrocknet; es fielen 50 mg syn-Isomer an.
Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoessigsäureethylest-er
Zu einer Lösung von 5,4 g des in Stufe A hergestellten Produktes in 54 ml Chloroform und 7,5 ml Triethylamin wurde bei 10°C eine Lösung von 15 g Tritylchlorid in 30 ml Chloroform gegeben. Nach 1 h Stehenlassen wurde mit 40 ml Wasser und dann mit 20 ml Wasser, das 4 ml 1 N Salzsäure enthielt, gewaschen, abdekantiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 10 ml Ether wiederaufgenommen, mit 50 ml Methanol versetzt, gerührt, abgesaugt und mit Methanol gewaschen; es fielen zwei Fraktionen von insgesamt 14,2 g des erwarteten Produkts an.
Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoessigsäure
10,5 g des in Stufe B erhaltenen Esters wurden nahe am Rückfluß in 55 ml Dioxan suspendiert, worauf langsam 17 ml 2 N NaOH-Lösung zugegeben wurden. Nach Aufrechterhalten eines leichten Rückflusses und Abkühlen wurde das Salz abzentrifugiert und mit 60 ml Methylenchlorid, 20 ml Wasser und 2 ml Essigsäure wiederaufgenommen. Die Säure wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen; als erste Fraktion wurden 7 g Säure erhalten.
Nach Verdampfen des Dioxans aus der Mutterlauge wurden wieder 20 ml Methylenchlorid, 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure zugegeben, worauf eine zweite Fraktion von 1,5 g des gleichen Produkts isoliert wurde. Insgesamt wurden 8,5 g Produkt erhalten.
Analyse C₄₃H₃₃O₃N₃S · 0,5 H₂O:
BerechnetC 75,85, H 5,03, N 6,17, S 4,7%. GefundenC 75,8, H 4,9, N 5,9, S 4,6%.
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure
Eine Suspension von 8,5 g des in Stufe C hergestellten Zwischenprodukts wurde in 50 ml Methanol gerührt und mit 5 ml N-Methylmorpholin versetzt. Nach 10 min Rühren bei 30°C, Zugabe von 30 ml Methylenchlorid, Eindampfen, Zugabe von 100 ml Ether, Digerieren, Absaugen, Waschen mit Ether und Trocknen wurde eine erste Fraktion von 7,2 g Salz erhalten. Nach Eindampfen zur Trockne und Wiederaufnehmen mit Ether wurde eine zweite Fraktion des gleichen Produkts erhalten.
4,24 g des obigen Morpholinsalzes wurden unter Rühren und Inertgas in 60 ml Methylenchlorid suspendiert.
Nach 5 min Rühren und Abkühlen auf -5°C wurden 6 ml einer 1-m-Lösung von Isobutylchlorformiat in Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 min bei -5°C gerührt, dann auf -20°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,36 g 7-Aminocephalosporansäure in 25 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Triethylamin versetzt. Nach 1 h Stehen bei Raumtemperatur wurde mit 50 ml Wasser, das 10 ml 1 N Salzsäure enthielt, gewaschen, abgesaugt, dekantiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde in Ether verrieben, zentrifugiert und mit Ether gewaschen. Es fielen 4,5 g Rohprodukt an.
Das Rohprodukt wurde 1 h bei +10°C in 10 ml Methylenchlorid gerührt. Der unlösliche Anteil wurde abzentrifugiert und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach Zugabe von 50 ml Ether zum Filtrat, Rühren, Abzentrifugieren des Niederschlags und Waschen mit Ether wurden 2,29 g des erwarteten Endprodukts erhalten.
Ferner wurde eine zweite Fraktion von 0,856 g erhalten, so daß insgesamt 3,146 g des erwarteten Produkts anfielen.
