SU1662348A3 - Способ получени призводных 2-оксоазетидина - Google Patents

Способ получени призводных 2-оксоазетидина Download PDF

Info

Publication number
SU1662348A3
SU1662348A3 SU813364650A SU3364650A SU1662348A3 SU 1662348 A3 SU1662348 A3 SU 1662348A3 SU 813364650 A SU813364650 A SU 813364650A SU 3364650 A SU3364650 A SU 3364650A SU 1662348 A3 SU1662348 A3 SU 1662348A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sodium
sulfonate
group
oxoazetidine
solution
Prior art date
Application number
SU813364650A
Other languages
English (en)
Inventor
Мацуо Тайсуке
Масуя Хиротомо
Ногути Нориеси
Отиаи Митихико
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1980/000296 external-priority patent/WO1982001872A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000102 external-priority patent/WO1982003858A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1981/000192 external-priority patent/WO1983000690A1/ja
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1662348A3 publication Critical patent/SU1662348A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R1) - CH(R2) - N - SO3H, где X - H или CH3O
R2 - галоид, азидна  группа или - S - (O)N - R3, где N = 0,1 или 2, R3 - C1 - C6 или неопределенна  алифатическа  группа, котора  может быть замещена различными заместител ми, или группа ф-лы OR4, где R4 - различные заместители, группа - S - S - R5, где R5 - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть св зан с бензольным кольцом
R1 - группа R6 - CO - NH, где R6 - п тичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R7 - NH - CH(R8) - CO - NH, где R7 - R9 - CO, где R9 - различные гетероциклические радикалы, или группа R10 - N(R11)CO, где R8, R10 и R11 - различные радикалы, или группа ф-лы R12 - CO - NH, где R12 - R14 - C(N) - OR13, где R13 и R14 - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C6H5 - CH(R17) - CO - NH, где R17 - галоид, или группа R18 - CH2 - CO - NH -, где R18 - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут сульфированием соединени  ф-лы (O)C - C(X)(R2) - CH(R2) - NH, где R2 и X указаны выше, R2 - ацилированна  или замещенна  аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R2 - защищенна  аминогруппа. 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к способуt получени  новых производных 2-оксоазё- тидинаг а именно 1-сульфо-3,4-замещенных 2-оксоазетидиновых производных общей формулы
ы
Rf
.R.
-N,
S03H
15
20
где X - водород или метоксигруппа; Ид - (1) азидна  группа, (2) фтбр, хлор, бром или иод, (3) груп- rta общей Лормулы -8-1Ц г
(Ь)„
где R9 1 ) алифатическа  группа, соержаща  от 1 до 6 атомов углерода, котора  может содержать двойную св зь,Ю котора  может быть замещена
а)низшим алкоксикарбонилом,
б)аминогруппой, котора  может быть замещена формильным, ацетильным или нитробензоилоксикарбонильным радикалом ,
2)н-пропилтиотиокарбонильна  группа,
3)фенильна  группа,
4)(1-метил-1Н-тетразол-5-ильна ) группа
или
(5) ацетильна  группа, а ,1 или 2,
(4)группа общей формулы -OR, где R4 1 )алифатическа  группа, содержаща  1 или 2 атома углерода, котора  может быть замещена низшим алкоксикарбонилом ,
2)ацетильна  группа, котора  может быть замещена фенильной группой,
или
(5)группа общей формулы: -S-S-R5, где R j - п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и 1 атом азота, который может быть св зан с бензольным кольцом;
RI (D группа формулы Rg-CO-NH, где R/ - п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода , который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора , хлора, брома или иода,
(2) группа формулы
R7- NH CH-CO-NH25
30
35
40
45
группа формулы
R,
Чо
R
5
0
5
где R40 и Rw одинаковые или различные и каждый - водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или сульфо- группа,
« 1 )низша  алкильна  группа, котора  может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода,
2)фенильна  группа,
3)п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы или/и атом азота, который может быть замещен аминогруппой ,
4)1-формилоксиэтильна  группа,
5)2-пропинильна  группа или
6)бензотиенильна  группа, (3) группа формулы R -CO-NHгде R 42 - группа общей формулы
-D ПЧР
пн V
N-OR
13
где R 1 )п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом сер , который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, котора  может быть замещена атомом фтора, хлора , брома или иода,
или
2)2-(сульфо-, формил-, метилтиоаце- тил- или тритиламинотиазол-4-ил,
R 43 низша  алкильна  группа или группа формулы -R ,5 -R,6 , где R,5 - низша  алкиленова  группа, R t6 - карбонил, его сложный эфир или п тичленный гетероцикл, содержащий 4 атомахазота,
(4) группа формулы
R
8
где R - (а) группа формулы R CO-, $0 где R 1 )шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой,55
2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой
или
сн-со-мнI RIT
где R 17 фтор, хлор, бром или иод, (5) группа общей формулы R ,8 - CH -CO-NH-,
где фенильна  группа, феноксигруппа или п тичленный гетероцикл,
содержащий атом серы,
516
(6) 2-ГЈ2-(тритиламино- или амино) тиазол-4-ил2карбоксиметилиминоокси1- 2-метилпрописнамидна  группа,
(7) аминогруппа,
обладающих антимикробной или А-лакта- маза ингибирующей активностью.
Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений, обладающих улучшенной антимикробной активностью.
В предлагаемом способе ЯМР-спект- ры измер ют с помощью приборов Вариан НА 100(100 МГц), ЕМ 390(90 МГц) и Т 60 (60 МГц), тетраметилсилан используют в качестве стандарта. В данных химического сдвига J - константа сочетани , ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсуль- фоксид.
При хроматографии на силикагельной колонке примен ют Кизель Гель 60 (Агт 9385, 230-400 , Мерк Ко., ФРГ), а элюирование при.хроматографии осуществл ют при наблюдении ТСХ/ При ТСХ примен ют пластину HP ТСХ Киэель Гель 729+ (Агт 5642, Мерк Ко., ФРГ), про вл ющий растворитель, который  вл етс  тем же самым, что и элюент, примен емый при колонной хроматографии , и УФ-детектор.
Фракции, содержащие желаемое соединение , которое показывает те же величины , RF, что и величина основного п тна, по вл ющегос  на ТСХ пластине при ТСХ реакционного раствора, подвергаемого колонной хроматографии, собирают .
При хроматографии на колонке ХАД- 11 примен ют в качестве элюента воду 20% этанол. Фракции, содержащие тре- буемое соединение, которые показывают абсорбцию при 254 нм в УФ-спектре, собирают с последующей лиофилизацией, дава  целевое соединение.
Примеры 1- 103 ссылочные.
Пример 1. 2,9 г метилового эфира (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензил- оксикарбоксамидо-2-оксоаэетидин-1- (об-изопропилиден)уксусной кислоты об- рабатывают озоном в 400 мл хлористого метилена до тех пор, пока реакционный раствор не приобретет голубой цвет, после чего добавл ют 10 мл ме- тилсульфида и небольшое количество метилата натри  в 350 мл метанола. Получают 10,6 г (38,48)-4-ацетокси- З-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазети- дина.
0
с
CM
3480, 3430, 1815
(плечо), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260, 1240.
ЯМР (CDC13), ч./млн.: 2,13 (с, СН3), 4,80 (д.д, ,8 Гц, ), 5,20 (с -СНг-), 5,90 (д, Гц, С4-Ю, 6,10 (д, Гц, N11), 7,26 (ш.с, NH), 7,43 (с, ароматический (аром.) Н) .
Пример2. 5г метилового эфира (3S,4 S)-4-ацетокси-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (об-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2,1 г (38,48)-4-ацетокси-3-фенокси цетами- до-2-оксаазетидина.
.
см
3325, 1805, 1760,
1745, 1670, 1530, 1230, 1218.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 4,62 (с, -СЧ2-), 5,03 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 6,03 (д, Гц, Сф-Н), 6,95- 7,80 (м, NH , аром. Н).
ПримерЗ. 1г метилового эфира (3R,4R)-4-метилтио-З-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1 - (oi-изопропили- ден)уксусной кислоты обрабатывают
в водном ацетоне 1,2 г пермангана- та кали  и 2 мл уксусной кислоты. Получают 0,486 г (3R, 4К)-4-метил- сульфонил-З-феноксиацетамидо-2-оксо- азетидина.
35
««Ј,.
1
см : 3290, 1770,
1675, 1525, 1290, 1275, 1215.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -CHV), 5,16 (д, Гц, ), 5,71 (л.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH), 9,51 (с, NH).
Пример 4. 4,5 г метилового эфира (3R,- 4R)-3-6eH3imoKCHKap6oKca
мидо-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- (Об-изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 3. Получают 2,3 г (3R, 4R)-3-6eH3HrmKr сикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.
3320 3275 1765 1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,96 (с, С%), 5,07 (д, Гц, С4-Н), 5,17 (с, -СНг-), 5,50 (д.д, Гц, С3-Н), 7, 42 (с, аром. Н), 7,76 (д, Гц, NH), 9,40 (с, NH).
П р и м е р 5. 6 г метилового эфира (3R, 4К)-4-метилтио 3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-(х;-изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,34 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-Леноксиацетамидо-2-оксоазетидина .
3275, 1765, 1665,
™«Сл
1530, 1212.
ЯМР (DIIp,0-d6) ч. /млн.: 2,58 (с, С1Ц), 4,70 (с, -СНг-), 4,92 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, Гц, Cj-H), 6,93-7,65 (м, ароматический Н) 8,61 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NH)
Примерб. 3,92 г метилового эфира (ЗК,4К)-4-этилтио-3-чЬеноксиацет амидо-2-оксоазетидин-1-(о6 изопропил- иден)уксусной кислоты обрабатьшают аналогично примеру 1. Получают 1,36 г (3R,4R)-4-зтилсульфинил-3-фенокси ацетамидо-2-оксоазетидина.
: 3310, 316П, 1760,
ик(Ц51),
1,23 (т, Гц, -СН2-)
махе 1685, 1208.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн. Гц, СЬ5), 2,70 (д, J- 4,65 (с, -СН2-), 4,75 (д, J-ЗГц, С4-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,85-7,53 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, N11), 9,18 (с, NH) .
Пример. К раствору 1,39 г (35,48)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетиддна в б) мл 80%-ного эти- левого спирта добавл ют по капл м (5) этанольный раствор, 0,441 г этилсуль- фида натри  при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин этанол отгон ют при пониженном давлении, и водный слой экстрагиг руют дважды этилацетатом. Органически
слой промывают водой, сушат над суль- 45 фоната натри  и смесь перемешивают
фатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (н-гексан: :этилацетат 2:1) получают 0,680 г
( 3R,4R)-4-OTimTHO-3-il eHOKCHaneTab«wo-
3-оксоазетидина.
шсгчУ Л ик макоЬ
см
-1
3270, 3150, 175
1659.
ЯМР (CDC1,), ч./млн: 1,27 (т, J 7 Гц, метил), 2,62 (в, Гц, -СНг-), 4,46 (с, -СНг), 4,8) (д, Гц, С4-Н), 4,83 (д.д, ,9 Гц,
С3-Н), 6,70-7,40 (м, аром. Н, NH). 7,68 (д, Гц, NH).
Получают также О,Н г (3R, 4R)-4- этилтио-3-феноксиаце t шдо-2-оксо- азетидина.
1
««Ј«.
см : 3260, 1770, 1725,
0
5
0
5
30
3 40
1665, 1525.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,23 (т, J 7 Гц, метил), 2,52 (KB, Гц, -CH2-)V 4,66 (с, -СНг-), 5,05 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,75 (д.д, ,10 Гц, СЭ-Н), 6,60 (ш. с, NH), 6,90-7,70 (м., аром. Н, NH).
Примерв. К раствору 0,224 г (3R, 4Ю 4-этилтио-3-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл метанола добавл ют 0,16 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавл ют 0,1 мл 30%-ной водной перекиси водорода, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч с последующим добавлением 10 мл воды. Экстрагирование осуществл ют с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,20 г (3R,4R)-4- этилсульфинил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина.
HK(}MQKC), 3350, 3270, 1765, 1750, 1690.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 1,22 (ЗН, т, Гц, СНЭ), 2,75 (KB, Гц, -СНг-), 4,78 (д, Гц, С4-Н), 5,15 (д.д, Гц, С3-4), 6,93-7,60 (м, аром. Н), 8,95 (с, NH), 9,08 (д, Гц, NH).
Пример 9. К раствору 0,494 г (3S, 48)-4-ацетокси-3 -феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 14 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,51 г метилсульпри комнатной температуре в течение 18ч. Метанол отгон ют при пониженном давлении. Получают 222 мг (3R,4S)- 4-метилсульфонилЗ-феноксиацетамидо ,КВп макс 1525, 1305, 1130.
ИК(} ), 3290, 1798, 1670,
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.: 3,08 (с, СН3), 4,60 (с, -СИ2-), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н), 5,23 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,95-7,63 (м, аром. Н), 9,05 (д, Гц, NH), 9,28 (с, NHK
Пример 10. 1,4 г (3S,4S)-4- ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо- 3-оксоазетидина обрабатывают-0,5 г метилсул ьфоната натри  аналогично примеру 9. Получают 0,75 г (3R,4S)-3- бензилоксикарбоксамидо-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидина в виде бесцветных призм, т.пл. 178-180°С (разл.).
ЛВР
ИК(}™КС), см : 3300, 1800, 1695,
1530, 1300, 1265, 1115.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 3,05 (с, СН3), 4,82 (д.д, ,2 Гц, С3-Н), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,16 (с, -СНг-), 7,43 (с, аром. Н), 8,33 (д, Гц, NH), 9,33 (ш.с, NH).
Пример 11. В 30 мл метанола раствор ют 3 г (38,48)-4-ацетокси-3- бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетиди- на с последующим добавлением 2,36 г ацетата цинка и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин Растворитель отгон ют, органический слой отдел ют после добавлени  этил- ацетата и воды. Органический слой промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- лонке (элюент:этилацетат:н-гексан 151) получают 1,37 г (38,45)-3-бенз- илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- аэетидина (А) и 0,82 г (38,4И)-3-бенз илоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксо- азетидина (В).
А) ИК(}, см4: 3370, 3320,
1775, 1758, 1690.
tfMPCDMCO-d), ч./млн: 3,26 (с, CHj) 4,23 (д.д, ,5,9 Гц, ), 4,79 (д, ,5 Гц, С4-Н), 5,03 (с, -СН4), 7,33 (с, аром. Н), 7,94 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).
В).ИК(С), 3320, 3240, 768, 1740, 1720, 1700.
ЯМР (DMCO-dx), ч./млн.: 3,23 (с, СНЭ), 4,79 (д.д, J-4,10 Гц, С3-Н), 4,91 (д, Гц, Сф-Н), 5,03 (с,
-СНг), 7,33 (с аром. Н), 7,87 (д, Гц, NH), 8,86 (с, NH).
Пример 12. Аналогично примеру 11, но использу  1, г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидина и 1,11 г ацетата цинка, получают 0,574 г (38,45)-4-метокси- З-ф.еноксиацетамидо-2-оксоазетидина
5 о
Q
5
0
5
5
(А) и 0,287 г (3S,4R)-4-MeToKCH-3- феноксиацетаиидо-2-оксоазетидина (В)
A)ИК(с), : 3280, 3175,
1760, 1663.
ЯМР (ацетон-dg), ч./млн.: 3,35 (с, СН,), 4,51 (с, -ГЛЦ), 4,68 (д.д, ,5,9 Гц, С9-Н), 4,98 (д, ,5 Гц, С4-Н), 6,83-7,43 (м, ар. Н), 7,80- 8,30 (м, NH).
B)ИК(акс 3320 320° 1763, 1658.
Пример 13. К раствору 1 г (3S, 48)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ добавл ют 500 мг палладиевой ни и смесь перемешивают в токе водо- родА в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 10мл.
2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоуксусной кислоты (син- изомер) добавл ют к 20 мл хлористого метилена и добавл ют при охлаждении льдом 0,87 г триэтиламина и 1,5 г п тихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение 5 мин при охлаждении льдом, затем ее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, добавл ют 10 мл ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Охлаждаемый льдом фильтрат добавл ют по капл м к смеси полученного выше раствора и 3 мл окиси пропилена. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаточный раствор этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной ко- jioHKe (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 0,170 г анти изомера и 0,20 г4 (38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(3-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) и О,30 г смеси обоих размеров:
Син-изомер.
WRu
)CC), 3270, 1770, 1740,
1720, 1665, 1545.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн.: 2,17 (с, СН3), 4,00 (с, СН3), 4,40 (с, -СНа-), 4,90. (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,93 (д, , С4-Н), 7,52 (с, Y, Н), 9,30
(с, NH), 9,43 (л, Гц, Nil), 12,87 (с, NH).
Анти-изомер . ,KUr ,
ИК дмлкеЭ см
3380, 3250, 1790,
, си
1750 (плечо), 1665, 1540.
ЯМР (ШСО-dg), ч./млн: 2,13 (с, СН3), 4,07 (с, СН3), 4,40 (с, -СН4-), 4,90 (д.д, ,9 Гц, С6-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Ю, 8,02 (с, И 930
(д, Гц, NH), 9,35 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 14. Аналогично примеру 13, но использу  0,298 г (3R, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метил- сульфонил-2-оксоазетидина и 0,638 г Г)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты , получают 0,114 г (3R,4R))-2- (4-этил-2,3,-диоксо 1-пиперазинкарб- оксамидо)2--фенилаце гамидо -4-метил- сульфонил-2-оксоазетидина.
икО,
1680, 1540.
ЯМР (DMSO-чЬ), ч. :члн.: 2}97 (с, 3250, ,1770, 1750, 5 СН3), 3,96 сДнг), 4,27 (с| -СНг-),
5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S
JKBr , -l максЬ см
3270, 1778, 1700,
1668, 1500.
HMP(DMCO-d6), ч./млн.: 1 ,,09 (т, Гц, СН3), 2,27 (с, СН3), 3,40 (KB, Гц, -СНг-), 3,44-3,66 (м, -СНг-), 3,78-4,02 (м, -GHz.-), 4,94 (д, Гц, С4-И), 5,61 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 5,72 (д, J-7 Гц, -CII-), 7,25-7,54 (м, аром. Н), 9,08 (д, Гц, NH), 9,33 (с, NH), 9,85 (д, Гц, NH).
П р и м в р 15. Аналогично примеру 13, но использу  0,299 г (3R,4R)- 3-бензилоксикарбоксамидо-4 метилсуль- фонил-2-оксоазетидина и 0,555 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты (син-изомер), получают 0,205 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 метокси- иминоацетамидо 1 4-метилсульфонил-2- оксоазетидина.
Син-изомер.
} , 8,67
Т
Ю (Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ
5 добавл ют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.
20 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хло ристого метилена добавл ют 0,475 г ди фосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор25 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропоксииминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при -60-50°С и смесь перемешивают при
30 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавл ют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавл ют вышеприготовленный раствор . Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре бо35 лее 1 ч и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении При очистке остатка на колонке из си40 ликагел  (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).
45 328° 1762 167°
1226.
ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),
O.
: 3370, 3270, 1790,
1680, 1540.
HMP(DMSO-dft), ч./млн.: 3,00 (с, С1Ц), 4,33 (с, -СИ4-), 4,93 (д, Гц, С4-Ю, 5,57 (д, ,9 Гц, СуН), 7,53 (с, S Н , 8,30 (д,
Гц, NH), 9,40 1с, N11), 12,73 (с, NH).
Анти-изомер.
,KUr ,
ИК дмлкеЭ см
3380, 3250, 1790,
5,07 (д, J 05 ГЦ, С4-Ю, 5,75 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 7,99 (c,S
} , 8,67
Т
(Д, Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 16. К раствору 1,12 г (38,45)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ
5 добавл ют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до 5 мл при пониженном давлении.
0 К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хлористого метилена добавл ют 0,475 г дифосгена при -10°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлор5 ацетамидотиаэол-4-ил)-2 -изопропокси иминоуксусной кислоты (син-изомер) и 0,530 г триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавл ют по капл м при -60-50°С и смесь перемешивают при
0 -40 л- -30 С в течение 1,5 ч. Затем добавл ют 0,490 г триэтиламина при -60 А -50 С и добавл ют вышеприготовленный раствор . Смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре бо5 лее 1 ч и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаточньй раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из си0 ликагел  (этилацетат:н-гексан 2:1) получают 1,23 г (38,48)-4-ацетокси- З-f2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2- изопропоксииминоацетамидо |-2-оксоазетидин (син-изомер).
5 328° 1762 167°
1226.
ЯМР (DMSO-dc), ч./млн.: 1,25 (д, СН3), 2,13 (с, СИ3), 4,37 (с, ),
4,30-4,76 (м,СН- («t J 50 |
1,8 Гц, ), 5,89 (д, Гц, С4-4), 7,43 (с, (с, NH)9
9,32 (д, Гц, NH), 13,05 (с, NH). 55 П ример17.К раствору 0,300 г (35,45)-3-бензилоксикарбоксамидо-4 метокси-2-оксоазетидина в 10 мл ТГФ добавл ют. 150 мг палладиевой черни и
смесь перемешивают в потоке газообразного водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 3 мл при пониженном лении.
К раствору 0,383 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-фенил- уксусной кислоты в 5 мл ДМФ добавл ют 0,215 г Ы-окси-5-норборнен-2,3-дикар- jg боксимида, затем 0,248 г ДСС и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавл ют вышеприготовленный концентрированный раствор с последующим перемешиванием J5 в течение 17 ч-. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат и ТРФ. Смесь промывают ,5%-ным водным раство- 20 ром бикарбоната натри  и водой тем же способом и сушат над сульфатом магни . Концентраци  при пониженном давлении дает 0,250 г (3S,4S)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- 25 амидо)-2-фенилацетамидо -4-метокси-2- оксоазетидина.
3275 177() 171°
макс 1670, 1508.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн.{ 1,08 (т, Гц, СН3), 3,23 (с, СН), 3,80 (KB, Гц, -СН2-), 3,43-3,66 (м, -СНГ), 3,80-4,07 (м, -СН2-), 4,4t (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,67 (д, J 1 Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,-СНJ
7,35 (с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,09 (д, Гц, N.H), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 18. Аналогично примеру 17, но использу  0,30 г (3S, 4R)- З-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2 оксоаэетидина и 0,383 г П-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)- 2-фенилуксусной кислоты, получают 0,260 г (38,4К)-3-(Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-метокси-2-оксоазе- тидина.
ИК(ЈС), 3275, 1770, 1700
1665, 1500.
ЯМР. (DMCO-d6), ч./млн.:1,07 (т, Гц, CHj), 2,85 (с, СН3), 3,38 (KB, Гц, -СН2-), 3,40-3,67 (м, -0%-), 3,73-4,03 (м, -СН), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 5,07 (д.д, J
g 5 0 5
0
:
0
j -
4,9 Гц, СГН), 5,58 (д, Гц,-СН7 ,33 (с, аром. Л), 8,95 (с, NH), 9,07 (д, Гц,NH), 9,84 (д, Гц, NH).
Пример 19. Аналогично примеру 17, но использу  2,8 г (3S, 4S)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 3,2 г П-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилуксусной кислоты, получают 1,0 г (35,48)-4-ацетокси-3-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -2-оксоазетидина. .
ИК( . см( : 1785, 1715, 1675, 1510. А1вкс
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн.-.1,10 (т, Гц, СН3), 2,05 с, СН3), 3,52 (м, -СНр, 3,90 (м, -СНг-), 4,60 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,48 (д, Гц, -СН- Л, Гц, С4-Н), 7,40
I
(с, аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,16 (ш.с, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 20. К раствору 500 мл (38,48)-4-ацетокси-3-р-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (син-изомер) в 10 мл ДМФ добавл ют 0,245.г моно- метилдитиокарбамата натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток промывают три раза этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровывают после добавлени  этанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагел  (этилацетат:СНС1j: :СН3ОН 2:2:1) получают 0,270 г (3S,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- оксоазетидина (син-изомер).
ИК(Се : 328° 1770« 17А0 1720, 1660, 1520, 1215.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,12 (с, СН3), 4,78 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 6,85 (с, S Н 7,20 (с, NHU), 9,30(cy NH),
9,33 (д, Гц, NHJ.
Пример 21. К раствору 0,380 г (3S, 45)-4-ацетокси-3- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 1 мл ДМ добавл ют раствор 0,079 г азида натри  в 1 мл воды и смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 15ч. После добавлени  этилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натри  органический слой отдел ют и промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силика- гел  (этилацетат:СНС13:СН3ОН 4:4:1) 1Q получают 0,201 г (35)-4-азидо-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-меток- сииминоацетамидо2 2-оксоазетидина (син-изомер, смесь цис- итранс-изрме- ров).15
ИК(), 3275, 2100, 1765,
1665, 1540.
П р и м е р 22. Аналогично примеру 21, но использу  2,2 г (3S,4S)-4- 2g ацетокси-3- П 2-(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -2-оксоазетидина и 0,36 г азида получают 1,6 г (35,45)-4-ази ,Квг
,5, -
f
1775, 1710, 1675
ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41
(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,
I
аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).
Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбо самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавл ют 1,11 г триэтиламина и 1,66 трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаж дении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнат ной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический
/ J J I I -- J J. A. Ј-1 J (Ilj-TtV V V i.-«
разинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо - Ксоаэ
ИК(У
2-оксоазетидина.
KB . - J CM
силикагел  (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.
лЧИвЫ.
HKQMO
см
-1
натри ,
до-3- п-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пипе- 25 слой отдел ют, промывают водой и сушат над сульфатом магни . После концентрировани  при пониженном давле- 17ПЧ нии остаток очищают на колонке из макс7 1/и-
1670, 1505,30
Пример 23. Аналогично примеру 7 получают 0,415 г (3S,4S)-3-|jD-2- (,3-диоксо-1-пиперазинкарбо- ксамидо)-2-фенилацетамидоj-4-метил- тио-2-оксоазетидин.
: 1765 1705 167° 1540. М°
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,09 (т, Гц, ), 2,06 (с, СН3), 3,32 (кв, Гц, -СНг-), 3,64 (м, -СН2-), 3,9040 (м, ), 4,68 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,46 (д, Гц)-СН-5,72
3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).
Пример 26. В 15мл ТГФ раство ра, содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина ,с добавл ют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавлени  0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.
(д, j«2 Гц, С4-Н), 7,38 (ш.с,
аром. Н), 8,72 (ш.с, мЮ, 9,18
(д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, N11)
Пример 24. ),90 г метилового эфира (3R, 4Ю-3- в-2-(4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фе- нилацетамило -4 -метилтио-1-(0 -изопро- пилиден)уксусной кислоты обрабатывают озоном в метиленхлориде, восстанавливающим агентом, а затем основанием в метаноле. Реакци  дает 0,42 г (3R, 55 4R)-3-Гп-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипе- разинкарбоксамидо)2- Ъенилацетамидо - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.
,с
,Квг
,5, -
f
1775, 1710, 1675,
ЯМР (DMCO-dg), ч./- ш: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,08 i , СН3), 3,41
(кв, , -СН2-), 3,56 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 4,64 (д, Гц, С4-Н), 5,46 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 5,64 (д, Гц,сн),7,4 (ш.с,
I
аром. Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д, . Гц, NH).
Пример 25. К раствору 2,78 г (38,48)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбок- самидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавл ют 1,11 г триэтиламина и 1,66 г трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический
силикагел  (этилацетат:н-гексан -1:2), получают 2,98 г (38,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.
слой отдел ют, промывают водой и сушат над сульфатом магни . После концентрировани  при пониженном давле- нии остаток очищают на колонке из
лЧИвЫ.
HKQMO
см
-1
0
3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250, 1152, 1045.
5
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН3), 4,40 (д.д, .,8 Гц, ), 5,05 (с, -СНг-), 5,90 (д, Гц, NH), 6,04 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, аром.Н).
Пример 26. В 15мл ТГФ раствора , содержащего 0,62 г (33,48)-4-аце- токси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет- бутилдиметилсшгал-2-оксоазетидина с добавл ют 0,3 г палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавлени  0,2 г палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном давлении получают 0,387 г (38,45)-4-ме- токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилок- силил-2-оксоазетидина.
ИК(КЬ0 И), 3375, 3325,
2950, 2930, 1750, 1230.
ЯМР (СПСЬ), ч./млн: 0,24 (с, СНЭ), 0,26 (с, СН3), 0,97 (с, трет-бутил),
1,82 (ш.с, Ш1г), 2,13 (с, ), 4,16 (д, Гц, С.-Ю, 5,69 (д, Гц,
(Ц-н).
Пример 27. К раствору 0,387 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-амино-1-трет- бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина в 20 мл ТГФ добавл ют 0,24 г триэтил- амина при охлаждении льдом, а затем раствор 0,32 г фенилацетилхлорида в ТГФ добавл ют по капл м. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают , и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на сшшкагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:2) получают 0,511 г (38,48)-4-ацетокси-1- трет-бутилдиметилсилил-3-фенилацет- амидо-2-оксоазетидина.
3290 295°
2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,24 (с, СН3) 0,97 (с, трет-бутил), 2,04 (с, СН), 3,55 (с, -CHt-), 4,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,06 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (га. с, NH), 7,19 (с, аром. В).
Пример 28. Аналогично приме- ру 16, но использу  0,385 г (38,48)- ацетокси-З-амино-1-трет-бутилдиметил- силил-2-оксоазетидина и 0,384 г 2- бром-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,40 г (38,48)-4-ацетокси-3-(2- бром-2-фенилацетамидо)-1-трет-бутил- диметилскпил-2-оксоазетидина.
