FR2506307A1 - 7-thiazolyl-acetamido-cephalosporin oxime derivs. - useful as broad spectrum antibacterials and disinfectants (BE 1.10.79) - Google Patents

Abstract

Cephalosporin oximes of formula (I) in syn isomer form, and their acid salts are new. In (I), B is R, Ra or Rb. R is CSR', COR', CR4R".CO2A', (II) or (CH2)n'R5; R' is 1-4C alkyl or alkoxy, phenyl or (CH2)nNR2R3; n = 0-4; R2 and R3 = H or 1-4C alkyl or together complete piperidino, morpholino or phthalimido. A' = H or equiv. of an alkali or alkaline earth metal, Mg, NH4 or amine base, or an easily-cleaved ester gp.; R4 = phenyl, hydroxyethyl or CN; R" = H or 1-4C alkyl; n' = 1-4; R5 = 1-4C alkoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, NR6R7, CN (if n' is not = 1), CSNH2, CONH2 (if n is not = 1), 4-methyl (sic), 4-amino-1,3-thiazol-2-yl, 1,2,3,4 tetrazol-5-yl, N3 or 2-4C acyl; R6 and R7 = H or 1-4C alkyl or together make phthalimido or 1-pyridinyl; Ra is (CH2)n'r5a where R5a = halo or SAr; Ar = phenyl or 5-6 membered aromatic heterocycle with 1-4 S, N or O atoms; Ar is opt. substd. by >=1 amino, NO2, 1-4C alkyl or CN. R6 is (CH2)n'R5b, where R5b = NR66R76; R66 + R76 complete an imidazolyl, morpholino or N-(1-4C alkyl) piperazine; R1 is Cl, ch3o, 1-5c alkyl, cycloalkyl or alkylthio, CH2SR12, acetoxymethyl, carbamoyloxyethyl or NHCOAlk; R12 = N-contg. heterocycle, 2-4C acyl, 2-oxo (3H)-thiazolin-4-yl carbonyl or 3-methyl-1,2-oxazol-5-ylcarbonyl; Alk = 1-jC alkyl; and A = H or an equiv. of an alkali or alkaline earth metal, Mg, NH4 or amine base or an easily-cleaved ester gp. (I) are antibacterials effective against Gram positive and negative species, esp. penicillin-resistant Staphylococci, coliforms, Klebsiella, Proteus and Salmonella. They can also be used to sterilise surgical instruments.

Description

a présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES et Michel VIGNAU concerne de nouvelles oximes O-substituées dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl ac6tamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur atplication comme médicaments. The present invention, to which René HEYMES and Michel VIGNAU participated, concerns new O-substituted oximes derived from 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanic acid, their preparation process and their use as medicaments.

l'invention a pour objet les- produits de formule I

soit un radical

dans lequel X représente un atone de e ou d'oxygène et R' représente
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical -(CH2)n

dans lequel n représente un entier de O à 4 et R2 et R3 identiques ou différents représentent
. un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle ayant de f à 4 atomes de carbone,
.R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupement
pipéridino morpholino ou phtalimido, soit u radical

dans lequel
A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de nétal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique amine ou A' représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable,
R4 représente un radical phényle, hydroxyethyle ou nitrile,
R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit une 1 lactone de formule

soit un radical -(CH2)n,-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente

ou bien un radical alkoxy ou Alk comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représente un entier de O à 2.The subject of the invention is the products of formula I

be a radical

in which X represents an atone of e or oxygen and R 'represents
or an alkyl or alkoxyl radical having from 1 to 4 atoms
of carbon, or a phenyl radical, or a radical - (CH2) n

in which n represents an integer of 0 to 4 and R2 and R3, which are identical or different, represent
. a hydrogen atom,
. an alkyl radical having from f to 4 carbon atoms,
.R2 and R3 form with the nitrogen atom a grouping
piperidino morpholino or phthalimido, ie radical u

in which
A 'represents a hydrogen atom, an equivalent of alkali metal, alkaline earth metal, magnesium, ammonium or an organic amine base or A' represents a pharmacologically acceptable ester group,
R4 represents a phenyl, hydroxyethyl or nitrile radical,
R "represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, ie a 1 lactone of formula

a radical - (CH2) n, -R5 in which n 'represents an integer of 1 to 4 and R5 represents

or an alkoxy or Alk radical having 1 to 4 carbon atoms and ns represents an integer of 0 to 2.

ou bien un radical

dans lequel R6 et R7 repré- sentent
. un atome d'hydrogène
. un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou
. R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un
groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile.or a radical

in which R6 and R7 represent
. a hydrogen atom
. an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or
. R6 and R7 together with the nitrogen atom
phthalimido or 1-pyridinyl group, or when n 'is different from 1, R5 represents a nitrile radical.

ou bien un radical

dans lequel X' représente un
atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1. un
atome d'oxygène,
ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl,
ou bien un radical t, 2, 3, 4-tétrazol 5-yl,
ou bien un radical azidoJ
ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbones
R1 représente
ou bien un radical chloro ou méthoxy
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au
plus 5 atomes de carbone.or a radical

in which X 'represents a
sulfur atom or, where n is different from 1. a
oxygen atom,
or a 4-methyl or 4-amino-1,3-thiazol-2-yl radical,
or a radical t, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl,
or a radical azidoJ
or an acyl radical having 2 to 4 carbon atoms
R1 represents
or a chloro or methoxy radical
or an alkyl, cycloalkyl or alkylthio radical having
plus 5 carbon atoms.

ou bien un radical - CH2-S-R12 dans lequel R12 représente
. un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
. un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone
. un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbone ou T
méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl,
ou biens un radical acétoxyméthyle ou carbamoyle oxyméthyle. or a radical - CH2-S-R12 in which R12 represents
. a heterocyclic radical containing nitrogen,
. an acyl radical having 2 to 4 carbon atoms
. a 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbon or T radical
methyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl,
or an acetoxymethyl or carbamoyl oxymethyl radical.

ou bien us radical

dans lequel Alka comporte
de 1 à 4 atomes de carbone,
A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal -alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée e ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que los sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques.or we radical

in which Alka has
from 1 to 4 carbon atoms,
A represents: a hydrogen atom or a metal-alkaline earth metal equivalent of magnesium, ammonium or an aminated organic base, or A represents an easily cleavable ester group as well as the salts of the products of formula I with the mineral or organic acids.

Parmi les valeurs de R on peut citer les valeurs acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tertvaléryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle. Among the values of R are acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, tertvaleryl and the corresponding sulfur derivatives such as thioacetyl.

On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropylexycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxy- thiocarbonyle. Mention may also be made of the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropylcarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl values, as well as the corresponding sulfur derivatives such as methoxy-thiocarbonyl.

On peut également citer entre-sutres les valeurs carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N,N-diméthyl carbamoyle, aminoacétyle, diméthylaminoacétyle, méthylamino propionyle, diméthyl- amino propionyle, amino valéryle.  The values of carbamoyl, N-methyl carbamoyl, N, N-dimethyl carbamoyl, aminoacetyl, dimethylaminoacetyl, methylamino propionyl, dimethylamino propionyl and amino valeryl can also be mentioned.

- , diméthylamino valéryle. T-pipéridino carbonyle,
N-pipéridino acétyle, N-pipéridino propionyle, N-phtalimido carbonyle, N-phtalimido acétyle, N-phtalimido propionyle benzoyle, phénylacétyle, phénylpropionyle.-, dimethylamino valeryl. T-piperidino carbonyl,
N-piperidino acetyl, N-piperidino propionyl, N-phthalimido carbonyl, N-phthalimido acetyl, N-phthalimido propionyl benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl.

Gn peut également citer les valeurs acétylméthyle, acétyl- éthyle, propionylméthyle, propionyle éthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiomé thyle, méthylthioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple méthylsulfinylméthyle, méthylsulfonvlméthyle. Acetylmethyl, acetylethyl, propionylmethyl, propionylethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl and ethylthioethyl can also be mentioned, as can the sulfur radicals whose sulfur atom is oxidized, such as, for example, methylsulfinylmethyl, methylsulfonylmethyl.

On peut également citer les valeurs aminométhyle, méthyle aminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyl, phtalimidoéthyle, phtalimidopropyle, N-pyridinylme'thyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinylpropyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoylméthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-amino thiazol 2-yl-méthyl, 4-méthyl thiazol-2-yl-méthyl, 1, 2, 3, 4 tétrazol 5-yl-méthyle, 1, 2, 3, 4 tétrazol-5-yl éthyle.  Aminomethyl, methyl aminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, phthalimidomethyl, phthalimidoethyl, phthalimidopropyl, N-pyridinylmethyl, N-pyridinylethyl, N-pyridinylpropyl, carbamoylmethyl, thiocarbamoylmethyl, carbamoylethyl, carbamoylpropyl, thiocarbamoylethyl, 4-amino may also be mentioned; thiazol-2-yl-methyl, 4-methylthiazol-2-yl-methyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-ylmethyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-ylethyl.

Parmi les valeurs de R1 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle. On peut également citer parmi les valeurs de R1 les substituants CH2-S-R12 dans lesquels R12 représente les valeurs 3-méthyl 3-éthyle ou 3-propyle 1,2,4 thiadiazol-5 yle ainsi que les valeurs 3-méthoxy, 3-éthoxy ou 3-cropyloxy 1,2,4 thiadiazol-5-yle, On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer les voleurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrXlamido, valérylamido. Among the values of R 1 there may be mentioned the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, pentylsecondary, tert-pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl radicals. Among the values of R1, the substituents CH2-S-R12 in which R12 represents the values 3-methyl-3-ethyl or 3-propyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl and the values 3-methoxy, 3 may also be mentioned. ethoxy or 3-cropyloxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl. Mention may also be made of methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio or tert-butylthio values. Acetamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrylamido and valeryl amido thieves may also be mentioned.

Parmi les valeurs de A on peut citer les radicaux qui donnent des sels pharmacologiquement acceptables tels qu'un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calciums de magnésium, d'ammonium. On peut également citer parmi les bases organiques la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, la tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'êthanol- amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N,N' dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la.benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl glucamine.  Among the values of A are radicals which give pharmacologically acceptable salts such as an equivalent of sodium, potassium, lithium, magnesium calcium, ammonium. Organic bases which may also be mentioned include trimethylamine, diethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, pyridine and picoline. dicyclohexylamine, N, N 'dibenzylethylenediamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine.

On peut également entre autres citer les grouper.zents esters pharmaceutiquement acceptables, les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, α-méthoxyéthyle, α-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyl- oxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1 acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Pharmaceutically acceptable ester groups, methoxymethyl, ethoxymethyl, isoproxymethyl, α-methoxyethyl, α-ethoxyethyl, methylthio-methyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl radicals may also be mentioned. propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1 acetoxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-acetoxyhexyl, 1-acetoxyheptyl.

Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contien ent au moins un radical amino salifiable. The products of formula I may be in the form of salts of organic or inorganic acids since these products contain at least one salifiable amino group.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, o@ peut citer entre autres, les acides acétique trifluoroacétique > maleï- que, tartrique, méthanesulfonique, benoènesulfcrAique, ptoluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Among the acids with which the amino groups of the products of formula I may be salified, mention may be made, inter alia, of trifluoroacetic acetic acid, maleic, tartaric, methanesulphonic, benzenesulfonic, p-toluenesulphonic, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric.

L'invention concerne notamment les produits de formule I dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 ou 1,3,4-thiadiazolyle ; 1-H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle ; 1,2,3-, 1,2,4-ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,5 - 1,2,4-ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle. éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxyearbo- nlnéthyle, dimêthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle par exemple les produits de formule I dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ; 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle ; 3-méthoxy, 1,2,4-thiadiazolyle ; 1,3,4thiadiazolyle 5-yle ; 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle ; 3 hydroxy carbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle ; 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle ; 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle. The invention particularly relates to the products of formula I in which R12 represents a 1,2,3 - 1,2,5 or 1,3,4 - thiadiazolyl radical; 1-H tetrazolyl, 1,3-thiazolyl; 1,2,3-, 1,2,4- or 1,3,4-triazolyl; 1,2,5 - 1,2,4 or 1,2,5 or 1,3,4 - oxadiazolyl, these radicals being unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl radicals. ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxy-arylmethyl, dimethylaminoethyl and diethylaminoethyl, or R12 represents an acyl group selected from the group consisting of acetyl, propionyl, butyryl, for example the products of formula I in which R12 is selected from the group consisting of acetyl, 1-methyl-tetrazolyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl; 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl; 3-methoxy, 1,2,4-thiadiazolyl; 1,3,4thiadiazolyl 5-yl; 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl; 3 hydroxycarbonylmethyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl; 5-methoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl; 4-methyl-5-hydroxycarbonylmethyl-1,3-thiazol-2-yl; 1-dimethylaminoethyl 1,2,3,4-tetrazol-5-yl.

L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R e- présente

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical

dans lequel n est égal à O ou 1 et R2 et R3 ont la significa- tion indiquée ci-desus soit R représente

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxy- éthyle.The subject of the invention is more particularly the products of formula I as defined above in which R e-present

in which X represents an oxygen atom and R 'represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or a radical

wherein n is 0 or 1 and R2 and R3 are as defined above, where R is

wherein A 'is hydrogen, R "is also hydrogen, and R4 is phenyl or hydroxyethyl.

ct R représente un ) lactone de formule

soit R représente le radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' est égal à t ou 2 et R5 représente ou bien un radical

@ ns lequel R6 et R7 ont la signification indiquée, ci-dessus, c bien R6 représente un radical

un radical 1,2, > ,4- t trazol-5-yl ou un radical acéty
R1 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-s-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyl-tétrazolyle soit R1 représente un radical acêtoxy méthyle,
A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.and R represents a lactone of formula

or R represents the radical - (CH2) n -R5 in which n 'is equal to t or 2 and R5 represents either a radical

## EQU1 ## where R6 and R7 have the meaning indicated above, but R6 represents a radical

a radical 1,2,>, 4-tetrazol-5-yl or an acetyl radical
R 1 represents either an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, or a radical CH 2 -s-R 12 in which R 12 represents a 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl radical or a 1-methyl-tetrazolyl radical, or R 1 represents an acetoxy methyl radical,
A represents a hydrogen atom or an equivalent of alkali metal, alkaline earth metal of magnesium, ammonium or an organic amino base.

l'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle; ,- diméthylcarbamoyle; u-carboxyphénylméthyle; 2-oxo 3-tétra hydropyramnyle; 1,4-dihydroxy 1-oxo-2-butyle ; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-yl-méthyl; 2-amino 2-thioxoéthyle; 2-oxopropyle;
R1 représente un radical méthyle, acétoxyméthyle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyl ; ou un radical 1-méthyl tétrazolyl thiométhyl;
A représente un atome d'hydrogène ou de sodium.the invention more particularly relates to the products of formula I defined above in which R represents an acetyl, benzoyl, phthalimidoacetyl radical; dimethylcarbamoyl; u-carboxyphénylméthyle; 2-oxo-3-tetrahydropyramyl; 1,4-dihydroxy-1-oxo-2-butyl; phthalimidomethyl; aminoethyl; tetrazol-5-yl-methyl; 2-amino-2-thioxoethyl; 2-oxopropyl;
R1 represents a methyl radical, acetoxymethyl; 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl; or a 1-methyl tetrazolylthiomethyl radical;
A represents a hydrogen or sodium atom.

L'invention concerne particulièrement les produits de formule I définis ci-dessus dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle; phtalimidoacétyle 5-tétrazolyl ou aminoéthyle, a-carboxyphénylméthyle; R1 représente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl 1 ,3,4-thiadiazol 5-yl-thiométhyle ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thiométhyle
invention est plus particulièrement dirigée vers les produits décrits en exemples et plus spécialement
L'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-acétoxyimino/acétyl/amino ceph-3 éme 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organi..ues aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.The invention particularly relates to the products of formula I defined above wherein R represents an acetyl, benzoyl radical; phthalimidoacetyl 5-tetrazolyl or aminoethyl, α-carboxyphenylmethyl; R 1 represents an acetoxymethyl, 2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl or 1-methyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl radical;
invention is more particularly directed to the products described in examples and more especially
3-Acetoxymethyl 7H-2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-acetoxyimino / acetyl / amino ceph-3-ene 4-carboxylic acid isomer synthesizes its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium, organic amine bases and its esters with easily cleavable groups.

l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-phtali- mido acétoxyirnino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organique aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables l'acide -acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-((α;- carboxy) phénylméthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalin terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement cliva- bleus
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(tétrazol 5-yl) méthyloxyimino/ac étyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalin terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.3-acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-phthalimidoacetoxy] amino / acetyl / amino ceph-3-yl 4-carboxylic acid isomer salts with alkali, alkaline and earthy, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups acid-acetoxymethyl 7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) 2 - ((α; carboxy) phenylmethoxyimino) acetyl / amino / ceph-3-th-4-carboxylic acid syn-isomer its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups
3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) methyloxyimino] -acetyl-amino ceph-3-th-4-carboxylic acid isomer syn and its salts with alkali metals, earth alkaline, magnesium, ammonium and aminated organic bases and its esters with easily cleavable groups.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-( 2-amino thiazol-4-yl)2-(phényl- carbonyloxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le r..agnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (phenylcarbonyloxyimino) acetyl-amino ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer and its salts with alkali metals, alkaline earth metal, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(2aminoéthoxyimino) acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, 1' ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-aminoethoxyimino) -acetamido] -3-thiocarboxylic acid isomer svn and its salts with alkali, alkaline-earth metals, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2amino 2-thioxo éthoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalIns, alcalino- terreux, le magnésium, l'anrnionium et les bases organiques ami-nées et ses esters avec les groupements facilement clivables.3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxo-ethoxyimino) acetyl-amino-ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer, its salts with the alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and related organic bases and its esters with easily cleavable groups.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//(2oxopropyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-oxopropyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer-syn alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and aminated organic bases and its esters with easily cleavable groups.

il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister - soit sous la forme indiquée par la dite formule I, - soit sous la fore des produits de formule

it is understood that the products of formula I mentioned above may exist - either in the form indicated by the said formula I - or in the form of formula products

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II

dans laquelle R1 a la signification indiquee ci-dessus et R16 représente un groupement de protection du radical amino et
A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, eoit par un dérivé fonctionnel du radical

dans lequel
X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement

dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à O, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'aote un groupement phtalimido, pipéridino ou morpholino, pour obtenir un produit de formule III@

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représerte un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule III'A

soit par un radical

The subject of the invention is also a process for the preparation of the products of formula I as defined above, characterized in that a product of formula II is treated.

wherein R 1 has the meaning indicated above and R 16 represents a protecting group of the amino radical and
A "represents a hydrogen atom or an easily removable ester group, or by a functional derivative of the radical

in which
X represents an oxygen atom or a sulfur atom and R'3 represents either an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or a group

in which n represents an integer of 0 to 4 and R "2 and RR" 3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the radicals R "2 and R "3 represents an alkyl when n is 0, or R" 2 and R "3 together with the atom of ate a phthalimido, piperidino or morpholino group, to obtain a product of formula III

or by a product of formula X = C = NH in which X represents an oxygen or sulfur atom, to obtain a product of formula III'A

either by a radical

A"' dans lequel P" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule III3

soit par un radical

dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y cité précédemment pour obtenir un produit de formule IIIC

produit de formule IIIC que l'on traite éventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C

dans laquelle A'1 représente un groupement ester facilement éliminable ou un équivalent de métal alcalin et A1 représente un équivalent de métal alcalin1 soit lton traite un produit de formule II par un radical Y2-(CH2)#-R'5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4, Y2 a les memes valeurs que Y et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l t atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule
IIID

soit l'on traite un produit de formule Il par un produit de formule Y3 (CH2)n2 - CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE

soit l'on traite un produit de formule IV

dans laquelle R16, R1 et A" ont la signification précédente et n' représente un entier de ou bien par l'acide sulfhydriq

n'est différent de 1. de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obtenir les produits de formule IIIw

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et ne représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est ur atome d'oxygène, produit de formule IIIF dans lequel A est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et al représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG

ou bien l'on traite le produit de formule 17 par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH

soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule'.Hal . (CH2)n'-Hal pour obtenir un produit de formule
V

produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIJ

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule IIIK

ou bien l'on traite un produit de formule V par un dérivé d'amine de formule NH R18 R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R18 et R19 forment ensemble un groupement phtalimido pour obtenir un produit de formule IIIL

produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE,
IIIF, G,IIH,I=J, IIIK, IIIL que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir respectivement: - les produits de formule générale I@

In which "P" represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, Y represents a halogen atom or a sulphate or sulphonate group, R '4 represents a phenyl radical or a radical nitrile and A "'represents an easily removable protecting group to obtain a product of formula III3

either by a radical

in which Y1 has the same values as Y cited above to obtain a product of formula IIIC

product of formula IIIC which is optionally treated with an alkaline base to obtain a product of formula III'C

wherein A '1 represents an easily removable ester group or an alkali equivalent and A1 represents an alkali metal equivalent, that is, a product of formula II is treated with a radical Y 2 - (CH 2) n - R' 5 wherein n ' represents an integer of 1 to 4, Y2 has the same values as Y and R'5 represents either an acyl radical having 2 to 4 carbon atoms, or an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylthio radical; having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio radical of which 1 sulfur atom is optionally oxidized as sulfoxide or sulfone, to obtain a product of formula
IIID

either a product of formula II is treated with a product of formula Y3 (CH2) n2-CN in which Y3 has the values described above for Y and n2 represents an integer of 2 to 4 to obtain a product of formula IIIE

either a product of formula IV is treated

wherein R16, R1 and A "have the above meaning and n 'represents an integer of or with sulfhydric acid

is not different from 1. so as to carry out a basic hydrolysis to obtain the products of formula IIIw

wherein X represents a sulfur or oxygen atom and represents an integer of 1 to 4 when X is a sulfur atom, and n "is not 1, when X is an oxygen atom, a product of formula IIIF in which A is a sulfur atom which is optionally treated with a product of formula

in which R'7 represents a methyl or amino group and al represents a halogen atom to obtain a product of formula IIIG

or the product of formula 17 is treated with an azide to obtain a product of formula IIIH

either the product of formula II is treated with a product of formula .alpha. (CH2) n-Hal to obtain a product of formula
V

product which is treated either with pyridine to obtain a product of formula IIIJ

or by an azide to obtain a product of formula IIIK

or a product of formula V is treated with an amine derivative of formula NH R 18 R 19 in which R 18 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R19 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or R18 and R19 together form a phthalimido group to obtain a product of formula IIIL

products of formula IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE,
IIIF, G, IIH, I = J, IIIK, IIIL that is treated with one or more agents selected from hydrolysis agents, hydrogenolysis, thiourea to obtain respectively: - the products of general formula I @

dans laquelle X, R1 et R@ ont la signification précédente les produits de formule générale I'A

dans laquelle X, et R1 ont la signification précédente - les produits de formulè générale I

dans laquelle R1 , R" et R'4 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IC

dans laquelle R1 a la signification précédente, - les produits de formule générale I'

dans laquelle R1 a la signification précédente et si désiré l'on traite les produits de- formule IC par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule - les produits de formule générale ID

dans laquelle n', R1 et.R'5 ont la signification précédente - les produits de formule générale IE

dans laquelle R1 et n2 ont la signification précédente - les produits de formule générale Iw

dans laquelle X, n" et R1 ont la signification précédente - les produits de formule générale IG

dans laquelle n', R1 et R; ont la signification précédente - les produits de formule générale IH

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale T

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente7 - les produits de formule générale IK

dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente - les produits de formule

dans laquelle nt, R1 et R19 ont la signification précédente et R'18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone,
Produits de formule IA, I'A, IB, I'B, IC, I'C, ID, IE, IF, IG, IE, IJ, 1K ouI1-que l'on salifie si désiré ou que l'on estérifie Si désiré selon les méthodes usuelles. in which X, R 1 and R 2 have the above meaning the products of the general formula IA

in which X and R1 have the preceding meaning - the products of general formula I

in which R1, R "and R'4 have the preceding meaning, - the products of general formula IC

in which R 1 has the above meaning, - the products of general formula I '

in which R 1 has the above meaning and if desired the products of formula IC are treated with a base and then with an acid to obtain the products of formula - the products of general formula ID

in which n ', R1 and R'5 have the preceding meaning - the products of general formula IE

in which R1 and n2 have the above meaning - the products of the general formula Iw

in which X, n "and R1 have the above meaning - the products of general formula IG

wherein n ', R1 and R; have the above meaning - products of general formula IH

in which n 'and R1 have the above meaning, - the products of general formula T

in which n 'and R1 have the above meaning7 - the products of general formula IK

in which n 'and R1 have the above meaning - products of formula

in which nt, R1 and R19 have the above meaning and R'18 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms,
Products of formula IA, I'A, IB, I'B, IC, I'C, ID, IE, IF, IG, IE, IJ, 1K or I1-which is salified if desired or that is esterified Si desired according to the usual methods.