Beispiel 2 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- (2-propenyloxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em-4- carbonsäure Stufe A: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-(2-propenyloxyimino)- essigsäureethylester
  • a) 9,7 g 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester, 30 ml Aceton und 9,15 ml 3-Jodpropen wurden unter Eiskühlung mit 27,3 ml 2 N NaOH-Lösung versetzt; danach wurde 1,5 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
  • b) Das Reaktionsgemisch wurde mit 3,8 g Thioharnstoff versetzt und 15 min auf 60°C und danach 45 min bei Raumtemperatur gehalten; nach Vertreiben des Acetons, Zugabe von Methylenchlorid, Wasser und Kaliumcarbonat, Rühren, Abdekantieren, Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen zur Trockne wurden 9,75 g Rückstand erhalten, der an Siliciumdioxid unter Elution mit Ether chromatographiert wurde.
Es wurden 2,7 g Produkte isoliert, das mit Isopropylether wiederaufgenommen wurde; die Kristalle wurden abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Es wurden 783 mg des erwarteten Produkts erhalten. F. 100°C.
Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-(2-propenyloxyimino)- essigsäureethylester
511 mg des in Stufe A hergestellten Produkts, 0,92 ml Dimethylformamid, 1,8 ml Methylenchlorid und 0,29 ml Triethylamin wurden gemischt; nach Abkühlen auf -15°C wurden 615 mg Tritylchlorid zugesetzt. Nach 1,5 h Stehen bei Raumtemperatur wurden 2 ml 1 N Salzsäure und danach 5 ml Wasser zugesetzt, worauf abdekantiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde.
Es wurden 1,28 g Rohprodukte erhalten.
Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-(2-propenyloxyimino)- essigsäure
1,28 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 6,2 ml Dioxan und 3 ml 2 N NaOH-Lösung wurden bei 120°C zusammengegeben. Das Gemisch wurde 1 h am Rückfluß gekocht; das auskristallisierte Natriumsalz wurde abgesaugt, mit einem Ether-Dioxan-Gemisch gewaschen und nach dem Trocknen in einer Menge von 805 mg isoliert.
Das Produkt wurde in 10 ml Methylenchlorid und 3 ml 1 N Salzsäure wiederaufgenommen und bis zur Auflösung gerührt; nach Abdekantieren, Trocknen, Eindampfen zur Trockne, Wiederaufnehmen mit Ether und Absaugen wurden 715 mg des erwarteten Produkts erhalten. F. 170°C.
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-(2-propenyloxyimino)-acetamido]-ceph-(3)-em- 4-carbonsäure
470 mg des in Stufe C hergestellten Zwischenprodukts 5 ml Methylenchlorid und 130 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden gemischt. Danach wurde mit etwas Methylenchlorid nachgespült und der Ansatz unter Rühren 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Absaugen des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs wurde das Filtrat abgekühlt und unter Intergas mit einer Lösung von 136 mg 7-Aminocephalosporansäure in 2,4 ml Methylenchlorid und 0,14 ml Triethylamin versetzt. Nach 1,5 h Stehen bei Raumtemperatur, Zugabe von 2 ml 1 N Salzsäure und Wasser, Rühren, Abdekantieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wurden 610 mg Rohprodukt erhalten.
Beispiel 3 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-(2-propenyloxyimino-)- acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure
610 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts wurden bei 60°C 15 min mit 3 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure umgesetzt; dann wurden 4 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren, Abzentrifugieren des Triphenylcarbinols, Waschen mit Wasser, Eindampfen im Vakuum zur Trockne, Wiederaufnehmen mit Wasser, Digerieren, Absaugen und Waschen wurden 120 mg der Säure erhalten. F. ∼160°C.
UV-Spektrum
in Ethanol:
Maximum 236 nm, = 375, ε = 18 000
Wendepunkt 252 nm, = 316
Wendepunkt 295 nm, = 138, ε = 6600;
in Ethanol +0,1 N Salzsäure:
Maximum 263 nm, = 380, ε = 18 300
Wendepunkt 280 nm, = 317.
NMR (90 MHz, DMSO), ppm:
2,02 -O-CO-CH₃
6,68 Proton des Thiazolrings.
