SU454735A3 - Способ получени карбаматных производных кетоксимов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых карбаматных производных кетоксимов , обладающих высокой биологической активностью.

Известен способ получени  карбаматных

I

производных 2-апкилтио- (или окси)алкан-а ьдоксимов общей 4 иый алкил, алкенил или алкинил или --SRa -S(o)Rg, - . -oBg . -NRoRo . - К0„. -CN гЗСК.Мили галоге Як и X могут образовывать гепри этом кольцо; тероциклическое R,j - R водорюд, низишй алкил, ни; ший алкенил, низший алкинил, замещенный алкил, алкенил или алкинил, при этом Rj; к R, могут образовывать циклоалифатическое кольцо; R и R - водород, низший алкил, ал6 кенил или алкинил; -S(o)Rg , Х- -SRg -ORfl , -OS , -NRoRn ,-NO. -NRgR, N. -CN. - scN или галоген;

- водород, низший алкил, низший

8 алкенил или низший алкинил, арил, замешенный арил, карбамил, замещенный карба . мил, ащш или замещенный аиил с тем уел вием, что низшие алкильные или алкениль- ные радикалы могут быть замеща1ы X; f л - водород, или низший алкил, при этом Rg , Rg и N в группе -NKgRg могут образовывать гетероциклическое кол цо,. / получают взаимодействием соединение ; общей формулы где R - R 5 и X имеют указанные значени , с изоциаиатом общей формулы , Re ICO(Ш) имеет указанное значение. Среди полученных соединений общей формулы П следует отметить карбаматные производные, обладающие наиболее высоко биологической активностью, а именно производные 1-алкил (алкенил)тио (или Г-азидо )-2-алканоноксимов, в которых карбаматный азот может быть замещен 0,1 или двум  низшими алкильными группами; атом углерода (С), замещенный алкилтио (или азидо)-группой далее не замещаетс , атом углерода замещен алкиль ной группой и оптимальным  вл етс  полное алкилирование дл  обеспечени  макси5 мальной степени разветвленности у атома углерода. Второй предпочтительной группой со- единений этой формулы  вл ютс  карбамат-ные производные 1-влкил(алкенил)тио (или I-азидо)-2-алканоноксимов, в кото- рь1х карбаматный азот может быть замещен ОД, или двум  низшими алкильными группами; атом угдерода (С ), замещенный алкил(алкенил)тио (или азидо)-группой , далее не замещаетс ; атом углерода (С„)  вл етс  предпочтительно замещенным группой X и оптимально полно 1фоал- килирован дл  обеспечени  максимальной степени разветвлени  у атома углерода. Способ получени  этих соединений заключаетс  во взаимодействии изоцианата с оксимом по следующей схеме: значени . Оксим и изоцианат взаимодействуют в инертном органическом растворителе при 0-150 С, предпочтительно 2О-8О С, при давлении 1-10 атм, предпочтительно 13 атм. Давление, при котором провод т , реакцию, зависит от температуры реакции, концентрации и давлени  паров изоцианата. Какой бы инертный органический растворитель не использовалс  дл  проведени  реакции, он не должен содержать гидро- : ксильных групп, аминогрупп и вообще ка- групп, способных реагировать с изо1шанатными группами. Полезными  вл ютс  инертные растворители, например алифатические и ароматические углеводороды (гёксан, 1-ептан, октан, бензол, толуол , ксилол); эфиры (диэтиловый, дипропи- i ловый, этилпропиловый, сложные эфиры, такне,как этилацетат, этилпропионат); кетоны (метилэтиленкетон, ацетон) и хлорсодержащие углеводороды (метиленхлорид, ерхлорэтилен) и т. д. Реакцию провод т предпочтительно в присутствии 0,1-1 вес. %, счита  на вес реагентов, катализатора - третичного амина (например, триэтиламин, N,N -диметиланилин ), Мол рное соотношение изоцианата к ок- симу может измен тьс  от 0,1:1 до 1О:1. Предпочтительно примен ть эквимолекул рное соотношение или небольшой избыток изоцианата по отношению к оксиму. Врем  реакщш очень различно и составл ет от нескольких минут до нескольких дней. Обы но дл  проведени  реакции достаточно от 30 мин до 6 час. Пример 1. 3,3-Диметил-2-метил карбамилоксимино-1-трет-бутилтиобутан. Раствор 4,7 г (0,О23 мол ) 3,3-диметил-1-трет-бутилтио-2-бутаноноксина , 1,4 г (О,О25 мол ) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 35 мл безводного эфира нагревают до кипени  и К1ш т т с обратным холодильником в течение 16,5 час. После выпаривани  летучцх на ротаци онном испарителе получают желаемый твердый белый продукт. Т, пл. 105-1О6° Вычислено, %: С 55,3; Н 9,3. Найдено, %: С 55,1; Н 9,3.« Пример 2. 2,2-Диметил-З-метил карбамилоксимино-4-метилтиопентан. К раствору тиометоксида натри , полученного из 4,1 г (0,18 г-атом) натри , 8,7 г (0,21 мол ) метантиола и НО мл I этанола, добавл ют 34,5 г (0,18 мол ) 4-бром-2,2-диметил-3-пентанона в те: чение 25 мин при 0+5°С. После нагревани  при 4О-45 С в течение 30 мин раст; вор фильтруют, выпаривают растворитель ; н разгон ют, получа  12 г окрашенной : жидкости с Т. КИП. 57°С/4,3 мм рт. ст.; П 1,4589. Вычислено, %: С 59,9; Н 10,1. : Найдено, %: С 59,2; Н 10,1. 1,7 г (0,044 мол ) этого соединени  и 18 г (0,26 мол ) гидроксиламина гидрохлорида в 15О мл абсолютного этанола Содержащего 30 мл пиридина, нагревают до кипени  и кип т т с обратным холод шь НИКОМ в течение 12О час. .Выливают раствор в лед ную воду. Полученное твердое вещество с т. пл. 128-129°С  вл етс  2,2-диметил-4-метилтио-3-пентаноксимом Вычислено, %: С 54,8; Н 9,8; N 8. Найдено, %: С 54,8; Н 9,4; N 7. Раствор 4,6 г (0,026 мол ) этого Iоксима, 1,7 г (0,029 мол ) метилизоциа ната и 3 капли тр этиламина в 6О мл . бензола нагревают до кипени  1Гкип т т с обратным холодильником в течение 17 час Отогнав летучие, получают 6,2 г твердого остатка с т. пл. 93-94°С, который  вл етс  целевым продуктом. Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; N12, Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; N 12,1. 60 Пример 3. 4,4-Диквтил-З-метилкарбамил оксим ино- 1 -м етилтиопента н. Раствор тиометоксида натри , полученный КЗ 5,8 г (0,25 г-атом) натри , 13,5г ( 0,28 мол ) метантиола, 170 мл абсолютного этанола, обрабатывают 36,6 г (0,25 мол ) 1-Хлор-4,4-диметил-3-пентанона при температуре от -3 до +8°С в течение ЗО мин. После нагревани  при 4О-45 С в течение 45 мин смесь фильтруют и разгон ют, получа  12 г окрашенной жидкости с т. кип. 73 С/2 мм рт. ст.; 24 . - -.. . П 1,4623. Вычислено, %: С 59,9; Н 1О,1. CgHjgOS Найдено, %: С 60,1; Н 10. Раствор 22,5 г (0,14 мол ) этого кетона и 58,4 г (0,84 мол ) гидроксиламина гидрохлорида в 525 мл абсолютного этанола и 105 мл пиридина нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 час. Вылива  смесь в лед ную воду, получают 17,8 г белого твердого вещества с т. пл. , которое  вл етс  4,4-димет1Ш-1-метилтио-3-пентаноноксимом . Вычислено, %: N 8 . Найдено, %:N 8,1 . Кип т т с обратным холодильником раствор 5,3 г (0,03 мол ) этого оксима, 1,9 г (0,033 мол ) метилизошшната, 3 капли триэтиламина в 5О мл безводного эфира и после удален1Ш летучих получают 7,6 г белого твердого остатка с т. пл. 56-58°С, который  вл етс  целе- вым продуктом. Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; N12,1. Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; N 12,5. Пример 4. 1-Циклогексил-1-метилкарбаыилоксимино-2-метилтиоэтан- . К раствору 10,8 г (0,47 мол ) натри  в ЗЗО мл абсолютного этанола добавЛ5ПОТ 25 г (0,52 мол ) метантиола, а затем 76 г (0,47 мол ) хлорацетшпшкпо- гексана. Введение реагентов провод т при О С. После нагревани  в течение часа при 40-45 С реакционную смесь фильтруют, отпаривают, разгон ют, получа  29.8 г окрашенной жидкости с т. пл. 88-89°С/ 24 1,4970. /0,6-1,3 мм рт. ст.; Вычислено, %: С 62,7; Н 9,4. Найдено, %: С 63,0; Н 8.6. Раствор 26 г (0,15 мол ) 1-.метилтиоацетилциклогексана , 21 г (0,3 мол ) гидроксиламина гидрохлорида и 16 г (0,15 мол ) безводного карбоната натри  в 155 мл 95%-ного этанола и 1О4 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 41 час. Выпарива  летучие , получают 18,0 г твердого остатка с т. нл. 63-64°С. Вычислено, %: С 57,7; Н 9,2; N7,5. Найдено, %: С 57,5; Н 9,О; N 7,4. Нагревают раствор 5,6 г (0,03 мол ) этого оксима, 1,9 г (0,033 мол ) метил° изопианата и 3 капли триэтиламина в 50 м абсолютного эфира при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. После удалени  летучих получают 7,3 г твердого вещества, которое после перекристаллизашш из смеси этанол-вода дает белое вещество с т. пл. 70-71°С,  влжоошеес  целевым продуктом. Вычислено, %: С 54,1; Н 8,3; N11,5 Найдено, %: С 54,2; Н 8,3; N 11,7. Пример 5. 1-Метилкарбамилоксимино-1- (1-метилциклогексил )-2-метилтиоэтан . 1(Метилтиоацетил)-1-метилш1Клогексан получают, обрабатыва  раствор тиометоксида натри  из 3 г (0,13 г-атом) натри , 6,7 г (0,14 мол ) метантиола, 95 мл абсолютного этанола, 22,5 г (0,13 мол ) 1-хлорацетил-1-метилциклогексана при 49 С в течение 2О мин. После нагревани  в течение часа при 40-45 С реакционную смесь фильтруют и разгон ют, получа  7 г окрашенной жидкости с, т. пл. 86-87°С/ 0,8 мм рт. ст.; rtft 1,4954. Вычислено, %: С Ь4,5; Н 9,7. 10«18 S Найдено, %: С 64; Н 9,6. Кетон превращают в оксим нагреванием раствора 5 г (О,О27 мол ) кетона, 3,8г (0,О54 мол ) гидроксиламин: гидрохлорида и 3 г (О,О27 мол ) безводного карбоната натри  в ЗО мл 95%-ного этанола и 26 мл воды в течение 95 час. Полученнь1 раствор освобождают от летучих, получа  двухслойный жидкий остаток, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и отпаривают, полу ча  3,4 г пахнущей жидкости; 1,5164. 8 Вычислено, %: С 59,7; Н 9,5; N 7. С. Найдено, %: С 59,8; Н 9,5; N 7. Раствор 2,2 г (0,011 мол ) этого оксима , 0,7 г (О,О12 мол ) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 25 мл безводного эфира кип т т при нагревании с обратным холодильником в течение 16 час. Отпарива  летучие, получают 3,5 г в зкой пахнущей жидкости, котора   вл етс  целевым продуктом; п 1,5200. О Вычислено, %: С 55,8; Н 8,6. Найдено, %: С 55,7; Н 8,6. Пример 6. 1-(1-Адамонтил)-1-метилкарбамилоксимино-2-метш1ТИоэтан . i Раствор 4 г (0,036 мол ) 1-метилтиоацетиладамантана , 2,5 г (О,О36 мол ) гидроксиламина гидрохлорида и 1,9 г (0,018 мол ) безводного карбоната натри  в 2О мл 95%-ного этанола и 18 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 29 час. Выпарив летучие, получают пасту, после фильтровани  которой остаетс  4,2 г белого твердого оксима с т. пл. 10О-103 С. Вычислено, %: С 65,2; Н 8,8; N 5,9. Найдено, %: С 65,5; Н 8,8; N 5,6. Раствор 3,О г (О,О13 мол ) оксима, 0,8 г (О,014 мол ) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 5О мл безводного эфира нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. Выпарива  летучие, получают 3,9 г белого твердого вещества с т. пл. 89-90 С. Вычислено, %: С 6О,8; Н 8,2; N 9,5. Найдено, %: С 60,2; Н 8,1; N 9,5. Пример 7. 1-Хпор-4,4-диметил-2-метилкарбамилоксиминопентан . К охлажденному перемеиливаемому раст-. вору 20,2 г (0,29 мол ) гидроксиламина гидрохлорида в Ю мл воды добавл ют 21,5 г (0,145 мол ) 1-хлор-4,4-диметил-2-пентанола и ЗО мл 95%-ного этанола . Охлажденную смесь перемащивают в течение 6 час, выдерживают в течение ночи, а затем отпаривают летучие, получа  остаток, который экстрагируют этилацетатом . Экстракт сущат, выпаривают и перего- н ют, получа  окрашенную жидкость с т. кип. 76-77°С/1,3 мм рт. ст.; D 1 ,4672.