Le groupement protecteur du radical amino que peut re
présenter R16 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à
6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyleou
tert-amyle, P.16 peut également représenter un groupement
acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocycli
que ou un groupe carbamoyle.The protective group of the amino radical that can re
R16 may for example be an alkyl radical of 1 to
6 carbon atoms such as preferentially tert-butyl
tert-amyl, P.16 may also represent a group
aliphatic acyl, aromatic acyl group or heterocyclic group
or a carbamoyl group.

On peut citer les groupes alcanoyles inférieurstel que
par exemple. formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobuty
nyle, valeryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle
les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que
par exemple méthoxy carbonyle, éthoxyearbonyle, propoxycarbo-
nyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle,
butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle,
tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle,
toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phénylacétyle,
phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que
benzyloxycarbonyle.The lower alkanoyl groups can be cited as
for example. formyl, acetyl, propionyl, butynyl, isobuty
Nyl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl
alkoxy or cycloalkoxy lower carbonyl groups such as
for example methoxycarbonyl, ethoxyearbonyl, propoxycarbonyl
nyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl,
butoxycarbonyl, tertbutoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl,
tert-pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, benzoyl groups,
toluolyl, naphthoyl, phthaloyl, mesyl, phenylacetyl,
phenylpropionyl, arylalkoxycarbonyl groups such as
benzyloxycarbonyl.

Les groupements acylespeuvent étre substitués par exemple
par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que
car exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle,
trifluoroacétyle ou bromoacétyle
Le substituant R16 peut également représenter un groupe
ment araîkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou
phényléthyle, trityle 3,4 diméthoxy benzyle, benzhydryle.The acyl groups may be substituted, for example
by an atom of chlorine, bromine, iodine or fluorine such as
for example chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl,
trifluoroacetyl or bromoacetyl
The substituent R16 may also represent a group
lower alkyl, such as benzyl, 4-methoxybenzyl or
phenylethyl, 3,4-trityl dimethoxy benzyl, benzhydryl.

le substituant R1 peut également représenter un groupe
ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.the substituent R1 can also represent a group
haloalkyl such as trichloroethyl.

te substituant R16 peut également représenter un groupe
ment chlorobenzoyle, paranitroùenzoyle, paratert-butyl benzo
yle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-decanoyle, acryloyle, tri
chloroéthoxy carbonyle. le substituant R16 peut également
représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyleScorrespondants. substituent R16 can also represent a group
chlorobenzoyl, paranitro-benzoyl, paratert-butyl benzo
yl, phenoxyacetyl, caprylyl, n-decanoyl, acryloyl, tri
chloroethoxycarbonyl. the substituent R16 can also
represent a methyl carbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl group as well as the corresponding thiocarbamoyl groups.

La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. The above list is not an exhaustive list.

il est évident que d'autres groupements porteurs des amines,
groupen1ents connus en chimie des peptides peuvent également
être utilisés.it is obvious that other groups carrying amines,
groups known in peptide chemistry can also be
to be used.

Parmi les valeurs de CO2A on peut citer les groupements
esters formés avec les radicaux facilement élimir.ables suivants:
- les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les
esters butylique , isobutylique , tert-butylique, pentylique, hexylique.Among the values of CO2A, mention may be made of groupings
esters formed with the following easily removable radicals:
esters formed with alkyl radicals such as
butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl esters.

On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique,butyryeoxyméthylic,ue, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. Acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryeoxymethyl, eu, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-acetoxyethyl, 2propionyloxyethyl and 2-butyryloxyethyl esters may also be mentioned.

On peut citer également un ester 2-mesyléthyliques, 2iodoéthylique, ss ss ss - trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, ),4-diméthoxy benzylique. There may also be mentioned a 2-mesylethyl, 2iodoethyl, ss, ss-trichloroethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxy benzyl 4-nitrobenzyl, phenylethyl, trityl, diphenylmethyl, 4-dimethoxy benzyl ester.

On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique. Mention may also be made of phenyl, 4-chlorophenyl, tolyl or tert-butylphenyl esters.

te dérivé fonctionnel du radical

peut être par exemple un halogènure d'acide tel que le chlorure ou le bronure un anhydride symétrique ou mixte, un cétène, un acylazide. L'acylation peut également s'effectuer à l'aide d'un haloformiate lorsque R'3 représente un radical alkoxyle, par exemple un chioroformiate. On peut égalent utiliser un isocyanate lorsque R'3 représente un groupement

dans lequel l'un des deux groupements R"2 ou R"3 représente un atome d'hydrogène.the functional derivative of the radical

may be for example an acid halide such as chloride or bronchide a symmetrical or mixed anhydride, a ketene, an acylazide. The acylation can also be carried out using a haloformate when R '3 represents an alkoxyl radical, for example a chloroformate. It is also possible to use an isocyanate when R '3 represents a grouping

in which one of the two groups R "2 or R" 3 represents a hydrogen atom.

De mème qu'avec les isocyanates de formule X = C = NH l'acylation de la fonction hydroxyle est réalisée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, un éther cystique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un nitrile tel que l'acétonitrile, un nitro hydrocarbure tel que le nitrométhane, un ester tel que l'acétate d'éthyle. As with the isocyanates of formula X = C = NH, the acylation of the hydroxyl function is carried out in an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, a cystic ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a nitrile such as acetonitrile, a nitro hydrocarbon such as nitromethane, an ester such as ethyl acetate.

On opère de préférence, lorsqu'un halogènure acide est utilisé, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium. Preferably, when an acid halide is used, it is used in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, propylene oxide, magnesium oxide, sodium carbonate or calcium carbonate.

La préparation des produits de formule IIIB s'effectue par action des produits de formule

sur les produits de forrule II. The products of the formula IIIB are prepared by the action of the products of the formula

on products of Formula II.

Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate.Y represents for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulphate or sulphonate group such as mesylate or tosylate.

La réaction d'éthérification s'effectue éventuellement en présence d'une base par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium. On peut également opérer en présence de triéthylamine, de pyridine par exemple. The etherification reaction is optionally carried out in the presence of a base, for example potassium tert-butoxide or sodium hydride. It can also operate in the presence of triethylamine, pyridine for example.

La réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné connu le chlorure de méthylène, das un éther cycliaue tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide N,-disubstitué tel que le diméthylformami- de ou dans le sulfoxyde de diméthyle. The reaction is preferably carried out in a solvent such as a halogenated hydrocarbon known methylene chloride, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a N, -disubstituted amide such as dimethylformamide or in the sulfoxide of dimethyl.

La séparation éventuelle des isomères optiques crées par le carbone asymétrique peut s'effectuer soit avant, soit après l'éthérification. The possible separation of the optical isomers created by the asymmetric carbon can be carried out either before or after the etherification.

La préparation des produits de formule III s'effectue dans les mêmes conditions que la préparation des produits I-^IB. Le substituant Y'1 peut, de même que Y représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate, ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate. The products of the formula III are prepared under the same conditions as the preparation of the products IB. The substituent Y 'may, as well as Y, represent a chlorine, bromine or iodine atom or a sulphate or sulphonate group such as mesylate or tosylate.

La transformation des produits de formule IIIC en produits de formule III'C est effectuée par une base alcaline telle cue la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium. The conversion of the products of formula IIIC into products of formula III 'C is carried out by an alkaline base such as dilute sodium hydroxide or potassium hydroxide, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate.

La préparation des produits de formules IIID et 111E s'effectue dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour les produits IIIB ou IIIC. The products of the formulas IIID and III are prepared under conditions similar to those described above for the products IIIB or IIIC.

La transformation des produits de formule IV en produits dans lesquels X représente un atome de soufre et n" est un entier de i à 4 est réalisée par action d'acide sulfhydrique sur le produits de formule IV. On opère de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le solvant dans lequel la réaction est conduite est de préférence le diméthylformamide. The conversion of the products of formula IV into products in which X represents a sulfur atom and n "is an integer of from 1 to 4 is carried out by the action of hydrogen sulphide on the products of formula IV.The process is preferably carried out in the presence of A base such as triethylamine The solvent in which the reaction is conducted is preferably dimethylformamide.

La transformation des produits de formule IV en pro dits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome d'oxygène et n" est un entier de 2 à 4 est réalisée par hydrolyse ménagée en milieu basique. On utilise de préférence la soude diluée. The conversion of the products of formula IV into formula IIIF in which X represents an oxygen atom and n "is an integer of 2 to 4 is carried out by hydrolysis in a basic medium, preferably using dilute sodium hydroxide.

L'action sur les produits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome de soufre des produits de formule

produits dans lesquels Ha représente de préfé- rence un atome de chlore ou un atome de brome peut être réalisée sans catalyse. On obtient alors un halohydrate de thiazole, produit que l'on peut transformer en la base libre par action d'une base telle que le carbonate acide de sodium La raction peut également être catalysée par une base telle que le carbonate acide de sodium. L'azide que l'on fait réagir sur le produit de formule IV pour obtenir un produit de formule IIIH est de préférence l'azide de sodium.On peut également utilier un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de notas- sium. On peut également utiliser un azide de base organique aminéetel que l'azide de tétraméthyl guanidine ou l'azide de triéthylamine. On peut également utiliser l'azide d'ammonium préparé in-situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium.The action on the products of formula IIIF in which X represents a sulfur atom of the products of formula

Products in which Ha is preferably a chlorine atom or a bromine atom can be produced without catalysis. A thiazole halohydrate is obtained which can be converted into the free base by the action of a base such as sodium hydrogen carbonate. The reaction can also be catalyzed by a base such as sodium hydrogen carbonate. The azide which is reacted with the product of formula IV to obtain a product of formula IIIH is preferably sodium azide. Another alkali metal azide such as nitrate azide may also be used. . An amino organic base azide such as tetramethyl guanidine azide or triethylamine azide may also be used. It is also possible to use ammonium azide prepared in situ by the action of ammonium chloride on sodium azide.

La réaction est conduite de préférence dans le diréthyl formamide mais on peut également utiliser l'éthanol.  The reaction is preferably carried out in direthyl formamide but ethanol can also be used.

L'action, sur le produit de formule V, de la pyridine ou d'un produit de formule MI R18 Rlg est réalisée de préfé rece dans le diméthyl formamide. On utilise de préférence les produits de formule V dans lesquels Hal représente un atome de brome ou d'iode mais les produits dans lesquels Hal représente un atome de chlore peuvent être utilisés. The action on the product of formula V, pyridine or a product of formula MI R18 Rlg is preferably carried out in dimethylformamide. The products of formula V in which Hal represents a bromine or iodine atom are preferably used but the products in which Hal represents a chlorine atom may be used.

Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogênolyse que peut représenter R18 est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un grou peuvent protecteur approprié désigné ci-dessus. The group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis that can represent R18 is preferably the trityl radical. However, it is possible to use a suitable protective group designated above.

L'action d'un azide sur le produit de formule V pour obtenir un produit de formule IIIK est réalisée dans les mêmes conditions que l'addition de l'azide sur le produit de formule IV. The action of an azide on the product of formula V to obtain a product of formula IIIK is carried out under the same conditions as the addition of the azide to the product of formula IV.

a transformation des produits de formules IIIA à IIIC en produits de formules IA à IC correspondants a pour but de supprimer les groupements protecteurs tels que R16 dans tous les cas, éventuellement A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène ainsi que les radicaux A"' (IIIB), A1 (III'C) et R18 (IIIL). The conversion of the products of formulas IIIA to IIIC into products of the corresponding formulas IA to IC is intended to eliminate the protective groups such as R16 in all cases, optionally A "when it is different from a hydrogen atom as well. that the radicals A "'(IIIB), A1 (III'C) and R18 (IIIL).

L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse. The elimination of the R16 group is carried out for example by hydrolysis.

L'hydrolyse peut etre acide ou basique ou utiliser de l'hydiazine
On utilise préférentiellement lthydrolyse acide pour élimines les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbon- yle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.Hydrolysis can be acidic or basic or use hydrazine
Acidic hydrolysis is preferably used to remove optionally substituted alkoxycarbonyl or cycloalkoxycarbonyl groups such as t-pentyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl, optionally substituted arylalkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, trityl, tert-butyl or 4-methoxybenzyl groups.

L'acide ,ue l'on utilise de préférence peut être choisi dns le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. The acid which is preferably used may be selected from the group consisting of hydrochloric, benzenesulphonic or para-toluenesulphonic, formic or trifluoroacetic acids.

On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.  However, other mineral or organic acids can be used.

L'hydrolyse basique est utilisée preférentiellement pour éliminer les groupements acylestels que trifluoroacetyle. Basic hydrolysis is preferably used to remove acyl ester groups such as trifluoroacetyl.

La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la cotasse. The base which is preferably used is a mineral base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or cotton wool.

On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. It is also possible to use magnesia or barite or an alkali metal carbonate or acidic carbonate such as carbonates and acidic carbonates of sodium or potassium.

On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées. Sodium or potassium acetate can also be used. Other bases may however be used.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de prêfé- rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.  Hydrolysis using hydrazine is preferably used to remove groups such as phthaloyl.

Le groupement R16 peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle). The R16 group may also be removed by the zinc-acetic acid system (for example the trichloroethyl group).

Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogAne en présence d'un catalyseur. The benzhydryl, benzyloxycarbonyl groups are preferably removed by hydrogen in the presence of a catalyst.

Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1958). The chloroacetyl group is removed by the action of thiourea in neutral or acidic medium according to the type of reaction described by MASAKI (JACS, 90, 4508. 1958).

Gn eut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'a:-îne connus de la littérature.  It was also possible to use other means of deprotection of the animal known from the literature.

Parmi les groupements préférés on peut citer les groupe ments formyle*acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle et trichloroéthoxycarbonyle. Preferred groups include formyl acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, trityl and trichloroethoxycarbonyl.

L'acide que l'on utilise est de préférence l'acide formique ou trifluoroacétique. The acid used is preferably formic or trifluoroacetic acid.

Bien entendu, en raison des substituants présents sur le radical oxyimino (substituant R) certains groupements protecteurs doivent être évités dans certain cas. C'est ainsi que lorsque R représente un radical acétyle ou acyle, R16 ne devra pas lui-mEme représenter un radical acyle car l'éli- mination de R16 risauerait d'entrainer l'élimination de R. Of course, because of the substituents present on the oxyimino radical (substituent R), certain protective groups must be avoided in certain cases. Thus, when R represents an acetyl or acyl radical, R16 will not itself have to represent an acyl radical, since the elimination of R16 may result in the elimination of R.

L'élimination du radical A" lorsque caelui-ci est diffé rent d'un atome d'hydrogène, ainsi que l'élimination des radicaux A"', A1, R"'1 est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser entre autres l1hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués, ou araîkyle éventuellement substitués. The elimination of radical A "when it is different from a hydrogen atom, as well as the elimination of radicals A" ', A1, R "' 1 is carried out under conditions similar to those described previously for The elimination of R 16 can be carried out, inter alia, by acid or base hydrolysis, and acid hydrolysis is preferably used to remove such radicals as optionally substituted alkyl or optionally substituted alkyl.

On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux A", A1", A1 et R"'1 sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. An acid selected from the group consisting of hydrochloric, formic, trifluoroacetic or p-toluenesulphonic acid is preferably used. The other radical values A ", A1", A1 and R "'1 are removed according to the methods known to those skilled in the art.

On opère de préférence dans des conditions modérées c'est à-dire, à température ambiante ou en chauffant légérement.  It is preferably carried out under moderate conditions, that is to say, at room temperature or by heating slightly.

Naturellement on peut, lorsque par exemple R16 et A" sont de groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. Naturally one can, when for example R16 and A "are removable groups belonging to different types, to act on the products III several agents envisaged in the previous enumerations.

La transformation éventuelle de produits de formule IC en produits de formule I'C est réalisée dans des conditions classiques; on utilise une base choisie, comme pour la transformation de IIIC en III'C, parmi le groupe constitué par exer--le par la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium. The optional conversion of products of formula IC into products of formula I'C is carried out under standard conditions; a selected base is used, such as for the conversion of IIIC to III'C, from the group consisting of dilute sodium hydroxide or potassium hydroxide, sodium carbonate or calcium carbonate.

tors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème. Of the reactions described above, a fraction of the products obtained may be constituted by ceph-2-th products.

On procéde dans ce cas à la transformation de la frac tion de produits #2 en produits 3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau cephème. In this case, the fractionation of products # 2 into products 3 is transformed into a product known in the literature for products with a cephem nucleus.

Le schén.- est le suivant : le produit contenait une partie de #2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque. Le passage du sulfoxyde de #2 au sulfoxyde de #3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau. The schen.- is as follows: the product contained a portion of # 2 is oxidized so as to obtain the corresponding sulfoxide. A peracid such as metachloroperbenzoic acid is preferably used. The passage of # 2 sulfoxide to # 3 sulfoxide is in the presence of a hydroxylated solvent or water.

La réduction du sulfoxyde #3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichîcrure de phosphore. The reduction of sulfoxide # 3 is carried out in the presence of an acid halide or phosphorus trichloride.

Ce type de passage des produits #2 aux produits bf a été décrit par exemple par
KAISER et Coll J.Org. 55, 2430 (1970)
SRY et Coll-J.Org 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3 705 897 ou allemand 1 957 016.This type of transition from products # 2 to products bf has been described for example by
Kaiser and Coll J. Org. 55, 2430 (1970)
SRY et al., Or. 40, 2411 (1975) or US Pat. Nos. 3,705,897 or German 1,957,016.

Un exemple d'une telle réaction figure plus loin dans la partie expérimentale. An example of such a reaction is given later in the experimental section.

La salification des produits de formule I peut être effectuée selon les méthodes usuelles. Salification of the products of formula I can be carried out according to the usual methods.

La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvant, (Par exemple le solvant éthanolique ) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. The salification can for example be obtained by action on these acids or on a solvent, (for example the ethanolic solvent) or a hydrate of this acid, a mineral base such as sodium or potassium hydroxide, acidic carbonate sodium or potassium, sodium carbonate or potassium. It is also possible to use the salts of mineral acids such as tri-sodium phosphate. It is also possible to use organic acid salts.

Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryle9comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tel; que fluor, chlore ou brome, préférentielle ent chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonylesinfrieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence ph-noxy.  Examples of organic acid salts that may be mentioned are sodium salts of linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids of 1 to 18 and preferably of 2 to 10 carbon atoms. These aliphatic radicals can be interrupted by one or more heteroatoms such as oxygen or sulfur, or substituted by aryl radicals such as phenyl, thienyl, furyl, by one or more hydroxyl radicals or by one or more halogen atoms such as ; that fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine, with one or more carboxylic or alkoxycarbonyl radicals, preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propyloxycarbonyl, by one or more aryloxy radicals, preferably ph-noxy.

De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. In addition, sufficiently soluble aromatic acids such as, for example, substituted benzoic acids, preferably lower alkyl radicals, can be used as organic acids.

Comme exemples de tels acides organiques on peut menti on ner - Les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaprotque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacetique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4éthyl benzolque, 1-propyl benzoïque. Examples of such organic acids include: formic acid, acetic acid, acrylic acid, butyric acid, adipic acid, isobutyric acid, n-caproic acid, isocaprotc acid, chloropropionic acid, crotonic acid, phenylacetic acid, 2-thienylacetic acid, 3-thienylacetic acid, 4-ethylphenylacetic acid, glutaric, monoethyl ester of adipic acid, hexanoic, heptanoic, decanoic, oleic, stearic, palmitic, 3-hydroxypropionic, 3-methoxypropionic, 3-methylthiobutyric, 4-chlorobutyric, 4-phenylbutyric, 3-phenoxybutyric Benzyl ethyl, 1-propyl benzoic acid.

On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'ucétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. Sodium acetate, sodium 2-ethyl hexanoate or sodium diethyl acetate are preferably used as sodium salts.

La salification neut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N-N-dinéthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, le N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine. Salification can also be obtained by the action of an organic base such as triethylamine, diethylamine, trimethylamine, propylamine, N-N-dimethylethanolamine or tris (hydroxy methyl) amino methane. It can also be obtained by the action of arginine, lysine, methylamine, ethanol amine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, procaine, histidine, N-methylglucamine, morpholine and benzylamine .

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. This salification is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents, such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon le conditions réactionnelles employées. The salts are obtained in amorphous or crystalline form according to the reaction conditions used.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. The crystallized salts are preferably prepared by reacting the free acids with one of the above-mentioned aliphatic carboxylic acid salts, preferably with sodium acetate.

'estérification éventuelle des produits de formule I est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule I avec un dérivé de formule
Z - R20 ians laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus.optional esterification of the products of formula I is carried out under standard conditions. The reaction is carried out in general by reacting the acid of formula I with a derivative of formula
Z - R20 in which Z represents a hydroxyl radical or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine and R20 denotes the ester group to be introduced, a group of which a nonlimiting list appears above.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule -I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI

dans lequel R16 représente un groupement facilenent éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un grounement

dans lequel n représente un entier de O à 4 et K"2 et R") représentent un atome d'hydrogene ou un radical alKyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que soit l'un au moins des radicaux R"2et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit Rn2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino morpholine ou phtalimido pour obtenir un produit de formule VIA

soit par un produit de formule X = C = MI dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A

The subject of the invention is also a process for the preparation of the products of formula -I as defined above, characterized in that a product of formula VI is treated.

in which R16 represents a group easily removed by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or by a functional derivative of the radical

in which X represents an oxygen or sulfur atom and R '3 represents either an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or else a grounement

in which n represents an integer of 0 to 4 and K "2 and R") represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the radicals R " 2 and R "3 represents an alkyl when n is 0, or Rn2 and R" 3 form with the nitrogen atom a piperidino morpholine or phthalimido group to obtain a product of formula VIA

or by a product of formula X = C = MI in which X represents an oxygen or sulfur atom to obtain a product of formula VI'A

VI'A soit par un rad dans lequel R" représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilerlent éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse tour obtenir un produit de formule VIR

soit par un radical

dans lequel Y1 à les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIF

soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y et n' représente un entier de 1 à 4 et R'5 re présente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule VID

soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n2-CN dans laquelle Y) a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule VI R

soit l'on traite un produit de formule VII

ou bien par l'acide sulfhydrique soit, lorsque nt est différent de 1, de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obterir un produit de formule VIF

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène produit de formule VIp dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et al représente un atome d'halogène, pour obtenir un oro- duit de formule VIG

ou bien l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH

soit l'on traite un produit de formule VIII

ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK

ou bien par un dérivé d'amine de formule NH R18 R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou
R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido polir obtenir un produit de formule VIL

produits de formules VIA, VI'A, V B, VIC, VID, VIE, VIF, VIG
VIH, VIJ' VIK et VIL ou leurs dérivés que l'on fait agir sur un produit de formule

dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro génolyse et R1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir respectivement les produits de formules IIIA, III'A'
IIIB' IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL
tel qu'indiqués ci-dessus produits de formule IIIC que Si désiré l'on transforme en produits de formule III'C par action d'une base alcaline et produits de formule IIIA, III'A, IIIB,
IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIH, IIIJ, IIIK, IIIL que, selon le procédé décrit ci-dessus l'on transforme en produits de formule I correspondants.VI'A either by a radical in which R "represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, Y represents a halogen atom, or a sulphate or sulphonate group, R '4 represents a phenyl radical or a nitrile radical and A "'represents an easily removable protecting group by acid hydrolysis or by hydrogenolysis to obtain a product of formula VIR

either by a radical

in which Y1 has the same values as Y to obtain a product of formula VIF

or with a radical Y2- (CH2) n -R'5 in which Y2 has the same values as Y and n 'represents an integer of 1 to 4 and R'5 re has either an acyl radical having from 2 to 4 atoms carbon is an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio radical whose sulfur atom is optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, to obtain a Formula product VID

either a product of formula VI is treated with a product of formula Y3- (CH2) n2-CN in which Y) has the values previously described for Y and n2 represents an integer of 2 to 4 to obtain a product of formula VI R

either a product of formula VII is treated

or else with hydrogen sulphide or, when nt is different from 1, so as to carry out a basic hydrolysis to obtain a product of formula VIF

wherein X represents a sulfur or oxygen atom and n "represents an integer of 1 to 4 when X is a sulfur atom and n" is not 1 when X is a product oxygen atom of formula VIp in which X is a sulfur atom which is optionally treated with a product of formula

wherein R'7 represents a methyl or amino group and a1 represents a halogen atom, to obtain an orow of formula VIG

or the product of formula VII is treated with an azide to obtain a product of formula HIV

either a product of formula VIII is treated

or by pyridine to obtain a product of formula VIj

or by an azide to obtain a product of formula VIK

or else by an amine derivative of formula NH R18 R19 in which R18 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms and R19 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or
R18 and R19 together represent a phthalimido group polir obtain a product of formula VIL

Formula products VIA, VI'A, VB, VIC, VID, LIFE, VIF, VIG
HIV, VIJ 'VIK and VIL or their derivatives which are made to act on a product of formula

in which A "represents a hydrogen atom or a group easily removable by acid hydrolysis or by hydro-genolysis and R1 has the meaning indicated above to obtain respectively the products of formulas IIIA, III'A '
IIIB 'IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL
as indicated above products of formula IIIC that if desired are converted into products of formula III'C by action of an alkaline base and products of formula IIIA, III'A, IIIB,
IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIH, IIIJ, IIIK, IIIL that according to the process described above is converted into corresponding products of formula I.

La préparation des produits de formule VIA à partir des produits de formule VI est réalisée dans les mêmes conditions que la préparation des produits de formule IIIA à partir des produits de formule II.  The preparation of the products of formula VIA from the products of formula VI is carried out under the same conditions as the preparation of the products of formula IIIA from the products of formula II.

De même la préparation des produits de formule VI'A à partir des produits de formule VI est réalisée de la même façon que la préparation des produits de formule T11'A à partir des produits Il.  Similarly, the preparation of the products of formula VI'A from the products of formula VI is carried out in the same way as the preparation of products of formula T11'A from products II.

On peut également opérer pour la préparation des produits de formule VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, VIJ, VIK, VIL à partir des produits de formule VI de la même manière que pour la préparation des produits IIIB, IIIC, TIID, IIIE, IIIF, IIIG,
IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL à partir des produits de formule II.The products of formula VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, HIV, VIJ, VIK, VIL can also be prepared from the products of formula VI in the same way as for the preparation of products IIIB, IIIC. , TIID, IIIE, IIIF, IIIG,
IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL from the products of formula II.

Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d'un des produits de formule VIA à VIL cités ci-dessus. In a preferred embodiment of the process the product of formula IX is treated with a functional derivative of one of the products of formula VIA to VIL mentioned above.

Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, tui anhydride symétrique ou mixte un amide ou un ester activé. The derivative may be a functional derivative such as a halide, a symmetrical anhydride or a mixed amide or an activated ester.

Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. As an example of a mixed anhydride, mention may be made, for example, of that formed with isobutyl chloroformate. As an example of an activated ester, there may be mentioned the ester formed with 2,4-dinitrophenol. An example of a halide is chloride or bromide.

On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide. There may also be mentioned acid azide or acid amide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodimides NN'-disubstitués par exemple la N,N-dicyolohexyl carbodinide.The anhydride can be formed in situ by the action of N, N'-disubstituted carbodimides, for example N, N-dicyolohexyl carbodinide.

La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel quele chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne de chloroforme ou le diméthylformamide. The acylation reaction is preferably carried out in an organic solvent such as methylene chloride. However, other solvents such as chloroform tetrahydrofuran or dimethylformamide can be used.

Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'ibobutyle, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl norpholine. When an acid halide or a mixed anhydride formed by the action of ibobutyl chloroformate is used, the reaction is carried out preferably in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonates and carbonates and potassium, sodium acetate, triethylamine, pyridine, morpholine or N-methyl norpholine.

La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. The reaction temperature is generally less than or equal to room temperature.

La transformation des produits de formule IIIA h ICI, en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus. The transformation of the products of formula IIIA h ICI into corresponding products of formula I is carried out under the conditions described above.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle chloroacétyle, tert pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. The subject of the invention is more particularly the process described above, characterized in that products are used in which the substituent R 16 is chosen from the group consisting of the trityl chloroacetyl, tert-pentyloxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl radicals. benzyloxycarbonyl.

Les produits de formule générale I, possédent une très bonne activité antibiotique, sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella , les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable. The products of general formula I, possess a very good antibiotic activity, on gram (+) bacteria such as staphylococci, streptococci and in particular on penicillin-resistant staphylococci. Their effectiveness on gram (-) bacteria, especially on coliform bacteria, Klebsiella, Salmonella and Proteus is particularly remarkable.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigUes primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. These properties enable said products to be used as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs and in particular in that of staphylococcal diseases, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or cutaneous, pyoderma, septic or suppurative wounds, anthrax, phlegmons , Eresipeles, Acute or Influenza - like Staphylococcal Infections, Bronchopneumonia, Pulmonary Suppuration.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médi cents dans le traitemexlt des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).These products can also be used as medications in the treatment of collibacillosis and associated infections, in Proteus, Klebsiella and
Salmonella and other conditions caused by gram (-) bacteria.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sel; avec les acides minéraux ou organiques pharma ceutiquecient acceptables. The subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products of formula I as defined above, as well as their salts; with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.

L'inve;:tion a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits de formule I et leurs sels, formule I dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 - 1,3,4- thiadiazolyle; 1-H tétrazolyle; 1b3 thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4- triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amipohydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle ; les produits de formule I dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ; 3-méthyl 1 ,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy, 1 ,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 3 hydroxycarbonylméthyl 1 ,2,4-thiadiazol-5-yle; 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-3-yle ; 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol5-yle; les produits de formule I dans laquelle soit R représente

dans lequel X représente un atome d'oxygène et
R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical

dans le.quel , n est égal à O ou 1 et
R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, soit R représente

dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle, soit R représente une lactone de formule

soit R représente le radical -(CH2)n,R5 dans lequel n'est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical

dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus ou bien R5 représente un radical

un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle et R1 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, soit R1 représente un radical acétoxyméthyle,
A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.The subject of the invention is especially those of the formula I and their salts, as formula I in which R12 represents a 1,2,3 - 1,2,5 - 1 radical, 2,4 - 1,3,4-thiadiazolyl; 1-H tetrazolyl; 1b3 thiazolyl; 1,2,3 - 1,2,4 or 1,3,4 - triazolyl; 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 or 1,3,4 - oxadiazolyl these radicals being unsubstituted or substituted by one or more radicals chosen from the group formed by methyl, ethyl and propyl radicals isopropyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, amipohydroxycarbonylmethyl, dimethylaminoethyl and diethylaminoethyl or R12 represents an acyl group selected from the group consisting of acetyl, propionyl, butyryl; the products of formula I wherein R12 is selected from the group consisting of acetyl, methyl-tetrazolyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl; 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl; 3-methoxy, 1, 2,4-thiadiazolyl; 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl; 3 hydroxycarbonylmethyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl; 5-methoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl; 4-methyl-5-hydroxycarbonylmethyl-1,3-thiazol-3-yl; 1-dimethylaminoethyl 1,2,3,4-tetrazol-5-yl; products of formula I in which either R represents

in which X represents an oxygen atom and
R 'represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or a radical

in which n is equal to 0 or 1 and
R2 and R3 have the meaning indicated above, ie R represents

in which A 'represents a hydrogen atom, R "also represents a hydrogen atom and R4 represents a phenyl radical or a hydroxyethyl radical, ie R represents a lactone of formula

either R represents the radical - (CH2) n, R5 in which is not equal to 1 or 2 and R5 represents either a radical

in which R6 and R7 have the meaning indicated above or else R5 represents a radical

a 1,2,3,4-tetrazol-5-yl radical or an acetyl radical and R 1 represents either an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms or a radical CH 2 -S-R 12 in which R 12 represents a radical 2 methyl-1,3,4-thiadiazolyl or a 1-methyltetrazolyl radical, ie R1 represents an acetoxymethyl radical,
A represents a hydrogen atom or an equivalent of alkali metal, alkaline earth metal of magnesium, ammonium or an organic amino base.

L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle; benzoyle; phtalimidoacétyle; NN-diméthyl carbamoyle; -carboxy phényl méthyle; 2-oxo 3-tétrahydropyrannyle, 1,4dihydroxy 1 -oxo-2-butyle; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-yl-méthyle; 2-amino k-thiozoéthyle; 2-oxopropyle;
R1 représente un radical méthyle, acétoxyméthyle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyl; ou un radical 1-méthyltétrazolyl thiométhyl, A représente un atome d'hydrogène ou de sodiun, et les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle; phtalimidoacétyl 5 tétrazolyi; ou aminoéthyle, a-carboxyphénylméthyle; R1 représente un radical acétoxyméthyl, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5yl-thiométhyle ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thiométhyle.The invention particularly relates, as medicaments and in particular to antibiotic drugs, to the products of formula I in which R represents an acetyl radical; benzoyl; phtalimidoacétyle; N, N-dimethyl carbamoyl; -carboxy phenyl methyl; 2-oxo-3-tetrahydropyranyl, 1,4-dihydroxy-1-oxo-2-butyl; phthalimidomethyl; aminoethyl; tetrazol-5-yl-methyl; 2-amino-thiozoethyl; 2-oxopropyl;
R1 represents a methyl radical, acetoxymethyl; 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl; or a 1-methyltetrazolylthiomethyl radical, A represents a hydrogen or sodium atom, and the products of formula I in which R represents an acetyl or benzoyl radical; phthalimidoacetyl tetrazolyl; or aminoethyl, α-carboxyphenylmethyl; R 1 represents an acetoxymethyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl or 1-methyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl radical.

L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de medicaments et notamment de médicaments antibiotiques
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-acétoxyimino/acétyl/amino ceph-f-ème 4-carboxylique isomère swrnv ses sels avec les étaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-phtalimido acétoxyimino/acétyl/aminoceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. The invention more particularly relates, as medicaments and in particular antibiotic drugs
3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-acetoxyimino-acetyl] -amino-4-carboxylic acid isomer swept its salts with the alkaline, alkaline-earth metal, magnesium, ammonium, organic amine bases and its esters with easily cleavable groups
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-phthalimidoacetoxyimino] acetyl-amino-3-th-4-carboxylic acid isomer syn, its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-/( - carboxy) phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph/3-me 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alca lino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement cli viables,
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2
(tétrazol-5-yl)méthyloxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables,
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(phényl carbonyloxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses ests avec les groupements facilement clivables l'acide )-acétoxyméthyl 7-//2-(aminothiazol 4-yl) 2-(2-aminoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn,
ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables,
L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn~, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec le groupement facilement clivables 1' acide-3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-//(2oxopropyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupement facilement clivables, phar maceutiquement acceptables.3-Acetoxymethyl-7 (2- (2-amino-thiazol-4-yl) 2 - [(carboxy) phenylmethoxyimino) acetyl / amino / cephi-3-me-4-carboxylic acid isomer alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and aminated organic bases and its esters with easily viable groups,
3-Acetoxymethyl 7 - [2- (2-amino thiazol-4-yl) 2)
(tetrazol-5-yl) methyloxyimino / acetyl / amino ceph-3-th 4-carboxylic acid isomer and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and amino organic bases and its esters with groups easily cleavable
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (phenylcarbonyloxyimino) acetyl] amino] ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer and its salts with alkali metals, alkaline earth metal, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with easily cleavable groups 7-acetoxymethyl-2- (aminothiazol-4-yl) 2- (2-aminoethoxyimino) acetyl amino / ceph-3-th 4-carboxylic isomer syn,
its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and aminated organic bases and its esters with easily cleavable groups,
3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxoethoxyimino) acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn-isomer, its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and aminated organic bases and its esters with the easily cleavable group 1 -3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) 2 - (2oxopropyl) oxy / imino / acetyl / amino / ceph-3-th 4-carboxylic acid isomer synthesizes its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium and organic amine bases and its esters with groups easily cleavable, phar maceutiquement acceptable.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.The invention extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the drugs defined above.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These compositions may be administered orally, rectally, parenterally, intramuscularly or locally by topical application to the skin and mucous membranes.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sèus les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine hu..aine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y Btre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques , les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They may be solid or liquid and may be present in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectables, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active principle (s) can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, butter cocoa, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. These compositions may also be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in a suitable vehicle, for example sterile pyrogen-free water.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple; comprise entre 0,250 g et 4 g pat Jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 15 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par Jour, par voie intramusculaire. The dose administered varies according to the condition being treated, the subject, the route of administration and the product under consideration. It can be, for example; between 0.250 g and 4 g per day, orally in humans with the product described in Example 15 or between 0.500 g and 1 g, three times a day, intramuscularly.

Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. The products of formula I and their salts can also be used as disinfectants for surgical instruments.

L'invention a enfin pour obJet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule
I telle que définie ci-dessus, d'une part les produits de formule A

dans laquelle R16 et R1, et A" ont la signification indiquée, ci-dessus et Ri représente soit un radical

soit un radical soit un radical soit un radical

soit un radical (CH2)n'-R'5, soit R représente un radical R'i, R'i étant un radical

soit Ri représente un radical -(CH2)n2CN, soit un radical

soit un radical soit un radical

soit un radical

soit un radical (CH2)n'-N3 soit un radical (CH2)n'-NR18 R19, radicaux dans lesquels R'3,
X, R", R'4, A"', n', R'5, Rg, R10, R"11, n2, n", R'7, R18 et
R19 ont la signification indiquée ci-dessus,-étant entendu que Ri ne peut pus représenter R'i lorsque Ri représente un radical acétoxyméthyle et que R16 ne peut pas représenter un radical chloroacétyle lorsque Ri représente

étant le radical méthyle et R1 représente le radical

part les produits de formule B::
B dans laquelle R16 a la signification indiquée ci-dessus et Rl'i représente soit un radical

dans lequel R1. a les valeurs de
R'3 sauf la valeur méthyle, soit un radical

soit un radical soit un radical

soit un radical
soit un radical -(CH2)n2-CN soit un radical

soit un radical

soit un radical

soit un radical

soit un radical -(CH2)n'-N3, soit un radical (CH2)n^NR18 R19 radicaux dans lesquels R'3,
X, R", R'4, A"', n', R'5 ,n2, R'7, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus.The invention finally has as object, as new industrial products, and especially as intermediates necessary for the preparation of the products of formula
As defined above, on the one hand the products of formula A

wherein R16 and R1, and A "have the meaning indicated, above and R1 represents either a radical

either a radical or a radical or a radical

either a radical (CH2) n -R'5, or R represents a radical R'i, R'i being a radical

either Ri represents a radical - (CH2) n2CN, or a radical

either a radical or a radical

be a radical

either a radical (CH2) n -N3 or a radical (CH2) n -NR18 R19, radicals in which R'3,
X, R ", R'4, A"',n',R'5, Rg, R10, R "11, n2, n", R'7, R18 and
R19 have the meaning indicated above, it being understood that R1 can not represent R'i when R1 represents an acetoxymethyl radical and R16 can not represent a chloroacetyl radical when R1 represents

being the methyl radical and R1 represents the radical

part of formula B products ::
B in which R16 has the meaning indicated above and Rl'i represents either a radical

in which R1. has the values of
R'3 except the methyl value, a radical

either a radical or a radical

be a radical
either a radical - (CH2) n2-CN or a radical

be a radical

be a radical

be a radical

either a radical - (CH2) n -N3, or a radical (CH2) n1 NR18 R19 radicals in which R'3,
X, R ", R'4, A"',n',R'5, n2, R'7, R18 and R19 have the meaning indicated above.

Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés en particulier par action d'un produit de formule C

ou un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique sur un produit de formule

pour obtenir un produit de formule

que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule II. The products of formula II used at the start of the invention can be prepared in particular by the action of a product of formula C

or a derivative of this acid such as symmetrical anhydride on a product of formula

to obtain a product of formula

treated with an aqueous mineral acid such as dilute hydrochloric acid to obtain a product of formula II.

Les produits de formule C peuvent être obtenus à partir des produits de formule VI

- produits de formule VI décrits dans le brevet belge 850 662 par action sur ces produits du 2-méthoxy propène.The products of formula C can be obtained from the products of formula VI

products of formula VI described in Belgian Patent 850,662 by action on these products of 2-methoxy propene.

En plus des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constitucnt des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention. In addition to the products described in the examples, the following products are additional substances obtainable by the invention.

- L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-/(2azido éthoxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables.- 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (2-azidoethoxy) imino] acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer and its salts with alkali metals , alkaline earth, magnesium, ammonium, organic amine bases and its esters with easily cleavable groups.

- L'acide 3-//(1-méthyl tétrazol-5-yl)thio/méthyl/7-//2-(2 amino 4-thiazolyl)2-/(2-amino éthoxy)imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées, ses esters avec les groupements facilement clivables et ses sels avec les acides minéraux organiques.- 3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thio] methyl] -7- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 - [(2-aminoethoxy) imino] acetyl] amino acid Ceph-3-th 4-carboxylic acid isomer to its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium, ammonium, organic amine bases, its esters with easily cleavable groups and its salts with organic mineral acids.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter
Exemple 1 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-///2-(2-amino thiazol 4-yl)2-acétoxy imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomèro syn.The following examples illustrate the invention without limiting it
Example 1: 3-Acetoxymethyl 7 - [[2- (2-amino thiazol-4-yl) -2-acetoxyimino] -acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid isomero syn.

On agite 30 minutes à temperature ambiante, une solution de 0,756 g de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine isomère syn, préparé ci-dessous dans 1 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 3 ml d'eau puis de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 0,750 g de produit acylé brut. It is stirred for 30 minutes at room temperature, a solution of 0.756 g of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetyl-amino ceph-3-th -4-carboxylate diethylamine isomer syn, prepared below in 1 ml of pyridine and 0.5 ml of acetic anhydride. 3 ml of water are added, then 2N hydrochloric acid to pH 1. The mixture is filtered off with suction, washed with water and dried to give 0.750 g of crude acylated product.

On agite 5 minutes au bain marie à 450C la suspension de 0,520 g de produit obtenu ci-dessus, dans 1 ml d'acide formi- que aqueux (HCO2H/H2O 2-1). Ensuite, on ajoute 0,5 ml d'eau et poursuit 10 minutes l'agitation au bain marie a 45 C.The suspension of 0.520 g of the product obtained above in 1 ml of aqueous formic acid (HCO 2 H / H 2 O 2-1) is stirred for 5 minutes on a water bath at 450 ° C. Then, 0.5 ml of water is added and the mixture is stirred for 45 minutes at 45 ° C.

Après l'addition de 5 ml d'éthanol, on concentre sous pression réduite. On reprend à l'éther puis essore, lave, sèche et obtient 0,304 g de produit impur (présence de dérivé désacétylé).After the addition of 5 ml of ethanol, the mixture is concentrated under reduced pressure. The mixture is taken up in ether and then drained, washed and dried to obtain 0.304 g of impure product (presence of deacetylated derivative).

On le dissout dans 1 mi d'anhydride acétique et 2 bouttes de pyridine. On précipite par 10 ml d'éther et obtient 0,300 C de produit attendu.It is dissolved in 1 ml of acetic anhydride and 2 parts of pyridine. It is precipitated with 10 ml of ether and 0.300 C of expected product is obtained.

Microanalyse : C17H17O8N5S2 : 523,0
Calculé : C % 44,80 H % 3,75 N % 14,70 S % 12,26
Trouvé : 44,6 3,8 14,5 11,7.Microanalysis: C17H17O8N5S2: 523.0
Calculated: C% 44.80 H% 3.75 N% 14.70 S% 12.26
Found: 44.6 3.8 14.5 11.7.

Spectre R.M.N.Spectrum R.M.N.

2,05 p.p.m : OAc 6,75 p.p.m : H5 du thiazole
Préparation du sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.2.05 ppm: OAc 6.75 ppm: H5 thiazole
Preparation of the diethylamine salt of 3-acetoxy methyl 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino-acetyl] -amino ceph-3-th-4-carboxylic acid isomer syn.

Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-méthyl 1méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn. Step A: 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl) 2- (1-methyl-1-methoxyethoxy) iminoacetic acid Syn isomer

On agite 20 minutes à température ambiante 12,9 g d'acide 2- /(hydroxy)imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère sen dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec sous pression réduite. 12.9 g of 2- (2-hydroxy-imino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid isomer is stirred for 20 minutes at room temperature in 120 cm 3 of methylene chloride and 12 cm 3 of 2-methoxy. propene. It is concentrated to dryness and stirred again for 30 minutes in 60 cm 3 of methylene chloride and 12 cm 3 of methoxy propene. It is concentrated to dryness under reduced pressure.

On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état. The expected product is obtained which is used in this state.

Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/ imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Step B: 3-Acetoxymethyl-7- (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-1-methyl-1-methoxyethoxy-imino-acetyl-amino-3-acetoxymethyl 3-acetoxymethyl -carboxylic isomer syn.

On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1méthyl 1-méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au Stade A à partir de 47,25 G d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 do chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclo- hexyl carbodiimide et agite uno heur à température ambiante,
On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute nu filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 do chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthyl- amine.On agite deux heures à température ambiante; On lave cn ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante lave à l'eau, seche et concentre à sec1 On dissout le résidu dans 100 cm3 acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère 5,5 G de produit de départ. Le filtrat est concentré n sec et le résidu est agite 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut.Peur le purifier, on procède ainsi
le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate méthyle. On ajoute 5,5 cm3 do diéthylamine et précipite sous vive agite tion par 65o cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite :
Spectre RMN (CDCl@) 60 MHz

(a) = 1,54 p.p.m (b) = 3,27 p.p.m
proton du cycle thiazole : 6,78 p.p.m.The syn isomer 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) -2- (1-methyl-1-methoxyethoxy-imino) acetic acid obtained by the method described in Step A is dissolved from 47.25 g of 2- acid ( 2-Tritylamino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acetic acid in 230 cc of methylene chloride. 12.5 g of dicyclohexyl carbodiimide are added and the mixture is stirred for one hour at ambient temperature,
The dicyclohexylurea formed is filtered off and rinsed with a little methylene chloride (9.82 g). The solution of 13.6 g of 7-amino cephalosporanic acid in 70 cm 3 of methylene chloride and 14 cm 3 of triethylamine is added to the filtrate. The mixture is stirred for two hours at room temperature; The mixture is washed with water (350 cc), washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate (100 cc) and the crystallization is initiated. It is left to crystallize for 30 minutes, drained and recovers 5.5 G of starting material. The filtrate is concentrated n dry and the residue is stirred for 30 minutes with 200 cm3 of isopropyl ether. after drying and drying, 37.35 g of crude condensate are obtained.
the product is dissolved in 148 cm3 of methyl acetate. 5.5 cm3 of diethylamine are added and the precipitate is stirred vigorously with 65 cm3 of ether. The mixture is filtered off with suction, washed with ether and dried to obtain 26.35 g of expected product. The filtrate is then concentrated to dryness and taken up in 50 cm3 of ether and a second jet of 2.8 g is obtained, identical to the first jet of TLC. The diethylamine salt is used as follows, then:
NMR Spectrum (CDCl @) 60 MHz

(a) = 1.54 ppm (b) = 3.27 ppm
proton of the thiazole ring: 6.78 ppm

Stade C : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/ amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stage C: Diethylamine salt of 3-acetoxy-methyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino-acetyl] -amino ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer syn.

On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamine thiazol 4-yl)2-/1-méthyl 1méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade B ci-dessus, dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 300C, sous pression réduite, On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat. 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formé, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur. 7.6 g of diethylamine salt of 3-acetoxy-methyl-7- (2- (2-tritylamine thiazol-4-yl) -2-1-methyl-methoxy-ethoxy-imino-acetyl-amino-3-aminophenyl) syn-isomer 4-carboxylic acid prepared in step B above, in 30 cm3 of acetone and 10 cm3 of 2N hydrochloric acid. Stirred 40 minutes at room temperature, added 20 cm3 of water, removed acetone at 300C, under reduced pressure, 25 cm3 of ethyl acetate, decanted, reextracted, washed with water, dried and drained added to the filtrate. 1 cm3 of diethylamine, triturated, ice and wrung the diethylamine salt formed, washed with ether and obtained 6 g of pure product.

Analyse : C38H40O7N6S2
Calculé : C % 60,30 H % 5,33 N % 11,10 S % 8,47
Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.Analysis: C38H40O7N6S2
Calculated: C% 60.30 H% 5.33 N% 11.10 S% 8.47
Found: 60.5 5.7 10.9 8.2.

Spectre RMN (CDCl3) 60 MHz 6,63 p.p.m : proton du thiazole, 7,33 p.p.m : proton du trityle.NMR spectrum (CDCl3) 60 MHz 6.63 p.p.m: thiazole proton, 7.33 p.p.m: trityl proton.

Exemple 2 : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-phtalimido acétoxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.Example 2: 3-Acetoxy-methyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-phthalimidoacetoxy] amino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer syn.

Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylate de diéthylamine, isomère syn préparé à l'exemple 1.  0.756 g of 3-acetoxy-methyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino-acetyl] -amino-3-thiocarboxylate are suspended with stirring in 4 ml of methylene chloride. diethylamine, syn isomer prepared in Example 1.

On ajoute 0,335 g de chlorure de phtalimido acétyle. Après 5 minutes à température ambiante, on précipite par 10 ml d'éther isopropylique, essore, empâte à l'eau et sèche. Le produit brut obtenu est agité 20 minutes à 35-400C dans 2 ml d'acide fornique aqueux (acide formique/eau 2-1). On ajoute ensuite 10 ml d'eau, essore, reprend à l'éther, essore, sèche. On dissout dans 4 ml d'acétone, essore l'insoluble et précipite par 10 ml d'éther. On obtient 0,280 g de produit attendu.0.335 g of phthalimidoacetyl chloride is added. After 5 minutes at room temperature, it is precipitated with 10 ml of isopropyl ether, drained, impasted with water and dried. The crude product obtained is stirred for 20 minutes at 35-400C in 2 ml aqueous fornic acid (formic acid / water 2-1). 10 ml of water are then added, drained, taken up in ether, drained and dried. It is dissolved in 4 ml of acetone, the insoluble material is filtered off and the residue is precipitated with 10 ml of ether. 0.280 g of expected product is obtained.

ANALYSE : C15H20O10N6S2 : 628,6
Calculé : N 5 13,77 S % 10,20
Trouvé : 12,5 10,4.ANALYSIS: C15H20O10N6S2: 628.6
Calculated N 5 13.77% 10.20
Found: 12.5 to 10.4.

Spectre U.V. (éthanol)
Max. 217 - 218 nm E# = 782
Inf. 230 nm E# = 844
Inf. 238 nm E1 = 453
Inf. 260 nm E# = 242
Inf. 300 nm E1 = 107. UV spectrum (ethanol)
Max. 217 - 218 nm E # = 782
Inf. 230 nm E # = 844
Inf. 238 nm E1 = 453
Inf. 260 nm E # = 242
Inf. 300 nm E1 = 107.

HCl N/10 (éthanol)
Max. 27-218 nm E# = 773
Inf. 231 nm E# = 429 Max. 239 nm E# = 352
Max. 258 nm E1 = 286
Inf. 280 nm E1 = 230.N / 10 HCl (ethanol)
Max. 27-218 nm E # = 773
Inf. 231 nm E # = 429 Max. 239 nm E # = 352
Max. 258 nm E1 = 286
Inf. 280 nm E1 = 230.

Spectre RMN DNSO 7,18 p.p.m thiazole.DNSO NMR spectrum 7.18 p.p.m thiazole.

Exemple 3 : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-diméthyl carbamoyloxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine isomère syn préparé à l'exemple 1.Example 3: 3-Acetoxy-methyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-dimethyl-carbamoyloxy-imino-acetyl] -amino ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer
0.756 g of 3-acetoxy-methyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino-acetyl] -amino-3-thiophosphoric acid are suspended in 4 ml of methylene chloride while stirring. di-isomethylamine carboxylate prepared according to Example 1.

On ajoute 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure de dimé- thylcarbamoyle. près dissolution, on lave à l'eau puis à l'eau acidulée à pH 2. La phase organique est séchée, concentrée à sec puis triturée à l'éther. On essore et obtient 0,600 g de produit brut. Ce produit est ensuite agité 15 minu- tes à 400C avec 2 mi d'acide formique aqueux (acide formiqueeau 2-1). On ajoute 5 ml d'éthanol, concentre à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,384 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans un mélange acétoneméthanol (1/1)., puis addition d'éther jusqu floculation légère, on essore l'insoluble et précipite le filtrat à l'éther. On obtient 0,213 g de produit attendu. 0.2 ml of pyridine and 0.2 ml of dimethylcarbamoyl chloride are added. near dissolution, washed with water and then with acidulated water at pH 2. The organic phase is dried, concentrated to dryness and then triturated with ether. It is drained and obtains 0.600 g of crude product. This product is then stirred for 15 minutes at 400 ° C. with 2 ml of aqueous formic acid (formic acid (2-1)). 5 ml of ethanol are added, the mixture is concentrated to dryness and the residue is taken up in ethyl acetate. 0.384 g of crude product is obtained which is purified by dissolving in an acetonemethanol (1/1) mixture, then adding ether until lightly flocculated, the insoluble material is filtered off and the filtrate is precipitated with ether. 0.213 g of expected product is obtained.

ANALYSE : C18H20O8N6S2 : 511,52
Calculé : N % 16,4
Trouvé : N % 15,2.ANALYSIS: C18H20O8N6S2: 511.52
Calculated: N% 16.4
Found: N% 15.2.

Spectre I.R. Nujol.I.R. Nujol spectrum.

ss lactame 1770 cm-
C=0 1724 cm-
Amide 1667 cm-
Amide II 1532 cm-.ss lactam 1770 cm-
C = 0 1724 cm-
Amide 1667 cm-
Amide II 1532 cm-.

Spectre U.V. EtOH.U.V. spectrum EtOH.

Max. 230 nm E# = 357 # 18 300
Inf, 251 nm E# = 261
Max. 300 nm E# = 87.Max. 230 nm E # = 357 # 18 300
Inf, 251 nm E # = 261
Max. 300 nm E # = 87.

EtOH HCl N/10
Max. 256 nm E# = 270 # 13 800
Inf. 280 nm E# = 218. EtOH HCl N / 10
Max. 256 nm E # = 270 # 13,800
Inf. 280 nm E # = 218.

Spectre RMN DMSO 10,3 p.p.m = thiazole.NMR spectrum DMSO 10.3 μM = thiazole.

Exemple 4 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. Example 4: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-phthalimido-methyloxy] amino-acetyl-amino-ceph-3-th -carboxylic acid isomer syn as trifluoroacetate.

Stade A : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylate de diphényl méthyle. Stage A: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-phthalimido methyloxyimino / acetyl] -amino-3-thiobenzyl-4-carboxylate.

On agite vivement 15 minutes à température ambiante, 0,085 g de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle préparé ci-dessous, 0,12 g de bromométhyl phtalimide, 0,069 G de carbonate de potassium et 0,4 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N.  After stirring vigorously for 15 minutes at room temperature, 0.085 g of diphenyl methyl 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxy-imino-acetyl-amino-ce-3-th-4-carboxylate prepared below, 0.12 g of bromomethyl phthalimide, 0.069 g of potassium carbonate and 0.4 ml of dimethylsulfoxide. 10 ml of 0.1N hydrochloric acid are added.

On essore le précipité formé, lave à l'eau, sèche et obtient 0,121 g de produit brut. On le dissout dans 1 .1 d'actate d'éthyle et traite au charbon actif. Le solvant éliminé, on délite le résidu à l'éther, essore et obtient 0,075 g de produit acylé.The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried, and 0.121 g of crude product is obtained. It is dissolved in 1 liter of ethyl acetate and treated with activated charcoal. The solvent is removed, the residue is dissolved in ether and the mixture is drained to obtain 0.075 g of acylated product.

Analyse : C56H44O9N6S2 = 1009
Spectre I.R. CHCl3
NH 3408 cm- ss lactame
phtalimide I ) 1782 cm-
phtalimide II ) 1730 cm-
ester
amide ) 1665 cm-
C=C, C=N ) 1614 cm-
aromatique ) 1599 cm-
acide II ) 1511 cm
NH ) 1493 cm-
C=N-OR 1033 cm-
Spectre RMN CDCl3 7,@@ p.p.m. aromatiques tritylo -dibenzylo, 7,8 p.p.m. phtalimide, 6,2 p.p.m

3,4 p.p.m CH2S
Stade B : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-phtalimide méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4- carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.Analysis: C56H44O9N6S2 = 1009
IR CHCl3 spectrum
NH 3408 cm -s lactam
phthalimide I) 1782 cm -1
phthalimide II) 1730 cm -1
ester
amide) 1665 cm
C = C, C = N) 1614 cm -1
aromatic) 1599 cm
acid II) 1511 cm
NH) 1493 cm
C = N-OR 1033 cm-
NMR spectrum CDCl3 7, aromatic ppm tritylo -dibenzylo, 7.8 ppm phthalimide, 6.2 ppm

3.4 ppm CH2S
Stage B: 3-Acetoxy-methyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-phthalimide-methyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer in the form of trifluoroacetate.

A 0,32 g du produit obtenu au stade A, on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique et agite vivement 10 minutes à tempéra- ture ambiante. On concontre à 30 C sous pression réduite et ajoute 30 ml éther isopropylique, délite, essore et rince 'i l'éther isopropylique. On obtient 0,21 g de produit attendu. To 0.32 g of the product obtained in Stage A, 3 ml of trifluoroacetic acid are added and the mixture is stirred vigorously for 10 minutes at room temperature. The reaction is carried out at 30 ° C. under reduced pressure and 30 ml of isopropyl ether are added, dissolved, drained and rinsed with isopropyl ether. 0.21 g of expected product is obtained.

Analyse : C24H20O2N6S2 : 600,59.Analysis: C24H20O2N6S2: 600.59.

Préparation : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn.Preparation: Diphenylmethyl 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazolyl) -2-hydroxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylate, syn isomer

A) : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/ 1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème. A): 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-1-methyl-1-methoxy-ethoxy-imino-acetyl-amino-3-thiophenyl).

4-carboxylate de diphényl méthyle isomère syn.Diphenyl methyl 4-carboxylate isomer syn.

On introduit 4,15 G de sel de diéthylamine obtenu au tade B de la préparation de l'exemple 1 dans 40 cn.3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. 4.15 g of diethylamine salt obtained in strip B of the preparation of Example 1 are introduced into 40 ml of methylene chloride and 55 ml of 0.1 N hydrochloric acid.

On agite 10 minutes N température ambiante, décante, lac la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite seches, essorée et rincée QU chlorure de méthylène.  The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, decanted and the organic phase is washed twice with 25 cm 3 of water. This phase is then dried, drained and rinsed with methylene chloride.

On introduit on dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazo diphényl méthane n 8 p dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30 . On reprend à l'éther isopropylique, délite et C'vapcrc le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu. 15 cm3 of diazo diphenylmethane n 8p in benzene are introduced under stirring for ten minutes. Stirred 15 minutes at room temperature and then evaporated the solvents under reduced pressure at 30. It is taken up in isopropyl ether, disintegrated and the solvent evaporated under reduced pressure. After a further recovery with isopropyl ether, it is filtered and rinsed. After drying, 4.41 g of expected product are obtained.

Spectre R MN (CDC 13) 60 MIz

Spectrum R MN (CDC 13) 60 MIz

a = 1,53 p.p.m,
b = 2,01 p.p.m,
c = 3,26 p.p.m,
d = 6,78 p.p.m, (e) = 7,33 p.p.n. a = 1.53 ppm,
b = 2.01 ppm,
c = 3.26 ppm,
d = 6.78 ppm, (e) = 7.33 ppn

B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl (hydroxy)imino/acétyl amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. B: 3-Acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino) thiazol-4-yl (hydroxy) imino] acetyl amino ceph-3-th 4-carboxylic acid diphenyl methyl isomer syn.

On place 2,775 g de produit obtenu précédemment dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite deux heures à température ambiante et chasse acétone sous pression réduite. 2.775 g of product obtained previously is placed in 14 cm3 of acetone and 4.5 cm3 of N hydrochloric acid. The mixture is stirred for two hours at room temperature and the acetone is removed under reduced pressure.

On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. 20 cm3 of ethyl acetate are added, the mixture is stirred and then decanted.

On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eau de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis evapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cris- tallisé. On délite, essore et rince ì l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu,
Spectre RMN (CDCl3) 60 MHz 6,88 p.p.m : proton du cycle thiazolique, 7,33 p.p.m : proton des noyaux phényles.The organic phase is washed with 4 times 10 cm3 of slightly saline water. The washing water is extracted with 5 cm3 of ethyl acetate. The organic fractions are combined and dried. The mixture is filtered off, rinsed with ethyl acetate and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is taken up in ether and crystallized. Disintegrate, drain and rinse with ether. After drying, 1.88 g of expected product are obtained,
NMR spectrum (CDCl3) 60 MHz 6.88 ppm: thiazole ring proton, 7.33 ppm: phenyl ring proton.

Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone).Rf = 0.5 (eluent = ether at 20% acetone).

Exemple 5 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/ amino ceph-3-ème ';-carboxylique isomère syn.EXAMPLE 5 Sodium salt of 3-acetoxymethyl 7- [2 (2-amino thiazol-4-yl) -2-phthalimido-methyloxy] amino-acetyl-amino-ceph-3-iso-carboxylic acid isomer syn.

On dissout 0,21 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 4 dans 0,4 ml de méthanol puis on ajoute lentement, en agitant, 0,6 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute lentement 2 ml d'éthanol. On essore le
sel de sodium précipité, rince à l'éthanol puis à l'éther. On
obtient 0,127 g de produit attendu.0.21 g of trifluoroacetate obtained in Example 4 are dissolved in 0.4 ml of methanol, and 0.6 ml of a molar solution of sodium acetate in methanol are added slowly with stirring. 2 ml of ethanol are slowly added. We squeeze the
precipitated sodium salt, rinsed with ethanol and then with ether. We
gets 0.127 g of expected product.

Spectre U.V. HCl N/10 (éthanol)
Max. 217 nm 46 500
Inf. 237 nm E 20 000
Max. 252 nm 16 300
Inf. 301 nm 7 400
Inf. 320 nm # 5 850.UV spectrum HCl N / 10 (ethanol)
Max. 217 nm 46,500
Inf. 237 nm E 20,000
Max. 252 nm 16,300
Inf. 301 nm 7,400
Inf. 320 nm # 5,850.

Spectre R.M.N. DMSO 8,05 p.p.m aromatiques, 2 p.p.m OAc
Spectre I.R. en nujol
C=O 1776 - 1764 - 1724 cm-
Amide 1689 cm
C=C, C=N ) 1659 cm-
Aromatique ) 1611 cm
Amide II ) 1545 cm-
CO2- ) 1525 cm-
1511 cm
Exemple 6 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-((α carboxy)phényl méthoxy imino)acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.NMR spectrum DMSO 8.05 ppm aromatic, 2 ppm OAc
IR spectrum in nujol
C = O 1776 - 1764 - 1724 cm
Amide 1689 cm
C = C, C = N) 1659 cm -1
Aromatic) 1611 cm
Amide II) 1545 cm -1
CO2-) 1525 cm-
1511 cm
EXAMPLE 6 Trifluoroacetate of 3-Acetoxymethyl 7 - [(2-amino-thiazol-4-yl) 2 - ((α-carboxy) phenylmethoxyimino) acetyl / amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-((α-terbutoxycarbonyl) benzyl oxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.Step A: 3-Acetoxymethyl-7- (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- ((α-tert-butoxycarbonyl) benzyloxyimino) acetyl / amino / ceph-3-diethylamine salt 4-carboxylic syn isomer

On agite à température ambiante 1,37 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino/acétyl/ amino ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau puis, lentoment 2,8 ml de triéthylamine. A l'émulsion obtenue, on ajoute une
solution de 4,8g d'α-bromophénylacétate de terbutyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et agite durant 23 heures à tempé-
rature ambiant. On acidifie à pli 1 par addition de 10 ml
d'acide chlorhydrique 2N.On extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite à 30 maximum. On obtient 6,1 g d'huile brune que l'on dissout dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,25 ml de diéthylamine puis 50 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 1,11 g de sel de diéthylamine. Les liqueurs mères donnent un deuxième jet de 0,1 g d'un produit identique au premier.1.37 g of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetyl] -amino-ceph-3-yl-4-carboxylic acid intermediate obtained in stage C are stirred at ambient temperature. of the preparation of Example 1 in 20 ml of methylene chloride. 20 ml of water are added and then 2.8 ml of triethylamine are added. To the emulsion obtained, a
solution of 4.8 g of terbutyl-alpha-bromophenylacetate in 5 ml of methylene chloride and stirred for 23 hours at room temperature.
ambient annoyance. It is acidified to fold 1 by addition of 10 ml
2N hydrochloric acid. Extracted with chloroform, washed with water, dried and distilled to dryness under reduced pressure to a maximum. 6.1 g of brown oil are obtained which is dissolved in 5 ml of ethyl acetate. 0.25 ml of diethylamine and then 50 ml of isopropyl ether are added. It is filtered off and gives 1.11 g of diethylamine salt. The mother liquors give a second jet of 0.1 g of a product identical to the first.

Les deux fractions réunies sont dissoutes dans 5 mi d'acétate d'éthyle. On filtre la solution, évapore à sec le solvant. Le résidu est repris par l'éther, essoré, rincé à l'éther, puis séché à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,96 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant.The two combined fractions are dissolved in 5 ml of ethyl acetate. The solution is filtered and the solvent is evaporated to dryness. The residue is taken up in ether, drained, rinsed with ether and then dried at room temperature under reduced pressure. 0.96 g of the expected product is obtained, which is used as it is in the next stage.

Analyse :C50H5409N6S2 : 947,1
Spectre I.R. CHCl3
NE + associé 3372 cm
/# lactame 1781 cm-
AcO 1738 épaulement.

Analysis: C50H5409N6S2: 947.1
IR CHCl3 spectrum
NE + associated 3372 cm
/ # lactam 1781 cm-
AcO 1738 shoulder.

ester 1729 cm amide 1681 cm-
COO amide II
C=N-OR

1602 cm- 1526 cm- 1493 cm- 1063 cm-
Spectre U.V. EtOH
Inf. 230 nm E1 = 304
Inf. 260 nm E# = 189
Inf. 303 nm E# = 60 # 9 700
Max. 447 nm E# = 8
Inf. 515 nm E# = 3
EtOH HCl N/10
Max. 267 nm E1 = 160 # 15 000
Spectre RMN 6,8 p.p.m thiazole.ester 1729 cm amide 1681 cm-
COO amide II
C = N-OR

1602 cm- 1526 cm- 1493 cm- 1063 cm-
UV spectrum EtOH
Inf. 230 nm E1 = 304
Inf. 260 nm E # = 189
Inf. 303 nm E # = 60 # 9,700
Max. 447 nm E # = 8
Inf. 515 nm E # = 3
EtOH HCl N / 10
Max. 267 nm E1 = 160 # 15,000
NMR Spectrum 6.8 ppm thiazole.

Stade B : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétyloxy méthyl 7-//-2(2-amino thiazol 4-yl)2-((α carboxy phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.Stage B: 3-Acetyloxy-methyl-7- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-carboxy-phenyl-methoxy-imino) acetyl-amino-3-acetyloxy-4-carboxylic acid trifluoroacetate syn isomer

On agite à température ambiante, durant 10 minutes 0,S82 g du sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 8,9 ml d'acide trifluoroacétique. Après dissolution, on concentre sous pression réduite, à 30 C maximum, jusqu un volume de 3 ml environ. On refroidit et reprend le résidu par 30 ml d'éther isopropylique et agite à température ambiante pendant encore 10 minutes. On essore, rince A l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 20-25 , et obtient 0,512 g de produit. On reprend ce produit par 2 mi d'acétone à 1 % d'eau, agite 5 minutes à température ambiante puis on dilue lentement par 20 ml d'éther sous agitation.Après 10 minutes. on essore rince à l'éther, sèche sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 0,443 g de produit purifié. 0.12 g of the diethylamine salt obtained in Stage A in 8.9 ml of trifluoroacetic acid are stirred at room temperature for 10 minutes. After dissolution, it is concentrated under reduced pressure, at a maximum of 30 ° C., to a volume of about 3 ml. The mixture is cooled and the residue is taken up in 30 ml of isopropyl ether and stirred at ambient temperature for a further 10 minutes. It is filtered off, rinsed with isopropyl ether, dried under reduced pressure to 20-25, and 0.512 g of product is obtained. This product is taken up with 2 ml of acetone at 1% water, stirred for 5 minutes at room temperature and then diluted slowly with 20 ml of ether with stirring. After 10 minutes. it is filtered off with ether, dried under reduced pressure, at room temperature. 0.443 g of purified product is obtained.

Analyse : C2522O11N5S2F3 : 689,6
Exemple 7 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-((α carboxy) phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.Analysis: C2522O11N5S2F3: 689.6
EXAMPLE 7 Sodium Salt of 3-Acetoxy-methyl-7 (2-amino-thiazol-4-yl) -2- ((alpha-carboxy) -phenyl-methoxy-imino) -acetyl-amino-ceph-3-thio-4 -carboxylic, syn isomer

On dissout à température ambiante, 0,421 g du trifluoroacétate obtenu à l'exemple 6 dans 2,1 ml d'une solution méthanolique d'acétate de sodium 1 M et 2,1 ml de méthanol. On traite avec 40 mg de charbon actif puis essore sur silice et concentre le filtrat sous pression réduite à 300C maximum jusqu'à un volume de 1 mi. On ajoute 10 ml d'méthanol à 100 % pour précipiter le sel de sodium. On essore, rince d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient 0,275 g de produit attendu. 0.421 g of the trifluoroacetate obtained in Example 6 are dissolved at room temperature in 2.1 ml of a methanolic solution of 1M sodium acetate and 2.1 ml of methanol. It is treated with 40 mg of activated carbon and then filtered off with silica and the filtrate is concentrated under reduced pressure at a maximum of 300 ° C. to a volume of 1 ml. 10 ml of 100% methanol is added to precipitate the sodium salt. It is filtered, rinsed first with ethanol and then with ether, dried under reduced pressure at room temperature. 0.275 g of expected product is obtained.

Analyse : C23H19O9N5S2Na2 619,5
Calculé : C % 44,59 H % 3,09 N % 11,3 S % 10,35
Trouvé : 44;8 3,5 11,3 10,2.Analysis: C23H19O9N5S2Na2 619.5
Calculated: C% 44.59H% 3.09N% 11.3S% 10.35
Found: 44; 8 3.5 11.3 10.2.

Spectre U.V. EtOH/HCl N/10
Max. 260 nm E# = 266 # 16 500
Inf. 276 nm E1 = 222 t 13 700
Inf. 395 nm E# = 8
Spectre I.R. Nujol
/@lactame 1761 cm-
-1
Amide II 1532 cm
-1
C=N-OR 1027 cm
Exemple 8 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tetrahydro furanyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carbosylique, isomère syn. UV spectrum EtOH / HCl N / 10
Max. 260 nm E # = 266 # 16,500
Inf. 276 nm E1 = 222 t 13,700
Inf. 395 nm E # = 8
Nujol IR Spectrum
lactame 1761 cm -1
-1
Amide II 1532 cm
-1
C = N-OR 1027 cm
EXAMPLE 8 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydro-furanyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-yl) acid carbosyl, syn isomer

Stade A : mélange d'isomères #2 et #3 de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn.Step A: Mixture of Isomers # 2 and # 3 of 3-acetoxymethyl-7- (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acetyl-amino diphenylmethyl 4-carboxylate, syn isomer

On dissout, à température ambiante, 1,7 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/hydroxyimino/ acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylmé thyle obtenu à la préparation de exemple 4 dans 8,5 ml de diméthyl formamide. Sous agitation, on ajoute 0,69 g de carbonate de potassium anhydre puis 3,2 ml # bromo # butyrolactone. On poursuit l'agitation de la suspension durant 45 minutes à température ambiante et sous atmosphère inerte. On y verse 20 ml d'eau, 12 ml d'acide chlorhydrique N, 30 ml d'acétate d'éthyle. On décante, lave la phase organique jusqutà neutralité avec de l'eau contenant du chlorure de sodium.On sèche, évapore à sec le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 350. On obtient 6,6 g d'une huile brun clair. On reprend cette huile par 20 ml d'éther isopropylique, agite 5 minutes à 40 , décante l'éther isopropylique et recommence l'opération pour obtenir uri extrait sec de 2,5 g environ que l'on traite de la même manière avec de l'éther éthylique. Le résidu est repris par 20 ml d'éther à température ambiante sous agitation pendant 15 minutes. On essore l'insoluble, le rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 1,513 g de produit jaune amorphe utilisé tel quel pour le stade suivant. 1.7 g of diphenylme-3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylate are dissolved at room temperature at room temperature. thyl obtained in the preparation of Example 4 in 8.5 ml of dimethyl formamide. While stirring, 0.69 g of anhydrous potassium carbonate and then 3.2 ml of bromo-butyrolactone are added. The stirring of the suspension is continued for 45 minutes at ambient temperature and under an inert atmosphere. 20 ml of water, 12 ml of hydrochloric acid N, 30 ml of ethyl acetate are poured into it. Decanted, the organic phase is washed to neutrality with water containing sodium chloride. The solvent is dried and evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature of less than 350. 6.6 g of a light brown oil are obtained. . This oil is taken up in 20 ml of isopropyl ether, stirred for 5 minutes at 40, decanted with isopropyl ether and the operation is repeated to obtain a solids content of about 2.5 g which is treated in the same manner with ethyl ether. The residue is taken up in 20 ml of ether at room temperature with stirring for 15 minutes. The insoluble material is filtered off, rinsed with ether and dried under reduced pressure to obtain 1.513 g of amorphous yellow product, used as it is for the next stage.

Analyse : C51H4307N5S2 934
Spectre I.R.Analysis: C51H4307N5S2 934
IR spectrum

NH 3395 cm- @lactame) 1785 cm- lactone ) 1785 cm
OAc + ester 1744 cm -1
Amide 1691 cm
C=C C=N
Amide II
Aromatique

1655 cm 1599 cm 1588 cm 1515 cm 1493 cm-
Spectre RMN CDCl3 6,80 p.p.m thiazole. NH 3395 cm- @ lactam) 1785 cm-lactone) 1785 cm
OAc + ester 1744 cm -1
Amide 1691 cm
C = CC = N
Amide II
Aromatic

1655 cm 1599 cm 1588 cm 1515 cm 1493 cm
NMR spectrum CDCl3 6.80 ppm thiazole.

Stade B : 1-oxo 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn.Step B: 1-oxo-3-acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th 4 Diphenyl methylcarboxylate isomer syn.

Sous atmosphère inerte et sous agitation, an dissout 1,525 g de mélange d'isomères#2 et d obtenu au stade précédent, dans 8 ml de chlorure de méthylène. On refroidit à 0 + 5 C par un bain d'eau glacée et ajoute en 20 minutes o,420g d'acide métachloroperbenzorque dans 8 ml de chlorure de méthylène à 0 + 5 C. On agite une heure à cette température, concentre sous pression réduite sans chauffer puis reprend par 20 ml d'acétate d'éthyle On lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Under an inert atmosphere and with stirring, 1.525 g of mixture of isomers # 2 and d obtained in the preceding stage are dissolved in 8 ml of methylene chloride. It is cooled to 0 ° C. by an ice-water bath and 420 g of metachloroperbenzoric acid are added in 20 ml of methylene chloride at 0 ° C. in the course of 20 minutes. The mixture is stirred for one hour at this temperature, concentrated under pressure. reduced without heating and then taken up in 20 ml of ethyl acetate. Washed with a solution of sodium bicarbonate and then a solution of sodium chloride until neutral.

On sèche la phase organique et distille à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On reprend le résidu par 10 ml d'éther. On essore l'insoluble à température ambiante, rince à l'éther et obtient 1,390 g de produit jaune. The organic phase is dried and distilled to dryness under reduced pressure at a temperature below 30 C. The residue is taken up in 10 ml of ether. The insoluble material is filtered off at ambient temperature, rinsed with ether and 1.390 g of yellow product are obtained.

Analyse : C51H43O10N5S2 : 950.Analysis: C 51 H 43 O 10 N 5 S 2: 950.

Spectre IR. (CHCl3 )
NR 3386 cm
C=O γlactone + sslactame : 1797 cm-
OAc ) 1737 cm- ester conjugué amide ) 1691 cm-
C=C C=CN aromatique 1634 - 1599 - 1587 - 1523 - 1595 cm
Amide II )
S=O possible )
) 1044 - 1035 - 1023 cm- + éther d'oxime )
Spectre U.V. (EtOH)
Inf. 257 nm E# = # 196
Inf. 305 nm E# = # 53 # # 5 000 (EtOR - HCl N/10)
Max. 265 nm E1 =#200 ç #19 000
Inf. 300 nm E# = # 85 # # 8 100.IR spectrum. (CHCl3)
NR 3386 cm
C = O γ lactone + sslactam: 1797 cm -1
OAc) 1737 cm- conjugated ester amide) 1691 cm -1
C = CC = aromatic CN 1634 - 1599 - 1587 - 1523 - 1595 cm
Amide II)
S = O possible)
1044 - 1035 - 1023 cm + oxime ether)
UV spectrum (EtOH)
Inf. 257 nm E # = # 196
Inf. 305 nm E # = # 53 # # 5,000 (EtOR - HCl N / 10)
Max. 265 nm E1 = # 200 - # 19,000
Inf. 300 nm E # = # 85 # # 8 100.

Spectre RMN (CDCl3)
2 p.p.m OAc 6,73 et 6,77 p.p.m thiazole

NMR spectrum (CDCl3)
2 ppm OAc 6.73 and 6.77 ppm thiazole

Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-/2-tritylamine thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn.Stage C: 3-acetoxymethyl 7- [2- [2-tritylamine] thiazol-4-yl) -2-oxyn-3-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-methyl-4-carboxylate diphenyl methyl syn isomer

On dissout 1,328 g du produit obtenu au stade précédent dans 6,6 ml de diméthyl formamide. On refroidit à -20 C et sous atmosphère inerte, ajoute en 30 secondes 0,6 ml de trichlorure de phosphore. On agite 5 minutes à -20 C et verse 30 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 15 g de glace. On extrait, décante, réextrait par 20 ml d'acétate d'éthyle et lave, jusqu'à neutralité, par une solution de chlorure de sodium. On sèche distille à sec, sous pression réduite, à une température inférieure à 400C.On reprend par 10 ml éther, essore, rince, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1,039 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 10 % d'éther.  1.328 g of the product obtained in the preceding stage are dissolved in 6.6 ml of dimethylformamide. Cooled to -20 ° C. and under an inert atmosphere, added in 30 seconds 0.6 ml of phosphorus trichloride. Stirred for 5 minutes at -20 ° C. and poured 30 ml of ethyl acetate, 30 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate and 15 g of ice. It is extracted, decanted, reextracted with 20 ml of ethyl acetate and washed, until neutral, with a sodium chloride solution. It is dried under reduced pressure at a temperature of less than 400 ° C. It is taken up in 10 ml ether, filtered, rinsed and dried under reduced pressure at room temperature, and 1.039 g of product is obtained which is purified on silica, eluting with sodium hydroxide. with methylene chloride to 10% ether.

On distille à sec et reprend à l'éther, essore à température ambiante et sèche. On obtient 0,751 g de produit. It is distilled to dryness and taken up in ether, wrung out at room temperature and dried. 0.751 g of product is obtained.

Analyse : Cs1H4309N5S2 9 934
Spectre RMN CDCl3 2 p.p.m OAc 6,8 p.p.m thiazole

Analysis: Cs1H4309N5S2 9 934
NMR spectrum CDCl3 2 ppm OAc 6.8 ppm thiazole

Stade D : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/2-amino triazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino ceph-3ème 4-carboxylique.Stage D: 3-Acetoxymethyl-7- (2-amino-triazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acetyl-amino ceph-3-yl 4-carboxylic acid.

On agite à 20 -25 C pendant 10 minutes 7,2 ml d'acide trifluoroacétique et 0,720 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2tritylamino 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino acotyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn obtenu au stade précédent. On concentre sous pression réduite à une température inférieure à 30 C jusqu'à un volume de 2 ml environ. En refroidissant par un bain d'eau et de glace,on reprend par 30 ml d'éther isopropylique. On agite 10 minutes à température ambiante, essore et obtient 0,483 g de produit. 7.2 ml of trifluoroacetic acid and 0.720 g of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tri-aminomethyl-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl) are stirred at 20 ° -25 ° C. for 10 minutes. diphenyl methyl oxy / imino acyl / amino / ceph-3-th-4-carboxylate, syn isomer obtained in the preceding stage. Concentrate under reduced pressure at a temperature below 30 C to a volume of 2 ml. Cooling with a bath of water and ice, is taken up in 30 ml of isopropyl ether. The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, filtered off and 0.483 g of product is obtained.

On reprend 0,480 g du produit avec 0,5 ml d'anisole et 4,8 ml d'acide trifluoroacétique et agite 5 minutes à tempé- rature ambiante. On concentre jusqu environ 1 ml et reprend par 20 ml d'éther isopropylique. On essora et obtient 0,472 g de produit. A 0,458 g de ce dernier , on ajoute 1,8 ml d'acide formique à 50 % d'eau. 0.480 g of the product is taken up in 0.5 ml of anisole and 4.8 ml of trifluoroacetic acid and the mixture is stirred for 5 minutes at room temperature. Concentrate to about 1 ml and take up with 20 ml of isopropyl ether. We squeezed and obtained 0.472 g of product. To 0.458 g of the latter, 1.8 ml of formic acid containing 50% of water are added.

On chauffe à 50 C, 10 minutes sous atmosphère inerte. On filtre à chaud un léger insoluble et concentre à sec le filtrat sous pression réduite et sans dépasser 30 C extérieurement. On reprend par 3 ml d'eau. On essore, rince avec très peu d'eau puis à l'éther. On obtient 0,283 g de produit que lton utilise tel quel pour l'exemple suivant. The mixture is heated at 50 ° C. for 10 minutes under an inert atmosphere. A slight insoluble matter is filtered hot and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and without exceeding 30 C externally. It is taken up in 3 ml of water. It is drained, rinsed with very little water and then with ether. 0.283 g of product is obtained which is used as such for the following example.

Exemple 9 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl /oxy/ imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.Example 9: Sodium salt of 3-acetoxymethyl 7 - [(2-amino thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl / oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3 syn-4-carboxylic isomer

On dissout 0,283 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-///-2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu à l'exemple 8 dans 1 ml de solution méthanolique d'acétate de sodium 1 M et 1 ml de méthanol. On traite la solution par 30 mg de charbon actif, filtre sur silice, rince 3 fois au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à 1 ml à une température inférieure à 30 C. On dilue avec 10 ml d'éthanol à 1000, essore rince à l'éthanol à 1000 puis à l'éther. On obtient 0,165 g de produit. 0.283 g of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-ox-3-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-acid are dissolved. 4-carboxylic acid obtained in Example 8 in 1 ml of methanolic solution of 1M sodium acetate and 1 ml of methanol. The solution is treated with 30 mg of activated carbon, filtered through silica and rinsed 3 times with methanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure to 1 ml at a temperature below 30 C. It is diluted with 10 ml of ethanol at 1000, filtered and rinsed with ethanol at 1000 and then with ether. 0.165 g of product is obtained.

Analyse : C19H18O9N5S2Na : 547,5
Calculé : C % 41,68 H % 3,31 N % 12,79 S % 11,72 Na% 4,1
Trouvé : 43,8 3,5 11,8 10,7. 4,2
Spectre U.V. EtOH/HCl N/10
Inc.220 nm E# = 255
Max. 260 nm E# = 302 # 16 500
Spectre I.R Nujol ss lactame 1765 cm-1
X lactone
-1
Amide 1673 cm
C=C C=N
COO- # 1611 cm-1
-1 Amide II 1535 cm
Spectre Ri'1N DMSO
1,98 p.p.m : OAc
6,78 p.p.m : thiazole
4,33 p.p.m : COOCH2
Exemple 10 : Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-///1,4-dihydroxy 1-OXO 2-butyl/oxy/ imino/acétyl/amino/ce ph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.Analysis: C19H18O9N5S2Na: 547.5
Calculated: C% 41.68 H% 3.31 N% 12.79 S% 11.72 Na% 4.1
Found: 43.8 3.5 11.8 10.7. 4.2
UV spectrum EtOH / HCl N / 10
Inc.220 nm E # = 255
Max. 260 nm E # = 302 # 16,500
IR Spectrum Nujol ss lactam 1765 cm-1
Lactone
-1
Amide 1673 cm
C = CC = N
COO- # 1611 cm-1
-1 Amide II 1535 cm
Spectrum Ri'1N DMSO
1.98 ppm: OAc
6.78 ppm: thiazole
4.33 ppm: COOCH2
EXAMPLE 10 Disodium salt of 3-acetoxymethyl-2-amino-2-thiazol-4-yl) -2-hexyl-1,4-dihydroxy-1-oxo-2-butyl-oxy-imino-acetyl-amino acid this ph-3-th 4-carboxylic isomer syn.

On agite 0,257 g de sel de sodium obtenu à l'exemple 9 avec 2,7 ml de solution aqueuse de carbonate de soude à o,o865 M pendant 4 heures à température ambiante. Après 16 heures, on distille à sec sous pression réduite à 30 C maximum. On reprend le résidu par 2 ml de méthanol, élimine l'insoluble brun et distille à sec le filtrat. On reprend le résidu par 2,5 ml d'éthanol. On essore l'insoluble, rince avec de I'tnanol puis à l'éther. On obtient 0,226 g de produit attendu. 0.257 g of sodium salt obtained in Example 9 are stirred with 2.7 ml of aqueous sodium carbonate solution at 0.885 M for 4 hours at room temperature. After 16 hours, the mixture is distilled under reduced pressure at a maximum of 30 ° C. The residue is taken up in 2 ml of methanol, the brown insoluble material is removed and the filtrate is distilled to dryness. The residue is taken up in 2.5 ml of ethanol. The insoluble material is filtered off, rinsed with ammonol and then with ether. 0.226 g of expected product is obtained.

Analyse : C19H19O10Na2S2N5 : 587,5
Calculé : C % 38s84 H 50 3,26 N % 11,92. S C,o 10,91 Na% 7,82
Trouvé : 39,8 3,7 10,7 10,1 7,6
Spectre U.V. EtOH/HCl N/10
Inf. 224 nm E# = 198
Max. 262 nm E# = 225 # 15 000
Spectre RMN D2O 7,03 p.p.m thiazole.Analysis: C19H19O10Na2S2N5: 587.5
Calculated: C% 38s84 H 50 3.26 N% 11.92. SC, o 10.91 Na% 7.82
Found: 39.8 3.7 10.7 10.1 7.6
UV spectrum EtOH / HCl N / 10
Inf. 224 nm E # = 198
Max. 262 nm E # = 225 # 15,000
NMR spectrum D2O 7.03 ppm thiazole.

Spectre I.R. I.R. spectrum

ss lactame 1763 cm
amide 1667 cm
COO- 1573 cm-1
Exemple 11 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl)oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.ss lactam 1763 cm
amide 1667 cm
COO- 1573 cm-1
Example 11: 3-Acetoxymethyl-7- (2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl) oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer

Stade A : Sel de diéthvlamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique. Step A: 3-Acetoxymethyl-7- (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl / oxy-imino-acetyl-amino-ceph- 3-th 4-carboxylic acid.

Sous agitation et sous atmosphère inerte, on dissout 1,367 g d'acide 3- acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/hydroxyimino/acétyl/amino/ceph-3-ème carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau, 2,8 ml de triéthylamine puis 1 ml d'αbromo/butyrolac- tone et agite 17 heures à température ambiante : on rajoute 1 ml d'at bromo-iLbutyrolactone et trois heures après 1,4 ml de triéthylamine, agite 5 heures, rajoute 1,5 ml d' α bromo α butyrolactone et 1,4 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation durant 16 heures. With stirring and under an inert atmosphere, 1.367 g of 3-acetoxymethyl-7- (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetyl-amino-ceph-3-carboxylic acid, obtained by Stage C of the preparation of Example 1 in 20 ml of methylene chloride. 20 ml of water, 2.8 ml of triethylamine and then 1 ml of β-bromo-butyrolactone are added and the mixture is stirred for 17 hours at room temperature: 1 ml of atbromo-1-butyrolactone is added and three hours after 1 hour, 4 ml of triethylamine, stirred for 5 hours, adds 1.5 ml of α bromo α butyrolactone and 1.4 ml of triethylamine. Stirring is continued for 16 hours.

On acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, décante et lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique et distille à sec, sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'acétate d'éthyle, essore l'insoluble, rince, sèche le filtrat, distille à sec, reprend le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute lentement 0,2 ml de diéthylamine. On essore à température ambiante le sel de diéthylamine du produit de départ, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On distille à sec les liqueurs mères, reprend le résidu par 2 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 20 ml d'éther isopropylique. On essore le précipité et obtient 0,500 g de produit.Acidified with 20 ml of 2N hydrochloric acid, decanted and washed with water until neutral. The organic phase is dried and distilled to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of ethyl acetate, the insoluble material is filtered off, the filtrate is dried, the filtrate is dried and the residue is distilled to dryness, the residue is taken up in 10 ml of ethyl acetate and 0.2 ml of diethylamine is slowly added. . The diethylamine salt is filtered off at ambient temperature from the starting material, rinsed with ethyl acetate and then with ether. The mother liquors are distilled dry, the residue is taken up in 2 ml of ethyl acetate and 20 ml of isopropyl ether are added. The precipitate is filtered off and 0.500 g of product is obtained.

Analyse : C42H44O9N6 S2 : 840,98
Spectre U.V. EtOH - HC1 N/10
Max. 265 nm E1 = 179 15 000
Spectre RMN (CDCl3) 6,76 p.p.m thiazole Stade B : Trifluoroacétate de l'acide 3-ac étoxyméthl7-//2- (2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofurannyl) oxy/ iminotacéthyl/amino/ceph-3-eme 4-carboxyligueL isomère syn. Analysis: C42H44O9N6 S2: 840.98
UV spectrum EtOH - HC1 N / 10
Max. 265 nm E1 = 179 15,000
NMR Spectrum (CDCl 3) 6.76 ppm Thiazole Step B: 3-Acetoxymethyl-2 - (2-amino thiazol-4-yl) -2-oxo-3-tetrahydrofuranyl) oxy / trifluoroacetate iminotacethyl / amino / ceph-3-eme 4-carboxylic acid syn isomer

On introduit 0,5 g de sel de diéthylamine obtenu précédemment dans 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 minutes à température ambiante. On distille sous pression réduite jusqu'à environ 2cm3 et ajoute en une fois 20 èm3 d'éther isopropylique
On agite 15 minutes à température ambiante, essore le produit et rince par 5 fois 2cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient le produit attendu.0.5 g of diethylamine salt obtained previously is introduced into 5 cm3 of trifluoroacetic acid. Stirred 15 minutes at room temperature. It is distilled under reduced pressure to approximately 2 cm 3 and is added in one go 20 μl of isopropyl ether
It is stirred for 15 minutes at room temperature, the product is drained and rinsed with 5 times 2 cm 3 of isopropyl ether. It is dried under reduced pressure and the expected product is obtained.

Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acéthyl/amino/ceph)3-ème4-carboxylique isomère syn.Stage C: 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-oxo-tetrahydrofuranyl-oxy-imino-acyl-amino-ceph) -3-β-carboxylic acid syn isomer

On place le trifluoroacétate obtenu précédemkment dans un mélange constitué d'une part par 2cm3 d'une solution méthanol chlorure de méthylène 1- 1 et 0,5 cm3 d'une solution éthanolique molaire de pyridine. On empote 15 minutes à température ambiante. On dilue en deux minutes par 8 cm3 éther sulfurique à 2 % d'éthanol. On agite, essore, rince par de l'éther sulfurique, sèche sous pression réduite jusqu obtention du produit attendu. The trifluoroacetate obtained previously is placed in a mixture consisting, on the one hand, of 2 cm 3 of a methylene chloride solution of methylene-1 and 0.5 cm 3 of a molar ethanolic solution of pyridine. Stuff for 15 minutes at room temperature. It is diluted in two minutes with 8 cm 3 of sulfuric ether and 2% of ethanol. It is stirred, filtered, rinsed with sulfuric ether and dried under reduced pressure until the expected product is obtained.

Exemple 12 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2-amino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl)méthyl oxy imino/acétyl amino ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Example 12: Sodium salt of 3-acetoxymethyl 7- [2 (2-amino thiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) methyloxy] amino-acetylamino ceph-3-th -4-carboxylic acid, isomer syn.

Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino acétique isomère syn. Step A: 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl) 2- (tetrazol-5-yl) methyloxyiminoacetic acid isomer syn.

On agite 2,43 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2cyanométhyl oxy imino acétique dont la préparation est donnée ci-dessous dans 12 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,5 g d'azoture de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe 5 heures à 75 ~,laisse refroidir à température ambiante et ajoute 120 ml d'eau distillée, 40 ml d'acétate d'éthyle et 30ml d'acide formique. On essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, sèche et obtient 1,275 g de produit attendu. On récupère dans le filtrat 0,127 g de produit. 2.43 g of 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -cyanomethyl-oxyiminoacetic acid are stirred, the preparation of which is given below in 12 ml of dimethylformamide. 1.5 g of sodium azide and 1.5 g of ammonium chloride are added. The mixture is heated at 75 ° C. for 5 hours, allowed to cool to ambient temperature and 120 ml of distilled water, 40 ml of ethyl acetate and 30 ml of formic acid are added. The precipitate formed is filtered off, rinsed with water, with ethyl acetate and then with ether, and 1.275 g of expected product is obtained. 0.127 g of product is recovered in the filtrate.

Analyse : C26H21O3N7S = 511,55
Calculé : C ie 61,0 H % 4,1 N r 19,2 S % 6,3
Trouvé : 61,1 4,6 17,8 5,8.Analysis: C26H21O3N7S = 511.55
Calculated: C, 61.0 H% 4.1 N r 19.2 S% 6.3
Found: 61.1 4.6 17.8 5.8.

Spectre U.V. (EtOH)(+ DMSO)
Inf. 259 nm
Inf. 265 nm # 11 000
Inf. 271 nm
Inf. 294 nm t 6 600.UV spectrum (EtOH) (+ DMSO)
Inf. 259 nm
Inf. 265 nm # 11,000
Inf. 271 nm
Inf. 294 nm to 6,600.

EtOH / HCl N/1o
Inf. 270 nm
Max. 275 nm # 13 700
Spectre R.M.N. DMSO 7,28 p.p.m trityle 6,88 p.p.m thiazole.EtOH / HCl N / 1o
Inf. 270 nm
Max. 275 nm # 13,700
NMR spectrum DMSO 7.28 ppm trityl 6.88 ppm thiazole.

Spectre I.R.I.R. spectrum

Aromatique 1608 cm-1 NR 1624 cm 1
C=N N=N 1580 cm-1
CO2- 1557 149l
Stade B : 3-acetoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tetrazol 5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino ceph-3-ème 4carboxylate de terbutyle isomère syn.Aromatic 1608 cm-1 NR 1624 cm 1
C = NN = N 1580 cm -1
CO2- 1557 149l
Step B: 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) methyloxy] amino-acetylamino ceph-3-th -4-isobutylcarboxylate syn isomer

A 1,024 g d'acide 2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tetrazol 5-yl) mXthyl oxy imino acétique préparé au stade précédent, on ajoute 0,656 mg de 7-amino-3-acetoxy méthyl cèph 3èrne 4-carboxylate de terbutyle et 2 ml. de pyridine. Après l'addition de 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite une heure à température ambiante élimine le précipité de dicyclohexylurée formé par essorage. On ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite 5 minutes, décante et lave par 25 mi d'eau, on sèche la phase organique, distille le solvant sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite,essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,778 g de produit brut.Ce produit est dissout dans 4 ml d'acétate d'éthyle, traité par du charbon actif, filtré sur silice. En 5 minutes, on ajoute au filtrat, sous agitation, 20 ml d'éther isopropylique, on agite encore 5 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 1,412 g de produit blanc. To 1.024 g of 2- (2-trityamino-thiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) -methyl-imino-acetic acid prepared in the preceding stage, 0.656 mg of 7-amino-3-acetoxy methyl ceph 3 was added. terbutyl carboxylate and 2 ml. pyridine. After the addition of 0.5 g of dicyclohexylcarbodiimide in 5 ml of methylene chloride, stirring for one hour at room temperature removes the precipitate of dicyclohexylurea formed by spinning. 25 ml of hydrochloric acid N are added to the filtrate, the mixture is stirred for 5 minutes, decanted and washed with 25 ml of water, the organic phase is dried, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in isopropyl ether. It is disintegrated, drained and rinsed with isopropyl ether. After drying, 1.778 g of crude product is obtained. This product is dissolved in 4 ml of ethyl acetate, treated with activated charcoal, filtered through silica. In the course of 5 minutes, 20 ml of isopropyl ether are added to the filtrate while stirring, the mixture is stirred for a further 5 minutes, drained and rinsed with isopropyl ether. After drying, 1.412 g of white product is obtained.

F = 158 C.F = 158 C.

ANALYSE : C40H39O7N9S2
Calculé : C% 58,5 H% 4,8 N% 15,3 S% 7,8
Trouvé : 58,5 5,0 14,7 7,6
SPECTRE U.V. (EtOH - HC1 N/10)
Max. 267-268 nm C = 19,400
Inf 290 nm
SPECTRE I.R. (CHC13) ss lactame 1787 cm-1
Esters 1738 cm-l
Amide 1686 cm-1
1673 cm-l
SPECTRE R.M.N. (CDCl3)
7,2 ppm trityle
6,75 ppm thiazole
1,5 ppm terbutyle
2,05 ppm acyle
Stade C : Acide 3-acétoxy méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4yl) 2-(tetrazol-5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino cèph 3ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. ANALYSIS: C40H39O7N9S2
Calculated: C% 58.5H% 4.8N% 15.3S% 7.8
Found: 58.5 5.0 14.7 7.6
UV SPECTRUM (EtOH - HC1 N / 10)
Max. 267-268 nm C = 19.400
Inf 290 nm
SPECTRUM IR (CHC13) ss lactam 1787 cm-1
Esters 1738 cm-1
Amide 1686 cm-1
1673 cm-l
NMR SPECTRUM (CDCl3)
7.2 ppm trityle
6.75 ppm thiazole
1.5 ppm terbutyl
2.05 ppm acyl
Stage C: 3-Acetoxy methyl 7- [2- (2-amino thiazolyl) -2- (tetrazol-5-yl) methyloxy] amino] acetyl amino ceph 3-th, 4-carboxylic acid isomer syn as trifluoroacetate.

On agite 30 minutes à température ambiante 1,226 g de 3-acétoxyméthyl 7-/2- (2-trityl amino thiazol 4-yl) 2- (tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino cèph 3-ème 4-carboxylate de terbutyle et 12 ml d'acide trifluoroacétique. On évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 ml d'éther isopropylique. On essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,061 g de produit contenant une impureté, le produit de départ, qui a partiellement réagi. 1.226 g of 3-acetoxymethyl-2- (2-trityl-amino-thiazol-4-yl) -2- (tetrazol-5-yl) methyloxyimino-acetylamino ceph 3-th 4-carboxylate are stirred for 30 minutes at room temperature. terbutyl and 12 ml of trifluoroacetic acid. The acid is partially evaporated under reduced pressure and precipitated with 120 ml of isopropyl ether. It is filtered and rinsed with isopropyl ether. After drying, 1.061 g of product containing an impurity, the starting material, which partially reacted.

On devra recommencer deux fois l'opération avec l'acide trifluo- roacétique pour obtenir 0,879 g de produit attendu.The operation should be repeated twice with trifluoroacetic acid to obtain 0.879 g of expected product.

Stade D Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino thiazol-4-yl) 2-(tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino acétyl amino cèph-3ème 4-carboxylique isomère syn. Le trifluoroacétate obtenu au stade précédent est dissout dans 1,8 cm3 de méthanol. Stage D Sodium salt of 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-amino thiazol-4-yl)] -2- (tetrazol-5-yl) methyloxy] amino acetyl amino ceph-3-β-carboxylic acid isomer syn. The trifluoroacetate obtained in the preceding stage is dissolved in 1.8 cm3 of methanol.

On ajoute lentement sous agitation, à température ambiante, 2,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, puis, en S minutes, 18 cm3 d'éthanol. On maintient I' agitation 15 minutes en refroidissant par un bain d'eau glacée.2.8 cm3 of a molar solution of sodium acetate in methanol are added slowly with stirring at room temperature, then, in S minutes, 18 cm3 of ethanol. Stirring is maintained for 15 minutes while cooling with an ice-water bath.

On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique, et sèche 0,447 g de sel de sodium cristallisé.The mixture is filtered off, rinsed with ethanol and then with ethyl ether, and 0.447 g of crystallized sodium salt is dried.

ANALYSE : C17H17O7N9S2 PM= 523,5
Calculé : Ci 37,4 H% 3,0 N% 23,1 S% 11,8
Trouvé : 37,8 3,2 21,1 11,1
SPECTRE R. M.N. (deuterochloroforme)
6,73 ppm. : thiazole
7,25 ppm. : trityle
L'acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn utilisé comme produit de départ de l'exemple 12 a été préparé comme suit
1) 2-///cyano méthyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4 yl) acétate de cyano méthyle isomère syn.ANALYSIS: C17H17O7N9S2 PM = 523.5
Calculated: C 37.4 H% 3.0 N% 23.1 S% 11.8
Found: 37.8 3.2 21.1 11.1
NMR SPECTRUM (deuterochloroform)
6.73 ppm. : thiazole
7.25 ppm. : trityle
The syn isomeric 2-cyanomethyloxy-imino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid used as the starting material of Example 12 was prepared as follows.
1) cyano methyl cyanoimino / 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) cyano methyl acetate isomer syn.

On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy) imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile. On agite
Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. 12.9 g of syn isomeric 2 - / (hydroxy) imino / 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) acetic acid, 9.12 g of neutral potassium carbonate and 60 cm 3 of dimethylformamide are mixed under an inert atmosphere. dry and 7.6 cc of chloroacetonitrile. We shake
After caking, we leave 65 hours in a closed atmosphere. 750 cm3 of ethyl acetate, 130 cm3 of normal hydrochloric acid, 150 cm3 of ethyl acetate are added to the mixture, the mixture is stirred, the insoluble material is filtered off, rinsed with ethyl acetate and with water and decanted.

On lave avec 100 cm3 d'eau, reextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à éther. On chasse éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.It is washed with 100 cm3 of water, reextracted with three times 100 cm3 of ethyl acetate, the organic phase is dried, drained, rinsed, concentrated to dryness and a residue is obtained which is chromatographed on a silica column eluting with ether. Ether is removed and 8.69 g of expected product is obtained as an oil.

SPECTRE R. MN. : CDC13 60 MHz
Proton du thiazole : 6,8 p.p.m.SPECTRUM R. MN. : CDC13 60 MHz
Thiazole proton: 6.8 ppm

Proton du trityle : 7,37p.p.m.Proton of trityl: 7.37p.p.m.

2) Acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn. 2) 2-cyanomethyloxy-imino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid isomer syn.

On place 8,69 g de produit obtenu au 1) dans 52 cm3 de dioxane, on refroidit dans un bain de glace et ajoute en vingtminutes,goutte à goutte, 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydri- que 2 N, chasse le dioxane et la presque totalité de l'eau
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. Fusion avec décomposition environ 180 C.8.69 g of product obtained in 1) are placed in 52 cm 3 of dioxane, cooled in an ice bath and 17.1 cm3 of normal sodium hydroxide are added dropwise over a period of twenty minutes. It is left to spontaneous warming and adds 10.5 cm3 of 2 N hydrochloric acid, flushes out the dioxane and almost all the water
20 cm3 of water and 30 cm3 of ether are added, the mixture is stirred for 15 minutes, the crystals are filtered off, rinsed with water and ether and dried to obtain 4.32 g of the expected product. Fusion with decomposition about 180 C.

SPECTRE R. UN. : CDCl3 60 MHz
4,7 ppm. : OCH2CN
6,7 ppm. : proton du thiazole
7,34 ppm. : proton du trityle.SPECTRUM R. UN. : CDCl3 60 MHz
4.7 ppm. : OCH2CN
6.7 ppm. : Thiazole proton
7.34 ppm. : proton of trityl.

EXEMPLE 13 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy Imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. EXAMPLE 13: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (phenylcarbonyloxy) amino) acetyl / amino / ceph-3-th, 4-carboxylic acid syn isomer

Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3 acétoxyméthyl 7 //2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Step A: Acetoxymethyl 7H-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- (phenylcarbonyloxy) imino) acetyl / amino / ceph-3-th-4-carboxylic acid diethylamine salt isomer syn.

On ajoute à une solution de 0,683 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(hydroxy imino) acétyl/amino/ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, 0,2 cm3 de pyridine et 0,2 cm3 de chlorure de benzoyle. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante on lave en ampoule par de l'eau acidifiée à pH1, sèche, essore et concentre à sec. On obtient 0,737 g de produit brut que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0, I cm3 de di éthylamine et essore après 10 minutes, 0,27 g de sel de diéthylamine attendu. To a solution of 0.683 g of 3-acetoxymethyl-7 (2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- (hydroxy-imino) acetyl-amino-ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer in 10 cm3 of methylene chloride, 0.2 cm3 of pyridine and 0.2 cm3 of benzoyl chloride. After stirring for 10 minutes at room temperature, it is washed in an ampoule with water acidified to pH 1, dried, filtered and concentrated to dryness. 0.737 g of crude product is obtained which is dissolved in 5 cm3 of ethyl acetate. Diethylamine (0.1 cc) is added and the mixture is drained after 10 minutes and 0.27 g of the expected diethylamine salt are obtained.

Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) acétyl/amino/cèph-3ème 4-carboxylique isomère syn. Stage B: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (phenylcarbonyloxy) amino) acetyl-amino-ceph-3-β-carboxylic acid isomer syn.

Les 0,27 g de sel de diéthylamine sont agités 10 minutes à 45 C avec 2 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On distille à sec et triture à l'éther, sépare 0,155 g de produit brut que l'on dissout dans 0,5 em3 de méthanol et précipite par 5 cm3 d'éther. On obtient 0, 14 g de produit attendu. The 0.27 g of diethylamine salt are stirred for 10 minutes at 45 ° C. with 2 cm 3 of 50% aqueous formic acid. It is distilled to dryness and triturated with ether, 0.155 g of crude product is separated off, it is dissolved in 0.5 ml of methanol and precipitated with 5 cm3 of ether. 0.14 g of expected product is obtained.

ANALYSE : C22H19 6N5S2 PM = 513,5
Calculé : N% 13,64
Trouvé : 13,4
EXEMPLE 14 : Acide 3-acétoxy-méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2- (2-amino éthoxy iraino) acétamido/cèph-3-ème 4-carb oxylique isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate.ANALYSIS: C22H19 6N5S2 PM = 513.5
Calculated: N% 13.64
Found: 13.4
EXAMPLE 14: 3-Acetoxy-methyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-amino-ethoxy-iranoyl) acetamido] ceph-3-th-4-carboxylic isomer, syn, bis trifluoroacetate.

Stade A : 2-(2-trityl amino éthoxy imino) 2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. Step A: 2- (2-Trityl amino ethoxy imino) 2- (2-trityl amino thiazol-4-yl) ethyl acetate syn isomer

On introduit sous atmosphère inerte, 12,2 g de 2-(2 iodo éthoxyimino) 2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn dans 80 cm3 de diméthyl formamide anhydre et 12,4g de triéthylamine. On porte à 100 C pendant 5 heures et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 heures à 100 C. On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec six fois 250 cm3 de benzène, lave à liteau, puis avec une solution saturée de carbonate acide de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient 23,5 g d'une résine que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-éther (95-5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur. 12.2 g of syn-isomeric 2- (2 iodo ethoxyimino) 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) ethyl acetate in 80 cm3 of anhydrous dimethylformamide and 12.4 g of triethylamine are introduced under an inert atmosphere. It is heated at 100 ° C. for 5 hours and 6.2 g of tritylamine are added. It is left for 7 hours at 100 ° C. It is brought to room temperature, poured into 1600 cm 3 of distilled water, extracted with six times 250 cm 3 of benzene, washed with a slurry, then with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and then with a solution. saturated with sodium chloride. 23.5 g of a resin are dried which is chromatographed on silica eluting with a benzene-ether mixture (95-5). The main fraction is then passed over silica eluting with pure methylene chloride.

On obtient 3,6 g de produit pur.3.6 g of pure product are obtained.

SPECTRE R. b.N. (CDC13)
Proton du thiazole = 6,46 ppm.SPECTRUM R. bN (CDC13)
Thiazole proton = 6.46 ppm.

CH2-NH triplet centré sur 2,45 ppm. CH2-NH triplet centered on 2.45 ppm.

J = 5 Hz
Stade B : Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn.J = 5 Hz
Stage B: 2- (2-Tritylamino ethoxyimino) 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid isomer syn.

On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé au stade A, dans 10 cm3 de dioxane et 66 cm3 d'éthanol absolu. 2 g of ethyl ester prepared in Stage A are introduced under nitrogen into 10 cm 3 of dioxane and 66 cm 3 of absolute ethanol.

On rajoute 3 cm3 de soude normale. Au bout de 65 heures, on essore le précipité formé et le lave par trois fois 3,5 cm3 du mélange dioxane-éthanol(1-6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium.We add 3 cm3 of normal soda. After 65 hours, the precipitate formed is filtered off and washed three times with 3.5 cm 3 of the dioxane-ethanol mixture (1-6.6). A first jet of 1.445 g of sodium salt is obtained.

Les liqueurs mères sont saponifiées nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent à 0,440 g de sel de sodium.The mother liquors are saponified again under identical conditions and they lead to 0.440 g of sodium salt.

On verse les 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 30cm3 de chloroforme et sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à obtention d'un pH2 (environ 1,9cm3)
On décante la phase organique, lave jusqu'à neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est rOex- traite par 3 cm3 de chloroforme. Lq total de la phase chloroformique est sèche et évaporé à sec. On empatte la poudre blanche obtenue par deux fois 2 cm3 de dichloroéthane puis par deux fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit.1.445 g of the first stream are poured into 30 cm3 of water and 30 cm3 of chloroform and with vigorous stirring, add normal hydrochloric acid until a pH2 (about 1.9 cm3) is obtained
The organic phase is decanted, washed until neutral with 4 times 10 cm3 of water. Each fraction of the washings is extracted with 3 cm3 of chloroform. The total chloroform phase is dry and evaporated to dryness. The white powder obtained is impaled twice with 2 cm 3 of dichloroethane and then twice with 2 cm 3 of isopropyl ether. It is dried under a reduced atmosphere to a constant weight and gives 1.202 g of product.

F = 17600 avec décomposition.F = 17600 with decomposition.

La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu.The second fraction of 0.440 g is treated in the same way and gives 0.325 g of expected product.

F = 17600 avec décomposition.F = 17600 with decomposition.

On obtient en tout 1,527 g du produit. F= 17600. In all, 1.527 g of the product is obtained. F = 17600.

SPECTRE R y N. (CDC13)
6,65 ppm. proton en 5 du thiazole
2,95 ppm. CH2-N
Stade C : 3-acétoxyméthyl, 7-//2-(2-tritylamino éthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn.SPECTRUM R y N. (CDC13)
6.65 ppm. proton in 5 thiazole
2.95 ppm. CH2-N
Stage C: 3-acetoxymethyl, 7- [2- (2-tritylamino-ethoxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid diphenyl methyl isomer syn.

On introduit sous azote 0,286 g d'acide préparé au stade B dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. On agite la suspension et ajoute, goutte à goutte, 0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et la quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. 0.286 g of acid prepared in stage B are introduced under nitrogen in 2 cm3 of methylene chloride. The suspension is stirred and 0.4 cm 3 of a freshly prepared solution is added dropwise by mixing 1.4 cm 3 of triethylamine and the sufficient amount of methylene chloride to obtain 10 cm 3 of solution.

On refroidit par un bain acétone-carboglace à -200C., laisse 5 minutes pour équilibrer la solution et ajoute, goutte à gouttesssous agitation,0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle à une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. It is cooled by an acetone-carbon dioxide bath at -200 ° C., allowed to stand for 5 minutes to equilibrate the solution and 0.4 cm 3 of a solution prepared extemporaneously by mixing 1.25 cm 3 of pivaloyl chloride are added dropwise with stirring. sufficient amount of methylene chloride to obtain 10 cm3 of solution.

Le bain est ensuite ramené à 1000. et laissé à cette température pendant 30 minutes.  The bath is then reduced to 1000 and left at this temperature for 30 minutes.

La solution est portée à 10 C. en 10 minutes puis on ajoute en une seule fois 0, 176 g d'ester de diphényl méthyl de 1' acide 7-amîno céphalosporanique et laisse remonter à température ambiante. Après une heure et 20 minutes, on rajoute 17,6mg de ce même ester. On agite 30 minutes à température ambiante, laisse 15 heures en glacière et laisse revenir à température ambiante, évapore à sec sous pression réduite, filtre sur silice en éluant avec un mélange benzne-acétate d'éthyle (8-2). The solution is brought to 10 ° C. in 10 minutes, then 0.776 g of diphenyl methyl ester of 7-aminocephalosporanic acid is added all at once and allowed to rise to room temperature. After one hour and 20 minutes, 17.6 mg of this same ester are added. Stirred 30 minutes at room temperature, left 15 hours in a cooler and allowed to come to room temperature, evaporated to dryness under reduced pressure, filtered through silica eluting with a benzene-ethyl acetate mixture (8-2).

On recueille 0,208 g de produit attendu.0.208 g of expected product is collected.

SPECTRE R.M.N. (CDCl3)

NMR SPECTRUM (CDCl3)

4,38 ppm. = N-OC H2
6,71 ppm. = proton en 5 du thiazole
6,88 ppm. = CO2CH #2
Stade D : Bis trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino éthoxy imino) acétamido/ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.4.38 ppm. = N-OC H2
6.71 ppm. = proton in 5 thiazole
6.88 ppm. = CO2CH # 2
Stage D: Bis trifluoroacetate of 3-acetoxy-methyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-ethoxy-imino) -acetamido / ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer .

On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl, 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-tritylamino éthoxy imino) acétamido/cèph- 3-eme 4-carboxylate de diphényl méthyl préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 minutes à température ambiante puis sous atmosphere inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche. F=2100C. environ (dEcompo- sition). 186 mg of diphenyl methyl 3-acetoxymethyl, 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2- (2-tritylamino-ethoxy-imino) -acetamido-ce-3-eme-4-carboxylate, prepared in Stage C, are introduced in 1.8 cm3 of pure trifluoroacetic acid. The yellow solution obtained is stirred for 3 minutes at room temperature and then under an inert atmosphere in an ice-water bath and 18 cm3 of isopropyl ether are added rapidly. It is stirred for 10 minutes, drained, rinsed with isopropyl ether and then with ethyl ether, dried and gives 100 mg of a white powder. F = 2100C. about (decomposition).

SPECTRE R. M.N. DMSO

NMR DMSO SPECTRUM

3, 17 ppm. = =N-O-CH2
6,85 ppm. = proton en 5 du thiazole.3. 17 ppm. = = NO-CH2
6.85 ppm. = proton at 5 thiazole.

Le 2-(2-iodo éthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 14 a été préparé comme suit
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.The syn isomer 2- (2-iodo ethoxyimino) 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) ethyl acetate used starting from Example 14 was prepared as follows
a) Ethyl ester of 2- (2-bromoethoxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid isomer syn.

On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit à température ambiante en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 200C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2.dibromo éthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d' eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave a l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques,essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther.On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60 C. et essorage à 0,+5 C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 1170C. A mixture of 4.94 g of 2-hydroxyimino-2 (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid hydrochloride, syn isomer, is introduced under an inert atmosphere into 10 cm3 of dimethylformamide and introduced at room temperature. room in 3 minutes, 4.14 g of potassium carbonate. Stir 20 minutes at 200C. and added 8.65 cm3 of 1,2.dibromo ethane. Stirred 30 hours and poured into a medium comprising 100 cm3 of distilled water and 20 cm3 of methylene chloride, decanted, reextracted with methylene chloride, washed with distilled water, reextracted, dried organic solutions, wring, rinse and distil dry. The crude product is obtained which is chromatographed on silica eluting with benzene at 5% ether. A first fraction is collected which is recrystallized from methanol after dissolution at 50-60 ° C. and spinning at 0 ° C. +5 C and 1.16 g of creamy white product F = 1170C.

On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. A homogeneous fraction of 1.258 g is then obtained.

SPECTRE R.M.N. = ppm. (CDCl3)
triplet = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br
triplet = 4,51 J = 6 Hz N-H5-CH2
singulet 6,55, proton cycle thiazolique.NMR SPECTRUM = ppm. (CDCl3)
triplet = 3.55 J = 7 Hz CH2 Br
triplet = 4.51 J = 6 Hz N-H5-CH2
singlet 6.55, thiazolic ring proton.

b) 2- (2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. b) Ethyl 2- (2-iodoethoxyimino) 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetate isomer

On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylami- no thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn préparé en a) dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141g d'iodure de sodium. 6 g of the syn isomer 2- (2-bromoethoxyimino) 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) ethyl acetate prepared in a) are introduced into 60 cm3 of methyl ethyl ketone and 2.141 g of sodium iodide.

On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F= 1100C.Reflux one hour and 10 minutes. Evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 120 cm3 of methylene chloride and washed five times in 40 cm3 of water. Each wash is re-extracted with 2 cm3 of methylene chloride, the organic phase is dried and evaporated to dryness. The resin obtained is supplemented with ether. It is dried under reduced pressure and gives 6.22 g of product. F = 1100C.

SPECTRE R.M.N = (CDCl3)
CH2 I = triplet centré à 3,31 ppm.NMR SPECTRUM = (CDCl3)
CH2 I = triplet centered at 3.31 ppm.

J = 7 Hz
Proton en 5 du thiazole : 6,53 ppm.J = 7 Hz
Proton in 5 thiazole: 6.53 ppm.

EXEMPLE 15 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-(2-amino éthoxyimino) acétamido/ ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn.EXAMPLE 15 - 3-Acetoxymethyl 7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-amino-ethoxyimino) -acetamido] ceph-3-eme 4-carboxylic acid syn isomer

On introduit 220 mg de bis trifluoroacétate préparé à l'exemple 14, dans un tube et ajoute 1,6 cm3 d'une solution mo- laire d'acétate de sodium dans le méthanol. On agite jusqu à dissolution complète et rince les parois avec 0,66 cm3 de méthanol. On ajoute 18,6 cm3 d'éthanol absolu. il y a précipitation et on ajoute le mème mélange obtenu de la même façon à partir de 100 mg de bis trifluoroacétate, Apres 1 heure 50, on essore, lave l'insoluble à l'éthanol puis a l'éther et sèche à poids constant sous pression réduite. On obtient 181 mg d'une poudre blanche fondant à 270 C avec décomposition. 220 mg of bis trifluoroacetate prepared in Example 14 are introduced into a tube and 1.6 cm 3 of a molar solution of sodium acetate in methanol are added. Stirred until completely dissolved and rinsed the walls with 0.66 cm3 of methanol. 18.6 cm3 of absolute ethanol are added. precipitation is carried out and the same mixture obtained in the same way is added from 100 mg of bis trifluoroacetate. After 1 hour 50 minutes, the mixture is filtered off, the insoluble material is washed with ethanol and then with ether and dried to constant weight. under reduced pressure. 181 mg of a white powder melting at 270 ° C. with decomposition is obtained.

Rf = 0,12 (acétate d'éthyle-éthanol-eau:60-25-15)
Le produit est purifié comme suit
On introduit 120 mg du produit précédent dans l cm3 d'eau distillée. On agite 5 minutes puis ajoute lentement de la pyridine jusqu'à obtention d'un pH = 7,0 a 7,2. Après 15 minutes d'agitation, on essore, rince avec 0,5 cm3 d'eau , ajoute 40 cm3 d'acétone au filtrat, agite 5 minutes, laisse au repos 20 minutes, essore, lave à l'acétone trois fois et sèche. On obtient 99,5 mg d'une poudre blanche.Rf = 0.12 (ethyl acetate-ethanol-water: 60-25-15)
The product is purified as follows
120 mg of the above product are introduced into 1 cc of distilled water. Stir 5 minutes then slowly added pyridine until a pH = 7.0 to 7.2. After stirring for 15 minutes, drained, rinsed with 0.5 cm3 of water, added 40 cm3 of acetone to the filtrate, stirred for 5 minutes, allowed to stand for 20 minutes, drained, washed with acetone three times and dried. . 99.5 mg of a white powder is obtained.

SPECTRE U.v.max = 261 nm E1 = 348
EXEMPLE 16 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- (2-amino 2- thioxo éthoxyimino) acé tyl/amino/cèph- 3-ème 4-carboxylique isomère syn.SPECTRUM Uvmax = 261 nm E1 = 348
EXAMPLE 16 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-thioxo-ethoxyimino) acetyl-amino-ce-3-th -4-carboxylic acid syn isomer

On place 0,502 g de sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino)acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide et 0,14 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale on introduit du sulfure d'hydrogène gazeux,bulle à bulle,pendant 15 minutes puis abandonne sous agitation à température ordinaire pendant 30 minutes.On ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, agite, sépare la phase d'éther isopropylique, ajoute à l'huile restée au fond du récipient 7 cm3 d'éthanol agite et obtient un insoluble que l'on essore, rince à l'étha- nol, sèche et isole 0,388 g de produit brut que l'on purifie comme suit: On dissout 0,309 g de produit brut dans 1,5 cm3 d'eau, ajoute 30 mg de noir, agite, essore, rince à l'eau et ajoute au filtrat 5 gouttes d'acide formique pur. Le produit précipité est rincé à l'eau, sèche et on obtient 0,195 g de produit purifié. 0.502 g of sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- (2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (cyanomethoxyimino) acetyl / amino / ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer in 2 cm3 of dimethylformamide and 0.14 cm3 of triethylamine. After total dissolution, gaseous hydrogen sulphide, bubble bubble, is introduced for 15 minutes and then left to stir at room temperature for 30 minutes. Isopropyl ether (20 cc) is added, the mixture is stirred and the isopropyl ether phase is separated off. 7 cm 3 of ethanol is stirred in the bottom of the container and the mixture is stirred and the residue is filtered off, rinsed with ethanol, dried and 0.388 g of crude product are isolated and purified as follows: dissolve 0.309 g of crude product in 1.5 cm3 of water, add 30 mg of black, stir, drain, rinse with water and add to the filtrate 5 drops of pure formic acid. The precipitated product is rinsed with water and dried and 0.195 g of purified product is obtained.

SPECTRE R.M.N/ : (CH3)2SO

(c) " 4,75 ppm. (f) doublet centré sur 9,73 ppm.NMR SPECTRUM /: (CH3) 2SO

(c) "4.75 ppm. (f) doublet centered on 9.73 ppm.

J = 8 HZ
SPECTRE ULTRA-VIOLET (dans éthanol,acide chlorhydrique N/10) max. = 265 rira E1 = 468 e = 24 100
Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn, utilisé à l'exemple 16 a été prépa ré comme suit :
A) 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.J = 8 HZ
ULTRA-VIOLET SPECTRUM (in ethanol, hydrochloric acid N / 10) max. = 265 will laugh E1 = 468 e = 24 100
The sodium salt of 3-acetoxymethyl 7H-2- (2-amino thiazol-4-yl) 2- (cyanomethoxyimino) acetyl / amino / ceph-3-th -carboxylic acid isomer, used in Example 16 has been prepared as follows:
A) 3-Acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- (cyanomethyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph 3-th -4-carboxylic acid tert-butyl isomer

On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazole 4-yl)acétique isomère syn obtenu comme à la préparation de l'exemple 12 et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. 1.875 g of 2-cyanomethyl-oxy-imino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -acetic acid isomer obtained under an inert atmosphere are mixed as in the preparation of Example 12 and 1.312 g of tert-butyl ester of 7-amino cephalosporanic acid in 12 cm3 of dry methylene chloride.

On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclohexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg. A solution of 960 mg of dicyclohexyl carbodiimide in 12 cm3 of dry methylene chloride is stirred and added. Stirred, left at room temperature for one hour 45, wring the dicyclohexylurea formed and isolated 457 mg.

On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther. The filtrate is concentrated to dryness and a residue is obtained which is chromatographed on silica eluting with methylene chloride and then with ether.

On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à OOC. par empatage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu. F = 1800C. avec décomposition. The rich fractions are collected, the ether is removed and the residue is taken up in ether. Crystallization is initiated, the product crystallizes slowly in cooler. It is wrung, rinsed with ether at OOC. by mashing and drying. 776 mg of expected product are isolated. F = 1800C. with decomposition.

SPECTRE R.M.N. : 60 FGz CDCl3
4,9 ppm.: O-CH2- CN
6,8 ppm.: proton du cycle thiazole
7,31 ppm.: proton du trityle.NMR SPECTRUM: 60 FGz CDCl3
4.9 ppm .: O-CH2-CN
6.8 ppm .: proton of the thiazole ring
7.31 ppm .: trityle proton.

B)Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate.  B) 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-cyanomethyl) oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th -carboxylic acid isomer syn as trifluoroacetate .

On introduit 779 mg de produit obtenu en A) dans 4 cm3 d' acide trifluoroacétique. On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 minutes en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropy- lique. On ajite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu. 779 mg of product obtained in A) are introduced into 4 cm3 of trifluoroacetic acid. It is stirred until dissolved, left in contact for 17 minutes and then poured into 40 cm3 of isopropyl ether. 523 mg of expected product is added, filtered, dried and isolated.

C) Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn. C) Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (cyanomethyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3-yl 4-carboxylic acid syn-isomer

On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus en B dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude. The 523 mg of trifluoroacetate obtained in B are dissolved in 2 cm 3 of standard methanolic sodium acetate solution.

On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, essore l'insoluble, rince à l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 2000C.environ avec décomposition.It is diluted with 6.6 cm3 of ethanol, stirred for 10 minutes, the insoluble material is filtered off, rinsed with ethanol and dried, and 226 mg of expected sodium salt are obtained. F = 2000C.about with decomposition.

SPECTRE R.M.N. : CDCl3 MHz
4,98 ppm. : O-CH2-CN
6,86 ppm. : proton du cycle thiazole.NMR SPECTRUM: CDCl3 MHz
4.98 ppm. : O-CH2-CN
6.86 ppm. : proton of the thiazole ring.

ALYSE C17H15O7N6S2Na
Calculé : C% 40,64 H% 3,01 Na% 4,57
Trouvé : 40,2 3,3 4,5
EXEMPLE 17 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.ALYSE C17H15O7N6S2Na
Calculated: C% 40.64 H% 3.01 Na% 4.57
Found: 40.2 3.3 4.5
EXAMPLE 17 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino thiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxoethoxyimino) acetyl] amino] ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer

Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-amino 2thioxoéthoxyimino) acétique. Step A: 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl) 2- (2-amino-2-thioxoethoxyimino) acetic acid.

On introduit 2,814 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acétique obtenu à la préparation de 1' exemple 12, dans 12 cm3 d'une solution comprenant 1,6 cm3 de triéthylamine dilué par 20 cm3 de diméthylformamide. 2.814 g of 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) -2- (cyanomethoxyimino) acetic acid obtained in the preparation of Example 12 are introduced into 12 cm 3 of a solution comprising 1.6 cm 3 of diluted triethylamine. per 20 cm3 of dimethylformamide.

On introduit à température ambiante du sulfure d'hydrogene gazeux pendant 30 minutes. On bouche et abandonne 2 heures 10 minutes sous agitation. On verse dans 100 cm d'eau et 14.4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite vigoureuse ment, essore l'insoluble, rince à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, observe une cristallisation, essore, rince, sèche et isole 2,47 g d'acide attendu. F.- 1800C. Hydrogen sulfide gas is introduced at ambient temperature for 30 minutes. Stir and leave for 2 hours 10 minutes with stirring. Poured into 100 cm of water and 14.4 cm3 of normal hydrochloric acid. It is vigorously stirred, the insoluble material is filtered off, rinsed with water, methylene chloride is added, crystallization is observed, the oil is filtered off, rinsed, dried and 2.47 g of expected acid is isolated. F. 1800C.

SPECTRE R.M.N. - (CH3)2SO
6,96 ppm trityle, 7,33 ppm. proton en 5 du thiazole
Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn.NMR SPECTRUM - (CH3) 2SO
6.96 ppm trityl, 7.33 ppm. proton in 5 thiazole
Stage B: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-trityl-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxoethoxyimino) acetyl-amino-ceph-3-β-carboxylic acid syn isomer

On introduit 1,01 g d'acide obtenu au stade A et 0,656 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 2 cm3 de pyridine. 1.01 g of acid obtained in Stage A and 0.656 mg of 7-aminocephalosporanic acid are introduced into 2 cm 3 of pyridine.

Après dissolution on ajoute 0,5 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante. Après précipitation, on essore, rince au chlorure de méthylène. On sèche, isole 0,5 g environ de di cyclohexylurée. On verse le filtrat dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite 5 minutes, décante et lave par 25 cm3 d'eau. On sèche, essore, chasse le solvant et reprend à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince. On obtient le produit attendu sous forme impure. Le produit est dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0, 18g de charbon actif, essore et rince à l'acétate d'éthyle. After dissolution 0.5 g of dicyclohexyl carbodiimide in 5 cm3 of methylene chloride are added. Stir one hour at room temperature. After precipitation, drain, rinse with methylene chloride. 0.5 g of cyclohexylurea is dried and isolated. The filtrate is poured into 25 cm3 of normal hydrochloric acid. Stir 5 minutes, decant and washed with 25 cm3 of water. Dry, drain, remove the solvent and take up with isopropyl ether. Disintegrate, drain and rinse. The expected product is obtained in impure form. The product is dissolved in 4 cm3 of ethyl acetate, 0.18 g of activated charcoal is added, drained and rinsed with ethyl acetate.

On place le filtrat sous agitation et introduit en 5 minutes 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite encore 5 minutes puis essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient le produit purifié après sèchage. The filtrate is stirred and 20 ml of isopropyl ether are introduced over 5 minutes. Stirring is continued for 5 minutes and then drained and rinsed with isopropyl ether. The purified product is obtained after drying.

Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stage C: 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-2-thioxoethoxyimino) acetyl] -amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer

On introduit le produit obtenu au stade B dans 12'cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 30 minutes à température ambiante, évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 cm3 d'éther isopropylique. On délite,essore et rince à l'éther isopropylique. The product obtained in Stage B is introduced into 12 cc of trifluoroacetic acid. Stirred 30 minutes at room temperature, partially evaporated the acid under reduced pressure and precipitated with 120 cm3 of isopropyl ether. It is disintegrated, drained and rinsed with isopropyl ether.

Après sèchage, on obtient un produit identique à celui de l'exemple 16. After drying, a product identical to that of Example 16 is obtained.

EXEMPLE 18 : Acide 3 acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//(2-oxo propyl-oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn, sous forme de trifluoroacétate. EXAMPLE 18 Acetoxymethyl 7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-oxo-propyl-oxy-imino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer as trifluoroacetate.

Stade A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thia- zol-4-yl)2-//(2-oxo propyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn.  Step A: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-trityl-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-oxo-propyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3-yl 4 -carboxylic isomer syn.

On introduit 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acé toxymé thyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- (hydroxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple l dans 114 cm3 de chlorure de méthylène et 114 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite à 200C. sous agitation 14 cm3 de triéthylamine. On agite 5 minutes et ajoute toujours à 20-250C. 8,45 cm3 de bromoacétone. On agite à 250C. pendant 5 heures, acidifie à pH 1-2 à 150C. par 6 cm3 d'acide chlorhydrique. On décante et réextrait par deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, réextrait les lavages, sèche, distille à sec et obtient 8,48 g d'une résine.On dissout l'extrait dans 8,5 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par addition de S5 cm3 d'éther sulfurique. On agite 2 heures à température ambiante, essore, rince, par trois fois ln cm3 d'éther, sèche et obtient 6,27 g de produit attendu. 7.6 g of diethylamine salt of 3-acyl-7-methyl-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) acetyl / amino / ceph-3-yl 3-acyl acid are introduced. isomer syn-carboxylic prepared in Example 1 in 114 cm3 of methylene chloride and 114 cm3 of distilled water. Then add to 200C. with stirring 14 cm3 of triethylamine. Stir 5 minutes and always add to 20-250C. 8.45 cm3 of bromoacetone. Stirred at 250C. for 5 hours, acidifies to pH 1-2 at 150C. with 6 cm3 of hydrochloric acid. Two times 50 cm3 of methylene chloride are decanted and reextracted. Washed with water, reextracted the washings, dried and distilled to dryness to obtain 8.48 g of a resin. The extract is dissolved in 8.5 cm 3 of methylene chloride and precipitated by the addition of 5 cm 3 of sulfuric ether. It is stirred for 2 hours at room temperature, filtered, rinsed, with three times 1 ml of ether, and dried to obtain 6.27 g of expected product.

Purification par passage au sel de diéthylamine:
Le produit obtenu ci-dessus est repris dans S2 cm3 d'acétate d'éthyle, on empâte à température ambiante pendant 5 minutes.Purification by passage with diethylamine salt:
The product obtained above is taken up in S 2 cm 3 of ethyl acetate, and the mixture is stirred at ambient temperature for 5 minutes.

On essore l'insoluble et rince par l'acétate d'éthyle. The insoluble material is filtered off and rinsed with ethyl acetate.

On concentre le filtrat à 50 cm3 et introduit en une seule fois 0,6 cm3 de diéthylamine. Après agitation, on rince par trois fois 5 cm3 d'acetate d'éthyle les gommes formées. On dilue le filtrat par 130 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes le précipité, essore et rince par de l'éther isopropylique. On sèche et obtient 3,27 g de sel attendu. The filtrate is concentrated to 50 cm3 and 0.6 ml of diethylamine are introduced at one time. After stirring, the gums formed are rinsed with three times 5 cm3 of ethyl acetate. The filtrate is diluted with 130 cm3 of isopropyl ether. The precipitate is stirred for 15 minutes, drained and rinsed with isopropyl ether. After drying, 3.27 g of expected salt are obtained.

3,25 g de ce sel sont dissouts dans 25 cm3 d'eau distillée et 98 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Une gomme se décante, on la recueille avec la phase aqueuse. On acidifie à pH 1-2 en présence de 50 cm3 de chlorure de méthylène par 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On réextrait au chlorure de méthylène (2 fois 50 cm3). On lave à l'eau , on sèche, essore rince et distille le filtrat. 3.25 g of this salt are dissolved in 25 cm 3 of distilled water and 98 cm 3 of ethyl acetate. 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride are added. A gum settles, it is collected with the aqueous phase. It is acidified to pH 1-2 in the presence of 50 cm3 of methylene chloride per 2.5 cm3 of concentrated hydrochloric acid. It was re-extracted with methylene chloride (twice 50 cm3). Washed with water, dried, drained rinsed and distilled the filtrate.

On obtient 1,79 g de produit. On dissout la resine dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, dilue par 40 cm3 d'éther suh furique. On essore, rince à l'éther. 1.79 g of product are obtained. The resin is dissolved in 4 cm3 of methylene chloride, diluted with 40 cm3 of suh furic ether. We drain, rinse with ether.

On sèche et obtient 1,22 g de produit attendu.  Dry and obtain 1.22 g of expected product.

SPECTRE R. M. N. - CDCl3

NMR SPECTRUM - CDCl3

6,8 ppm.proton en 5 du thiazole. 6.8 ppm.proton in 5 thiazole.

Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-//(2-oxopropyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate. Stage B: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-oxopropyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid isomer, syn form of trifluoroacetate.

On introduit 1,22 g de produit obtenu au stade A dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 minutes à 20-220C. 1.22 g of product obtained in Step A are introduced into 12 cm3 of trifluoroacetic acid. Stirred 15 minutes at 20-220C.

On distille sous vide jusqu'à 6 cm3 et dilue par 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite le précipité à température ambiante pendant 15 minutes. On essore et rince par cinq fois 5 cm3 d' éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 0,97 g de produit brut.Vacuum distilled to 6 cm3 and diluted with 60 cm3 of isopropyl ether. The precipitate is stirred at room temperature for 15 minutes. Five times 5 cm3 of isopropyl ether are filtered off and rinsed off. It is dried under reduced pressure and 0.97 g of crude product is obtained.

Ce produit est purifié comme suit : Le produit est dissout dans 4 cm3 d'acétone à li d'eau. On ajoute 0,2 g de charbon actif et agite 5 minutes à 20-22 C. On filtre et rince par cinq fois l cm3 d'acétone à 1% d'eau. On ajoute, à 20-22 C, 90 cm3 d'éther sulfurique. On agite de nouveau à 20-220C pendant une heure, essore, rince à l'éther sulfurique, sèche et obtient 0,57 g de produit attendu. This product is purified as follows: The product is dissolved in 4 cm3 of acetone to 1 liter of water. 0.2 g of activated charcoal are added and the mixture is stirred for 5 minutes at 20-22 ° C. It is filtered and rinsed with five times 1 cc of acetone containing 1% of water. 90 cm3 of sulfuric ether are added at 20-22 ° C. Stirred again at 20-220C for one hour, filtered, rinsed with sulfuric ether, dried and obtains 0.57 g of expected product.

E MPLE 19 :Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2- amino thiazol-4-yl) 2-// (2 oxopropyl) oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.E MPLE 19: Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-oxopropyl) oxy] imino-acetyl-amino-ceph-3- th 4-carboxylic syn isomer

On dissout 0,57 g de trifluoroacetate obtenu à l'exemple 18 dans un mélange de 0,25 cm3 d'eau distillée, 2,3 cm3 de méthanol et 2,3 cm3 d'une solution méthanolique normale d'acétate de sodium. On essore le léger insoluble et rince par 2,3 cm3 de méthanol. On concentre jusqu'à environ 3 cm3 et obtient une solution colorée que l'on dilue par 20 cm3 d'éthanol. On agite à 20-220C pendant 10 minutes, essore et rince par trois fois 3 cm3 d'éthanol. On sèche le sel de sodium obtenu et obtient 0,38 g. 0.57 g of trifluoroacetate obtained in Example 18 are dissolved in a mixture of 0.25 cm 3 of distilled water, 2.3 cm 3 of methanol and 2.3 cm 3 of a standard methanolic solution of sodium acetate. The light insoluble material is filtered off and rinsed with 2.3 cm3 of methanol. Concentrate to about 3 cm3 and obtain a colored solution which is diluted with 20 cm3 of ethanol. Stirred at 20-220C for 10 minutes, filtered and rinsed with 3 times 3 cm3 of ethanol. The sodium salt obtained is dried and obtains 0.38 g.

En concentrant les liqueurs mères on essore un deuxième jet de 0, 12 g de produit qui est empâté à 20 C. pendant 5 minutes dans 0,6 cm3 de méthanol. On dilue par 6 cm3 d'éthanol puis rince. On obtient finalement 0,07g de produit.  Concentrating the mother liquors is filtered a second jet of 0, 12 g of product which is pasted at 20 C. for 5 minutes in 0.6 cm3 of methanol. It is diluted with ethanol (6 cc) and then rinsed. Finally, 0.07 g of product is obtained.

Le produit est purifié comme suit
On dissout à température ambiante les deux jets, soit 0,45 g dans 2 cm3 d'eau distillée. On ajoute, lentement, sous agitation à 200C, 12 cm3 d'acétone. On essore les gommes pré cipitées et amène le filtrat à sec. On répète le traitement avec 1,5 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'acétone. On reprend par 5 cm3 d'éthanol pur, essore à 20oC. rince par trois fois
I cm3 d'éthanol. On sèche sous pression réduite et obtient 0,26 g de produit attendu.The product is purified as follows
The two jets are dissolved at room temperature, ie 0.45 g in 2 cm 3 of distilled water. 12 cm3 of acetone are slowly added with stirring at 200 ° C. The precipitated gums are filtered off and the filtrate is brought to dryness. The treatment is repeated with 1.5 cm 3 of distilled water and 10 cm 3 of acetone. It is taken up in 5 cm3 of pure ethanol and wrung out at 20 ° C. rinse three times
I cm3 of ethanol. It is dried under reduced pressure and 0.26 g of expected product is obtained.

SPECTRE R.M.N (CH3)2 SO

NMR SPECTRUM (CH3) 2 N / A

6,78 ppm. proton en 5 du thiazole. 6.78 ppm. proton in 5 thiazole.

EXEMPLE 20 : Acide 3-méthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 (2-amino éthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate.EXAMPLE 20 3-Methyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-ethoxy-imino) acetyl-amino-ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer, in the form of bis trifluoroacetate.

Stade A : 3-méthyl-7//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2trityl amino éthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle isomère syn. Step A: Methyl 3-methyl-7H-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2- (2-tri-amino-ethoxy-imino) -acetyl-amino-ceph-3-e-4-carboxylate diphenylmethyl isomer

On introduit 0,923 g d'acide 2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(2-tritylaminoéthoxy imino)acétique isomère syn préparé selon la méthode décrite au stade B de l'exemple 14, dans 6,5cm3 de chlorure de méthylène et 1,3 cm3 dtune solution de triéthylamine. La solution de triéthylamine est préparée en mélan- geant 1,4 cm3 de triéthylamine et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. 0.923 g of syn isomer 2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) -2- (2-tritylaminoethoxyimino) acetic acid prepared according to the method described in Step B of Example 14 are introduced into 6.5 cm.sup.3 of methylene chloride and 1.3 cm3 of a triethylamine solution. The triethylamine solution is prepared by mixing 1.4 cm 3 of triethylamine and a sufficient amount of methylene chloride to obtain 10 cm 3 of solution.

Après solubilisation on refroidit à -200C. et ajoute 1,3cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle (préparée en mélangeant 1.25 cm3 de chlorure de pivaloyle et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution). After solubilization, it is cooled to -200 ° C. and adding 1.3 cm 3 of a solution of pivaloyl chloride (prepared by mixing 1.25 cm 3 of pivaloyl chloride and a sufficient amount of methylene chloride to obtain 10 cm 3 of solution).

On laisse remonter à -100C. et maintient à cette température pendant 35 minutes. On laisse remonter à + 10 C. et ajoute 0,494 g d'ester dibenzylique de l'acide 7-amino desacétoxy cêphalosporanique. On laisse remonter à température ambiante et agite 1 heure 20 minutes. On rajoute alors 77 mg d'ester dibenzylique de l'acide 7-amino desacétoxy-céphalosporanique. We let go back to -100C. and maintain at this temperature for 35 minutes. It is allowed to rise to + 10 ° C. and 0.494 g of 7-amino-desacetoxy cephalosporanic acid dibenzyl ester are added. Allowed to rise to room temperature and stirred 1 hour 20 minutes. 77 mg of dibenzyl ester of 7-aminoacetoxy-cephalosporanic acid are then added.

On agite une heure, évapore à sec sous pression réduite, chro chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzèneacétate d'éthyle 8-2. On recueille 504 g de produit attendu.Stirred for one hour, evaporated to dryness under reduced pressure, chromatography on silica eluting with a benzeneacetate ethyl 8-2. 504 g of expected product are collected.

SPECTRE R. t N. SPECTER R. t N.

(CDCl3)
2,îppm. méthyl en 3
6,93 ppm. proton du dibenzyle CH#2
Stade B : Acide 3-méthyl 7//2-(2-amino éthoxy imino)2-(2amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate.(CDCl3)
2, CIPP. methyl in 3
6.93 ppm. dibenzyl proton CH # 2
Stage B: 3-methyl-7H-2- (2-amino-ethoxy-imino) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) acetyl-amino-ceph-3-th-4-carboxylic acid syn isomer, as bis-trifluoroacetate.

On introduit 357 mg de produit obtenu au stade A, dans 3 cm3 diacide trifluoroacétique. On agite la solution 2 heures 30 minutes puis place dans un bain d'eau glacée et ajoute raridement sous agitation, 40 cm3 d'un mélange 50-50 éther isopropylique-éther de pétrole (fraction 64-750C).On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther ordinaire, sèche à poids constant et obtient 200 mg de poudre blanche. F = 2500C.environ avec décomposition. 357 mg of product obtained in Stage A are introduced into 3 cm3 of trifluoroacetic acid. The solution is stirred for 2 hours 30 minutes and then placed in an ice-water bath and 40 cm3 of a 50-50 isopropyl ether / petroleum ether mixture (fraction 64-750 ° C.) are added with gentle stirring. drained, rinsed with isopropyl ether and then with ordinary ether, dried to constant weight and gives 200 mg of white powder. F = 2500C.about with decomposition.

SPECTRE R.M.N. (CH3)2SO
2,03 ppm. méthyl en 3
6,88 ppm. proton en 5 du thiazole.NMR SPECTRUM (CH3) 2SO
2.03 ppm. methyl in 3
6.88 ppm. proton in 5 thiazole.

EXEMPLE 21 : On a réalisé des préparations pour injection, de formules
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-(2- amino éthoxy imino)acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .. 500 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3
B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl) 2acétoxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ............................ 500 mg
- Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 EXEMPLE 22 : On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl)2 (2-amino éthoxy imino- acé tamido/ceph- 3- ème 4- carboxylique isomère syn............................. 250 mg
- Excipient q.s.p.une gélule terminée à . 400 mg.EXAMPLE 21 Preparations for injection, formulas
A - 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (2-amino-ethoxy-imino) -acetamido] -3-thiocarboxylic acid isomer, 500 mg
- Sterile aqueous excipient qsp 5 cm3
B - 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -acetoxy] amino-acetyl-amino ceph-3-th -4-carboxylic acid syn isomer ............ ................ 500 mg
Sterile aqueous excipient qs 5 cm 3 EXAMPLE 22 Capsules having the formula:
- 3-Acetoxymethyl 7- [2- (2-amino thiazol-4-yl)] - (2-amino-ethoxyiminoacetamido] -3-thiocarboxylic acid syn isomer ......... .................... 250 mg
- Excipient qspone capsule finished at. 400 mg.

ETUDE PHARMACOLO CIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION.PHARMACOLOTIC STUDY OF THE PRODUCTS OF THE INVENTION.

Activité in vitro
FEthode des dilutions en milieu liquide. In vitro activity
Method of dilutions in liquid medium.

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. A series of tubes are prepared in which the same amount of sterile nutrient medium is distributed. Increasing amounts of the test product are dispensed into each tube, and then each tube is inoculated with a bacterial strain.

Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à 1' étuve à 370C., l'inhibition de la croissance est apprecise par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. MI.) exprimées en vg/cm3. After incubation for twenty-four or forty-eight hours in an oven at 370 ° C., the inhibition of growth is assessed by transillumination, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (C.I.M.) expressed in vg / cm.sup.3.

Les résultats suivants ont été obtenus
PRODUIT DE L'EXEMPLE 1

The following results were obtained
PRODUCT OF EXAMPLE 1

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> sureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146........ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561............... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432............... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> .............<SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .............................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303................................ <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6............... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Centamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D..................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145.......... <SEP> 0,05 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Centa
<tb> myoine..................................... <SEP> 0,5 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235........... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> <SEP> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> .................. <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48.......................... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532....... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> fital
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 2

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> sureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 ........ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb><SEP> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 ............... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 ............... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .............................. <SEP> 0, 1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 ................................ <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ............... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Centamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ..................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 .......... <SEP> 0.05 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Centa
<tb> myoin ..................................... <SEP> 0,5 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 ................. <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb><SEP> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> .................. <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 .......................... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 ....... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> fital
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 2

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146....... <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ..............<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n <SEP> 54 <SEP> 146 ....... <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ..............

<SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> .............. <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637................................. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303................................ <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6............... <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D..................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp.<SEP> 52 <SEP> 145.......... <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniac <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine..................................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Protous <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235........... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681................... <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48.......................... <SEP> 2 <SEP> 5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 3

<SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> .............. <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 ................................. <SEP> 0, 2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 ................................ <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ............... <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb><SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ..................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 .......... <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniac <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ..................................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Protous <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 ................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.2
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 ................... <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 .......................... <SEP> 2 <SEP> 5
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 3

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp.<SEP> N 54 <SEP> 146.......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B <SEP> ................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Klebsiolla <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ...........<SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 516 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabills <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681.................... <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Centamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 5

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp <SEP> N 54 <SEP> 146 .......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP > 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B <SEP> ................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 0, 5 <SEP> 1
<tb> Klebsiolla <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.2
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 516 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabills <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 .................... <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Centamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 3 <SEP> 5
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 5

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I.<SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Stphylococcus <SEP> aurens <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> ureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> N 54 <SEP> 146......... <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 635 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sens. <SEP> Tétracycline <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> .................................... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6....................<SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> .......................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145................ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Gentamy
<tb> cine............................................. <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ................ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ...................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 7

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEQ> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> Ureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> N 54 <SEP> 146 ......... <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 635 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sens. <SEP> Tetracycline <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 .................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> .......................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 ................ <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Gentamy
<tb> cine ............................................. <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ................ <SEP> 0.2 <SEP > 0.2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ...................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 7

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I.<SEP> en <SEP> /ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> <SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> <SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> R6sistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303.................................. <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D....................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Elebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145............ <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistnat <SEP> Genta
<tb> mycine....................................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232.............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532.........<SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 9

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-sensitive <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 5 <SEP> 20
<tb><SEP> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb><SEP> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................ .. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 .................................. <SEP> 0 , 5 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ....................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Elebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 ............ <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistate <SEP> Genta
<tb> mycine ....................................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 .............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 ................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 ......... <SEP> 10 <SEP> 10
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 9

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> N <SEP> 54 <SEP> 146......... <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ...................................<SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> .................................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6.................. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistnt <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebstiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 146 <SEP> .......... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ....................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232...............<SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 68 <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> ................. <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532......... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 10

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> N <SEP> 54 <SEP> 146 ......... <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................. <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> .................................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 .................. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistnt <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 0, 5 <SEP> 0.5
<tb> Klebstiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 146 <SEP> .......... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ....................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............. <SEP> 0.1 <SEP> 0, 1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 ............... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 68 <SEP> 1 <SEP>;<SEP> ................. <SEP> 20 <SEP>><SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 ......... <SEP> 3 <SEP> 5
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 10

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-césistant <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Streptococcus <SEP> progène <SEP> A <SEP> 561..................<SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633................ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Escherichi <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétrcycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637................................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine.......................................<SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232.............. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> .................... <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532......... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 12

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-resistant <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ......... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Streptococcus <SEP> Progenous <SEP> A <SEP> 561 .................. <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> Bacillus <SEP> subtillis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 ................ <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Escherichi <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetrcycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 ................................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP > 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ...................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ....................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 .............. <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> .................... <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 ......... <SEP> 10 <SEP> 10
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 12

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I.<SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Stephylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ........ <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ............... <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................<SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................ <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................ <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 58 <SEP> 123 <SEP> D....................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine....................................... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 245............. <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> .............<SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonclla <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681...................... <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 10 <SEP>
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ......... <SEP> 2 <SEP>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 13

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Stephylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ........ <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEQ> 432 <SEP> ............... <SEP> 20 <SEP>><SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................. <SEP > 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................ <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................ <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 58 <SEP> 123 <SEP> D ....................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ....................................... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 245 ............. <SEP> 0.02 <SEP> 0.02
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 ...................... <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 10 <SEP>
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ......... <SEP> 2 <SEP>
PRODUCT OF EXAMPLE 13

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146.......... <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................<SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ................ <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> .............. <SEP> 10 <SEP> > 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP> 0,15 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ............... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ..................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> .......... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420.................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................... <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Serratis <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 5 <SEP> 5
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 14

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SE> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 .......... <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ................ <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEQ> 432 <SEP> ................ <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> .............. <SEP> 10 <SEP>> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> .................................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................. <SEP > 0.15 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ............... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ..................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> .......... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 .................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................... <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Serratis <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 5 <SEP> 5
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 14

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I.<SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ........ <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> # <SEP> 0,02 <SEP> # <SEP> 0,02
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faccalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 5 <SEP> 633 <SEP> ...............<SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637.................................. <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303.................................. <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D....................... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145............ <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine....................................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............<SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Enterobacter <SEP> oloacae <SEP> 681..................... <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Providoncia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Serratis <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532.......... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 15

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 <SEP> ........ <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP>#<SEP> 0.02 <SEP>#<SEP> 0.02
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEQ> 432 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP>><SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faccalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 5 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 .................................. <SEP> 0 , 2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 .................................. <SEP> 0 , 05 <SEP> 0.05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ....................... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 ............ <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ....................................... <SEP> 0,5 <SEP> 0.5
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0.1 <SEP> 0.2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 <SEP> ............. <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 ................... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Enterobacter <SEP> oloacae <SEP> 681 ..................... <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> Providoncia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Serratis <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 .......... <SEP> 1 <SEP> 1
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 15

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146.........<SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561................ <SEP> # <SEP> <SEP> 0,02 <SEP> # <SEP> 0,02
<tb> Streptococcus <SEP> frocalis <SEP> 5 <SEP> 432................ <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303.................................. <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D.......................<SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145............ <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine....................................... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0,1 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol+) <SEP> A <SEP> 232.............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420................... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681..................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48............................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ........ <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 16

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 ......... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 ................ <SEP>#<SEP><SEP> 0.02 <SEP>#<SEP> 0.02
<tb> Streptococcus <SEP> frocalis <SEP> 5 <SEP> 432 ................ <SEP> 10 <SEP>><SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 ................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................. <SEP > 0.1 <SEP> 0.3
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 .................................. <SEP> 0 , 05 <SEP> 0.05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ....................... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 ............ <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ....................................... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ............ <SEP> 0.1 <SEP> 0.2
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> (indol +) <SEP> A <SEP> 232 .............. <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 ................... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 ..................... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 ............................ <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ........ <SEP> 0.5 <SEP> 1
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 16

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I.<SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Bésistant <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> phogènes <SEP> A <SEP> 561................ <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432................ <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............. <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Eschrichia <SEP> Coli <SEP> Sensible <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637..................................<SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Escberichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303................................. <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6................ <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D...................... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145........... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> .................<SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Providencia <SEP> Da <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
PRODUIT DE L'EXEMPLE 19

<tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SE> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 ......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> phymes <SEP> A <SEP> 561 ................ <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 ................ <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 99 <SEP> F <SEP> 74 <SEP> ............. <SEP> 20 <SEP>><SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 ................ <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Eschrichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 .................................. <SEP> 0 , 5 <SEP> 1
<tb> Escberichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 ................................. <SEP> 0, 05 <SEP> 0.05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 ................ <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D ...................... <SEP> 0.2 <SEP > 0.2
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 ........... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine ...................................... <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ................. <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Providencia <SEP> Da <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 2 <SEP> 2
<Tb>
PRODUCT OF EXAMPLE 19

<tb> <SEP> SOUCHES <SEP> C.M.I. <SEP> en <SEP> g/ml
<tb> <SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 538 <SEP> Pen-Sensible <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Résistant <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogènes <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ...............<SEP> 3 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> sensible <SEP> Tétracylcine
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................. <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Tétracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................ <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ............... <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Résistant <SEP> Gentamuycine,
<tb> Tobramycine <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ..................... <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> .......... <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Résistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ..................................... <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ................. <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> Du <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Serratia <SEP> Résistant <SEP> Gentamycine <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> <tb><SEP> STRAINS <SEP> MIC <SEP> in <SEP> g / ml
<tb><SEP> 24H <SEP> 48H
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6 <SE> 538 <SEP> Pen-Sensitive <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> UC <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> Pen-Resistant <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> exp. <SEP> n 54 <SEP> 146 ......... <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenic <SEP> A <SEP> 561 <SEP> ............... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5 <SEP> 432 <SEP> ............... <SEP> 10 <SEP> 40
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6 <SEP> 633 <SEP> ............... <SEP> 3 <SEP> 10
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Susceptible <SEP> Tetracylcine
<tb> ATCC <SEP> 9 <SEP> 637 <SEP> ................................. <SEP > 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Tetracycline
<tb> ATCC <SEP> 11 <SEP> 303 <SEP> ................................ <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Exp. <SEP> TO26B6 <SEP> ............... <SEP> 0.2 <SEP> 0.2
<tb> Escherichia <SEP> Coli <SEP> Resistant <SEP> Gentamuycin,
<tb> Tobramycin <SEP> R <SEP> 55 <SEP> 123 <SEP> D <SEP> ..................... <SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> Exp. <SEP> 52 <SEP> 145 <SEP> .......... <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb> Klebsiella <SEP> Pneumoniae <SEP> 2 <SEP> 536 <SEP> Resistant <SEP> Genta
<tb> mycine <SEP> ..................................... <SEP> 0.5 <SEP> 1
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> (indol-) <SEP> A <SEP> 235 <SEP> ........... <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 420 <SEP> ................. <SEP> 0.1 <SEP> 0.1
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 681 <SEP> ................... <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Providencia <SEP> From <SEP> 48 <SEP> .......................... <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Serratia <SEP> Resistant <SEP> Gentamycin <SEP> 2 <SEP> 532 <SEP> ....... <SEP> 5 <SEP> 10
<Tb>

Claims (5)

REVENDICATIONS 1. - Les produits de formule B' dans laquelle R16 représente un grouptement de protection du radical amino et Rd représente R"i, R"i étant - soit un radical dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R'3 représente ou bien un radical 'alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de arbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement (CH2) dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lun au mdins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à Q, soit R"2 et R" forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido, pipéridino ou morpholino - soit un radical s lequel X a la signification précédente - soit un radical dans lequel Rlr représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable - soit un radical - soit un radical -(CH2)n-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R'5 représente soit un acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone - soit un radical -(CH2)n2 CN dans lequel n2 est un entier de 2 à 4 - soit un radical -(CH2) dans lequel n" représente un entier de 1 à 4, lors un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène - soit un radical dans lequel n' a la signification précédente et R17 représente un groupe méthyle ou amino - soit un radical dans lequel n' a la signification précédente - soit un radical n' ayant la signification précédente - soit un radical -(CH2)n,"N3, n' ayant la singification précédente - soit un radical -(CH2)1-NR18R19 dans lequel R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R18 et R19 forment ensemble un groupement phtalimido, n' ayant la signification précédente ou bien Rd représente. -(CH2)n'-Hal, n' ayant la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène.1. The products of formula B 'in which R16 represents a protective group of the amino radical and Rd represents R "i, R" i being - either a radical in which X represents an oxygen atom or a sulfur atom and R '3 represents either an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms or an alkoxyl radical having 1 to 4 arbone atoms or a phenyl radical or a (CH 2) group in which n represents an integer from 0 to 4 and R "2 and R" 3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the radicals R "2 and R" 3 represents an alkyl when n is equal to Q, or R "2 and R" form, with the nitrogen atom, a phthalimido, piperidino or morpholino group - either a radical which X has the above meaning - or a radical in which R1 represents an atom of hydrogen or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R'4 represents a radi phenyl or a nitrile radical and A "'represents an easily removable protecting group - either a radical - or a radical - (CH2) n-R5 in which n' represents an integer of 1 to 4 and R '5 represents either an acyl having 2 to 4 carbon atoms is an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio radical whose sulfur atom is optionally oxidized as sulfoxide or sulfone - that is a radical - (CH2) n2 CN in which n2 is an integer of 2 to 4 - is a radical - (CH2) in which n "represents an integer of 1 to 4, at a sulfur atom and n" is different from 1 when X is an oxygen atom - either a radical in which n 'has the preceding meaning and R17 represents a methyl or amino group - is a radical in which n' has the preceding meaning - is a radical n ' having the above meaning - either a radical - (CH2) n, "N3, n 'having the singifica preceding - or a radical - (CH2) 1-NR18R19 wherein R18 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R19 represents a hydrogen atom or a radical alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or R18 and R19 together form a phthalimido group, n 'having the above meaning or Rd represents. - (CH2) n-Hal, n 'having the above meaning and Hal represents a halogen atom. 2. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Ru représente (CH2)n, -Hal, n' et Hal ayant la signification indiquée à la revendication 1. 2. The products of formula B 'as defined in claim 1 in which Ru represents (CH2) n, -Hal, n' and Hal having the meaning indicated in claim 1. 3. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Rd représente R"i, 4. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R"i représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, N,N-diméthyl carbamoyle, 2-oxo-3-tétrahydropyrannyle, phtalimido méthyle, tétrazol-5yl méthyle 2-oxo-propyle.3. The products of formula B 'as defined in claim 1 in which Rd represents R "i, 4. The products of formula B' as defined in claim 1 in which R" i represents an acetyl radical, benzoyl, phthalimidoacetyl, N, N-dimethyl carbamoyl, 2-oxo-3-tetrahydropyranyl, phthalimido methyl, tetrazol-5-yl methyl 2-oxo-propyl. 5. - Les produits de formule B' telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4,caractérisés en ce que le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle.5. - The products of formula B 'as defined in any one of claims 1 to 4, characterized in that the substituent R16 is selected from the group consisting of trityl, chloroacetyl, tert-pentyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl radicals. benzyloxycarbonyl. 6. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1,dans laquelle R16 représente un radical trityle et Rd représente un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux 2-tritylaminoéthyle, 2-tétrazol-5-yl-méthyle, et 2-amino 2-thioxoéthyle.6. The products of formula B 'as defined in claim 1, in which R16 represents a trityl radical and Rd represents a radical chosen from the group formed by the 2-tritylaminoethyl, 2-tetrazol-5-yl-methyl radicals. and 2-amino-2-thioxoethyl. 7. - Procédé de préparation des produits de formule B' telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Rd représente R". caractérisé en ce que lton traite un produit de formule VI7. - Process for the preparation of the products of formula B 'as defined in claim 1, in which Rd represents R "., Characterized in that it treats a product of formula VI

dans lequel R16 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical in which R16 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or by a functional derivative of the radical

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement in which X represents an oxygen or sulfur atom and R '3 represents either an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical or else a group

dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R"2 et R113 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido pour obtenir un produit de formule VIA in which n represents an integer of 0 to 4 and R "2 and R" 3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that at least one of the radicals R "2 and R113 represents an alkyl when n is 0, or R "2 and R" 3 form with the nitrogen atom a piperidino, morpholino or phthalimido group to obtain a product of formula VIA

soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A or by a product of formula X = C = NH in which X represents an oxygen or sulfur atom to obtain a product of formula VI'A

soit par un radical either by a radical

dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome dthalogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule VIB  in which R "represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, Y represents a halogen atom, or a sulphate or sulphonate group, R '4 represents a phenyl radical or a nitrile radical and A" represents an easily removable protecting group by acid hydrolysis or by hydrogenolysis to obtain a product of formula VIB

soit par un radical either by a radical

-dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIC : in which Y1 has the same values as Y to obtain a product of formula VIC:

soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y et n' représente un entier de I à 4 et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule VIn ::  or by a radical Y2- (CH2) n -R'5 in which Y2 has the same values as Y and n 'represents an integer of I to 4 and R'5 represents either an acyl radical having from 2 to 4 carbon atoms; carbon, an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio radical, the sulfur atom of which is optionally oxidized in the form of a sulfoxide or a sulfone, to obtain a Formula product VIn ::

soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n2-CN dans laquelle Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule VIE  either a product of formula VI is treated with a product of formula Y3- (CH2) n2-CN in which Y3 has the values previously described for Y and n2 represents an integer of 2 to 4 to obtain a product of formula VIE

soit l'on traite un produit de formule VII either a product of formula VII is treated

ou bien par l'acide sulfhydrique soit, lorsque n' est différent de 1, de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obtenir un produit de formule VIF or else with hydrogen sulfide or, when n is different from 1, so as to carry out a basic hydrolysis to obtain a product of formula VIF

dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule VIF dans lequel X est un atome de soufre qué l'on traite éventuellement par un produit de formule  in which X represents a sulfur or oxygen atom and n "represents an integer of 1 to 4 when X is a sulfur atom and n" is different from 1 when X is an oxygen atom, a product of formula VIF in which X is a sulfur atom which is optionally treated with a product of formula

dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un pro- duit de formule VIG wherein R'7 represents a methyl or amino group and Hal represents a halogen atom, to obtain a product of formula VIG

ou bien l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH : : or the product of formula VII is treated with an azide to obtain a product of formula HIV:

soit l'on traite un produit de formule VIII either a product of formula VIII is treated

ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj   or by pyridine to obtain a product of formula VIj

ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK  or by an azide to obtain a product of formula VIK

ou bien un dérivé d'amine de formule NHR18 R19 dans laquelle or an amine derivative of formula NHR18 R19 in which R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido pour obtenir un produit de formule VILR18 represents a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms and R19 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or R18 and R19 together represent a phthalimido group to obtain a product of formula VIL