Beispiel 4 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyimino-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure Stufe A: 2-syn-(2-Bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino-4- thiazolyl)-essigsäureethylester
Ein Gemisch von 4,94 g 2-syn-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino- 4-thiazolyl)-essigsäureethylester-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid wurde vorgelegt, wonach bei Raumtemperatur in 3 min 4,14 g Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Nach 20 min Rühren bei 20°C wurden 8,65 ml 1,2 Dibromethan zugegeben. Nach weiteren 30 h Rühren wurde in ein Medium aus 100 ml destilliertem Wasser und 20 ml Methylenchlorid eingegossen, danach dekantiert, mit Methylenchlorid extrahiert und nach neuerlichem Waschen mit destilliertem Wasser wieder extrahiert; nach dem Trocknen der organischen Lösungen wurde abgesaugt, gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselsäure unter Verwendung von Benzol mit 5% Ether als Elutionsmittel chromatographiert. Es wurde eine erste Fraktion erhalten, die nach dem Lösen bei 50 bis 60°C aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei bei 0 bzw. +5°C abgesaugt wurde; auf diese Weise fielen 1,16 g eines cremeweißen Produkts an; F. 117°C.
Danach wurde eine homogene Fraktion in einer Menge von 1,258 g erhalten.
NMR (CDCl₃), ppm:
3,55 Triplett, J = 7 Hz -CH₂Br
4,51 Triplett, J = 6 Hz N-O-CH₂
6,55 Singulett, Proton des Thiazolrings.
Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyimino­ essigsäureethylester
6,9 g des in Stufe A hergestellten 2-syn-(Bromethoxyimino)- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäureethylesters wurden in 35 ml Dimethylsulfoxid eingebracht. Danach wurden bei 20 bis 25°C in 5 min 16 ml einer 1 M Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 min Rühren wurden bei Raumtemperatur weitere 3 ml der 1 M Lösung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wurde weitere 30 min gerührt, worauf nochmals 3 ml der obigen Kalium-t-butylatlösung und anschließend nach weiteren 30 min nochmals 3 ml dieser Lösung zugegeben wurden.
Nach der letzten Zugabe wurde noch 30 min gerührt, worauf in ein Gemisch von 350 ml Wasser und Eis und 90 ml Methylenchlorid eingegossen wurde.
Nach Ansäuern mit 28 ml 1 N Salzsäure auf pH 2, Abdekantieren und dreimaliger Extraktion mit 50 ml Methylenchlorid, Waschen mit destilliertem Wasser, Trocknen, Absaugen, Waschen und Eindampfen zur Trockne wurde ein schwarzes, harzartiges Produkt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde.
Auf diese Weise wurden 3,227 g des angestrebten Produkts erhalten, das unverändert für die folgende Stufe eingesetzt wurde.
NMR (CDCl₃), ppm:
4,16 bis 4,83 Massiv CH₂
6,66 bis 7,33 Massiv CH
6,65 Singulett, Proton des Thiazolrings.
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Ethanol wurde ein Produkt mit F. = 114°C erhalten.
Analyse (C₂₈H₂₅O₃N₃S):
BerechnetC 69,54, H 5,21, N 8,69, S 6,36%. GefundenC 69,2, H 5,2, N 8,3, S 6,6%.
Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyimino­ essigsäure
3,227 g des in Stufe B hergestellten 2-(2-Tritylamino- 4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyiminoessigsäureethylesters wurden in 3,2 ml Dioxan eingebracht. Bei Raumtemperatur wurden 20 ml einer 0,5 M Lösung von KOH in absolutem Ethanol und 12 ml absolutes Ethanol zugesetzt. Anschließend wurde unter Rühren und in Argonatmosphäre auf 50°C erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei das Kaliumsalz auskristallisierte. Nach Abkühlen auf 20°C wurde abgesaugt und mit Ethanol gewaschen; das Produkt wurde in einem Gemisch von 50 ml Ethylacetat und 50 ml destilliertem Wasser wiederaufgenommen.
Danach wurde mit 6 ml 2 N Salzsäure angesäuert, wobei bis zur Erzielung von zwei homogenen Phasen gerührt wurde. Anschließend wurde abdekantiert, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet, abgesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Einengen auf 15 ml, Abkühlen auf 0 bzw. +5°C, Absaugen, Waschen mit Ethylacetat und Trocknen wurden 2,53 g des angestrebten Produkts erhalten, das unverändert für die nachfolgende Reaktionsstufe eingesetzt wurde.
Nach dem Umkristallisieren wurde ein gereinigtes Produkt erhalten; F. 150°C.
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-vinyloxyimino-acetamido]-ceph-(3)- em-4-carbonsäure
2,53 g der in Stufe C hergestellten 2-(2-Tritylamino- 4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyiminoessigsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid eingebracht. Danach wurde auf +5°C abgekühlt, auf einmal mit 0,632 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Zur Erzielung einer Suspension wurde 1 h unter Argon gerührt (Suspension A).
Getrennt davon wurden unter Argon 0,718 g 7-Aminocephalosporansäure in 10 ml Methylenchlorid eingebracht. Nach Abkühlen auf +10°C wurden 1,1 ml Triethylamin zugesetzt (Lösung B).
Die Suspension A wurde in 10 min bei +5 bis +10°C zur Lösung B zugegeben, worauf unter Rühren in etwa 35 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Danach wurde 3 h bei 20 bis 25°C gerührt.
Nach Zusatz von 0,6 ml Essigsäure wurde 10 min gerührt, worauf der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgesaugt wurde. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert. Hierdurch wurde ein gelbes, harzartiges Produkt erhalten, das in Ethylacetat wiederaufgenommen wurde; ein leichter, unlöslicher Rückstand wurde abfiltriert. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurden 3,475 g des angestrebten Produkts erhalten.
Das in Beispiel 4 als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-syn-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäureethyleste-r- hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt:
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylester
0,8 g Thioharnstoff wurden in 2,4 ml Ethanol und 4,8 ml Wasser gelöst. Danach wurde in 5 min eine Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Hauptmenge des Ethanols in leichtem Vakuum abgedampft, worauf durch Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 neutralisiert wurde. Nach dem Abkühlen mit Eiswasser, Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 40°C wurden 1,32 g des angestrebten Produkts erhalten; F. 232°C.
Analyse (C₅H₉O₃N₃S):
BerechnetC 39,06, H 4,21, N 19,52, S 14,9%. GefundenC 38,9, H 4,4, N 19,7, S 14,6%.
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylester-- hydrochlorid
43,2 g des wie oben hergestellten 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylesters wurden in 120 ml trockenes Dimethylformamid eingebracht.
Nach Abkühlen auf -35°C wurden 32 ml Triethylamin und danach in 30 min portionsweise 60 g Tritylchlorid zugegeben. Nach Wiedererwärmenlassen wurde vollständige Auflösung sowie weitere Erwärmung bis auf 30°C festgestellt.
Nach 1 h wurde auf 1,2 l Eiswasser gegossen, das 40 ml Salzsäure (22°B´) enthielt.
Anschließend wurde in einem Eis-Wasser-Bad gerührt, abgesaugt, mit 1 N Salzsäure gewaschen und mit Ether angeteigt. Danach wurden 69,3 g Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 5 Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4- thiazolyl)-2-syn-vinyloxyimino-acetamido]-ceph-(3)-em-4- carbonsäure
Bei Raumtemperatur wurden 2,628 g des in Beispiel 4 in Harzform erhaltenen Produkts in 5,2 ml Aceton gelöst und auf einmal mit 10,4 ml einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Nach 1 h bei 20°C wurde das Natriumsalz abgesaugt und zweimal mit 2 ml eines Wasser-Aceton-Gemischs (1 : 1) und 2 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 40°C wurden 1,612 g des angestrebten Rohprodukts erhalten.
Beispiel 6 3-Acetoxymethyl- 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyiminoacetamido]- ceph-(3)-em-4-carbonsäure
1,612 g des in Beispiel 5 erhaltenen Natriumsalzes der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- vinyloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure wurden in 4 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Unmittelbar danach wurden 4 ml destilliertes Wasser zugegeben, worauf 15 min bei 40°C gerührt wurde. Die heterogene Suspension wurde 30 min bei Raumtemperatur verrieben. Danach wurde bei 20°C abgesaugt und zweimal mit 1,6 ml 50%iger Salzsäure gewaschen, zur Trockne eingedampft und mit 5 ml destilliertem Wasser wiederaufgenommen. Nach dem Absaugen bei Raumtemperatur, Waschen mit destilliertem Wasser und anschließend mit Diethylether und Trocknen wurden 300 mg des angestrebten Produkts erhalten. Die Abtrennung des unlöslichen Rückstands erfolgte in gleicher Weise wie oben mit 50%iger Ameisensäure.
Auf diese Weise wurden zusätzliche 0,214 g Säure erhalten.
Analyse (C₁₇H₁₇O₇N₅S₂):
BerechnetC 43,68, H 3,66, N 14,98, S 13,72%. GefundenC 44,2, H 3,9, N 15,1, S 13,0%.
NMR (DMSO), ppm:
6,91 Proton des Thiazolrings
7,28 freie Aminogruppe NH₂.
Beispiel 7 Natriumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-syn-vinyloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure
Zu 5,08 g der nach Beispiel 6 hergestellten 3-Acetoxymethyl- 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-vinyloxyiminoacetamido]- ceph-(3)-em-4-carbonsäure wurden 5 ml Ethanol und anschließend unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad 10 ml einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Nach Auflösen und Zusatz von 15 ml Ethanol wurde im Vakuum bei 30°C eingedampft, anschließend mit Ethanol wiederaufgenommen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Beispiel 8 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoacetami-do]- ceph-(3)-em-4-carbonsäure Stufe A: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylester
0,8 g Thioharnstoff wurde in 2,4 ml Ethanol und 4,8 ml Wasser gelöst, innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetessigsäureethylester versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der größte Teil des Ethanols im Vakuum abgedampft und durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 neutralisiert. Nach Kühlen mit Eis, Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 40°C wurden 1,32 g des erwarteten Produkts erhalten. F. 232°C.
Analyse (C₅H₉O₃N₃S):
BerechnetC 39,06, H 4,21, N 19,52, S 14,9%. GefundenC 38,9, H 4,4, N 19,7, S 14,6%.
NMR (60 MHz, DMSO), ppm:
  • (a) Triplett mit Zentrum bei 1,25, J = 7 Hz
  • (b) Quadruplett mit Zentrum bei 4,27, J = 7 Hz
  • (c) Singulett 6,83
  • (d) Singulett 7,11
  • (e) Singulett 11,4.
Stufe B: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäure
21,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts wurden in 200 ml absolutes Ethanol und 55 ml 2 N NaOH-Lösung gegeben und im Wasserbad bei 45°C gerührt. Nach 30 min wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 6 gebracht, worauf ein Niederschlag ausfiel, der abgesaugt und mit 50%igem wäßrigem Ethanol und danach mit Ether gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurden 16,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
Rf = 0,05 (Elutionsmittel Essigsäureethylester/Ethanol/ Wasser 70 : 20 : 10).
Stufe C: Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-trityloxyiminoessigsäure
16,9 g der in Stufe B erhaltenen Säure wurden mit 50 ml Dimethylformamid und 42 ml Triethylamin gemischt. Während 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde vollständige Auflösung festgestellt.
Nach Abkühlen auf -20°C kristallisierte das Triethylammoniumsalz teilweise aus. Dann wurden innerhalb von 15 min bei -20°C 54 g Tritylchlorid in 100 ml Chloroform zugegeben, 1 h gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wurde in 200 ml Wasser eingegossen, das 40 ml 2 N Salzsäure enthielt.
Nach Abdekantieren, zweimaligem Waschen der organischen Phase mit 200 ml Wasser, Trocknen, Absaugen, Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum, Wiederaufnehmen mit Essigsäureethylester, Zugabe von 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Rühren und Abdekantieren kristallisierte das Natriumsalz aus. Danach wurde 30 min mit Eis gekühlt, abgesaugt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Es wurden 27 g des erwarteten Natriumsalzes erhalten. Rf = 0,33 (Ether).
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure- t-butylester
17,2 g des in Stufe C erhaltenen Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino- 4-thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoessigsäure wurden in 170 ml Chloroform mit 170 ml 1 N Salzsäure gemischt. Dann wurde abdekantiert, fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgesaugt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Wiederaufnehmen des Rückstands mit 170 ml Methylenchlorid wurden 2,8 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 1 h Rühren wurden 1,9 g Dicyclohexylharnstoff abgesaugt.
Zum Filtrat wurden 3,66 g 3-Acetoxymethyl-7-amino- ceph-(3)-em-4-carbonsäure-t-butylester zugegeben.
Dann wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 1 N Salzsäure, danach mit Wasser, mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung sowie wieder mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der organischen Phase, Absaugen, Verdampfen des Lösungsmittels, Wiederaufnehmen mit Methylenchlorid und Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gemischs von Methylenchlorid mit 5% Ether wurden die interessierenden Fraktionen (Rf = 0,78 in Ether) miteinander vereinigt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und mit Isopropylether wiederaufgenommen wurde.
Nach Digerieren und Absaugen wurde mit Isopropylether gewaschen.
Es wurden 5,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
Analyse C₅₇G₅₁O₇N₅S₂:
BerechnetO 69,7, H 5,2, N 7,1, S 6,5%. GefundenO 70,4, H 5,6, N 6,5, S 5,9%.
NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm:
  • (a) Singulett 1,55
  • (b) Singulett 2,06
  • (c) Singulett 6,45
  • (d) Singulett 7,31.
Stufe E: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn- hydroxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure
1 g des in Stufe D erhaltenen Produkts wurde in 3 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 30 ml Isopropylether zugesetzt, worauf das Salz ausfiel, das abgesaugt und mit Isopropylether gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 0,652 g des Trifluoracetats der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4- carbonsäure erhalten.
Das Produkt wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei 50°C, Abdampfen der Lösungsmittel, Wiederaufnehmen mit Ether, Absaugen und Waschen mit Ether wurden 0,441 g Formiat des erwarteten Produkts erhalten.
Das Salz wurde in 2 ml Wasser, das 3 Tropfen Pyridin enthielt (pH ∼ 6), verrieben. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen wurden 0,136 mg des erwarteten Produkts erhalten. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne, Wiederaufnehmen mit Ethanol, Absaugen und Waschen mit Ethanol wurden weitere 0,04 g Produkt erhalten.
NMR (60 MHz, DMSO), ppm:
  • (a) Singulett 2,01
  • (b) Singulett 6,67
  • (c) Singulett 7,08
  • (d) Singulett 11,3.
Beispiel 9 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyimino­ acetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyimino­ essigsäureethylester
43,2 g des in Stufe A von Beispiel 8 hergestellten 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylesters wurden in 120 ml trockenes Dimethylformamid eingebracht.
Nach Abkühlen auf -35°C wurden 32 ml Triethylamin und danach innerhalb von 30 min portionsweise 60 g Tritylchlorid zugesetzt. Dann wurde die Temperatur wieder ansteigen gelassen, wobei vollständige Auflösung und danach Erwärmung bis auf 30°C festgestellt wurden. Nach 1 h wurde auf 1,2 l Eiswasser gegossen, das 40 ml Salzsäure (22°B´) enthielt.
Nach Rühren in einem Eis-Wasser-Bad, Absaugen, Waschen mit 1 N Salzsäure und Digerieren mit Ether wurden 69,3 g Hydrochlorid erhalten.
Die freie Base wurde durch Lösen des Produkts in 5 Volumina Methanol, dem 120% Thriethylamin zugegeben worden waren, und anschließende langsame Ausfällung mit 5 Volumina Wasser erhalten.
Analyse C₂₆H₂₃O₃N₃S · ¼ H₂O:
BerechnetC 67,6, H 5,1, N 9,1, S 6,9%. GefundenC 67,5, H 5,1, N 8,8, S 6,8%.
NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm:
  • (a) Triplett mit Zentrum bei 1,31, J = 7 Hz
  • (b) Quadruplett mit Zentrum bei 4,37, J = 7 Hz
  • (c) Singulett 6,37
  • (d) Singulett 7,28.
Stufe B: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-tetrahydropyranyloxyiminoessigsä-ureethylester
5,6 g des in Stufe A erhaltenen Produkts wurden in 56 ml destilliertes Dihydropyran gegeben. Dann wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit 2,4 g p-Toluolsulfonsäure versetzt.
Nach 1,5 h Rühren wurde die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, worauf in ein Gemisch von 100 ml Benzol, 100 ml Wasser und 2 ml Triethylamin eingegossen wurde.
Dann wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abgesaugt und mit Benzol gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Nach Wiederaufnehmen mit Isopropylether, Animpfen zur Kristallisation, Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank, Absaugen und Waschen mit Isopropylether wurden 4,42 g Produkt erhalten; F. 184°C.
Analyse p-Toluolsulfonat C₃₈H₃₉O₇N₃S₂:
BerechnetC 63,9, H 5,5, N 5,9, S 9,0%. GefundenC 63,7, H 5,5, N 5,8, S 8,9%.
NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm:
  • (a) Triplett mit Zentrum bei 1,36
  • (b) Quadruplett mit Zentrum bei 4,39
  • (c) Singulett 6,60
  • (d) Singulett 6,91
  • (e) Singulett 7,28.
Stufe C: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-tetrahydropyranyloxyiminoessigsä-ure
4,56 g des in Stufe B erhaltenen Produkts wurde in 45 ml Dioxan und 8,4 ml 2 N NaOH-Lösung gegeben; danach wurde 1,5 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen im Eis-Wasser-Bad fiel das Natriumsalz aus, das nach Absaugen und Waschen mit wäßrigem Dioxan und danach mit Ether in einer Menge von 4,66 g anfiel.
Die freie Säure wurde durch Lösen des Natriumsalzes in 50 ml Dioxan, Ansäuern mit Ameisensäure auf pH 5 und Ausfällen mit 90 ml Wasser erhalten. F. 180°C.
NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm:
6,69 Proton des Thiazolrings
7,31 aromatische H.
Stufe D: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-tetrahydropyranyloxyiminoacetamido]-ceph-(3)- em-4-carbonsäure-t-butylester
0,362 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 0,244 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-(3)-em-4-carbonsäure-t- butylester und 0,280 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden in 4 ml trockenes Chloroform eingebracht. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und mit Chloroform gewaschen.
Die Lösungsmittel des Filtrats wurden im Vakuum abgedampft; der Rückstand wurde in 1 ml Ether gelöst und danach an einer Siliciumdioxid-Säule unter Elution mit Ether chromatographiert.
Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,38 wurden gereinigt; nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, Wiederaufnehmen mit Isopropylether, Digerieren, Absaugen und Waschen mit Isopropylether wurden 0,184 g des erwarteten Produkts erhalten.
Analyse C₄₃H₄₅O₈N₅S₂:
BerechnetC 62,7, H 5,5, N 8,5, S 7,8%. GefundenC 62,8, H 5,9, N 8,1, S 7,5%.
NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm:
  • (a) 1,53
  • (b) 2,07
  • (c) 5,46
  • (d) 6,76
  • (e) 7,28
Stufe E: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn- hydroxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure
638 mg des in Stufe D erhaltenen Produkts wurden 15 min bei Raumtemperatur in 1,8 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Zugabe von 18 ml Isopropylether wurden 404 mg ausgefallenes Produkt abgesaugt, die mit 2 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure wiederaufgenommen und 15 min bei 50°C gerührt wurden. Nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum bei 30°C, Wiederaufnehmen mit 1 ml Ethanol und Zugabe eines Tropfens Pyridin wurde das erwartete Produkt abgesaugt, das mit dem Produkt von Beispiel 8 identisch war.
Beispiel 10 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityloxyimin-oacetamido]- ceph-(3)-em-4-carbonsäure Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoessigsäureethylest-er
1,08 g des in Stufe A von Beispiel 8 erhaltenen 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoessigsäureethylesters wurden in 8 ml Chloroform gelöst und mit 1,5 ml Triethylamin sowie danach innerhalb von 25 min bei +5°C mit einer Lösung von 3 g Tritylchlorid in 6 ml Chloroform versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 18 ml Wasser, 8 ml 1 N Salzsäure und dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet, abgesaugt und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde mit Isopropanol wiederaufgenommen, in dem es auskristallisierte. Es wurden 2,3 g des erwarteten Produkts erhalten. F. 140°C.
Stufe B: Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-trityloxyiminoessigsäure
0,7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts wurden in 3,5 ml heißem Dioxan gelöst. Nach Erwärmen auf 110°C wurde unter Rühren tropfenweise 1 ml 2 N NaOH-Lösung zugegeben. Dann wurde bei einer Temperatur nahe am Rückfluß 1 h 50 min weiter gerührt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt. Das Produkt war mit dem in Stufe C von Beispiel 8 erhaltenen identisch.
Stufe C: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 2-syn-trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4- carbonsäure
5,12 g des in Stufe B erhaltenen Natriumsalzes wurden in 50 ml Chloroform suspendiert und mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach Rühren, Abdekantieren, dreimaligem Waschen mit 50 ml Wasser, Trocknen, Absaugen und Einengen zur Trockne wurde 2-(2-Tritylamino-4- thiazolyl)-2-syn-trityloxyiminoessigsäure erhalten.
Die erhaltene Säure wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 1,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, worauf die Lösung auf -10°C abgekühlt und mit 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure in Lösung in 10 ml Methylenchlorid sowie mit 1,2 ml Triethylamin versetzt wurde. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur, Zugabe von 50 ml 1 N Salzsäure, Rühren, Abdekantieren, dreimaligem Waschen mit 50 ml Wasser, Trocknen, Absaugen und Einengen zur Trockne wurde mit Ethanol digeriert, worauf 2,36 g rohes Kondensationsprodukt abgesaugt wurden. Dieses Produkt wurde durch Einwirkung von Diethylamin in Ether in das Diethylammoniumsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn- trityloxyiminoacetamido]-ceph-(3)-em-4-carbonsäure übergeführt.
Das erhaltene Salz wurde bis zum Erreichen eines sauren pH-Werts mit 1 N Salzsäure in Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf 0,75 g des erwarteten Reinprodukts erhalten wurden.
Beispiel 11 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-hydroxyiminoacetami-do]- ceph-(3)-em-4-carbonsäure
Das in Beispiel 10 erhaltene zweifach tritylierte Produkt wurde in 5 ml 50%iger wäßriger Ameisensäure gelöst. Nach 15 min Rühren bei 50°C wurden die Lösungsmittel abgedampft, worauf in Ether wiederaufgenommen, abgesaugt und mit Ether gewaschen wurde.
Auf diese Weise wurde das Formiat erhalten.
Das Formiat wurde mit 3 ml Wasser verrieben, das einige Tropfen Pyridin enthielt (pH ∼ 6). Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das erwartete Produkt erhalten, das mit dem der Beispiele 8 und 9 identisch war.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolyl-syn-oxyiminoessigsäurederivaten der Formel I, worin bedeuten:R₂H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₁H, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe oder ungesättigtes C2-4-Alkyl,
wobei R₁ kein H ist, wenn R₂ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe darstellt,
und AH oder C1-4-Alkyl, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II worin bedeuten:XCl oder Br, R₁H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe oder ungesättigtes C2-4-Alkyl,
wobei R₁ gleich H ist, wenn X Br bedeutet,
und alkC1-4-Alkyl,mit Thioharnstoff in einem wäßrigen Lösungsmittel und/oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer etwa stöchiometrischen Menge Thioharnstoff sowie während einer Reaktionsdauer von einigen Stunden und Behandlung mit einer Base zur entsprechenden syn-Verbindung der Formel III mit R₁ und alk wie oben und erforderlichenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem funktionellen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzgruppe R′₂ zur syn-Verbindung der Formel IV mit R₁, R′₂ und alk wie oben sowie erforderlichenfalls Umsetzung der Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base sowie danach mit einer Säure zur Verbindung der Formel I.
2. Verwendung von Aminothiazolyl-syn-oxyiminoessigsäurederivaten der Formel I, worin bedeuten: R₂H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, R₁ungesättigtes C2-4-Alkyl
und AH oder C1-4-Alkyl,zur Herstellung entsprechender 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren.
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