иксС.1 . 2950
2930, 1750, 1675, 1515, 1222.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,23 (0,30) (каждый с., СН3), 1,00 (с, трет-бутил 2,13 (с, СН3), 4,70 (м, С3-Н), 5,51 (ш.с,- СН-), 6,23-6,27 (каждый д.,
.1
Гц, СфГН), 7,47 (с, аром. Н).
Пример 29. Аналогично примеру 17, но использу  0,84 г (38,48)-4- ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидина и 1,18 г 2-(2-оксоимида эолин-1-ил-карбоксамидо)-2-(бензотио- фен-3-ил)уксусной кислоты, получают 0,994 г (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(2- оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-(бензотиофен-3-ил)ацетамидо -2-ок- соазетидина.
ИК(акс см : 329° 1785 1720, 1675, 1520, 1270, 1228.
ЯМР (DMCO-dff), ч./млн: 2,07 (с, СН3), 3,10-3,53 (м., -СНг-), 3,53- 3,90 (м, ), 4,63-4,65 (каждый д.д, ,8 Гц, (Ц-Н), 5,77-5,81 (каждый д., J-1 Гц, ), 5,87 (д, Гц,СНЧ 7,30-8,15 (м, аром.Н)
I
7,59 (с, -NH-), 8,90-9,20 (м, NH), 9,20 (с, NH).
Пример 30. Зг метилового эфира (ЗК,4Н)-(бензотиазол-2-ил)-ди- тио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- дин-1-(о1- иэопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,74 г (ЗН,4И)-4-(бен- зотиазол-2-ил)-дитио-3-фено :сиацет- амидо-2-оксоазетидина.
), 3320, 1800, 1770, 1660.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 4,68 (с,
-СНг-), м ) 8,08 (м, аром. Н), 9,10 (д, Гц, NH), 9,17 (с, NH).
Пример 31. К раствору 0,446 Г (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-кар- боксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при охлаждении льдом раствор 0,085 г азида натри  в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, к ней добавл ют воду, затем получающиес  в результате выпавшие в осадок вещества собирают фильтрованием. Получают 0,321 г (3S)-4-азидо-3,2-бен- зотиофен-3-ил- 2- ( 2-оксоимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)-ацетоамидо1-2-ок- соазетидина.
3270 2110 1775 1720, Ю70, 1522, 1268.
Пример 32. К раствору 0,308 г (38,48)-4-ацетокси-З- Г( 2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метрксииминоацетами- до -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при охлаждении льдом раствор 0,061 г азида натри  в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, к ней добавл ют воду, затем полученные в результате осадки собирают фильтрованием . Получают 0,21Ь г (38)-4-азидо- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина.
) I/ ft ft
ИК(макс), : 3270, 2110, 1768, 4662, 1540, 1275.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,25 (д, Гц, ), 4,17 (с, транс ), 4,36 (с, цис -СН 2-), 4,25-4,50 (м, -СТН,4,75 (д.Д, ,8 Гц, транс
I
СЬ-Н), 5,11 (д, Гц, транс С4-Н),
7,42 (с, транс HI II
10
15
7,39 (с, цис Н),
I . И
9,00 (с, цис NH), 9,05 (с, транс Н), 9,27 (д, Гц, транс NH), 9,43 (д, Гц, цис NH), 12,72 (с, транс NH), 12,84 (с., цис NH) .
Пример 33. К раствору 0,532 г (3S, 4S)-З-бензилоксикарбоксамидо-4- фенилацетокси-2-оксоазетидина в 15 мл ТГФ добавл ют 0,35 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в пбтоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильт- 20 рат концентрируют до объема 7 мл.
0,11 мл дифосгена добавл ют к 0,154 г ДМФ, растворенного в 8 мл метиленхлорида при -10°С. Смесь переПример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида ввод т озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натри  и водой в указанном пор дке, затем сушат над сульфатом магни  с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и раство ритель отгон ют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г
мешивают в течение 20 мин при комнат- 25 (ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.
ной температуре, к ней добавл ют по капл м при -60л--70°С 7 мл метилен- хлоридного раствора, содержащего 0,46 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,213 мг триэтиламина. Смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при -25 /ъ-20°С, с последующим охлаждением до -70°С, к ней добавл ют 0,213 г триэтиламина , раствор ТГФ, приготовлен- ный, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровываютс . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата. Получающиес  в результате кристаллы собирают фильтрованием . Получают 0,236 г (3S,4S)-3- (2-хлорацетамидотиазол-4--ил)-2-ме- токсииминоацетамидо |-4-фрнилацетокси- 2-оксоазетидина.
i™ „.-« макс
1670, 1545
икоУ
х), CM
1245,
: 3260, 1042.
1770, 1725,
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,68 (с, -СН4-), 3,90 (с, ОСН3), 4,37 (с, -СН2-), 5,45 (д.д, ,9 Гц, Г, -И), 6,04 (д, Гц, Сф-Н), 7,28 (с,
0
5
0
аром. Н), 7,36 (с, Н}, 9,17 (с, NH),
Y
9,41 (д, Гц, NH).
Пример 34. В раствор 0,815 г пивалоилоксиметилового эфира (3R,4R)- 4-ацетилтио-3-(Ъ-2-(4-этил.-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амид 2-ок с оаз етиди н-1 - (06-и з опр о- пилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида ввод т озон в течение 14 мин при -70°С с последующим введением газообразного азота в течение 50 мин. Раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого сульфита натри  и водой в указанном пор дке, затем сушат над сульфатом магни  с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15ч, и растворитель отгон ют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0,468 г
(ЗК,4Н)-ацетилтио-3- В-2-(4-этил-2,
диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо }-2-оксоазетидина.
5
«о.
см
: 3275, 1775, 1708,
1670, 1502, 1180.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т., Гц, СН9), 2,07 (с, ), 3,40 (KB, Гц, -С%-), 3,40-3,66 (м, -С%-), З , 80-4,03 (м, -dig-), 5,30- 5,50 (м, С9-Н, С4-Н), 5,53 (д, Гц, -СН.7,25-7,56 (м, аром., Н), 8,82
I
(с, NH), 9,29 (м, NH), 9,87 (д, J 7 Гц, NH).
П р и м е р 35. К раствору 10 г (3S, 45)-4-ацетокси-3-бензилоксикар- боксамидо-2-оксоазетидина в 200 мл ТГФ добавл ют 2,5 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 50 мл при пониженном давлении. К концентрату добавл ют 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. К смеси добавл ют по капл м раствор 10,52 г тритилхло- рида в 100 мл метиленхлорида с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют простой эфир. Получающиес  в результате кристаллы собирают фильтрованием . Получают 13,1 г (35,48)-4-ацеток- си-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
ИК(С), см : 3320, 1775, 1735,
1230, 1030.5
ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 1,85 (с, СН5), 2,90 (ш.с, NH), 4,27 (д, Гц, Cj-H), 4,87 (д, J-1 Гц, С4-Н), 6,58 (с, NH), 7,27-7,77 (м, аром. Н). 10
Пример 36. К раствору 0,7 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 10 мл метанола добавл ют раствор 0,25 г тиоацетата кали  воды. Смесь перемешивают в те- 15 30 мин при 55-60°С. Метанол от- гошют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат с последующей промывкой водой, сушкой и концентрированием при пониженном давлении. 20 Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,195 г (ЗК,4к)-4-ацетилтио-3- тритиламино-2-оксоазетИдина.
КК(КС), 3290, 1775, 1765, 25
1690, 1665.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,30 (с, СН3), 3,05 (ш. с, NH), 4,77 (м, Cj-H), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 6,57 (с, NH), 7,20-ю 7,73 (м, аром. Н).
Кроме того, получают 0,417 г соответствующего (3R, 4S)-изомера.
ИК(}КВГ ), 3320, 1760, 1685.
ДАи КО
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,15 (с, СН3) 3,05 (с, NH), 4,23 (д, Гц, С3-Н), 4,66 (д, Гц, С4-Н), 6,77 (с, N11), 7,27-7,77 (м, аром. Н).
Пример 37. К раствору 0,819 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 6 мл ацетона добавл ют 0,453 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты при охлаждении льдом. Реакци  протекает в течение 15 ч. Ацетон от- гон ют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, затем раствор ют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавл ют 0,174 г пиридина при -10°С, затем перемешивают в течение 5 мин. К раствору 0,703 г В-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс амидо)- 2-фенилуксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,24 г триметил- хлорсилана и 0,223 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25л, -20 С. К раствору добавл ют 0,161 г ДМФ и 0,13 мл
0
5
5
дифосгена и смесь перемешивают в течение 2 ч с последующим охлаждением до -70°С. К смеси добавл ют 0,223 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную , как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч. Реакционна  смесь концентрируетс  при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,567 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 1)-2(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-фенилацетамидо -2-оксоазе- тидина.
ИКОмак«Р, сми: 3375, 1775,
1763, 1670, 1500, ПВО.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 2,34 (с, ), 3,41 (кв., Гц, ), 3,40-3,70 (м, -СН2-), 3,80-4,05 (м, -CHj,-), 4,77 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 5,10 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,40 (с, аром. Н), 8,93 (с, НН), 9,26 (д, Гц, NH), 9,84 (д, Гц, NH).
Пример 38. К раствору 0,828 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавл ют при охлаждении льдом 0,45 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетон отгон ют при пониженном давлении, и остаток промывают эфиром, затем раствор ют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавл ют 0,211 г пиридина при -10°С с последующим перемешиванием в течение 5 мин.
К раствору 0,18 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют 0,148 мл дифосгена при -10°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси, охлажденной до -70°С, добавл ют по капл м 15 мп метиленхлоридного раствора, содержащего 0,627 г 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,25 г триэтиламина. Всю смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре в интервале (-25) - (-20)°С, и охлаждают до -70°С. к охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,25 г триэтиламина, затем суспензию , приготовленную как описано выше, и 2 мл ркиси пропилена с после дующим повышением температуры до комнатной в течение 1 ч при перемешивании . Реакционна  смесь концентрируетс  при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этил цетат :н-гексан 1:1). Получают 0,296 г (3R, 4Ю-4-ацетилтио-3- 2-(2- хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ| -2-оксоазетидина.
ИК(кс), : 3240, 1770, 1755,
1655, 1530.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,87 (с, СН3), 3,95 (с, ОСН3), 4,38 (с, -СН4-) 5,36 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,68 (д, Гц, С„-Н), 7,56 (с, $ Н), 8,72
(д, Гц, NH), 8,99 (с, NH), 12,87 (с, NH).
Пример 39. При применении 0,803 г (3R, 48)-4-ацетилтио-3-три- тиламино-2-оксоаэетидина, 0,437 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, 0,19 г пиридина и 0,175 г ДМФ, 0,144 мл диАосгена, 0,61 г 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, 0,243 триэтиламина и 2 мл окиси пропилена, аналогично примеру 38 получают 0,548 г (3R,4S)- 4-ацетилтио-3-Ј2-(2 хлорацетамидо- тиазол-4-нл) -2-метоксииминоацетамидо | 2-оксоазетидина.
), : 3260, 1752, 1690,
1662, 1525.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,40 (с, С1Ц), 3,90 (с, СН,,), 4,34 (с, -СН2-), 4,93 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,21 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с НЬ 3,97
Y
(с, NH), 9,40 (д, Гц, НИ), 12,93 (с, NH).
П р име р 40. К раствору 0,48 г D-2-(4 этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты в 10 мл метиленхпорида добавл ют 0,18 г триметилхлорсилана и 0,17 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре , затем охпаждают до температуры, колеблющейс  от -25 до -20йС, с по- следующим добавлением 0,12 г ДМФ и 0,10 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до -7У°С с последующим добавлением 0,17 г триэтиламина, раствора 0,205 г (3R, 4R)-3-aминo-4-мeтилcyльфoнил-2-oкco азетидина в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении Остаток очищают на силлкагельной колонке (этилацетат:н-гс ). По- лучают 0,418 г (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -4-метилсупь- фонил-2-оксоазетидина. Данный продукт согласуетс  с соединением примера 14 по данным ИК и ЯМР.
Пример41. К раствору 0,122 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют 0,10 мл дифосгена при -10°С, Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -70°С с последующим добавлением по капл м 10 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,427 г 2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоуксусной кислоты и 0,17 триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от -25 до -20°С, затем охлаждают до -70°С, к ней добавл ют 0,17 г триэтиламина , раствор 0,229 г (3R,4R)-3- амино-4-метилсульфонил-2-оксоазетиди- на в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена последовательно. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 п. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 0,415 г (3R,4R)(2-xnopa4eTaMHflo тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо} 4-метилсульфонил-2-оксоазетидина. -Продукт согласуетс  с соединением (син- изомером) примера 15 по данным ИК и ЯМР.
Пример 42. К раствору 3 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют 1,7 г ацетата цинка, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата Получающиес  в результате нерастворимые вещества удал ют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат: :н-гексан 1:1). Получают 0, г (3S,4 R)-4-метокси-З-тритиламино-2- оксоазетидин.
ИК(С)9 3270, 3210, 1772, 1097.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,98 (с, ОСН3), 3,01 (д, Гц, NH), 3,88 (д, Гц, ), 4,08 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,60-8,05 (м, аром. Н).
Затем получают (38,48)-изомер.
HK(Jjc), : 3280, 1760, 1100.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 2,81 (с, ОСН3), 3,27 (с, NH), 3,95 с, , Р4-Н), 6,70-8,00 (м, аром. Н)..
П р и м е р 43. К раствору 0,7 г (38,48)-3-ацетокси-3- 2-(2-хлорацет- 1Мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- щетамидоГ -2-оксоазетидина (син-
13омер) в 4 мл-ДМФ добавл ют при рхлаждении льдом 1,3 мл 15%-ного (родного раствора метилсудьфида натри , и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К сме- си добавл ют этилацетат и воду, и органический слой отдел ют, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке (CHCl3:AcOEt:CH3OH 7:7:1). Получают 0,377 г Ш,48)-4-метилтио-3- 2-(2т метилтиоацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо1 -2-оксоазетидина.
), см : 3240, 3190, 1752,
.1655, 1548, 1290, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,f7 (с,
8СНз), 3,37 (с, -CHfc-), 3,90 (с, ОСН3), 4,67 (д, Гц, С4-Н), 4,71 (д.д, ,8 Гц, CS-H), 7,36 (с, HV 35
. Y
8,77 (с, NH), 9,33 (д, Гц, NH), 12,56 (с., НИ)..
П р.и м е р 44. К раствору 3,0 г (3S, 4з)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- 40 оксоаэетидина в 50 мл метанола добавл ют раствор 0,65 г азида натри  в 50 мл воды при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 40-50°С. Растворитель отгон -45 ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат, органический слой отдел ют, промывают водой и концентрируют . Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гек- 50 ). Получают 1,01 г (3S, 4Ю-4- азидо-З-тритиламино-2-оксазетидина.
ИК(6), 3315, 2102, 1775,
1765, 1255.55
ЯМР (СПСГЦ), ч./млн: 2,82 (д, J 10 Гц, НИ), 4,07-4,40 (м, СН3-Н, ), 6,48 (с, NH), 6,95-7,50 (м, аром. И).
Q 5
0
:
5
0 5 0
5
Затем получают 1,52 г (38,43)-изо- мера.
ИК(Р), 3315, 2098, 1765, 1245.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 2,92 (с, NH),. 3,98 (с, С3-Н, С4-Ю, 6,92 (с, NH), 7,00-7,57 (м, аром. Н).
П р и м е р 45. К раствору г (38,4К)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксо- азетидина в 4 мл ацетона добавл ют при охлаждении льдом 0,255 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон -; ют и полученные в результате кристаллы промывают простым эфиром. Кристаллы собирают фильтрагаей. При этом получают тозиловую соль (38,4Я)-3--амино- 4-азидо -2-оксоазетидина.
3125, 2870, 2130,
1788, .1763, 1200, 1138, 1125.
Пример 46. К раствору 1,3 (38, 48)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксоазети- дина в 15 мл ацетона добавл ют 0,736 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 0,886 г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-азидо-2-оксоазе- тидина.
HK(JC), 3070, 2110, 1778,
1762, 1195/1122, 1030, 1010.
Пример 47.К суспензии 0,565 и D-2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1-пипераэин- карбоксамидо)-2-тиенилукеусной кислоты в 20 мл хлористого метилена добавл ют при охлаждении льдом 0,189 г триметилхлорсилана и 0,176 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаадают до температуры, наход щейс  в пределах от.-25 до -20вС. , К охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,127.г ДМФ и 0,104 г да- .-. фосгена с последующим перемешиванием в течение 2/ч при той же температуре.
К суспензии 0,40 г тозиловой соли (38,48)-3-аминоазидо-2-оксоазетидина в 15 мл хлористого метилена добавл ют О,243.г пиридина и 2 .мл окиси пропилена при температуре от -25 до -20 С. К приготовленной ранее смеси добавл ют приготовленный таким образом раст- вор и всю смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Хлористый метилен отгон ют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:п-гек- ). Получают 0,546 г (38,48)- 4-азидо-З-Јв-2(4-этил-2,3-диоксо-1- пилерачинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -2-оксоазетидина.
: 3270 21(Ю 1781 1708, 1670, 1500.
ЯМР (ВМСО-а6),ч./млн: 1,09 (т, Гц, СНЭ), 3,39 (KB, Гц, -GHz.-), 3,46-3,68 (м, -СН2-), 3,84- 4,40 (м, -СН2-), 4,59 (д.д, ,7 Гц, С5-Н), 5,08 (д, Гц, С4-Н), 5,74 (д, Гц,-СН-),,56 м
I
аром. Н), 9,02 (с, NH), 9,24 (д, J 7 Гц, NH), 9,70 (д, Гц, NH).
П р и и е р 48. К суспензии 0,475 D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавл ют при охлаждении льдом 0,173 г три метилхлорсилана и 0,167 г триэтил- амина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25°С. К смеси добавл ют 0,116 г ДМФ и 0,095 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же темпера- туре, затем охлаждают до -700С„ К охлажденной таким образом смеси добавл ют 0,222 г пиридина, 0,33 г тозило- вой соли (3S,4R)-3-амино-4-азидо-2- оксоазетидина, 2 мл окиси пропилена в указанном пор дке. Температура смеси повышаетс  до 0° С в течение 1 ч при перемешивании смеси с последующим перемешиванием при О С в течение дополнительного часа. Метиленхлорид отгон ют, остаток очищают на сили- кагельной колонке(этилацетат:н-гек- ). Получают 0,337 г (38,4R)- 4-азидо-З- 2-(4-ЭТИЛ-2,3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо )-2-тиеиилацет-
амидо |-2-оксоазетидина.
ИК(м5кс) : 3270, 2105,
1778, 1710, 1672, 1502. i
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т,
J Гц, СН3), 3,30-3,68 (м, -СН2-), 3,40 (KB, Гц, -СН2-), 3,77-4,05 (м, -СНг-), 5,02-5,40 (м, ), 5,85 (д, J«8 Гц,сн-), 6,93-7,52
1
(м, аром. Н), 9,03 (с, NH), 9,42 (д, Гц, NH), 9,80 (д, Гц, NH).
Пример 49. К раствору 0,127 ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют
0,104 мл дифосгена при -Ю°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре последующим добавлением раствора С 5 мл) метиленхлорида , содержащего 0,483 г 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоуксусной кислоты и 0,176 г три- этиламина при -706С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -25°С, затем охпазвдают до -70°С с последующим добавлением 0,352 г триэтиламина, 0,40г тозиловой соли (38,48)-3-амино-4-ази- до-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена . Температура смеси повышаетс f до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим охлаждением льдом в течение 1 ч. Отделившиес  кристаллы собирают фильтрованием . Получают 0,383 г (3S,4S)-4- азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамид сП -2-оксоазетидина .
ИК(}
№
t
,MQKO), см : 3265, 2110, 1755,
1678, 1545.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СНЭ), 4,35 (с, -СН2-), 4,70 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,13 (д, Гц, С4-Н), 7,45 (c,S Н). 9,13 (с, NH),
9,44 (д, Гц, NH).
Пример 50. Аналогично примеру 49, но примен ют 0,40 г тозиловой соли (33,43)-3-амино-4-азидо-2-оксо- азетидина, получают 0,375 г (3S,4R)- 4-азидо-3-р-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидсГ{ -2-оксоазетидина .
ИК(ГКС), 3260, 2110, 1768,
1670, 1540.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН3), 4,35 (с, -СН.-), 5,18-5,30 (м, , С4-Н), 7,34 lc, u ), 9,07
Y
(с, NH), 9,59 (д, Гц, NH).
Пример 51. К раствору 4,24 г (38,48)1-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют при охлаждении льдом 8,64 мл 15%-ного водного раствора метилсуль- фида натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют, и остаток раствор ют в этилацетате, затем промывают водой. Этилацетат отгон ют и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 1,43 г (ЗК,48)-4-метилтио-3- тритиламино-2-оксоазетидина (А) и 1,62 г (ЗК,4к)-метилтио-3-тритштами- но-2-оксоазетидина (В).
ик СиЛ
3255, 1758, 1670,
KRt I (A) HKOJJKC),
3275, 1750.
1540, 1270, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,14 (с, 5 СН3), 3,90 (с, ОСИ,), 4,35 (с, -CHg-), 4,57-4,90 (с, С,-Н), 7,4) (с, Н),
Т
8,80 (с, NH), 9,37 (д, Гц, NH), 12,88 (и.с, NH).
Пример 54. К суспензии 0,552 г В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазин- кар бокс амидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавл ют
„. /„-.„т ч/4 -го г u при охлаждении льдом 0,20 г триметилЯМР (CDC1), ч./млн: 1,73 (с, СН-),,-
- - -J - - - - ° J силилхлорида и 0,187 г триэтиламина.
ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,65 (с, СН3), 3,00 (ш. с, NH), 4,03-4,20 (м, , С4-Н), 7,01 (с, N10, 6,80-7,90 (м, аром. Н).
(В) ИК(С), см 1: 3260, 1752.
10
2,98 (д, Гц, NH), 4,15 (д, J 5 Гц, С4-И), 4,26 (д.д, ,8 Гц, ), 6,83 (с, NH), 7,00-7,80 (м, аром. Н).
П р и м е р 52. К раствору 0,9 г (ЗВ.,48)-4-метилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 5 мл ацетона добавл ют 0,503 г моногидрата п-толуолсульфо- Кислоты. Смесь обрабатывают анал-о20
Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавл ют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке с мой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавл ют 0,258 г пиридина, 0,426 г
/ с тг с.а „ ™. -.г тозиловои соли (3R,48)-З-амино-4-мегично примеру 45. Получают .),69 г то-2500
Л..,, ч -/тилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси
« ловой соли (ЗК,48)-3-амино-4-метил- тио-2-оксоазетидина. ДВР
пропилена в указанном пор дке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеИК«макс
: 3100-2900, 1798,
ние 30 мин при перемешивании с последующим перемешиванием в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давле нии. Остаток очищают на силикагельной колонке. Получают 0,308 г (3R,4S)-3- Г2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкар- Г Г Г ГГ - - -Я- Ьг-...-оксо1770 , 1755, 1190, 1185, 1120. 30
Пример 53. К раствору 0,228 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавл ют при -10°С 0,137 мл дифосгена. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин
бавл ют при -70°С 15 мл метиленхлорид- ного раствора, содержащего 0,80 г 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сийминоуксусной кислоты и 0,316 г триэтиламина . Смесь перемешивают в тече- Q ние 2 ч при -25°С, затем охлаждают до -70еС, с последующим добавлением 0,632 г триэтиламина, 0,69 г тозиловои соли (ЗИ,48)-3-амино-4-метилтиоазетидина .
1670, 1502, 1182.
3270, 1788, 1710,
Пример 55. К раствору 5,0 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола добав2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропи- л ют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- лена.-Температуру смеси повышают до фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство- 0°С в течение 1 ч при перемешивании. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при той же температуре,
ра гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же тем, пературе и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиес  кристаллы собирают фильтрованием . Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединени  (В).
затем концентрируют с последующим до- бавлением ТГФ и удалением получающих с  в результате нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,461 г , (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина.
ик СиЛ
3255, 1758, 1670,
10
Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25°С, к ней добавл ют 0,135 г ДМФ и 0,11 мл дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2 ч при той ке с мой температуре. Смесь затем охлаз цают до -70°С, к ней добавл ют 0,258 г пиридина, 0,426 г
пропилена в указанном пор дке. Температуру смеси поднимают до 0° С в течеазетидина .
1670, 1502, 1182.
3270, 1788, 1710,
л ют при охлаждении льдом 1,6 мл тио- фенола и 15,5 мл 1 н. водного раство-
ра гидроокиси натри . Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре и в течение дополнительных 50 мин при комнатной температуре. Отделившиес  кристаллы собирают фильтрованием . Получают 2,35 г (3R,4R)-4- фенилтио-З-тритиламино-2-оксоазетиди- на (А). Фильтрат концентрируют, и остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке -- (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 2,65.г (ЗК,45)-соединени  (В).
31 (А) ), см- s
16
КвР
мако-1
3290, 1755
1725.
ЯМР (CDC1), ч./млн: 3,10 (д, Гц, NH), 4,48-4,83 (м, СЭ-Н, С4-Н), 6,08 (с, NH), 7,17-7,65 (м, аром. Н) .
(В) ИК( ), 3300-3220, 1755.
ЯМР (CDCl3h ч./млн: 2,87 (д, J 8 Гц, NH)S 4,00 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,37 (д, Гц, С4.-Н), 6,52 (с, JNH), 7,10-7,70 (м, аром. Н).
Пример 56. К раствору 1,5 г (3R,4К)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидана в 20 мл ацетона добавл ют 0,72 г моногидрата п-толуолсуль фокислоты при охлаждении льдом. АнаВ-2- (4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавл ют при охлазчделогично примеру 45 получают 1,25 гнии лвдом Q 625 р измельченного в по.
тозиловой соли (ЗК,4Ю-3-амино-4- е-nnmnte п т„ пппнг,тпгп w ™
нилтио-2-оксоазетидина.
t ИК(х)макс), : 3090, 2850, 2740,
1780, 1205, 1175, 1118.
Пример 57. К раствору 2,65 г (ЗК,43)-4-фенилтио-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 20 мл ацетона добав л ют при охлаждении льдом 1,27 г моногидрата р-толуолсульфокислоты с последующей обработкой аналогично примеру 45. Получают 1,9 г тозиловой соли (ЗИ,43)-3-амино-4-феншгЕио-2- оксоазетидина.
рошок п тихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном
25 давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавл ют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- мых веществ. Фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г
0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь
0 п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амин метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь пе мешивают в течение 1 ч при комнатн температуре, затем реакционную см
ИК(,С), см : 3240, 3140, 1050, 35 подвергают фильтрованию. Фильтрат
1980, 1920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128.
Пример 58. Аналогично примеру 49, но использу  0,19 г ДШ. 0,156 мл дифосгена, 0,732 г тозиловой соли (3&543)-3-ам но-4 фенилтио 2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена , получают 0,649 г (3R,4S)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-фенилтио-2-оксоазе- 5 1500, ИЗО
концентрируют, и остаток очищают силикагельной колонке с помощью хр матографии (этилацетат:н-гексан 1 Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(440 этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбокс до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтиооксоазетидина . КВг
АЛО КО
ИК(),
1760, 1710, 1
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц С5-Н), 5,93 (д, Гц,
тидина.
ИК(
ijjc), 3240, 3170, 3055
1752, 1652, 1535.
Я№ (DMCO-dg), ч./млн: 3,90 (с, СН,), 4,37 (с, ), 4,69 (д.д, ,7 Гц, С3-Н), 4,98 (д, Гц, СГН); 7,34 (c,, 7,30-7,60 (м,
Т
аром. Н), 9,04 (с, NH), 9,38 (д, J 8 Гц, NH), 12,84 (с, NH).
Пример 59. Аналогично примеру 54, но использу  0,57 г D-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс1662348
32
амидо)-2-фенилуксусной кислоты, 0,212-г триметилхлоргчлана, 0,143 г ДМФ, 0,193 г дифосгена, 0,273 г пиридина , 0,55 тозиловой соли (3R,4S)3- амино-4-фенилтио-2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена, получают 0,696 г (ЗЦ,43)(-4-этил-2,3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо -4-фенилтио-2-оксо- азетидина.
ИК(С), 3270, 1772, 1710,
1670, 1502.
Пример 60. К раствору 0,976 г
В-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламчча в 20 мл метиленхлорида добавл ют при охлазчдении лвдом Q 625 р измельченного в по.
nnmnte п т„ пппнг,тпгп w ™
рошок п тихлористого фоссЬора, и смесь перемешивают при той хе самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном
давлении, и остаток промывают н-гек- саном, к нему добавл ют ТГФ с последующим отфильтровыванием нераствори- . мых веществ. Фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г
п-толуолсульфоната (ЗК,4Ы)-3-амино-4- метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь
подвергают фильтрованию. Фильтрат
подвергают фильтрованию. Фильтрат
1500, ИЗО
концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке с помощью хроматографии (этилацетат:н-гексан 1:1). Получают 6,960 г (3R,4R) -3-JD-2(4 t этил-2,3-диоксо-1-пиперазит|арбоксами- до)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио2- оксоазетидина. КВг
АЛО КО
ИК(),
1760, 1710, 1673,
1500, ИЗО
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, CH), 1,73 (с, СН3), 3,53 (м, -СНг-), 4,00 (м, -CHj,-), 4,83 (д, J 4 Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,6 Гц, С5-Н), 5,93 (д, Гц, ,
7,63 (м, аром. Н), 8,90 (с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 9,83 (д, J Гц, NH)
Пример 61. К раствору 8,833 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламина в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,625 г измельченного в порошок п тихлористого фосфора при ох15
лаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при Пониженном давлении, и остаток промывают г-гексаном с последующим добавлением ТГ. Получающиес  в результате нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,913 г п-толуолсульфоната (3R, .Q 4К)-3-амино-4-метилтио-2-оксоазетиди- на и 0,910 г триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим фильтрованием. Лильтрат концентрируют при пониженном давлении . Оста/ток промывают водным раствором кислого карбоната натри  и водой в указанном пор дке, затем сушат. Получают 0,780 г (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксо- азетидина.
ИК( ), см- : 1760, 1660, 1545, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,06 (с, SCH3), 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,93 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,6 Гц, С3-Н), 7,50 (с,
8,84 (ш.с, NH), 9,53 (д, Гц.МН), 12,90 (ш.с, NH).
П р и м е р 62. К раствору 0,608 г п-толуолсульфоната (ЗК,4К)-3-амино-4- метилтио-2-оксоазетидина и 0,380 г 35 пиридина в 10 мл метиленхлорида добавл ют при охлаждении льдом при перемешивании раствор 0,581 г 3-(2,6-ди- хпорфенил)-5-метил-4-изоксазолил- карбонилхлорида в 5 мл метиленхлори- 40 да. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , затем ее концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают
20
25
Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмони , и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси добавл ют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.
П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавл ют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.
ИК(}
Квг
-
/ лакс;
), см : 1790, 1170, 1035, 1010.
Пример 65. Аналогично примеру 36, но использу  смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).
(А) ), 3300, 1779,
1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,), 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,
с помощью хроматографии на силикагель-15 Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0ной колонке (этилацетат:н-гексан 7,6 (м, аром. Н).
1:1). Получают 0,550 г (3R,4R) (в) ИК(В )
(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазо-М(1КС
лилкарбоксамидо }-4-метилтио-2-оксоазетидина . 50
5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,90 (с, П р и м е р 66. К раствору 0,535 г
СНЭ), 2,83 (с, СН3), 4,70 (д, Гц,55 (ЗК,4К)-4-(1.-метил-1Н-тетразол-4-ил)-%
С4-Н), 5,50 (д.д, ,8 Гц, ),тио-З-тритиламино-2-оксоазетидина в
6,13 (d, Гц, NH), 6,50 (ш.с, NH), 5 мл ацетона.добавл ют 0,230 моногид7 ,40 (с, аром. Н).рата п-толуолсульфокислоты и смес
„Г - см : 1760, 1680, 1595,
макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),
Пример 63. К раствору 0,400 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-тритил- амино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют 0,590 г фтористого тетра-н- бутиламмони , и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . К реакционной смеси добавл ют смесь льда и воды и этилацетат. Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой с последующим концентрированием . Остаток очищают на сили- кагельной колонке (этилацетат:н-гек- ). Получают 0,282 г (3R)-4- фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.
: 1765 148У 14АО 1300, 750, 695.
П р и м е р 64. К раствору 3,3 г (35)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазе- тидина в 10 мл ацетона добавл ют 1,82 г моногидрата п-толуолсульфокис- лоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (3R)-3-aMHHo-4- Top-2- оксоазетидина.
ИК(}
Квг
-
/ лакс;
), см : 1790, 1170, 1035, 1010.
Пример 65. Аналогично примеру 36, но использу  смесь, полученную добавлением раствора 0,965 г натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 г (38,45)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 30 мл метанола, получают 0,70 г (3R,4R)-4-(1-MeTiOT-1H- тетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2 оксоазетидина (А) и 1,3,2 г (3R,4S)- изомера (В).
(А) ), 3300, 1779,
1728 (плечо), 1442, 1340, 1331, 700.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 3,75.(с, СН,) 4,93 (KB, ,12 Гц, С3-Н), 5,85 (д,
Гц, ), 6,59 (ш.с, NH), 7,0 (в) ИК(В )
М(1КС
5,04 (ш.с, С3-Н), 5,37 (д, Гц, С4-Н) 6,72 (ш.с, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н). П р и м е р 66. К раствору 0,535 г
макс,, см : 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030, 698.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 3,72 (с, СН3),
перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и остаток промывают простым эфиром, затем раствор ют в 15 мл ТГФ«
Аналогично примеру 61 0,336 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксиимшюуксусной кислоты обраба- тывают, получа  раствор соответствую- щего хлорин идрида кислоты в 10 мл ТГФ. Полученный таким образом раствор добавл ют при охлаждении льдом к раствору , полученному добавлением 0,270 г триэтиламина к полученному выше раст- вору в 15 мл ТГФ. к реакционной смеси добавл ют этилацетат, смесь промывают водой с последующей отгонкой растворител  . Остаток очищают на силикагель- ной колонке (этилацетат:трихлорметан: :метанол 3:3:1). Получают 0,380 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4- (1 - метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио-2-оксо- азетидина. ,
Vft и
ИКОМО(СС), см : 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045-.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,72 (с, СН3), 3,37 (с, СН3), 4,35 (с, -СНг-), 5,73 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,38 (д, Гц, С4-Н), 7,23 (с, Sx/H), 9,20
Т
(ш.с, NH), 9,50 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).
П р и м е р 67. Аналогично примеру 66 обрабатывают раствор 1,12 г (3R,4S)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)- тио-З-тритиламино-2-оксоазетидинй. в 5 мл ацетона, 0,491 г моногидрата п-толуолсульфокислоты и 0,788 г 2-(2- хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-метокси имино-уксусной кислоты. Получают 0,650 г (ЗК.,48)-3-Ј(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио- 2-оксоазетидина.
,К6г
-1
ИК(}™ ХО), см1 : 3250, 1787, 1670,
1540, 1365, 1038, 820.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 3,88 (с, СН,), 3,92 (с, CH-j), 4,36 (с, -СН2-), 5,38 (д.д, ,8 Гц, Сэ-Н), 6,22 (д, Гц, С4-Н), 7,43 (с, HI 9,40
(с, HN), 9,51 (д, Гц, NH), 12,84 (ш.с, NH).
Пример 68. К суспензии 1,13 г 2-(-карбоксииминопропоксиимино)-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)угсусной кислоты в 15 мл мети знхлорида добавл ют 0,454 г дицикг иексилкарбодиими- да (ДСС), после того, как смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, нерастворимые вещества отфильтровывают.
В К) мл метиленхлорида суспендируют 0,598 г п-толуолсульфоната (3S, 4К)-3-амино-4-азидо-2-азетидинона, и при охлаждении льдом добавл ют 0,159 г пиридина, а затем 10 мл ДМФ. К полученному в результате раствору добавл ют приготовленный выше фильтрат , и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (этилацетат: :трихпорметан:метанол 3:1:1). Получают 0,63 г (38,4К)-4-азидо-3- 2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-карбоксиме- тилиминокс -2-метил-пропионамидо - 2-азетидинона.
W
,КВР
:K(Mav ), см(: 3400/ 3200, 2105,
1768, 1600, 1520.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,36 (с, СН), 1,41 (с, СН3), 4,49 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,96 (д, Гц, С4-Н), 6,73 (с, Н ), 7,,55
Y
(м, аром. Н), 8,94 (с, NH), 9,88 (д, Гц, NH).
I
Пример 69. Смесь 0,615 г 2-1-Ј1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нйл)-изопропоксиимино1-2-(2-тритил- аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты, 0,180 г М-окси-5-норборнен-2,3-ди- карбоксимида и 0,210 г ДСС в 6 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 0,305 г п-толуолсульфоната (3R,4R)-3- амино-4-метилтио-2-азетидинола, а затем раствор 0,105 г триэтиламина в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из си- ликагел  (этилацетат:трихлорметан: :н-гексан 2:2:1). Получают 0,40 г (3R,4R)3-Ј2-{j- (2-триметилсшшлэток сикарбонил)-изопропоксиимин6 -2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо 1 - 4-метилтио-2-азетидинона.
...чКвг .(
ик моисс см
1760, 1670, 152.
ЯМР (DHQO-d6), ч./млн: 0,03 (с, СН3), 0,9 (г. Гц, -СН2-), 1,5 (с, СН3), 2,10 (с, CHj), А,90 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, ), 7,0 7,6 (м, аром. Н).
Пример 70. К раствору 1,93 г (38,48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- оксоазетидина в 100 мл метанола до- бавл ют раствор 0,64 г натриевой соли метилтиогликол та при перемешивании и при охлаждении льдом. Через 1 ч ра- Iстворитель отгон ют, и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промы- вают водой, затем растворитель отгон ют , и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (метиленхлорид:этилацетат 11:1). Получают 1,38 г (ЗК,4К)-4-метоксикарбонилметилтио-З-тритиламино-2-оксо- азетидина (А) и 0,92 г соответствующего (ЗК,48)-изомера (В).
(A)), 3310, 1760,
1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,86 (3,08) (АВкв, Гц, -СН2-), 3,61 (с, СН3) 2,98 (д, J-9 Гц, NH), 4,42 (д.д, J 6,9 Гц, С3-Н), 4,43 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с, NH), 6,8 7,5 (м, аром. Н).
(B)ИКО), : 1760, 1730,
1275, 1150, 697.
ЯМР (DMCO-dfe), ч./млн: 2,93 (ш.с,
-СЯ4- 1 с« сн) 3,,2 (м, С3-Н, С4-Н), 6,55 (ш.с, NH), 6,8-7,5 (м, аром. Н) .
0,59 г (ЗК,4К)-тритильного производного , полученного по методике, описанной в примере 70, раствор ют в 3 мл ацетона, к раствору добавл ют 0,251 г моногидрата п-толуолсульфо- кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре . Растворитель отгон ют. Получают (3R,4К)-3-амино-4-метоксикарбонил метилтио-2-оксоазетидин.
К раствору продукта в смеси 20 мл воды и 15 мл тетрагидрофурана добавл ют при перемешивании и при охлавде нии льдом 0,388 г кислого карбоната натри . При поддержании величины рН реакционной смеси в интервале 7-8 с помощью добавлени  кислого карбона- та натри  к реакционной смеси добавл ют 0,571 г хлоргидрата 2-(2-хлор5
$ 0
5
0
5
0
5
ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Растворитель отгон ют, и получающийс  в результате остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагел  (этилацетат:хлороформ: :метанол 4:4:1). Получают 0,50 г (3R,4R)-3-Ј2-(хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- метоксикарбонилметилтио-2-оксоазети- дина.
ИК(), 3252, 1762, 1745,
1663, 1540, 1160, 1052.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,46 (с, ), 3,68 с, СН3), 3,89 (с, СН$), 4,37 (с, С1СНе-), 5,09 (д, Гц, Сф-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, СЪ-Н), 7,48 (с, Н);8,80 (ш.с, NH), 9,50
Y
(д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).
Пример 71. Аналогично примеру 70 получают (ЗК,45)(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -4-метоксикарбонилметил- тио-2-оксоазетидин.
), 3252, 1763, 1735,
1660, 1540, 1278, 1160.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3.56 (с, -СН2-), 3,68 (с, СНЭ), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, CICHi-), 4,75 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 7,41 (с,,, НЬ8,81 (с, NH), 9,36 (д, J
Y .
8 Гц, NH), 12,37 (ш.с, NH).
Пример 72. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсГ -4-к-бутнлтио-2-оксоаэе- тидин.
HK(, см 1: 3255, 1758, 1660, 1540.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,46 (м, -СНг-), 2,56 (т, J 7 Гц, -СНг-), 3,89 (с, СН3), 4,34 (с, -CHi-), 4,98 (д, Гц, ), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,49 (с, ), 8,81 (с, NH), 9,47 (д, J
У
9 Гц, NH).
Аналогично примеру 70 получают соответствующий (ЗК,48)-изомер.
, VJBr
HK(dc} CM : 3265 1762 166° 1540.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,89 (т, . ,ц, CH3), 1,48 (м, ), 2,65 (т, Гц, -СНг-), 3,91 (с, СНЭ), 4,37 (с, ), 4,68 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,68 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с Н), 8,81 (с, NH), 9,34 (д, J
Y
9 Гц, NH).
П р и .1 е р 73. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)-3-Ј2-(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- |ацетамидо -4-изопропилтио-2-оксоазе- тидин.
ИК(), 3250, 1760, 1660,
1540, 1U50.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20, 1,25 ( каждый д., Гц5 СНз), 3,06 (м, СН-)3,88 (с, СН3), 4,35 (с,
I
C1C1V), 5,06 (д, С3-Н)5 5,41 (д.д, ,9 Гц, С4-Н), 7,46 (с, Н ),
Y
8,74 (ш.с,- NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH).
Следу  методике примера 70 получают соответствующий (3R,AS)-изомер,
ИК(С), 3275, 1760, 1689,
1580, 1542, 1365, 1322, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,28 (д, J-7 Гц, СН3), 3,15 (M,lCH-i, 3,90
(с, СН3), 4,37 (с, С1СНг-), 4,68 (д.д, J-2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, J 2 Гц, Сф-Н), 7,39 (с, Н ).
(с, NH), 9,36 (д, Гц, NH), 12,88 (ш.с, NH).
Пример 74. Аналогично примеру 70 получают (3R,4S)-3-JV(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4- (н-пропилтио) -тиокарбо- нил -тио-2-оксоазетидин.
ИК(КС), 3250, 1770, 1662,
1540, 1263, 1043.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,97 (т, Гц, С1Ц), 1,70 м, -СН2-), 3,39 (т, Гц, ), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН4-), 5,05 (д.д, J- 2,8 Гц, С3-Н), 5,73 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н), 12,8 (ш.с, NR)
Т
П р и м е р 75. Аналогично примеру 70 получают (3R,4R)(2-xnop
г
0
5
о
5
°
5
Q
ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо |-4-циклогексилтио-2-оксо- азетидин.
ИК(С), см- : 1765, 1665, 1545,
1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,,0 (м, -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 7,48 (с, /Н), 8,76 (ш.с, NH), 9,42 (д, J Т 8 Гц, NH).
Аналогично примеру 70 получают соответствующий (3R,4s)-H3OMep.
ИК(ЦЈС), см : 1760, 1660, 1540,
1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,0 2,1 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН6), 4,36 (с, С1СН2-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, С5-Н), 4,74 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с,
Н), 8,60 (с, NH), 9,36 (д, J
Y
8 Гц, NH).
Пример 76. Аналогично примеру 1 получают 3-бензилоксикарбоксами- до-4-этокси-3-метокси-2-оксоазетидин.
ИК(), 3275, 1780,
1690, 1495, 1120.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,15 (т, Гц, СНЭ), 3,48 (с, СН3), 3,62 (кв, -СНг -), 4,91 (м, С4-Ю, 5,14 (с, -СНг-), 5,88 (с, NH), 7,30 (с, NH), 7,30 .(с, аром. Н).
Пример 77. К раствору 1,4 г (3S,4R)-4-a4eTOKCH-3-TpHTRnaMHHO-2- оксоазетидина в 30 мл метанола добавл ют при перемешивании при охлаждении льдом раствор 0,51 г натриевой соли N-ацетилцистеамина в 30 мл метанола . Через 30 мин растворитель отгон ют , и полученный остаток раствор ют в этилацетате.
Раствор промывают водой, затем растворитель отгон ют. Получают 1,6 г 4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-три- тиламино-2-оксоазетидина, который раствор етс  в 10 мл ацетона,
К раствору добавл ют 0,682 г моногидрата п-толуолсульфокислоты с по- следукицим перемешиванием в течение 45 мин. Ацетон отгон ют, и полученный в результате остаток собирают фильтрованием и промывают эфиром. Получают Ь-толуолсульфонат З-амино-4- (2-ацетамидоэтил)-тио-2-оксоазетидин.
4
Данный продукт раствор ют в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, к нему добавл ют 0,904 г кислого карбоната натри . При поддержании величины рН реакционной смеси в пределах 5 7-8 добавл ют кислый карбонат натри  и 1,432 г гидрохлорида 2-(2-ацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида.
Реакционную смесь перемешивают в 10 течение 30 мин и экстрагируют этил- ацетатом. После промывани  водой экстракт подвергают перегонке дл  удалени  растворител . К полученному продукту добавл ют эфир, и полученный 15 твердый продукт собирают фильтрованием . Получают 1,5 г (3R)-4-Ј(2-ацет- амидоэтил) -тио -3- .- (1 -хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетиднна.20
ИК(), : 3370, 3270, 1735,
1650, 1530, 1360, 1270, Ю40.
ЯМР (DMSO-ds), ч./млн: 1,82-Г,84 (с, СН3), 2,68 (м, -СН2-), 3,89-3,91 25 (каждый с., СН3), 4,40 (с, С1СН2-), 4,74 (д, Гц, Сф-Н), 5,02 (д, J Гц, С4-Н), 4,67 (д.д, J-2,8 Гц, СЭ-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,40-7,48.. 30
Пример 78. К суспензии 0,8 г В-2-тиенил-2-уреидоуксусной кислоты в 12 мл ацетонитрила добавл ют при охлаждении льдом 0,952 г тионилхло- рида. Смесь перемешивают в течение 35 10 мин с последующим упариванием досуха . Получают кристаллы, которые собирают фильтрованием.
К суспензии 0,598 г п-толуолсуль- фоната (38,4К)-3-амино-4-азидо-2-оксо-40 азетидина в 20 мл метиленхлорида добавл ют 0,64 г пиридина, 2 мл окиси пропилена, полученные выше кристаллы и 10 мл диметилформамида в указанном пор дке при -70°С. Реакционную смесь 45 перемешивают в течение 3 ч при 0°С с последующим концентрированием. Полученное в результате вещество очищают с помощью хроматографии на силикагель- ной колонке (этилацетат:н-гексан 2:1).,0 Получают 0,55 г (38,4К)-4-азидо-3-(В- 2-тиенил-2-уреидоацетамидо)-2-оксо- азетидина.
ик(кс 326° 2110 1650, 1535.
ЯМР (DMSO-d6), ч.млн: 5,10-5,40 (м, ССН), 5,69 (д, Гц.-CH-i,
I
5
10 15 о- - 20
25 30
35 40 45 - .,0
55
8 .42
5,73 (с, NH4), 6,76 (д, Гц, NH), 6,90-7,60 (м, аром . Н), 8,99 (с, NH), 9,25 (д,- Гц, NH).
Прим ер 79. Аналогично примеру 54 получают (3R,4S)-3-ЈD-2-(2- оксинмидазилидин-1-ил-карбоксамидо)- 3-фенилтио -2-оксоазетидин.
ИК макеЬ 3255 1775 1695 i1665, 1505, 1480, 1268.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,19 3,43 (м, -СН2-), 3,62 3,84 (м, -СН2-), . 4,56 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,39 (д, ,
I
7,33 (с, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 8,95 (с, NH), 9,03 (д, Гц, NH), 9,19 (д, Гц, NH).
П р и м е р 80. Аналогично примеру 54, получают (33,48)-4-азидо-3- Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо1-2-оксоазетидин .
ИК(С), см : 3300 3240, 2090,
1772, 1705, 1660, 1505, 1255.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,10 3,40 (м, ), 3,60-3,88 (м, ), 4,84 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д, Гц, С4-Н), 5,42 (д, Гц,СН-),
7,36 (с, аром. Н), 7,54 (с, NH), 8,98 (с, NH), 9,00-9,20 (м, NH).
П р и м е р 81. 0,405 г метилового эфира (3-транс)-3-метокси-4-метилтио- З-п-нитробензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-((-изопропилиден)ук- сусной кислоты обрабатывают 0,283 г перманганата кали  в растворе 7,5 мл пиридина и 0,5 мл воды. Получают 0,096 г (35-транс)-3-метокси-4-метил- тио-2-п-нитробензилоксикарбоксамидо- 2-оксоазетидина.
ЯМР (CDCl), ч./млн: 2,10 (с, СН3), 3,51 (м, CHj), 4,72 (с, С4-Н), 5,29 (с, -CHj.-), 6,22 (с, Н), 6,98 (с, NH), 7,55 8,17 (каждый д., Гц, аром. Н).
П р и м е р 82, Аналогично примеру 16 получают (38-транс)-3-р)-2-(4- циклогексил-2,3-диоксо-1-гошеразин- карбоксамидо)-2-фенилацетамидо 1-3- метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин.
.HK(j), см : 3270, 2925, 1770, 1705,. 1670, 1500, 1170.
ЯМР (CDC13), ч.млн: 1,94 (с, СН3) 3,39 (м, СН3), 4,68 (с, С4-Н), 5,57 (д, Гц,-CH-V м
I
-CHj,-), 6,95 (с, NH), 7,2-7,6 (м, аром. Н), 7,50 (с, NH), 9,84 (д, J 7 Гц, NH).
П р и м е р 83. Аналогично примеру 54 получают (38,43)-4-азидо 3- D-2- З-метил -З- (метилкарбамоил ) -1 - уреидоЧ- -фенилацетамидо -2-оксо- азегндин,
Пм4
3275, 2100, 1770
ИК(С), смИ
1675, 1495.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,08 (с, СНЭ), 4,55 (м С,-Н), 5,00-5,02 (каждый д, Гц, С4-Н), 5,37 (д, Гц,СН-), 7,36
(с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,07 (д, Гц, NH), 9,87, 9,92 (каждый, д., Гц, NH).
П р и м е р 84. Аналогично примеру 54 получают (38,4В.)-4-амидо-3-Јо- 2-(4-этил -2,3-диоксо-1 пиперазинкар- боксамидо)-3-С S)-формилоксибутан- амидо 2-оксоазетидиц.
ИК(С), 3270, 2102, 1772
1703, 1665, 1510, 1175.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СНЭ), 3,42 (д, Гц, -СН4-), 3,58 (м, -СНг-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,,S Гц,-СН), 5,14 (м, С3-Н),
5,30 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (м, -СН-, 8,18 (с, СНО), 9,04 (с, NH),
9,14 (д, Гц, NH), 9,39 (д, J 8 Гц, NH).
Аналогично примеру 54 получают соответствующий изомер (3S,4S).
ИК(), 3275, 2110, 1782 1715, 1670, 1515, 1180.
7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл ацеЯМР (DMSO-tl), ч.млн: 1,11 (т, J 7 Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,30-3,70 (м, СНг), 3,42 (д, J 7 Гц, -СНг-), 3,88 -v4,08 (м, -СН2-), 4,50А-4,67 (м, СГН ,,02 (д,
|,-с тонитрида, к которому добавл ют при
Гц, ), 5,,52 (м,- СН); охладдении льдом 0,244 г серебр ной
Iсоли N-ацетилцистеамина и 0,75 г ио8 ,19 (с, СНО), 8,99 (с, NH), 9,02 (д, дида натри , тщательно перемешивают Гц, NH), 9,39 (д, Гц, NH).в течение 5 ч. Нерастворенные вещест
5
0
Пример 85. Аналогично примеру 54 получают 3-(2- горацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метокс и нноацетамидо-4- фтор-2-оксоазетидин.
178° -1670 154° 1300, 1040.
П р и м е р 86. Аналогично примеру 70, получают (3R,4R)(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- амидо)-2 хлорметилацетамидо1-4-ме- тилтио-2-оксоазетидин.
ик(/иа«) 175° 171° 1670, 1510, 1180.
Прим ер 87. Аналогично примеру 54, получают (ЗК,4К)-4-трет-бутил- тио-З- В-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазин:сарбоксамидо)-3-(з)-формилок- сибутанамидо |-2-оксоазетидин.
3270, 1765, 1710,
..xNKBr. - СМ :
1672, 1512, 1188.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, CH-s), 1,09 (т, Гц, СН3), 1,25 (д, Гц, СН3), 1,77 (м, -СНа-), 2,48 (т, Гц, ), 3,42 (q, Гц, -СН4-), 3,60 (м, -СЧг-), 3,95 (м, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц,
I
4,92 (д, Гц, Сф-Н), 4,26 (м, ,-СН-), 8,18 (с, СНО), 8,84 (с,
0
5 NH), 9,10 (д, Гц, NH), 9,45 (д, Гц, NH).
Пример 88. Аналогично примеру 54 получают (33,4К)-4-азидО-3- { Јв-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбо- ксамидо-2-фенилацетамидо)-3-(S)-фор- милоксибутанамидо1-2-оксоазетидин.
BS1 ч - 3260, 2105, 1775,
СМ 1722, 1705, 1665, 1518, 1265. 5 ЯМР (DMSO-d, ч./млн: 3,,50 (м, -СН2-), 3,,90 (м, -СН2-), 5,19 (м, С3-Н, С„-Н), 5,57 (д, J
8 Гц,-СН- (м аР°м- н)
I
7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9,15 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
П р и м е р 89. 0,407 г (3R,4R)-4- метилсульфонил-З-тритиламино-2-оксо- азитидина, растворенного в 10 мл аце
ва тщательно отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водой и растворитель отгон ют. Остаток очи- t щают с помощью хроматографии на колон- ке (AcOEt :СНСЦ :8 :1 . Получают 0,297 г 4-(2-ацетиламидоэтил)-тио-3- тритиламино-2-оксоазетидин.
) 3250 1750 167° 1615, 1485, 1260.
0,076 г тритил-производного, полученного выше, раствор ют в 20 мл ацетона , добавл ют при охлаждении льдом 0,46 г гидрата-п-толуолсульфокислоты с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре Смесь концентрируют. К остатку добавл ют эфир. Получают твердый 3-амино4- (2-ацетамидоэтил)-тио-2 -оксоазе- тидин. Этот продукт добавл ют с перемешиванием при -70°С к суспензии 0,95 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетами дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил- хлорида и 1,0 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена, к которой добавл ют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной в течение 1ч.
Реакционную смесь концентрируют, а нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (AcOEt:СНС13:СН3ОН 3:8:1). Получают 0,814 г 4-(Е-2-ацетамидови- нил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2- метоксииминоацетамидо |-2-оксоазети- дина.
), 3420, 3260, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045.
Пример 90. 3,0 г (3S,4S)-3- карбобензоксамидо-4-ацетокси-2-оксо- азетидина раствор ют в 25 мл ацето- нитрила, к которому добавл ют 2,34 г уксуснокислого цинка и 3,4 г этил- гликол та этила в указанном пор дке с последующим перемешиванием в течение 7 ч при 65-70°С.
Растворитель отдистиллировывают и остаток раствор ют в уксуснокислом этиле с последующей промывкой в воде и концентрируют. Остаток очищают с пмощью хроматографии на силикагелевой колонке (этилацетат:п-гексан 1:1). Получают 0,372 г (38,4К)-3-карбобенз оксамидо-4-этоксикарбонилметокси-2
0
5
0
5
0
5
0
5
оксоазетидина (А) и 0,604 г соответствующего изомера (3S,4S) (В).
(A)ИК(Г№), см : 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260.
(B)ИК(е), см-1: 3310, 1790,
1772, 1736, 1690, 1525, 1240, 1112.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 4,15 (q, Гц, -СН2), 4,20 (с, -СНг), 4,31 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,02 (д.д, Гц, С4--Н), 5,05 (с, -СПг-), 7,36 (с, аром.Н), 7,96 (д, Гц, NH), 8,80 (с, NH).
К раствору 0,482 г (33,45)-изомера (В), полученного выше, в 20 мл ТГФ добавл ют 0,40 г палладиевой черни. Смесь перемешивают в течение 30 мин в потоке водорода. Катализатор отфильтровывают , и фильтрат концентрируют до объема 3 мл.
К суспензии 0,574 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетилхлорида и 0,456 г триэтиламина в 20 мл хлорида метилена добавл ют с перемешиванием при -70°с приготовленный раствор тетра- гидрофурана, к которому добавл ют 2 мл окиси пропилена, с последующим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение 1 ч.
Смесь концентрируют, к остатку добавл ют тетрагидрофуран и насыщают водным раствором хлорида натри .
Слой тетрагидрофурана отдел ют и высушивают на безводной поверхности магни .
Растворитель отдистиллировывают, а к остатку добавл ют простой эфир.
Получают 0,601 г (38,45)-3- 2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-этоксикарбонилметокси- 2-оксоазетидина.
Vftvi i
ИК(акс), см : 3260, 1762, 1660,
1542. I
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, СГЦ), 3,66 (q, Гц, -С%-), 3,91 (с, СН3), 4,36 (с, -С%-), 4,52 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,91 (д, J 1 Гц, ), 7,39 (с Н), 8,95 (с,
Y
NH), 9,23 (д, Гц, NH), 12,84 (ш. c,-NH).
Изомер (3S,4R).
ИК(К8У1 ), 3260, 1760, 1665,
VMOKC
Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипераоксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений ) .
1555.
пример 91. К раствору 0,612 г,,. „ .-,
/оо о / -j r зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- (35-транс)-3-метокси-4-метилтио-3- 5.-J
п-нитробензилоксикарбоксамидо-2-оксо- азетидина в 20 мл метанола добавл ют 0,9 г (10%) палладий-у гл ер од (50 мае %). Смесь перемешивают 50 мин при комнатной температуре в потоке водорода.
Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавл ют 0,9 г (10%)
палладий-углерода и перемешиваютс / с /-п /--, ,-,
15 , 5,63 (каждый д , Гц,-СН10
Г/О ь.|
ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,
1670, 1500, 1220, 1180, 1012.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),
50 мин в потоке водорода.1
Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Концентрат раствор ют в 30 мл хлорида метилена.
