SU1662348A3 - Способ получени призводных 2-оксоазетидина - Google Patents
Способ получени призводных 2-оксоазетидина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1662348A3 SU1662348A3 SU813364650A SU3364650A SU1662348A3 SU 1662348 A3 SU1662348 A3 SU 1662348A3 SU 813364650 A SU813364650 A SU 813364650A SU 3364650 A SU3364650 A SU 3364650A SU 1662348 A3 SU1662348 A3 SU 1662348A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- sodium
- sulfonate
- group
- oxoazetidine
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 175
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 294
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 268
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 265
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 215
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VONQTDZQDYVTEV-UHFFFAOYSA-M sodium 2-oxoazetidine-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)N1CCC1=O VONQTDZQDYVTEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 398
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 333
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 236
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 214
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 13
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 11
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- GZBHDSXHZMBKRZ-UHFFFAOYSA-M sodium;methylsulfanylmethanethioate Chemical compound [Na+].CSC([S-])=O GZBHDSXHZMBKRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 5
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- PBLMCECQEMCIEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoazetidin-1-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NN1CCC1=O PBLMCECQEMCIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDFGMYLBUSYTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCC1=O CDFGMYLBUSYTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- ATBZAEBLUUQUOG-XJDOXCRVSA-N (3r)-4-fluoro-3-(tritylamino)azetidin-2-one Chemical compound FC1NC(=O)[C@H]1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ATBZAEBLUUQUOG-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 2
- VZFYTPZQMBHCNH-XNMGPUDCSA-N (3r,4r)-4-phenylsulfanyl-3-(tritylamino)azetidin-2-one Chemical compound S([C@H]1NC([C@H]1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)C1=CC=CC=C1 VZFYTPZQMBHCNH-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 1-[(3s)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC[C@@H]1NC1=NC=NC2=C1CN(C=1C=C(C(OC)=NC=1)C(F)(F)F)CC2 MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SIWTWZTWPJJQTQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyazetidin-2-one Chemical compound CON1CCC1=O SIWTWZTWPJJQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTYRMDPAIAXHKU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1C(CC1)=O GTYRMDPAIAXHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQEHQELQPPKXRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQEHQELQPPKXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVMFXDQNLSUVIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CON=C(C(N)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 QVMFXDQNLSUVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=CC(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMLGKRQVSZPDKY-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound CC(=O)NC1CN(S(O)(=O)=O)C1=O VMLGKRQVSZPDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 101100186132 Arabidopsis thaliana NAC054 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISHKLXXOMFKKMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ozone Chemical compound [O-][O+]=O.ClCCl ISHKLXXOMFKKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AWAJFEHOZQSMMS-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamothioate Chemical compound [Na+].NC([O-])=S AWAJFEHOZQSMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ADUOCEHMCXQWCE-VVJJHMBFSA-N (3r,4r)-3-amino-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]1N ADUOCEHMCXQWCE-VVJJHMBFSA-N 0.000 description 1
- ULHZXAQPJZFHCE-GGAORHGYSA-N (3r,4s)-4-[(4-methyl-5h-tetrazol-1-yl)sulfanyl]-3-(tritylamino)azetidin-2-one Chemical compound N1=NN(C)CN1S[C@H]1[C@H](NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1 ULHZXAQPJZFHCE-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- AOBOMZLWAHSFEF-IFMALSPDSA-N (3s,4r)-4-methoxy-3-(tritylamino)azetidin-2-one Chemical compound CO[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AOBOMZLWAHSFEF-IFMALSPDSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKYUYPCLWYRGF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)SN1C(CC1)=O UMKYUYPCLWYRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFXNIBLBHSISJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C)=O)=N1 ZXFXNIBLBHSISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKZIPIQNIJTFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CON=C(C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUINRPPSGYCJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 VFUINRPPSGYCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMFPCFSBWRFFP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-dimethylsilylazetidin-2-one Chemical compound C(CCC)C1C(N(C1)[SiH](C)C)=O HMMFPCFSBWRFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTNAVJKGEQOENR-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound CCSC1CN(C1=O)S(=O)(=O)O OTNAVJKGEQOENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANPLDCMELMUWES-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound CSC1C(N(C1)S(=O)(=O)O)=O ANPLDCMELMUWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSC1CC(=O)N1 WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLNWWKKYGLTNQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1CC(=O)N1 PMLNWWKKYGLTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKYEDSAPUEBBU-UHFFFAOYSA-N 4-propylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CCCSC1CC(=O)N1 AGKYEDSAPUEBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CNKXSPRGDUFLJZ-UHFFFAOYSA-N CON=CC(=O)NC1(C(N(C1=O)S(=O)(=O)O)SC)C2=CSC(=N2)NC(=O)CCl Chemical compound CON=CC(=O)NC1(C(N(C1=O)S(=O)(=O)O)SC)C2=CSC(=N2)NC(=O)CCl CNKXSPRGDUFLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100225683 Dictyostelium discoideum mmgt gene Proteins 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000960114 Homo sapiens Intraflagellar transport protein 172 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100039929 Intraflagellar transport protein 172 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000567769 Isurus oxyrinchus Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- YJNULWLOLJEEMW-UHFFFAOYSA-N N1C(CC1)=O.C(C)(=O)N Chemical compound N1C(CC1)=O.C(C)(=O)N YJNULWLOLJEEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001602876 Nata Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220493820 STAM-binding protein_R14P_mutation Human genes 0.000 description 1
- RCKOQDGLJNVEQS-SCZZXKLOSA-N [(2s,3s)-3-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@H](N)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C RCKOQDGLJNVEQS-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- AYDFLPGJBYEUMB-MHDYBILJSA-M [Na+].O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@H](S(=O)(=O)C)[C@@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na+].O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@H](S(=O)(=O)C)[C@@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AYDFLPGJBYEUMB-MHDYBILJSA-M 0.000 description 1
- UBZYWIKLAYTIOV-UHFFFAOYSA-N [Na].CC=O Chemical compound [Na].CC=O UBZYWIKLAYTIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-one Chemical compound O=C1CNC1 XPRVSYXHPUYSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUNFTAJVUPPCY-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCC1 KHUNFTAJVUPPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- SWRNIYAQKATHDJ-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichlorophosphanyl)phosphane Chemical compound ClP(Cl)P(Cl)Cl SWRNIYAQKATHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N eclitasertib Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1NC(=NN=1)C(=O)N[C@@H]1C(N(C2=C(OC1)C=CC=N2)C)=O XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UUBNXMMMZBABOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxoazetidin-2-yl)sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1CC(=O)N1 UUBNXMMMZBABOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTRGVHBNUCKBNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)CS UTRGVHBNUCKBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIBCCGGICGWBP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)C FZIBCCGGICGWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPIYZLBXGNTSU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamodithioate;sodium Chemical compound [Na].CSC(N)=S QJPIYZLBXGNTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJDORTNLPIVZKI-UHFFFAOYSA-N methylcarbamodithioic acid;sodium Chemical compound [Na].CNC(S)=S CJDORTNLPIVZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyridine Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=NC=C1 NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXLLLUKSGYDMW-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoazetidin-1-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC(=O)N1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SHXLLLUKSGYDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNJVYDHNGGQOH-DGCLKSJQSA-N n-[(2r,3r)-2-ethylsulfanyl-4-oxoazetidin-3-yl]-2-phenoxyacetamide Chemical compound CCS[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ZTNJVYDHNGGQOH-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- WCBKTLLELNCILY-ZYHUDNBSSA-N n-[(2r,3r)-2-methylsulfonyl-4-oxoazetidin-3-yl]-2-phenoxyacetamide Chemical compound CS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WCBKTLLELNCILY-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- GUOONOJYWQOJJP-DCMFLLSESA-N n-[(2s,3r)-3-hydroxy-1-phenyl-4-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]butan-2-yl]-3-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-[(2r)-2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carbonyl]benzamide Chemical compound C1([C@H]2CCCN2C(=O)C=2C=C(C=C(C=2)N(C)S(C)(=O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)CNCC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=NC(C)=CS1 GUOONOJYWQOJJP-DCMFLLSESA-N 0.000 description 1
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HHJYEGAUEXVVJW-UHFFFAOYSA-N o-methyl carbamothioate;sodium Chemical compound [Na].COC(N)=S HHJYEGAUEXVVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamate Chemical compound [Na+].NC([O-])=O KFDFYCRDUBAKHD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZXBHDRHRFLQCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;methyl sulfate Chemical compound [Na+].COS([O-])(=O)=O DZXBHDRHRFLQCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R1) - CH(R2) - N - SO3H, где X - H или CH3O
R2 - галоид, азидна группа или - S - (O)N - R3, где N = 0,1 или 2, R3 - C1 - C6 или неопределенна алифатическа группа, котора может быть замещена различными заместител ми, или группа ф-лы OR4, где R4 - различные заместители, группа - S - S - R5, где R5 - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть св зан с бензольным кольцом
R1 - группа R6 - CO - NH, где R6 - п тичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R7 - NH - CH(R8) - CO - NH, где R7 - R9 - CO, где R9 - различные гетероциклические радикалы, или группа R10 - N(R11)CO, где R8, R10 и R11 - различные радикалы, или группа ф-лы R12 - CO - NH, где R12 - R14 - C(N) - OR13, где R13 и R14 - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C6H5 - CH(R17) - CO - NH, где R17 - галоид, или группа R18 - CH2 - CO - NH -, где R18 - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель - разработка способа получени более активных соединений. Получение ведут сульфированием соединени ф-лы (O)C - C(X)(R2) - CH(R2) - NH, где R2 и X указаны выше, R2 - ацилированна или замещенна аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R2 - защищенна аминогруппа. 3 табл.
Description
Изобретение относитс к способуt получени новых производных 2-оксоазё- тидинаг а именно 1-сульфо-3,4-замещенных 2-оксоазетидиновых производных общей формулы
ы
Rf
.R.
-N,
S03H
15
20
где X - водород или метоксигруппа; Ид - (1) азидна группа, (2) фтбр, хлор, бром или иод, (3) груп- rta общей Лормулы -8-1Ц г
(Ь)„
где R9 1 ) алифатическа группа, соержаща от 1 до 6 атомов углерода, котора может содержать двойную св зь,Ю котора может быть замещена
а)низшим алкоксикарбонилом,
б)аминогруппой, котора может быть замещена формильным, ацетильным или нитробензоилоксикарбонильным радикалом ,
2)н-пропилтиотиокарбонильна группа,
3)фенильна группа,
4)(1-метил-1Н-тетразол-5-ильна ) группа
или
(5) ацетильна группа, а ,1 или 2,
(4)группа общей формулы -OR, где R4 1 )алифатическа группа, содержаща 1 или 2 атома углерода, котора может быть замещена низшим алкоксикарбонилом ,
2)ацетильна группа, котора может быть замещена фенильной группой,
или
(5)группа общей формулы: -S-S-R5, где R j - п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и 1 атом азота, который может быть св зан с бензольным кольцом;
RI (D группа формулы Rg-CO-NH, где R/ - п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода , который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора , хлора, брома или иода,
(2) группа формулы
R7- NH CH-CO-NH25
30
35
40
45
группа формулы
R,
Чо
R
5
0
5
где R40 и Rw одинаковые или различные и каждый - водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или сульфо- группа,
« 1 )низша алкильна группа, котора может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода,
2)фенильна группа,
3)п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы или/и атом азота, который может быть замещен аминогруппой ,
4)1-формилоксиэтильна группа,
5)2-пропинильна группа или
6)бензотиенильна группа, (3) группа формулы R -CO-NHгде R 42 - группа общей формулы
-D ПЧР
пн V
N-OR
13
где R 1 )п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом сер , который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, котора может быть замещена атомом фтора, хлора , брома или иода,
или
2)2-(сульфо-, формил-, метилтиоаце- тил- или тритиламинотиазол-4-ил,
R 43 низша алкильна группа или группа формулы -R ,5 -R,6 , где R,5 - низша алкиленова группа, R t6 - карбонил, его сложный эфир или п тичленный гетероцикл, содержащий 4 атомахазота,
(4) группа формулы
R
8
где R - (а) группа формулы R CO-, $0 где R 1 )шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой,55
2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой
или
сн-со-мнI RIT
где R 17 фтор, хлор, бром или иод, (5) группа общей формулы R ,8 - CH -CO-NH-,
где фенильна группа, феноксигруппа или п тичленный гетероцикл,
содержащий атом серы,
516
(6) 2-ГЈ2-(тритиламино- или амино) тиазол-4-ил2карбоксиметилиминоокси1- 2-метилпрописнамидна группа,
(7) аминогруппа,
обладающих антимикробной или А-лакта- маза ингибирующей активностью.
Целью изобретени вл етс получение новых соединений, обладающих улучшенной антимикробной активностью.
В предлагаемом способе ЯМР-спект- ры измер ют с помощью приборов Вариан НА 100(100 МГц), ЕМ 390(90 МГц) и Т 60 (60 МГц), тетраметилсилан используют в качестве стандарта. В данных химического сдвига J - константа сочетани , ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсуль- фоксид.
При хроматографии на силикагельной колонке примен ют Кизель Гель 60 (Агт 9385, 230-400 , Мерк Ко., ФРГ), а элюирование при.хроматографии осуществл ют при наблюдении ТСХ/ При ТСХ примен ют пластину HP ТСХ Киэель Гель 729+ (Агт 5642, Мерк Ко., ФРГ), про вл ющий растворитель, который вл етс тем же самым, что и элюент, примен емый при колонной хроматографии , и УФ-детектор.
Фракции, содержащие желаемое соединение , которое показывает те же величины , RF, что и величина основного п тна, по вл ющегос на ТСХ пластине при ТСХ реакционного раствора, подвергаемого колонной хроматографии, собирают .
При хроматографии на колонке ХАД- 11 примен ют в качестве элюента воду 20% этанол. Фракции, содержащие тре- буемое соединение, которые показывают абсорбцию при 254 нм в УФ-спектре, собирают с последующей лиофилизацией, дава целевое соединение.
Примеры 1- 103 ссылочные.
Пример 1. 2,9 г метилового эфира (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензил- оксикарбоксамидо-2-оксоаэетидин-1- (об-изопропилиден)уксусной кислоты об- рабатывают озоном в 400 мл хлористого метилена до тех пор, пока реакционный раствор не приобретет голубой цвет, после чего добавл ют 10 мл ме- тилсульфида и небольшое количество метилата натри в 350 мл метанола. Получают 10,6 г (38,48)-4-ацетокси- З-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазети- дина.
0
с
CM
3480, 3430, 1815
(плечо), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260, 1240.
ЯМР (CDC13), ч./млн.: 2,13 (с, СН3), 4,80 (д.д, ,8 Гц, ), 5,20 (с -СНг-), 5,90 (д, Гц, С4-Ю, 6,10 (д, Гц, N11), 7,26 (ш.с, NH), 7,43 (с, ароматический (аром.) Н) .
Пример2. 5г метилового эфира (3S,4 S)-4-ацетокси-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (об-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2,1 г (38,48)-4-ацетокси-3-фенокси цетами- до-2-оксаазетидина.
.
см
3325, 1805, 1760,
1745, 1670, 1530, 1230, 1218.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 4,62 (с, -СЧ2-), 5,03 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 6,03 (д, Гц, Сф-Н), 6,95- 7,80 (м, NH , аром. Н).
ПримерЗ. 1г метилового эфира (3R,4R)-4-метилтио-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (oi-изопропили- ден)уксусной кислоты обрабатывают
в водном ацетоне 1,2 г пермангана- та кали и 2 мл уксусной кислоты. Получают 0,486 г (3R, 4К)-4-метил- сульфонил-З-феноксиацетамидо-2-оксо- азетидина.
35
««Ј,.
1
см : 3290, 1770,
1675, 1525, 1290, 1275, 1215.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -CHV), 5,16 (д, Гц, ), 5,71 (л.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH), 9,51 (с, NH).
Пример 4. 4,5 г метилового эфира (3R,- 4R)-3-6eH3imoKCHKap6oKca
мидо-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- (Об-изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 3. Получают 2,3 г (3R, 4R)-3-6eH3HrmKr сикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.
3320 3275 1765 1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,96 (с, С%), 5,07 (д, Гц, С4-Н), 5,17 (с, -СНг-), 5,50 (д.д, Гц, С3-Н), 7, 42 (с, аром. Н), 7,76 (д, Гц, NH), 9,40 (с, NH).
П р и м е р 5. 6 г метилового эфира (3R, 4К)-4-метилтио 3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-(х;-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,34 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-Леноксиацетамидо-2-оксоазетидина .
3275, 1765, 1665,
™«Сл
1530, 1212.
ЯМР (DIIp,0-d6) ч. /млн.: 2,58 (с, С1Ц), 4,70 (с, -СНг-), 4,92 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, Гц, Cj-H), 6,93-7,65 (м, ароматический Н) 8,61 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NH)
Примерб. 3,92 г метилового эфира (ЗК,4К)-4-этилтио-3-чЬеноксиацет амидо-2-оксоазетидин-1-(о6 изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатьшают аналогично примеру 1. Получают 1,36 г (3R,4R)-4-зтилсульфинил-3-фенокси ацетамидо-2-оксоазетидина.
: 3310, 316П, 1760,
ик(Ц51),
1,23 (т, Гц, -СН2-)
махе 1685, 1208.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн. Гц, СЬ5), 2,70 (д, J- 4,65 (с, -СН2-), 4,75 (д, J-ЗГц, С4-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,85-7,53 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, N11), 9,18 (с, NH) .
Пример. К раствору 1,39 г (35,48)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетиддна в б) мл 80%-ного эти- левого спирта добавл ют по капл м (5) этанольный раствор, 0,441 г этилсуль- фида натри при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин этанол отгон ют при пониженном давлении, и водный слой экстрагиг руют дважды этилацетатом. Органически
слой промывают водой, сушат над суль- 45 фоната натри и смесь перемешивают
фатом магни и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (н-гексан: :этилацетат 2:1) получают 0,680 г
( 3R,4R)-4-OTimTHO-3-il eHOKCHaneTab«wo-
3-оксоазетидина.
шсгчУ Л ик макоЬ
см
-1
3270, 3150, 175
1659.
ЯМР (CDC1,), ч./млн: 1,27 (т, J 7 Гц, метил), 2,62 (в, Гц, -СНг-), 4,46 (с, -СНг), 4,8) (д, Гц, С4-Н), 4,83 (д.д, ,9 Гц,
С3-Н), 6,70-7,40 (м, аром. Н, NH). 7,68 (д, Гц, NH).
Получают также О,Н г (3R, 4R)-4- этилтио-3-феноксиаце t шдо-2-оксо- азетидина.
1
««Ј«.
см : 3260, 1770, 1725,
0
5
0
5
30
3 40
1665, 1525.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,23 (т, J 7 Гц, метил), 2,52 (KB, Гц, -CH2-)V 4,66 (с, -СНг-), 5,05 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,60 (ш. с, NH), 6,90-7,70 (м., аром. Н, NH).
Примерв. К раствору 0,224 г (3R, 4Ю 4-этилтио-3-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл метанола добавл ют 0,16 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавл ют 0,1 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч с последующим добавлением 10 мл воды. Экстрагирование осуществл ют с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,20 г (3R,4R)-4- этилсульфинил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина.
HK(}MQKC), 3350, 3270, 1765, 1750, 1690.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 1,22 (ЗН, т, Гц, СНЭ), 2,75 (KB, Гц, -СНг-), 4,78 (д, Гц, С4-Н), 5,15 (д.д, Гц, С3-4), 6,93-7,60 (м, аром. Н), 8,95 (с, NH), 9,08 (д, Гц, NH).
Пример 9. К раствору 0,494 г (3S, 48)-4-ацетокси-3 -феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 14 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,51 г метилсульпри комнатной температуре в течение 18ч. Метанол отгон ют при пониженном давлении. Получают 222 мг (3R,4S)- 4-метилсульфонилЗ-феноксиацетамидо ,КВп макс 1525, 1305, 1130.
ИК(} ), 3290, 1798, 1670,
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.: 3,08 (с, СН3), 4,60 (с, -СИ2-), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н), 5,23 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,95-7,63 (м, аром. Н), 9,05 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NHK
Пример 10. 1,4 г (3S,4S)-4- ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо- 3-оксоазетидина обрабатывают-0,5 г метилсул ьфоната натри аналогично примеру 9. Получают 0,75 г (3R,4S)-3- бензилоксикарбоксамидо-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидина в виде бесцветных призм, т.пл. 178-180°С (разл.).
ЛВР
ИК(}™КС), см : 3300, 1800, 1695,
1530, 1300, 1265, 1115.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,05 (с, СН3), 4,82 (д.д, ,2 Гц, С3-Н), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,16 (с, -СНг-), 7,43 (с, аром. Н), 8,33 (д, Гц, NH), 9,33 (ш.с, NH).
Пример 11. В 30 мл метанола раствор ют 3 г (38,48)-4-ацетокси-3- бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетиди- на с последующим добавлением 2,36 г ацетата цинка и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин Растворитель отгон ют, органический слой отдел ют после добавлени этил- ацетата и воды. Органический слой промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- лонке (элюент:этилацетат:н-гексан 151) получают 1,37 г (38,45)-3-бенз- илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- аэетидина (А) и 0,82 г (38,4И)-3-бенз илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- азетидина (В).
А) ИК(}, см4: 3370, 3320,
1775, 1758, 1690.
tfMPCDMCO-d), ч./млн: 3,26 (с, CHj) 4,23 (д.д, ,5,9 Гц, ), 4,79 (д, ,5 Гц, С4-Н), 5,03 (с, -СН4), 7,33 (с, аром. Н), 7,94 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).
В).ИК(С), 3320, 3240, 768, 1740, 1720, 1700.
ЯМР (DMCO-dx), ч./млн.: 3,23 (с, СНЭ), 4,79 (д.д, J-4,10 Гц, С3-Н), 4,91 (д, Гц, Сф-Н), 5,03 (с,
-СНг), 7,33 (с аром. Н), 7,87 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).
Пример 12. Аналогично примеру 11, но использу 1, г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина и 1,11 г ацетата цинка, получают 0,574 г (38,45)-4-метокси- З-ф.еноксиацетамидо-2-оксоазетидина
5 о
Q
5
0
5
5
(А) и 0,287 г (3S,4R)-4-MeToKCH-3- феноксиацетаиидо-2-оксоазетидина (В)
A)ИК(с), : 3280, 3175,
1760, 1663.
ЯМР (ацетон-dg), ч./млн.: 3,35 (с, СН,), 4,51 (с, -ГЛЦ), 4,68 (д.д, ,5,9 Гц, С9-Н), 4,98 (д, ,5 Гц, С4-Н), 6,83-7,43 (м, ар. Н), 7,80- 8,30 (м, NH).
B)ИК(акс 3320 320° 1763, 1658.
Пример 13. К раствору 1 г (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ добавл ют 500 мг палладиевой ни и смесь перемешивают в токе водо- родА в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 10мл.
2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоуксусной кислоты (син- изомер) добавл ют к 20 мл хлористого метилена и добавл ют при охлаждении льдом 0,87 г триэтиламина и 1,5 г п тихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение 5 мин при охлаждении льдом, затем ее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, добавл ют 10 мл ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Охлаждаемый льдом фильтрат добавл ют по капл м к смеси полученного выше раствора и 3 мл окиси пропилена. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаточный раствор этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- jioHKe (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 0,170 г анти изомера и 0,20 г4 (38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(3-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) и О,30 г смеси обоих размеров:
Син-изомер.
WRu
)CC), 3270, 1770, 1740,
1720, 1665, 1545.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,17 (с, СН3), 4,00 (с, СН3), 4,40 (с, -СНа-), 4,90. (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,93 (д, , С4-Н), 7,52 (с, Y, Н), 9,30
(с, NH), 9,43 (л, Гц, Nil), 12,87 (с, NH).
Анти-изомер . ,KUr ,
ИК дмлкеЭ см
3380, 3250, 1790,
, си
1750 (плечо), 1665, 1540.
ЯМР (ШСО-dg), ч./млн: 2,13 (с, СН3), 4,07 (с, СН3), 4,40 (с, -СН4-), 4,90 (д.д, ,9 Гц, С6-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Ю, 8,02 (с, И 930
(д, Гц, NH), 9,35 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 14. Аналогично примеру 13, но использу 0,298 г (3R, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метил- сульфонил-2-оксоазетидина и 0,638 г Г)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты , получают 0,114 г (3R,4R))-2- (4-этил-2,3,-диоксо 1-пиперазинкарб- оксамидо)2--фенилаце гамидо -4-метил- сульфонил-2-оксоазетидина.
икО,
1680, 1540.
ЯМР (DMSO-чЬ), ч. :члн.: 2}97 (с, 3250, ,1770, 1750, 5 СН3), 3,96 сДнг), 4,27 (с| -СНг-),
5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S
JKBr , -l максЬ см
3270, 1778, 1700,
1668, 1500.
HMP(DMCO-d6), ч./млн.: 1 ,,09 (т, Гц, СН3), 2,27 (с, СН3), 3,40 (KB, Гц, -СНг-), 3,44-3,66 (м, -СНг-), 3,78-4,02 (м, -GHz.-), 4,94 (д, Гц, С4-И), 5,61 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 5,72 (д, J-7 Гц, -CII-), 7,25-7,54 (м, аром. Н), 9,08 (д, Гц, NH), 9,33 (с, NH), 9,85 (д, Гц, NH).
П р и м в р 15. Аналогично примеру 13, но использу 0,299 г (3R,4R)- 3-бензилоксикарбоксамидо-4 метилсуль- фонил-2-оксоазетидина и 0,555 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты (син-изомер), получают 0,205 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 метокси- иминоацетамидо 1 4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.
Син-изомер.
} , 8,67
Т
Ю (Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ
5 добавл ют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.
20 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хло ристого метилена добавл ют 0,475 г ди фосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор25 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при -60-50°С и смесь перемешивают при
30 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавл ют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавл ют вышеприготовленный раствор . Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре бо35 лее 1 ч и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении При очистке остатка на колонке из си40 ликагел (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).
45 328° 1762 167°
1226.
ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),
O.
: 3370, 3270, 1790,
1680, 1540.
HMP(DMSO-dft), ч./млн.: 3,00 (с, С1Ц), 4,33 (с, -СИ4-), 4,93 (д, Гц, С4-Ю, 5,57 (д, ,9 Гц, СуН), 7,53 (с, S Н , 8,30 (д,
Гц, NH), 9,40 1с, N11), 12,73 (с, NH).
Анти-изомер.
,KUr ,
ИК дмлкеЭ см
3380, 3250, 1790,
5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S
} , 8,67
Т
(Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ
5 добавл ют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.
0 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хлористого метилена добавл ют 0,475 г дифосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор5 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропокси иминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при -60-50°С и смесь перемешивают при
0 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавл ют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавл ют вышеприготовленный раствор . Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре бо5 лее 1 ч и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из си0 ликагел (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).
5 328° 1762 167°
1226.
ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),
4,30-4,76 (м,СН- («t J 50 |
1,8 Гц, ), 5,89 (д, Гц, С4-4), 7,43 (с, (с, NH)9
9,32 (д, Гц, NH), 13,05 (с, NH). 55 П ример17.К раствору 0,300 г (35,45)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метокси-2-оксоазетидина в 10 мл ТГФ добавл ют. 150 мг палладиевой черни и
смесь перемешивают в потоке газообразного водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 3 мл при пониженном лении.
К раствору 0,383 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-фенил- уксусной кислоты в 5 мл ДМФ добавл ют 0,215 г Ы-окси-5-норборнен-2,3-дикар- jg боксимида, затем 0,248 г ДСС и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавл ют вышеприготовленный концентрированный раствор с последующим перемешиванием J5 в течение 17 ч-. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат и ТРФ. Смесь промывают ,5%-ным водным раство- 20 ром бикарбоната натри и водой тем же способом и сушат над сульфатом магни . Концентраци при пониженном давлении дает 0,250 г (3S,4S)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- 25 амидо)-2-фенилацетамидо -4-метокси-2- оксоазетидина.
3275 177() 171°
макс 1670, 1508.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн.{ 1,08 (т, Гц, СН3), 3,23 (с, СН), 3,80 (KB, Гц, -СН2-), 3,43-3,66 (м, -СНГ), 3,80-4,07 (м, -СН2-), 4,4t (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,67 (д, J 1 Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,-СНJ
7,35 (с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,09 (д, Гц, N.H), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 18. Аналогично примеру 17, но использу 0,30 г (3S, 4R)- З-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2 оксоаэетидина и 0,383 г П-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)- 2-фенилуксусной кислоты, получают 0,260 г (38,4К)-3-(Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-метокси-2-оксоазе- тидина.
ИК(ЈС), 3275, 1770, 1700
1665, 1500.
ЯМР. (DMCO-d6), ч./млн.:1,07 (т, Гц, CHj), 2,85 (с, СН3), 3,38 (KB, Гц, -СН2-), 3,40-3,67 (м, -0%-), 3,73-4,03 (м, -СН), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 5,07 (д.д, J
g 5 0 5
0
:
0
j -
4,9 Гц, СГН), 5,58 (д, Гц,-СН7 ,33 (с, аром. Л), 8,95 (с, NH), 9,07 (д, Гц,NH), 9,84 (д, Гц, NH).
Пример 19. Аналогично примеру 17, но использу 2,8 г (3S, 4S)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 3,2 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилуксусной кислоты, получают 1,0 г (35,48)-4-ацетокси-3-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -2-оксоазетидина. .
ИК( . см( : 1785, 1715, 1675, 1510. А1вкс
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.-.1,10 (т, Гц, СН3), 2,05 с, СН3), 3,52 (м, -СНр, 3,90 (м, -СНг-), 4,60 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,48 (д, Гц, -СН- Л, Гц, С4-Н), 7,40
I
(с, аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,16 (ш.с, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 20. К раствору 500 мл (38,48)-4-ацетокси-3-р-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) в 10 мл ДМФ добавл ют 0,245.г моно- метилдитиокарбамата натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток промывают три раза этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровывают после добавлени этанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагел (этилацетат:СНС1j: :СН3ОН 2:2:1) получают 0,270 г (3S,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- оксоазетидина (син-изомер).
ИК(Се : 328° 1770« 17А0 1720, 1660, 1520, 1215.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,12 (с, СН3), 4,78 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 6,85 (с, S Н 7,20 (с, NHU), 9,30(cy NH),
9,33 (д, Гц, NHJ.
Пример 21. К раствору 0,380 г (3S, 45)-4-ацетокси-3- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 1 мл ДМ добавл ют раствор 0,079 г азида натри в 1 мл воды и смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 15ч. После добавлени этилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натри органический слой отдел ют и промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силика- гел (этилацетат:СНС13:СН3ОН 4:4:1) 1Q получают 0,201 г (35)-4-азидо-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-меток- сииминоацетамидо2 2-оксоазетидина (син-изомер, смесь цис- итранс-изрме- ров).15
ИК(), 3275, 2100, 1765,
1665, 1540.
П р и м е р 22. Аналогично примеру 21, но использу 2,2 г (3S,4S)-4- 2g ацетокси-3- П 2-(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -2-оксоазетидина и 0,36 г азида получают 1,6 г (35,45)-4-ази ,Квг
,5, -
f
1775, 1710, 1675
ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41
(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,
I
аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).
Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбо самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавл ют 1,11 г триэтиламина и 1,66 трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаж дении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнат ной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический
/ J J I I -- J J. A. Ј-1 J (Ilj-TtV V V i.-«
разинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо - Ксоаэ
ИК(У
2-оксоазетидина.
KB . - J CM
силикагел (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.
лЧИвЫ.
HKQMO
см
-1
натри ,
до-3- п-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пипе- 25 слой отдел ют, промывают водой и сушат над сульфатом магни . После концентрировани при пониженном давле- 17ПЧ нии остаток очищают на колонке из макс7 1/и-
1670, 1505,30
Пример 23. Аналогично примеру 7 получают 0,415 г (3S,4S)-3-|jD-2- (,3-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)-2-фенилацетамидоj-4-метил- тио-2-оксоазетидин.
: 1765 1705 167° 1540. М°
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,09 (т, Гц, ), 2,06 (с, СН3), 3,32 (кв, Гц, -СНг-), 3,64 (м, -СН2-), 3,9040 (м, ), 4,68 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,46 (д, Гц)-СН-5,72
3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).
Пример 26. В 15мл ТГФ раство ра, содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина ,с добавл ют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавлени 0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.
(д, j«2 Гц, С4-Н), 7,38 (ш.с,
аром. Н), 8,72 (ш.с, мЮ, 9,18
(д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, N11)
Пример 24. ),90 г метилового эфира (3R, 4Ю-3- в-2-(4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилацетамило -4 -метилтио-1-(0 -изопро- пилиден)уксусной кислоты обрабатывают озоном в метиленхлориде, восстанавливающим агентом, а затем основанием в метаноле. Реакци дает 0,42 г (3R, 55 4R)-3-Гп-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо)2- Ъенилацетамидо - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.
,с
,Квг
,5, -
f
1775, 1710, 1675,
ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41
(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,
I
аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).
Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбок- самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавл ют 1,11 г триэтиламина и 1,66 г трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический
силикагел (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.
слой отдел ют, промывают водой и сушат над сульфатом магни . После концентрировани при пониженном давле- нии остаток очищают на колонке из
лЧИвЫ.
HKQMO
см
-1
0
3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.
5
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).
Пример 26. В 15мл ТГФ раствора , содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина с добавл ют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавлени 0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.
ИК(КЬ0 И), 3375, 3325,
2950, 2930, 1750, 1230.
ЯМР (СПСЬ), ч./млн: 0,24 (с, СНЭ), 0,26 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил),
1,82 (ш.с, Ш1г), 2,13 (с, ), 4,16 (д, Гц, С.-Ю, 5,69 (д, Гц,
(Ц-н).
Пример 27. К раствору 0,387 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-амино-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина в 20 мл ТГФ добавл ют 0,24 г триэтил- амина при охлаждении льдом, а затем раствор 0,32 г фенилацетилхлорида в ТГФ добавл ют по капл м. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают , и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на сшшкагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:2) получают 0,511 г (38,48)-4-ацетокси-1- трет-бутилдиметилсилил-3-фенилацет- амидо-2-оксоазетидина.
3290 295°
2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,24 (с, СН3) 0,97 (с, трет-бутил), 2,04 (с, СН), 3,55 (с, -CHt-), 4,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,06 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (га. с, NH), 7,19 (с, аром. В).
Пример 28. Аналогично приме- ру 16, но использу 0,385 г (38,48)- ацетокси-З-амино-1-трет-бутилдиметил- силил-2-оксоазетидина и 0,384 г 2- бром-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,40 г (38,48)-4-ацетокси-3-(2- бром-2-фенилацетамидо)-1-трет-бутил- диметилскпил-2-оксоазетидина.
иксС.1 . 2950
2930, 1750, 1675, 1515, 1222.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (0,30) (каждый с., СН3), 1,00 (с, трет-бутил 2,13 (с, СН3), 4,70 (м, С3-Н), 5,51 (ш.с,- СН-), 6,23-6,27 (каждый д.,
.1
Гц, СфГН), 7,47 (с, аром. Н).
Пример 29. Аналогично примеру 17, но использу 0,84 г (38,48)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 1,18 г 2-(2-оксоимида эолин-1-ил-карбоксамидо)-2-(бензотио- фен-3-ил)уксусной кислоты, получают 0,994 г (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(2- оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-(бензотиофен-3-ил)ацетамидо -2-ок- соазетидина.
ИК(акс см : 329° 1785 1720, 1675, 1520, 1270, 1228.
ЯМР (DMCO-dff), ч./млн: 2,07 (с, СН3), 3,10-3,53 (м., -СНг-), 3,53- 3,90 (м, ), 4,63-4,65 (каждый д.д, ,8 Гц, (Ц-Н), 5,77-5,81 (каждый д., J-1 Гц, ), 5,87 (д, Гц,СНЧ 7,30-8,15 (м, аром.Н)
I
7,59 (с, -NH-), 8,90-9,20 (м, NH), 9,20 (с, NH).
Пример 30. Зг метилового эфира (ЗК,4Н)-(бензотиазол-2-ил)-ди- тио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- дин-1-(о1- иэопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,74 г (ЗН,4И)-4-(бен- зотиазол-2-ил)-дитио-3-фено :сиацет- амидо-2-оксоазетидина.
), 3320, 1800, 1770, 1660.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 4,68 (с,
-СНг-), м ) 8,08 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, NH), 9,17 (с, NH).
Пример 31. К раствору 0,446 Г (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-кар- боксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при охлаждении льдом раствор 0,085 г азида натри в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, к ней добавл ют воду, затем получающиес в результате выпавшие в осадок вещества собирают фильтрованием. Получают 0,321 г (3S)-4-азидо-3,2-бен- зотиофен-3-ил- 2- ( 2-оксоимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)-ацетоамидо1-2-ок- соазетидина.
3270 2110 1775 1720, Ю70, 1522, 1268.
Пример 32. К раствору 0,308 г (38,48)-4-ацетокси-З- Г( 2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метрксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при охлаждении льдом раствор 0,061 г азида натри в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, к ней добавл ют воду, затем полученные в результате осадки собирают фильтрованием . Получают 0,21Ь г (38)-4-азидо- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина.
) I/ ft ft
ИК(макс), : 3270, 2110, 1768, 4662, 1540, 1275.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,25 (д, Гц, ), 4,17 (с, транс ), 4,36 (с, цис -СН 2-), 4,25-4,50 (м, -СТН,4,75 (д.Д, ,8 Гц, транс
I
СЬ-Н), 5,11 (д, Гц, транс С4-Н),
7,42 (с, транс HI II
10
15
7,39 (с, цис Н),
I . И
9,00 (с, цис NH), 9,05 (с, транс Н), 9,27 (д, Гц, транс NH), 9,43 (д, Гц, цис NH), 12,72 (с, транс NH), 12,84 (с., цис NH) .
Пример 33. К раствору 0,532 г (3S, 4S)-З-бензилоксикарбоксамидо-4- фенилацетокси-2-оксоазетидина в 15 мл ТГФ добавл ют 0,35 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в пбтоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильт- 20 рат концентрируют до объема 7 мл.
0,11 мл дифосгена добавл ют к 0,154 г ДМФ, растворенного в 8 мл метиленхлорида при -10°С. Смесь переПример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида ввод т озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натри и водой в указанном пор дке, затем сушат над сульфатом магни с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и раство ритель отгон ют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г
мешивают в течение 20 мин при комнат- 25 (ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.
ной температуре, к ней добавл ют по капл м при -60л--70°С 7 мл метилен- хлоридного раствора, содержащего 0,46 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,213 мг триэтиламина. Смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при -25 /ъ-20°С, с последующим охлаждением до -70°С, к ней добавл ют 0,213 г триэтиламина , раствор ТГФ, приготовлен- ный, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровываютс . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата. Получающиес в результате кристаллы собирают фильтрованием . Получают 0,236 г (3S,4S)-3- (2-хлорацетамидотиазол-4--ил)-2-ме- токсииминоацетамидо |-4-фрнилацетокси- 2-оксоазетидина.
i™ „.-« макс
1670, 1545
икоУ
х), CM
1245,
: 3260, 1042.
1770, 1725,
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,68 (с, -СН4-), 3,90 (с, ОСН3), 4,37 (с, -СН2-), 5,45 (д.д, ,9 Гц, Г, -И), 6,04 (д, Гц, Сф-Н), 7,28 (с,
0
5
0
аром. Н), 7,36 (с, Н}, 9,17 (с, NH),
Y
9,41 (д, Гц, NH).
Пример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида ввод т озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натри и водой в указанном пор дке, затем сушат над сульфатом магни с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и растворитель отгон ют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г
(ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,
диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.
5
«о.
см
: 3275, 1775, 1708,
1670, 1502, 1180.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т., Гц, СН9), 2,07 (с, ), 3,40 (KB, Гц, -С%-), 3,40-3,66 (м, -С%-), З , 80-4,03 (м, -dig-), 5,30- 5,50 (м, С9-Н, С4-Н), 5,53 (д, Гц, -СН.7,25-7,56 (м, аром., Н), 8,82
I
(с, NH), 9,29 (м, NH), 9,87 (д, J 7 Гц, NH).
П р и м е р 35. К раствору 10 г (3S, 45)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 200 мл ТГФ добавл ют 2,5 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 50 мл при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. К смеси добавл ют по капл м раствор 10,52 г тритилхло- рида в 100 мл метиленхлорида с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют простой эфир. Получающиес в результате кристаллы собирают фильтрованием . Получают 13,1 г (35,48)-4-ацеток- си-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
ИК(С), см : 3320, 1775, 1735,
1230, 1030.5
ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 1,85 (с, СН5), 2,90 (ш.с, NH), 4,27 (д, Гц, Cj-H), 4,87 (д, J-1 Гц, С4-Н), 6,58 (с, NH), 7,27-7,77 (м, аром. Н). 10
Пример 36. К раствору 0,7 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 10 мл метанола добавл ют раствор 0,25 г тиоацетата кали воды. Смесь перемешивают в те- 15 30 мин при 55-60°С. Метанол от- гошют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат с последующей промывкой водой, сушкой и концентрированием при пониженном давлении. 20 Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,195 г (ЗК,4к)-4-ацетилтио-3- тритиламино-2-оксоазетИдина.
КК(КС), 3290, 1775, 1765, 25
1690, 1665.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,30 (с, СН3), 3,05 (ш. с, NH), 4,77 (м, Cj-H), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (с, NH), 7,20-ю 7,73 (м, аром. Н).
Кроме того, получают 0,417 г соответствующего (3R, 4S)-изомера.
ИК(}КВГ ), 3320, 1760, 1685.
ДАи КО
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,15 (с, СН3) 3,05 (с, NH), 4,23 (д, Гц, С3-Н), 4,66 (д, Гц, С4-Н), 6,77 (с, N11), 7,27-7,77 (м, аром. Н).
Пример 37. К раствору 0,819 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 6 мл ацетона добавл ют 0,453 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты при охлаждении льдом. Реакци протекает в течение 15 ч. Ацетон от- гон ют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, затем раствор ют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавл ют 0,174 г пиридина при -10°С, затем перемешивают в течение 5 мин. К раствору 0,703 г В-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс амидо)- 2-фенилуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,24 г триметил- хлорсилана и 0,223 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25л, -20 С. К раствору добавл ют 0,161 г ДМФ и 0,13 мл
0
5
5
дифосгена и смесь перемешивают в течение 2 ч с последующим охлаждением до -70°С. К смеси добавл ют 0,223 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную , как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч. Реакционна смесь концентрируетс при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,567 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 1)-2(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-фенилацетамидо -2-оксоазе- тидина.
ИКОмак«Р, сми: 3375, 1775,
1763, 1670, 1500, ПВО.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 2,34 (с, ), 3,41 (кв., Гц, ), 3,40-3,70 (м, -СН2-), 3,80-4,05 (м, -CHj,-), 4,77 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 5,10 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,40 (с, аром. Н), 8,93 (с, НН), 9,26 (д, Гц, NH), 9,84 (д, Гц, NH).
Пример 38. К раствору 0,828 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавл ют при охлаждении льдом 0,45 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетон отгон ют при пониженном давлении, и остаток промывают эфиром, затем раствор ют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавл ют 0,211 г пиридина при -10°С с последующим перемешиванием в течение 5 мин.
К раствору 0,18 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют 0,148 мл дифосгена при -10°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси, охлажденной до -70°С, добавл ют по капл м 15 мп метиленхлоридного раствора, содержащего 0,627 г 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,25 г триэтиламина. Всю смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре в интервале (-25) - (-20)°С, и охлаждают до -70°С. к охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,25 г триэтиламина, затем суспензию , приготовленную как описано выше, и 2 мл ркиси пропилена с после дующим повышением температуры до комнатной в течение 1 ч при перемешивании . Реакционна смесь концентрируетс при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этил цетат :н-гексан 1:1). Получают 0,296 г (3R, 4Ю-4-ацетилтио-3- 2-(2- хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ| -2-оксоазетидина.
ИК(кс), : 3240, 1770, 1755,
1655, 1530.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,87 (с, СН3), 3,95 (с, ОСН3), 4,38 (с, -СН4-) 5,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,68 (д, Гц, С„-Н), 7,56 (с, $ Н), 8,72
(д, Гц, NH), 8,99 (с, NH), 12,87 (с, NH).
Пример 39. При применении 0,803 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-три- тиламино-2-оксоаэетидина, 0,437 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, 0,19 г пиридина и 0,175 г ДМФ, 0,144 мл диАосгена, 0,61 г 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, 0,243 триэтиламина и 2 мл окиси пропилена, аналогично примеру 38 получают 0,548 г (3R,4S)- 4-ацетилтио-3-Ј2-(2 хлорацетамидо- тиазол-4-нл) -2-метоксииминоацетамидо | 2-оксоазетидина.
), : 3260, 1752, 1690,
1662, 1525.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,40 (с, С1Ц), 3,90 (с, СН,,), 4,34 (с, -СН2-), 4,93 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,21 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с НЬ 3,97
Y
(с, NH), 9,40 (д, Гц, НИ), 12,93 (с, NH).
П р име р 40. К раствору 0,48 г D-2-(4 этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты в 10 мл метиленхпорида добавл ют 0,18 г триметилхлорсилана и 0,17 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре , затем охпаждают до температуры, колеблющейс от -25 до -20йС, с по- следующим добавлением 0,12 г ДМФ и 0,10 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до -7У°С с последующим добавлением 0,17 г триэтиламина, раствора 0,205 г (3R, 4R)-3-aминo-4-мeтилcyльфoнил-2-oкco азетидина в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении Остаток очищают на силлкагельной колонке (этилацетат:н-гс ). По- лучают 0,418 г (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -4-метилсупь- фонил-2-оксоазетидина. Данный продукт согласуетс с соединением примера 14 по данным ИК и ЯМР.
Пример41. К раствору 0,122 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют 0,10 мл дифосгена при -10°С, Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -70°С с последующим добавлением по капл м 10 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,427 г 2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоуксусной кислоты и 0,17 триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от -25 до -20°С, затем охлаждают до -70°С, к ней добавл ют 0,17 г триэтиламина , раствор 0,229 г (3R,4R)-3- амино-4-метилсульфонил-2-оксоазетиди- на в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена последовательно. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 п. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,415 г (3R,4R)(2-xnopa4eTaMHflo тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо} 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина. -Продукт согласуетс с соединением (син- изомером) примера 15 по данным ИК и ЯМР.
Пример 42. К раствору 3 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют 1,7 г ацетата цинка, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата Получающиес в результате нерастворимые вещества удал ют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0, г (3S,4 R)-4-метокси-З-тритиламино-2- оксоазетидин.
ИК(С)9 3270, 3210, 1772, 1097.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,98 (с, ОСН3), 3,01 (д, Гц, NH), 3,88 (д, Гц, ), 4,08 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,60-8,05 (м, аром. Н).
Затем получают (38,48)-изомер.
HK(Jjc), : 3280, 1760, 1100.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,81 (с, ОСН3), 3,27 (с, NH), 3,95 с, , Р4-Н), 6,70-8,00 (м, аром. Н)..
П р и м е р 43. К раствору 0,7 г (38,48)-3-ацетокси-3- 2-(2-хлорацет- 1Мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- щетамидоГ -2-оксоазетидина (син-
13омер) в 4 мл-ДМФ добавл ют при рхлаждении льдом 1,3 мл 15%-ного (родного раствора метилсудьфида натри , и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К сме- си добавл ют этилацетат и воду, и органический слой отдел ют, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке (CHCl3:AcOEt:CH3OH 7:7:1). Получают 0,377 г Ш,48)-4-метилтио-3- 2-(2т метилтиоацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо1 -2-оксоазетидина.
), см : 3240, 3190, 1752,
.1655, 1548, 1290, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,f7 (с,
8СНз), 3,37 (с, -CHfc-), 3,90 (с, ОСН3), 4,67 (д, Гц, С4-Н), 4,71 (д.д, ,8 Гц, CS-H), 7,36 (с, HV 35
. Y
8,77 (с, NH), 9,33 (д, Гц, NH), 12,56 (с., НИ)..
П р.и м е р 44. К раствору 3,0 г (3S, 4з)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- 40 оксоаэетидина в 50 мл метанола добавл ют раствор 0,65 г азида натри в 50 мл воды при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 40-50°С. Растворитель отгон -45 ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат, органический слой отдел ют, промывают водой и концентрируют . Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гек- 50 ). Получают 1,01 г (3S, 4Ю-4- азидо-З-тритиламино-2-оксазетидина.
ИК(6), 3315, 2102, 1775,
1765, 1255.55
ЯМР (СПСГЦ), ч./млн: 2,82 (д, J 10 Гц, НИ), 4,07-4,40 (м, СН3-Н, ), 6,48 (с, NH), 6,95-7,50 (м, аром. И).
Q 5
0
:
5
0 5 0
5
Затем получают 1,52 г (38,43)-изо- мера.
ИК(Р), 3315, 2098, 1765, 1245.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,92 (с, NH),. 3,98 (с, С3-Н, С4-Ю, 6,92 (с, NH), 7,00-7,57 (м, аром. Н).
П р и м е р 45. К раствору г (38,4К)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксо- азетидина в 4 мл ацетона добавл ют при охлаждении льдом 0,255 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон -; ют и полученные в результате кристаллы промывают простым эфиром. Кристаллы собирают фильтрагаей. При этом получают тозиловую соль (38,4Я)-3--амино- 4-азидо -2-оксоазетидина.
3125, 2870, 2130,
1788, .1763, 1200, 1138, 1125.
Пример 46. К раствору 1,3 (38, 48)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксоазети- дина в 15 мл ацетона добавл ют 0,736 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 0,886 г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-азидо-2-оксоазе- тидина.
HK(JC), 3070, 2110, 1778,
1762, 1195/1122, 1030, 1010.
Пример 47.К суспензии 0,565 и D-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипераэин- карбоксамидо)-2-тиенилукеусной кислоты в 20 мл хлористого метилена добавл ют при охлаждении льдом 0,189 г триметилхлорсилана и 0,176 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаадают до температуры, наход щейс в пределах от.-25 до -20вС. , К охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,127.г ДМФ и 0,104 г да- .-. фосгена с последующим перемешиванием в течение 2/ч при той же температуре.
К суспензии 0,40 г тозиловой соли (38,48)-3-аминоазидо-2-оксоазетидина в 15 мл хлористого метилена добавл ют О,243.г пиридина и 2 .мл окиси пропилена при температуре от -25 до -20 С. К приготовленной ранее смеси добавл ют приготовленный таким образом раст- вор и всю смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Хлористый метилен отгон ют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:п-гек- ). Получают 0,546 г (38,48)- 4-азидо-З-Јв-2(4-этил-2,3-диоксо-1- пилерачинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -2-оксоазетидина.
: 3270 21(Ю 1781 1708, 1670, 1500.
ЯМР (ВМСО-а6),ч./млн: 1,09 (т, Гц, СНЭ), 3,39 (KB, Гц, -GHz.-), 3,46-3,68 (м, -СН2-), 3,84- 4,40 (м, -СН2-), 4,59 (д.д, ,7 Гц, С5-Н), 5,08 (д, Гц, С4-Н), 5,74 (д, Гц,-СН-),,56 м
I
аром. Н), 9,02 (с, NH), 9,24 (д, J 7 Гц, NH), 9,70 (д, Гц, NH).
П р и и е р 48. К суспензии 0,475 D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавл ют при охлаждении льдом 0,173 г три метилхлорсилана и 0,167 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25°С. К смеси добавл ют 0,116 г ДМФ и 0,095 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же темпера- туре, затем охлаждают до -700С„ К охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,222 г пиридина, 0,33 г тозило- вой соли (3S,4R)-3-амино-4-азидо-2- оксоазетидина, 2 мл окиси пропилена в указанном пор дке. Температура смеси повышаетс до 0° С в течение 1 ч при перемешивании смеси с последующим перемешиванием при О С в течение дополнительного часа. Метиленхлорид отгон ют, остаток очищают на сили- кагельной колонке(этилацетат:н-гек- ). Получают 0,337 г (38,4R)- 4-азидо-З- 2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо )-2-тиеиилацет-
амидо |-2-оксоазетидина.
ИК(м5кс) : 3270, 2105,
1778, 1710, 1672, 1502. i
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т,
J Гц, СН3), 3,30-3,68 (м, -СН2-), 3,40 (KB, Гц, -СН2-), 3,77-4,05 (м, -СНг-), 5,02-5,40 (м, ), 5,85 (д, J«8 Гц,сн-), 6,93-7,52
1
(м, аром. Н), 9,03 (с, NH), 9,42 (д, Гц, NH), 9,80 (д, Гц, NH).
Пример 49. К раствору 0,127 ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют
0,104 мл дифосгена при -Ю°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре последующим добавлением раствора С 5 мл) метиленхлорида , содержащего 0,483 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты и 0,176 г три- этиламина при -706С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -25°С, затем охпазвдают до -70°С с последующим добавлением 0,352 г триэтиламина, 0,40г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-ази- до-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена . Температура смеси повышаетс f до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим охлаждением льдом в течение 1 ч. Отделившиес кристаллы собирают фильтрованием . Получают 0,383 г (3S,4S)-4- азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамид сП -2-оксоазетидина .
ИК(}
№
t
,MQKO), см : 3265, 2110, 1755,
1678, 1545.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СНЭ), 4,35 (с, -СН2-), 4,70 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 7,45 (c,S Н). 9,13 (с, NH),
9,44 (д, Гц, NH).
Пример 50. Аналогично примеру 49, но примен ют 0,40 г тозиловой соли (33,43)-3-амино-4-азидо-2-оксо- азетидина, получают 0,375 г (3S,4R)- 4-азидо-3-р-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидсГ{ -2-оксоазетидина .
ИК(ГКС), 3260, 2110, 1768,
1670, 1540.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН3), 4,35 (с, -СН.-), 5,18-5,30 (м, , С4-Н), 7,34 lc, u ), 9,07
Y
(с, NH), 9,59 (д, Гц, NH).
Пример 51. К раствору 4,24 г (38,48)1-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют при охлаждении льдом 8,64 мл 15%-ного водного раствора метилсуль- фида натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют, и остаток раствор ют в этилацетате, затем промывают водой. Этилацетат отгон ют и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 1,43 г (ЗК,48)-4-метилтио-3- тритиламино-2-оксоазетидина (А) и 1,62 г (ЗК,4к)-метилтио-3-тритштами- но-2-оксоазетидина (В).
ик СиЛ
3255, 1758, 1670,
KRt I (A) HKOJJKC),
3275, 1750.
1540, 1270, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,14 (с, 5 СН3), 3,90 (с, ОСИ,), 4,35 (с, -CHg-), 4,57-4,90 (с, С,-Н), 7,4) (с, Н),
Т
8,80 (с, NH), 9,37 (д, Гц, NH), 12,88 (и.с, NH).
Пример 54. К суспензии 0,552 г В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазин- кар бокс амидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавл ют
„. /„-.„т ч/4 -го г u при охлаждении льдом 0,20 г триметилЯМР (CDC1), ч./млн: 1,73 (с, СН-),,-
- - -J - - - - ° J силилхлорида и 0,187 г триэтиламина.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,65 (с, СН3), 3,00 (ш. с, NH), 4,03-4,20 (м, , С4-Н), 7,01 (с, N10, 6,80-7,90 (м, аром. Н).
(В) ИК(С), см 1: 3260, 1752.
10
2,98 (д, Гц, NH), 4,15 (д, J 5 Гц, С4-И), 4,26 (д.д, ,8 Гц, ), 6,83 (с, NH), 7,00-7,80 (м, аром. Н).
П р и м е р 52. К раствору 0,9 г (ЗВ.,48)-4-метилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавл ют 0,503 г моногидрата п-толуолсульфо- Кислоты. Смесь обрабатывают анал-о20
Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавл ют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке с мой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавл ют 0,258 г пиридина, 0,426 г
/ с тг с.а „ ™. -.г тозиловои соли (3R,48)-З-амино-4-мегично примеру 45. Получают .),69 г то-2500
Л..,, ч -/тилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси
« ловой соли (ЗК,48)-3-амино-4-метил- тио-2-оксоазетидина. ДВР
пропилена в указанном пор дке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеИК«макс
: 3100-2900, 1798,
ние 30 мин при перемешивании с последующим перемешиванием в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давле нии. Остаток очищают на силикагельной колонке. Получают 0,308 г (3R,4S)-3- Г2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкар- Г Г Г ГГ - - -Я- Ьг-...-оксо1770 , 1755, 1190, 1185, 1120. 30
Пример 53. К раствору 0,228 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют при -10°С 0,137 мл дифосгена. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин
бавл ют при -70°С 15 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,80 г 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сийминоуксусной кислоты и 0,316 г триэтиламина . Смесь перемешивают в тече- Q ние 2 ч при -25°С, затем охлаждают до -70еС, с последующим добавлением 0,632 г триэтиламина, 0,69 г тозиловои соли (ЗИ,48)-3-амино-4-метилтиоазетидина .
1670, 1502, 1182.
3270, 1788, 1710,
Пример 55. К раствору 5,0 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола добав2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропи- л ют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- лена.-Температуру смеси повышают до фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство- 0°С в течение 1 ч при перемешивании. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при той же температуре,
ра гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же тем, пературе и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиес кристаллы собирают фильтрованием . Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединени (В).
затем концентрируют с последующим до- бавлением ТГФ и удалением получающих с в результате нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,461 г , (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина.
ик СиЛ
3255, 1758, 1670,
10
Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавл ют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке с мой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавл ют 0,258 г пиридина, 0,426 г
пропилена в указанном пор дке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеазетидина .
1670, 1502, 1182.
3270, 1788, 1710,
л ют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство-
ра гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиес кристаллы собирают фильтрованием . Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединени (В).
31 (А) ), см- s
16
КвР
мако-1
3290, 1755
1725.
ЯМР (CDC1), ч./млн: 3,10 (д, Гц, NH), 4,48-4,83 (м, СЭ-Н, С4-Н), 6,08 (с, NH), 7,17-7,65 (м, аром. Н) .
(В) ИК( ), 3300-3220, 1755.
ЯМР (CDCl3h ч./млн: 2,87 (д, J 8 Гц, NH)S 4,00 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,37 (д, Гц, С4.-Н), 6,52 (с, JNH), 7,10-7,70 (м, аром. Н).
Пример 56. К раствору 1,5 г (3R,4К)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидана в 20 мл ацетона добавл ют 0,72 г моногидрата п-толуолсуль фокислоты при охлаждении льдом. АнаВ-2- (4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавл ют при охлазчделогично примеру 45 получают 1,25 гнии лвдом Q 625 р измельченного в по.
тозиловой соли (ЗК,4Ю-3-амино-4- е-nnmnte п т„ пппнг,тпгп w ™
нилтио-2-оксоазетидина.
t ИК(х)макс), : 3090, 2850, 2740,
1780, 1205, 1175, 1118.
Пример 57. К раствору 2,65 г (ЗК,43)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 20 мл ацетона добав л ют при охлаждении льдом 1,27 г моногидрата р-толуолсульфокислоты с последующей обработкой аналогично примеру 45. Получают 1,9 г тозиловой соли (ЗИ,43)-3-амино-4-феншгЕио-2- оксоазетидина.
рошок п тихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном
25 давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавл ют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- мых веществ. Фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г
0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь
0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амин метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь пе мешивают в течение 1 ч при комнатн температуре, затем реакционную см
ИК(,С), см : 3240, 3140, 1050, 35 подвергают фильтрованию. Фильтрат
1980, 1920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128.
Пример 58. Аналогично примеру 49, но использу 0,19 г ДШ. 0,156 мл дифосгена, 0,732 г тозиловой соли (3&543)-3-ам но-4 фенилтио 2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена , получают 0,649 г (3R,4S)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-фенилтио-2-оксоазе- 5 1500, ИЗО
концентрируют, и остаток очищают силикагельной колонке с помощью хр матографии (этилацетат:н-гексан 1 Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(440 этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбокс до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтиооксоазетидина . КВг
АЛО КО
ИК(),
1760, 1710, 1
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц С5-Н), 5,93 (д, Гц,
тидина.
ИК(
ijjc), 3240, 3170, 3055
1752, 1652, 1535.
Я№ (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН,), 4,37 (с, ), 4,69 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 4,98 (д, Гц, СГН); 7,34 (c,, 7,30-7,60 (м,
Т
аром. Н), 9,04 (с, NH), 9,38 (д, J 8 Гц, NH), 12,84 (с, NH).
Пример 59. Аналогично примеру 54, но использу 0,57 г D-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс1662348
32
амидо)-2-фенилуксусной кислоты, 0,212-г триметилхлоргчлана, 0,143 г ДМФ, 0,193 г дифосгена, 0,273 г пиридина , 0,55 тозиловой соли (3R,4S)3- амино-4-фенилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена, получают 0,696 г (ЗЦ,43)(-4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-фенилтио-2-оксо- азетидина.
ИК(С), 3270, 1772, 1710,
1670, 1502.
Пример 60. К раствору 0,976 г
В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавл ют при охлазчдении лвдом Q 625 р измельченного в по.
nnmnte п т„ пппнг,тпгп w ™
рошок п тихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном
давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавл ют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- . мых веществ. Фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г
п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь
подвергают фильтрованию. Фильтрат
подвергают фильтрованию. Фильтрат
1500, ИЗО
концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке с помощью хроматографии (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(4 t этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбоксами- до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио2- оксоазетидина. КВг
АЛО КО
ИК(),
1760, 1710, 1673,
1500, ИЗО
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 (м, -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц, С5-Н), 5,93 (д, Гц, ,
7,63 (м, аром. Н), 8,90 (с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 9,83 (д, J Гц, NH)
Пример 61. К раствору 8,833 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламина в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,625 г измельченного в порошок п тихлористого фосфора при ох15
лаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при Пониженном давлении, и остаток промывают г-гексаном с последующим добавлением ТГ. Получающиес в результате нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г п-толуолсульфоната (3R, .Q 4К)-3-амино-4-метилтио-2-оксоазетиди- на и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим фильтрованием. Лильтрат концентрируют при пониженном давлении . Оста/ток промывают водным раствором кислого карбоната натри и водой в указанном пор дке, затем сушат. Получают 0,780 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксо- азетидина.
ИК( ), см- : 1760, 1660, 1545, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,06 (с, SCH3), 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,93 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,6 Гц, С3-Н), 7,50 (с,
8,84 (ш.с, NH), 9,53 (д, Гц.МН), 12,90 (ш.с, NH).
П р и м е р 62. К раствору 0,608 г п-толуолсульфоната (ЗК,4К)-3-амино-4- метилтио-2-оксоазетидина и 0,380 г 35 пиридина в 10 мл метиленхлорида добавл ют при охлаждении льдом при перемешивании раствор 0,581 г 3-(2,6-ди- хпорфенил)-5-метил-4-изоксазолил- карбонилхлорида в 5 мл метиленхлори- 40 да. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , затем ее концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают
20
25
Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмони , и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси добавл ют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.
П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавл ют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.
ИК(}
Квг
-
/ лакс;
), см : 1790, 1170, 1035, 1010.
Пример 65. Аналогично примеру 36, но использу смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).
(А) ), 3300, 1779,
1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,), 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,
с помощью хроматографии на силикагель-15 Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0ной колонке (этилацетат:н-гексан 7,6 (м, аром. Н).
1:1). Получают 0,550 г (3R,4R) (в) ИК(В )
(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазо-М(1КС
лилкарбоксамидо }-4-метилтио-2-оксоазетидина . 50
5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,90 (с, П р и м е р 66. К раствору 0,535 г
СНЭ), 2,83 (с, СН3), 4,70 (д, Гц,55 (ЗК,4К)-4-(1.-метил-1Н-тетразол-4-ил)-%
С4-Н), 5,50 (д.д, ,8 Гц, ),тио-З-тритиламино-2-оксоазетидина в
6,13 (d, Гц, NH), 6,50 (ш.с, NH), 5 мл ацетона.добавл ют 0,230 моногид7 ,40 (с, аром. Н).рата п-толуолсульфокислоты и смес
„Г - см : 1760, 1680, 1595,
макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),
Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмони , и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси добавл ют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.
П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавл ют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.
ИК(}
Квг
-
/ лакс;
), см : 1790, 1170, 1035, 1010.
Пример 65. Аналогично примеру 36, но использу смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).
(А) ), 3300, 1779,
1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,) 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,
Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0 (в) ИК(В )
М(1КС
5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). П р и м е р 66. К раствору 0,535 г
макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),
перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток промывают простым эфиром, затем раствор ют в 15 мл ТГФ«
Аналогично примеру 61 0,336 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксиимшюуксусной кислоты обраба- тывают, получа раствор соответствую- щего хлорин идрида кислоты в 10 мл ТГФ. Полученный таким образом раствор добавл ют при охлаждении льдом к раствору , полученному добавлением 0,270 г триэтиламина к полученному выше раст- вору в 15 мл ТГФ. к реакционной смеси добавл ют этилацетат, смесь промывают водой с последующей отгонкой растворител . Остаток очищают на силикагель- ной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,380 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4- (1 - метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио-2-оксо- азетидина. ,
Vft и
ИКОМО(СС), см : 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045-.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,72 (с, СН3), 3,37 (с, СН3), 4,35 (с, -СНг-), 5,73 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,38 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, Sx/H), 9,20
Т
(ш.с, NH), 9,50 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).
П р и м е р 67. Аналогично примеру 66 обрабатывают раствор 1,12 г (3R,4S)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)- тио-З-тритиламино-2-оксоазетидинй. в 5 мл ацетона, 0,491 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и 0,788 г 2-(2- хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-метокси имино-уксусной кислоты. Получают 0,650 г (ЗК.,48)-3-Ј(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио- 2-оксоазетидина.
,К6г
-1
ИК(}™ ХО), см1 : 3250, 1787, 1670,
1540, 1365, 1038, 820.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,88 (с, СН,), 3,92 (с, CH-j), 4,36 (с, -СН2-), 5,38 (д.д, ,8 Гц, Сэ-Н), 6,22 (д, Гц, С4-Н), 7,43 (с, HI 9,40
(с, HN), 9,51 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).
Пример 68. К суспензии 1,13 г 2-(-карбоксииминопропоксиимино)-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)угсусной кислоты в 15 мл мети знхлорида добавл ют 0,454 г дицикг иексилкарбодиими- да (ДСС), после того, как смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, нерастворимые вещества отфильтровывают.
В К) мл метиленхлорида суспендируют 0,598 г п-толуолсульфоната (3S, 4К)-3-амино-4-азидо-2-азетидинона, и при охлаждении льдом добавл ют 0,159 г пиридина, а затем 10 мл ДМФ. К полученному в результате раствору добавл ют приготовленный выше фильтрат , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (этилацетат: :трихпорметан:метанол 3:1:1). Получают 0,63 г (38,4К)-4-азидо-3- 2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-карбоксиме- тилиминокс -2-метил-пропионамидо - 2-азетидинона.
W
,КВР
:K(Mav ), см(: 3400/ 3200, 2105,
1768, 1600, 1520.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,36 (с, СН), 1,41 (с, СН3), 4,49 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,96 (д, Гц, С4-Н), 6,73 (с, Н ), 7,,55
Y
(м, аром. Н), 8,94 (с, NH), 9,88 (д, Гц, NH).
I
Пример 69. Смесь 0,615 г 2-1-Ј1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нйл)-изопропоксиимино1-2-(2-тритил- аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты, 0,180 г М-окси-5-норборнен-2,3-ди- карбоксимида и 0,210 г ДСС в 6 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 0,305 г п-толуолсульфоната (3R,4R)-3- амино-4-метилтио-2-азетидинола, а затем раствор 0,105 г триэтиламина в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из си- ликагел (этилацетат:трихлорметан: :н-гексан 2:2:1). Получают 0,40 г (3R,4R)3-Ј2-{j- (2-триметилсшшлэток сикарбонил)-изопропоксиимин6 -2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо 1 - 4-метилтио-2-азетидинона.
...чКвг .(
ик моисс см
1760, 1670, 152.
ЯМР (DHQO-d6), ч./млн: 0,03 (с, СН3), 0,9 (г. Гц, -СН2-), 1,5 (с, СН3), 2,10 (с, CHj), А,90 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, ), 7,0 7,6 (м, аром. Н).
Пример 70. К раствору 1,93 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола до- бавл ют раствор 0,64 г натриевой соли метилтиогликол та при перемешивании и при охлаждении льдом. Через 1 ч ра- Iстворитель отгон ют, и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промы- вают водой, затем растворитель отгон ют , и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (метиленхлорид:этилацетат 11:1). Получают 1,38 г (ЗК,4К)-4-метоксикарбонилметилтио-З-тритиламино-2-оксо- азетидина (А) и 0,92 г соответствующего (ЗК,48)-изомера (В).
(A)), 3310, 1760,
1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,86 (3,08) (АВкв, Гц, -СН2-), 3,61 (с, СН3) 2,98 (д, J-9 Гц, NH), 4,42 (д.д, J 6,9 Гц, С3-Н), 4,43 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с, NH), 6,8 7,5 (м, аром. Н).
(B)ИКО), : 1760, 1730,
1275, 1150, 697.
ЯМР (DMCO-dfe), ч./млн: 2,93 (ш.с,
-СЯ4- 1 с« сн) 3,,2 (м, С3-Н, С4-Н), 6,55 (ш.с, NH), 6,8-7,5 (м, аром. Н) .
0,59 г (ЗК,4К)-тритильного производного , полученного по методике, описанной в примере 70, раствор ют в 3 мл ацетона, к раствору добавл ют 0,251 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре . Растворитель отгон ют. Получают (3R,4К)-3-амино-4-метоксикарбонил метилтио-2-оксоазетидин.
К раствору продукта в смеси 20 мл воды и 15 мл тетрагидрофурана добавл ют при перемешивании и при охлавде нии льдом 0,388 г кислого карбоната натри . При поддержании величины рН реакционной смеси в интервале 7-8 с помощью добавлени кислого карбона- та натри к реакционной смеси добавл ют 0,571 г хлоргидрата 2-(2-хлор5
$ 0
5
0
5
0
5
ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Растворитель отгон ют, и получающийс в результате остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагел (этилацетат:хлороформ: :метанол 4:4:1). Получают 0,50 г (3R,4R)-3-Ј2-(хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- метоксикарбонилметилтио-2-оксоазети- дина.
ИК(), 3252, 1762, 1745,
1663, 1540, 1160, 1052.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,46 (с, ), 3,68 с, СН3), 3,89 (с, СН$), 4,37 (с, С1СНе-), 5,09 (д, Гц, Сф-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, СЪ-Н), 7,48 (с, Н);8,80 (ш.с, NH), 9,50
Y
(д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).
Пример 71. Аналогично примеру 70 получают (ЗК,45)(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -4-метоксикарбонилметил- тио-2-оксоазетидин.
), 3252, 1763, 1735,
1660, 1540, 1278, 1160.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3.56 (с, -СН2-), 3,68 (с, СНЭ), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, CICHi-), 4,75 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 7,41 (с,,, НЬ8,81 (с, NH), 9,36 (д, J
Y .
8 Гц, NH), 12,37 (ш.с, NH).
Пример 72. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсГ -4-к-бутнлтио-2-оксоаэе- тидин.
HK(, см 1: 3255, 1758, 1660, 1540.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,46 (м, -СНг-), 2,56 (т, J 7 Гц, -СНг-), 3,89 (с, СН3), 4,34 (с, -CHi-), 4,98 (д, Гц, ), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,49 (с, ), 8,81 (с, NH), 9,47 (д, J
У
9 Гц, NH).
Аналогично примеру 70 получают соответствующий (ЗК,48)-изомер.
, VJBr
HK(dc} CM : 3265 1762 166° 1540.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,89 (т, . ,ц, CH3), 1,48 (м, ), 2,65 (т, Гц, -СНг-), 3,91 (с, СНЭ), 4,37 (с, ), 4,68 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,68 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с Н), 8,81 (с, NH), 9,34 (д, J
Y
9 Гц, NH).
П р и .1 е р 73. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)-3-Ј2-(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- |ацетамидо -4-изопропилтио-2-оксоазе- тидин.
ИК(), 3250, 1760, 1660,
1540, 1U50.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20, 1,25 ( каждый д., Гц5 СНз), 3,06 (м, СН-)3,88 (с, СН3), 4,35 (с,
I
C1C1V), 5,06 (д, С3-Н)5 5,41 (д.д, ,9 Гц, С4-Н), 7,46 (с, Н ),
Y
8,74 (ш.с,- NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).
Следу методике примера 70 получают соответствующий (3R,AS)-изомер,
ИК(С), 3275, 1760, 1689,
1580, 1542, 1365, 1322, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,28 (д, J-7 Гц, СН3), 3,15 (M,lCH-i, 3,90
(с, СН3), 4,37 (с, С1СНг-), 4,68 (д.д, J-2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, J 2 Гц, Сф-Н), 7,39 (с, Н ).
(с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,88 (ш.с, NH).
Пример 74. Аналогично примеру 70 получают (3R,4S)-3-JV(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4- (н-пропилтио) -тиокарбо- нил -тио-2-оксоазетидин.
ИК(КС), 3250, 1770, 1662,
1540, 1263, 1043.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,97 (т, Гц, С1Ц), 1,70 м, -СН2-), 3,39 (т, Гц, ), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН4-), 5,05 (д.д, J- 2,8 Гц, С3-Н), 5,73 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н), 12,8 (ш.с, NR)
Т
П р и м е р 75. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop
г
0
5
о
5
°
5
Q
ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо |-4-циклогексилтио-2-оксо- азетидин.
ИК(С), см- : 1765, 1665, 1545,
1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,,0 (м, -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 7,48 (с, /Н), 8,76 (ш.с, NH), 9,42 (д, J Т 8 Гц, NH).
Аналогично примеру 70 получают соответствующий (3R,4s)-H3OMep.
ИК(ЦЈС), см : 1760, 1660, 1540,
1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,0 2,1 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН6), 4,36 (с, С1СН2-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,74 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с,
Н), 8,60 (с, NH), 9,36 (д, J
Y
8 Гц, NH).
Пример 76. Аналогично примеру 1 получают 3-бензилоксикарбоксами- до-4-этокси-3-метокси-2-оксоазетидин.
ИК(), 3275, 1780,
1690, 1495, 1120.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,15 (т, Гц, СНЭ), 3,48 (с, СН3), 3,62 (кв, -СНг -), 4,91 (м, С4-Ю, 5,14 (с, -СНг-), 5,88 (с, NH), 7,30 (с, NH), 7,30 .(с, аром. Н).
Пример 77. К раствору 1,4 г (3S,4R)-4-a4eTOKCH-3-TpHTRnaMHHO-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют при перемешивании при охлаждении льдом раствор 0,51 г натриевой соли N-ацетилцистеамина в 30 мл метанола . Через 30 мин растворитель отгон ют , и полученный остаток раствор ют в этилацетате.
Раствор промывают водой, затем растворитель отгон ют. Получают 1,6 г 4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-три- тиламино-2-оксоазетидина, который раствор етс в 10 мл ацетона,
К раствору добавл ют 0,682 г моногидрата п-толуолсульфокислоты с по- следукицим перемешиванием в течение 45 мин. Ацетон отгон ют, и полученный в результате остаток собирают фильтрованием и промывают эфиром. Получают Ь-толуолсульфонат З-амино-4- (2-ацетамидоэтил)-тио-2-оксоазетидин.
4
Данный продукт раствор ют в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, к нему добавл ют 0,904 г кислого карбоната натри . При поддержании величины рН реакционной смеси в пределах 5 7-8 добавл ют кислый карбонат натри и 1,432 г гидрохлорида 2-(2-ацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида.
Реакционную смесь перемешивают в 10 течение 30 мин и экстрагируют этил- ацетатом. После промывани водой экстракт подвергают перегонке дл удалени растворител . К полученному продукту добавл ют эфир, и полученный 15 твердый продукт собирают фильтрованием . Получают 1,5 г (3R)-4-Ј(2-ацет- амидоэтил) -тио -3- .- (1 -хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетиднна.20
ИК(), : 3370, 3270, 1735,
1650, 1530, 1360, 1270, Ю40.
ЯМР (DMSO-ds), ч./млн: 1,82-Г,84 (с, СН3), 2,68 (м, -СН2-), 3,89-3,91 25 (каждый с., СН3), 4,40 (с, С1СН2-), 4,74 (д, Гц, Сф-Н), 5,02 (д, J Гц, С4-Н), 4,67 (д.д, J-2,8 Гц, СЭ-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,40-7,48.. 30
Пример 78. К суспензии 0,8 г В-2-тиенил-2-уреидоуксусной кислоты в 12 мл ацетонитрила добавл ют при охлаждении льдом 0,952 г тионилхло- рида. Смесь перемешивают в течение 35 10 мин с последующим упариванием досуха . Получают кристаллы, которые собирают фильтрованием.
К суспензии 0,598 г п-толуолсуль- фоната (38,4К)-3-амино-4-азидо-2-оксо-40 азетидина в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,64 г пиридина, 2 мл окиси пропилена, полученные выше кристаллы и 10 мл диметилформамида в указанном пор дке при -70°С. Реакционную смесь 45 перемешивают в течение 3 ч при 0°С с последующим концентрированием. Полученное в результате вещество очищают с помощью хроматографии на силикагель- ной колонке (этилацетат:н-гексан 2:1).,0 Получают 0,55 г (38,4К)-4-азидо-3-(В- 2-тиенил-2-уреидоацетамидо)-2-оксо- азетидина.
ик(кс 326° 2110 1650, 1535.
ЯМР (DMSO-d6), ч.млн: 5,10-5,40 (м, ССН), 5,69 (д, Гц.-CH-i,
I
5
10 15 о- - 20
25 30
35 40 45 - .,0
55
8 .42
5,73 (с, NH4), 6,76 (д, Гц, NH), 6,90-7,60 (м, аром . Н), 8,99 (с, NH), 9,25 (д,- Гц, NH).
Прим ер 79. Аналогично примеру 54 получают (3R,4S)-3-ЈD-2-(2- оксинмидазилидин-1-ил-карбоксамидо)- 3-фенилтио -2-оксоазетидин.
ИК макеЬ 3255 1775 1695 i1665, 1505, 1480, 1268.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,19 3,43 (м, -СН2-), 3,62 3,84 (м, -СН2-), . 4,56 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,39 (д, ,
I
7,33 (с, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 8,95 (с, NH), 9,03 (д, Гц, NH), 9,19 (д, Гц, NH).
П р и м е р 80. Аналогично примеру 54, получают (33,48)-4-азидо-3- Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо1-2-оксоазетидин .
ИК(С), см : 3300 3240, 2090,
1772, 1705, 1660, 1505, 1255.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,10 3,40 (м, ), 3,60-3,88 (м, ), 4,84 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д, Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,СН-),
7,36 (с, аром. Н), 7,54 (с, NH), 8,98 (с, NH), 9,00-9,20 (м, NH).
П р и м е р 81. 0,405 г метилового эфира (3-транс)-3-метокси-4-метилтио- З-п-нитробензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-((-изопропилиден)ук- сусной кислоты обрабатывают 0,283 г перманганата кали в растворе 7,5 мл пиридина и 0,5 мл воды. Получают 0,096 г (35-транс)-3-метокси-4-метил- тио-2-п-нитробензилоксикарбоксамидо- 2-оксоазетидина.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 2,10 (с, СН3), 3,51 (м, CHj), 4,72 (с, С4-Н), 5,29 (с, -CHj.-), 6,22 (с, Н), 6,98 (с, NH), 7,55 8,17 (каждый д., Гц, аром. Н).
П р и м е р 82, Аналогично примеру 16 получают (38-транс)-3-р)-2-(4- циклогексил-2,3-диоксо-1-гошеразин- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо 1-3- метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин.
.HK(j), см : 3270, 2925, 1770, 1705,. 1670, 1500, 1170.
ЯМР (CDC13), ч.млн: 1,94 (с, СН3) 3,39 (м, СН3), 4,68 (с, С4-Н), 5,57 (д, Гц,-CH-V м
I
-CHj,-), 6,95 (с, NH), 7,2-7,6 (м, аром. Н), 7,50 (с, NH), 9,84 (д, J 7 Гц, NH).
П р и м е р 83. Аналогично примеру 54 получают (38,43)-4-азидо 3- D-2- З-метил -З- (метилкарбамоил ) -1 - уреидоЧ- -фенилацетамидо -2-оксо- азегндин,
Пм4
3275, 2100, 1770
ИК(С), смИ
1675, 1495.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,08 (с, СНЭ), 4,55 (м С,-Н), 5,00-5,02 (каждый д, Гц, С4-Н), 5,37 (д, Гц,СН-), 7,36
(с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,07 (д, Гц, NH), 9,87, 9,92 (каждый, д., Гц, NH).
П р и м е р 84. Аналогично примеру 54 получают (38,4В.)-4-амидо-3-Јо- 2-(4-этил -2,3-диоксо-1 пиперазинкар- боксамидо)-3-С S)-формилоксибутан- амидо 2-оксоазетидиц.
ИК(С), 3270, 2102, 1772
1703, 1665, 1510, 1175.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СНЭ), 3,42 (д, Гц, -СН4-), 3,58 (м, -СНг-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,,S Гц,-СН), 5,14 (м, С3-Н),
5,30 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (м, -СН-, 8,18 (с, СНО), 9,04 (с, NH),
9,14 (д, Гц, NH), 9,39 (д, J 8 Гц, NH).
Аналогично примеру 54 получают соответствующий изомер (3S,4S).
ИК(), 3275, 2110, 1782 1715, 1670, 1515, 1180.
7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл ацеЯМР (DMSO-tl), ч.млн: 1,11 (т, J 7 Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,30-3,70 (м, СНг), 3,42 (д, J 7 Гц, -СНг-), 3,88 -v4,08 (м, -СН2-), 4,50А-4,67 (м, СГН ,,02 (д,
|,-с тонитрида, к которому добавл ют при
Гц, ), 5,,52 (м,- СН); охладдении льдом 0,244 г серебр ной
Iсоли N-ацетилцистеамина и 0,75 г ио8 ,19 (с, СНО), 8,99 (с, NH), 9,02 (д, дида натри , тщательно перемешивают Гц, NH), 9,39 (д, Гц, NH).в течение 5 ч. Нерастворенные вещест
5
0
Пример 85. Аналогично примеру 54 получают 3-(2- горацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метокс и нноацетамидо-4- фтор-2-оксоазетидин.
178° -1670 154° 1300, 1040.
П р и м е р 86. Аналогично примеру 70, получают (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2 хлорметилацетамидо1-4-ме- тилтио-2-оксоазетидин.
ик(/иа«) 175° 171° 1670, 1510, 1180.
Прим ер 87. Аналогично примеру 54, получают (ЗК,4К)-4-трет-бутил- тио-З- В-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазин:сарбоксамидо)-3-(з)-формилок- сибутанамидо |-2-оксоазетидин.
3270, 1765, 1710,
..xNKBr. - СМ :
1672, 1512, 1188.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, CH-s), 1,09 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СН3), 1,77 (м, -СНа-), 2,48 (т, Гц, ), 3,42 (q, Гц, -СН4-), 3,60 (м, -СЧг-), 3,95 (м, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц,
I
4,92 (д, Гц, Сф-Н), 4,26 (м, ,-СН-), 8,18 (с, СНО), 8,84 (с,
0
5 NH), 9,10 (д, Гц, NH), 9,45 (д, Гц, NH).
Пример 88. Аналогично примеру 54 получают (33,4К)-4-азидО-3- { Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбо- ксамидо-2-фенилацетамидо)-3-(S)-фор- милоксибутанамидо1-2-оксоазетидин.
BS1 ч - 3260, 2105, 1775,
СМ 1722, 1705, 1665, 1518, 1265. 5 ЯМР (DMSO-d, ч./млн: 3,,50 (м, -СН2-), 3,,90 (м, -СН2-), 5,19 (м, С3-Н, С„-Н), 5,57 (д, J
8 Гц,-СН- (м аР°м- н)
I
7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл аце
ва тщательно отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и растворитель отгон ют. Остаток очи- t щают с помощью хроматографии на колон- ке (AcOEt :СНСЦ :8 :1 . Получают 0,297 г 4-(2-ацетиламидоэтил)-тио-3- тритиламино-2-оксоазетидин.
) 3250 1750 167° 1615, 1485, 1260.
0,076 г тритил-производного, полученного выше, раствор ют в 20 мл ацетона , добавл ют при охлаждении льдом 0,46 г гидрата-п-толуолсульфокислоты с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре Смесь концентрируют. К остатку добавл ют эфир. Получают твердый 3-амино4- (2-ацетамидоэтил)-тио-2 -оксоазе- тидин. Этот продукт добавл ют с перемешиванием при -70°С к суспензии 0,95 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетами дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида и 1,0 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена, к которой добавл ют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной в течение 1ч.
Реакционную смесь концентрируют, а нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (AcOEt:СНС13:СН3ОН 3:8:1). Получают 0,814 г 4-(Е-2-ацетамидови- нил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2- метоксииминоацетамидо |-2-оксоазети- дина.
), 3420, 3260, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045.
Пример 90. 3,0 г (3S,4S)-3- карбобензоксамидо-4-ацетокси-2-оксо- азетидина раствор ют в 25 мл ацето- нитрила, к которому добавл ют 2,34 г уксуснокислого цинка и 3,4 г этил- гликол та этила в указанном пор дке с последующим перемешиванием в течение 7 ч при 65-70°С.
Растворитель отдистиллировывают и остаток раствор ют в уксуснокислом этиле с последующей промывкой в воде и концентрируют. Остаток очищают с пмощью хроматографии на силикагелевой колонке (этилацетат:п-гексан 1:1). Получают 0,372 г (38,4К)-3-карбобенз оксамидо-4-этоксикарбонилметокси-2
0
5
0
5
0
5
0
5
оксоазетидина (А) и 0,604 г соответствующего изомера (3S,4S) (В).
(A)ИК(Г№), см : 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260.
(B)ИК(е), см-1: 3310, 1790,
1772, 1736, 1690, 1525, 1240, 1112.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 4,15 (q, Гц, -СН2), 4,20 (с, -СНг), 4,31 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д.д, Гц, С4--Н), 5,05 (с, -СПг-), 7,36 (с, аром.Н), 7,96 (д, Гц, NH), 8,80 (с, NH).
К раствору 0,482 г (33,45)-изомера (В), полученного выше, в 20 мл ТГФ добавл ют 0,40 г палладиевой черни. Смесь перемешивают в течение 30 мин в потоке водорода. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до объема 3 мл.
К суспензии 0,574 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетилхлорида и 0,456 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена добавл ют с перемешиванием при -70°с приготовленный раствор тетра- гидрофурана, к которому добавл ют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение 1 ч.
Смесь концентрируют, к остатку добавл ют тетрагидрофуран и насыщают водным раствором хлорида натри .
Слой тетрагидрофурана отдел ют и высушивают на безводной поверхности магни .
Растворитель отдистиллировывают, а к остатку добавл ют простой эфир.
Получают 0,601 г (38,45)-3- 2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-этоксикарбонилметокси- 2-оксоазетидина.
Vftvi i
ИК(акс), см : 3260, 1762, 1660,
1542. I
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, СГЦ), 3,66 (q, Гц, -С%-), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, -С%-), 4,52 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,91 (д, J 1 Гц, ), 7,39 (с Н), 8,95 (с,
Y
NH), 9,23 (д, Гц, NH), 12,84 (ш. c,-NH).
Изомер (3S,4R).
ИК(К8У1 ), 3260, 1760, 1665,
VMOKC
Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипераоксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений ) .
1555.
пример 91. К раствору 0,612 г,,. „ .-,
/оо о / -j r зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- (35-транс)-3-метокси-4-метилтио-3- 5.-J
п-нитробензилоксикарбоксамидо-2-оксо- азетидина в 20 мл метанола добавл ют 0,9 г (10%) палладий-у гл ер од (50 мае %). Смесь перемешивают 50 мин при комнатной температуре в потоке водорода.
Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавл ют 0,9 г (10%)
палладий-углерода и перемешиваютс / с /-п /--, ,-,
15 , 5,63 (каждый д , Гц,-СН10
Г/О ь.|
ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,
1670, 1500, 1220, 1180, 1012.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),
50 мин в потоке водорода.1
Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Концентрат раствор ют в 30 мл хлорида метилена.
К раствору 1,5 г 2-(2-хлорацетами--,,,,,„ .,, ,„ г„
,чо 7П РУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- дотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-уксус- Ш ,...Jr
ной кислоты в 30 мл хлорида метилена, содержащего 1,7 г пиридина, добавл ют
J
9,27, 9,31 (каждый д , Гц, N11), 9,78, 9,82 (каждый д , Гц, NH) . Пример 94. Аналогично приме (2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
с перемешиванием при температуре
-30ЛС приготовленный как указано вы- 251660 154Q 12go 1Q48
ше, раствор хл°РВДа метилена и 0,5 мл ( } . 3 g, (
оксихлорида фосфора в указанном} 5,20-5,40 (м, С.-Н, ), 7,40
пор дке. После 30 мин растворитель(f)
отдистиллировывают, a octaTOK раст- п
вор ют в этилацетате и промывают во-NH) (
дои. Растворитель отдистиллировы- П р и м е р 95. Аналогично примевают , а ос-таток очищают с помощьюру полух1ают 4-(2-ацеТамидоэтил)- хроматографии на силикогельнои колон- ч Го //
X (CHCU:AcOEt-1:5). Получают 0,384 г™о-3-{2-(п-хлоРацетамидотиазол-4-ил)v -3 - 2- { 2-оксо-3-(тиофен-3-альдоиминр)ИК (), см(: 3230, 1765, 1670,
макс
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, 40 СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314
7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,
45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).
1535.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СН3), 3,63 (с, СН3), 4,05 (с, СН3), 4,37 (с, CICHjr), 4,88 (с, С4-Н), 7,75 с,.10Пример 92. Аналогично приме-,
/т« /« /тГоПример 96.К раствору 1,8 г
ру 70 получают (38,4Ю-4-азидо-3-Г2-( ./ /о
/,„ (3R,4Ю-3-амино-4-(2-ацетамидоэтил) (4-этил-2.3-диоксопиперазинкарбокса- ч
ч .-I 0„тио-2-оксоазетидин-толуолсульфокисломидо )-4-пентинамидо -2-оксоазетидина w r.
Кбг-7ты г тРиэтиламина и 10 мл метиИК (9.дйхс), см : .бО, 2105, 1756, Q ленхлорида, охлажденного лед ной во17ПЧ tAfiS 1snoД°й, добавл ют раствор соответствую щего хлорангидрида в 10 мл хлорида
HliP (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, J метилена. Хлорангидрид приготавлива- 7 Гц, СН), 2,71 (м, -СНг-), 2,84 (м, ют из 2,2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол- НС), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,56 55 4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметилсилил (м, ), 3,92 (м, -СНг-), 5,10этоксикарбонил)-этоксиимино 1 уксусной
5,16 (каждый д.д, ,8 Гц, ),кислоты, 1,02 г пентахлорида фосфора
5,30, 5,32 (каждый д, Гц, ),и 35 мл метиленхлорида согласно per 9,06 (м,- NH), 9,41 (д, Гц, NH). se известному методу.
Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипера ,,. „ .-,
оксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений ) .
зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- .-J
с / с /-п /--, ,-,
, 5,63 (каждый д , Гц,-СН
Г/О ь.|
ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,
1670, 1500, 1220, 1180, 1012.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),
д , Гц,-СН .,, ,„ г„
J
д , Гц, N11), д , Гц, NH) . Аналогично примеРУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- ,...Jr
(2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
1660 154Q 12go 1Q48
) 3290, 1760, 1-720, 1670, 1520, 1390, 1264, 1220. ,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314
7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,
45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).
,
Смесь перемешивают 30 мин, концентрируют под пониженным давлением, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (AcOEt:CH3OH 9:1). Получают 0,83 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- (2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-Г1-метил-(2-триметилсилэтоксикар- бонил) -этоксиимино ацетамидсн -2-оксо азетидина.
....... ч КВг ,-I
см
1760, 1660, 1545,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д.д ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).
П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетами860 , 840.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,00 (т,15
, Гц, -СН2-), 1,60 (с, СН3), 1,63 I (с, СН3), 1,95 (с, СОСН3), 2,76 (с,
-СН2-), 3,60 (м, -СНг-), 4,20 (с,
Гц, ), 4,26 (с, -CHt-), 5,03
(д, Гц, ), 5,60 (д.д,
4,8 Гц, С3-Н), 7,03 (ш.с, NH), 7,46
(с, Н), 7,80 (га.с, NH), 8,45 (д, J
I 8 Гц, NH). р и м е р 97. К 0,915 r (3R,4R)-г5 До)-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- амино-4-метилтио-2-оксоазетидина п-то- азетидин. луолсульфокислоты добавл ют 3 мл пири-ИК(ч ) см
дина, перемешивают 10 мин при 25°С иплаке
выпаривают досуха под пониженным дав- лением..30
Смесь 1,85 г 2-(2-тритиламинотиа- зол-4-ил)-2-р-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил) -этоксиимино - уксусной кислоты 0,54 г М-окси-5-нор- борнен-2,3-дикарбоксимида, 0,62 г ДСС 35 и 15 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при 25°С. К этой смеси добавл ют приготовленный как указано выше твердый амино-производный, с последующим
3260, 1770, 1666
ГЧ X.
1542.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,
S
II
С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),
7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31
Y
перемешиванием в течение 2 ч под флег-40 (д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
NH).
мой.
Реакционную смесь подвергают фильтрации , фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке
NH).
Пример 100. Следу процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток (AcOEt:н-гексан 1:1). Получают 0,6ь.г45 сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- (ЗК,4ТО-4-метилтио-3-2-(2-тритилами-илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксинотиазол-4-ил )-2-р-метил-1-(2-три- метилсилилэтоксикарбоншт)-этоксиими- -2-оксоазетидина.
50
иминоацетамидо -4-(2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).
1775, 1735, 1680,
. ИК(;)Алакс) см 1620, 1520.
Я14Р (CDC13), млн. д. : 0,03 (с, СН,), 0,83 (т, Гц, -СНг-), 1,63 (с, СН3), 1,70 (с, СН3), 2,10 (с, СНЭ), 4,20 (т, Гц, -СН2-), 4,96 (д, Гц, С4-Ч), 5,66 (д.д, ,8 Гц, СуЮ, 6,60 (ш. с, NH),
55
Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.
ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40
6,83 (cJ4/H ), 6,90 (ш.с, NH), 8,06
II
(д, Гц, NH).
Пример 98. Аналогично примеру 77 получают (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсЛ- 4-(2-формамидоэтил)-тио-2-оксоазети- дина (смесь цис- и транс-соединений).
ИКС О- см
3260, 1758, 1660,
1540, 1039.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д. ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).
П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетамиДо )-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- азетидин. ИК(ч ) см
плаке
3260, 1770, 1666
ГЧ X.
1542.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,
S
II
С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),
7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31
Y
(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
NH).
Пример 100. Следу процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксисииминоацетамидоТ-4-Ј2- (п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- (2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).
Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.
ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с,, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40
(д.д, ,8 Гц, ), 7,40, 7,48 (каждый с., .,Н ) 8,21 (кажY
дый д., Гц, аром. Н). 8,77, 8,79 (каждый ш. с, NH).
Пример 101. Аналогично примеру 77 получают (3R,4К)-4-(2-ацетами доэтил)-тио-3-Ј2-(2-формамндотиазол- 4-ил)-1-(тетразол-5-ил)-метоксииминоацетам що -2-оксоазетидин .
ИК(С), : 1755, 1660, 1545,
1290, 1010.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (м, -СНг-), 3,24 (м, -СН2-), 4,98 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,42 (с, И), 8,32 (т, J
Y
6 Гц, NH), 8,52 (с, ОНО), 8,75 (с, NH), 10,00 (д, Гц, NH).
Пример 102. К охлажденному льдом раствору 1,8 г (35,4И)-3-амино- 4-азидо-2-оксоазетидина, п-толуол- сульфокислоты, 5 мл метиленхлорида, 20 мл окиси пропилена и 0,48 пиридина добавл ют 1,2 г хлорида 2-триметил силилэтоксикарбонила. Смесь перемешивают 30 мин и концентрируют под пони- женным давлением.
К концентрату добавл ют этилацетат и нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на сили- кагелевой колонке (этилацетат:п-гек- ), получают 1,085 г (3S,4R)-4- азидо-3-(2-триметилсилилэтоксикарб- оксамидо)-2-оксоазетидина.
ИК ма1сс 3300 2100 178° 1750, 1700, 1530.
Пример ЮЗ. 0,845 г (3S,4R)- 4-азидо-3- 2- (2-тритиламинотиазол-4- ил)-2- Ј1 -метил-1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-этоксиимшю -ацетами- до -2-оксоазетидина получают из 0,589 г (38,4К)-3-амино-3-азидо-2- оксоазетидин толуолсульфонила (полученный в примере 45, так же, как опи- сано в ссылочном примере 97) .
ИК( ), см( : 3350, 3280, 2112,
1780, 1730, 1675, 1520.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,03 (с, СН3) 0,97 (т, Гц, -СНг-), 1,95 (с, СН,), 1,97 (с, СН3), 4,21 (т, Гц, -СНг-)„ 5,33 (д, . Гц, Сц-Н), 5,56
(д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,75 (с,..Н
,6,83 (с, NH), 6,93 (, NH), 7,31 (с, аром. Н), 8,15 (д, Гц, NH).
Пример 1. К раствору 0,45 г (38,45)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетидина в 4 мл ДИФ добавл ют 0,515 г серного ангидридпиридинового комплекса, и реакцию провод т в течение 5 дней. Затем добавл ют 20 мл ди- этилэфира в масло, которое отдел ют от него, промывают 10 мл диэтилэфира, раствор ют в воде, обрабатывают смолой Dower 50 W-Na (Dow chemical Co.) и очищают на колонке XAD-11 со смолой Rohraand. Haas Co. В результате получают 0,462 г натри (35,48)-4-ацетокси- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
ИК(С),
3550, 3250, 1768,
1725, 1635, 1290, 1255, 1058 макс.
ЯМР (DHSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,54 (с, -СНг-), 4,76 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 6,21 (д, Гц, С4-Н), 6,90-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).
Пример 2. К раствору 0,586 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил) -2 -метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомеров) в 5 мл ДМФ, добавл ют 0,402 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 7 дней. Теми же приемами, что и в примере 1 получают 0,22 г натри - (3S,4 S)-4-ацетокси-З- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфоната (ан- ти-изомер).
), : 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, 1038.
ЯМР №130-46),ч./млн: 2,04 (с, СИ,) 4,00 (с, С1Ц), 4,34 (с, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц, С,-Н), 6,23 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,93 (с,.,Н ), 9,25 (д
Т Гц, NH), 12,77 (с, NH).
Аналогично получают 1,88 г син-изо мера.
-
: 3425, 3260, 1780,
1750, 1670, 1280, 1240, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,06 (с, С%), 3,87 (с, СНЭ), 4,33 (с, -СНг-), 4,77 (д.д, у 2,9 Гц, С3-Н), 6,10 (д,
Гц, С4-1П, 7,ЗА (с Н), 9,45
И I (д, Гц, NH), 12,87 (с, N10.
Пример 3. К раствору 0,101 г натри (3S,4S)-4-ацетокси-З-f2-(2- хлорацетамидотиазол-4-нл)-2-меток- сииминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфокат (-син-изомер) в 4 мл воды добавл ют 28,4 мг натри метилдитио- карбонат при охлаждении льдом с перемешиванием . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают и - фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 55,4 г натри (35,48)-4-аце- токси-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин (син-изомер).
КВч
t
ИК(йкс), см : 3240, 1785, 1770
1735, 1665, 1620, 1282, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, CHj), 3,15 (с, СЧ3), 4,71 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,07 (д, Гц, С4-Н), 6,71 (с Н 7J3 (с, -WH2),
Y
9,35 (д, Гц, NH).
Пример4. К раствору 0,101 г натри (35,45)-4-ацетокси-3- 2-(2- хлорацетамидо)-2-оксоазетидан-1- сульфонат (анти-изомер) в 4 мл воды добавл ют 29 мг натри монометилдити карбонат, охлажденный льдом при перемешивании , а смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11 (Rohm and Нааз Co.). Получают 48 мг натри (3S,4S)-4-ацетокси-З-| 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат (анти-изомер).
ИК(ЛГКе),
3460, 3350, 1780,
1750, 1730, 1665, 1610, 1280, 1240, 1040.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,04 (с, СН3), 3,94 (с, СН3), 4,73 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,23 (д, Гц, ), 7,02 (с, -Шг), 7,32 (с, .Н , 9,18 (д, Гц, NH). Т
Пример 5. К раствору 0,18 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют серный ангидрид-пиридиновый комплекс 0,19 г и реакцию провод т в течение 11 дней. Аналогично примеру 1
г
0
5
0
получают 0,13 г натри (3R,4R)-4-Me- тилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(Је), 3370, 1785, 1685,
1290, 1250, 1058.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -СНЈ-), 5,15 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,71 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH).
Примерб. К раствору 0,2 г (3S, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- метокси-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ, добавл ют 0,255 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Затем добавл ют 30 мл диэтилэсрира, а масло, которое отдел ют от него, промывают ди- этилэфиром до получени кристаллов, которые собирают фильтрацией после промывки этиловым спиртом. В результате получают 0,226 г пиридиниум (3S, 4R)-3-6eH3iuioKCHKap6oKcaMHflo-4-MeTOK- си-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
0
икОКв),
АЛЛ Vrt f 9
см 1; 3180, 1770, 1690,
В /wue 1250, 1060.
ЯМР (DMCO-dЈ), ч./млн: 3,44 (с, СН3), 4,79 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,02 (с, -СН2-), 5,05 (д, Гц,
-Н ), Ь,20 (m.c.-HN-I.SS (с,
аром. Н), 8,03 (т,
NH),
8,57 (т,
45
8,90 (д, Гц,
Пример /. К раствору 0,201 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлороацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидина(син-изомер, цис-, транс-смесь) в 3 мл ДМФ добавл ют 0,16 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 30 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натри (35)-4-азидо :: | 3-Ј2-(2-хлороацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дин- -сульфоната(син-изомер, цис-, транс-смесь).
ИК()С), : 3420, 3275 (выступ ), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,88 (с, СНз), 4,13 (с, -СНг-), 4,59 (д.д,
,8 Гц, транс С3-Н), 5,19 (д, Гц, транс С4-Н), 5,19 (д.д, J 4,8 Гц, цис С3-Н), 5,42 (д, Гц, цис С4-Н), 7,40 (с, цис J-P, 7,43
(с, транс И) 9,45 (д, Гц, цис
.. Y
NH), 9,48 (д, Гц, транс NH), 12,70 (с, NH).
П р и м е р 8. К раствору 0,233 г (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксиитноацетамидсГ -4-ме- тилсульфонил)-2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомер) в 3 мл добавл ют 0,18 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т 22 дн . Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натри (3R,4R) (2-хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо 4-метилсульфонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер)
ИК(
КВп
-I
3450-3400, 1685
мстЬ см 1672, 1280, 1260, 1052.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,84 (с, СН3), 4,33 (с, -СНв-), 5,15 (д, J 5 Гц, ), 5,71 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 7,53 (с, Н), 9,45 (д, J
Т 9 Гц, NH), 12,88 (с, NH).
Дальнейша очистка с помощью хроматографии на колонке дает 0,023 г анти-изомера.
K&hJ, 3450-3400, 1785
HK(W 1675, 1285, 1260, 1052.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,98 (с, СН3), 4,33 (с, -СНг-), 5,20 (д, j 6 Гц, С,-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 7,83 (с If ), 8,35 (д, J
Т 10 Гц, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 9. К раствору 0,201 (ЗК,45)-4-этилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,226 г серного ангидрид-пириднового комплекса и реакцию провод т в течение 5 дней.
Аналогично примеру 1 получают 0,084 г натри (ЗК,45)-4-этилтио-3- феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
™
3425, 1765, 1670,
0
5
0
0
5
5
1240, 1050.
ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 1,18 (т, Гц, СВ3), 2,62-2,90 (м, -СН,-), 4,55 (с, -СНг-), 4,70 (д.д, ,9 Гц, С3-И, д, Гц, Сф-Н), 6,88-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).
Пример 10. К раствору 0,128 г (3R,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,145 г серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Затем 30 мл диэтилового эфира добавл ют и масло, которое отдел ют от него, промывают диэтилэфи- ром до получени кристаллов. К раствору этой соли пиридина в 20 мл воды добавл ют Doxrer 50W-Na смолу и смесь перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают , а фильтрат лиофилизируют. В результате получают 0,115 г натри (3R,,4R)-4-3TnnTHo-3 eHOKCHaueTaMHflo2-оксоаз етидин-1-сульфонат.
ИК(С), см-1: 3400, 3325, 1760,
1665, 1240, 1058.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,16 (т, Гц, СН5), 2,73 (д, Гц, -СН2-), 4,57 (с, -СНг-), 5,12-5,38 (м, С3-Н),
CV-H), 6,88-7,46 (м, аром. Н), 8,83
(д, Гц, NH) .
П.рим ер 11. К раствору 0,30 г (3R,4R)-4-MeTmrcynHjjoHmr-3 eHOKCH0 ацетамидо-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,338 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 3 дней. Аналогично примеру 1 получают 6 мг натри (3S,
5 4R)-4-мeтилcyльфинил-3-фeнoкcиaцeт- амидо-2-оксоаз етидин-1-сульфонат.
.,, . - ИК( см
3500, 3400, 1780,
1765, 1520, 1300-1200, 1055, 1020.
Прим ер 12. К раствору 0,220 г . (3 S,4 S)-4-ацетокси-З- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-метоксииминоацетамидр -2-ок- соазет дина(син-изомер) в 4 мл ДМФ, добавл ют 0,430 г серного ангидрид- пиридина и реакцию провод т 10 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,089 г (син-изомер) и 36,2 г (анти-изомер) динатри (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(2- сульфонатаминотиазол-4-ил)-2-метоксинминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
Син-изомер.
), 3450, 3230, 17
1665, 1512, 1232, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,08 (с, CHj), 3,87 (с, СН3), 4,75 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,09 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, Ш, 9,46 (д, J
Y
8 Гц, NH), 10,00 (ш. с, NH). Анти-изомер.
: 3450, 3260, 17
™«О.
1660, 1512, 1228, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН$), 3,99 (с, СН3), 4,73 (д.д, .Т 2,8 Гц, Сз-Ю, 6,23 (д, J-2 Гц, С4-Н)20 7,58 (с, Н). Д ГЧ ш
Y
9,70 (ш.с, NH).
При дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонке получают 25 34,1 мг натри (38,48)-4-ацетокси- 3-Ј2-(сульфонатаминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина(син-изомер).; -I
9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш Пример 14. К раствору 0,250 г натри (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавл ют 73 мг монометилдитиокарбонат натри , охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают , а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натри (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
ч 3240-3325, 1785,
1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,
,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,
ИК(О
см
1660, 1522, 1230, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,09 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,70 (д.д, J 2,8 Гц, Сз-Н), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, И ), 9,17 (с, NH),
9,28 (д, Гц, NH), 9,96 (ш.с, NH). Пример 13. К раствору 0,432 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј 2-(2-хпорацет- амидотиазол-4-ил)-2-изопропоксиимино- ацетамидоЗ 2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ
добавл ют 0,318 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 10 дней.
Аналогично примеру 1 получают 0,306 г натри (35,45)-4-ацетокси-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-2-сульфонат.
3420, 3270, 1780,
3400, 3250, 1775, 30 %), 9,21 (д, Гц, NH)..
Пример15.К раствору 0,50 г (38,48)-4-ацетокси-3- р-2-(4 этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1 мл ДКФ добавл ют 0,32 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,19 г натри (38,48)-4-ацетокси-3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфоната.
,ХВР х i
35
40
ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,
45 1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.
ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),
ик( О
3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 50 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,
-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50
(с, аром. Н).
1760, 1668, 1540, 1280-1230, 1042.
ЯМР (DMSO-du), ч./млн.: 1,22 (д, Гц, СН-}), 2,06 (с, СН3), 4,104 ,50 (м,СН- с -СНг 5
I 4,77 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,13 (д,
Гц, С4-Н), 7,34 (1Н, г,х Ц),
В
9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш) Пример 14. К раствору 0,250 г натри (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор- ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавл ют 73 мг монометилдитиокарбонат натри , охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают , а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натри (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
ч 3240-3325, 1785,
1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,
,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,
%), 9,21 (д, Гц, NH)..
35
40
,ХВР х i
ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,
1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.
ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),
3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,
-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50
(с, аром. Н).
П р и ,м е р 16. К раствору 0,415 г (ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 1,5 мл ДМФ добавл ют 0,32 г серного
ангидридпиридинового комплекса и реакцию провод т 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,065 г натри (ЗК,48)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазинкарбоксамидо)-2-Аенилацетами- до1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат.
ИК(С), см 1: 1760, 1700, 1б65,
1505, 1240, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,02 (с, СН3), 3,62 (с -СНг-), 3,90 (м, ), 4,80 (д.д, ,8 Гц, Cj-II), 5,42 (д, Гц,
-СН-) (д. Г« )
(с, аром. Н), 9,18 (д. Гц, Ч), 9,70 (д, Гц, NH).
Пример 17. К раствору 0,44 г (38,48)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- Аенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1,5 мл ДШ добавл ют 0,4 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 5 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,060 г (3R,4Ю-4-азидо-3-{Ъ-2-(4-этил-2, 3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацетамид-2-оксоазетидин-1-сульФонат натри .
см 1: 2110, 1780, 1710,
2
.
3
1680, 1515, 1260, 1050.
ЯМР(Ш50-а6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СЧ3), 3,56 (м, -СН2-), 3,90 (м, -СЧ2-), 4,44 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,44 (д, Гц,СН-), (с, аром. Н),
9,28 (д, Гц, NH), 9,76 (д, Гц,4 NH).
Пример 18. К раствору 0,50 г (3S, 43)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДШ добавл ют раствор 0,55 г серного ан-. гидрид-ДМЛ-комплекса в 3,75 г ДМФ при -70°С. Реакцию провод т при охлаждении льдом в течение 10 ч. После добавлени 0,285 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,481 г натри (3S,4S)-4- 5 ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(161), см 1
макс 3381 1782, 1710, 1512, 1255, 1070, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 5,07 (с, -СН2-), 6,13 (д, Гц,
1760,
С4-Н), 7,-40 (с, аром. Н), 8,21 (д, 1-9 Гц, NH).
Пример 19. К раствору 0,214 г (35,48)-4-ацетокси-1-1:-бутилдиметил- силил-З-фенилацетамидо-2-оксоазети- дина в 3 мл Д№ добавл ют раствор 0,175 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,19 мл при -70°С и реакцию провод т от -5 до 5°С в течение
2 дней. После добделени 0,091 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,163 г натри (33,48)-4-ацеток- си-З-фенилацетамидо-2-оксоазетидин- 1-сульфонат.
,
ИК(акс), см : 3450-3370, 1785,
1760, 1662, 1628, 1280, 1240, 1068, 1043.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,03 (с, СН3), 3,46 (с, -СНг-), 4,63 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, аром. Н), 8,96 (д, Гц, NH).
Пример 20. К раствору 0,156 г (35,48)-ацетокси-1-1:-бутилдиметилси- лил-3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2- оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,105 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,71 мл ДМФ при -70°С и реакцию провод т от -5 до 5°С в течение 2 дней. После добавлени 0,055 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,06 г натри (38,48)-2-ацетокси- 3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2-оксо- азетидин-1-сульфонат.
(
см 1: 3425, 3275, 1785,
1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042.
ЧМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, СН3-), 4,65-4,68 (каждый д.д, J 1,8 Гц, Оз-Н), 5,60 (с,-СН-), 6,08,
I
6,13 (каждый д., Гц, С4-Н), 7,26- 7,70 (м, аром.Н), 9,37 (д, Гц, NH).
Прим ер 21. Раствор 0,10 г натри (38,48)-4-ацетокси-3-бензилокси- карбоксамидо-2-оксоазетидин-1-сульфо- ната в 5 мл воды перемешивают в потоке водорода в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют. Упом нутым выше приеп- мом получают 0,060 г натри (38,48)- 4-ацетоксиамино-2-оксоазетидин-1-суль- фонат моноацетат.
ЛВг
см : 3450, 3270, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, CHS), 3,81 (д, Гц, С3-Н), 5,82 (д, Гц, С4-Н).
Пример 22. К раствору 0,70 г (ЗК,4К)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл Д11Ф добавл ют 0,8 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Ана-1 логично примеру 1 получают 0,61 г натри (3R,4R)-4-(бензотиазол-2-ил)- дитио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- ,дин-1-сульфонат.
ик( 1768 1670 152° 1
АЛ (А КС
1280, 1240, 1052.
Пример 23. К раствору 0,446 г (3S,4S)-4-ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолин-1-ил-карб- 2 оксамидо)Г -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,306 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
2.09мл ДМФ и реакцию провод т при
0°С в течение 2 дней. После добавле- 2 ни 0,159 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,141 г динатри (38, 48)-4 ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксо-3-сульфонатимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)|-2-оксоаз.етидин-1- 3 сульфонат.
ИК(а&), 3275, 1775, 1710,
1660, 1525, 1270-1270-1220, 1041.
ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 2,04 (с, 3 СН3), 3,62 (м, -СН2-), 4,66-4,70 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,84 5,86 (каждый д., Гц,) 6,03,
I 6,15 (каждый д., Гц, ), 7,30-4
8.10(м, аром.Н), 8,82-8,91 (каждый, д., Гц, NH), 9,27-9,30 (каждый д., Гц, NH).
Далее получают 0,162 г натри (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидо)3 2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(ПКО), см 1: 3450, 3310, 1780,
1710, 1668, 1520, 1250, 1045. 5
Пример 24. К раствору 0,30 г (38)-4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)- 2-(2-окс9Имидазолидин-1-ил-карбоксами- до)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70 °С раствор 0,322 г серно-5 го ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,19 мл ДМФ пиридина. Аналогично примеру 1 получают 0,0732 г динатри (38)-4-азидо-3-Ј2- (бекзотиофен-3-ил)-2-(2-оксо- З-сульфонатимидаэолидин-1-ил-карбок- самидоУ}-2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(С), см-1: 3500-3400, 3300,
2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 12601225 , 1050.
Далее получают 0,056 г натри (3S)- 4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)-2- (2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксами- до5 -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
HK(MaKc} 3275 2102 177° 1710, 1660, 1520, 1255, 1048.
Пример 25. К раствору 0,349 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изочропоксииминоацет- амидо2 2-оксоазетидина в 3 мл Д1 № добавл ют при -70°С раствор 0,322 г серного ангидрид-даФ-комплекса в 2,2 мл ДМФ и реакцию провод т при О С в течение 2 дней. После добавлени 0,17 пиридина аналогично примеру 1 получают 0,254 г натри (35)-4-азидо- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.
КВг
- I
ИК(КС), 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,25 (д, Гц, СН3), 4,16 (транс), 4,36 а (цис), (каждый с., ), 4,30-4,50 (м,-СН) М1 (Д.Д, ,8 Гц,
.
транс С3-Н), 5,21 (д, Гц, транс С4-Н), 5,23 (д.д, ,8 Гц, цис ) 5,48 (д, Гц, цис ), 7,41 (цис), 7,44 (транс), (каждый с., хЛ-0 9,34 .(транс), 9,38 (цис), (кажY
дый д., Гц, NH), 12,72 (цис), 12,86 (транс), (каждый с., NH).
Пример 26. К раствору 0,22 г (3S, 4R)-3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-4-фе- нилацетокси-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,24 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 0,96 мл ДМФ.. Реакцию провод т при 0°С в течение 17 дней. После добавлени 0,109 г пиридина аналогично примеру 1 получают О., 186 г натри (38(4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо | 4-фенилацетокси-2-оксоацетидин-1-сульфоната .
. «
63,1662348
: 3400, 3275, 1780,
1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (ABq, ,9 Гц, -СН2-), 3,87 (с, СН3), 4,36 5 (с, -СНг-), 5,42 (д.д, ,9 Гц, СЬ-Н), 6,37 (д, Гц, С4-Н), 7,25 (с, аром. Н), 7,30 (с, Н ), 9,42 (д,
Т Гц, NH), 12,86 (с, NH).
Пример 27. К раствору 0,10 г натри (35,4К)-3-Г2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 7 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,027 г натри моно- метилдитиокарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. При этом получают 0,044 г натри (3S,4R) (2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).
Пример 29. К раствору 0,267 (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)
Ю Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 м ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,26 серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию провод т при О в течение 2 дней. После добавлени
J5 0,138 г пиридина аналогично примеру получают 0,302 г натри (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,
20
ацетамидо -4-фенилацетокси-2-оксоазе- 25 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,253 ,70 (м, -СН2-), 3,38fc, Гц, -СН4-), 3,82-4,00 (м, -СНг-), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,43 (д, J 7 Гц,-СН-) Гц,
тидина-1-сульфоната,
3420, 3320, 1790,
1740, 1663, 1522, 1275, 1248, 1048.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,87 (ABq, 3Q ,14 Гц, -СНг-), 3,92 (с, CHj), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,34 (д, Гц, С4-Н), 6,58 (с,,,Н ), 7,15
(с, NH), 7,25 (с, аром. Н), 9,32 (д, Гц, NH).
Пример 28. К раствору 0,294 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3,12 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси до35
40
Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,129 г пиридина аналогичн примеру 1 получают 0,305 г натри (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)
Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натри (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)ч ), см
/
бавл ют 0,24 г пиридина и затем 20 мл
эфира. Масл нистое вещество отдел ет- 2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1с , после чего дважды промываетс эфи- сульфоната.
ром с последующим добавлением тудач кв
этанола.ИК(
Получающиес кристаллы (пиридинова соль) собирают фильтрацией. Кристаллы суспензируют водой, и суспензию обрабатывают Dowex 50W-Na смолой (Dow 8- Chemicals). Фильтрат лиофилизи- руют. Получают 0,326 г натри (3R,4R) 4-ацетилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо55
MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772
1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J
азетидин-1-сульфоната.
1522 , 1240, 1052.
3390, 1770, 1690,
64
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).
Пример 29. К раствору 0,267 г (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,26 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию провод т при в течение 2 дней. После добавлени
0,138 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,302 г натри (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,
0
5 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,25
Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 30. К раствору 0,30 г (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натри (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1ч ), см
/
ч кв
ИК(
5
MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772,
1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J
3 Гц, С4-Н), 5,43 (д, Гц,-СНЧ
I
7,38 (с, аром. Н), 9,38 (д, Гц, Ш), 9,75 (д, Гц, NH).
65
Пример 31. К раствору 0,25 г (ЗК,4К.)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсЛ-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,227 г раствора серного ангидрид-ДМФ-комплекса при -70°С в 1,56 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 3 дней.
После добавлени 0,12 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,208 г натри (3R,4R)-4-ацетилтио-З- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль фоната.
,Wr ик(лп),
см
макс - 3460 327° 177° 1665, 1538, 1260, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,86 (с, СН3), 3,93 (с, СН3), 4,38 (с, -СН--), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,87 (д, Гц, СГН), 7,70 (с, И), 8,65
Y
(д, Гц, NH), 12,94 (ш.с, NH).
Пример 32. К раствору 0,10 г натри (ЗК,4К)-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1 -суль фоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,030 г монометилди- тиокарбоната натри . Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,016 г натри (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-{ 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(), см-1: 3400, 1770, 1668, 1552, 1270, 1245, 1050.
Пример 33. К раствору 0,30 (3R,4 S)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлораце амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце амидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,273 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,86 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,142 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри (3R,4 4-ацетилтио-3-р-(2-хлорацетамидоти зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -- 2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ик(ОСМ
3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045.55
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,37 (с, СН), 3,8 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-), 4,95 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д,
2348
Гц, С4-Н), 7
66 ,44 (с,
Y
Ji ) 9,54
10
(д, Гц, NH), 12,86 (и.с., NH) .
Пример 34. К раствору 0,11 г натри (ЗК,48)-4-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоацетидин-1-суль- фоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,036 монометилдитио- карбоната натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Аналогично примеру 3 получают 0,032 г натри (ЗК,45)-4-ацетилтио-3- Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
3410, 3315, 1768,
«Осм
аром
1665, 1515, 1270, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч. /млн: 2,36 (с, СНд), 3,84 (с, СН3), (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д, Гц, С4-Н), 6,79 с ) (с ш 9,42 (д, J
Y
8 Гц, NH).
Пример 35. К раствору 0,25 г (3R,4R)(4-этил-2,З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилсульфонил-2-оксоазети- дина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,202 мг серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,38 мл ДМЛ и реакцию провод т при 0°С в течение 9 дней. После добавлени 0,158 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,194 г натри (3R,4R)(4-3Turc-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидоТ -4-метилсульфонил-2- оксразетидин-1-сульфонат.
аром
ИК(е), 3420, 3290, 1780,
1705, 1670, 1505, 1280, 1252, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН-з), 2,95 (с, СН3), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,50-3,72 (м, -СНг-), 3,804,2 (м, -СНг-), 5,08 (д, Гц, С4-Ю, 5,67 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 5,75 (д, Гц,-ОН- 7,22-7,50 (м,
аром
Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,94 (д, Гц, NH).
П р и м е р 36. К раствору 0,15 t натри (3R,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,044 г натри моно- метилдитиокарбоната. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. Аналогично примеру 3 получают 0,078 г натри (3R,. 4R) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната. .-{
«Осм 1: 3400, 3325, 1782,
1670, 1612, 1520, 1278, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 3,82 (с, СН3), 5,16 (д, Гц, С4-Н), 5,70 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,98 (с, Н} 7,13 (ш.с, NH2), 9,34
(д, Гц, NH).
Пример 37. К раствору 0,341 г (3R, 48)-4-метилтио-3- 2-(2-метилтио- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ ,п оксоазетидин-1-сульфоната.
п /Ч Л J Л 1-4fcV/lyOl«
добавл ют при -70 С раствор 0,400 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,7 мл ДМФ. Реакцию провод т при О С в течение 2 дней. После добавлени 0,206 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,246 г натри (3R,4S)- 4-метилтио-3-Ј2(метилтиоацетамидо-. тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
Л -
KB I MQKO
икОГ.Л
см : 3480, 3275, 2115,
25
1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,
ИК(). см 1: 3425, 3250, 1765, 30 Гц, (м, аром. Н),
ЛАОКО
1658, 1540, 1280-1245, 1045,
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, ОН,-), 2,22 (с, СН3), 3,38 (с, -CHg-X 3,90 (с, ОСН5), 4,62 (д, Гц, С4-Н), 4,87 (д, Гц, С3-Н), 7,38 (с. у,,.
Пример 38. К раствору 0,30 г (38,43)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,307 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,18 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,164 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,272 г натри (38,4К)-4-азидо-3- п-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиэнилацетамидо 2-оксоазетидин-1- сульфоната.
), : 3480, 3270, 2105,
1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т,
9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).
П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
4П 1,75 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натри (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4 ,с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .
смТ1
50
55
3450, 3250, 1765,
1668, 1540, 1260, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48
т
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натри (ЗК,48)(2-хлорацетамидоJ 7 Гц, CHj), 3,40 (q, Гц, ), тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 3,52-3,68 (м, -СНг-), 3,86-4,04 (м, 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфона
5
-СН4-), 4,47 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,12 (д, Гц, Сф-Н), 5,72 (д, J 8 Гц,с|-|-1, 6,96-7,54 (м, аром. Н),
I
9,35 (д, Гц, NH), 9,70 (д, J 8 Гц, NH).
Пример 39. К раствору 0,25 г (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тие- нилацетамидо7-2 -оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,263 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,99 мл ДМФ и реакцию провод т при 0°С в течение 3 дней. После добавлени 0,137 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,224 г натри (38,48)-4-азидо-3- pD-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилацетамидоГ -2оазетидин-1-сульфоната .
lyOl«
KB I MQKO
икОГ.Л
см : 3480, 3275,
1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,
9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).
П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
П 1,75 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натри (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .
смТ1
3450, 3250, 1765,
1668, 1540, 1260, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48
т
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натри (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,044 г монометилдитиокар- боната натри . Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,057 г натри (3R, 48)(2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метил- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната. .KRP
; иш
,8 Гц, С,-Н), 5,22 (д, Гц, Ч-Ю, 7,46 (с, Н) 9,46 (д,
Т
Гц, NH), 12,83 (ш.с, NH).
Пример 44. К раствору 0,30 г (35,4К)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо |-2-оксо зетидина в 2 мл ДМФ
3410 3320 1765 Ю Добавл ют при -70°С раствор 0,356 г
серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,185 г пиридина аналогично прн- 15 меру 1 получают 0,259 г натри (3S,
MQKC CM
|1665, 1528, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СРЦ), 3,85 (с, СН3), 4,68 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, Гц,
С4-Н), 6,70 ( ), 7,18 (m.c,NH)j 45)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- IIзол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 12-оксоаз етидин-1-сульфоната.
9,36 (д, Гц, NH).
Пример42. К раствору 0,25 г (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,260 г серного ангидрид-ДМ -ком20
ик(О см
3480, 3250, 2120,
1780, 1675, 1542, 1280, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
готекса в 0,98 мл ДМФ. Реакцию прово- 25 С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J
д т при О С в течение 3 дней. После добавлени 0,136 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,157 г натри (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1Y
8 Гц, NH).
Пример 45. К раствору 0,454 г (ЗК,48)-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол-4пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилацет- о ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фениламидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-тио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в тече1670 , 1502, 1275, 1238, 1188, 1045. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т,
Гц, СН3), 2,15 (с, СН3), 3,40 (q,
Гц, -СНг-), 3,48-3,70 (м, -€%-),
3,82-4,04 (м, ), 4,54-4,73 (м,
сульфоната.
«о. «
3275, 1765, 1705,
, ние 3 дней. После добавлени 0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натри (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазеС -Н , С4-Н), 5,71 (д, Гц,СН- ид тидин-1-сульфоната.
1„„, ..-
6,96-7,54 (м, аром. Н), 9,40 (д, J
9 Гц, NH), 9,72 (д, Гц, NH). Пример 43. К раствору 0,30 г
346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.
Пример 46. К раствору 0,15 г
2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,355 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени 0,185 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,269 г натри (35,4К)-4-азидо- . оксоазетидин-1-сульфоната.
та в 4 мл воды добавл ют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натри . Смесь перемешивают 1,5ч 50 при комнатной температуре.
Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натри (ЗК,43)(2-амино / Ни
ИК(0), см
тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- До -4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-суль- мак.с ™ 3490, 3250, 2110,;5 фоната. 1775, 1667, 1535, 1260, 1048.i
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,91 (с, -™ см 34«. 3320, 1768, СН3), А,36 (с, -СНг-), 4,57 (д.д, 1660,. 1610, 1522, 1270, 1245, 1045.
ик(О см
3480, 3250, 2120,
1780, 1675, 1542, 1280, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J
}
Y
ние 3 дней. После добавлени 0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натри (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
„„, ..-
346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.
Пример 46. К раствору 0,15 г
та в 4 мл воды добавл ют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натри . Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре.
Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натри (ЗК,43)(2-аминоПример 47. К раствору 0,440 г (ЗК,4к)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацета- мидоЗ 4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,460 г комплекса серный ангидрид-ДМФ в 3 мл ДМ. Реакцию провод т при 0°С 48 ч. После добавлени 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,154 г натри (ЗК,4Н)(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тизнилацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
| ИК(С), 1760, 1705, 1670,
1500, 1240, 1145.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 1,93 (с, SCH-j), 3,55 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, J 6,4 Гц, С3-Н), 5,90 (д, Гц, -CH-t,&.90-7,53 (м, аром. Н), 9,36
I (д, Гц, NH), 9,83 (д, Гц, NH),
Пример 48. К раствору 0,470 г (3R, 4К)(2-хпорацетамидртиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,550 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса. Реакцию провод т при О С 48 ч. После добавлени 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,365 г натри (3R, 4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ИК(,), см 1 : 1765, 1670, 1540,
1260, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,30 (с, ), 4,01 (с, СН3), 4,46 (с, -СН2), 5,26 (д, Гц, ), 5,50 (д, Гц, Cj-H), 7,65 (с, Н )
Y
Пример 49. К раствору 0,250 г натри (3R, 4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 8 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,078 г монометилдитиокар- бамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,052 г нат- ри (ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.
), см 1: 1760, 1665, 1615,
1525, 1260, 1045.
ЯМР (DMSO-dg.), ч.млн: 2,30 (с, СН3), 3,96 (с, -СИ -), 5,23 (д, J 4 Гц, ), 5,43 (д, Гц, СГН),
Л03 (c.).
I
Пример .0. К раствору 0,50 г (3R,4R)(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо |-4- метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С 18 ч. После добавлени 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,270 г натри )-3-Јз-(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
ЛК6У,
ИКС), см : 1760, 1660, 1595,
1500, 1250.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,16 (с, СН3), 2,75 (с, СН3), 5,02 (д, J 4 Гц, С3-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 7,56 (с, аром. Н), 8,74 (д, Гц, NH).
Пример51.К раствору 0,558 г (3R, 4S)-3-f2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо 1 -4- (1 - метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,268 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,0 мл ДМФ. Реакцию провод т при 3 дн . После добавлени 0,087 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,443 г натри (3R,45)(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(1-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазети дин-1-сульфоната.
ma MciicP см : 1795, 1676, 1540,
1285, 1043.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,87 (с, СН3), 3,93 (с, СНз), 4,37 (с, -СНг), 5,42 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,30 (д, Гц, Ц-Н), 7,42 (с, Н ) 9,65
Y
(д, Гц, NH). I
Пример 52. К раствору 0,300 г
натри ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо7 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-ок соазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды и 4 мл буферного раствора (рН, 6,56) добавл ют при охлаждении льдом
73
0,0689 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,106 г натри (3R,4S)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидб -4-(1-метил-1Н-тетра- зол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
4 3320, 1786, 1661, 10
ИК(С«) СМ
16623
1608, 1520, 1270, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,83 (с, СН3), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 6,31 (д, Гц, С4-Н), 6,74 (с, Н), 7,16 (щ.с, ЫН4), 9,52 (д, J«
Т
8 Гц, NH).
Пример 53. К раствору 3,40 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ 4-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,268 г серного акгид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМФ.
Реакцию провод т при 0°С 7 дней. После добавлени 0,176 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,318 г натри (ЗК,4К)-3-С2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
1778, 1660, 1540,
1300, 1043.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,69 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,35 (с, -СН2-), 5,69 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 6,48 (д,
Гц, ), 7,23 (с, Н), 9,58
п
(д, Гц, NH).
Пример 54. К раствору 0,260 г натри (3R, 4К)(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- ( 1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната в 20 мл 50%-ного метанола добавл ют при охлаждении льдом 0,0597 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,093 г натри (ЗК,4К)-3-р-(2-аминотиазол-4- ил ) -2-метоксииминоацетамидо -4 - (1 -ме- тил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната . КбиI
3420, 3320, 1786,
1чОРI
см 1671, 1520, 1285, 1053.
) -
10
15
20 25
- )д
234874
ЯМР (DMSO-dff), ч./млн: 3,68 (2Н, СН,), 3,87 (ЗН, СН,), 5,68 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 6,42 (с,ХхН ),
6,46 (д, Гц, С4-Н), 7,12 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH).
Пример 55. К раствору 0,367 г
(35,4Ю-4-ацетокси-2-Јв-2(4-этил- 293-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидсГ|-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрида- ДМФ-комплекса в 2,5 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С 7 дней. После добавлени 0,195 г натри (3S,4R)-4- ацетокси-3-Јв-2-(4-ЭТИЛ-2,. 3-диоксо- 1-пиперазичкарбоксамидо)-2-тиенил- ацетамидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната.
. vBtiI
), см : 3280, 1780, 1750,
1710, 1668, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 1,71 (с, СНЭ), 3,39 (д, Гц, -СНг-), 5,28 (д.д, J 4,9 Гц, С3-Н), 5,80 (д, Гц, -СН),6,18 (д, Гц, ), 9,28
( д, Гц, NH), 9,72 (д, Гц, С4/-Н).
Пример 560 К раствору 0,206 г (3S,4R)-4-ацетокси-3-тиенилацетам1г- до-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 4 дней. После добавлени 0,182 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,135 г натри (35,4К)-4-ацетокси- 3-тиенилацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
3450, 3350, 1770,
™(
1740, 1668, 1530, 1290, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,96 (с, СН3), 3,69 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,21 (д, Гц, ), 6,82-7,02 (м. аром. Н), 7,23- 7,44 (м, аром. Н), 8,88 (д, Гц, NH).
Пример 57. К раствору 0,404 г (3S, 4R)-ацетокси-3- 2-(2-хлорацетами- дотиазолг4-ил)-2-метоксииминоацетами- доЗ 2-оксоазетидина в 3 мл дал добав-«- л ют при -70 С раствор 0,147 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 3,1 мл ДМФ..Реакцию провод т при 0°С в тече10
166234876
, 5,43 (д, Гц, ) Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н)
Н
К раствору 0,156 г динатри
4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинот ил)-карбоксилатометилиминокси тилпропионамидо -2-азетидинон фоната в 15 мл 50%-ного метан бавл ют 0,84 мл N-HC1 при ох нии льдом. Смесь перемешивают комнатной температуре 2,5 ч. П лаждении льдом добавл ют 0,07 лого углекислого натри , и по го смесь перемешивают 20 мин и нол отдистиллировывают. Нераст шиес вещества отфильтровывают фильтрат очищают на XAD-11 хр графической колонке. Получают динатри (35,4к)(2-амин 4-ил)-карбоксилатометилиминокс метилпропионамидо -4-азидо-2-а динон-1-сульфоната.
fA L.
ИК(0„лт), 3390, 211
75
ние 7 дней. После добавлени 0,237 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,373 г натри (35,4К)-4-ацеток- си-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- 5 тидин-1-сульфоната.
. 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,02 (с, СН5), 3,89 (с, СНЭ), 4,36 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,29 (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, Ш, 9,37 ,
Т
(д, Гц, NH), 12,8 (ш.с, NH).
Пример 58. К раствору 0,187 г натри (3S,4Н)-ацетокси-3-Ј2-(2-хлбр- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсП-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 6 мл буферного раствора (рН 6,86) добавл ют при охлаждении льдом 00048 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают 2 ч при ком-г
натной температуре аналогично приме-nftAV/v aKe
ру 3. ПолучаютL 0,078 г натри (3R,4R)-25
4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфоната.
,,„, ч
Wob см
3420, 3320,
1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240, 1042.
30
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,6 СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с,
Пример 59. К раствору 0,625 г (38,4К)-4-азидо-3- 2- Ч2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксиметшшминокси -2метилпропионамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют раствор 0,459 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 1,8 мл ДМФ и реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,238 г пиридина, и смесь промывают эфиром. Остаток разлагают в 50%-ном этаноле. При охлаждении льдом добавл ют 0,504 г би- карбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Этанол отдистиллировывают, а остаток очищают на XAD-11 хроматографичеекой колонке. Получают 0,181 г динатри (3S,4R)-4-азидо-3- 2- (2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2-метилпропионамидо -2-азетиди- нон-1-сульфоната.
3390, 2105, 1770,
. N Кбх . 1 CM
1615, 1320, 1270, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,58 (с, СН3), 1,65 (с, СЧ3), 4,46 (д, Гц,
10
234876
, 5,43 (д, Гц, ), 6,63 (с, Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н).
Н
К раствору 0,156 г динатри (3S,4R)4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинотиаз ол-4 - ил)-карбоксилатометилиминокси -2-ме- тилпропионамидо -2-азетидинона-1-суль- фоната в 15 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,84 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. При охлаждении льдом добавл ют 0,070 г кислого углекислого натри , и после это- го смесь перемешивают 20 мин и метанол отдистиллировывают. Нерастворившиес вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на XAD-11 хромато- графической колонке. Получают 0,067 г динатри (35,4к)(2-аминотиазол- 4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2- метилпропионамидо -4-азидо-2-азети- динон-1-сульфоната.
fA L.
ИК(0„лт), 3390, 2115, 1775,
5
nftAV/v aKe
25
30
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,67 (с, СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с, Н ).
Пример 60. К раствору 0,40 г (3R,4R) 1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-1-метилэтоксиимино - 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетами- до)-4-метилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют, 0,80 г тетра-п-бутил- фтористого аммони . Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин ДМФ отдистиллировывают, а остаток раствор ют в этилацетате и промывают водой. Растворитель затем отдистиллировывают . Получают 0,400 г тетра- п-бутиламмони соль (3R,4R)(1- карбокси-1-метилэтоксиимино)-2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)ацетамид о -4- метилтио-2-азетидинона. Продукт раствор ют в 2 мл ДМФ и при -70°С добавл ют раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ, после чего реакцию провод т в течение 2 дней при ОвС. После добавлени 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,150 г натри (3R,4R) -3-Ј2-(1-карбок си-1-метилэтоксиимино)-2-(2-тритилами нотиазол-4-ил)ацетамидо -4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.
см
-1
1760, 1660, 1610,
бавл ют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натри (3R,4S)-3к раствору и, та г натри ок.чк;- Го /о/ о
г„ .. ;. с |2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-23-1 2-и-карбокси-1-метилэтоксиимино) - 5й - .
- ме тг гг1мттммнпатт« т ммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -
2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетами- до -4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфо- ната в 15 мл 50%-ного метанола добавл ют 1,0 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнат- ной температуре 2 ч. Аналогично вышеописанному получают динатрий (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силат-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат.
5
метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
ИКС})), 2330, 1763, 1742
ЛпЦ КС
1665, 1540, 1273, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н
««о. «-1
1760, 1675, 1600,
9,49 (д, Гц, NH).
К раствору 0,272 г натри (3R,4S)1250 , 1050.
- л-ч . A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У
« /ЈЛМ е Р i n Раствору9° 40 г,0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (38,4К)-4-азиДо-3-В-2-уреидо-2-тиенил О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- ацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ -п 4
ч ,-„, бонилметил-тио-2-оксоазетидин-1-сульдобавл ют при -20 С раствор 0,594 г . с е ,/ „
т„ фоната в 6 мл буферного раствора (рн серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0 s-i a о о г™ тГ6,86) добавл ют 67,8 мг монометилди2 ,2 мл ДМФ. Реакции предоставл ют75
возможность проводитьс при 0°С 2 дн , К реакционной смеси добавл ют 0,307 г
тиокарбамата натри при охлаждении льдом. После перемешивани в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натри (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,131 г натри (38,48)-4-азидо-3-(В-2-уреидо- 2-тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната (А) и 0,198 г динатри (38,48)-4-азидо-3- р-2-(3-сульфонато- уреидо)-2-тиенилацетамидоЗ-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (В).
А) ик( см
-t
3315, 2120,
1770, 1660, 1520, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 5,25 (д, Гц, С3-Н), 5,54 (д, Гц, С4-Н), .
5,76 (c.-TCH-J, 7,03-7,67 (м, аром. Н) .40 Н)« , f2
(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,
, Y
(В) ИКО ), см 1 : 3320, 2120,
1775, 1665, 1520, 1242, 1050.
ЯМР (UMSO-d6), ч./млн: 5,26 (д, Гц, С3-Н), 5,56 (д, Гц, С4-Н), 5,76 (c, 7,05-7,63
(м, аром. Н).
Пример 62. К раствору 0,485 (3R,4S)-3-(2-xnopaueTaMHfloTHa3on-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-меток- сикарбонилметилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,495 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,85 мл ДМФ. Реакции предоставл ют проводитьс при О С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натри (3R,4S)-3Го /о/ о
|2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2й - .
ме тг гг1мттммнпатт« т ммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -
5
метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
ИКС})), 2330, 1763, 1742,
ЛпЦ КС
1665, 1540, 1273, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н
9,49 (д, Гц, NH).
К раствору 0,272 г натри (3R,4S) A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У
0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- -п 4
.
Н)« , f2
тиокарбамата натри при охлаждении льдом. После перемешивани в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натри (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
vA и 4
ИК(лаке), см : 3420, 3320, 1763,
1722, 1661, 1610, 1520, 1275, 1043.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,
(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,
5
0
5
, Y
Гц, НН).
Пример 63. К раствору 0,74 г 4-(Ё-2-ацетамидовинил)-тио-3- (2-хлор- ацетамидо) -2-метоксииминоацетамидо - 2-аксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,734 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,88 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С два дн . К реакционной смеси добавл ют 0,38 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,157 г натри (3R,4R)-4-(E-2-a4eTaMHAOBHHmi) - тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетиднн-1-суль- фоната
791662348
- - 1766, 1670, 1620,
1542, 1265, 1045.
Пример 64. К раствору 0,138 г (38-цис)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- этокси-З-метокси-2-азетидинона в 1,5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 0,86 мл ДМ. Реакции позвол ют проводитьс при 0°С четыре дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,088 г натри (ЗЗ-цис)-З-бензилоксикарбокс- амидо-4-этокси-3-метокси-2-азетидинон 1-сульфоната.
К ч -1
3390, 1775, 1715,
К суспензии 0,315 г натри (3R, 15 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,074 г монометилдитио- карбамата натри при охлаэедении льдом После перемешивани в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натри (3R,4R)1490 , 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,03 (т, 20 Гц, СН3), 3,34 (с, СН3), 4,91 (с, С4-Н), 5,07 (ABq, -CH2-), 7,37 (с, аром. Н), 8,12 (с, NH).
Прим ер 65. К раствору 0.161 г 0 г0 ,, „
, у л v.о25 3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси (38-транс)-3-метокси-4-метилтио-3-р u-
нитробензилоксикарбоксамидо-2-азети- динона в 1,5 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидиминоацетамидо -4-метоксикарбонилме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
), СМ-4
3420, 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
рид-ДМФ-комплекса в 0,86 мл ДМФ. Реакции позвол ют проводитьс при 0°С четыре дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,138 г натри (ЗЗ-транс)-З3420 , 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3) 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н
oijr- CTlvi , I J4 i псчучл. и i ativ-/ ,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }
метокси-4-метилтио-3-р-нитробензилок-35 Э ч ,U 7 S n , , (°
Н), 7,13 (ш.с, NH,), 9,42 (д, J
сикарбоксамидо-2-азетидион-1-сульфонат .
Y
8 Гц, NH).
1770, 1720, 1515,
1350, 1280, 1250, 1050.
Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,28 г
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 3,41 (с, СН3), 4,77 (с, ),
5,22 (с, -СН2- , 7,66 и 8,23 (каждый серного ангидрид-ДМФ-комплекса в д., Гц, аром. Н), 8,48 (с, NH).1,04 мл ДМФ. Реакцию провод т при
Пример 66. К раствору 0,405 г о°С в течение двух дней. К реакцион- (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- Ной смеси добавл ют 0,144 г пиридина ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-меток сикарбонилметилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,416 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,55 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г натри (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксис последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натри (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната
HK(JJJC), 3280, 1765, 1715
1665, 1528, 1262, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J
80
иминоацетамидо -4-метоксикарбонил- метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
ИК(О 3460 , 3260, 1778,
1729, 1660, 1540, 1270, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: -3,61-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,64 (с, СН3), 3,88 (с, СН-}), 4,35 (с, ), 5,36 .(д, J-5 Гц, С4-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,49 (с, /Н ),
Y
9,53 (д, Гц, NH).
К суспензии 0,315 г натри (3R, 5 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток- сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,074 г монометилдитио- карбамата натри при охлаэедении льдом. После перемешивани в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натри (3R,4R)0
г 0 г0 ,, „
3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиu-
иминоацетамидо -4-метоксикарбонилме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
), СМ-4
3420, 3310, 1767, 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3), 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н)
,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }
Н), 7,13
Y
8 Гц, NH).
Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,28 г
серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,04 мл ДМФ. Реакцию провод т при
о°С в течение двух дней. К реакцион- Ной смеси добавл ют 0,144 г пиридина
с последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натри (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
HK(JJJC), 3280, 1765, 1715,
1665, 1528, 1262, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J
8116623
2 Гц, С4-Н), 5,26 (с,-СН (с
аром. Н), 7,37 (с, аром. Н).
В дополнение получают 0,119 г да- натри (ЗК,45)(2-оксо-3-суль- фонат оимидаэ олидин-1-ил-кар боксамидо)- 2-фенилацетамидо -4-фенилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
. 1/ г/Л Т ЧС 4 -tf. С 10
«о.
3450, 3305, 1765,
1715, 1668, 1525, 1255, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, ), 3,54-3,84 (м, -СНг), 4,45 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, 15 Гц, С4-Н),-5,36 (д, Гц,)
7,20-7,60 (м, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 8,31 (д, Гц, NH).20
Пример 68. К раствору 0,40 г (33,48)-4-азидо-3- р-2-(2-оксоимидазо- лидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидоЗ-2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70° С раствор 0,337 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,26 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,175 г пиридина, с
Пример 69. К раствору 0,16 (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ доба л ют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 ДМФ. Реакци проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси д бавл ют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру получают 0,115 г натри (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети динон-1-сульфоната.
ИК(СС),
макс
25
3275, 2925, 177
1705, 1665, 1500, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ) 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м
I
аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 70. К раствору 0,35
последующей очисткой аналогично приме-ю (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3ру 1 получают 0,186 г натри (3S,4R)- 4-азидо-3-Јр-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидсЛ -2- азетидинон-1-сульфата.
икЦиакс 329° 2115 1775 35 1715, 1662, 1522, 1270, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,,48 (м, -СН2-), 3,,86 (м, -СН2-), 4,41 (д.д, ,8 Гц, ), 5,09 (д, 40 Гц, ), 5,39 (д, Гц,-СНА,
7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 9,02 (д, Гц, NH), 9,21 (д, Гц, NH).
i45
Дополнительно получают 0,111 г динатри (38,4К)-азидо-3-Јп-2-(2-оксо-3- сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната .JQ
ик(макЛ 3450 3305 1765 1715, 1668, 1525, 1255, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, -СНг-), 3,54-3,84 (м, -СН2-),55
4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (д, Гц, ,20 7,60 (м, аром. Н),
(метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.
«о.
t
см : 3380, 2120, 1778
1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н) 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с
аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).
П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
82
7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
Пример 69. К раствору 0,16 г (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо - 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил- тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 мл ДМФ. Реакци проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,115 г натри (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
ИК(СС),
макс
3275, 2925, 1770,
1705, 1665, 1500, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ), 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м,
I
аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 70. К раствору 0,35 г
(3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3 (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3 (метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.
«о.
t
см : 3380, 2120, 1778,
1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н), 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с
аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).
П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
83
1,41 мл ДМФ. Реакцию провод т при течение 2 дней. К реакционной смеси обавл ют 0,198 г пиридина, с послеующей очисткой, аналогично примеу 6 получают 0,445 г пиридина (3R, Ю 4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлорацет- мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- цетамидоЗ -2-азетидинон-1-сульфоната.
ик(макс} 325° 1775 166° 1° , 1270, 1245, 1208, 1036.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 0,86 (м, Н5), 1,43 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -CHt-), 3,86 (с, СН3), 4,32 15
(с, -СН„-), 5,13 (д, Гц, С4-Ю, 5,34 (д.д, ,9 Гц, ), 7,50 (с, II ), 7,,00 (м, аром. Н), 9,48
т
(д, Гц, NH).20
Смесь 0,33 г пиридин (3R,4R)-4-H- бутилтио-3-1 2-( 2-хпорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -2-азе- тидинон-1-сульфоната, 10 мл Dov/ex 50W 25 смолы (Na -тформа) и 15 мл 50%-ного этанола перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают; фильтрат диофилизи- руетс . При этом получают 0,215 г натри (3R, 4К)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2- 30 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- . иминоацетамидо -2-азетидинон-1-суль- фоната.
ик( 327° 1792 1656 , 1248, 1050, 1036.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, С%), 1,45 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -СИ,,.-), 3,88 (с, СН3), 4,34 (с, -СН2-), 5,16 (д, Гц, С4-Ю, ДО 5,35 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,51 (с,
И, 9,51 (д, Гц, NH), 12,93
Y
(ш.с, NH).
.45 К раствору 0,17 г натри (3R,4R)4-н-бутилтио 3-Ј2- (2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната в 16 мл 50%-ного этанола добавл ют 0,053 г монометилдитиокарбамата натри при охлаждении льдом. После перемешивани в течение 50 мин при комнатной температуре этанол отфильтровывают in vacuo. Остаток очищают на колонке XAD-11. Получают 0,064 г натри (3R,4R)-3-Ј2-(2-aMHHOTHa3on-4-jin)- -метоксииминоацетамидоГ -4-н-бутил- ио-2-азетидинон-1-сульфоната.
50
55
1°
15
20
25 30 .
ДО
.45 -
234884
HK(aw} см-1: 3415, 3320, 1725,
1662, 1525, 1270, 1250, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,88 (т, Гц, CHj), 1,46 (м, -СНг-), 2,76 (т, Гц, -СНг-), 3,84 (с, СН),
5.14(д, Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, ,8 Гц, ), 6,90 (с, и),
Y
7.15 (с, NH4), 9,37 (д. Гц, NH). Пример 72. К раствору 0,40 г
(3R,4S)-4-H-6yrHnTHo-3- 2-(2-xn:op- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,42 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,59 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,219 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,231 г натри (3R, 48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-зотор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминс(- ацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
ИК(КГС), 3260, 1765, 1668,
1542, 1260, 1040.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,48 (м,. -GHz.-), 2,77 (м, -СНг-), 3,87 (с, СН3), 4,36 (с, СН), 4,66 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с НО, 9,45
В
О
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
К раствору 0,18 г натри (3R,4S)- н-бутилтио-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-2- азетидинон-1-сульфоната в 15 мл 30%-ного этанола добавл ют 0,052 монометилдитиокарбамата натри при охлаждении льдом. Эту смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. После перемешивани в течение 1 ч. при комнатной температуре реакционную смесь очищают. Получают 0,056 г натри (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -4-н- бутилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
50
СГН), 6,66 (с, II), 7,16 (с, NHt),
9,32 (д, Гц, NH).
Пример 73. К раствору 0,420 г (3R,43)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-мет оксииминоацетамидо -4- &-пропилтио)тиокарбоншГ - тио- -азе- тидинона в 5 ми ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,39 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Смесь перемешивают при 5° С в течение 2-х дней. К реакционной смеси добавл ют 0,237 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,805- г натри (3R, 4S)-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ|-4-Ј(н-пропил- тио)-тиокарбонкгГ -тио-2-азетидинон-1- сульфоната (А) и 0,119 г соответствующего (3R,4R)-изомера (В).
(А) ИК(с), 3240, 1778,
1663, 1539, 1278, 1039.
ЯМР (ОМСО-а6),ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН4-), 3,36 (т, Гц, -СНг-), 3,93 (с, С1СН,-), 4,96 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 7,34 (с, Н ), 9,58
Ґ
40
(ш.с, NH).
(В) ИК(С), см-1: 3500, 3260, 1773Т 1668, 1540, 1270, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,96 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -CHj.-), (т, Гц, -СНг-), 3,86 (с, С%), 4,35 (с, С1СНг-), 5,58 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 6,16 (д, Гц, С4-Н), 7,18 (с, Н), 9,38 (д,
Y
Гц, NH).
Пример 74. Суспензию 0,128 г натри (3R)-3-p-(2-xnopaneTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4- Ј(н-пропилтио)-тиокарбоншт -тио-2- азетидинон-1-сульфоната и 0,028 г ионометилдитиокарбамата в 3 мл 30%-но- го метанола перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,023 г натри (3R, 45)-3-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток --I . t , S
шм,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.
15ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,
Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18
20Y
(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .
Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5
25 формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавл ют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С в течение 2 дней. К реак30 ционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натри (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)
35 Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1- сульфоната.
ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,
45
1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,
С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),
I
9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц NH) .
К раствору 0,10 г натри (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формило
сииминоацетамидо -4-(н-пропилтио)- , 55 сибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфотиокарбонил 1-тио-2-азетидинон-1-суль- фоната (А) и 0,050 г соответствующего (3R,4R)-H30Mepa (В).
ната в 3 мл воды добавл ют 0,57 мл сол ной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в тече
(А) ИК(с), 1661, 1613, 1520,
-
см : 3310, 1775, 1272, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН2-), 3,34 (т, Гц, -СН2-), 3,86 (с, СН3), 4,90 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 5,87 (д, J Гц, С4-Н), 6,60 (с, М ),
7,18 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH). (В) ИК(1), смшм ,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,
Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18
Y
(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .
Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5)формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавл ют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натри (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1- сульфоната.
ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,
1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,
С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),
I
9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц, NH) .
К раствору 0,10 г натри (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формилоксибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфосибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната в 3 мл воды добавл ют 0,57 мл сол ной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл ют 0,048 г бикарбоната натри с последующей очисткой в колонке XAD-11. Получают 0,036 г натри (3S, 4R)-4-азидо-З- Ь-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)3-(5)-окси- бутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната. Д6 , -1
ИК(}™,), см : 3430-3300, 2t15,
макс
Ю
Ю
1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (д, Гц, СН3), 1,10 (т, Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,,-), 3,56 (м,15
-CHjr-), 3,94 (м, ), 4,00-4,24 (м.-СНЧ (Д.Л, ,8 ГЦ, С3-Н),
I
5,15 (д, Гц, С4-Н), 5,18 (с, ОН), 8,75 (д, Гц, NH), 9,28 (д, Гц,20 NH).
Пример 76. К раствору 1,25 г (3R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинона в 10 мл 15 ДМФ добавл ют при -20°С раствор 1,25 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 4,66 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С два дн . К реакционной смеси добавл ют 0,643 г пиридина, с последующей 30 очисткой аналогично примеру 1 получают 0,300 г натри (ЗК,48)-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-азетидинон-1-сульфоната (А) и.,,0 ,367 г соответствующего (3R,4R)- изомера (В).
(А) ИКС), смЛ 3250, 1767,
1660, 1540, 1260, 1038.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (3,28 (каждый м., -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,3 (с, С1СНг), 4,6 ( Л.Л, J,8 Гц, С,3-Н), 4,86 (д, J 2 Гц, С4-Н), /,41 (с, Х/Н ), 9,46 ГТ
(д, Гц, N4).
(в) икс3 кьь
1540, 1270, 1)50, 1038.
WOKC), см : 3275, 1658,
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,81 (с, СН3); 2,86-3,24 (кавдьй м., ), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,18 ( д, Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, J , «5,8 Гц, С9-Н), 7,51 (с, Гц, v Н ), 9,50 (д, Гц, NH).
5
20
15 30 .,,40
55
К раствору 0,200 г натри (3R,4R)- 4-(2-ацётамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо 1-2-азетидинон-1 -сульфоната (В) в 5 мл воды добавл ют 0,046 г монометилдитиокарбамата натри при охлаждении льдом. После перемешивани в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,081 г натри (3R,4R)-4-(2-aueTaMHflo- этил)-тио-3- 2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1 -сульфоната.
), 3320, 1762, 1658,
1522, 1270, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,80 (с, СНз), 2,82, 3,21 (каждый м., ), 3,84 (с, СН3), 5,17 (д., Гц, С4-Н), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,89 (с, Н), 7,18 (ш.с, NH2T,
Y
7,88 (м, NH), 9,40 (д, Гц, NH).
Пример 77. Смесь 0,212 г натри (3R,4S)-4(2-a4ejraMHfl03Tnn)-THo- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазой-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1-сульфоната и 0,049 г монометилдитиокарбамата натри обрабатывают и получают 0,037 г натри (3R,4S)-4-(2- ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната.
см : 3310 1763 1656 (, 1270, 1248, 1043.
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СНЭ), 2,86, 3,23 (каждый м., -СН-,-), 3,8/ (с, СН3), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 4,64 (д.д, ,8 Гц, ), 6,78 (с, И, ), 9,40 (д, Гц, NH).
Пример 8. К раствору 0,552 г (ЗК,4Ю-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метокоииминоацетамидоТ-4-цикло- гексилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 2,1 мл Д2-1Ф. Реакци протекает при 0°С в течение 30 ч. К реакционной смеси добавл ют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 0,657 г пиридин (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ-4-циклогексилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
.
1780, 1770, 1660,
1525, 1250, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 3,88 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СН2-), 7,52 (с, N JO, 9,44 (д.д, Гц, NH).
Смесь 0,45 г производной пиридина, полученной ъ примере 79, и 0,104 г суспензии монометилдитиокарбамата натри в 50%тном метаноле перемешивают 30 мин при комнатной температуре , с последующей обработкой анало- |ГИчно примеру 3 получают 0,113 г нат- (ри (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидоЦ-4-циклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
lW 1765, 1660, 1620,
ИК(С -см
1525, 1250, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,84 (с, jOCHj), 4,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, CV-H), 6,92 (с, ,
Н 9,32 Д г
пример 79. Обработкой (3R,4S) 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-циклогексил- тио-2-аэетидинона получают пиридин (ЗК,48)(2--хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-цик- логексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
1765, 1670, 1540,
, . см
1265, 1045.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн; 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,64 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 4,90 (д, Гц, С4-Н), 7,36 (с, Н ), 9,45 (д, J
8 Гц, NH).
Обработкой соли пиридина получа40
П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,18 г пиридина, с последующей очист кой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натри (ЗК,4Я)-4-трет-бутилти (4-этил-2,3-диоксо-1-пипераЬ - - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd
ют натрий (ЗК,43)(2-аминотиазол- зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-цик- танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
лoгeкqилтиo-2-aзeтидинoн-1-сульфонат,
45
ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
- i ), см1765 , 1660, 1520,
MQKC- 1250, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, ОСН3), 4,89 (д, Гц, Сф-Н), 7,45 (с, Н ), 9,50 (д, Гц, NH).
Y
Пример 80. К раствору 0,54 г
50
ик моксЬ 3475 3280 17 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- 5,06-5,40 (м, , С4-Н, -С Н )
метоксииминоацетамидо -4-Лтор-2-азе- тидинона в 2 мл ЛМФ добавл ют при -70°С раствор 0,70 г серного ангид8 ,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH 9,37 (д-, Гц, NH).
рид-ДМФ-комплекса в 2,6 мл ДМФ. Ре- акци проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,233 г натри 3-Г2-(2-хлорацетамидо 1
1тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо{- 2-фтор-2-азетидинон-1-сульфонат.
10
5
«О- «1780 , 1675, 1540,
0
5
1270, 1040.
Пример81.К раствору О,1 г (ЗК,4К)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-хлорметшг- ацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетиди- на в 1 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,11 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,42 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 3 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,3 мл пиридина , с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,038 г натри (ЗК,4Ю-3-Јп-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- хпорметилацетамид1-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
1765, 1720, 1680,
0
1520, 1280, 1250, 1050.
П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,18 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натри (ЗК,4Я)-4-трет-бутилтио- (4-этил-2,3-диоксо-1-пипера- - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd
зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН5
8,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH), 9,37 (д-, Гц, NH).
91
41 р и м е р 83, К раствору 0,45 г (3S,4R)4-азидо-3-Јв-2-(2-оксоимидазо лидин-1-ил -карбоксамидо)-2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,1 мл ДМФ„ Смесь выстаивают при 5 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,29 г пиридина, с по- следующей очисткой аналогично при- (меру 1, получают 0,12 г динатри (38,4з)-4-азидо-3- о-2-(2-оксо-3- сульфонатоимидазолидин-1-ил-карбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -2-азетидино- 1 на-1-сульфоната.
ИК(), 3470, 3300, 1770,
1660, 1520, 1245, 1050.
ЯМР ВМСО- 16)9.ч./млн: 3,30 (м, -СНг-), 3,70 (м, -СНг.-), 5,12 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,35 (д, Гц, С4-Н), 5,54 (д, Гц.-СН-)
7,60 (м, аром. Н), 9907 (д, Гц, NH)S 9,24 (д, Гц, NH).
П р и м е р 84, К раствору 0,45 г (ЗЛ,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо2 4-1- пропилтио-2-азетидинона в 5 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,48 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,82 г ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,25 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,45 г натри (3R,4R) 3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4 1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.
ИК(61), 3260, 2950, 1768,
MQKC
1668, 1542, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,19 1,126 (каждый д., Гц,СНэ)5 3,3 (м,
-снОА88 (с CIV 435 (с
С1СНг-), 5,24 (д, J«5 Гц, ), 5,39 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 7,48 (с, Н ), 9,43 (д, Гц, NH).
Y
Раствор 0,275 г натри (3R,4R)- 3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-1-т1ропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната и 0,068 г монометилдктиокарбамата натри в 5 мл 40%-ного метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично .приме166
- г JQ 15
20 25
30 35 - 40
45
50
55 2348 92
3 получают 0,077 г натри (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-1-пропилтио-2-азе- тидинон-1-сульфоната.
ИК(ГКС), 3310, .1761, 1663,
1618, 1525, 1240, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,26 (каждый д., Гц, СНЭ), 3,3 (м,
-снО. (с снэ (д г
I
5 Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, ,9 Гц, С5-Н), 6,88 (с, Н ), 7,25 (ш.с,
NHЈ), 9,33 (д, Гц, NH).
Пример 85. К раствору 0,26 г (3R,4S)-3-Ј2-(2-xnopa4eTaMHfloTna3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-1- пропилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -2()°С раствор 0,28 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,1 мл ДНФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,145 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 82 мг пиридин (3R,4S)- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната. К раствору этого продукта в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют бикарбонат натри , регулиру рН раствора до рН 7. К смеси добавл ют 0,08 г монометшщитио- карбамата натри и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают натрий (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоацетамидоЗ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфонт.
ИК()0), : 3320, 1763, 1670,
1618, 1523, 1242, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,28 (каждый д., Гц, СН3), 3,84 (с, С%), 4,60 (д.д, ,9 Гц, C-j-H), 4,89 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с,, Л1),
7,16 (ш.с, Ш2), 9,34 (д, Гц, NH).
Пример 86. К раствору 0,40 г ( 3S s 4R) -3- 2- ( 2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2 метоксииминоацетамидо 1-4- (этоксикарбонил)-метокси-2-азетидино- на в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,41 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,53 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,212 г пири93
дина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,35 г натри (38,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидинон-1- сульфонлга.
ИК(5кс 340° 325° 1772 1740, 1670, 1540, 1262, 1042.
ЯМР (), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 3,87 (с, CH-j), 4,15 (q, Гц, -СНг-), 4,33 (с, -СНг-), 4,45 (ABq, ,39 Гц, ), 5,18 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,38 (д, Гц, С.-Н), 7,63 (с,х/Н), 9,43 (д, Гц
|Т
NH), 12,80 (ш.с, NH).
К раствору 0,20 г производной сульфоната, полученной согласно вьше- указанного примера, в 7 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,052 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают 50 мин при ком- |натной температуре. Очищают на хро- матографической колонке XAD-11 при охлаждении льдом и получают 0,053 г натри (38,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамид Л-4- (этрксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфоната.
ИК(), 3400, 3320, 1772,
1735, 1665, 1522, 12/0, 1128, 1045.
ЯМР (r MCO-d6), ч./млн: 1,22 (т, Гц, СН-з), 3,82 (с, С1Ц), 4,14 (д, Гц, -СНг-), 4,48 (с, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, СуН), 5,36 (д, J 5 Гц, Сф-Н), 6,97 (с, НЗ, 7,10
(с, NH2), 9,29 (д, Гц, NH).
Пример87. К раствору 0,40 г (38,4В.)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-340
П р и м е р 88. Примен 0 ( 38,48)(2-хлорацетамидо ил)-2-метоксииминоацетамндо1 сикарбонил )-метокси-2-азетиди получают 0,07 г натри (3S,4S ( 2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)cHHMHHoa4eTaMHflo j-4- (3TOKCHKa метокси-2-азетидинон-1-сульфон
,К&| J/MttKC
3420, 1772
(8)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- 45 1668 164° 1270, 1230, 1035.
нона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20 С раствор 0,433 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,62 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина, с последующей очисткой ана50
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, J ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH
логично примеру 1 получают г натри (38,48)-4-азидо-3- о-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пипера инкарбокса- мидо)-3-(8)-формилоксибутанамидoj-2- азетидинон-1-сульфоната.
ИК(макс} 345° 177° 17°8 1670, 1515, 1275, 1185, 1048.
1662348
94
10
15
0 5 0
5
0
ЯМР (DMCO-d g), ч./млн; 1,10 (т, J-7 Гц, СН3), 1,24 (д, Гц, CHj), 3,41 (q, Гц, -СН2-), 3,56 (м, СН2-), 3,93 (м, -СНг-), 4,64 (д.д, ,9 Гц-СН-4, 5,08 (д.д, ,8 Гц,
I СЭ-Н), 5,37 (м,-СН-) 5«43 Д J
5 Гц, С4--Н), 8,17 (с, ОНО), 9,10 (д Гц, NH), 9,36 (д, Гц, NH).
К раствору 0,15 г полученной производной сульфонатат в 3 мл воды добавл ют 0,86 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре и к ней добавл ют 0,072 г бикарбоната натри .
После очистки на хроматографичес- кой колонке XAD-11 получают 84 мг натри (Зз,48)-4-азидо-3- Е)-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокса- амидо)-3(S)-оксибутанамидоЗ 2-азети- тидинон-1-сульфоната.
ик(}к6 --«
л/т к
/
СМ
1772,
3440, 3300,
1705, 1670, 1510, 1270, 1192.
ЯМР (DMCO-d6), ч,./млн: 1,10 (т, Гц, СН), 1,14 (д, Гц, CHJ)r 3,42 (q, Гц, -CHt-), 3,56 (с, -С%-), 3,92 (м, -СНг-), 4,07 (м, -СН-1,5,13 (д.д, ,8 Гц, С3-Н),
5,40 (д, Гц, С4-Н), 8,78 (д, J 8 Гц, NH), 9,24 (д, Гц, NH).
П р и м е р 88. Примен 0,40 г (38,48)(2-хлорацетамидотиазол- ил)-2-метоксииминоацетамндо1 4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидикон, получают 0,07 г натри (3S,4S) (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)2-меток- cHHMHHoa4eTaMHflo j-4-(3TOKCHKap6oHmi) - метокси-2-азетидинон-1-сульфонат.
,К&| J/MttKC
3420, 1772, 1738,
0
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 (т, Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4,14 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2-), 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH).
Пример 89. К раствору 0,262 г (38,4Е)(2-хлорацетамидотиазол- 4гнл)-2-метоксииминоацетамидо -3-ме-« токси-4-метилтио-2-оксоазетидина в 3 мл ДОФ добавл ют при -70°С раствор 0,287 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,07 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,15 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,254 г натри (33,4Н)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -3-ме- токси-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
ИК(С), 3320, 1770, 1675,
1540, 1250, 1045.
К раствору 0,158 г производной сульфоната, полученной выше9 в 2 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 43 мг монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 полу- чают 78 мг натри (3R,4R)(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -3-метокси-4-метилтио 2-оксо азетидин-1-сульфоната.
ик макс} 1773 167° 162°
1525, 1250, 1050.
П р и м е р 90. К раствору 0,40 г (38,4И)-3-азидо-3- 2-(2-(4-этил-2,3- диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-4- пентинамидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,47 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,76 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней, К реак- ционной смеси добавл ют 0,244 г пиридина , с последующей очисткой аналогично Примеру 1 получают 0,297 г натри (38,43)-4-азидо-3- 2-(4-этил- 2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 4-пентинамидо -2-оксоазедитин-1 -сульфоната .
ИК(), : 3470, 3270, 2110
1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 2,70 (м, -С%-), 2,84 (м, НС), 3,41 (q, Гц, -СН2), 3,57 (м, -Сиг.-), 3,92 (м„ -CHZ-), 4,53 (м, -СН-), 5,09 5,13 (каждый д.д, Гц9 С3-Н), 5,44, 5,47 (каждый д.д, Гц, ), 8,99-9,0 ( каждый д, Гц, Н), 9,42 (д, J 8 Гц, NH). .
Пример 91. К раствору 1,0 г (ЗК)4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- р-2 (4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо2-2-оксо
0
5
0 5 о
5
0 5
.
азетидина в 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,90 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 3,4 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,470 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,402 г натри (ЗК,4К)-4-(2-ацетами- доэтилтио)-3-В-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-сульфоната (А) и 0,132 г соответствующего (ЗИ,48)-изомера (В) .
(A)ИКОК81 ), 3280, 1768,
МО КС1
1712, 1670, 1505, 1272, 1243, 1042.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, С1Ц),4 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 5,05 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, ,8 Гц, ), 5,58 (д, Гц,-СН- Д
I Гц, Н), 9,79 (д, Гц, NH).
(B)ИК(С), см 1: 3290, 1765(/
1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН$), 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 4,57 (д.д, ,8 Гц, С4-Н), 4,70 (д, Гц, ), 5,43
(д, Гц,-СН- Д ГЧ
NH),,9,77 (д, Гц, NH).
Пример 92. К раствору 0,60 г (3S,4R)-4-азидо-3 Ј2-(2-формамидотиа- зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 3,04 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,422 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,571 г натри (35,48)-4-азидо-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксй- иминоацетамидоД -2-оксоазетидин-1- сульфоната.
ИК(е), : 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, 1242, 1053.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, С%), 5,21 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,45 (д, Гц, Сф-Н), 7,42 (с,Н),
Т
8,50 (с, СНО), 9,50.(д, Гц, NH), 12,55 (с, NH).
К 0,25 г производной сульфоната, полученного как указано выше, добав97
л ют 1,7 мл N-HC1 и 2 мл метанола. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре.
К смеси добавл ют 0,144 г бикарбо- ната натри при охлаждении льдом, посредством фильтрации кристаллы отдел ют и собирают. При этом получают 0,074 г (33,48)-4-азидо-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.
ик(акс 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, СН3), 5,18 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 5,51 (д, Гц, С4-Н), 7,01 (с, И)
Y 9,62 (д, Гц, ЫН).
Прим ер 93. К раствору 0,774 г 4- (2-ацетамидоэтил) -тио-3- .- (2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил) -2-J 2-оксо-З- (тиофен-3-альдоимино)-имидазолидин- 1-ил Kap6oKcaMHfloJ ацетамидо-2-ок-со- азетидина в 7 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,54 г серного ангидрид -ДМФ-комплекса в 2,03 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5аС в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,250 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,107 г натри 4-(2-ацетамидоэтил)- тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-{Ј2-оксо-3-(тиофен-3-альдоимино)- имидазолидин-1-ил -карбоксамидо - ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната (смесь цис- и транс-изомеров).
ИК(о«) 3300« 1761 1722 1670, 1523, 1268, 1228, 1045.
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СН3), 4,34 (с, С1СНг-), 5,10 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 5,51, 5,64 (каждый, д, Гц,-СН-), 7,19, 7,25 (каж-
I дый с., , ) 7,4-7,65 (м, аром.
Y
Н), 7,85-7,89 (каждый с., СН-),
8,92, 9,02 (каждый д., Гц, NH).
К раствору 80 мг производной суль- фоната 4 fin воды добавл ют 14 м.г монометилдитиокарбамата натри при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 24,3 мг натри 4-(2-ацетамиь доэтил)-тио-3-Ј2-(2-аминотиазол-4- ил)2- 2-оксо-3(тиофен-3-альдо с ю
t5 ,
20 25
30 - 35
40
45
50
«
234898
имино)-имидазолидин-1-ил1 карбоксами-, ацетамидоЛ -2-оксоазетидин-1 -сул ь фоната (смесь цис- и транс-изомеров).
ИК(с) : 3300, 1760, 1720,
1660, 1510, 1268, 1225, 1043.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,79-1,81 (каждый с., СН3), 3,83 (ш.с, ), 4,62 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 4,83 (д, Гц, ), 5,12 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,30 (д, Гц.), 5,40, 5,43 (каждьй д., Гц, - СН-
I -1 6,54-6,62 (каждый с., Н ), 7,4-/.
Т
7,65 (м, аром. Н), 7,86-7,89 (каждый с., СН-), 8,84, 8,88 (каждый д., Гц, NH).
Пример 94. К раствору 0,43 г (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-Ј1- метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нил)этоксиимино |-ацетамидо1-2-оксо- азетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение трех дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,5 г пиридина. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют в 4 мл метанола, к ней добавл ют 0,6 г фтористый тетра-н- бутиламмоний с последующей концентрацией . Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке. При этом получают 0,63 г тетра-н-бу- тиламмони (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил )-тио-3-Г(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2- Г|-метил-1-(2-триметнлсилил- этоксикарбонил)этоксиимино ацетамидоу- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.
К раствору 0,62 г производной хло- руксусной кислоты, полученной как указано выше, в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,096 г монометилдитиокарбамата натри в 0,3 мл воды и перемешивают 15 мин при 25°С. К смеси добавл ют 0,6 г фтористого тетра-н-бутил- аммони и смесь перемешивают 15 мин при 25°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и продукт реакции раствор ют в 20 мл этил- ацетата с последующим извлечением воды (5 ).
К св занному экстракту добавл ют 8 ,мл ионообменной смолы Н -типа Do- wex 50W и смесь перемешивают в течение 15 мин.
991662348
Реакционную смесь подвергают фильтрации , и фильтрат очищаетс с помощью хроматографии на колонке типа XAD-11. Получают 0,044 г (ЗН,4Ю-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3 2-(2-аминотиазол-4- 5 ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфо- кислоты.
«Л
-4
15
макс), : 1765, 1630, 1540, 10
1260, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,50 (с, СН3), 1,80 (с, СОСН), 2,84 (т, J 6 Гц, -СНг-), 3,22 (м, -СНг-), 5,21 (д, Гц, ), 5,34 (д.д, J 4,8 Гц, СЭ-Н), 7,10 (с, Н), 7,808 ,00 (м, ЫН), 9,38 (д, Гц, NH). П р и м е ,р 95. К раствору 0,58 г (3R, 4К)-Г4-метилтио-3-Ј2-(2-триме- тиламинотиазол-4-ил)-1- -метил-1- (2-триметилсилилэтоксикарбонил)-эток- сиимино} ацетамидо -2-оксоазетидина
Выпариванием при пониженном давлении метанола отдел ют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.
«о
: 1760, 1630, 1540,
20
1260, 1040.
ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).
т
Пример 96. К раствору 0,710 г
...,
2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-формам до этил)-тио-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -20й С раствор серного , ангидрид-ДМФ-комплекса в 3 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натри (2-хлорацетами- рируют при пониженном давлении. Оста- 35 дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамитетра-н-бутиламмони . Смесь перемешивают 30 мин с последующей концентрацией с помощью высушивани при пони- женном давлении. Остаток раствор ют в 2 мл ДМФ и к нему добавл ют раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2 мл ДМФ при -70°С, с последующим выстаиванием при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,5 г пиридина, и смесь концент30
ток раствор ют в 50%-ном метаноле, к которому добавл ют 10 мл ионообменной смолы Н4-типа Dowex SOW, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь фильтруют, а к фильтрату добавл ют бикарбонат натри , регулиру рН раствора до рН 6,5.
Очисткой с помощью хроматографии на колонке XAD-11 получают 0,24 г натри (ЗН,4И)-4-метилтио-3- 2-(2-три- тиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксил- ато-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфоната.
floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).
40
,Ш
), 3450, 3250, 176J
1660, 1535, 1250, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, 45 ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажИК () смИ: 1760,
макс 1525, 1270, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,38 (с, СН9), 1,45 (с, СН3), 2,14 (с, SCH3), 5,03 (д, Гц, С4-Н), 5,30(д.д, ,8 Гц, Cj-H), 6,70 (.H ),
7,20-7,45 (м, аром. Н), 8,70 (ш.с, NH), 11,04 (д, Гц, NH).
с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 1670, 1590,50 8,74 (с, СНО).
55
Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натри в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натри 3- 2-(2-аминотиазол-4 -и )-2-метокси100
5
К раствору 0,19 г производной суль- фокислоты, полученной как указано выше , в 3 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,5 мл 1N НС1 и смесь перемешивают в течение 3 ч при 25°С.
Выпариванием при пониженном давлении метанола отдел ют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.
«о
: 1760, 1630, 1540,
1260, 1040.
ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).
т
Пример 96. К раствору 0,710 г
...,
К реакционной смеси добавл ют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натри (2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами
floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).
40
,Ш
), 3450, 3250, 176J
1660, 1535, 1250, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажД й с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 8,74 (с, СНО).
Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натри в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натри 3- 2-(2-аминотиазол-4 -и )-2-метоксиИК (Г), : 3430, 3310, 1733,
иминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил)- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров).
kftr
АЛО КС
1660, 1522, 1240, 1052.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СНг-), 3,86 (с, СН), 5,00 (д, J- 2 Гц, Сф-Н транс), 5,24 (д, Гц, транс), 5,25 (д, Гц, цис), 5,28 (д.д, ,8 Гц, цис), 6,78, 6,96 (ка одый с, Н 8,70 (каждый с., СНО), 9,38 (д, J
Гц, NH)i
Пример 97. К раствору 0,30 г (3R, 4К)-4-(г-2-ацетамидовинил)-тио- (2-хпорацетамидо)-2-метоксиимино ацетамидсГ -2-оксоазетидина в 3 мл . ДМФ добавл ют при -20 С раствор
,0,299 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,17 мл ДМФ. Раствор выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,154 г пиридина , с последующей очисткой тем же приемом как и в примере 1, получают О ,071 г натри (ЗК,4К)-4-(г-2-ацет- амидовинил) -тио-3- 2-( 2-хлорацетами- до)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.
ИК()), смИ : 3470, 3280, 1768, м кс
1660, 1620, 1545, 1260, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН3), 3,88 (с, ), 4,36 (с, -CHz-)t 5,11 (д, Гц, С4--Н), 5,32 (д, J 8 Гц, НО, 5,36 (д.д, ,8 Гц,
IS
Н - Су-Н), 6,97 (д.д, ,10 Гц, ),
N .
7.48(с, (д n ш)
9.49(д, Гц, NH). Пример 98. К раствору 1,4 г
(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидоЗ-4- 2-(п-иитро- бензилоксикарбоксамидоэтил)THoJ-2- оксоазетидина в 10 мл ДМФ добавл ют при раствор 1,37 г серного ан- гидрид-ДМФ-комплекса в 4,13 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют О,76 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 1,1 г натри (2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо1-4-/2-(п-нитробензилоксич
ИК(1), смМ: 3250, 1792, 1762,
карбоксамидоэтил)-тио-2-оксоазётидин- 1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров ) .
Кб макс1700 , 1685, 1510, 1344, 1250, 1038, 1656.
0,688 г производной сульфокислоты, полученной также как описано выше, и 0,142 г монометилтиокарбамата натри раствор ют в смеси 4,5 мл ДМФ и 0,3 мл И.О. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель отдистиллировывают, а остаток очищают аналогично примеру 3. При этом получают 0,324 г натри (3R, 4R) (2-аминотиазол-4-ил) -2-мет- оксииминоацетамидо -4-(п-нитробензил- оксикарбоксамидо)-этилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната„
ИК(с), 3320, 1765, 1708,
1670, 1608, 1517, 1347, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СН2-), 3,1-3,5 (м, ), 3,84 (с, С%), 5,18 (с, -СНг-), 5,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, СГН), 6,89 (с, Н ), 7,60-8,20
Y
(каждый д., Гц, аром. Н), 9,39 (д, Гц, NH).
г производной сульфокислоты, полученной как указано выше, раство- р ют в смеси 6 мл ТГФ и 4 мл буферного раствора (рН 7), к нему добавл ют 0,250 г 10% палладий-углерод, перемешивают 30 мин в потоке водорода.
Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают дл удалени ТГФ, с последующей очисткой в хрома- тографической колонке XAD-11 получают 0,10 г (ЗК,4К)(2-аминотиаэол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(2- аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
.Кв
,-.
ИК(дКС), см 1 : 3310, 3200, 1769,
1660, 1610, 1525, 1240, 1040.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,3 (м, ), 3,85 (с, СН3), 5,23 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, ,8 Гц, ), 6,86 (с, Н )t 7,13 (ш.с,
Т
NHO 7,76 (ш.с, NH4), 9,40 (д, J 8 Гц, NH).
Пример 99. К раствору 0,144 г (ЗИ,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)тио-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил ).-2- (1 -содкотетр зол 5-ил )-метоксииминоацетакидо 2-оксоазетидина в мл ДМФ добавл ют ПРИ -20°С раствор 0,285 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,86 г ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С три дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидо- этил)(2-формамидотиазол-4- ил)-2-(тетразол 5-ил)-метоксиим но- ацетамидо 2-оксоазетидин-1 сульфоната .
), см : 1765, 1655, 1545 МО КС
1270, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 1,83 (с, СНЭ), 5,18 (д, Гц, ), 5,30
10
ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.
Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюиру с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
«
1530, 1250.
1780, 1720, 1670,
15
ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-) 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц
(с, ), 5,36 (д.д, ,8 Гц, С,-Н),0 -СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, 7,46 (cf Ч/П ), 8,1-8,35 (м, NH)f rt ™
Y
8,52 (с, СНО), 9,98 (д, Гц, NH).
Пример 100. К раствору 1,085 г (3R,4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют раствор 1,225 г комплекса в 4 мл ДМ с перемешиванием при -70°С и смеси дают возможность выстаиватьс в течение 60 ч при 0°С.
После добавлени 0,632 г пиридина растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток раствоС--Н ), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).
Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино 25 тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакци протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натри (33,43)-4-ази30
р ют в растворе 2,220 г хлорида тетра-„ ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2н-бутиламмони в 10 мл дихлорметана. Полученную смесь хроматографируют на силикагелевой колонке, элюиру с этилацетатом:хророформ:метанол (4:4:
Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
Определение ингибиторной концентКВ , ( ,), см
2110, 1780, 1720,
45
зимной активности на 50%.
ft-лактамаза, продуцируема Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используетс в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируетс
:1), при этом получают 2,300 г тетра- 4Q . требуемой дл икгибировани энн-бутиламмоний (3S,4R)-4-азидо-З-(2- триметнлсилилэтоксикарбоксамидо)-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
1670, 1250.
ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 0,03 (с, 81(СНз)3), 0,90 (т, Гц, СН3), 2,10-2,80 (м, -СН2-), 3,00-3,30 (м, -СНг-), 4,20 (т, Гц, -СН2-), ,°050 Jfl, Гц, Сф-Н), 5,20 (д.д, ,8 ГЦ, Cj-H), 6,20 (д, Гц, NH).
в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавл етс затем в количестве достаточном дл обеспечени конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическа активность определ лась микро-иодометрическим методом (Jour- 55 nal of general Microbiology том 33, . с, 121, 1963). Ингибиторна концентраци , требуема дл ингибировани энзимной активности на 50%, выражаетСмесь 1,185 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната, 0,500 г 10% палладий-углерода , 0,500 г уксусного ангидрида и 10 мл этилацетата перем чивают в течв
ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.
Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюиру с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
«
1530, 1250.
1780, 1720, 1670,
ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-)(, 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц,
-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™
-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™
С--Н), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).
Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино- тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакци протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натри (33,43)-4-ази
ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2ДО-3-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
Определение ингибиторной концент
зимной активности на 50%.
ft-лактамаза, продуцируема Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используетс в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируетс
. требуемой дл икгибировани эн
в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавл етс затем в количестве достаточном дл обеспечени конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическа активность определ лась микро-иодометрическим методом (Jour- nal of general Microbiology том 33, с, 121, 1963). Ингибиторна концентраци , требуема дл ингибировани энзимной активности на 50%, выражает105 с как Ijf, . Значение I$u
1662348 дл Entero106
10
15
20
bacter cloacal показаны Б табл.1.
Испытуемые соединени .
Натрий (ЗЫ,5К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -А-ме- тилтио-2-оксоазетиди-1-сульфонат j. (соединение по примеру 49, соединен ,, ние А) .
(ЗК,4И)-4-(2-Ацетамидоэтил)-тио- ,.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- (|8жси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 2-1десоазетидин-1 -сульфокислота (соединение по примеру 95, соединение В)
(ЗК,4К)-4-Метилтио-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил ).-2- (1 -карбокси-1 -ме- тилэтоксиимино)ацетамидо |-2-оксо- азетидин-1-сульфокислота (соединение по примеру 96, соединение С).
В качестве способа измерени МИК (минимальна ингибирующа концентраци у испытуемого соединени использовали метод разбавлени агара. 1,0мл каждого из разбавленного водного раствора соответствующего испытуемого со-25 единени выливали в чашку Петри (упом нутые разбавленные водные растворы приготовл ли последовательным разбавлением ), затем выпивали 9,0 мл соевого агара Триптиказа и перемешивали совместно. На полученную таким путем пластинку из смешанного агара выпивали суспензию соответствующего испытуемого микроорганизма (около 10® ед. образующих колонию/мл). После этого культуру инкубировали одну ночь при 37 С и определ ли минимальную концентрацию испытуемого соединени , котора может полностью ингибировать рост испытуемого микроорганизма, в единицах МИК.
Испытуемые микроорганизмы:
(1)Escherichia coli T-7;
(2)Klebsiella pneumoniae DT;
(3)Proteus vulgaris IFO 3988; (4) Proteus mirabiiis IFO 3349. Результаты испытани даны в табл.2 Таким образом, в предлагаемом способе получают следующие соединени :
(38,48)-4-ацетокси-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 1).
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри (анти-изомер) (соединение из примера 2)}
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри ( ти-изомер) (соединение из примера 4
пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 5)
пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 6)
(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетами тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров ) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (син-изомер) (соед нение из примера 8);
(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на ри (соединение из примера 9);
(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на JQ ри (соединение из примера 10);
(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенок ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфона натри (соединение из примера 11);
динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2 ( 2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-су фонат (син-изомер) (соединение из п мера 12);
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-су фонат натри (соединение из примера 13);
(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри (соединение из примера 14);
(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-эти 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натри (соединение из при мера 15); у
(3S,4R)(4-э тил-2,3-диокс 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилаце амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из при мера 16); .
(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил40
45
тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо}- 2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2106
0
5
2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (анти-изомер ) (соединение из примера 4)j
пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 5);
пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 6);
(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров ) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид6 - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (син-изомер) (соединение из примера 8);
(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 9);
(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат нат- Q ри (соединение из примера 10);
(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 11);
динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2- (2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) (соединение из примера 12);
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 13);
(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри (соединение из примера 14);
(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-этил-1 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 15); у
(3S,4R)(4-э тил-2,3-диоксо- 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из при мера 16); .
(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил0
5
2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо1--2- оксоазетидин-1-суль фонат натри (соединение из примера 17);
(3S, S)-4 -ацетокси-3-бензилокси- карбоксами, ,о -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 18); (3 S,4 S)-4-ацетокси-3-фенилацетамн- до-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 19);
(ЗВ,45)-4-п етокси-3-(2-бром-2- фенилацет идо)2-оксоазетидин-1-суль- фонги натри (соединение из примера 20);
моноацетат (38,43)-4 ацетокси-3- амино-2-оксоазетидин-1-сулъфонат натри (соединение из примера 21);
(ЗКэ4К)-4-(бенэотиазол-2-ил)-ди- тио-3-феноксиацетамидо-2 оксоазети дин-1-сульфонат натри (соединение из примера 22)|
дпнатрий (3S, 48)4-ацетокси-3-| 2- (бензотиофеи-3 ил)-2-(2-оксо-3-суль- фоимидазолвдин-1-ил-карбоксамидол -2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 23)|
(33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотио фен-3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил- карбоксамидо )Д -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из приме- ра 23);
динатрий (38)4-азидо-3 | 2-(бензо- тиофен-3-ил)2-(2 оксо-3-сульфоимид- азолидин-1-ил-карбоксамидол-2-оксо- азетидин-1 сульфокат (соединение из примера 24);
(33)-4 азидо-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидоУ 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 24);
(38)4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 25);
(35,4И)-3-.2-(2-хпорацетамидо Гиа
)-2-метоксииминоацетамид6 |-4- фенилацетокси 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 26)
(35,(2-аминотиазол-4-ил)- 2-матоксииминоацетамидо)-4 фен1шацвт- окси-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри ( соединение из примера 27);
(ЗК.,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 28);
(3R,4R)-4-ацетилтио-З- в-2-(4- зтил-2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксами до)-2 фекилацетамидо -2-оксоазетидин
0
5
0
5
5
1-сульфонат натри (соединение из примера 29);
(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ь-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 30);
(3R, 4R)-4-ацетилтио-З-1 2-(2-хпор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидинсульфонат натри (соединение из примера 31);
(ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 2-(2-амино- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 32);
(ЗК,48)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамид dTj -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри (соединение из примера 33);
(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидб1- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 34);
Ш)-3-Г -2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацета шдо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 35);
(3R,4R)-3-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2- метоксииминоацетамндо)-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 36);
(3R,4S)-4-MeTrarrHo-3-Ј2-(2-MeTnn;- тиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1 - сульфонат натри (соединение из примера 37);
(3S,4R)-4-азидо-2- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 38);
(33,48)-4-азидо- В-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиекилацетамидсП -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 39);
(3R,4S)( 2-хл орацетамидотиа- зол-4-ил ) - 2-метоксииминоацетамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 40);
(ЗК,48)(2-аминотиаэол-5-ил)- 2-метоксииминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат натри (соединение из примера 41);
(ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из приме- ра 42);
(3S,4R)-4-азидо-З- 2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 43);
(33,45)-4-азидо-2 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 44);
(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо -4- фенилтио-2-рксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 45);
(ЗК,43)-3-Г2-(2-аминотиазол)-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-фенилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 46);
(3R,4R)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидсП -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 47);
(ЗК,4К)-3-(2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 48);
(ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 49);
(ЗК,4К)-3-ГЗ-(2,6-дихлорфенил)-5-I
метил-4-изоксазолилкарбоксамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 50);
(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 51);.
(ЗК,43)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамид э -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри (соединение из примера 52);
(3R,4R)(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4 (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо азетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 53);
(3R,4R)-3-Q2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри (соединение из примера 54);
(3R,4R)-4-aueToKCH-3- j)-2-(4-3THn- 2,З-диоксо-1-пмперазинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидоД-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из при-.1 мера 55);
(3S,4R)-4-aueTOKCH-3-TneHitnan.eT- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 56);
(3 S,4R)-4-ацетокси-З- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 57);
(3R,4R)-4-aueTOKCH-3-3- 2-(2-aMHHo тиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 58);
динатрий (3Ss4R)-4-азидо-3-{2-(2- тритиламинотиаэол-4-ил)-карбоксилок- силатометилиминокси -2-метилпропион- амидо -2-азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);
динатрий (3S,4R)-3- 2-Ј(2-амино- тиазол-4-ил) -карбоксилатометилюшн- окси -2-метилпропионамидо -4-азидо-2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);
(ЗК,4К)(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-2-(2-тркметиламинотиа- зол-4-нл)-ацетамидо -4-метилтио-2- азетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 61);
динатрий (3R,4R)(2-aMHHO- тиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-ме- тилэтоксиимино)-4-метилтио-2-азетиди- нон-1-сульфонат (соединение из примера 61);
(35,48)-4-азидо-3-В-2-(уреидо-2- тиенилацетамидо)-2-оксоаз етидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 62);
динатрий (35,4з)-4-азидо-3- Ъ-2- (3.-сульфонатоуреидо)-2-тиенилацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 62);
(3R,4s)(2-5GiopaueTaMHAo- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо Т 4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натри (соединение, из примера 63);
(3R,4s)-3-Ј2-(2-aMHHOTOa3on-4-Kn)- 2-метоксииминоацетамидо1-4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри (соединение из примера 63);
(3R,4R)-4-(Е-2-ацетамидовинил)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси - иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фОнат натри (соединение из примера 64);
(ЗЗ-цкс)-З-бензилоксикарбоксами- о-4 этокси-3-метокси-2-азетидинон-1- ульфонат натри (соединение из приера гс)|
(38-транс)-3-метокси -4-метилтио- i 5 3-пара-натробензилоксикарбоксамидо- 2-азетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 66);
(ЗК,4К)(2-хпорацетамидотиа-
зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- етоксикзрбонилметилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натри (соединение из приера 67);
(ЗИ,4И)(2 аминотиазол-4-ил)- с 2-метоксииминоацетамщиэ -4-метоксикар-:
бонилметилтио-2-азетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 67);
(3R,4S)-3- jD-2-(2-oKcoHMHfla3 ол - ин- 1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидо |-4-фенилтио-2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из примера 68);
динатрий (3R,4s)(2-oKco-3сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо )-75 2-фенилацетамидо1-4-фенилтио-2-азе- тидинон-1-сульфонат (соединение из примера 68);
(Зй,4К)-4-азвдо-3- В-2-(2-окоо- имидазол дин-1-ил-карбоксамидо)-2- ,„ фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 69);
динатрий (3S,4R)-4-азидо-3- Ъ-2-(2- оксо-З-сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо -2-азетиди- нон-1-сулъфонат (соединение из примера 69);
(33-транс)(4-циклогексил- 2,3-диоксо-1-шшеразинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо |-2-метокси-4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 70);
(3354К)-4-азидо-3-Јв-2- метил-3- (метилкарбамоил )-1 -уреидоЗ,-2-фенил- ацетамидо -2-аз етидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 71);
пиридин (ЗК,4Ю-4-н-бутилтио-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -2-азетидйнон-1- сульфонат (соединение из примера 72);
(3R,4R)-4-н-бутилтио-З-{2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ 2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 72);
(ЗR,4R)(2-aминoтиaзoл-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоз-4-н-бутил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 72)j
„
55
45
50
5
„
(ЗК,48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -2-ацетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 73);
(3R, 4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Jin)- токсиимин оацет амид о бутилтио 2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 73);
(ЗК,43)-3-р-(2-хлорацетамидотиа- з ол-4-ил) -2 -мет оксиими ноацетамид |Г(н-пропилтио)-тиокарбонилД-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 74);
(3R,4R)-3-Ј2-(2-xrropau.eTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4ч Ј(н-пропилтио)-тиокарбонилП-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 74); (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)2-метоксииминоацетамидо )-4-Ј(н-пропил тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из «примера 75);
(3R,4R)(2-aMHHoTHa3o«-4-Htt)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (н-пропил- тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из примера 75);
(38,4к.)-4-азидо-3- в-2-(4-этил- 2,3--диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3- (S)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- нон-1-сульфонат натри (соединение из примера 76);
(3S,4R)-4-a3Hflo-3-{b-2-(4-3Tnn- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 3- (S) -оксибутанамидсГ}-2-азетидинон-1 - сульфонат натри (соединение из примера 76);
(3R,4S)-4-(2-au;eTaMHflO3mri)-THo-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамид cQ -2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из примера 77);
(3Rf 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидоЗ -2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из примера 77);
(3R,4R)-4-(2-au,eTaMHno3Tiin)-THo- 3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- им ноацетамидоГ -2-азетидинон-1 -сульфонат натри (соединение из примера 77);
5 СЗК,48)-4-Ј(2-ацетамидоэтил) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 78);
5
0
пиридин (3RS4R)-3- 2-(2-хпорацет амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натри (соединение из примера 79);
Ш)(2-амино шазол-4-ил)- 2 метоксииминоацегг амидо -4-циклогек- силтно-2-азетицинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 79);
пиридин (ЗК945)(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат (соединение из примера 80);
(ЗК,48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацстамидо -4-пиклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 80);
(2-хлорацетзмидотиазол-4-ил)- 2 мстоксииминоаце.тамидо -2-фтор-2- азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 81);
(3R,4R)-3-JJ3-2- (4-этил-2,3-диЬксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)2-хлорацет- амидо 4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 82);
(3R, 4К)--4-трет-бутилтио 2-(4- этил-2, 3-диокс о--1-пиперазинкар боксами до) -3- (S) -формйлоксибутанамидо -2- азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 83);
динатрий (38,48)-4-азидо-3- 1)-2- (2-оксо-З-сульфолатоимидазолидин-1- карбоксамидо)-2-феьнлацетамидо -2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 84);
(3R, 4R) (2-хлорацетамицотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ|-4- изопропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 85)
(3R,4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоа.цетамидо -4-нзопропил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 85);
(ЗК543)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксиим ноацетамидо -4-изопропил- тио 2-азетидинон-1-сульфонат натри (соединение из примера 86);
(ЗSз4R)-3-f2-(2-xлopaцeтaмидoтиa- )-2-метоксииминоацетамидо |-4- (этоксккарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натри (соединение из примера 87);
(38,4К)(2 аминотиазол-4-шО 2-метоксиш иноацетамидо 1-4-(этокси- карбоннгО-метокси-2-азетидинон-1 -сульфонат натри (соединение из примера 87);
(3R, 4S) -4-азидо-3 Т -2- (4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксаюздо)- 3-(3)-формилоксибутанамидо}-2-азети- динон-1-сульфонат натри (соединение из примера 88);
(38,43)-4-азидо-3- о-2-(4-этил- 2, 3-дд оксо-1 -гашеразинкарбоксамидо)- 3-(8)-оксибутанамидоТ-2-азетидинон-1- сульфонат натри (соединение из примера 88);
(3S, 48)(2-хлорацетамидотиа- )-2-метоксииьшноацетамидо 1- 4-(этоксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натри (соединение из примера 89);
(38,4R)(2-xnopaueTaMHfloTHa- зол-4-ил)-2-метоксиимичоацетам адо)-3- метокси-4-метил тко-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри (соединение из примера 90);
(3R,4К)-3-Г2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксии№1ноацетамидо(-З-метокси-4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 90);
(38,48)-4-азид0-3- 2-(4-этил-2,3- диоксопиперазннкарбоксамидо)-4-пентин амидоi|-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 91);
(3R, 4R)-4-(2-aneTaMHflo3Tnrm io)-3- (4-ЭТ1-Ш-2, 3-диоксопиперазинкарб- оксамедо )-2-фенил ацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри (соединение из примера 92);
(3R,48)-4-(Л-ацетамидоэтилтио)-3- (4-этил-2, 3-дисксопиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 92);
(38,48)-4-азидо-3- 2-(2-формамндо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 93);
(38,48)-4-азидо-3-Ј2-(2-аминотиат зол-4-1ш)-2 метоксипминоацетамидо1- 2-оксоазетидин-1-сульфокислота (соединение из примера 93);
4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-|2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- Ј2-оксо- 3(тиофен-3-альдоимино)-имидазолин-1- ил -карбоксамидо -ацетамидоС-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);
4- (,2-ацетамидоэткл) -тио-3-|2- (2- аминотиазол 4 ил)-2- 2-оксо-3-тио- фен-3-альдоимино)-имидазолидин-1-ил карбоксамидо -ацетамидо1-2-оксоазети- зол-5-ил)метоксииминоацетамидо -210
дин-1-сульфонат натри (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);
(3R5 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- 3- JJ2- ( 2-хлорацетамидотиазол-4-ил ) -2- л Јl -метил-1 - (2-триметилсилилэтокси- карбонил)-этоксиимино -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфонат-тетра-н-бу- тиламмони (соединение из примера 95) ;
(3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(1-карбок- си-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфонова кислота (соединение из примера 95);
динатрий (3R,4R)-4-MeTi«iTHo-3-|2- тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силато 1-метоэтоксиимино)-ацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 96);
(3R,4R)-4-метилтио-З- 2-(2-амино- тиазол-4 ил)-2-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидо -2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (соединение из примера 96) ;
3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 1-4-(2-форма- мидоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натри (смесь цис- и транс-изо- зо меров) (соединение из примера 97);
оксоазетидин-1-сульфонат натри (со динение из примера 100);
(38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсил этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидинсульфонат тетра-бутиламмони (соединение из примера 101);
(3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-тримети силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазет дин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмон ( соединение из примера 101);
(3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилам нотиазол-4- л)-2-р-метил-1-(2-трим 15 тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимин ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфо нат натри (соединение из приме- ра 102).
Испытуемые микроорганизмы:
(1)Кишечна бактери (Escheric coli) 0-111;
(2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,
табл. 3.
Как видно из представленных дан ных, предлагаемые соединени облад более высокой антимикробной активн тью, чем известные.
20
25
Claims (1)
- Формула изобретени(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил) тио- -оксоазетидин-1-сульфонат натри (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 97);(3R, 4R)-4-(Z-2-a4eTaMHflOBHHHJi)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидкн-1 - сульфонат натри (соединение из примера 98);3- 2-(2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- 2-(пара- нитробензилоксикарбоксамидоэтил) - тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 99);(3R,4R)-3-L2-(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоацетамидо -4 - Ј2- (паранитробензилоксикарбоксамидо )-этил тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 99);,4К)-3-Ј2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоЗ-4-(2-амино- этил)-тио 2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 99);i(3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-формамидотиазол-4 -ил)-2-(тетразол-5-ил)метоксииминоацетамидо -2ооксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из примера 100);(38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин1- сульфонат тетра-бутиламмони (соединение из примера 101);(3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-триметил- силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмони (соединение из примера 101);(3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилами- нотиазол-4- л)-2-р-метил-1-(2-триме- тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино }- ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри (соединение из приме- ра 102).Испытуемые микроорганизмы:(1)Кишечна бактери (Escherichia coli) 0-111;(2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,табл. 3.Как видно из представленных данных , предлагаемые соединени обладают более высокой антимикробной активностью , чем известные.05Формула изобретениСпособ получени производных 2-ок- соазетидина, общей формулыXКго.R..SO.Hгде X - водород или метоксигруппа;Rk (t) азидна группа, (2) фтор, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы - S - R3- где R3 (0)п1)алифатическа группа, содержаща от 1 до 6 атомов углерода, котора может содержать двойную св зь, котора может быть замещена;а)низшим алкоксикарбонилом,б)аминогруппой; котора может быть замещена формальным, ацетильным или нитробензилоксикарбонильным радикалом ,2)н-пропилтиокарбонильна группа,3)фенильна группа,(4) 1-метил-1Н-тетразол-5-ильна группа или(5) ацетильна , группа, а ,1 или 2,(4)группа общей формулы - ORi,где RJJ -1)алифатическа группа, содержаща 1 или 2 атома углерода, котора может быть замещена низшим алкокси- карбоншюм,2)ацетильна группа, котора мо- жет быть замещена фенильной группой, или(5)группа общей формулы -S-S-R,-, где RJ- - п тичленный гетероцикл, со держащий 1-атом серы и 1 атом азота, котор ый может быть св зан с бензольным КОЛЬЦОМ,R i| - (1) группа общей формулы R-CO-NH-,где Rg. - п тичленный гетероцикл,содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода , который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода,(2) группа общей формулыR7-NH-CH-CO-NHR8де R - (а) группа общей формулыгде RIJ - .1)шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой;2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой илиR.б) группа общей формулыМ0RN00itгде R и R .- одинаковые или разли ные и каждый - водород, низший ал- кил, низший алкилкарбамоил или суль- фогруппа;RB- ,1)низша алкильна группа, кото- ра может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода;2)фенильна группа;3)п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и/или атом азота, который может быть замещен аминогруппой ,4)1-формилоксиэтильна группа,5)2-пропильна группа или6) бензотиенильна группа, (3) группа общей формулыR,2 -CO-NH,где - группа общей формулыRH 9N-OR13где RH1 )п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, котора может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или2)2-(сульфо, формилметилтио- ацетил- или тритиламинотиазол-4-ил;R i - низша алкиленова группа или группа общей формулы - где R 15 - низша алкиленова группа; Rjjg - карбоншт, его сложный эфир1 или п тичленный гетероцикл, содержащий 4 атома азота,(4) группа общей формулы- -сн:со-инR17где R,y - фтор, хлор, бром или иод,(5)группа общей формулы R1g-CH2-CO-NH-,где фенильна группа, фенокси- группа или п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы,(6)2J Ј2-(тритиламино-или амино)- тиазол-4-илДкарбоксиметшшминоокси - 2-метилпропионамидна группа,(7)аминогруппа,отличающийс тем, что сульфируют соединение общей формулыXR-.--NHгде R и X имеют указанные значени ; R - ацилированна или замещенна аминогруппа, представл юща собой одну из групп, попадающих под определение пунктов (1) - (6) группы R , с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R - защи- щенна аминогруппа.Приоритет по признакам:05.12.80 при 1Ц - азидна группа, S-S-Rjf, -ORA, -S-Rj; (6)кСоединениеНатрий (ЗК,4Ю-4-метилтио-3-С.2-(2- аминотиазол-4-ил)-2- (1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфонат0,19Натрий (ЗК,4Ю-3- 2-(2-аминотиазол- 4-ил ) -.-.-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (А) 0,3 Натрий (ЗК,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-(2-метоксииминоацетамидо -4-фе- нилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат0,027Натрий (3R,4R) (2,6-дихлор- фенил)-5-фенил-4-йзоксазолилкарбокс- амидо7-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат0,045Табл30.04.81 при Ц - фтор, хлор, бром,иод,Таблица 1IIjЈ , МКГ/МПТаблицаЗПримечание. А- 4-ацеток- си-2-о ксоазетидин.В - 1-хлорсульфонил-2-оксоазети- дин-4-ил-бензоат.Продолжение табл.3
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | Azetidine derivatives and process for their preparation |
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) | 1981-04-30 | 1981-04-30 | Derives d'azetidine et procede de preparation |
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) | 1981-08-25 | 1981-08-25 | Azetidine derivatives and process for their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1662348A3 true SU1662348A3 (ru) | 1991-07-07 |
Family
ID=27303167
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU813364650A SU1662348A3 (ru) | 1980-12-05 | 1981-12-03 | Способ получени призводных 2-оксоазетидина |
SU833547568A SU1531852A3 (ru) | 1980-12-05 | 1983-02-02 | Способ получени производных 2-оксоазетидина или их солей с основани ми |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833547568A SU1531852A3 (ru) | 1980-12-05 | 1983-02-02 | Способ получени производных 2-оксоазетидина или их солей с основани ми |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4822790A (ru) |
EP (1) | EP0053815B1 (ru) |
JP (1) | JPS57131759A (ru) |
KR (1) | KR880001564B1 (ru) |
AT (3) | AT379800B (ru) |
AU (1) | AU551463B2 (ru) |
CH (1) | CH656122A5 (ru) |
DE (2) | DE3170437D1 (ru) |
DK (1) | DK534381A (ru) |
ES (2) | ES507716A0 (ru) |
FI (1) | FI79528C (ru) |
FR (1) | FR2495612A1 (ru) |
GB (1) | GB2091723B (ru) |
HU (1) | HU189545B (ru) |
IE (1) | IE53451B1 (ru) |
IL (1) | IL64314A (ru) |
IT (1) | IT1146726B (ru) |
LU (1) | LU83820A1 (ru) |
MX (1) | MX7096E (ru) |
NL (1) | NL8105468A (ru) |
NO (1) | NO160297C (ru) |
NZ (1) | NZ199168A (ru) |
PT (1) | PT74087B (ru) |
SE (1) | SE8107273L (ru) |
SU (2) | SU1662348A3 (ru) |
WO (1) | WO1982002042A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ199828A (en) * | 1981-03-30 | 1985-11-08 | Squibb & Sons Inc | 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
US4734496A (en) * | 1981-05-29 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
JPS588060A (ja) * | 1981-06-29 | 1983-01-18 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類 |
IT1157292B (it) * | 1981-07-16 | 1987-02-11 | Squibb & Sons Inc | Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione |
ATE24726T1 (de) * | 1981-10-05 | 1987-01-15 | Squibb & Sons Inc | 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren. |
AU564150B2 (en) * | 1982-04-30 | 1987-08-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | 1-sulfo-2-azetidinone derivatives |
JPS58210060A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
JPS5916888A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−スルホ−2−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
US4681937A (en) * | 1982-09-27 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters |
JPS59101485A (ja) * | 1982-11-29 | 1984-06-12 | Otsuka Chem Co Ltd | アセチジノン誘導体 |
DE3342929A1 (de) * | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4883869A (en) * | 1984-12-20 | 1989-11-28 | The Upjohn Company | Novel beta-lactams containing amino acid substituents |
US5006650A (en) * | 1987-02-11 | 1991-04-09 | The Upjohn Company | Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics |
US5001235A (en) * | 1987-02-27 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative |
CA1317298C (en) * | 1987-03-03 | 1993-05-04 | Upjohn Company (The) | Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams |
US5015737A (en) * | 1987-07-22 | 1991-05-14 | The Upjohn Company | Therapeutically useful beta-lactams |
EP0950046B1 (en) * | 1996-09-23 | 2002-04-10 | Naeja Pharmaceutical Inc. | 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6046955B2 (ja) * | 1977-12-30 | 1985-10-18 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質g−6302 |
JPS5549394A (en) * | 1978-10-03 | 1980-04-09 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic substance sb-72310 |
US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
EP0021678B1 (en) * | 1979-06-08 | 1984-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof |
CA1242188A (en) * | 1979-06-08 | 1988-09-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production |
NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
NZ199828A (en) * | 1981-03-30 | 1985-11-08 | Squibb & Sons Inc | 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS588060A (ja) * | 1981-06-29 | 1983-01-18 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類 |
IT1157292B (it) * | 1981-07-16 | 1987-02-11 | Squibb & Sons Inc | Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione |
FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
-
1980
- 1980-12-05 MX MX819801U patent/MX7096E/es unknown
-
1981
- 1981-11-19 IL IL64314A patent/IL64314A/xx unknown
- 1981-11-26 HU HU813576A patent/HU189545B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-02 NO NO814113A patent/NO160297C/no unknown
- 1981-12-02 DK DK534381A patent/DK534381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-02 FI FI813851A patent/FI79528C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 US US06/326,939 patent/US4822790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-03 SU SU813364650A patent/SU1662348A3/ru active
- 1981-12-04 NL NL8105468A patent/NL8105468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-12-04 IT IT68585/81A patent/IT1146726B/it active
- 1981-12-04 DE DE8181110154T patent/DE3170437D1/de not_active Expired
- 1981-12-04 JP JP56196078A patent/JPS57131759A/ja active Pending
- 1981-12-04 PT PT74087A patent/PT74087B/pt unknown
- 1981-12-04 AT AT0520781A patent/AT379800B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 GB GB8136617A patent/GB2091723B/en not_active Expired
- 1981-12-04 FR FR8122774A patent/FR2495612A1/fr active Granted
- 1981-12-04 NZ NZ199168A patent/NZ199168A/en unknown
- 1981-12-04 IE IE2859/81A patent/IE53451B1/en unknown
- 1981-12-04 DE DE19813148020 patent/DE3148020A1/de not_active Withdrawn
- 1981-12-04 EP EP81110154A patent/EP0053815B1/en not_active Expired
- 1981-12-04 AT AT81110154T patent/ATE13178T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 CH CH7786/81A patent/CH656122A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 SE SE8107273A patent/SE8107273L/xx unknown
- 1981-12-04 ES ES507716A patent/ES507716A0/es active Granted
- 1981-12-04 LU LU83820A patent/LU83820A1/xx unknown
- 1981-12-05 KR KR1019810004759A patent/KR880001564B1/ko active
- 1981-12-05 WO PCT/JP1981/000368 patent/WO1982002042A1/ja unknown
- 1981-12-07 AU AU78313/81A patent/AU551463B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-06-25 ES ES513420A patent/ES8305325A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-02-02 SU SU833547568A patent/SU1531852A3/ru active
-
1984
- 1984-05-23 AT AT0170384A patent/AT380471B/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Annalen der Chemie. 1974, с. 540-549. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1662348A3 (ru) | Способ получени призводных 2-оксоазетидина | |
CA1214462A (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
FI80271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat. | |
US4794108A (en) | 1-carboxymethoxy acetidinones and their production | |
FR2495613A1 (fr) | Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes | |
CA1246572A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines | |
EP0051381A1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
US4576751A (en) | β-Lactams | |
US4587047A (en) | 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines | |
US5246926A (en) | Cephalosporin derivatives | |
GB2124207A (en) | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
EP0211656A2 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
IE49046B1 (en) | Carbamoyloxy penicillin and cephalosporin derivatives and the production of 3-cephems | |
US4529721A (en) | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives | |
JPH0515692B2 (ru) | ||
US5275816A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CA1299171C (en) | Tricyclic cepham compounds, their production and use | |
EP0548186B1 (en) | Cephalosporin derivatives and their homologues | |
Oh et al. | Synthesis and Antibacterial Activity of 1β‐Methyl‐2‐(5‐substituted thiazolidinopyrrolidin‐3‐ylthio) carbapenems and Related Compounds | |
US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
US4831130A (en) | β-lactam antibacterial agents | |
EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
CA1340253C (en) | B-lactam antibiotics | |
US5504076A (en) | Cephalosporin compounds | |
YOSHIDA et al. | STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS |