KR100219994B1 - 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법 - Google Patents

글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조식의 그리세르알데하이드-3-펜타나이드, 이의 중간체 및 수화물을 제공한다.

Description

글리세르알데하이드-3-펜타나이드 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 약학 및 중간체, 특히 신규한 글리세르알데하이드(glycerldehyde)기질 및 특정 신규한 디케탈화 화합물(diketalized compound)로 부터 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
글리세르알데하이드 아세토나이드(glycerldehyde acetonide)의 (R)- 및 (S)- 입체 이성체들은 다수의 약물, 농약 및 천연 물질의 합성시에 출발 물질로 유용하다. 예를들면, 미합중국 특허 제 4,526,938 호는 (R)-글리세르알데하이드 아세토나이드가 향바이러스 활성을 갖는 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로뉴클레오사이드를 제조하는데 바람직한 기질이라고 개시하고 있다. 유럽 특허원 제 184, 365 오는 상기 디플루오로뉴클레오사이드가 또한 종양세포붕괴 활성을 갖는다고 교지하고 있다. 마지막으로, 미합중국 특허 제 4,567.282 호는 여러 항생물질 뿐 아니라 간질병치료제 및 고혈압 치료제인 (R)-(-)-г-아미노-β-하이드록시무티르산을 합성하는에 (S)-글리세르알데하이드 아세토나이드를 사용할 수 있다고 개시하고 있다.
생산규모면에서 전술한 화합물을 생산하는데 글리세르알데하이드 아세토나이드를 사용하는 것에는 여러가지 단점이 있다.
첫째로, 글리세르알데하이드 아세토나이드의 입체이성체를 생산하는 공지된 방법은 이를 생산 규모에 적용할 때 일반적으로 상기 입체이성체들을 제공하는 수율이 낮다. 또한, 글리세르알데하이드 아세토나이드는 중합(polimerization)하려는 경향이 있기 때문에 단량체 안정성(monomeric stability)이 낮다. 이 중합은 상기 아세토나이드를 물에 녹이므로써 방지 할 수 있다. 그러나, 원하는 약물, 농약 또는 천연 물질의 합성시에 그 다름 단계를 수성 조건에서 반응시킬 수 없는 경우, 상기 수용액으로부터 글리세르알데하이드 아세토나이드를 회수하는 것은 대단히 어렵다. 따라서, 중합은 순수한 글리세르알데하이드 아세토나이드를 생산하여 필요할 때까지 저장하는 것을 어렵게 하고, 글리세르알데하이드 아세토나이드를 원하는 최종 생성물로 전환시키는에 생성물 합성의 다름 단계에서 비수성 반응 조건을 필요로 하는 경우에는 수용액으로부터 글리세르알데하이드 아세토나이드를 회수하는 것은 어렵기 때문에 상기 화합물을 수용액으로 생산 및 저장하는 것은 바람직하지 못라다. 이러한 중합(polimerization) 및 부량한 수성 회수능 (squeous recoverability)은 생산의 유연성을 제한한다.
본 발명은 신규한 화합물, 즉 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 (glycerldehyde-3-pentanide)를 제공한다. 상기 화합물은 미합중국 특허 제 4,526,938 및 제 4,567.282호에 개시된 약물, 농약 및 천연물질을 합성하는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 수성 또는 유기 용액 중에서 탁월한 안정성을 나타내고, 또한 수용액으로부터 쉽게 회수 할 수 있는 기법을 상요하여 생산 규모면에서 구수율로 제조할 수 있는 것으로서, 약학적 및 농업적으로 활성인 화합물을 만들기위한 글리세르알데하이드 기질을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 구조식의 신규한 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 제공하는 것이다.
상기 구조식은 본 발명의 화합물 또는 중간체의 입체 화학(stereochemistry)을 나타내지 않는다. 화합믈의 입체화학은 상기 구조식에서 별표로 표시한 탄소원자로 나타낸 비대칭 탄소를 갖는다. 예를 들면, 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 2개의 광학적 활성 화합물, 즉 하기에 입체화학을 나타낸 R- 및 S-입체이성체로 이루어진다:
본발명은 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 라세메이트(racemate)및 R- 및 S-입체이성체를 포함한다. 본 발명의 또다른 목적은 제조 규모로 쉽게 적용할 수 있는 방법을 사용하여 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 고수율로 생산하는, 상기 글리세르알데하이드의 제조 방법을 제공한다.
글리세르이드-3-펜타나이드는 이 분야에 숙련된 자에게 잘 알려지고, 여러 경우 상업적으로 구입할 수 있는 화합물로부터 2단계 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 그 2단계 공정을 하기 반응도식(Ⅰ)에 나타낸다.
(반응도식 Ⅰ)
반응도식(Ⅰ)의 제 1 단계 공정으로, D- 또는 L- 만니톨(mannitol)을 촉매량의 캄포설폰산(camphorsulfonic scid)과 함께 3,3-디메톡시펜탄(3,3-dimethoxypentane)을 사용하여 케탈화시켜 1,2:5,6-디켈화 생성물을 수득한다. 반응물이 충분히 용해되어 원하는 반응을 이룩하고 또한 사용된 반응 조건에서 용매가 불활성인한 어떠한 용매를 사용하느냐하는 것은 별로 중요하지 않다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드 (dimethylformamide)이다.
불활성 용매중의 마니토 및 디메톡시펜탄의 농도는 중요하지 않다. 일반적으로, 생성물 불리시에 일어날 수도 있는 생성물의 손실을 최소화시키기 위해 가능한한 농축된용액을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 반응물이 반응시에 본질적으로 용액으로 남아 있도록 충분한 양의 용매를 사용해야 한다.
사용된 마니톨과 디메톡시페탄의 상대량도 또한 중요히 않다. 일반적으로, 만니톨 시약이 완전히 반응도록 하기 위해 디메톡시펜탄 시약을 만니톨 시약에 비해 적어도 2몰 또는 그보다 다소 과량 사용한다. 과잉량의 디메톡시펜탄은 일반적으로 피해야 한다. 이상적으로는, 마니톨 시약에 대해 약 2.0 내지 2.5몰당량의 3,3-디메톡시펜탄을 사용하여, 2.1 몰당량(molar equivalent)이 가장 바람직하다.
케틸화 반응은 일반적으로 약 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 (crefluxtemperature)에서 수행한다. 반응은 상기 언급한 범위의 온도에서 수향한다면 약 1시간 내지 약 72시간 후에 일반적으로 거의 완결된다. 약 40℃의 반응온도에서 원치않느 부산물의 생성이 가장 잘 조절되기 때문에 이 온도가 가장 바람직 하다.
반응 도식(Ⅰ)의 제1단계 공정에서 생성된 디케탈화 생성물을 표준 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 단리시켰다면, 화합물을 다양한 용매중 임의의 한 용매로부터 재결정화시켜 정제 할 수 있다. 그러나, 정제공정은 용매 및 노동 집약적인 공종일 수 있지 때문에, 단리시킨 조 화합물을 직접 반응 도식(Ⅰ)의 제2 공정 단계에 사용할 수 있다.
반응 도식(Ⅰ)의 1단계는 D-또는 L-만니톨을 사용하여 1,2:5,6 디켈화 생성물의 제조하는 것에 관한 설명이다. 만니톨 시약 대신에 사용할 수 있는 다른 기질은 D-또는 L-굴로노-1,4-락톤 (gulono-1,4-lactone)이다. 상기 대체 기질은 전술한 반응 조건에 따라 반응시킬 때 하기 구조식의 모노케탈화 생성물을 제공할 것이다.
상기 모노케탈화 생성물도 반응 도식(Ⅰ)의 제2공정에서 반응물로 사용될 수 있다.
R-글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 제조할 때, D-만니톨은 바람직한 출발 물질이다. 그러나, S-글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 제조할 때, L-굴로노-1,4-락톤이 최상의 기질이다.
반응 도식(Ⅰ)에 상세히 나타낸 공정의 제2단계는 분해 시약을 사용하여 제1단계에서 제조한 모노-또는 디-케탈화 화합물을 분해하는 것이다. 이 단계에서 사용하기에 적합한 분해시약은 납 테트라아세테이트(lead tetraacetate) 및 리튬 페리오데이트, 나트륨 페리오데이트, 칼륨 페리오데이트 등과 같은 페리오데이트(periodate)를 포함한다. 칼륨 페리오데이트가 생산 규모에 쉽게 적용할 수 있는 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 제조 공정을 제공하는데 특히 유용하기 때문에 바람직한 분해 시약이다. 칼륨 페리오데이트는 알칼리 금속 페리오데이트중에서 독특하게 수용성이 낮기 때문에 특히 적합하다.이러한 낮은 용해도는 ph 5 내지 ph 6의 용액 ph를 야기시키므로써 특히 바람직한 ph 범위를 갖는 용액을 제공한다. 더욱 더, 칼륨 페리오데이트의 낮은 수용성 때문에 비교적 용이하게 반응 발열을 조절할 수 있다.
모노-또는 디켈화 화합물을 분해하는데 필요한 분해시약의 양은 중요하지 않다. 일반적으로, 케탈화 기질을 완전히 반응시키기 위해 분해시약을 디케탈화 물질에 비해 적어도 동몰량 (equimolar) 또는 다소 과량 사용한다. 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를제공하기 위해 하나 이상의 결합을 분해하는 것이 필요한 경우 (예,모노케탈화 기질이 사용되는 경우), 모노케탈화 물질에 대해 적어도 2몰 또는 그의 다소 과량의 분해시약을 사용해야 한다.
반응 도식(Ⅰ)의 분해 반응은 일반적으로 불활성 용매 또는 물활성 용매의 조합물에서 수행한다. 반응물이 원하는 반응을 이룩하기에 충분히 용해되고 또한 사용된 반응 조곤에 불활성인 한 어떤 용매를 선택하는지는 중요하지 않다. 예를들어 납테트라아세테이트를 분해시약으로 사용하는 경우, 불활성 용매는 일반적으로 에테르, 케톤 또는 에스테르와 같은 유기 용매이어야 한다. 페리오데이트를 분해시약으로 사용한다면, 분해 반응은 일반적으로 수용액에서 행한다.
페리오데이트 분해시약의 경우 반응물의 용해도를 증가시키기 위해 유기 보조용매의 사용이 바람직할 수 있다. 적합한 보조용매는 물속에서 반응물의 용해도를 증가시키고, 사용된 반응조건에 대해 불활성이고,물과 전부 또느 일부가 혼화될 수 있는 모든 유기 용매를 포함한다. 적합한 보조용매의 대표적인 예를들면 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르(ether), 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤(ketone) 및 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르(esther)가 있다. 테트라히이드로푸란(tetrahydrofuran) 및 아세톤이 바감직한 보조용매이다.
물 대 보조용매의 비율은 중요하지 않다. 일잔적으로, 보조용매는 물속에서 반응물의 원하는 용해도를 제공하기에 충준한 양으로 사용해야 한다. 과잉랴의 보조용매도 피해야 한다. 사용할 수 있는 물 대 보조용매의 전형적인 비율은 물/보조용매(v:v)의 약 1:1 내지 약 10:1 범위이다.그러나, 이범위는 단지 예시적인 것이며어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
불활성 용매중에있는 또는 모노테텔화 화합물과 분해 시약의 농도는 중요하지 않다. 일반적으로 생성물 분리시 일어날숟 있는 임의의 생성물 손실을 최소화시키기 위해 가능한 농촉된 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 분해 반응이 발열 반응이기 때문에, 발열 반응을 조절할 수 있을 정도의 충분한 용매를 사용해야 한다.
분해반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 반응은 전술한 범위의 온도에서 수행할 때 약 15 내지 약 8시간 후에 일반적으로 거이ㅡ 완결된다. 필요하다면, 반응의 진행 과정을 핵 자기 공명(NMR)과 같은 표준 분석 기법으로 조사할 수 있다.
반응 공정(Ⅰ)중 제2단계의 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 생성물의 케탈 가수분해를 최소화 하기 위해, 반응 용액의 pH가 5.0 내지 약 9.0으로 유지해야 한다. 특정 페리오데이트, 예를들면 나트륨 페리오데이트를 분해시약으로 사용할때, 이 시약을 물에 용해시키면 반응 용액의 pH가 4.0 미만이 된다. 나트륨 페리오데이트를 분해시약으로 사용할 때 케탈 가수분해를 최소화시키기 위해, 반응 용액의 pH를 5.0 내지 약 9.0으로 증가시키기에 충분한 양의 염기를 반응 혼합물에 첨가하는 것을 생각할 수 있다. 그러나, 나트륨 페리오데이트를 함유하는 분해 반응용액에 염기를 첨가하면 이 나트륨 파라페리오데이트 (disodium paraperiodate)가 침전되므로 반응 수율이 감소하고, 충분향의 염기를 첨가한다면, 분해 반응은 전부 정지된다.
칼륨 페리오데이트는 그의 비교적 낮은 수요해성에 의해, 본 발명의 공종에서 분해 시약으로 사용될 때 약 pH 5 내지 6의 반응 용액 pH를 제공한다.그렇기 때문에 칼륨 페리오데이트를 함유하는 분해 반응용액은 케탈 가수분해를 최소화하기에 충분한 반응 용액 pH(즉, 약 5.0 내지 약 9.0의 반응용액 pH)를 자연적으로 갖느다. 따라서, 칼륨 페리오데이트는 본 발명의 분해 반응에 있어서 바람직한 분해 시약이다.
그러나, 칼륨 페리오데이트를 분해 시약으로 사용하더라도, 분해 반응 생성물 중 일부가 케탈 가수분해될 수 있다.
디케탈화 물질의 분해결과 분해 반응에서 포름산이 생성될 수 있다. 포름산이 생성됨에 따라 반응 용액의 pH는 감소된다. 결국, 칼륨 페리오데이트를 분해시약으로 사용하더라도, 반응 용액 pH는 5.0 미만으로 떨어져 케탈 가수분해가 일어나게 된다.
칼륨 페리오데이트 함유 분해 반응 용액에서 포름산 유도 케탈 가수분해가 일어나는 것을 반지하기 위해, 분해 반응시 반응 용액의 pH를 약 5.0 내지 약 9.0으로 유지시키기에 충분한 양의 염기를 가해야 한다. 염기의 첨가는 반응 용액 pH를 원하는 pH 값으로 유자사카가 위해 필요에 따라 염기를 반응초기에 반응 혼합물에 가하거나 또는 염기를 반응 전 과정에 걸쳐 가하므로서 이루어진다. 케탈 가수분해를 최소화시키는데 사용할 수 있는 전형적인 염기들은 제1 인산 칼륨, 제2 인산 칼륨, 제3 인산 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨 등과 같은 탄산물, 트리에틸아민 등과 같은 아민 및 수산화 칼륨이 있다. 수산화 칼륨 및 중탄산 칼륨이 본 발명의 공정에 사용하기 바람직한 염기이다.
나트륨 파라페리오데이트를 함유하는 분해 반응 용액에 염기를 첨가하면 이나트륨 파라페리오데이트가 침전되지만, 칼륨 파라페리오데이트를 함유하는 분해 반응 용액에 염기를 첨가하면 이칼륨 파라페리오데이트가 생성된다. 이칼륨 파라페리오데이트는 칼륨 파라페리오데이트 보다 더 큰 수용성을 갖는다. 그러므로, 칼륨 파라페리오데이트 함유 분해 반응 용액에 염기를 첨가하면 실제로 용액중의 페리오데이트 산화제의 양이 증가하고 그 결과로 염기를 첨가하지 않은 용액을 사용하는 경우보다 분해 반응속도가 커진다. 따라서, 칼륨 파라페리오데이트를 함유하는 분해 반응 용액에 염기를 첨가하는 것은 포름산 유도 케탈 가수분해를 반지할 뿐 아니라, 분해 반응속도를 증가시키기 때문에 본 발명의 공정에 바람직하다.
반응도식(Ⅰ)의 제2닺계의 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 생성물은 표준 단리 기법을 사용하여 단리시킬 수 있다. 또한 경우에 따라 표준 기법을 사용하여 상기 화합물을 정제할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 그의 보호 그룹이 후속 공정 단계에서 제거될때, 그의 낮은 휘발성에 의해 후속 반응 혼합물로부커 쉽게 제거되는 케톤을 갖는 글리세르알데하이드 기질을 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 일반식의 신규한 중간체를 제공한다:
상기 식에서,
B-글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 반응도식(Ⅰ)에 니티낸 공정을 사용하여 D-만니톨 또는D-굴로노-1,4-락톤으로부터 제조할 수 있다. 상기 기질을 사용하면 하기 일반식의 중간체가 생성된다:
상기 식에서,
마찬가지로, S-글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 반응도식(Ⅰ)의 방법을 사용하여 L-만니톨 또는 L-굴로노-1,4-락톤으로부터 제조할 수 있다. 상기 기질의 사용은 하기 일반식의 중간체가 생성된다:
상기 식에서
상기 중간체들은 분해 반응에 의해 본 발명의 신규한 화합물을 제조하는데 사용한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 라세메이트 및 R- 및 S-입체이성체 모두를 포함한다. 라세미 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 상기 화합물의 R- 및 S-입체이성체 수용액의 pH를 pH 10.00 이상으로 증가시키므로써 상기 화합물의 R- 및 S-입체이성체로부터 제조할 수 있다. 상기 수용액을 추출한 후 유기 추출물을 증류시키므로써 라세미 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물, 농약 및 천연 물질을 합성하는에 사용할 수 있다. 이러한 합성은 미합중국 특허 제4,526,988호 및 제4,567,282호에 개시된 합성도식을 사용하고 그 특허에 사용된 아세토나이드 화합물 대신에 본 발명의 펜타나이드 화합물을 사용하여 수행한다.
하기 실시예는 본 발명의 구테적인 특징을 예시한다. 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하지 않으며 그렇게 해석되어서도 안된다.
(실시예 1)
1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨
(1,2:5,6-di-O-(3-pentylidene)-D-mannitol)
디메틸포름아미드 62.5 ml 중의 D-만니톨(25.0 g, 0.137 mol) 및 캄포설폰산(0.96 g)의 슬러리(40 ℃)에 3,3-디메톡시펜탄 38.0 g(0.288 mol)을 15분간 적가하였다. 3,3-디메톡시펜탄 첨가가 완료된 후 25분내에 균질 용액이 수득되었으며 이어서 생성된 반응 용액을 40 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민(0.7 g)을 첨가하고 휘발성 물질을 가열하여 제거하므로써 잔류 디메틸포름아미드를 함유하는 조 오일을 얻었다. 이 오일을 200 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 50% 포화 염화 나트륨 용액 135 ml 분량 2개로 세척한 후 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 가열하여 또다시 휘발성 물질을 제거하므로써 흰색 고형물을 얻었다. 진공 오븐에서 60 ℃에서 하룻밤 건조시켜 NMR 분석시 75 중량% 순수한 표제 화합물 43.95%을 수득하였다(융점 94.1 내지 95.3℃), [α]D+7.8°(C=5.00, CH3OH)
C16H30O6에 대한 분석:
계산치 : C, 60.35; H, 9.50;
분석치 : C, 60.56; H, 9.34.
(실시예 2)
G-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 50 ml 중의 칼륨 페리오데이트(7.95 g, 34.6 mmol) 및 칼륨 비카보네이트(0.32 g, 3.2 mmol)의 실온 슬러리에, 테트라하이드로푸란 20 ml 중의 상기 실시예 1에서와 같이 제조한 1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨 용액[72 중량% 물질 13.8g; (3-펜틸리덴)-D-만니톨 화합물 31.4 mmol]을 반응물의 온도를 26 ℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 격렬하게 3시간 동안 교반한 후 5 ℃로 쟁각시키고 이를 여과하였다. 여과 덩어리를 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하고 세액을 여액에 더하였다. 생성된 2상 용액을 실온으로 가온시키고, 염화 나트륨으로 포화시킨 후 다시 여과했다. 2상 용액의 유기층과 수성층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 20 ml로 추출하였다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합한 후 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압하에서 휘발성 구성 성분을 제거하여 점성 시럽을 얻었다. 이 시럽을 작은 증류 용기로 옮겨 가열하면서 높은 진공(0.3 mmHg)하에 놓았다. 물질이 증류 헤드에 나타나기 시작할 때, 차가운(5 ℃)유체를 응축기를 통해 순환시키고 수용기를 차가운 수욕에 담갔다. 증류에 의해 표제 화합물 7.55 g(76% 수율)을 투명한 오일로 수득하였다. 비점 43 내지 44℃(0.3 mmHg).
[α]D= +80.1°(C=0.166, 톨루엔)
1H NMR : δ=9.57(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.97(t, 1H), 3.97(dd, 1H).
(실시예 3)
G-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 50 ml 중의 칼륨 페리오데이트(3.7 g, 17.27 mmol) 및 칼륨 비카보네이트(0.3 g, 3.14 mmol)의 실온 슬러리에, 테트라하이드로푸란 50 ml 중의 상기 실시예 1에서와 같이 제조한 1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨(상기 실시예 1에서와 같이 제조) 5.0 g(5.7 mmol)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 27 ℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 30분 동안 격렬히 교반한 후 여과하였다. 에틸 아세테이트(25 ml)를 여액에 첨가하였다. 생성된 2상 용액을 염화 나트륨으로 포화시킨 후 다시 여과했다. 2상 용액의 유기층과 수성층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 25 ml로 추출하였다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합한 후 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압하에서 휘발성 구성 성분을 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 작은 작은 증류 용기로 옮겨 가열하면서 높은 진공(0.3 mmHg)하에 놓았다. 물질이 증류 헤드에 나타나기 시작할 때, 차가운(5 ℃)유체를 응축기를 통해 순환시키고 수용기를 차가운 수욕에 담갔다. 증류에 의해 표제 화합물 3.88g(78% 수율)을 수득하였다.
[α]D= +72.8°(C=0.221, 톨루엔)
1H NMR : δ=9.57(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.97(t, 1H), 3.97(dd, 1H).
(실시예 4)
R-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 2 ml 중의 칼륨 페리오데이트(0.86g, 4.0mmol) 및 칼륨 비카보네이트(0.062g, 0.62mmol)의 실온 슬러리에, 아세톤 1 ml 중의 상기 실시예 1에서와 같이 제조한 1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨 1.0g(3.14mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리의 온도는 아세톤 용액을 첨가할 때 38℃로 초기에 발열되지만, 수욕을 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 1시간 동안 격렬히 교반시킨 후 NMR 분석하면, 표제 화합물로 본질적으로 완전히 반응이 일어남을 확인할 수 있었다.
(실시예 5)
R-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 5 ml 중의 칼륨 페리오데이트(0.7338g, 3.43mmol) 실온 슬러리에, 테트라하이드로푸란 1 ml 중의 상기 실시예 1에서와 같이 제조한 1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨 1.0g(3.14mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리의 pH는 약 4.0 이었으며, 슬러리의 pH를 6.0으로 증가시키기 위해 1N 수산화 나트륨 40㎕를 첨가하였다. 슬러리를 격렬하게 5시간동안 교반시킨 후 pH를 3.0으로 감소시켰다. 반응물 슬러리의 pH를 증가시키기 위해 1N 수산화 나트륨 70㎕를 첨가하였다. 이어서 슬러리를 3시간 동안 격렬히 교반시키고, NMR 분석한 결과 표제 화합물로 본질적으로 완전히 반응이 일어났음을 확인했다.
(실시예 6)
R-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 90.9㎖ 중의 나트륨 메타 페리오데이트(11.09g, 51.8mmol)의 차가운(0℃)용액에, 테트라하이드로푸란 23㎖ 중의 상기 실시예 1에서와 같이 제조한 1,2:5,6-디-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨 15.0g(47.1mmol) 용액을 15분간 적가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 여과시켰다. 여액을 염화나트륨으로 포화시킨 후 에틸 아세테이트(90㎖)을 첨가하였다. 생성된 2상 용액의 pH를 1N 수선화 나트륨 용액 1.26㎖을 첨가하므로써 pH 7.0으로 증가시켰다. 2상 용액의 유기층과수성층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세트테이트 45㎖로 추출하였다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합한후 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압하에서 휘발성 구성성분을 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액중의 휘발성 물질을 증류 제거하여 무색 투명오일 14.71g을 얻었다. 이 오일의 일부분(7.29g)을 작은 증류 용기로 옮긴후 가열하면서 6-10mmHg 진공하에 놓았다. 증류에 의해 NMR 분석시 표제 화합물로 확인된 오일 5.28g을 수득하였다.
(실시예 7)
5,6-O-(3-펜틸리덴)-L-굴로노-1,4-락톤
디메틸포름아미드 125㎖중의 L-굴로노-1,4-락톤(25.0g, 140.0mmol) 및 캄포설폰산(0.5g)의 실온 슬러리에 3,3-디메톡시펜탄 33.3g(253.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 48시간동안 교반시켰다. 트리에틸아민(1㎖)을 첨가하고 가열하면서 휘발성 물질을 제거하여 조 오일을 얻었다. 톨루엔(375㎖)을 뜨거운 오일에 가하면 참전물이 거의 즉시 생성되기 시작하였다. 오일/톨루엔 혼합물을 0℃로 냉각시키고 여과시켰다. 차가운(0℃) 톨루엔으로 세척한 후, 여과 덩어리를 60℃에서 3시간동안 진공내에서 건조시켜 표제 화합물(융점 148.5 내지 149.5℃) 25.93g을 흰색 고형물로 수득하였다.
[α]D= +34.4℃(C=0.978, 메탄올)
C11H18O6에 대한 분석:
계산치 : C, 53.56; H, 7.37;
분석치 : C, 53.91; H, 7.50.
(실시예 8)
S-글리세르알데하이드-3-펜타나이드
물 50㎖ 중의 칼륨 페리오데이트(19.65g, 85.2mmol) 및 칼륨 비카보네이트(8.54g, 85.4mmol)의 실온 슬러리에, 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 상기 실시예 7의 화합물 10.0g(40.4mmol)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 27℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 생성딘 슬러리를 실온에서 격렬하게 3시간 동안 교반시킨 후 0℃로 냉각시키고 여과시켰다. 에틸 아세테이트(25㎖)를 여액에 첨가하였다. 생성된 2상 용액의 유기층과 수성층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 25㎖로 추출하였다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합한 후 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압하에서 휘발성 구성 성분을 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 증류 용기로 옮겨 가열하면서 높은 진공(0.3mmHg)하에 놓았다. 물질이 증류헤드에 나타나기 시작할 때, 차가운(5℃)유체를 응축기를 통해 순환시키고 수용기를 차가운 수욕에 담갔다. 증류에 의해 표제 화합물 4.42g(69% 수율)을 투명한 오일로 수득하였다. 비점 43 내지 44℃(0.3 mmHg).
[α]D= -79.4°(C=1.18, 톨루엔)
1H NMR : δ=9.57(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.97(t, 1H), 3.97(dd, 1H).
글리세르알데하이드 아세토나이드와 같이, 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 정치시 중합한다. 또한 아세토나이드와 같이 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 이 화합물의 수용액을 제조하므로써 안정화시킬 수 있다. 그러나, 아세토나이드와 달리 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 수용액으로부터 쉽게 회수할 수 있으며, 따라서 안정하면서도 쉽게 사용할 수 있는 형태의 화합물을 제공한다. 글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 합성하여, 필요할 때까지 수용액으로 저장한 후 그 수용액으로부터 쉽게 회수할 수 있기 때문에, 이 펜타나이드를 유기 용매 반응 조건을 사용하여 활성 최종 생성물로 전환시키려는 경우에 상기 안정성 및 용이한 회수율은 생산의 유통성면 있어서 크게 유리한 점이다.
글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 또한 통상적인 유기 용매(예: 에틸 아세테이트)를 사용하여 이 화합물의 용액을 제조하므로써 안정화시킬 수 있다. 사실, 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 에틸 아세테이트 용액은 상응하는 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 수용액보다 더 큰 안정성을 나타내는 듯하다. 따라서, 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 유기 용매 용액, 특히 에틸 아세테이트 용액은 안정하고, 쉽게 사용할 수 있는 형태의 펜타나이드를 제공하는데 특히 바람직하다.
글리세르알데하이드-3-펜타나이드는 수용액에서 알데히드 형태의 글리세르알데하이드-3-펜타나이드와 하기 구조식의 수화물 형태가 평형을 이룬 혼합물로 주로 존재한다.
상기 수화물은 또한 상기식에서 별표로 표시한 탄소원자로 나타낸 비대칭 탄소를 갖는다. 마찬가지로 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 수화물은 2개의 광학 활성 입체이성체 즉, R- 및 S-입체이성체로 존재하며, 이들의 입체화학을 구조로 나타내면 다음과 같다.
본 발명은 글리세르알데하이드-3-펜타나이드 수화물의 라세메이트 및 R 및 S-입체이성체를 모두 포함한다.
글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 그 수용액으로부터 회수하는 것은 (수용액을 염화 나트륨으로 포함시킨 후) 수용액을 유기 용매로 추출하므로써 행할 수 있다. 상기 츠츨은 알데하이드 형태의 글리세르알데하이드-3-펜타나이드와 전술한 수화물 형태가 평형을 이룬 혼합물로 주로 이루어진 유기 용매 용액을 제공한다. 추출에 의해 입체구조가 완전한채로 목적물울 우수한 수율로 수득할 수 있다. 무수 글리세르알데하이드-3-펜타나이드가 필요하지 않는(즉, 수화물 형태의 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 사용할 수 있는) 반응에 있어서는, 이 유기 용매 용액을 사용하여 유용한 약물, 농약 및 천연 물질을 직접 합성할 수 있다. 그러나, 상기 유용한 화합물을 합성하는데 무수 글리세르알데하이드-3-펜타나이드가 필요하다면, 유기용매를 제거한 후 생성된 잔사를 진공중에서 증류시켜 무수 글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 70 내지 80 % 수율로 얻을 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식의 화합물을 분해제와 반응시키며, 상기 반응혼합물에 염기를 첨가하는 것을 포함하는 글리세르알데하이드-3-펜타나이드의 제조 방법.
    상기식에서,
  2. 제2항에 있어서, 상기 분해제가 칼륨 페리오데이트인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R-글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 생성시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, S-글리세르알데하이드-3-펜타나이드를 생성시키는 방법.
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