К раствору 1,5 г 2-(2-хлорацетами--,,,,,„ .,, ,„ г„
,чо 7П РУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- дотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-уксус- Ш ,...Jr
ной кислоты в 30 мл хлорида метилена, содержащего 1,7 г пиридина, добавл ют
J
9,27, 9,31 (каждый д , Гц, N11), 9,78, 9,82 (каждый д , Гц, NH) . Пример 94. Аналогично приме (2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
с перемешиванием при температуре
-30ЛС приготовленный как указано вы- 251660 154Q 12go 1Q48
ше, раствор хл°РВДа метилена и 0,5 мл ( } . 3 g, (
оксихлорида фосфора в указанном} 5,20-5,40 (м, С.-Н, ), 7,40
пор дке. После 30 мин растворитель(f)
отдистиллировывают, a octaTOK раст- п
вор ют в этилацетате и промывают во-NH) (
дои. Растворитель отдистиллировы- П р и м е р 95. Аналогично примевают , а ос-таток очищают с помощьюру полух1ают 4-(2-ацеТамидоэтил)- хроматографии на силикогельнои колон- ч Го //
X (CHCU:AcOEt-1:5). Получают 0,384 г™о-3-{2-(п-хлоРацетамидотиазол-4-ил)v -3 - 2- { 2-оксо-3-(тиофен-3-альдоиминр)ИК (), см(: 3230, 1765, 1670,
макс
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, 40 СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314
7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,
45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).
1535.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СН3), 3,63 (с, СН3), 4,05 (с, СН3), 4,37 (с, CICHjr), 4,88 (с, С4-Н), 7,75 с,.10Пример 92. Аналогично приме-,
/т« /« /тГоПример 96.К раствору 1,8 г
ру 70 получают (38,4Ю-4-азидо-3-Г2-( ./ /о
/,„ (3R,4Ю-3-амино-4-(2-ацетамидоэтил) (4-этил-2.3-диоксопиперазинкарбокса- ч
ч .-I 0„тио-2-оксоазетидин-толуолсульфокисломидо )-4-пентинамидо -2-оксоазетидина w r.
Кбг-7ты г тРиэтиламина и 10 мл метиИК (9.дйхс), см : .бО, 2105, 1756, Q ленхлорида, охлажденного лед ной во17ПЧ tAfiS 1snoД°й, добавл ют раствор соответствую щего хлорангидрида в 10 мл хлорида
HliP (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, J метилена. Хлорангидрид приготавлива- 7 Гц, СН), 2,71 (м, -СНг-), 2,84 (м, ют из 2,2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол- НС), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,56 55 4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметилсилил (м, ), 3,92 (м, -СНг-), 5,10этоксикарбонил)-этоксиимино 1 уксусной
5,16 (каждый д.д, ,8 Гц, ),кислоты, 1,02 г пентахлорида фосфора
5,30, 5,32 (каждый д, Гц, ),и 35 мл метиленхлорида согласно per 9,06 (м,- NH), 9,41 (д, Гц, NH). se известному методу.
Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4-Ј2- щетамидоэтил)- тио-3-р)-2- (4 -этил 3-диоксопипера ,,. „ .-,
оксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений ) .
зинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2- .-J
с / с /-п /--, ,-,
, 5,63 (каждый д , Гц,-СН
Г/О ь.|
ИК()макс), см : 3280, 1755, 1710,
1670, 1500, 1220, 1180, 1012.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН3), 4,55 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,64 (д, Гц, ), 4,86 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (м, С3-Н),
д , Гц,-СН .,, ,„ г„
J
д , Гц, N11), д , Гц, NH) . Аналогично примеРУ 70 получают (33,4Ю-4-азидо-3-|2- ,...Jr
(2-фторамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо|-2-оксоазетидин.
VRv ИК(-5МЛКС), см : 3230, 2102, 1770,
1660 154Q 12go 1Q48
) 3290, 1760, 1-720, 1670, 1520, 1390, 1264, 1220. ,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,83 (с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 5,49 (д, J 8 Гц,-СН-), 7,02 (ш.с, NH), 7,8314
7,85 (каждый, с., /п, ), 7,71 (ш.с,
45 NH), 9,,3 (ш.м, NH).
,
Смесь перемешивают 30 мин, концентрируют под пониженным давлением, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (AcOEt:CH3OH 9:1). Получают 0,83 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- (2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-Г1-метил-(2-триметилсилэтоксикар- бонил) -этоксиимино ацетамидсн -2-оксо азетидина.
....... ч КВг ,-I
см
1760, 1660, 1545,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д.д ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).
П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетами860 , 840.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 1,00 (т,15
, Гц, -СН2-), 1,60 (с, СН3), 1,63 I (с, СН3), 1,95 (с, СОСН3), 2,76 (с,
-СН2-), 3,60 (м, -СНг-), 4,20 (с,
Гц, ), 4,26 (с, -CHt-), 5,03
(д, Гц, ), 5,60 (д.д,
4,8 Гц, С3-Н), 7,03 (ш.с, NH), 7,46
(с, Н), 7,80 (га.с, NH), 8,45 (д, J
I 8 Гц, NH). р и м е р 97. К 0,915 r (3R,4R)-г5 До)-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- амино-4-метилтио-2-оксоазетидина п-то- азетидин. луолсульфокислоты добавл ют 3 мл пири-ИК(ч ) см
дина, перемешивают 10 мин при 25°С иплаке
выпаривают досуха под пониженным дав- лением..30
Смесь 1,85 г 2-(2-тритиламинотиа- зол-4-ил)-2-р-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил) -этоксиимино - уксусной кислоты 0,54 г М-окси-5-нор- борнен-2,3-дикарбоксимида, 0,62 г ДСС 35 и 15 мл метиленхлорида перемешивают 1 ч при 25°С. К этой смеси добавл ют приготовленный как указано выше твердый амино-производный, с последующим
3260, 1770, 1666
ГЧ X.
1542.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,
S
II
С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),
7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31
Y
перемешиванием в течение 2 ч под флег-40 (д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
NH).
мой.
Реакционную смесь подвергают фильтрации , фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке
NH).
Пример 100. Следу  процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток (AcOEt:н-гексан 1:1). Получают 0,6ь.г45 сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- (ЗК,4ТО-4-метилтио-3-2-(2-тритилами-илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксинотиазол-4-ил )-2-р-метил-1-(2-три- метилсилилэтоксикарбоншт)-этоксиими- -2-оксоазетидина.
50
иминоацетамидо -4-(2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).
1775, 1735, 1680,
. ИК(;)Алакс) см 1620, 1520.
Я14Р (CDC13), млн. д. : 0,03 (с, СН,), 0,83 (т, Гц, -СНг-), 1,63 (с, СН3), 1,70 (с, СН3), 2,10 (с, СНЭ), 4,20 (т, Гц, -СН2-), 4,96 (д, Гц, С4-Ч), 5,66 (д.д, ,8 Гц, СуЮ, 6,60 (ш. с, NH),
55
Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.
ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40
6,83 (cJ4/H ), 6,90 (ш.с, NH), 8,06
II
(д, Гц, NH).
Пример 98. Аналогично примеру 77 получают (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсЛ- 4-(2-формамидоэтил)-тио-2-оксоазети- дина (смесь цис- и транс-соединений).
ИКС О- см
3260, 1758, 1660,
1540, 1039.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,75 (т, ,5 Гц, -СНг-), 3,89-3,90 (каждый с., СНз), 4,37 (с, С1СНг-), 4,70 (д. ,8 Гц, СЭ-Н), 4,74 (д, Гц, Cq-H), 5,04 (д, Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, ,8 Гц, Сд-Н), 8,00-1,10 (каждый д, Гц, NH), 8,,81 (каждый ш.с, NH), 7,38 9,46 (каждый д , Гц, NH).
П р и м е р 99. Аналогично примеру 89 получают (ЗК,4Н)-4-(г-2-ацет- амидовинил )-тио-3- 2- (2-хлорацетамиДо )-2-метоксииминоацетамидо |-2-оксо- азетидин. ИК(ч ) см
плаке
3260, 1770, 1666
ГЧ X.
1542.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН5), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-) 5,09 (д, Гц, С4-Н), 5,28 (д, Гц, Н ), 5,41 (д.д, ,3 Гц,
S
II
С4-Н), 6,89 (д.д, ,10 Гц, ),
7,44 (с, Н ), 8,85 (с, NH), 9,31
Y
(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
(д, Гц, NH), 9,44 (д, Гц,
NH).
Пример 100. Следу  процедурам ссылочного примера 77, получают 3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидоТ-4-Ј2-(п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксисииминоацетамидоТ-4-Ј2- (п-нитробенз- илоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- (2-п-нитробенз- илоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).
Ж(с), 3255, 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, Ю53, 820.
ЯМР (DMSO-d,), ч./млн: 2,6-2,9 (м, ), 3,1 3,4 (т, -СНг-), 3,88, 3,90 (каждый с, СН3), 4,37 (с,, С1С%-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,73 (д, Гц, С4-Н), 5,03 (д, Гц, ), 5,18 (с, -СН2), 5,40
(д.д, ,8 Гц, ), 7,40, 7,48 (каждый с., .,Н ) 8,21 (кажY
дый д., Гц, аром. Н). 8,77, 8,79 (каждый ш. с, NH).
Пример 101. Аналогично примеру 77 получают (3R,4К)-4-(2-ацетами доэтил)-тио-3-Ј2-(2-формамндотиазол- 4-ил)-1-(тетразол-5-ил)-метоксииминоацетам що -2-оксоазетидин .
ИК(С), : 1755, 1660, 1545,
1290, 1010.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (м, -СНг-), 3,24 (м, -СН2-), 4,98 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,42 (с, И), 8,32 (т, J
Y
6 Гц, NH), 8,52 (с, ОНО), 8,75 (с, NH), 10,00 (д, Гц, NH).
Пример 102. К охлажденному льдом раствору 1,8 г (35,4И)-3-амино- 4-азидо-2-оксоазетидина, п-толуол- сульфокислоты, 5 мл метиленхлорида, 20 мл окиси пропилена и 0,48 пиридина добавл ют 1,2 г хлорида 2-триметил силилэтоксикарбонила. Смесь перемешивают 30 мин и концентрируют под пони- женным давлением.
К концентрату добавл ют этилацетат и нерастворенные вещества отфильтровывают . Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на сили- кагелевой колонке (этилацетат:п-гек- ), получают 1,085 г (3S,4R)-4- азидо-3-(2-триметилсилилэтоксикарб- оксамидо)-2-оксоазетидина.
ИК ма1сс 3300 2100 178° 1750, 1700, 1530.
Пример ЮЗ. 0,845 г (3S,4R)- 4-азидо-3- 2- (2-тритиламинотиазол-4- ил)-2- Ј1 -метил-1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-этоксиимшю -ацетами- до -2-оксоазетидина получают из 0,589 г (38,4К)-3-амино-3-азидо-2- оксоазетидин толуолсульфонила (полученный в примере 45, так же, как опи- сано в ссылочном примере 97) .
ИК( ), см( : 3350, 3280, 2112,
1780, 1730, 1675, 1520.
ЯМР (CDC13), ч./млн: 0,03 (с, СН3) 0,97 (т, Гц, -СНг-), 1,95 (с, СН,), 1,97 (с, СН3), 4,21 (т, Гц, -СНг-)„ 5,33 (д, . Гц, Сц-Н), 5,56
(д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,75 (с,..Н
,6,83 (с, NH), 6,93 (, NH), 7,31 (с, аром. Н), 8,15 (д, Гц, NH).
Пример 1. К раствору 0,45 г (38,45)-4-ацетокси-3-феноксиацетамидо 2-оксоазетидина в 4 мл ДИФ добавл ют 0,515 г серного ангидридпиридинового комплекса, и реакцию провод т в течение 5 дней. Затем добавл ют 20 мл ди- этилэфира в масло, которое отдел ют от него, промывают 10 мл диэтилэфира, раствор ют в воде, обрабатывают смолой Dower 50 W-Na (Dow chemical Co.) и очищают на колонке XAD-11 со смолой Rohraand. Haas Co. В результате получают 0,462 г натри  (35,48)-4-ацетокси- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
ИК(С),
3550, 3250, 1768,
1725, 1635, 1290, 1255, 1058 макс.
ЯМР (DHSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,54 (с, -СНг-), 4,76 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 6,21 (д, Гц, С4-Н), 6,90-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).
Пример 2. К раствору 0,586 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил) -2 -метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомеров) в 5 мл ДМФ, добавл ют 0,402 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 7 дней. Теми же приемами, что и в примере 1 получают 0,22 г натри - (3S,4 S)-4-ацетокси-З- Ј(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфоната (ан- ти-изомер).
), : 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, 1038.
ЯМР №130-46),ч./млн: 2,04 (с, СИ,) 4,00 (с, С1Ц), 4,34 (с, -СНг-), 4,74 (д.д, ,9 Гц, С,-Н), 6,23 (д, J 2 Гц, С4-Н), 7,93 (с,.,Н ), 9,25 (д
Т Гц, NH), 12,77 (с, NH).
Аналогично получают 1,88 г син-изо мера.
-
: 3425, 3260, 1780,
1750, 1670, 1280, 1240, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,06 (с, С%), 3,87 (с, СНЭ), 4,33 (с, -СНг-), 4,77 (д.д, у 2,9 Гц, С3-Н), 6,10 (д,
Гц, С4-1П, 7,ЗА (с Н), 9,45
И I (д, Гц, NH), 12,87 (с, N10.
Пример 3. К раствору 0,101 г натри  (3S,4S)-4-ацетокси-З-f2-(2- хлорацетамидотиазол-4-нл)-2-меток- сииминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфокат (-син-изомер) в 4 мл воды добавл ют 28,4 мг натри  метилдитио- карбонат при охлаждении льдом с перемешиванием . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают и - фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 55,4 г натри  (35,48)-4-аце- токси-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин (син-изомер).
КВч
t
ИК(йкс), см : 3240, 1785, 1770
1735, 1665, 1620, 1282, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, CHj), 3,15 (с, СЧ3), 4,71 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,07 (д, Гц, С4-Н), 6,71 (с Н 7J3 (с, -WH2),
Y
9,35 (д, Гц, NH).
Пример4. К раствору 0,101 г натри  (35,45)-4-ацетокси-3- 2-(2- хлорацетамидо)-2-оксоазетидан-1- сульфонат (анти-изомер) в 4 мл воды добавл ют 29 мг натри  монометилдити карбонат, охлажденный льдом при перемешивании , а смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11 (Rohm and Нааз Co.). Получают 48 мг натри  (3S,4S)-4-ацетокси-З-| 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат (анти-изомер).
ИК(ЛГКе),
3460, 3350, 1780,
1750, 1730, 1665, 1610, 1280, 1240, 1040.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,04 (с, СН3), 3,94 (с, СН3), 4,73 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,23 (д, Гц, ), 7,02 (с, -Шг), 7,32 (с, .Н , 9,18 (д, Гц, NH). Т
Пример 5. К раствору 0,18 г (ЗК,4К)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют серный ангидрид-пиридиновый комплекс 0,19 г и реакцию провод т в течение 11 дней. Аналогично примеру 1
г
0
5
0
получают 0,13 г натри  (3R,4R)-4-Me- тилсульфонил-З-феноксиацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(Је), 3370, 1785, 1685,
1290, 1250, 1058.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 4,53 (с, -СНЈ-), 5,15 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,71 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, Гц, NH).
Примерб. К раствору 0,2 г (3S, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- метокси-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ, добавл ют 0,255 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Затем добавл ют 30 мл диэтилэсрира, а масло, которое отдел ют от него, промывают ди- этилэфиром до получени  кристаллов, которые собирают фильтрацией после промывки этиловым спиртом. В результате получают 0,226 г пиридиниум (3S, 4R)-3-6eH3iuioKCHKap6oKcaMHflo-4-MeTOK- си-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
0
икОКв),
АЛЛ Vrt f 9
см 1; 3180, 1770, 1690,
В /wue 1250, 1060.
ЯМР (DMCO-dЈ), ч./млн: 3,44 (с, СН3), 4,79 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,02 (с, -СН2-), 5,05 (д, Гц,
-Н ), Ь,20 (m.c.-HN-I.SS (с,
аром. Н), 8,03 (т,
NH),
8,57 (т,
45
8,90 (д, Гц,
Пример /. К раствору 0,201 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлороацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидина(син-изомер, цис-, транс-смесь) в 3 мл ДМФ добавл ют 0,16 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 30 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натри  (35)-4-азидо :: | 3-Ј2-(2-хлороацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дин- -сульфоната(син-изомер, цис-, транс-смесь).
ИК()С), : 3420, 3275 (выступ ), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,88 (с, СНз), 4,13 (с, -СНг-), 4,59 (д.д,
,8 Гц, транс С3-Н), 5,19 (д, Гц, транс С4-Н), 5,19 (д.д, J 4,8 Гц, цис С3-Н), 5,42 (д, Гц, цис С4-Н), 7,40 (с, цис J-P, 7,43
(с, транс И) 9,45 (д, Гц, цис
.. Y
NH), 9,48 (д, Гц, транс NH), 12,70 (с, NH).
П р и м е р 8. К раствору 0,233 г (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксиитноацетамидсГ -4-ме- тилсульфонил)-2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомер) в 3 мл добавл ют 0,18 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т 22 дн . Аналогично примеру 1 получают 0,023 г натри  (3R,4R) (2-хлорацетамидотиазол 4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо 4-метилсульфонил-2- оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер)
ИК(
КВп
-I
3450-3400, 1685
мстЬ см 1672, 1280, 1260, 1052.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,84 (с, СН3), 4,33 (с, -СНв-), 5,15 (д, J 5 Гц, ), 5,71 (д.д, ,9 Гц, С3-Ю, 7,53 (с, Н), 9,45 (д, J
Т 9 Гц, NH), 12,88 (с, NH).
Дальнейша  очистка с помощью хроматографии на колонке дает 0,023 г анти-изомера.
K&hJ, 3450-3400, 1785
HK(W 1675, 1285, 1260, 1052.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,98 (с, СН3), 4,33 (с, -СНг-), 5,20 (д, j 6 Гц, С,-Н), 5,78 (д.д, ,10 Гц, С3-Н), 7,83 (с If ), 8,35 (д, J
Т 10 Гц, NH), 12,77 (с, NH).
Пример 9. К раствору 0,201 (ЗК,45)-4-этилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,226 г серного ангидрид-пириднового комплекса и реакцию провод т в течение 5 дней.
Аналогично примеру 1 получают 0,084 г натри  (ЗК,45)-4-этилтио-3- феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
™
3425, 1765, 1670,
0
5
0
0
5
5
1240, 1050.
ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 1,18 (т, Гц, СВ3), 2,62-2,90 (м, -СН,-), 4,55 (с, -СНг-), 4,70 (д.д, ,9 Гц, С3-И, д, Гц, Сф-Н), 6,88-7,44 (м, аром. Н), 9,04 (д, Гц, NH).
Пример 10. К раствору 0,128 г (3R,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо- 2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,145 г серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Затем 30 мл диэтилового эфира добавл ют и масло, которое отдел ют от него, промывают диэтилэфи- ром до получени  кристаллов. К раствору этой соли пиридина в 20 мл воды добавл ют Doxrer 50W-Na смолу и смесь перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают , а фильтрат лиофилизируют. В результате получают 0,115 г натри  (3R,,4R)-4-3TnnTHo-3 eHOKCHaueTaMHflo2-оксоаз етидин-1-сульфонат.
ИК(С), см-1: 3400, 3325, 1760,
1665, 1240, 1058.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,16 (т, Гц, СН5), 2,73 (д, Гц, -СН2-), 4,57 (с, -СНг-), 5,12-5,38 (м, С3-Н),
CV-H), 6,88-7,46 (м, аром. Н), 8,83
(д, Гц, NH) .
П.рим ер 11. К раствору 0,30 г (3R,4R)-4-MeTmrcynHjjoHmr-3 eHOKCH0 ацетамидо-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,338 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 3 дней. Аналогично примеру 1 получают 6 мг натри  (3S,
5 4R)-4-мeтилcyльфинил-3-фeнoкcиaцeт- амидо-2-оксоаз етидин-1-сульфонат.
.,, . - ИК( см
3500, 3400, 1780,
1765, 1520, 1300-1200, 1055, 1020.
Прим ер 12. К раствору 0,220 г . (3 S,4 S)-4-ацетокси-З- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-метоксииминоацетамидр -2-ок- соазет дина(син-изомер) в 4 мл ДМФ, добавл ют 0,430 г серного ангидрид- пиридина и реакцию провод т 10 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,089 г (син-изомер) и 36,2 г (анти-изомер) динатри  (33,48)-4-ацетокси-3- 2-(2- сульфонатаминотиазол-4-ил)-2-метоксинминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
Син-изомер.
), 3450, 3230, 17
1665, 1512, 1232, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,08 (с, CHj), 3,87 (с, СН3), 4,75 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 6,09 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, Ш, 9,46 (д, J
Y
8 Гц, NH), 10,00 (ш. с, NH). Анти-изомер.
: 3450, 3260, 17
™«О.
1660, 1512, 1228, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН$), 3,99 (с, СН3), 4,73 (д.д, .Т 2,8 Гц, Сз-Ю, 6,23 (д, J-2 Гц, С4-Н)20 7,58 (с, Н). Д ГЧ ш
Y
9,70 (ш.с, NH).
При дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонке получают 25 34,1 мг натри  (38,48)-4-ацетокси- 3-Ј2-(сульфонатаминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-оксоазети- дина(син-изомер).; -I
9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш Пример 14. К раствору 0,250 г натри  (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавл ют 73 мг монометилдитиокарбонат натри , охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают , а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натри  (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
ч 3240-3325, 1785,
1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,
,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,
ИК(О
см
1660, 1522, 1230, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,09 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,70 (д.д, J 2,8 Гц, Сз-Н), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 6,97 (с, И ), 9,17 (с, NH),
9,28 (д, Гц, NH), 9,96 (ш.с, NH). Пример 13. К раствору 0,432 г (3S,4 S)-4-ацетокси-3-Ј 2-(2-хпорацет- амидотиазол-4-ил)-2-изопропоксиимино- ацетамидоЗ 2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ
добавл ют 0,318 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 10 дней.
Аналогично примеру 1 получают 0,306 г натри  (35,45)-4-ацетокси-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-2-сульфонат.
3420, 3270, 1780,
3400, 3250, 1775, 30 %), 9,21 (д, Гц, NH)..
Пример15.К раствору 0,50 г (38,48)-4-ацетокси-3- р-2-(4 этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1 мл ДКФ добавл ют 0,32 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,19 г натри  (38,48)-4-ацетокси-3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидсГ -2-оксоазетидин-1- сульфоната.
,ХВР х i
35
40
ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,
45 1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.
ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),
ик( О
3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 50 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,
-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50
(с, аром. Н).
1760, 1668, 1540, 1280-1230, 1042.
ЯМР (DMSO-du), ч./млн.: 1,22 (д, Гц, СН-}), 2,06 (с, СН3), 4,104 ,50 (м,СН- с -СНг 5
I 4,77 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,13 (д,
Гц, С4-Н), 7,34 (1Н, г,х Ц),
В
9,33 (д, Гц, NH), 12,80 (ш.с, Ш) Пример 14. К раствору 0,250 г натри  (38,48)-4-ацетокси-3-Ј(2-хлор- ацетамидотиаэол-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфоната в 4 мп воды добавл ют 73 мг монометилдитиокарбонат натри , охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают , а фильтрат очищают на колонке XAD-11. Получают 0,163 г натри  (3S, 45)-4-ацетокси-3-Г2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-изопропоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
ч 3240-3325, 1785,
1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1068, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,20 (д, Гц, СН3), 2,06 (с, СНэ), 4,28 (heptet, Гц,-СН-), 4,73 (д.д,
,8 Гц, СЭ-И), 6,12 (д, Гц, СЧ-Н), 6,67 (с, 1 ), 7,14 (с,
%), 9,21 (д, Гц, NH)..
35
40
,ХВР х i
ИК(;КС), 1780, 1705, 1670,
1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.
ЯМР (), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 2,20 (с, СН3), 3,50 (д, Гц, -СНг-),
3,68 (м, ), 3,98 (м, -СН2-), 4,80 (д, . Гц, С,-Н), 5,50 (с,
-СН-), 6,30 (д, Гц, ), 7,50
(с, аром. Н).
П р и ,м е р 16. К раствору 0,415 г (ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 1,5 мл ДМФ добавл ют 0,32 г серного
ангидридпиридинового комплекса и реакцию провод т 6 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,065 г натри  (ЗК,48)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пи- перазинкарбоксамидо)-2-Аенилацетами- до1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат.
ИК(С), см 1: 1760, 1700, 1б65,
1505, 1240, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СНЭ), 2,02 (с, СН3), 3,62 (с -СНг-), 3,90 (м, ), 4,80 (д.д, ,8 Гц, Cj-II), 5,42 (д, Гц,
-СН-) (д. Г« )
(с, аром. Н), 9,18 (д. Гц, Ч), 9,70 (д, Гц, NH).
Пример 17. К раствору 0,44 г (38,48)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- Аенилацетамидо -2-оксоазетидина в 1,5 мл ДШ добавл ют 0,4 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 5 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,060 г (3R,4Ю-4-азидо-3-{Ъ-2-(4-этил-2, 3-ди- оксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацетамид-2-оксоазетидин-1-сульФонат натри .
см 1: 2110, 1780, 1710,
2
.
3
1680, 1515, 1260, 1050.
ЯМР(Ш50-а6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СЧ3), 3,56 (м, -СН2-), 3,90 (м, -СЧ2-), 4,44 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 5,10 (д, Гц, С4-Н), 5,44 (д, Гц,СН-), (с, аром. Н),
9,28 (д, Гц, NH), 9,76 (д, Гц,4 NH).
Пример 18. К раствору 0,50 г (3S, 43)-4-ацетокси-3-бензилоксикарб- оксамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДШ добавл ют раствор 0,55 г серного ан-. гидрид-ДМЛ-комплекса в 3,75 г ДМФ при -70°С. Реакцию провод т при охлаждении льдом в течение 10 ч. После добавлени  0,285 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,481 г натри  (3S,4S)-4- 5 ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(161), см 1
макс 3381 1782, 1710, 1512, 1255, 1070, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,05 (с, СН3), 4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 5,07 (с, -СН2-), 6,13 (д, Гц,
1760,
С4-Н), 7,-40 (с, аром. Н), 8,21 (д, 1-9 Гц, NH).
Пример 19. К раствору 0,214 г (35,48)-4-ацетокси-1-1:-бутилдиметил- силил-З-фенилацетамидо-2-оксоазети- дина в 3 мл Д№ добавл ют раствор 0,175 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,19 мл при -70°С и реакцию провод т от -5 до 5°С в течение
2 дней. После добделени  0,091 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,163 г натри  (33,48)-4-ацеток- си-З-фенилацетамидо-2-оксоазетидин- 1-сульфонат.
,
ИК(акс), см : 3450-3370, 1785,
1760, 1662, 1628, 1280, 1240, 1068, 1043.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,03 (с, СН3), 3,46 (с, -СНг-), 4,63 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, аром. Н), 8,96 (д, Гц, NH).
Пример 20. К раствору 0,156 г (35,48)-ацетокси-1-1:-бутилдиметилси- лил-3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2- оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,105 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,71 мл ДМФ при -70°С и реакцию провод т от -5 до 5°С в течение 2 дней. После добавлени  0,055 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,06 г натри  (38,48)-2-ацетокси- 3-(2-бром-2-фенилацетамидо)-2-оксо- азетидин-1-сульфонат.
(
см 1: 3425, 3275, 1785,
1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042.
ЧМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, СН3-), 4,65-4,68 (каждый д.д, J 1,8 Гц, Оз-Н), 5,60 (с,-СН-), 6,08,
I
6,13 (каждый д., Гц, С4-Н), 7,26- 7,70 (м, аром.Н), 9,37 (д, Гц, NH).
Прим ер 21. Раствор 0,10 г натри  (38,48)-4-ацетокси-3-бензилокси- карбоксамидо-2-оксоазетидин-1-сульфо- ната в 5 мл воды перемешивают в потоке водорода в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют. Упом нутым выше приеп- мом получают 0,060 г натри  (38,48)- 4-ацетоксиамино-2-оксоазетидин-1-суль- фонат моноацетат.
ЛВг
см : 3450, 3270, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,03 (с, CHS), 3,81 (д, Гц, С3-Н), 5,82 (д, Гц, С4-Н).
Пример 22. К раствору 0,70 г (ЗК,4К)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио- З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл Д11Ф добавл ют 0,8 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию провод т в течение 4 дней. Ана-1 логично примеру 1 получают 0,61 г натри  (3R,4R)-4-(бензотиазол-2-ил)- дитио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазети- ,дин-1-сульфонат.
ик( 1768 1670 152° 1
АЛ (А КС
1280, 1240, 1052.
Пример 23. К раствору 0,446 г (3S,4S)-4-ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен- 3-ил)-2-(2-оксоимидазолин-1-ил-карб- 2 оксамидо)Г -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,306 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
2.09мл ДМФ и реакцию провод т при
0°С в течение 2 дней. После добавле- 2 ни  0,159 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,141 г динатри  (38, 48)-4 ацетокси-3-Ј2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксо-3-сульфонатимидазолидин- 1-ил-карбоксамидо)|-2-оксоаз.етидин-1- 3 сульфонат.
ИК(а&), 3275, 1775, 1710,
1660, 1525, 1270-1270-1220, 1041.
ЯМР (DMSO-de), ч./млн: 2,04 (с, 3 СН3), 3,62 (м, -СН2-), 4,66-4,70 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,84 5,86 (каждый д., Гц,) 6,03,
I 6,15 (каждый д., Гц, ), 7,30-4
8.10(м, аром.Н), 8,82-8,91 (каждый, д., Гц, NH), 9,27-9,30 (каждый д., Гц, NH).
Далее получают 0,162 г натри  (3S, 48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидо)3 2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(ПКО), см 1: 3450, 3310, 1780,
1710, 1668, 1520, 1250, 1045. 5
Пример 24. К раствору 0,30 г (38)-4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)- 2-(2-окс9Имидазолидин-1-ил-карбоксами- до)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70 °С раствор 0,322 г серно-5 го ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,19 мл ДМФ пиридина. Аналогично примеру 1 получают 0,0732 г динатри  (38)-4-азидо-3-Ј2- (бекзотиофен-3-ил)-2-(2-оксо- З-сульфонатимидаэолидин-1-ил-карбок- самидоУ}-2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(С), см-1: 3500-3400, 3300,
2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 12601225 , 1050.
Далее получают 0,056 г натри  (3S)- 4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)-2- (2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксами- до5 -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
HK(MaKc} 3275 2102 177° 1710, 1660, 1520, 1255, 1048.
Пример 25. К раствору 0,349 г (38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изочропоксииминоацет- амидо2 2-оксоазетидина в 3 мл Д1 № добавл ют при -70°С раствор 0,322 г серного ангидрид-даФ-комплекса в 2,2 мл ДМФ и реакцию провод т при О С в течение 2 дней. После добавлени  0,17 пиридина аналогично примеру 1 получают 0,254 г натри  (35)-4-азидо- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- изопропоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.
КВг
- I
ИК(КС), 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,25 (д, Гц, СН3), 4,16 (транс), 4,36 а (цис), (каждый с., ), 4,30-4,50 (м,-СН) М1 (Д.Д, ,8 Гц,
.
транс С3-Н), 5,21 (д, Гц, транс С4-Н), 5,23 (д.д, ,8 Гц, цис ) 5,48 (д, Гц, цис ), 7,41 (цис), 7,44 (транс), (каждый с., хЛ-0 9,34 .(транс), 9,38 (цис), (кажY
дый д., Гц, NH), 12,72 (цис), 12,86 (транс), (каждый с., NH).
Пример 26. К раствору 0,22 г (3S, 4R)-3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-4-фе- нилацетокси-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,24 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 0,96 мл ДМФ.. Реакцию провод т при 0°С в течение 17 дней. После добавлени  0,109 г пиридина аналогично примеру 1 получают О., 186 г натри  (38(4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо | 4-фенилацетокси-2-оксоацетидин-1-сульфоната .
. «
63,1662348
: 3400, 3275, 1780,
1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (ABq, ,9 Гц, -СН2-), 3,87 (с, СН3), 4,36 5 (с, -СНг-), 5,42 (д.д, ,9 Гц, СЬ-Н), 6,37 (д, Гц, С4-Н), 7,25 (с, аром. Н), 7,30 (с, Н ), 9,42 (д,
Т Гц, NH), 12,86 (с, NH).
Пример 27. К раствору 0,10 г натри  (35,4К)-3-Г2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 4-фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 7 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,027 г натри  моно- метилдитиокарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворенные вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. При этом получают 0,044 г натри  (3S,4R) (2 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).
Пример 29. К раствору 0,267 (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)
Ю Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 м ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,26 серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию провод т при О в течение 2 дней. После добавлени 
J5 0,138 г пиридина аналогично примеру получают 0,302 г натри  (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,
20
ацетамидо -4-фенилацетокси-2-оксоазе- 25 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,253 ,70 (м, -СН2-), 3,38fc, Гц, -СН4-), 3,82-4,00 (м, -СНг-), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,43 (д, J 7 Гц,-СН-) Гц,
тидина-1-сульфоната,
3420, 3320, 1790,
1740, 1663, 1522, 1275, 1248, 1048.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,87 (ABq, 3Q ,14 Гц, -СНг-), 3,92 (с, CHj), 5,38 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,34 (д, Гц, С4-Н), 6,58 (с,,,Н ), 7,15
(с, NH), 7,25 (с, аром. Н), 9,32 (д, Гц, NH).
Пример 28. К раствору 0,294 г (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацетами- до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3,12 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси до35
40
Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,129 г пиридина аналогичн примеру 1 получают 0,305 г натри  (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)
Пример 30. К раствору 0,30 (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раство 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-компле са в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натри  (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)ч ), см
/
бавл ют 0,24 г пиридина и затем 20 мл
эфира. Масл нистое вещество отдел ет- 2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1с , после чего дважды промываетс  эфи- сульфоната.
ром с последующим добавлением тудач кв
этанола.ИК(
Получающиес  кристаллы (пиридинова  соль) собирают фильтрацией. Кристаллы суспензируют водой, и суспензию обрабатывают Dowex 50W-Na смолой (Dow 8- Chemicals). Фильтрат лиофилизи- руют. Получают 0,326 г натри  (3R,4R) 4-ацетилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо55
MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772
1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J
азетидин-1-сульфоната.
1522 , 1240, 1052.
3390, 1770, 1690,
64
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,27 (с, СНЭ), 4,54 (с, -СНГ), 5,28 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,70 (д, Гц, Сф-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, Гц, NH).
Пример 29. К раствору 0,267 г (ЗН,4К)-4-ацетилтио 3- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2Фенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,26 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,81 мл ДМФ. Реакцию провод т при в течение 2 дней. После добавлени 
0,138 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,302 г натри  (3R,4R)-4- ацетилтио-3- р 2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- aMHfloj-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ик(к( 339° 3280 Ч68 1708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т,
0
5 Гц, СН3), 1,96 (с, СН), 3,25
Сф-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, Гц, NH), 9,78 (д, Гц, NH).
Пример 30. К раствору 0,30 г (3R, 4R)-a4eTrniTHo-3- j)-2-(4-3TKn- 2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамид61-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,248 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,69 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,129 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,305 г натри  (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-Јп-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилацетамидсП-2-оксоазетидин-1ч ), см
/
ч кв
ИК(
5
MQXC,, M, . 3460, 3280, 1772,
1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН-з), 2,31 (с, СН,), 3,39 (q, Гц, -CHU-), 3,42-3,70 (м, ), 3,80-4,02 (м, -СНг.-), 4,78 (д.д, ,8 Гц, &J-H), 5,23 (д, J
3 Гц, С4-Н), 5,43 (д, Гц,-СНЧ
I
7,38 (с, аром. Н), 9,38 (д, Гц, Ш), 9,75 (д, Гц, NH).
65
Пример 31. К раствору 0,25 г (ЗК,4К.)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсЛ-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют 0,227 г раствора серного ангидрид-ДМФ-комплекса при -70°С в 1,56 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 3 дней.
После добавлени  0,12 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,208 г натри  (3R,4R)-4-ацетилтио-З- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль фоната.
,Wr ик(лп),
см
макс - 3460 327° 177° 1665, 1538, 1260, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,86 (с, СН3), 3,93 (с, СН3), 4,38 (с, -СН--), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,87 (д, Гц, СГН), 7,70 (с, И), 8,65
Y
(д, Гц, NH), 12,94 (ш.с, NH).
Пример 32. К раствору 0,10 г натри  (ЗК,4К)-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1 -суль фоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,030 г монометилди- тиокарбоната натри . Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,016 г натри  (ЗК,4К)-4-ацетилтио-3-{ 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ИК(), см-1: 3400, 1770, 1668, 1552, 1270, 1245, 1050.
Пример 33. К раствору 0,30 (3R,4 S)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлораце амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце амидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,273 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,86 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,142 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри  (3R,4 4-ацетилтио-3-р-(2-хлорацетамидоти зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -- 2-оксоазетидин-1-сульфонат.
ик(ОСМ
3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045.55
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,37 (с, СН), 3,8 (с, СН3), 4,36 (с, -СН2-), 4,95 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д,
2348
Гц, С4-Н), 7
66 ,44 (с,
Y
Ji ) 9,54
10
(д, Гц, NH), 12,86 (и.с., NH) .
Пример 34. К раствору 0,11 г натри  (ЗК,48)-4-ацетилтио-3-Ј2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоацетидин-1-суль- фоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,036 монометилдитио- карбоната натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Аналогично примеру 3 получают 0,032 г натри  (ЗК,45)-4-ацетилтио-3- Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
3410, 3315, 1768,
«Осм
аром
1665, 1515, 1270, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч. /млн: 2,36 (с, СНд), 3,84 (с, СН3), (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,33 (д, Гц, С4-Н), 6,79 с ) (с ш 9,42 (д, J
Y
8 Гц, NH).
Пример 35. К раствору 0,25 г (3R,4R)(4-этил-2,З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилсульфонил-2-оксоазети- дина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,202 мг серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,38 мл ДМЛ и реакцию провод т при 0°С в течение 9 дней. После добавлени  0,158 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,194 г натри  (3R,4R)(4-3Turc-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидоТ -4-метилсульфонил-2- оксразетидин-1-сульфонат.
аром
ИК(е), 3420, 3290, 1780,
1705, 1670, 1505, 1280, 1252, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН-з), 2,95 (с, СН3), 3,40 (q, Гц, -СН2-), 3,50-3,72 (м, -СНг-), 3,804,2 (м, -СНг-), 5,08 (д, Гц, С4-Ю, 5,67 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 5,75 (д, Гц,-ОН- 7,22-7,50 (м,
аром
Н), 9,06 (д, Гц, NH), 9,94 (д, Гц, NH).
П р и м е р 36. К раствору 0,15 t натри  (3R,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфоната в 5 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,044 г натри  моно- метилдитиокарбоната. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. Аналогично примеру 3 получают 0,078 г натри  (3R,. 4R) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфоната. .-{
«Осм 1: 3400, 3325, 1782,
1670, 1612, 1520, 1278, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,16 (с, СН3), 3,82 (с, СН3), 5,16 (д, Гц, С4-Н), 5,70 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,98 (с, Н} 7,13 (ш.с, NH2), 9,34
(д, Гц, NH).
Пример 37. К раствору 0,341 г (3R, 48)-4-метилтио-3- 2-(2-метилтио- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ ,п оксоазетидин-1-сульфоната.
п /Ч Л J Л 1-4fcV/lyOl«
добавл ют при -70 С раствор 0,400 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,7 мл ДМФ. Реакцию провод т при О С в течение 2 дней. После добавлени  0,206 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,246 г натри  (3R,4S)- 4-метилтио-3-Ј2(метилтиоацетамидо-. тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат.
Л -
KB I MQKO
икОГ.Л
см : 3480, 3275, 2115,
25
1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,
ИК(). см 1: 3425, 3250, 1765, 30 Гц, (м, аром. Н),
ЛАОКО
1658, 1540, 1280-1245, 1045,
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, ОН,-), 2,22 (с, СН3), 3,38 (с, -CHg-X 3,90 (с, ОСН5), 4,62 (д, Гц, С4-Н), 4,87 (д, Гц, С3-Н), 7,38 (с. у,,.
Пример 38. К раствору 0,30 г (38,43)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиенилацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,307 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,18 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,164 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,272 г натри  (38,4К)-4-азидо-3- п-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиэнилацетамидо 2-оксоазетидин-1- сульфоната.
), : 3480, 3270, 2105,
1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т,
9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).
П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
4П 1,75 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натри  (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4 ,с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .
смТ1
50
55
3450, 3250, 1765,
1668, 1540, 1260, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48
т
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натри  (ЗК,48)(2-хлорацетамидоJ 7 Гц, CHj), 3,40 (q, Гц, ), тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 3,52-3,68 (м, -СНг-), 3,86-4,04 (м, 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфона
5
-СН4-), 4,47 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,12 (д, Гц, Сф-Н), 5,72 (д, J 8 Гц,с|-|-1, 6,96-7,54 (м, аром. Н),
I
9,35 (д, Гц, NH), 9,70 (д, J 8 Гц, NH).
Пример 39. К раствору 0,25 г (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тие- нилацетамидо7-2 -оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,263 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,99 мл ДМФ и реакцию провод т при 0°С в течение 3 дней. После добавлени  0,137 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,224 г натри  (38,48)-4-азидо-3- pD-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазин- карбоксамидо)-2-тиенилацетамидоГ -2оазетидин-1-сульфоната .
lyOl«
KB I MQKO
икОГ.Л
см : 3480, 3275,
1775, 1710, 1670, 1502, 1280-12.45, 1185, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,09 (т, 3-7 Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,-), 3,50-3,70 (м, -СН4-), 3,86-4,04 (м, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,44 (д.д, Гц, ), 5,85 (д,
9,33 (д, Гц, NH), 9,74 (д, J 8 Гц, NH).
П р и м е р 40. К раствору 0,40 г (ЗИ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоГ -4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
П 1,75 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,243 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 г натри  (3R, 48)(2-хлорацетамидотиазол-4с ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1 -сульфоната .
смТ1
3450, 3250, 1765,
1668, 1540, 1260, 1042.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,22 (с, СН3), 3,90 (с, ОСН.Э), 4,34 (с, -СН2-), 4,71 (д.д, ,8 Гц, Сг-Н), 4,79 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н ), 9,48
т
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
П р и м е р 41. К раствору 0,15 г натри  (ЗК,48)(2-хлорацетамидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,044 г монометилдитиокар- боната натри . Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,057 г натри  (3R, 48)(2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метил- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната. .KRP
; иш
,8 Гц, С,-Н), 5,22 (д, Гц, Ч-Ю, 7,46 (с, Н) 9,46 (д,
Т
Гц, NH), 12,83 (ш.с, NH).
Пример 44. К раствору 0,30 г (35,4К)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо |-2-оксо зетидина в 2 мл ДМФ
3410 3320 1765 Ю Добавл ют при -70°С раствор 0,356 г
серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,185 г пиридина аналогично прн- 15 меру 1 получают 0,259 г натри  (3S,
MQKC CM
|1665, 1528, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,20 (с, СРЦ), 3,85 (с, СН3), 4,68 (д.д, J 2,8 Гц, С3-Н), 4,74 (д, Гц,
С4-Н), 6,70 ( ), 7,18 (m.c,NH)j 45)-4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидотиа- IIзол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 12-оксоаз етидин-1-сульфоната.
9,36 (д, Гц, NH).
Пример42. К раствору 0,25 г (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,260 г серного ангидрид-ДМ -ком20
ик(О см
3480, 3250, 2120,
1780, 1675, 1542, 1280, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
готекса в 0,98 мл ДМФ. Реакцию прово- 25 С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J
д т при О С в течение 3 дней. После добавлени  0,136 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,157 г натри  (ЗК,45)(4-этил-2,3-диоксо-1Y
8 Гц, NH).
Пример 45. К раствору 0,454 г (ЗК,48)-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол-4пиперазинкарбоксамидо )-2-тиенилацет- о ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фениламидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-тио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в тече1670 , 1502, 1275, 1238, 1188, 1045. ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т,
Гц, СН3), 2,15 (с, СН3), 3,40 (q,
Гц, -СНг-), 3,48-3,70 (м, -€%-),
3,82-4,04 (м, ), 4,54-4,73 (м,
сульфоната.
«о. «
3275, 1765, 1705,
, ние 3 дней. После добавлени  0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натри  (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазеС -Н , С4-Н), 5,71 (д, Гц,СН- ид тидин-1-сульфоната.
1„„, ..-
6,96-7,54 (м, аром. Н), 9,40 (д, J
9 Гц, NH), 9,72 (д, Гц, NH). Пример 43. К раствору 0,30 г
346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.
Пример 46. К раствору 0,15 г
2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,355 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. После добавлени  0,185 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,269 г натри  (35,4К)-4-азидо- . оксоазетидин-1-сульфоната.
та в 4 мл воды добавл ют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натри . Смесь перемешивают 1,5ч 50 при комнатной температуре.
Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натри  (ЗК,43)(2-амино / Ни
ИК(0), см
тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- До -4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-суль- мак.с ™ 3490, 3250, 2110,;5 фоната. 1775, 1667, 1535, 1260, 1048.i
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,91 (с, -™ см 34«. 3320, 1768, СН3), А,36 (с, -СНг-), 4,57 (д.д, 1660,. 1610, 1522, 1270, 1245, 1045.
ик(О см
3480, 3250, 2120,
1780, 1675, 1542, 1280, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,90 (с, СН), 4,36 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 5,45 (д, Гц,
С4-Н), 7,43 (с, }-{ ), 9,49 (д, J
}
Y
ние 3 дней. После добавлени  0,238 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натри  (3R,4S)(2- хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо |-4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
„„, ..-
346° 326° 1765 1662, 1538, 1265, 1042.
Пример 46. К раствору 0,15 г
та в 4 мл воды добавл ют при охлазвде- нии льдом 0,039 г монометилдитнокарбо- ната натри . Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре.
Аналогично примеру 3 получают 0,064 г натри  (ЗК,43)(2-аминоПример 47. К раствору 0,440 г (ЗК,4к)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацета- мидоЗ 4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,460 г комплекса серный ангидрид-ДМФ в 3 мл ДМ. Реакцию провод т при 0°С 48 ч. После добавлени  0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,154 г натри  (ЗК,4Н)(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тизнилацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
| ИК(С), 1760, 1705, 1670,
1500, 1240, 1145.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 1,93 (с, SCH-j), 3,55 (м, -СНг-), 3,90 (м, -СНг-), 5,00 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, J 6,4 Гц, С3-Н), 5,90 (д, Гц, -CH-t,&.90-7,53 (м, аром. Н), 9,36
I (д, Гц, NH), 9,83 (д, Гц, NH),
Пример 48. К раствору 0,470 г (3R, 4К)(2-хпорацетамидртиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-ме- тилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,550 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса. Реакцию провод т при О С 48 ч. После добавлени  0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,365 г натри  (3R, 4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.
ИК(,), см 1 : 1765, 1670, 1540,
1260, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,30 (с, ), 4,01 (с, СН3), 4,46 (с, -СН2), 5,26 (д, Гц, ), 5,50 (д, Гц, Cj-H), 7,65 (с, Н )
Y
Пример 49. К раствору 0,250 г натри  (3R, 4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 8 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,078 г монометилдитиокар- бамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,052 г нат- ри  (ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.
), см 1: 1760, 1665, 1615,
1525, 1260, 1045.
ЯМР (DMSO-dg.), ч.млн: 2,30 (с, СН3), 3,96 (с, -СИ -), 5,23 (д, J 4 Гц, ), 5,43 (д, Гц, СГН),
Л03 (c.).
I
Пример .0. К раствору 0,50 г (3R,4R)(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо |-4- метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С 18 ч. После добавлени  0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,270 г натри  )-3-Јз-(2,6-дихлорфенил)-5-ме- тил-4-изоксазолилкарбоксамидо1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
ЛК6У,
ИКС), см : 1760, 1660, 1595,
1500, 1250.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,16 (с, СН3), 2,75 (с, СН3), 5,02 (д, J 4 Гц, С3-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, Су-Н), 7,56 (с, аром. Н), 8,74 (д, Гц, NH).
Пример51.К раствору 0,558 г (3R, 4S)-3-f2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо 1 -4- (1 - метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,268 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,0 мл ДМФ. Реакцию провод т при 3 дн . После добавлени  0,087 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,443 г натри  (3R,45)(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(1-метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазети дин-1-сульфоната.
ma MciicP см : 1795, 1676, 1540,
1285, 1043.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,87 (с, СН3), 3,93 (с, СНз), 4,37 (с, -СНг), 5,42 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,30 (д, Гц, Ц-Н), 7,42 (с, Н ) 9,65
Y
(д, Гц, NH). I
Пример 52. К раствору 0,300 г
натри  ,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо7 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-ок соазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды и 4 мл буферного раствора (рН, 6,56) добавл ют при охлаждении льдом
73
0,0689 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,106 г натри  (3R,4S)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидб -4-(1-метил-1Н-тетра- зол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
4 3320, 1786, 1661, 10
ИК(С«) СМ
16623
1608, 1520, 1270, 1045.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,83 (с, СН3), 5,34 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 6,31 (д, Гц, С4-Н), 6,74 (с, Н), 7,16 (щ.с, ЫН4), 9,52 (д, J«
Т
8 Гц, NH).
Пример 53. К раствору 3,40 г (ЗК,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ 4-(1- метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо- азетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,268 г серного акгид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМФ.
Реакцию провод т при 0°С 7 дней. После добавлени  0,176 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,318 г натри  (ЗК,4К)-3-С2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
1778, 1660, 1540,
1300, 1043.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,69 (с, СН3), 3,88 (с, СН3), 4,35 (с, -СН2-), 5,69 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 6,48 (д,
Гц, ), 7,23 (с, Н), 9,58
п
(д, Гц, NH).
Пример 54. К раствору 0,260 г натри  (3R, 4К)(2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- ( 1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио- 2-оксоазетидин-1-сульфоната в 20 мл 50%-ного метанола добавл ют при охлаждении льдом 0,0597 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,093 г натри  (ЗК,4К)-3-р-(2-аминотиазол-4- ил ) -2-метоксииминоацетамидо -4 - (1 -ме- тил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната . КбиI
3420, 3320, 1786,
1чОРI
см 1671, 1520, 1285, 1053.
) -
10
15
20 25
- )д
234874
ЯМР (DMSO-dff), ч./млн: 3,68 (2Н, СН,), 3,87 (ЗН, СН,), 5,68 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 6,42 (с,ХхН ),
6,46 (д, Гц, С4-Н), 7,12 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH).
Пример 55. К раствору 0,367 г
(35,4Ю-4-ацетокси-2-Јв-2(4-этил- 293-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидсГ|-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрида- ДМФ-комплекса в 2,5 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С 7 дней. После добавлени  0,195 г натри  (3S,4R)-4- ацетокси-3-Јв-2-(4-ЭТИЛ-2,. 3-диоксо- 1-пиперазичкарбоксамидо)-2-тиенил- ацетамидсГ -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната.
. vBtiI
), см : 3280, 1780, 1750,
1710, 1668, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН3), 1,71 (с, СНЭ), 3,39 (д, Гц, -СНг-), 5,28 (д.д, J 4,9 Гц, С3-Н), 5,80 (д, Гц, -СН),6,18 (д, Гц, ), 9,28
( д, Гц, NH), 9,72 (д, Гц, С4/-Н).
Пример 560 К раствору 0,206 г (3S,4R)-4-ацетокси-3-тиенилацетам1г- до-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,147 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 4 дней. После добавлени  0,182 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,135 г натри  (35,4К)-4-ацетокси- 3-тиенилацетамидо-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
3450, 3350, 1770,
™(
1740, 1668, 1530, 1290, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,96 (с, СН3), 3,69 (с, -СНг-), 5,22 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,21 (д, Гц, ), 6,82-7,02 (м. аром. Н), 7,23- 7,44 (м, аром. Н), 8,88 (д, Гц, NH).
Пример 57. К раствору 0,404 г (3S, 4R)-ацетокси-3- 2-(2-хлорацетами- дотиазолг4-ил)-2-метоксииминоацетами- доЗ 2-оксоазетидина в 3 мл дал добав-«- л ют при -70 С раствор 0,147 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 3,1 мл ДМФ..Реакцию провод т при 0°С в тече10
166234876
, 5,43 (д, Гц, ) Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н)
Н
К раствору 0,156 г динатри 
4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинот ил)-карбоксилатометилиминокси тилпропионамидо -2-азетидинон фоната в 15 мл 50%-ного метан бавл ют 0,84 мл N-HC1 при ох нии льдом. Смесь перемешивают комнатной температуре 2,5 ч. П лаждении льдом добавл ют 0,07 лого углекислого натри , и по го смесь перемешивают 20 мин и нол отдистиллировывают. Нераст шиес  вещества отфильтровывают фильтрат очищают на XAD-11 хр графической колонке. Получают динатри  (35,4к)(2-амин 4-ил)-карбоксилатометилиминокс метилпропионамидо -4-азидо-2-а динон-1-сульфоната.
fA L.
ИК(0„лт), 3390, 211
75
ние 7 дней. После добавлени  0,237 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,373 г натри  (35,4К)-4-ацеток- си-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазе- 5 тидин-1-сульфоната.
. 3270, 1785, 1760, 1675, 1521, 1285, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,02 (с, СН5), 3,89 (с, СНЭ), 4,36 (с, -СНг-), 5,37 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 6,29 (д, Гц, С4-Н), 7,30 (с, Ш, 9,37 ,
Т
(д, Гц, NH), 12,8 (ш.с, NH).
Пример 58. К раствору 0,187 г натри  (3S,4Н)-ацетокси-3-Ј2-(2-хлбр- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидсП-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 6 мл буферного раствора (рН 6,86) добавл ют при охлаждении льдом 00048 г монометилдитиокарбамата натри  . Смесь перемешивают 2 ч при ком-г
натной температуре аналогично приме-nftAV/v aKe
ру 3. ПолучаютL 0,078 г натри  (3R,4R)-25
4-ацетокси-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфоната.
,,„, ч
Wob см
3420, 3320,
1775, 1668, 1615, 1520, 1280, 1240, 1042.
30
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,6 СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с,
Пример 59. К раствору 0,625 г (38,4К)-4-азидо-3- 2- Ч2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксиметшшминокси -2метилпропионамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют раствор 0,459 г серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 1,8 мл ДМФ и реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,238 г пиридина, и смесь промывают эфиром. Остаток разлагают в 50%-ном этаноле. При охлаждении льдом добавл ют 0,504 г би- карбоната натри , после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Этанол отдистиллировывают, а остаток очищают на XAD-11 хроматографичеекой колонке. Получают 0,181 г динатри  (3S,4R)-4-азидо-3- 2- (2-тритиламино- тиазол-4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2-метилпропионамидо -2-азетиди- нон-1-сульфоната.
3390, 2105, 1770,
. N Кбх . 1 CM
1615, 1320, 1270, 1245, 1045.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,58 (с, СН3), 1,65 (с, СЧ3), 4,46 (д, Гц,
10
234876
, 5,43 (д, Гц, ), 6,63 (с, Н), 7,00-7,50 (м, аром. Н).
Н
К раствору 0,156 г динатри  (3S,4R)4 -азидо-3 - L - X2-тритиламинотиаз ол-4 - ил)-карбоксилатометилиминокси -2-ме- тилпропионамидо -2-азетидинона-1-суль- фоната в 15 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,84 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. При охлаждении льдом добавл ют 0,070 г кислого углекислого натри , и после это- го смесь перемешивают 20 мин и метанол отдистиллировывают. Нерастворившиес  вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на XAD-11 хромато- графической колонке. Получают 0,067 г динатри  (35,4к)(2-аминотиазол- 4-ил)-карбоксилатометилиминокси -2- метилпропионамидо -4-азидо-2-азети- динон-1-сульфоната.
fA L.
ИК(0„лт), 3390, 2115, 1775,
5
nftAV/v aKe
25
30
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,67 (с, СН-), 4,70 (д, Гц, СГН), 5,80 (д, Гц, С4-Н), 7,09 (с, Н ).
Пример 60. К раствору 0,40 г (3R,4R) 1-(2-триметилсилил- этоксикарбонил)-1-метилэтоксиимино - 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетами- до)-4-метилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют, 0,80 г тетра-п-бутил- фтористого аммони . Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин ДМФ отдистиллировывают, а остаток раствор ют в этилацетате и промывают водой. Растворитель затем отдистиллировывают . Получают 0,400 г тетра- п-бутиламмони  соль (3R,4R)(1- карбокси-1-метилэтоксиимино)-2-(2- тритиламинотиазол-4-ил)ацетамид о -4- метилтио-2-азетидинона. Продукт раствор ют в 2 мл ДМФ и при -70°С добавл ют раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ, после чего реакцию провод т в течение 2 дней при ОвС. После добавлени  0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,150 г натри  (3R,4R) -3-Ј2-(1-карбок си-1-метилэтоксиимино)-2-(2-тритилами нотиазол-4-ил)ацетамидо -4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.
см
-1
1760, 1660, 1610,
бавл ют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натри  (3R,4S)-3к раствору и, та г натри  ок.чк;- Го /о/ о
г„ .. ;. с |2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-23-1 2-и-карбокси-1-метилэтоксиимино) - 5й - .
- ме тг гг1мттммнпатт« т ммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -
2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетами- до -4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфо- ната в 15 мл 50%-ного метанола добавл ют 1,0 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнат- ной температуре 2 ч. Аналогично вышеописанному получают динатрий (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силат-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат.
5
метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
ИКС})), 2330, 1763, 1742
ЛпЦ КС
1665, 1540, 1273, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н
««о. «-1
1760, 1675, 1600,
9,49 (д, Гц, NH).
К раствору 0,272 г натри  (3R,4S)1250 , 1050.
- л-ч . A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У
« /ЈЛМ е Р i n Раствору9° 40 г,0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (38,4К)-4-азиДо-3-В-2-уреидо-2-тиенил О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- ацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ -п 4
ч ,-„, бонилметил-тио-2-оксоазетидин-1-сульдобавл ют при -20 С раствор 0,594 г . с е ,/ „
т„ фоната в 6 мл буферного раствора (рн серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0 s-i a о о г™ тГ6,86) добавл ют 67,8 мг монометилди2 ,2 мл ДМФ. Реакции предоставл ют75
возможность проводитьс  при 0°С 2 дн , К реакционной смеси добавл ют 0,307 г
тиокарбамата натри  при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натри  (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,131 г натри  (38,48)-4-азидо-3-(В-2-уреидо- 2-тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната (А) и 0,198 г динатри  (38,48)-4-азидо-3- р-2-(3-сульфонато- уреидо)-2-тиенилацетамидоЗ-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (В).
А) ик( см
-t
3315, 2120,
1770, 1660, 1520, 1240, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 5,25 (д, Гц, С3-Н), 5,54 (д, Гц, С4-Н), .
5,76 (c.-TCH-J, 7,03-7,67 (м, аром. Н) .40 Н)« , f2
(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,
, Y
(В) ИКО ), см 1 : 3320, 2120,
1775, 1665, 1520, 1242, 1050.
ЯМР (UMSO-d6), ч./млн: 5,26 (д, Гц, С3-Н), 5,56 (д, Гц, С4-Н), 5,76 (c, 7,05-7,63
(м, аром. Н).
Пример 62. К раствору 0,485 (3R,4S)-3-(2-xnopaueTaMHfloTHa3on-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-меток- сикарбонилметилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,495 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,85 мл ДМФ. Реакции предоставл ют проводитьс  при О С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,256 г пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1 Получают 0,480 г натри  (3R,4S)-3Го /о/ о
|2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2й - .
ме тг гг1мттммнпатт« т ммгт I-ЈL-Mo-rnvr-wvan -
5
метоксииминоацетамидо -4-метоксикар- бонилметилтио-2-оксоазетидин-1-суль- фоната.
ИКС})), 2330, 1763, 1742,
ЛпЦ КС
1665, 1540, 1273, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,67 (с, СН3), 3,74 (ABq, Гц, -СН2-), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, С1СН2-), 4,74 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,01 (д, Гц, С4-Н), 7,40 (с, Н
9,49 (д, Гц, NH).
К раствору 0,272 г натри  (3R,4S) A у 1/ «. Л. ilU-i. Jlt-JI. Д. -П- У
0 3-Г2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- О ивтЬкснининоацвтанидоП-А-мвтоксиквр- -п 4
.
Н)« , f2
тиокарбамата натри  при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 г натри  (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
vA и 4
ИК(лаке), см : 3420, 3320, 1763,
1722, 1661, 1610, 1520, 1275, 1043.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,66 (с, СН), 3,72 (ABq, Гц, -СНг), 3,86 (с, СН3); 4,67 (д.д, ,8 Гц,
(с,,, ХН ) 7,16 (ш.с, NHZ), 9,36 (д,
5
0
5
, Y
Гц, НН).
Пример 63. К раствору 0,74 г 4-(Ё-2-ацетамидовинил)-тио-3- (2-хлор- ацетамидо) -2-метоксииминоацетамидо - 2-аксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,734 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,88 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С два дн . К реакционной смеси добавл ют 0,38 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,157 г натри  (3R,4R)-4-(E-2-a4eTaMHAOBHHmi) - тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетиднн-1-суль- фоната
791662348
- - 1766, 1670, 1620,
1542, 1265, 1045.
Пример 64. К раствору 0,138 г (38-цис)-3-бензилоксикарбоксамидо-4- этокси-З-метокси-2-азетидинона в 1,5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 0,86 мл ДМ. Реакции позвол ют проводитьс  при 0°С четыре дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,088 г натри  (ЗЗ-цис)-З-бензилоксикарбокс- амидо-4-этокси-3-метокси-2-азетидинон 1-сульфоната.
К ч -1
3390, 1775, 1715,
К суспензии 0,315 г натри  (3R, 15 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,074 г монометилдитио- карбамата натри  при охлаэедении льдом После перемешивани  в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натри  (3R,4R)1490 , 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,03 (т, 20 Гц, СН3), 3,34 (с, СН3), 4,91 (с, С4-Н), 5,07 (ABq, -CH2-), 7,37 (с, аром. Н), 8,12 (с, NH).
Прим ер 65. К раствору 0.161 г 0 г0 ,, „
, у л v.о25 3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси (38-транс)-3-метокси-4-метилтио-3-р u-
нитробензилоксикарбоксамидо-2-азети- динона в 1,5 мл ДМ добавл ют при -70°С раствор 0,230 г серного ангидиминоацетамидо -4-метоксикарбонилме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
), СМ-4
3420, 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
рид-ДМФ-комплекса в 0,86 мл ДМФ. Реакции позвол ют проводитьс  при 0°С четыре дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,138 г натри  (ЗЗ-транс)-З3420 , 3310, 1767 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3) 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н
oijr- CTlvi , I J4 i псчучл. и i ativ-/ ,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }
метокси-4-метилтио-3-р-нитробензилок-35 Э ч ,U 7 S n , , (°
Н), 7,13 (ш.с, NH,), 9,42 (д, J
сикарбоксамидо-2-азетидион-1-сульфонат .
Y
8 Гц, NH).
1770, 1720, 1515,
1350, 1280, 1250, 1050.
Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,28 г
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,17 (с, СН3), 3,41 (с, СН3), 4,77 (с, ),
5,22 (с, -СН2- , 7,66 и 8,23 (каждый серного ангидрид-ДМФ-комплекса в д., Гц, аром. Н), 8,48 (с, NH).1,04 мл ДМФ. Реакцию провод т при
Пример 66. К раствору 0,405 г о°С в течение двух дней. К реакцион- (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- Ной смеси добавл ют 0,144 г пиридина ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-меток сикарбонилметилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,416 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,55 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г натри  (3R,4R)(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксис последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натри  (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1 ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната
HK(JJJC), 3280, 1765, 1715
1665, 1528, 1262, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J
80
иминоацетамидо -4-метоксикарбонил- метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
ИК(О 3460 , 3260, 1778,
1729, 1660, 1540, 1270, 1040.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: -3,61-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,64 (с, СН3), 3,88 (с, СН-}), 4,35 (с, ), 5,36 .(д, J-5 Гц, С4-Н), 5,37 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 7,49 (с, /Н ),
Y
9,53 (д, Гц, NH).
К суспензии 0,315 г натри  (3R, 5 4К)(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-меток- сикарбонилметилтио-2-аз етидинон-1- сульфоната в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,074 г монометилдитио- карбамата натри  при охлаэедении льдом. После перемешивани  в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натри  (3R,4R)0
г 0 г0 ,, „
3-|2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиu-
иминоацетамидо -4-метоксикарбонилме- тилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
), СМ-4
3420, 3310, 1767, 17Ј8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,60-3,84 (ABq, Гц, -СНг-), 3,65 (с, СН3), 3,84 (с, СН3), 5,28 (д, Гц, С4-Н)
,Т-С ИГ1Г tl Ј. О С }
Н), 7,13
Y
8 Гц, NH).
Пример67. К раствору 0,40 г (3R,43)3-р)-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидсГ| - 4-фенилтио-2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,28 г
серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,04 мл ДМФ. Реакцию провод т при
о°С в течение двух дней. К реакцион- Ной смеси добавл ют 0,144 г пиридина
с последующей очисткой аналогично примеру 1. Получают 0,243 г натри  (3R,4S)(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидб1- 4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
HK(JJJC), 3280, 1765, 1715,
1665, 1528, 1262, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН2-), 3,64-3,90 (м, -СНг-), 4,54 (д, J Гц, С3-Н), 4,86 (д, J
8116623
2 Гц, С4-Н), 5,26 (с,-СН (с
аром. Н), 7,37 (с, аром. Н).
В дополнение получают 0,119 г да- натри  (ЗК,45)(2-оксо-3-суль- фонат оимидаэ олидин-1-ил-кар боксамидо)- 2-фенилацетамидо -4-фенилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
. 1/ г/Л Т ЧС 4 -tf. С 10
«о.
3450, 3305, 1765,
1715, 1668, 1525, 1255, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, ), 3,54-3,84 (м, -СНг), 4,45 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 4,83 (д, 15 Гц, С4-Н),-5,36 (д, Гц,)
7,20-7,60 (м, аром. Н), 7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 8,31 (д, Гц, NH).20
Пример 68. К раствору 0,40 г (33,48)-4-азидо-3- р-2-(2-оксоимидазо- лидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидоЗ-2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70° С раствор 0,337 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,26 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,175 г пиридина, с
Пример 69. К раствору 0,16 (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ доба л ют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 ДМФ. Реакци  проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси д бавл ют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру получают 0,115 г натри  (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети динон-1-сульфоната.
ИК(СС),
макс
25
3275, 2925, 177
1705, 1665, 1500, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ) 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м
I
аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 70. К раствору 0,35
последующей очисткой аналогично приме-ю (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3ру 1 получают 0,186 г натри  (3S,4R)- 4-азидо-3-Јр-2-(2-оксоимидазолидин-1- ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидсЛ -2- азетидинон-1-сульфата.
икЦиакс 329° 2115 1775 35 1715, 1662, 1522, 1270, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,,48 (м, -СН2-), 3,,86 (м, -СН2-), 4,41 (д.д, ,8 Гц, ), 5,09 (д, 40 Гц, ), 5,39 (д, Гц,-СНА,
7,36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 9,02 (д, Гц, NH), 9,21 (д, Гц, NH).
i45
Дополнительно получают 0,111 г динатри  (38,4К)-азидо-3-Јп-2-(2-оксо-3- сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната .JQ
ик(макЛ 3450 3305 1765 1715, 1668, 1525, 1255, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,20-3,44 (м, -СНг-), 3,54-3,84 (м, -СН2-),55
4,45 (д.д, ,9 Гц, ), 4,83 (д, Гц, С4-Н), 5,36 (д, Гц, ,20 7,60 (м, аром. Н),
(метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри  (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.
«о.
t
см : 3380, 2120, 1778
1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н) 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с
аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).
П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
82
7,36 (с, аром. Н), 9,02 (д, Гц, NH), 9,31 (д, Гц, NH).
Пример 69. К раствору 0,16 г (38-транс)(4-циклогексинил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо - 2-фенилацетамидо -3-метокси-4 -метил- тио-2-азетидинона в 1s 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,142 г серного ангидрид-ДМ -комплекса в 0,53 мл ДМФ. Реакци  проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,115 г натри  (ЗЗ-транс)- )-2-(4-циклогексил-2, З-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -3-метокси-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
ИК(СС),
макс
3275, 2925, 1770,
1705, 1665, 1500, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,92 (с, СН3), 3,26 (с, СЧЭ), 4,73 (с, ), 5,60 (д, Гц,-СНЧ- 7,2-7,6 (м,
I
аром. Н), 9,22 (с, NH), 9,78 (д, J 7 Гц, NH).
Пример 70. К раствору 0,35 г
(3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3 (3S, 48)-4-азидо-3- п-2-Ј3-метил-3 (метилкарбамоил)-1-уреидо -2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,429 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,6 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0СС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,222 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натри  (3S,4R 4-азидр-3- Ъ-2-Ј2-метил-3-(метилкар- бамоил) -1 -уреидо -2-т)енилацетамидо1- 2-азетидинон-1-сульфоната.
«о.
t
см : 3380, 2120, 1778,
1678, 1676, 15П2, 1250, 1050.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,67 (д, Гц, СН3), 3,09 (с, СН3), 4,42, 4,46 (каждый д.д, ,8 Гц, ), 5,09, 5,13 (каждый д., Гц, С,-Н), 5,35 (д, Гц,- CH-V7 36 с
аром. Н), 9,17 (д, Гц, NH), 9,89 (д, Гц, NH).
П.риме р 71. К раствору 0,36 г (3R, 4К)-4-п-бутилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 3,381 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в
83
1,41 мл ДМФ. Реакцию провод т при течение 2 дней. К реакционной смеси обавл ют 0,198 г пиридина, с послеующей очисткой, аналогично примеу 6 получают 0,445 г пиридина (3R, Ю 4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлорацет- мидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- цетамидоЗ -2-азетидинон-1-сульфоната.
ик(макс} 325° 1775 166° 1° , 1270, 1245, 1208, 1036.
ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 0,86 (м, Н5), 1,43 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -CHt-), 3,86 (с, СН3), 4,32 15
(с, -СН„-), 5,13 (д, Гц, С4-Ю, 5,34 (д.д, ,9 Гц, ), 7,50 (с, II ), 7,,00 (м, аром. Н), 9,48
т
(д, Гц, NH).20
Смесь 0,33 г пиридин (3R,4R)-4-H- бутилтио-3-1 2-( 2-хпорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -2-азе- тидинон-1-сульфоната, 10 мл Dov/ex 50W 25 смолы (Na -тформа) и 15 мл 50%-ного этанола перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают; фильтрат диофилизи- руетс . При этом получают 0,215 г натри  (3R, 4К)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2- 30 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- . иминоацетамидо -2-азетидинон-1-суль- фоната.
ик( 327° 1792 1656 , 1248, 1050, 1036.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,87 (м, С%), 1,45 (м, -СНг-), 2,76 (т, J 7 Гц, -СИ,,.-), 3,88 (с, СН3), 4,34 (с, -СН2-), 5,16 (д, Гц, С4-Ю, ДО 5,35 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 7,51 (с,
И, 9,51 (д, Гц, NH), 12,93
Y
(ш.с, NH).
.45 К раствору 0,17 г натри  (3R,4R)4-н-бутилтио 3-Ј2- (2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната в 16 мл 50%-ного этанола добавл ют 0,053 г монометилдитиокарбамата натри  при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 50 мин при комнатной температуре этанол отфильтровывают in vacuo. Остаток очищают на колонке XAD-11. Получают 0,064 г натри  (3R,4R)-3-Ј2-(2-aMHHOTHa3on-4-jin)- -метоксииминоацетамидоГ -4-н-бутил- ио-2-азетидинон-1-сульфоната.
50
55
1°
15
20
25 30 .
ДО
.45 -
234884
HK(aw} см-1: 3415, 3320, 1725,
1662, 1525, 1270, 1250, 1048.
ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 0,88 (т, Гц, CHj), 1,46 (м, -СНг-), 2,76 (т, Гц, -СНг-), 3,84 (с, СН),
5.14(д, Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, ,8 Гц, ), 6,90 (с, и),
Y
7.15 (с, NH4), 9,37 (д. Гц, NH). Пример 72. К раствору 0,40 г
(3R,4S)-4-H-6yrHnTHo-3- 2-(2-xn:op- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,42 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,59 мл ДМФ. Реакцию провод т при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,219 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,231 г натри  (3R, 48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-зотор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминс(- ацетамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
ИК(КГС), 3260, 1765, 1668,
1542, 1260, 1040.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,88 (м, СН3), 1,48 (м,. -GHz.-), 2,77 (м, -СНг-), 3,87 (с, СН3), 4,36 (с, СН), 4,66 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 4,80 (д, Гц, С4-Н), 7,38 (с НО, 9,45
В
О
(д, Гц, NH), 12,88 (с, NH).
К раствору 0,18 г натри  (3R,4S)- н-бутилтио-3-Ј(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-2- азетидинон-1-сульфоната в 15 мл 30%-ного этанола добавл ют 0,052 монометилдитиокарбамата натри  при охлаждении льдом. Эту смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. После перемешивани  в течение 1 ч. при комнатной температуре реакционную смесь очищают. Получают 0,056 г натри  (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ -4-н- бутилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
50
СГН), 6,66 (с, II), 7,16 (с, NHt),
9,32 (д, Гц, NH).
Пример 73. К раствору 0,420 г (3R,43)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-мет оксииминоацетамидо -4- &-пропилтио)тиокарбоншГ - тио- -азе- тидинона в 5 ми ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,39 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДМФ. Смесь перемешивают при 5° С в течение 2-х дней. К реакционной смеси добавл ют 0,237 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,805- г натри  (3R, 4S)-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ|-4-Ј(н-пропил- тио)-тиокарбонкгГ -тио-2-азетидинон-1- сульфоната (А) и 0,119 г соответствующего (3R,4R)-изомера (В).
(А) ИК(с), 3240, 1778,
1663, 1539, 1278, 1039.
ЯМР (ОМСО-а6),ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН4-), 3,36 (т, Гц, -СНг-), 3,93 (с, С1СН,-), 4,96 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,88 (д, Гц, С4-Н), 7,34 (с, Н ), 9,58
Ґ
40
(ш.с, NH).
(В) ИК(С), см-1: 3500, 3260, 1773Т 1668, 1540, 1270, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,96 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -CHj.-), (т, Гц, -СНг-), 3,86 (с, С%), 4,35 (с, С1СНг-), 5,58 (д.д, J 5,9 Гц, С3-Н), 6,16 (д, Гц, С4-Н), 7,18 (с, Н), 9,38 (д,
Y
Гц, NH).
Пример 74. Суспензию 0,128 г натри  (3R)-3-p-(2-xnopaneTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4- Ј(н-пропилтио)-тиокарбоншт -тио-2- азетидинон-1-сульфоната и 0,028 г ионометилдитиокарбамата в 3 мл 30%-но- го метанола перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,023 г натри  (3R, 45)-3-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток --I . t , S
шм,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.
15ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,
Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18
20Y
(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .
Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5
25 формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавл ют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С в течение 2 дней. К реак30 ционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натри  (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)
35 Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1- сульфоната.
ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,
45
1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,
С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),
I
9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц NH) .
К раствору 0,10 г натри  (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формило
сииминоацетамидо -4-(н-пропилтио)- , 55 сибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфотиокарбонил 1-тио-2-азетидинон-1-суль- фоната (А) и 0,050 г соответствующего (3R,4R)-H30Mepa (В).
ната в 3 мл воды добавл ют 0,57 мл сол ной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в тече
(А) ИК(с), 1661, 1613, 1520,
-
см : 3310, 1775, 1272, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 0,97 (т, Гц, СН3), 1,68 (м, -СН2-), 3,34 (т, Гц, -СН2-), 3,86 (с, СН3), 4,90 (д.д, ,9 Гц, Cj-H), 5,87 (д, J Гц, С4-Н), 6,60 (с, М ),
7,18 (ш.с, NH), 9,48 (д, Гц, NH). (В) ИК(1), смшм ,, - 3310, 1774, 1661, 1612, 1520,,1272, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,97 (т,
Гц, СНЭ), 1,68 (м, ), 3,34 (т, Гц, ), 3,80 (с, СН3), 5,52 (д.д, ,9 Гц, ), 6,13 (д, Гц, С4-Н), 6,48 (с, Н), 7,18
Y
(ш.с, NH,), 9,28 (д, Гц, NH) .
Пример 75. К раствору 0,40 г (38,45)-4-азидо-3- в-2-(4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(5)формилоксибутанамидо -2-а з етиди нона в 3 мл Д№ добавл ют при -20°С раствор 0,432 г серного ангидрид-ДМФ-ком- плекса в 1,61 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 г натри  (38,4К)-4-азидо-3- р-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)Формилоксибутанамидо |-2-азетидинон-1- сульфоната.
ИК(}ЈБ ), : 3460, 3270, 2105,
1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,11 (т, Гц, СН3), 1,23 (д, Гц, СН3), 3,43 (q, Гц, -СН2-), 3,40-3,80 (м, -CHt-), 3,86-4,04 (м, -СН2-), 4,46 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 4,55 (д, ,8 Гц,Сн 5,11 (д, Гц,
С3-Н), 5,40 (М,-СН4 8,19 (с, СНО),
I
9/10 (д, Гц, NH), 9,36 (д, .1-8 Гц, NH) .
К раствору 0,10 г натри  (3S,4R)- 4-азидо-3- В-2- (4-этил-2,3-диоксо-1 - пиперазинкарбоксамидо)-3(8)-формилоксибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфосибутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната в 3 мл воды добавл ют 0,57 мл сол ной кислоты при охлаждении пьдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл ют 0,048 г бикарбоната натри  с последующей очисткой в колонке XAD-11. Получают 0,036 г натри  (3S, 4R)-4-азидо-З- Ь-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)3-(5)-окси- бутанамидо -2-азетидинон-1-сульфоната. Д6 , -1
ИК(}™,), см : 3430-3300, 2t15,
макс
Ю
Ю
1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (д, Гц, СН3), 1,10 (т, Гц, СН3), 3,42 (q, Гц, -СН,,-), 3,56 (м,15
-CHjr-), 3,94 (м, ), 4,00-4,24 (м.-СНЧ (Д.Л, ,8 ГЦ, С3-Н),
I
5,15 (д, Гц, С4-Н), 5,18 (с, ОН), 8,75 (д, Гц, NH), 9,28 (д, Гц,20 NH).
Пример 76. К раствору 1,25 г (3R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинона в 10 мл 15 ДМФ добавл ют при -20°С раствор 1,25 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 4,66 мл ДМФ. Реакцию провод т при 4°С два дн . К реакционной смеси добавл ют 0,643 г пиридина, с последующей 30 очисткой аналогично примеру 1 получают 0,300 г натри  (ЗК,48)-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-азетидинон-1-сульфоната (А) и.,,0 ,367 г соответствующего (3R,4R)- изомера (В).
(А) ИКС), смЛ 3250, 1767,
1660, 1540, 1260, 1038.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,85 (с, СН3), 2,86 (3,28 (каждый м., -СН2-), 3,90 (с, СН3), 4,3 (с, С1СНг), 4,6 ( Л.Л, J,8 Гц, С,3-Н), 4,86 (д, J 2 Гц, С4-Н), /,41 (с, Х/Н ), 9,46 ГТ
(д, Гц, N4).
(в) икс3 кьь
1540, 1270, 1)50, 1038.
WOKC), см : 3275, 1658,
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,81 (с, СН3); 2,86-3,24 (кавдьй м., ), 3,88 (с, СН3), 4,36 (с, С1СН2-), 5,18 ( д, Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, J , «5,8 Гц, С9-Н), 7,51 (с, Гц, v Н ), 9,50 (д, Гц, NH).
5
20
15 30 .,,40
55
К раствору 0,200 г натри  (3R,4R)- 4-(2-ацётамидоэтил)-тио-3- 2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо 1-2-азетидинон-1 -сульфоната (В) в 5 мл воды добавл ют 0,046 г монометилдитиокарбамата натри  при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,081 г натри  (3R,4R)-4-(2-aueTaMHflo- этил)-тио-3- 2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1 -сульфоната.
), 3320, 1762, 1658,
1522, 1270, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,80 (с, СНз), 2,82, 3,21 (каждый м., ), 3,84 (с, СН3), 5,17 (д., Гц, С4-Н), 5,33 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 6,89 (с, Н), 7,18 (ш.с, NH2T,
Y
7,88 (м, NH), 9,40 (д, Гц, NH).
Пример 77. Смесь 0,212 г натри  (3R,4S)-4(2-a4ejraMHfl03Tnn)-THo- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазой-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -2-азетидинон- 1-сульфоната и 0,049 г монометилдитиокарбамата натри  обрабатывают и получают 0,037 г натри  (3R,4S)-4-(2- ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2- азетидинон-1-сульфоната.
см : 3310 1763 1656 (, 1270, 1248, 1043.
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СНЭ), 2,86, 3,23 (каждый м., -СН-,-), 3,8/ (с, СН3), 4,82 (д, Гц, С4-Н), 4,64 (д.д, ,8 Гц, ), 6,78 (с, И, ), 9,40 (д, Гц, NH).
Пример 8. К раствору 0,552 г (ЗК,4Ю-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4- ил)-2-метокоииминоацетамидоТ-4-цикло- гексилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 2,1 мл Д2-1Ф. Реакци  протекает при 0°С в течение 30 ч. К реакционной смеси добавл ют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 0,657 г пиридин (3R,4R)(2-xnop- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ-4-циклогексилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
.
1780, 1770, 1660,
1525, 1250, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 3,88 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СН2-), 7,52 (с, N JO, 9,44 (д.д, Гц, NH).
Смесь 0,45 г производной пиридина, полученной ъ примере 79, и 0,104 г суспензии монометилдитиокарбамата натри  в 50%тном метаноле перемешивают 30 мин при комнатной температуре , с последующей обработкой анало- |ГИчно примеру 3 получают 0,113 г нат- (ри  (ЗК,4К)-3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил) 2-метоксииминоацетамидоЦ-4-циклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфоната.
lW 1765, 1660, 1620,
ИК(С -см
1525, 1250, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,84 (с, jOCHj), 4,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, CV-H), 6,92 (с, ,
Н 9,32 Д г
пример 79. Обработкой (3R,4S) 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-циклогексил- тио-2-аэетидинона получают пиридин (ЗК,48)(2--хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидсП-4-цик- логексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.
1765, 1670, 1540,
, . см
1265, 1045.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн; 3,90 (с, ОСН3), 4,36 (с, -СНг-), 4,64 (д.д, ,8 Гц, C.J-H), 4,90 (д, Гц, С4-Н), 7,36 (с, Н ), 9,45 (д, J
8 Гц, NH).
Обработкой соли пиридина получа40
П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,18 г пиридина, с последующей очист кой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натри  (ЗК,4Я)-4-трет-бутилти (4-этил-2,3-диоксо-1-пипераЬ - - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd
ют натрий (ЗК,43)(2-аминотиазол- зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу 4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-4-цик- танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
лoгeкqилтиo-2-aзeтидинoн-1-сульфонат,
45
ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
- i ), см1765 , 1660, 1520,
MQKC- 1250, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, ОСН3), 4,89 (д, Гц, Сф-Н), 7,45 (с, Н ), 9,50 (д, Гц, NH).
Y
Пример 80. К раствору 0,54 г
50
ик моксЬ 3475 3280 17 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- 5,06-5,40 (м, , С4-Н, -С Н )
метоксииминоацетамидо -4-Лтор-2-азе- тидинона в 2 мл ЛМФ добавл ют при -70°С раствор 0,70 г серного ангид8 ,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH 9,37 (д-, Гц, NH).
рид-ДМФ-комплекса в 2,6 мл ДМФ. Ре- акци  проходит при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,233 г натри  3-Г2-(2-хлорацетамидо 1
1тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо{- 2-фтор-2-азетидинон-1-сульфонат.
10
5
«О- «1780 , 1675, 1540,
0
5
1270, 1040.
Пример81.К раствору О,1 г (ЗК,4К)(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-2-хлорметшг- ацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетиди- на в 1 мл ДМФ добавл ют при -70 С раствор 0,11 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 0,42 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 3 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,3 мл пиридина , с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,038 г натри  (ЗК,4Ю-3-Јп-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- хпорметилацетамид1-4-метилтио-2-азети- динон-1-сульфоната.
1765, 1720, 1680,
0
1520, 1280, 1250, 1050.
П р и м е р 82. К раствору 0,35 г (ЗК,4Ю-4-трет-бутилтио-3-(Ъ-2-(4- этил-.,3-диоксо-1-пиперазинкар бокса- мидо)-3-(5)-формилоксйбутанамидо |-2- азетидинона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,346 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМЛ. Смесь выстаивают при 5° С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,18 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,27 г натри  (ЗК,4Я)-4-трет-бутилтио- (4-этил-2,3-диоксо-1-пипера- - Т ) ,.Vjr, k JltnilCL Jd
зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
зинкарбокйамидо)-3-(8)-Лормилоксибу танамидо -2-азетидинон-1-сульфоната.
ик моксЬ 3475 3280 176° 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 0,88 (м, С%), 1,11 (т, Гц, СН3), 1,20- 1,66 (м, -СН3, -СНг-), 4,74 (т, Гц, -СН2-), 3,42 (q, Гц, -СН2-), 3,60 (м, -СН2-), 3,94 (м, -СНг-), 4,67 (д.д, ,8 Гц,-СН5
8,16 (с, СНО), 9,11 (д, Гц, NH), 9,37 (д-, Гц, NH).
91
41 р и м е р 83, К раствору 0,45 г (3S,4R)4-азидо-3-Јв-2-(2-оксоимидазо лидин-1-ил -карбоксамидо)-2-фенил- ацетамидо -2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,1 мл ДМФ„ Смесь выстаивают при 5 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,29 г пиридина, с по- следующей очисткой аналогично при- (меру 1, получают 0,12 г динатри  (38,4з)-4-азидо-3- о-2-(2-оксо-3- сульфонатоимидазолидин-1-ил-карбокс- амидо)-2-фенилацетамидо -2-азетидино- 1 на-1-сульфоната.
ИК(), 3470, 3300, 1770,
1660, 1520, 1245, 1050.
ЯМР ВМСО- 16)9.ч./млн: 3,30 (м, -СНг-), 3,70 (м, -СНг.-), 5,12 (д.д, ,8 Гц, СЭ-Н), 5,35 (д, Гц, С4-Н), 5,54 (д, Гц.-СН-)
7,60 (м, аром. Н), 9907 (д, Гц, NH)S 9,24 (д, Гц, NH).
П р и м е р 84, К раствору 0,45 г (ЗЛ,4К)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо2 4-1- пропилтио-2-азетидинона в 5 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,48 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,82 г ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,25 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,45 г натри  (3R,4R) 3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4 1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната.
ИК(61), 3260, 2950, 1768,
MQKC
1668, 1542, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,19 1,126 (каждый д., Гц,СНэ)5 3,3 (м,
-снОА88 (с CIV 435 (с
С1СНг-), 5,24 (д, J«5 Гц, ), 5,39 (д.д, ,9 Гц, СЭ-Н), 7,48 (с, Н ), 9,43 (д, Гц, NH).
Y
Раствор 0,275 г натри  (3R,4R)- 3-Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-1-т1ропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната и 0,068 г монометилдктиокарбамата натри  в 5 мл 40%-ного метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично .приме166
- г JQ 15
20 25
30 35 - 40
45
50
55 2348 92
3 получают 0,077 г натри  (3R,4R)- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-1-пропилтио-2-азе- тидинон-1-сульфоната.
ИК(ГКС), 3310, .1761, 1663,
1618, 1525, 1240, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,26 (каждый д., Гц, СНЭ), 3,3 (м,
-снО. (с снэ (д г
I
5 Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, ,9 Гц, С5-Н), 6,88 (с, Н ), 7,25 (ш.с,
NHЈ), 9,33 (д, Гц, NH).
Пример 85. К раствору 0,26 г (3R,4S)-3-Ј2-(2-xnopa4eTaMHfloTna3on- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-4-1- пропилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавл ют при -2()°С раствор 0,28 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,1 мл ДНФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,145 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 82 мг пиридин (3R,4S)- 3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидсГ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфоната. К раствору этого продукта в 10 мл 50%-ного метанола добавл ют бикарбонат натри , регулиру  рН раствора до рН 7. К смеси добавл ют 0,08 г монометшщитио- карбамата натри  и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают натрий (3R, 48)(2-аминотиазол-4-ил)-2-мет- оксииминоацетамидоЗ -4-1-пропилтио- 2-азетидинон-1-сульфонт.
ИК()0), : 3320, 1763, 1670,
1618, 1523, 1242, 1045.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,20 1,28 (каждый д., Гц, СН3), 3,84 (с, С%), 4,60 (д.д, ,9 Гц, C-j-H), 4,89 (д, Гц, С4-Н), 6,67 (с,, Л1),
7,16 (ш.с, Ш2), 9,34 (д, Гц, NH).
Пример 86. К раствору 0,40 г ( 3S s 4R) -3- 2- ( 2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2 метоксииминоацетамидо 1-4- (этоксикарбонил)-метокси-2-азетидино- на в 3 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,41 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,53 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,212 г пири93
дина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,35 г натри  (38,4К)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидинон-1- сульфонлга.
ИК(5кс 340° 325° 1772 1740, 1670, 1540, 1262, 1042.
ЯМР (), ч./млн: 1,20 (т, Гц, СН3), 3,87 (с, CH-j), 4,15 (q, Гц, -СНг-), 4,33 (с, -СНг-), 4,45 (ABq, ,39 Гц, ), 5,18 (д.д, ,9 Гц, С3-Н), 5,38 (д, Гц, С.-Н), 7,63 (с,х/Н), 9,43 (д, Гц
|Т
NH), 12,80 (ш.с, NH).
К раствору 0,20 г производной сульфоната, полученной согласно вьше- указанного примера, в 7 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 0,052 г монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают 50 мин при ком- |натной температуре. Очищают на хро- матографической колонке XAD-11 при охлаждении льдом и получают 0,053 г натри  (38,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамид Л-4- (этрксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфоната.
ИК(), 3400, 3320, 1772,
1735, 1665, 1522, 12/0, 1128, 1045.
ЯМР (r MCO-d6), ч./млн: 1,22 (т, Гц, СН-з), 3,82 (с, С1Ц), 4,14 (д, Гц, -СНг-), 4,48 (с, -СНг-), 5,15 (д.д, ,8 Гц, СуН), 5,36 (д, J 5 Гц, Сф-Н), 6,97 (с, НЗ, 7,10
(с, NH2), 9,29 (д, Гц, NH).
Пример87. К раствору 0,40 г (38,4В.)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-340
П р и м е р 88. Примен   0 ( 38,48)(2-хлорацетамидо ил)-2-метоксииминоацетамндо1 сикарбонил )-метокси-2-азетиди получают 0,07 г натри  (3S,4S ( 2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)cHHMHHoa4eTaMHflo j-4- (3TOKCHKa метокси-2-азетидинон-1-сульфон
,К&| J/MttKC
3420, 1772
(8)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- 45 1668 164° 1270, 1230, 1035.
нона в 3 мл ДМФ добавл ют при -20 С раствор 0,433 г серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 1,62 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,224 г пиридина, с последующей очисткой ана50
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, J ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH
логично примеру 1 получают г натри  (38,48)-4-азидо-3- о-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пипера инкарбокса- мидо)-3-(8)-формилоксибутанамидoj-2- азетидинон-1-сульфоната.
ИК(макс} 345° 177° 17°8 1670, 1515, 1275, 1185, 1048.
1662348
94
10
15
0 5 0
5
0
ЯМР (DMCO-d g), ч./млн; 1,10 (т, J-7 Гц, СН3), 1,24 (д, Гц, CHj), 3,41 (q, Гц, -СН2-), 3,56 (м, СН2-), 3,93 (м, -СНг-), 4,64 (д.д, ,9 Гц-СН-4, 5,08 (д.д, ,8 Гц,
I СЭ-Н), 5,37 (м,-СН-) 5«43 Д J
5 Гц, С4--Н), 8,17 (с, ОНО), 9,10 (д Гц, NH), 9,36 (д, Гц, NH).
К раствору 0,15 г полученной производной сульфонатат в 3 мл воды добавл ют 0,86 мл N-HC1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 1,5ч при комнатной температуре и к ней добавл ют 0,072 г бикарбоната натри .
После очистки на хроматографичес- кой колонке XAD-11 получают 84 мг натри  (Зз,48)-4-азидо-3- Е)-2-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокса- амидо)-3(S)-оксибутанамидоЗ 2-азети- тидинон-1-сульфоната.
ик(}к6 --«
л/т к
/
СМ
1772,
3440, 3300,
1705, 1670, 1510, 1270, 1192.
ЯМР (DMCO-d6), ч,./млн: 1,10 (т, Гц, СН), 1,14 (д, Гц, CHJ)r 3,42 (q, Гц, -CHt-), 3,56 (с, -С%-), 3,92 (м, -СНг-), 4,07 (м, -СН-1,5,13 (д.д, ,8 Гц, С3-Н),
5,40 (д, Гц, С4-Н), 8,78 (д, J 8 Гц, NH), 9,24 (д, Гц, NH).
П р и м е р 88. Примен   0,40 г (38,48)(2-хлорацетамидотиазол- ил)-2-метоксииминоацетамндо1 4-(эток- сикарбонил)-метокси-2-азетидикон, получают 0,07 г натри  (3S,4S) (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)2-меток- cHHMHHoa4eTaMHflo j-4-(3TOKCHKap6oHmi) - метокси-2-азетидинон-1-сульфонат.
,К&| J/MttKC
3420, 1772, 1738,
0
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,21 (т, Гц, СН), 3,90 (с, СН-), 4,14 ( Гц, -СНг.-), ,36 (с, -СН2-), 4,49 (с, -СНг-), 4,66 (д.д, ,8 Гц, ), 5,23 (д, Гц, С4-Н), 7,42 (с, Н , 9,38 (д, Гц, NH).
Пример 89. К раствору 0,262 г (38,4Е)(2-хлорацетамидотиазол- 4гнл)-2-метоксииминоацетамидо -3-ме-« токси-4-метилтио-2-оксоазетидина в 3 мл ДОФ добавл ют при -70°С раствор 0,287 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,07 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,15 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,254 г натри  (33,4Н)(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -3-ме- токси-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат.
ИК(С), 3320, 1770, 1675,
1540, 1250, 1045.
К раствору 0,158 г производной сульфоната, полученной выше9 в 2 мл воды добавл ют при охлаждении льдом 43 мг монометилдитиокарбамата натри . Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 полу- чают 78 мг натри  (3R,4R)(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -3-метокси-4-метилтио 2-оксо азетидин-1-сульфоната.
ик макс} 1773 167° 162°
1525, 1250, 1050.
П р и м е р 90. К раствору 0,40 г (38,4И)-3-азидо-3- 2-(2-(4-этил-2,3- диоксо 1-пиперазинкарбоксамидо)-4- пентинамидо |-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,47 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,76 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней, К реак- ционной смеси добавл ют 0,244 г пиридина , с последующей очисткой аналогично Примеру 1 получают 0,297 г натри  (38,43)-4-азидо-3- 2-(4-этил- 2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 4-пентинамидо -2-оксоазедитин-1 -сульфоната .
ИК(), : 3470, 3270, 2110
1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,10 (т, Гц, СН3), 2,70 (м, -С%-), 2,84 (м, НС), 3,41 (q, Гц, -СН2), 3,57 (м, -Сиг.-), 3,92 (м„ -CHZ-), 4,53 (м, -СН-), 5,09 5,13 (каждый д.д, Гц9 С3-Н), 5,44, 5,47 (каждый д.д, Гц, ), 8,99-9,0 ( каждый д, Гц, Н), 9,42 (д, J 8 Гц, NH). .
Пример 91. К раствору 1,0 г (ЗК)4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- р-2 (4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо2-2-оксо
0
5
0 5 о
5
0 5
.
азетидина в 5 мл ДМФ добавл ют при -70°С раствор 0,90 г серного ангид- рид-ДМФ-комплекса в 3,4 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,470 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,402 г натри  (ЗК,4К)-4-(2-ацетами- доэтилтио)-3-В-2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-сульфоната (А) и 0,132 г соответствующего (ЗИ,48)-изомера (В) .
(A)ИКОК81 ), 3280, 1768,
МО КС1
1712, 1670, 1505, 1272, 1243, 1042.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,08 (т, Гц, С1Ц),4 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 5,05 (д, Гц, С4-Н), 5,26 (д.д, ,8 Гц, ), 5,58 (д, Гц,-СН- Д
I Гц, Н), 9,79 (д, Гц, NH).
(B)ИК(С), см 1: 3290, 1765(/
1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,09 (т, Гц, СН$), 1,78 (с, СН), 3,40 (q, Гц, -СНг-), 4,57 (д.д, ,8 Гц, С4-Н), 4,70 (д, Гц, ), 5,43
(д, Гц,-СН- Д ГЧ
NH),,9,77 (д, Гц, NH).
Пример 92. К раствору 0,60 г (3S,4R)-4-азидо-3 Ј2-(2-формамидотиа- зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо |-2- оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 3,04 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,422 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,571 г натри  (35,48)-4-азидо-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксй- иминоацетамидоД -2-оксоазетидин-1- сульфоната.
ИК(е), : 3480, 3280, 2112, 1775, 1660, 1540, 1280, 1242, 1053.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,90 (с, С%), 5,21 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,45 (д, Гц, Сф-Н), 7,42 (с,Н),
Т
8,50 (с, СНО), 9,50.(д, Гц, NH), 12,55 (с, NH).
К 0,25 г производной сульфоната, полученного как указано выше, добав97
л ют 1,7 мл N-HC1 и 2 мл метанола. Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре.
К смеси добавл ют 0,144 г бикарбо- ната натри  при охлаждении льдом, посредством фильтрации кристаллы отдел ют и собирают. При этом получают 0,074 г (33,48)-4-азидо-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.
ик(акс 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 3,95 (с, СН3), 5,18 (д.д, ,8 Гц, С,-Н), 5,51 (д, Гц, С4-Н), 7,01 (с, И)
Y 9,62 (д, Гц, ЫН).
Прим ер 93. К раствору 0,774 г 4- (2-ацетамидоэтил) -тио-3- .- (2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил) -2-J 2-оксо-З- (тиофен-3-альдоимино)-имидазолидин- 1-ил Kap6oKcaMHfloJ ацетамидо-2-ок-со- азетидина в 7 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор 0,54 г серного ангидрид -ДМФ-комплекса в 2,03 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5аС в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,250 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,107 г натри  4-(2-ацетамидоэтил)- тио-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) 2-{Ј2-оксо-3-(тиофен-3-альдоимино)- имидазолидин-1-ил -карбоксамидо - ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфо- ната (смесь цис- и транс-изомеров).
ИК(о«) 3300« 1761 1722 1670, 1523, 1268, 1228, 1045.
ЯМР (DMCO-d), ч./млн: 1,80 (с, СН3), 4,34 (с, С1СНг-), 5,10 (д.д, ,8 Гц, С3-Ю, 5,51, 5,64 (каждый, д, Гц,-СН-), 7,19, 7,25 (каж-
I дый с., , ) 7,4-7,65 (м, аром.
Y
Н), 7,85-7,89 (каждый с., СН-),
8,92, 9,02 (каждый д., Гц, NH).
К раствору 80 мг производной суль- фоната 4 fin воды добавл ют 14 м.г монометилдитиокарбамата натри  при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 24,3 мг натри  4-(2-ацетамиь доэтил)-тио-3-Ј2-(2-аминотиазол-4- ил)2- 2-оксо-3(тиофен-3-альдо с ю
t5 ,
20 25
30 - 35
40
45
50
«
234898
имино)-имидазолидин-1-ил1 карбоксами-, ацетамидоЛ -2-оксоазетидин-1 -сул ь фоната (смесь цис- и транс-изомеров).
ИК(с) : 3300, 1760, 1720,
1660, 1510, 1268, 1225, 1043.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 1,79-1,81 (каждый с., СН3), 3,83 (ш.с, ), 4,62 (д.д, ,8 Гц, Cj-H), 4,83 (д, Гц, ), 5,12 (д.д, ,8 Гц, С3-Н), 5,30 (д, Гц.), 5,40, 5,43 (каждьй д., Гц, - СН-
I -1 6,54-6,62 (каждый с., Н ), 7,4-/.
Т
7,65 (м, аром. Н), 7,86-7,89 (каждый с., СН-), 8,84, 8,88 (каждый д., Гц, NH).
Пример 94. К раствору 0,43 г (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- Г2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-Ј1- метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбо- нил)этоксиимино |-ацетамидо1-2-оксо- азетидина в 2 мл ДМФ добавл ют при -20°С раствор серного ангидрид-ДМФ- комплекса в 2 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С в течение трех дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,5 г пиридина. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют в 4 мл метанола, к ней добавл ют 0,6 г фтористый тетра-н- бутиламмоний с последующей концентрацией . Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке. При этом получают 0,63 г тетра-н-бу- тиламмони  (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил )-тио-3-Г(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2- Г|-метил-1-(2-триметнлсилил- этоксикарбонил)этоксиимино ацетамидоу- 2-оксоазетидин-1-сульфоната.
К раствору 0,62 г производной хло- руксусной кислоты, полученной как указано выше, в 2 мл ДМФ добавл ют раствор 0,096 г монометилдитиокарбамата натри  в 0,3 мл воды и перемешивают 15 мин при 25°С. К смеси добавл ют 0,6 г фтористого тетра-н-бутил- аммони  и смесь перемешивают 15 мин при 25°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и продукт реакции раствор ют в 20 мл этил- ацетата с последующим извлечением воды (5 ).
К св занному экстракту добавл ют 8 ,мл ионообменной смолы Н -типа Do- wex 50W и смесь перемешивают в течение 15 мин.
991662348
Реакционную смесь подвергают фильтрации , и фильтрат очищаетс  с помощью хроматографии на колонке типа XAD-11. Получают 0,044 г (ЗН,4Ю-4-(2-ацет- амидоэтил)-тио-3 2-(2-аминотиазол-4- 5 ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфо- кислоты.
«Л
-4
15
макс), : 1765, 1630, 1540, 10
1260, 1040.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,50 (с, СН3), 1,80 (с, СОСН), 2,84 (т, J 6 Гц, -СНг-), 3,22 (м, -СНг-), 5,21 (д, Гц, ), 5,34 (д.д, J 4,8 Гц, СЭ-Н), 7,10 (с, Н), 7,808 ,00 (м, ЫН), 9,38 (д, Гц, NH). П р и м е ,р 95. К раствору 0,58 г (3R, 4К)-Г4-метилтио-3-Ј2-(2-триме- тиламинотиазол-4-ил)-1- -метил-1- (2-триметилсилилэтоксикарбонил)-эток- сиимино} ацетамидо -2-оксоазетидина
Выпариванием при пониженном давлении метанола отдел ют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.
«о
: 1760, 1630, 1540,
20
1260, 1040.
ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).
т
Пример 96. К раствору 0,710 г
...,
2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -4-(2-формам до этил)-тио-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют при -20й С раствор серного , ангидрид-ДМФ-комплекса в 3 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней.
К реакционной смеси добавл ют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натри  (2-хлорацетами- рируют при пониженном давлении. Оста- 35 дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамитетра-н-бутиламмони . Смесь перемешивают 30 мин с последующей концентрацией с помощью высушивани  при пони- женном давлении. Остаток раствор ют в 2 мл ДМФ и к нему добавл ют раствор 0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2 мл ДМФ при -70°С, с последующим выстаиванием при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,5 г пиридина, и смесь концент30
ток раствор ют в 50%-ном метаноле, к которому добавл ют 10 мл ионообменной смолы Н4-типа Dowex SOW, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь фильтруют, а к фильтрату добавл ют бикарбонат натри , регулиру  рН раствора до рН 6,5.
Очисткой с помощью хроматографии на колонке XAD-11 получают 0,24 г натри  (ЗН,4И)-4-метилтио-3- 2-(2-три- тиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксил- ато-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфоната.
floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).
40
,Ш
), 3450, 3250, 176J
1660, 1535, 1250, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, 45 ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажИК () смИ: 1760,
макс 1525, 1270, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,38 (с, СН9), 1,45 (с, СН3), 2,14 (с, SCH3), 5,03 (д, Гц, С4-Н), 5,30(д.д, ,8 Гц, Cj-H), 6,70 (.H ),
7,20-7,45 (м, аром. Н), 8,70 (ш.с, NH), 11,04 (д, Гц, NH).
с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 1670, 1590,50 8,74 (с, СНО).
55
Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натри  в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натри  3- 2-(2-аминотиазол-4 -и )-2-метокси100
5
К раствору 0,19 г производной суль- фокислоты, полученной как указано выше , в 3 мл 50%-ного метанола добавл ют 0,5 мл 1N НС1 и смесь перемешивают в течение 3 ч при 25°С.
Выпариванием при пониженном давлении метанола отдел ют трифенилкарбо- нол, который отфильтровывают. Фильтрат очищают,на хроматографической колонке XAD-11. При этом получают 0,09 г (ЗК,4К)-3-метилтио-3- 2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфокислоты.
«о
: 1760, 1630, 1540,
1260, 1040.
ЯМР (DgO, внешний стандарт), ч./млн: 1,64 (с, СНЭ), 2,35 (с, SCH) 5,50 (д, Гц, ), 5,60 (д, J 5 Гц, С3-Н), 7,30 (с, ч/Н).
т
Пример 96. К раствору 0,710 г
...,
К реакционной смеси добавл ют 0,40 г пиридина, с последующей очисг кой аналогично примеру 1 получают 0,332 г натри  (2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами
floJ-4(2-формамидоэтил)-тио-2-оксо- азетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).
40
,Ш
), 3450, 3250, 176J
1660, 1535, 1250, 1042.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,1 (мг -СНг-), 3,5-3,8 (м, -СНг-), 3,90 (с, СН3), 4,38 (с, С1СНг-, 4,75 (д.д, ,8 Гц, С3-Н транс), 5,02 (д, J 2 Гц, С4-Н, транс), 5,34 (д.д, J 5,8 Гц, СЭ-Н, цис), 7,42-7,52 (кажД й с, Ц ), 9,46 (д, Гц, NH) 8,74 (с, СНО).
Раствор 0,273 г производной суль- фокислоты полученной так9 как указано выше, и 0,064 г монометилдитио- карбоната натри  в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре , с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают Ор ф г натри  3- 2-(2-аминотиазол-4 -и )-2-метоксиИК (Г), : 3430, 3310, 1733,
иминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил)- тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров).
kftr
АЛО КС
1660, 1522, 1240, 1052.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СНг-), 3,86 (с, СН), 5,00 (д, J- 2 Гц, Сф-Н транс), 5,24 (д, Гц, транс), 5,25 (д, Гц, цис), 5,28 (д.д, ,8 Гц, цис), 6,78, 6,96 (ка одый с, Н 8,70 (каждый с., СНО), 9,38 (д, J
Гц, NH)i
Пример 97. К раствору 0,30 г (3R, 4К)-4-(г-2-ацетамидовинил)-тио- (2-хпорацетамидо)-2-метоксиимино ацетамидсГ -2-оксоазетидина в 3 мл . ДМФ добавл ют при -20 С раствор
,0,299 г серного ангидрид-ДМФ-комплек- са в 1,17 мл ДМФ. Раствор выстаивают при 0°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют 0,154 г пиридина , с последующей очисткой тем же приемом как и в примере 1, получают О ,071 г натри  (ЗК,4К)-4-(г-2-ацет- амидовинил) -тио-3- 2-( 2-хлорацетами- до)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфоната.
ИК()), смИ : 3470, 3280, 1768, м кс
1660, 1620, 1545, 1260, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 1,98 (с, СН3), 3,88 (с, ), 4,36 (с, -CHz-)t 5,11 (д, Гц, С4--Н), 5,32 (д, J 8 Гц, НО, 5,36 (д.д, ,8 Гц,
IS
Н - Су-Н), 6,97 (д.д, ,10 Гц, ),
N .
7.48(с, (д n ш)
9.49(д, Гц, NH). Пример 98. К раствору 1,4 г
(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидоЗ-4- 2-(п-иитро- бензилоксикарбоксамидоэтил)THoJ-2- оксоазетидина в 10 мл ДМФ добавл ют при раствор 1,37 г серного ан- гидрид-ДМФ-комплекса в 4,13 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 4°С в течение двух дней. К реакционной смеси добавл ют О,76 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 1,1 г натри  (2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо1-4-/2-(п-нитробензилоксич
ИК(1), смМ: 3250, 1792, 1762,
карбоксамидоэтил)-тио-2-оксоазётидин- 1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров ) .
Кб макс1700 , 1685, 1510, 1344, 1250, 1038, 1656.
0,688 г производной сульфокислоты, полученной также как описано выше, и 0,142 г монометилтиокарбамата натри  раствор ют в смеси 4,5 мл ДМФ и 0,3 мл И.О. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель отдистиллировывают, а остаток очищают аналогично примеру 3. При этом получают 0,324 г натри  (3R, 4R) (2-аминотиазол-4-ил) -2-мет- оксииминоацетамидо -4-(п-нитробензил- оксикарбоксамидо)-этилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфоната„
ИК(с), 3320, 1765, 1708,
1670, 1608, 1517, 1347, 1250, 1048.
ЯМР (DMCO-d6), ч./млн: 2,7-3,0 (м, -СН2-), 3,1-3,5 (м, ), 3,84 (с, С%), 5,18 (с, -СНг-), 5,24 (д, Гц, С4-Н), 5,30 (д.д, ,8 Гц, СГН), 6,89 (с, Н ), 7,60-8,20
Y
(каждый д., Гц, аром. Н), 9,39 (д, Гц, NH).
г производной сульфокислоты, полученной как указано выше, раство- р ют в смеси 6 мл ТГФ и 4 мл буферного раствора (рН 7), к нему добавл ют 0,250 г 10% палладий-углерод, перемешивают 30 мин в потоке водорода.
Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают дл  удалени  ТГФ, с последующей очисткой в хрома- тографической колонке XAD-11 получают 0,10 г (ЗК,4К)(2-аминотиаэол-4- ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(2- аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната .
.Кв
,-.
ИК(дКС), см 1 : 3310, 3200, 1769,
1660, 1610, 1525, 1240, 1040.
ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,8-3,3 (м, ), 3,85 (с, СН3), 5,23 (д, J 5 Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, ,8 Гц, ), 6,86 (с, Н )t 7,13 (ш.с,
Т
NHO 7,76 (ш.с, NH4), 9,40 (д, J 8 Гц, NH).
Пример 99. К раствору 0,144 г (ЗИ,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)тио-3- 2- (2-формамидотиазол-4-ил ).-2- (1 -содкотетр зол 5-ил )-метоксииминоацетакидо 2-оксоазетидина в мл ДМФ добавл ют ПРИ -20°С раствор 0,285 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,86 г ДМФ. Смесь выстаивают при 0°С три дн . К реакционной смеси добавл ют 0,12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидо- этил)(2-формамидотиазол-4- ил)-2-(тетразол 5-ил)-метоксиим но- ацетамидо 2-оксоазетидин-1 сульфоната .
), см : 1765, 1655, 1545 МО КС
1270, 1050.
ЯМР (DMCO-d6), ч.млн: 1,83 (с, СНЭ), 5,18 (д, Гц, ), 5,30
10
ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.
Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюиру  с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
«
1530, 1250.
1780, 1720, 1670,
15
ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-) 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц
(с, ), 5,36 (д.д, ,8 Гц, С,-Н),0 -СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, 7,46 (cf Ч/П ), 8,1-8,35 (м, NH)f rt ™
Y
8,52 (с, СНО), 9,98 (д, Гц, NH).
Пример 100. К раствору 1,085 г (3R,4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавл ют раствор 1,225 г комплекса в 4 мл ДМ с перемешиванием при -70°С и смеси дают возможность выстаиватьс  в течение 60 ч при 0°С.
После добавлени  0,632 г пиридина растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток раствоС--Н ), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).
Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино 25 тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакци  протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натри  (33,43)-4-ази30
р ют в растворе 2,220 г хлорида тетра-„ ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2н-бутиламмони  в 10 мл дихлорметана. Полученную смесь хроматографируют на силикагелевой колонке, элюиру  с этилацетатом:хророформ:метанол (4:4:
Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
Определение ингибиторной концентКВ , ( ,), см
2110, 1780, 1720,
45
зимной активности на 50%.
ft-лактамаза, продуцируема  Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используетс  в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируетс 
:1), при этом получают 2,300 г тетра- 4Q . требуемой дл  икгибировани  энн-бутиламмоний (3S,4R)-4-азидо-З-(2- триметнлсилилэтоксикарбоксамидо)-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
1670, 1250.
ЯМР (СВСЦ), ч./млн: 0,03 (с, 81(СНз)3), 0,90 (т, Гц, СН3), 2,10-2,80 (м, -СН2-), 3,00-3,30 (м, -СНг-), 4,20 (т, Гц, -СН2-), ,°050 Jfl, Гц, Сф-Н), 5,20 (д.д, ,8 ГЦ, Cj-H), 6,20 (д, Гц, NH).
в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавл етс  затем в количестве достаточном дл  обеспечени  конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическа  активность определ лась микро-иодометрическим методом (Jour- 55 nal of general Microbiology том 33, . с, 121, 1963). Ингибиторна  концентраци , требуема  дл  ингибировани  энзимной активности на 50%, выражаетСмесь 1,185 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)-4-азидо-З-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната, 0,500 г 10% палладий-углерода , 0,500 г уксусного ангидрида и 10 мл этилацетата перем чивают в течв
ние 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.
Реакционную смесь фильтруют. Фильт- ракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюиру  с этилацетат:хлоро- формгметанол 4:4:1). При этом получают 0,432 г тетра-н-бутиламмоний (3S, 45)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1- сульфоната.
«
1530, 1250.
1780, 1720, 1670,
ЯМР (в CUC1$), ч./млн: 0,03 (с, Si(CH5)3), 0,90 (т, Гц, С1Ц), 2,00 (с, СОСН), 2,10-2,80 (м, -CHfc-)(, 3,00-3,30 (м, -CHg-), 4,20 (т, Гц,
-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™
-СНг-), 4,70 (м, С4-Н), 5,10 (м, rt ™
С--Н), 6,00 (д, Гц, NH), 6,80 (д, Гц).
Пример 101. К раствору 0,80 г (38, 4R)-4-азидо-З- 2-(2-триметиламино- тиазол-4-ил)-2- 1-метил-1-(2-триметил- силилэтоксикарбонил)этоксиимино ацет- амидо1-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавл ют 0,505 г серного ангидрид- ДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при и реакци  протекает при 0°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавл ют 0,26 г пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1. Получают 0,673 натри  (33,43)-4-ази
ДО-3-С2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2ДО-3-С2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2Ј1 -метил-1-(2-триметилсилилэтокси- карбонил) этоксииминсГ -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфоната.
Определение ингибиторной концент
зимной активности на 50%.
ft-лактамаза, продуцируема  Ervtero- bacter с .oacal PN 1282, используетс  в качестве типичного примера цефало- спориназы.и-лактамаза инкубируетс 
. требуемой дл  икгибировани  эн
в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7) с соответствующим разбавлением ннгиби- торного препарата при 30°С в течение 10 мин. Цефалотин добавл етс  затем в количестве достаточном дл  обеспечени  конечной концентрации 0,1 мМ, и эчзиматической реакции дают возможность протекать в течение 10 мин. Эн- зиматическа  активность определ лась микро-иодометрическим методом (Jour- nal of general Microbiology том 33, с, 121, 1963). Ингибиторна  концентраци , требуема  дл  ингибировани  энзимной активности на 50%, выражает105 с  как Ijf, . Значение I$u
1662348 дл  Entero106
10
15
20
bacter cloacal показаны Б табл.1.
Испытуемые соединени .
Натрий (ЗЫ,5К)(2-аминотиазол- 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -А-ме- тилтио-2-оксоазетиди-1-сульфонат j. (соединение по примеру 49, соединен ,, ние А) .
(ЗК,4И)-4-(2-Ацетамидоэтил)-тио- ,.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- (|8жси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо - 2-1десоазетидин-1 -сульфокислота (соединение по примеру 95, соединение В)
(ЗК,4К)-4-Метилтио-3- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил ).-2- (1 -карбокси-1 -ме- тилэтоксиимино)ацетамидо |-2-оксо- азетидин-1-сульфокислота (соединение по примеру 96, соединение С).
В качестве способа измерени  МИК (минимальна  ингибирующа  концентраци  у испытуемого соединени  использовали метод разбавлени  агара. 1,0мл каждого из разбавленного водного раствора соответствующего испытуемого со-25 единени  выливали в чашку Петри (упом нутые разбавленные водные растворы приготовл ли последовательным разбавлением ), затем выпивали 9,0 мл соевого агара Триптиказа и перемешивали совместно. На полученную таким путем пластинку из смешанного агара выпивали суспензию соответствующего испытуемого микроорганизма (около 10® ед. образующих колонию/мл). После этого культуру инкубировали одну ночь при 37 С и определ ли минимальную концентрацию испытуемого соединени , котора  может полностью ингибировать рост испытуемого микроорганизма, в единицах МИК.
Испытуемые микроорганизмы:
(1)Escherichia coli T-7;
(2)Klebsiella pneumoniae DT;
(3)Proteus vulgaris IFO 3988; (4) Proteus mirabiiis IFO 3349. Результаты испытани  даны в табл.2 Таким образом, в предлагаемом способе получают следующие соединени :
(38,48)-4-ацетокси-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 1).
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри  (анти-изомер) (соединение из примера 2)}
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  ( ти-изомер) (соединение из примера 4
пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 5)
пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикар оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1 сульфонат (соединение из примера 6)
(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетами тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамид 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров ) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (син-изомер) (соед нение из примера 8);
(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на ри  (соединение из примера 9);
(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат на JQ ри  (соединение из примера 10);
(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенок ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфона натри  (соединение из примера 11);
динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2 ( 2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокс иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-су фонат (син-изомер) (соединение из п мера 12);
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-су фонат натри  (соединение из примера 13);
(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри  (соединение из примера 14);
(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-эти 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из при мера 15); у
(3S,4R)(4-э тил-2,3-диокс 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилаце амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из при мера 16); .
(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил40
45
тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо}- 2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2106
0
5
2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (син-иэомер) (соединение из приме- ра 3);
(38,48)-4-ацетокси-3-Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (анти-изомер ) (соединение из примера 4)j
пиридин (38, 4К)-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 5);
пиридин (38, 4Ю-3-бензилоксикарб- оксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин-1- сульфонат (соединение из примера 6);
(38)-4-азидо-3-Ј2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (син-изомер, смесь цис-, транс-изомеров ) (соединение из примера 7); (3S,4R)(2-хлорацетамидо- тиазол-Л-ил)-2-метоксииминоацетамид6 - 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (син-изомер) (соединение из примера 8);
(ЗК,48)-4-этилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 9);
(ЗК,4К)-4-этилтио-3-с еноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат нат- Q ри  (соединение из примера 10);
(3S,48)-4-метилсульфонил-3-фенокси- ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 11);
динатрий (38,48)-4-ацетокси-3- 2- (2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидоЗ-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) (соединение из примера 12);
(38,48)-4-ацетокси-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазот-4-ил)-2-изопропокси- иминоацетамидо |-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 13);
(38,48)-4-ацетокси-З- 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри  (соединение из примера 14);
(38,48 )-4-ацетокси-3- Ъ-2- (4-этил-1 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо }-2-окссазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 15); у
(3S,4R)(4-э тил-2,3-диоксо- 1-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацет- амидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из при мера 16); .
(ЗК,4Е)-4-азидо-3- Ъ-2-(4-этил0
5
2,3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо1--2- оксоазетидин-1-суль фонат натри  (соединение из примера 17);
(3S, S)-4 -ацетокси-3-бензилокси- карбоксами, ,о -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 18); (3 S,4 S)-4-ацетокси-3-фенилацетамн- до-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 19);
(ЗВ,45)-4-п етокси-3-(2-бром-2- фенилацет идо)2-оксоазетидин-1-суль- фонги натри  (соединение из примера 20);
моноацетат (38,43)-4 ацетокси-3- амино-2-оксоазетидин-1-сулъфонат натри  (соединение из примера 21);
(ЗКэ4К)-4-(бенэотиазол-2-ил)-ди- тио-3-феноксиацетамидо-2 оксоазети дин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 22)|
дпнатрий (3S, 48)4-ацетокси-3-| 2- (бензотиофеи-3 ил)-2-(2-оксо-3-суль- фоимидазолвдин-1-ил-карбоксамидол -2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 23)|
(33,48)-4-ацетокси-3- 2-(бензотио фен-3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил- карбоксамидо )Д -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из приме- ра 23);
динатрий (38)4-азидо-3 | 2-(бензо- тиофен-3-ил)2-(2 оксо-3-сульфоимид- азолидин-1-ил-карбоксамидол-2-оксо- азетидин-1 сульфокат (соединение из примера 24);
(33)-4 азидо-3- 2-(бензотиофен-3- ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб- оксамидоУ 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 24);
(38)4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 25);
(35,4И)-3-.2-(2-хпорацетамидо Гиа
)-2-метоксииминоацетамид6 |-4- фенилацетокси 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 26)
(35,(2-аминотиазол-4-ил)- 2-матоксииминоацетамидо)-4 фен1шацвт- окси-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри ( соединение из примера 27);
(ЗК.,4К)-4-ацетилтио-3-феноксиацет- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 28);
(3R,4R)-4-ацетилтио-З- в-2-(4- зтил-2,3-диоксо-1 пиперазинкарбоксами до)-2 фекилацетамидо -2-оксоазетидин
0
5
0
5
5
1-сульфонат натри  (соединение из примера 29);
(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ь-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 30);
(3R, 4R)-4-ацетилтио-З-1 2-(2-хпор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидинсульфонат натри  (соединение из примера 31);
(ЗК,4К)-4-ацетилтио-3- 2-(2-амино- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 32);
(ЗК,48)-4-ацетилтио-3- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамид dTj -2-оксоазетидин-1 -сульфонат натри  (соединение из примера 33);
(3R,4 S)-4-ацетилтио-З- Ј2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидб1- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 34);
Ш)-3-Г -2-(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенил- ацета шдо -4-метилсульфонил-2-оксо- азетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 35);
(3R,4R)-3-(2-аминотиаз ол-4-ил)-2- метоксииминоацетамндо)-4-метилсульфо- нил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 36);
(3R,4S)-4-MeTrarrHo-3-Ј2-(2-MeTnn;- тиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидсГ -2-оксоазетидин-1 - сульфонат натри  (соединение из примера 37);
(3S,4R)-4-азидо-2- в-2-(4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 2-тиенилацетамидо -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 38);
(33,48)-4-азидо- В-2-(4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2- тиекилацетамидсП -2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 39);
(3R,4S)( 2-хл орацетамидотиа- зол-4-ил ) - 2-метоксииминоацетамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 40);
(ЗК,48)(2-аминотиаэол-5-ил)- 2-метоксииминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат натри  (соединение из примера 41);
(ЗК,48)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из приме- ра 42);
(3S,4R)-4-азидо-З- 2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 43);
(33,45)-4-азидо-2 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 44);
(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамндо -4- фенилтио-2-рксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 45);
(ЗК,43)-3-Г2-(2-аминотиазол)-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-фенилтио- 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 46);
(3R,4R)(4-этил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- амидсП -4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 47);
(ЗК,4К)-3-(2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо - 4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 48);
(ЗК,4К)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио-2- оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 49);
(ЗК,4К)-3-ГЗ-(2,6-дихлорфенил)-5-I
метил-4-изоксазолилкарбоксамидо -4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 50);
(ЗК,48)-3-Ј2-(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 51);.
(ЗК,43)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамид э -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри  (соединение из примера 52);
(3R,4R)(2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4 (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо азетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 53);
(3R,4R)-3-Q2-(2-аминотиаз ол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (1 -метил- 1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри  (соединение из примера 54);
(3R,4R)-4-aueToKCH-3- j)-2-(4-3THn- 2,З-диоксо-1-пмперазинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидоД-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из при-.1 мера 55);
(3S,4R)-4-aueTOKCH-3-TneHitnan.eT- амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 56);
(3 S,4R)-4-ацетокси-З- 2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 57);
(3R,4R)-4-aueTOKCH-3-3- 2-(2-aMHHo тиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 58);
динатрий (3Ss4R)-4-азидо-3-{2-(2- тритиламинотиаэол-4-ил)-карбоксилок- силатометилиминокси -2-метилпропион- амидо -2-азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);
динатрий (3S,4R)-3- 2-Ј(2-амино- тиазол-4-ил) -карбоксилатометилюшн- окси -2-метилпропионамидо -4-азидо-2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 60);
(ЗК,4К)(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-2-(2-тркметиламинотиа- зол-4-нл)-ацетамидо -4-метилтио-2- азетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 61);
динатрий (3R,4R)(2-aMHHO- тиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-ме- тилэтоксиимино)-4-метилтио-2-азетиди- нон-1-сульфонат (соединение из примера 61);
(35,48)-4-азидо-3-В-2-(уреидо-2- тиенилацетамидо)-2-оксоаз етидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 62);
динатрий (35,4з)-4-азидо-3- Ъ-2- (3.-сульфонатоуреидо)-2-тиенилацетами- до -2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 62);
(3R,4s)(2-5GiopaueTaMHAo- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо Т 4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазе- тидин-1-сульфонат натри  (соединение, из примера 63);
(3R,4s)-3-Ј2-(2-aMHHOTOa3on-4-Kn)- 2-метоксииминоацетамидо1-4-метокси- карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат натри  (соединение из примера 63);
(3R,4R)-4-(Е-2-ацетамидовинил)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси - иминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-суль- фОнат натри  (соединение из примера 64);
(ЗЗ-цкс)-З-бензилоксикарбоксами- о-4 этокси-3-метокси-2-азетидинон-1- ульфонат натри  (соединение из приера гс)|
(38-транс)-3-метокси -4-метилтио- i 5 3-пара-натробензилоксикарбоксамидо- 2-азетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 66);
(ЗК,4К)(2-хпорацетамидотиа-
зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4- етоксикзрбонилметилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натри  (соединение из приера 67);
(ЗИ,4И)(2 аминотиазол-4-ил)- с 2-метоксииминоацетамщиэ -4-метоксикар-:
бонилметилтио-2-азетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 67);
(3R,4S)-3- jD-2-(2-oKcoHMHfla3 ол - ин- 1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацет- амидо |-4-фенилтио-2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из примера 68);
динатрий (3R,4s)(2-oKco-3сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо )-75 2-фенилацетамидо1-4-фенилтио-2-азе- тидинон-1-сульфонат (соединение из примера 68);
(Зй,4К)-4-азвдо-3- В-2-(2-окоо- имидазол дин-1-ил-карбоксамидо)-2- ,„ фенилацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 69);
динатрий (3S,4R)-4-азидо-3- Ъ-2-(2- оксо-З-сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо -2-азетиди- нон-1-сулъфонат (соединение из примера 69);
(33-транс)(4-циклогексил- 2,3-диоксо-1-шшеразинкарбоксамидо)-2- фенилацетамидо |-2-метокси-4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 70);
(3354К)-4-азидо-3-Јв-2- метил-3- (метилкарбамоил )-1 -уреидоЗ,-2-фенил- ацетамидо -2-аз етидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 71);
пиридин (ЗК,4Ю-4-н-бутилтио-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -2-азетидйнон-1- сульфонат (соединение из примера 72);
(3R,4R)-4-н-бутилтио-З-{2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоЗ 2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 72);
(ЗR,4R)(2-aминoтиaзoл-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоз-4-н-бутил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 72)j
„
55
45
50
5
„
(ЗК,48)-4-н-бутилтио-3-Ј2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидоД -2-ацетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 73);
(3R, 4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Jin)- токсиимин оацет амид о бутилтио 2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 73);
(ЗК,43)-3-р-(2-хлорацетамидотиа- з ол-4-ил) -2 -мет оксиими ноацетамид |Г(н-пропилтио)-тиокарбонилД-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 74);
(3R,4R)-3-Ј2-(2-xrropau.eTaMHflOTHa- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4ч Ј(н-пропилтио)-тиокарбонилП-тио-2- азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 74); (3R,4S)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)2-метоксииминоацетамидо )-4-Ј(н-пропил тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из «примера 75);
(3R,4R)(2-aMHHoTHa3o«-4-Htt)- 2-метоксииминоацетамидо -4- (н-пропил- тио)-тиокарбонил -тио-2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из примера 75);
(38,4к.)-4-азидо-3- в-2-(4-этил- 2,3--диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3- (S)-формилоксибутанамидо -2-азетиди- нон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 76);
(3S,4R)-4-a3Hflo-3-{b-2-(4-3Tnn- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 3- (S) -оксибутанамидсГ}-2-азетидинон-1 - сульфонат натри  (соединение из примера 76);
(3R,4S)-4-(2-au;eTaMHflO3mri)-THo-3- Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамид cQ -2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из примера 77);
(3Rf 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидоЗ -2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из примера 77);
(3R,4R)-4-(2-au,eTaMHno3Tiin)-THo- 3-Ј2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- им ноацетамидоГ -2-азетидинон-1 -сульфонат натри  (соединение из примера 77);
5 СЗК,48)-4-Ј(2-ацетамидоэтил) (2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо -2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 78);
5
0
пиридин (3RS4R)-3- 2-(2-хпорацет амидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат натри  (соединение из примера 79);
Ш)(2-амино шазол-4-ил)- 2 метоксииминоацегг амидо -4-циклогек- силтно-2-азетицинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 79);
пиридин (ЗК945)(2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)2-метоксииминоацет- амидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1-сульфонат (соединение из примера 80);
(ЗК,48)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацстамидо -4-пиклогек- силтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 80);
(2-хлорацетзмидотиазол-4-ил)- 2 мстоксииминоаце.тамидо -2-фтор-2- азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 81);
(3R,4R)-3-JJ3-2- (4-этил-2,3-диЬксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)2-хлорацет- амидо 4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 82);
(3R, 4К)--4-трет-бутилтио 2-(4- этил-2, 3-диокс о--1-пиперазинкар боксами до) -3- (S) -формйлоксибутанамидо -2- азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 83);
динатрий (38,48)-4-азидо-3- 1)-2- (2-оксо-З-сульфолатоимидазолидин-1- карбоксамидо)-2-феьнлацетамидо -2- азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 84);
(3R, 4R) (2-хлорацетамицотиа- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидсГ|-4- изопропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 85)
(3R,4R)(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоа.цетамидо -4-нзопропил- тио-2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 85);
(ЗК543)(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксиим ноацетамидо -4-изопропил- тио 2-азетидинон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 86);
(ЗSз4R)-3-f2-(2-xлopaцeтaмидoтиa- )-2-метоксииминоацетамидо |-4- (этоксккарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 87);
(38,4К)(2 аминотиазол-4-шО 2-метоксиш иноацетамидо 1-4-(этокси- карбоннгО-метокси-2-азетидинон-1 -сульфонат натри  (соединение из примера 87);
(3R, 4S) -4-азидо-3 Т -2- (4-этил- 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксаюздо)- 3-(3)-формилоксибутанамидо}-2-азети- динон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 88);
(38,43)-4-азидо-3- о-2-(4-этил- 2, 3-дд оксо-1 -гашеразинкарбоксамидо)- 3-(8)-оксибутанамидоТ-2-азетидинон-1- сульфонат натри  (соединение из примера 88);
(3S, 48)(2-хлорацетамидотиа- )-2-метоксииьшноацетамидо 1- 4-(этоксикарбонил)-метокси-2-азетиди- нон-1-сульфонат натри  (соединение из примера 89);
(38,4R)(2-xnopaueTaMHfloTHa- зол-4-ил)-2-метоксиимичоацетам адо)-3- метокси-4-метил тко-2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри  (соединение из примера 90);
(3R,4К)-3-Г2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксии№1ноацетамидо(-З-метокси-4- метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 90);
(38,48)-4-азид0-3- 2-(4-этил-2,3- диоксопиперазннкарбоксамидо)-4-пентин амидоi|-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 91);
(3R, 4R)-4-(2-aneTaMHflo3Tnrm io)-3- (4-ЭТ1-Ш-2, 3-диоксопиперазинкарб- оксамедо )-2-фенил ацетамидо -2-оксоазетидин- 1-сульфонат натри  (соединение из примера 92);
(3R,48)-4-(Л-ацетамидоэтилтио)-3- (4-этил-2, 3-дисксопиперазинкарб- оксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 92);
(38,48)-4-азидо-3- 2-(2-формамндо- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 93);
(38,48)-4-азидо-3-Ј2-(2-аминотиат зол-4-1ш)-2 метоксипминоацетамидо1- 2-оксоазетидин-1-сульфокислота (соединение из примера 93);
4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-|2-(2- хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- Ј2-оксо- 3(тиофен-3-альдоимино)-имидазолин-1- ил -карбоксамидо -ацетамидоС-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);
4- (,2-ацетамидоэткл) -тио-3-|2- (2- аминотиазол 4 ил)-2- 2-оксо-3-тио- фен-3-альдоимино)-имидазолидин-1-ил карбоксамидо -ацетамидо1-2-оксоазети- зол-5-ил)метоксииминоацетамидо -210
дин-1-сульфонат натри  (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 94);
(3R5 4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио- 3- JJ2- ( 2-хлорацетамидотиазол-4-ил ) -2- л Јl -метил-1 - (2-триметилсилилэтокси- карбонил)-этоксиимино -ацетамидо |-2- оксоазетидин-1-сульфонат-тетра-н-бу- тиламмони  (соединение из примера 95) ;
(3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(1-карбок- си-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2- оксоазетидин-1-сульфонова  кислота (соединение из примера 95);
динатрий (3R,4R)-4-MeTi«iTHo-3-|2- тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- силато 1-метоэтоксиимино)-ацетамидо-2- оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 96);
(3R,4R)-4-метилтио-З- 2-(2-амино- тиазол-4 ил)-2-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидо -2-оксоазети- дин-1-сульфокислота (соединение из примера 96) ;
3-Ј2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо 1-4-(2-форма- мидоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-суль- фонат натри  (смесь цис- и транс-изо- зо меров) (соединение из примера 97);
оксоазетидин-1-сульфонат натри  (со динение из примера 100);
(38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсил этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидинсульфонат тетра-бутиламмони  (соединение из примера 101);
(3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-тримети силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазет дин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмон ( соединение из примера 101);
(3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилам нотиазол-4- л)-2-р-метил-1-(2-трим 15 тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимин ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфо нат натри  (соединение из приме- ра 102).
Испытуемые микроорганизмы:
(1)Кишечна  бактери  (Escheric coli) 0-111;
(2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,
табл. 3.
Как видно из представленных дан ных, предлагаемые соединени  облад более высокой антимикробной активн тью, чем известные.
20
25

Claims (1)

  1. Формула изобретени
    (2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил) тио- -оксоазетидин-1-сульфонат натри  (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 97);
    (3R, 4R)-4-(Z-2-a4eTaMHflOBHHHJi)- тио-3-р-(2-хлорацетамидо)-2-метокси- иминоацетамидо -2-оксоазетидкн-1 - сульфонат натри  (соединение из примера 98);
    3- 2-(2 хлорацетамидотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -4- 2-(пара- нитробензилоксикарбоксамидоэтил) - тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 99);
    (3R,4R)-3-L2-(2-aMHHOTHa3on-4-Hn)- 2-метоксииминоацетамидо -4 - Ј2- (паранитробензилоксикарбоксамидо )-этил тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 99);
    ,4К)-3-Ј2(2-аминотиазол-4-ил)- 2-метоксииминоацетамидоЗ-4-(2-амино- этил)-тио 2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 99);i
    (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2-формамидотиазол-4 -ил)-2-(тетра
    зол-5-ил)метоксииминоацетамидо -2
    о
    оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из примера 100);
    (38,4Н)-4-азидо-3-(2-триметилсилил- этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин1- сульфонат тетра-бутиламмони  (соединение из примера 101);
    (3S,4S) -4-ацетамидо-3-7(2-триметил- силилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин- 1 -сульфонат тетра-н.-бутиламмони  (соединение из примера 101);
    (3S,4S)-4-азидо-З-Ј2-(2-тритилами- нотиазол-4- л)-2-р-метил-1-(2-триме- тилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино }- ацетамидоД-2-оксоазетидин-1-сульфонат натри  (соединение из приме- ра 102).
    Испытуемые микроорганизмы:
    (1)Кишечна  бактери  (Escherichia coli) 0-111;
    (2)K.pneumoniae DT. Результаты испытаний даны в,
    табл. 3.
    Как видно из представленных данных , предлагаемые соединени  обладают более высокой антимикробной активностью , чем известные.
    0
    5
    Формула изобретени 
    Способ получени  производных 2-ок- соазетидина, общей формулы
    X
    Кг
    о
    .R.
    .
    SO.H
    где X - водород или метоксигруппа;
    Rk (t) азидна  группа, (2) фтор, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы - S - R3- где R3 (0)п
    1)алифатическа  группа, содержаща  от 1 до 6 атомов углерода, котора  может содержать двойную св зь, котора  может быть замещена;
    а)низшим алкоксикарбонилом,
    б)аминогруппой; котора  может быть замещена формальным, ацетильным или нитробензилоксикарбонильным радикалом ,
    2)н-пропилтиокарбонильна  группа,
    3)фенильна  группа,
    (4) 1-метил-1Н-тетразол-5-ильна  группа или
    (5) ацетильна , группа, а ,1 или 2,
    (4)группа общей формулы - ORi,
    где RJJ -
    1)алифатическа  группа, содержаща  1 или 2 атома углерода, котора  может быть замещена низшим алкокси- карбоншюм,
    2)ацетильна  группа, котора  мо- жет быть замещена фенильной группой, или
    (5)группа общей формулы -S-S-R,-, где RJ- - п тичленный гетероцикл, со держащий 1-атом серы и 1 атом азота, котор ый может быть св зан с бензольным КОЛЬЦОМ,
    R i| - (1) группа общей формулы R-CO-NH-,
    где Rg. - п тичленный гетероцикл,
    содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода , который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода,
    (2) группа общей формулы
    R7-NH-CH-CO-NH
    R
    8
    де R - (а) группа общей формулы
    где RIJ - .
    1)шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексиль- ной или оксогруппой;
    2)2-оксо-имидазолин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой или
    R.
    б) группа общей формулы
    М0
    R
    N00
    it
    где R и R .- одинаковые или разли ные и каждый - водород, низший ал- кил, низший алкилкарбамоил или суль- фогруппа;
    RB- ,
    1)низша  алкильна  группа, кото- ра  может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода;
    2)фенильна  группа;
    3)п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и/или атом азота, который может быть замещен аминогруппой ,
    4)1-формилоксиэтильна  группа,
    5)2-пропильна  группа или
    6) бензотиенильна  группа, (3) группа общей формулы
    R,2 -CO-NH,
    где - группа общей формулы
    RH 9
    N-OR
    13
    где RH1 )п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, котора  может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или
    2)2-(сульфо, формилметилтио- ацетил- или тритиламинотиазол-4-ил;
    R i - низша  алкиленова  группа или группа общей формулы - где R 15 - низша  алкиленова  группа; Rjjg - карбоншт, его сложный эфир1 или п тичленный гетероцикл, содержащий 4 атома азота,
    (4) группа общей формулы
    - -сн:со-ин
    R
    17
    где R,y - фтор, хлор, бром или иод,
    (5)группа общей формулы R1g-CH2-CO-NH-,
    где фенильна  группа, фенокси- группа или п тичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы,
    (6)2J Ј2-(тритиламино-или амино)- тиазол-4-илДкарбоксиметшшминоокси - 2-метилпропионамидна  группа,
    (7)аминогруппа,
    отличающийс  тем, что сульфируют соединение общей формулы
    X
    R-.
    --NH
    где R и X имеют указанные значени ; R - ацилированна  или замещенна  аминогруппа, представл юща  собой одну из групп, попадающих под определение пунктов (1) - (6) группы R , с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R - защи- щенна  аминогруппа.
    Приоритет по признакам:
    05.12.80 при 1Ц - азидна  группа, S-S-Rjf, -ORA, -S-Rj; (6)к
    Соединение
    Натрий (ЗК,4Ю-4-метилтио-3-С.2-(2- аминотиазол-4-ил)-2- (1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо -2-оксо- азетидин-1-сульфонат0,19
    Натрий (ЗК,4Ю-3- 2-(2-аминотиазол- 4-ил ) -.-.-метоксииминоацетамидо -4-ме- тилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (А) 0,3 Натрий (ЗК,4К)(2-аминотиазол- 4-ил)-(2-метоксииминоацетамидо -4-фе- нилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат0,027
    Натрий (3R,4R) (2,6-дихлор- фенил)-5-фенил-4-йзоксазолилкарбокс- амидо7-4-метилтио-2-оксоазетидин-1- сульфонат0,045
    Табл
    30.04.81 при Ц - фтор, хлор, бром,
    иод,
    Таблица 1
    I
    IjЈ , МКГ/МП
    ТаблицаЗ
    Примечание. А- 4-ацеток- си-2-о ксоазетидин.
    В - 1-хлорсульфонил-2-оксоазети- дин-4-ил-бензоат.
    Продолжение табл.3
SU813364650A 1980-12-05 1981-12-03 Способ получени призводных 2-оксоазетидина SU1662348A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000296 WO1982001872A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 Azetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000102 WO1982003858A1 (fr) 1981-04-30 1981-04-30 Derives d'azetidine et procede de preparation
PCT/JP1981/000192 WO1983000690A1 (en) 1981-08-25 1981-08-25 Azetidine derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1662348A3 true SU1662348A3 (ru) 1991-07-07

Family

ID=27303167

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813364650A SU1662348A3 (ru) 1980-12-05 1981-12-03 Способ получени призводных 2-оксоазетидина
SU833547568A SU1531852A3 (ru) 1980-12-05 1983-02-02 Способ получени производных 2-оксоазетидина или их солей с основани ми

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833547568A SU1531852A3 (ru) 1980-12-05 1983-02-02 Способ получени производных 2-оксоазетидина или их солей с основани ми

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4822790A (ru)
EP (1) EP0053815B1 (ru)
JP (1) JPS57131759A (ru)
KR (1) KR880001564B1 (ru)
AT (3) AT379800B (ru)
AU (1) AU551463B2 (ru)
CH (1) CH656122A5 (ru)
DE (2) DE3170437D1 (ru)
DK (1) DK534381A (ru)
ES (2) ES507716A0 (ru)
FI (1) FI79528C (ru)
FR (1) FR2495612A1 (ru)
GB (1) GB2091723B (ru)
HU (1) HU189545B (ru)
IE (1) IE53451B1 (ru)
IL (1) IL64314A (ru)
IT (1) IT1146726B (ru)
LU (1) LU83820A1 (ru)
MX (1) MX7096E (ru)
NL (1) NL8105468A (ru)
NO (1) NO160297C (ru)
NZ (1) NZ199168A (ru)
PT (1) PT74087B (ru)
SE (1) SE8107273L (ru)
SU (2) SU1662348A3 (ru)
WO (1) WO1982002042A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
ATE24726T1 (de) * 1981-10-05 1987-01-15 Squibb & Sons Inc 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS59101485A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Otsuka Chem Co Ltd アセチジノン誘導体
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
US5001235A (en) * 1987-02-27 1991-03-19 The Upjohn Company Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NZ199828A (en) * 1981-03-30 1985-11-08 Squibb & Sons Inc 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS588060A (ja) * 1981-06-29 1983-01-18 イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド アリ−ルチオアゼチジノンスルホン酸塩類
IT1157292B (it) * 1981-07-16 1987-02-11 Squibb & Sons Inc Derivati 4-sostituiti dei sali dell'acido 2-osso-1-azetidinsolfonico e procedimento per la loro preparazione
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Annalen der Chemie. 1974, с. 540-549. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57131759A (en) 1982-08-14
NO160297B (no) 1988-12-27
ATA170384A (de) 1985-10-15
GB2091723B (en) 1985-06-12
SU1531852A3 (ru) 1989-12-23
DK534381A (da) 1982-06-06
ES8301915A1 (es) 1982-12-16
KR830007549A (ko) 1983-10-21
DE3170437D1 (en) 1985-06-13
PT74087B (en) 1983-05-23
PT74087A (en) 1982-01-01
NL8105468A (nl) 1982-07-01
EP0053815B1 (en) 1985-05-08
AU7831381A (en) 1982-06-10
ES513420A0 (es) 1983-04-01
NO160297C (no) 1989-04-05
KR880001564B1 (ko) 1988-08-22
FI813851L (fi) 1982-06-06
GB2091723A (en) 1982-08-04
HU189545B (en) 1986-07-28
ES8305325A1 (es) 1983-04-01
AT380471B (de) 1986-05-26
IT8168585A0 (it) 1981-12-04
NO814113L (no) 1982-06-07
IE53451B1 (en) 1988-11-23
US4822790A (en) 1989-04-18
FI79528C (fi) 1990-01-10
FI79528B (fi) 1989-09-29
IE812859L (en) 1982-06-05
IL64314A (en) 1988-06-30
IT1146726B (it) 1986-11-19
LU83820A1 (fr) 1982-05-07
FR2495612B1 (ru) 1984-06-01
AT379800B (de) 1986-02-25
IL64314A0 (en) 1982-02-28
WO1982002042A1 (en) 1982-06-24
EP0053815A1 (en) 1982-06-16
MX7096E (es) 1987-06-19
AU551463B2 (en) 1986-05-01
ES507716A0 (es) 1982-12-16
DE3148020A1 (de) 1982-10-21
FR2495612A1 (fr) 1982-06-11
CH656122A5 (de) 1986-06-13
SE8107273L (sv) 1982-06-06
ATE13178T1 (de) 1985-05-15
ATA520781A (de) 1985-07-15
NZ199168A (en) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1662348A3 (ru) Способ получени призводных 2-оксоазетидина
CA1214462A (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
FI80271B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat.
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
FR2495613A1 (fr) Derives 1-sulfo-2-oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation dans des compositions antimicrobiennes
CA1246572A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines
EP0051381A1 (en) O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids
US4576751A (en) β-Lactams
US4587047A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US5246926A (en) Cephalosporin derivatives
GB2124207A (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
EP0211656A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE49046B1 (en) Carbamoyloxy penicillin and cephalosporin derivatives and the production of 3-cephems
US4529721A (en) Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives
JPH0515692B2 (ru)
US5275816A (en) Cephalosporin derivatives
CA1299171C (en) Tricyclic cepham compounds, their production and use
EP0548186B1 (en) Cephalosporin derivatives and their homologues
Oh et al. Synthesis and Antibacterial Activity of 1β‐Methyl‐2‐(5‐substituted thiazolidinopyrrolidin‐3‐ylthio) carbapenems and Related Compounds
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
US4831130A (en) β-lactam antibacterial agents
EP0114750A2 (en) Beta-lactam antibacterial agents
CA1340253C (en) B-lactam antibiotics
US5504076A (en) Cephalosporin compounds
YOSHIDA et al. STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS