DE3148020A1

DE3148020A1 - 2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3148020A1
Application number: DE19813148020
Authority: DE
Inventors: Hirotomo Hyogo Masuya; Taisuke Ibaraki Osaka Matsuo; Noriyoshi Kashihara Osaka Noguchi; Michihiko Suita Osaka Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-12-05
Filing date: 1981-12-04
Publication date: 1982-10-21
Also published as: JPS57131759A; NO160297B; ATA170384A; GB2091723B; SU1531852A3; DK534381A; ES8301915A1; KR830007549A; DE3170437D1; PT74087B; PT74087A; NL8105468A; EP0053815B1; AU7831381A; ES513420A0; NO160297C; KR880001564B1; FI813851L; GB2091723A; HU189545B

Description

3U8G2Q:..

2-Oxoazetidin-Derivate, ihre Herstellung und ihre

Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-SuIf0-3,4-substituierte-2-oxoazetidinderivate mit antimikrobieller oder ß-Lactamase hemmender Wirksamkeit, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Verschiedene 2-Oxoazetidin-Derivate sind in den letzten Jahren synthetisiert worden und in einem bekannten Verfahren werden ein Vinylester und Chlorosulfonylisocyanat miteinander umgesetzt, wodurch eine 4-Acetoxy-2-oxoazetidinverbindung erhalten wird, die dann einer nukleophilen Substitutionsreaktion unterworfen wird, um eine Benzoyloxy-, Alkylthio-, Benzylthio- oder andere Gruppe in deren 4-Stellung einzuführen (Annalen der Chemie 1974, 539). Es scheint, daß dieses Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit einer Chlorosalfonyl-Gruppe in 1-Stellung abläuft, aber da die Chlorosulfonyl-Gruppe dazu neigt, leicht abgespalten zu werden, kann diese Zwischenverbindung nicht leicht isoliert werden.

Bei ihrer Suche nach neuen und nützlichen Azetidin-Ver·- bindungen hat die Anmelderin gefunden, daß Azetidin-Derivate mit einer Sulfo-Gruppe in 1-Stellung für den vorgenannten Zweck geeignet sind, und weitere Untersuchungen durchgeführt. Aus den vorgenannten Ergebnissen und Untersuchungen hat sich die vorliegende Erfindung entwickelt. Dem-gemäß ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf:

(1) Eine Verbindung dargestellt durch die Formel (I),

in der R-\ eine Aminogruppe ist, die ggfs. acyliert oder geschützt sein kann, X Wasserstoff oder Metoxy ist und

AO 3H8020

und R. Azido,-ein Halogen, eine Aminogruppe, die ggfs acyliert sein kann,- oder' eine Gruppe der Formel

-OR₅, -S-R₅, .ρί_0Η oder -S-S-R₅

(Rc bedeutet einen organischen Rest, und η ist 0,1 oder 2) • ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Ester dieser Verbindung;'

(2) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ä) eine Verbindung der Formel (II),

^x R,

^R21~t

J N^fr (H) · .

in der R₂ eine acylierte oder geschützte Amino-Gruppe ist und X und R. die oben bezeichneten Bedeutungen haben, der Sulfonierung unterwirft und, wenn R-, eine geschützte Amino-Gruppe ist, die Schutzgruppe anschließend entfernt, oder b) eine Verbindung dargestellt durch die Formel (III),

NH₂-] Υ

J N. (HD

⁰ SO₃H

in der X und R₄ die oben bezeichneten Bedeutungen haben, acyliert;

(3) eine antimikrobielle Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält; und (4) eine ß-Lactamase-hemmende Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält.

Unter Bezug auf die vorstehenden Formeln ist R, eine Azido-Gruppe, ein Halogen, eine Amino-Gruppe, die ggfs. acyliert sein kann, oder eine Gruppe -or __s__r ο oder -S-S-Rc

⁵ I ^K5 ' ll^OR. ⁵

(O)_n "!-χ ⁵ OR

3U802Q

— & —

in der das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod und der organische Rest R₅ ein Kohlenwasserstoff, Acyl, eine heterocyclische oder eine andere Gruppe ist. Die Kohlenwasserstoff-Gruppe ist eine aliphatische Gruppe, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und eine Doppelbindung oder 3-fach-Bindung enthalten kann oder · eine aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphtyl etc. Die Acyl-Gruppe ist eine Carbonyl-Gruppe, die durch eine solche Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist. Die heterocyclische Gruppe ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die, beispielsweise, ein Schwefel-Atom oder/und 1 - 4 Stickstoff-Atome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe ggfs. an einen Benzolring anelliert sein kann. Spezielle Beispiele hierfür sind Pyridyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl etc.

Solche Kohlenwasserstoff-Gruppen, Acyl-Gruppen und heterocyclische Gruppen können jeweils durch ein niederes (C_1-3) Alkoxy, ein niederes Alkoxycarbonyl, Carboxyl, ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Phenoxy, Phenyl, heterocyclische Gruppen (z.B. Furyl, Thienyl, Tetr'azolyl, Thiazolyl), ein niederes (C_1-3) Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio), ein heterocyclus-Thio (z.B. Tetrazolyithio, Thiadiazolylthio), Amino, das acyliert oder durch Iminomethyl oder Carbamoyl, Cyano etc. substituiert sein kann. Bevorzugte Acyl-Struktureinheiten der genannten Amino-Gruppe, die acyliert sein kann, sind Formyl, Acetyl, Propionyl etc.

Als Beispiele für die genannten organischen Reste R,- seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, t-Butyryl, 2-Methoxycarbonylacetyl, 2-Ethoxy-carbonylacetyl, 2-Carboxyacetyl, Methylthioacetyl, (1-Methyl-5H-tetrazol-5-yl) thioacetyl, Chloroacetyl, Phenoxyacetyl,yThieny!acetyl, (2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, Benzoyl, 2-Chlorobenzoyl, 4-Aminobenzoyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyloxy-carbonylmethyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, N-Methyl-carbamoylmetnyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, (1-Methyl-5H-tetra-

-A -

zol-5-yl)thiomethyl, Cyanomethyl, Phenyl, 2-Chlorophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Aminoethyl, 2-Formyl-aminoethyl, 2-(Iminomethy!amino)ethyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Ureidoethyl, 2-Morpholinoethyl, 2-Acetamido-ethyl, 2-Acetamidovinyl, 2-Carboxyvinyl, 2-Carbamoyl-vinyl, 2-Carbamoyloxyethyl, 2-Formyloxyethyl, Benzothiazolyl, 1-Methyl-5H-tetrazol-5-yl etc.

In den vorstehenden Formeln kann die Acyl-Struktureinheit der Aminogruppe, die ggfs. acyliert sein kann, dargestellt durch R., beispielsweise eine Carbonylgruppe sein, die durch ein niederes (C_1-4) Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert-Butyl) substituiert ist, ein Aryl (z.B. Phenyl, Naphtyl), ein Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl), ein Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy) oder eine heterocyclische Gruppe (z.B. Thienyl,.Benzothienyl, Pyrolyl, Isoxazolyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxathiinyl).Die Substituenten an der genannten Carbonylgruppe können ihrerseits substituiert sein durch Amino, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Hydroxyl, niederes (C₁_.)Alkyl, niederes (C₁_.) Alkoxy, ggfs. verestertes Carboxyl.

Weitherhin kann, unter Bezug auf die vorstehend gegebenen Formeln, die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe R₁, R„ oder R, eine der Acyl-Gruppen an der 6-Amino-Gruppe bekannter Penicillin-Derivate oder an der 7-Amino-Gruppe bekannter Cephalosporin-Derivate sein. Als Beispiele für derartige Acylgruppen seien erwähnt:

(1) eine Gruppe der Formel

R₆-CO-

in der R_fi ein niederes Alkyl, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann, oder Benzyl, das ggfs. substituiert sein kann ist,

(2) eine Gruppe der Formel

R₇-NH-CH-CO-

■:"■■■- -i".= .:-:": 3H8020

-s-

in der R~ Wasserstoff, ein Aminosäurerest, der ggfs. substituiert sein kann, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe Rg-(CHL) -j -CO- (worin R~ Wasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert sein kann, Phenylthio, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkylthio, Carboxyl oder Carbamoyl ist, nl = O oder eine ganze Zahl von 1-4 ist und die -(CH₂) ,-Gruppe substituiert sein kann), eine Gruppe R_R, _N .

^ö N-CO-R₈,, s

(in der R_Q, und R_QII gleich oder verschieden sein können und

O O

jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcarbaraoyl, Phenylcarbonyl, das ggfs. substituiert sein kann oder Sulfo sind) oder eine Gruppe Rg¹^-SO₂ ^- (worin Rg¹¹¹ ein niederes Alkyl ist, das ggfs. substituiert sein kann); R₉ ist Wasserstoff, ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert sein kann, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann, ein Cycloalkenylen, ein Heterocyclus-carbonylaminb, das ggfs. substituiert sein kann oder durch eine Alkylen-Gruppe unterbrochen sein kann,

(3) eine Gruppe der Formel

worin R₁ eine Gruppe R_1O-C-To ^^L 12 |f

N-X'-R₁₃

ist, [(worin X Sauerstoff oder Schwefel, R₁₂ eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituert sein kann, oder Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, R₁₃ Wasserstoff, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, eine niedere Acyl-Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann oder ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert sein kann, oder eine Gruppe -R₁₄-R₁₅ (worin R₁₄ ein niederes Alkylen oder niederes Alkenylen und R₁₅ Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist) istj und R₁₁ eine einfache Einfach-Bindung oder eine Gruppe -CO-NH-CH- '

^R16

ist (worin R₁₆ ein niederes Alkyl, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann ist),

(4) eine Gruppe der Formel

^R18
//'\—CH-CO- .

^R17

worin R₁₇ Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Carboxyl,SuIfamoyl, das ggfs. substituiert sein kann, SuIfο, Phenoxycarbonyl, das ggfs. substituiert sein kann, Benzyloxycarbonyl, Formyloxy, Phthalimido, Azido oder ein Halogen ist; R₁„ ist Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl, oder

(5) eine Gruppe der Formel

^R19-^R2o-^CH2-^C°- ' ■ ■

worin R_{1 g} Cyano, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, Phenoxy, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkyl, das ggfs.. substituiert sein kann, ein Alkenylen, das ggfs. substituiert sein kann oder eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann ist; R- ist eine einfache Einfach-Bindung oder -S-.

Die niedere Alkyl-Gruppe R_ß enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome. Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1-2 Stickstoffatomen, die ggfs. ein einzelnes Sauerstoffatom enthalten können. Beispiele für solche heterocyclischen' Gruppen sind Isoxazolyl, Piperazinyl, Imidazolinyl etc. Die Substituenten an solchen heterocyclischen Gruppen können beispielsweise niedere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Nitro, Amino, Oxo, Thioxo oder Ph'enylgruppen, die ggfs. substituiert sein können, sein. Die Substituenten an der ggfs.

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Benzoyl-Gruppe und diejenigen an der genannten ggfs. substituierten Phenyl-Gruppe können beispielsweise niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Nitro, Amino oder dergleichen sein.

Der Aminosäure-Rest für den ggfs. substituierten Aminosäure-Rest R₇ kann beispielsweise Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cystenyl, Cystyl, Methionyl,e(7oder ß-Asparagyl ,dl- oder "y-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Triptophyl, Prolyl etc. sein. Die Substituenten, die an solchen Aminosäure-Resten vorhanden sein können, können beispielsweise sein: Amino, niederes Alkylamino, Amino-Schutzgruppen, Carbamoyl> Methylcarbamoyl, Sulfamoyl, Benzyl, 4-Ethyl-2, 3-Dioxo-i-piperazincarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylamino etc. Die niedere Alkyl-Struktureinheit des erwähnten niederen Alkyl-Aminorestes enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die Schutzgruppe an dieser Amino-Gruppe kann eine der nachstehend erwähnten Amino-Schutzgruppen sein.

Die Amino-Schutzgruppe R η kann eine derjenigen Amino-Schutzgruppen sein, die nachstehend erwähnt werden.

Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg in der Formel Rg-(CH₂) .-CO-. kann beispielweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die ein Schwefel- Stickstoff oder Sauerstoff-Atom enthält, eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 2-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 - 2 Stickstoff- und 1 Schwefeloder Sauerstoff-Atom enthält, und diese heterocyclischen Gruppen können jeweils an eine 6-gliedrige cyclische Gruppe, die nicht mehr als 2 .Stickstoff-Atome enthält, einen·Benzolring oder eine 5-gliedrige cyclische Gruppe, die ein Schwefel-Atom enthält* anelliert sein.

Beispiele für die heterocyclische Gruppe R_g sind: 2-Pyridyl, -3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Fiperazinyl, Pyrazolinyl, Imidazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrido(2, 3-d)pyrimidinyl, Benzopyranyl, 1,8-Naphthylidinyl, 1,5-Naphthylidinyl, 1,6-Naphthylidinyl, 1,7-Naphthylidinyl, 2,7-Naphthylidinyl, 2,6-Naphthylidinyl, Chinolyl, Thieno(2,3-b)Pyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furyl etc.

Die Substituenten an der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg können beispielsweise sein: substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppen mit 1-12 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxyl, Oxo, Thioxo, Aldehyd, Trifluoromethyl, Amino, Halogen, niederes (C,-.) Alkylsulfonyl, 2,6-Dichlorophenyl,- Cumarin—3-carbonyl, 4-Formyl-1-piperazinyl, Pyrrplaldoimino, Furanaldoimino, 2-Thiophenaldoimino, 3-Thiophenaldoimino, Mesyl, Amino-Schutzgruppen·, (C_2-4)Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann. Die Amino-Schutzgruppen können diejenigen sein, die nachstehend erwähnt werden. Die ggfs. an den genannten (C. ^) Alkyl-Gruppen vorhandenen Substituenten können beispielsweise Phenyl,, Halogen, Hydroxyl, Dialkylamino etc. sein. Die Alkyl-Struktureinheit des genannten Dialkylamino ist vorzugsweise ein niederes (C_1-3) Alkyl.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl Rg können beispielsweise sein: niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstioff-Atomen, Halogen, Hydroxyl, Amino etc.

Die niedere Alkyl-Struktureinheit des niederen Alkylthio-Restes Rg enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die Substituenten an dem gggfs. substituierten Phenylthio-Rest Rg können beispielsweise sein: niederes (C₁_o\Alkyl, niederes

Halogen, Hydroxyl, Amino etc. Als niederes Alkyl,

das das substituierte Rg sein kann, sei ein Alkyl erwähnt,, dessen Kohlenstoff-Zahl im Bereich von 1-3 liegt. Zu den Substituenten in dom ggfs. substituierten niederen Alkyl gehören Carboxyl, Amino, Ureido, Carboraoyl etc. Die Substituenten, die an der Gruppe -(Clip) , - vorhanden sein können, können beispielsweise sein: Amino, eine Gruppe -NH-CO-Rg"" (worin R_g"" Amino oder eine substituier te oder unsubstituierte Piperazinyl-Gruppe ist). Die Substituenten an der gegebenenfalls substituier ten Piperazinyl-Gruppe Rg"" können beispielsweise sein: niederes (C- ,.) Alkyl, niederes (C-io) Alkoxy, Hydroxyl. Oxo, Thioxo, Halogen etc.

Die niederen Alkyle R„' und/oder R₈" enthalten vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die niedere Alkyl-Struktureinheit der genannten niederen Alkylcarbamoyl-Gruppe ist vorzugsweise eine Gruppe mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen. Die Substituenten an der ggfs. substituierten Phenylcarbonyl-Gruppe können beispielsweise sein: niederes (C.,.,) Alkyl, niederes (C_1-3)AIkOXy, Halogen, Hydroxyl,Hydroxysulfonyloxy, Benzyloxy etc.

Die niedere Alkyl-Struktureinheit der genannten, ggfs. substituierten niederen Alkyl-Gruppe Rg"¹ in Rg"¹ -SO₂- enthält vorzugsweise 1 — 6 Kohlenstoff-Atome, und die Substituenten können an einer oder zwei Stellungen vorhanden sein und beispielsweise aus einer der folgenden Gruppen bestehen: Amino, Carboxyl, Benzyloxycarbonyl, geschütztes Amino etc. Die Schutzgruppe an der genannten geschützten Amino-Gruppe kann eine derjenigen sein, die nachstehend als Amino-Schutzgruppen erwähnt werden.

Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten niederen Alkyls R_g enthält.vorzugsweise 1-3 Koh-

lenstoff-Atome, wobei die Substituenten beispielsweise Hydroxyl, Formyloxy, Phenyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Methylthio, Thienylacetamido, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, N-Methyltetrazolythio,Halogen, SuIfamoyl etc. sind.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl Rg können beispielsweise sein: niederes (C,-,) Alkyl, niederes (C,,)Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxy .-sulfonyloxy., Benzyloxy, Benzoyloxy, Trimethylsilyl, Acyloxy (C₂__1o) etc.

Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg umfaßt unter anderen 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel-Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthalten, 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1-2 Stickstoff-Atome und 1 Schwefel- oder Sauerstoff-Atom enthalten, und 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 2-4 Stickstoff-Atome enthalten. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl etc.. Zu den Substituenten an den genannten heterocyclischen Gruppen gehören unter anderen niederes (C_1-3) Alkyl, niederes (C,.,)Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro , Hydroxysulfonyloxy, Amino und (C,/) ^Acyl^ami^no/ ^as ggfs. durch Halogen substituiert sein kann.

Das Cycloalkenylen R_g besitzt vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, und ist,beispielsweise, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl.

Die heterocyclische Struktureinheit der heterocyclus-

3H802Q

Carbonylamino-Gruppe R₉, die substituiert und/oder durch eine Alkylen-Kette unterbrochen sein kann, kann eine 6-gliedrige, 2 Stickstoff-Atome enthaltende heterocyclische Gruppe sein und 1st, beispielsweise Piperazinyl, das einen solchen Substituenten wie ein (C_1-1-,) Alkyl, niederes (C₁ -,) Alkoxy, Oxo, Thioxo oder Amino"haben kann. Die Alkylen-Kette enthält vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoff-Atome und ist, beispielsweise Methylen, Ethylen oder n-Propylen.

Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R ₁₂ in der Formel

^R12~^C~ (oder R_1Q)
N-X'-R₁₃

kann eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Atom mit oder ohne einem Stickstoff-Atom enthält. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind: 2-Thiazolyl, -!-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-pyrrolyl und 3-Pyrrolyl. Die Substituenten an diesen heterocyclischen Gruppen umfassen, unter anderen niederes (C_1-3)Alkyl, niederes (C_1-3)AIkOXy, Hydroxyl, Mesyl, Halogen, Imino, Amino, Mesylamino und (C_2-.)Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann.

Die Struktureinheit des Substituenten des ggfs. substituierten Phenyls R₁₂ umfaßt niederes (C_1-3) Alkyl, niederes (C_1-3) Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl, substituiertes Hydroxyl. Der Substituent in dem genannten substituierten Hydroxyl ist beispielsweise Benzyl, Benzoyl, (^c2-irp ^Acy1/ V-D-Glutamyl oder S-Amino-S-Carboxypropyl.

Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten niederen Alkyls R₁₃ enthält vorzugsweise

to

■ : - 3A -

1 - 3 Kohlenstoff-Atome. Die Substituenten an dem ggfs. substituierten niederen Alkyl R₁₃ umfassen Carbamoyl, Halogen, etc..

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R₁, umfassen niederes (C-,)Alkyl, niederes (C-,) Alkoxy, Halogen, etc.

unter Bezug auf das ggfs. substituierte niedere Acyl R₁₃ enthält dieses niedere Acyl vorzugsweise 2-4 Kohlenstoff-Atome, und der Substituent ist, beispielsweise, Halogen.

Das niedere Alkylen R₁₄ in der Formel -R₁₄-R₁₅ (d.h. R₁₃) enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome und ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Dimethylmethylen, Methylethylen oder Ethylmethylen.

Das niedere Alkenylen R₁₄ enthält vorzugsweise 2-3 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Vinylen oder Propenylen.

Als Beispiele für die Carboxylat-Ester-Gruppe R₁₅ seien erwähnt: Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethyl und t-Butyldiphenylsilyl, sowie Diphenylmethylester.

Die heterocyclische Gruppe R₁₅ kann eine solche mit 6 Gliedern, die ein Stickstoff-Atom und ein Sauerstoff-Atom enthält, oder eine solche mit 5 Gliedern, die 3 Stickstoff-Atome enthält-, sein. Beispiele hierfür sind Morpholino, Tetrazolyl und Triazolyl.

in

Das niedere Alkyl R₁, -CO-NH-CH (oder R₁₁)

¹⁶ f ■ ^Ί1

^R16

Γ:!.:.. ': \^: . X '1 3U8020

ZA

enthält vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoff-Atome.

Der Substituent in dem ggfs. substituierten Phenyl R₁₆ umfaßt niederes (C_1-3) Alkyl, niederes (Cj_--) Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, (C-* )Acyloxy etc.

Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R₁g ist beispielsweise eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthält, eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1-2 Stickstoff-Atome und ein Schwefeloder Sauerstoff-Atom enthält, oder eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die·2-4 Stickstoff-Atome enthält. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Piperazinyl. 2u den Substituenten an diesen gehören nieders (C_1-3)Alkyl, Niederes (C* 3) Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino, (C_2-4)Acylamino, das durch ein Halogen substituiert sein kann.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Sulfamoyl R₁₇ können beispielsweise niedere (C_1-3) Alkyl-Gruppen sein.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxycarbonyl R₁₇ können beispielsweise niederes (C_1-3)Alkyl oder niederes (C, ₃)Alkoxy sein.

Das niedere Alkyl oder niedere Alkoxy R.« enthält vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoff-Atome.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R₁^

ZZ

- 14 -

können beispielsweise sein: niederes (C_1-3 niederes (C_1-3)Alkox^Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl, oder substituiertes Aminomethyl. Zu den Substituenten an dem erwähnten substituierten Aminomethyl gehören u.a. Carbamoyl, (2-Oxo-3-benzylidenaminoimidazolidin-1-yl)carbonyl und (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)carbonyl.

Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxy R₁O können beispielsweise sein: niederes (C_1-3)Alkyl, niederes (C_1-3)AIkOXy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl, oder Aminomethyl. Die Substituenten sind diejenigen, die oben für die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R₁₉ erwähnt wurden. Das ggfs. substituierte niedere Alkyl R_{1 Q} enthält vorzugsweise 1-6 Kohlenstoff-Atome, und die Substituenten können beispielsweise Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Trifluoromethyl sein.

Das Alkenylen in dem ggfs. substituierten Alkenylen R₁Q ist beispielsweise Vinylen oder Propenylen, und die Substituenten können beispielsweise Carboxyl oder Cyano sein.

Die heterocyclische Struktureinheit in der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R_1Q kann eine solche mit 5 oder 6 Gliedern, die ein Schwefel-Atom oder 1-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine solche mit 5 oder 6 Gliedern sein, die ein Schwefel-Atom und ein Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthält. Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind: 2-Thienyl, Benzothienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-Tetrazolyl, 5-Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl und 1,4-Oxathiin.

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- rs -

Die Substituenten der ggfs. substitutierten heterocyclischen Gruppe R^g können beispielsweise sein: niederes (C_1-3)Alkyl, niederes (C_1-3)AIkOXy, Halogen, Nitro, Hydroxyl, ggfs. geschütztes Amino, Carboxyl, Oxo, (C_2-4)Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann oder (C_2-4) Acyl.

Von den im Vorstehenden verwendeten Begriffen in Bezug auf die Acyl-Gruppen oder -Struktureinheiten umfaßt (C₁ _Λ _o)Alkyl unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 3-Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, und Cyclohexyl. Das niedere (C_1-6)Alkyl umfaßt unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. Das niedere (C_1-3)Alkyl umfaßt unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Das niedere (C_1-3)AIkOXy umfaßt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

Beispiele für das im Zusammenhang mit den vorgenannten Formeln erwähnte Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für das niedere (C_1-3)Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl, Ehtylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und Isopropylsulfonyl. Beispiele für das (C_3-4)Acylamino sind Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino und Isobutyrylamino. Beispiele für das (C_2-1 jAcyloxy sind Acetoxy, n-Propionyloxyjn'-Butyryloxy, Isobutyryloxy, n-Pentanoyloxy, n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy, n-Octanoyloxy, n-Nonanoyloxy und n-Decanoyloxy.

In Bezug auf die oben erwähnten Acyl-Gruppen sind Beispiele für das Acyl der Formel Rg-CO- (worin R_g die oben

angegebene Bedeutung hat) 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyi, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonyl und 2-oxoimidazolidin-i-yl-carbonyl.

Beispiele der Acyl-Gruppe der Formel R₇-NH-CH-CO-

' I

R₉

(worin R₇ und R_g die oben angegebene Bedeutung haben) sind: D-Alanyl,
D- phenylalany1, α-Benzyl-N-cerbobenzoxy-γ-D-g lutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, γ-D-Glutamyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, N- [2-Ämino-3- (N-methylcarbamoyl) propionylj-D-phenylglycyl, D-N-t2-Carbobonzoxyamino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl-D-phenylglycyl, 2-(2,3-Diaminopropionamido)-2-phenylacetyl, D-Alanyl-D-alanyl, 2-t2-Amino-3-(N- methylcarbamoyDpropionamido] acetyl, 2-(2-Amino-3-sulfamoylpropionamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-Amino-3-('4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) propionamido]-2-phenylacetyl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl) propionamido] -2-phenylacetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)acetamido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2-phenylacetyl, ü-2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyphenyloxycarboxamido) propionamido] -2-pheny!acetyl;· 2- [2-Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]-

3H8020

IS

-W-

acetyl, 2-(N-Carbobenzoxy-D-phenylglycylamino)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, 2-a;nzyloxy-carboxamido-3- (N-methylcarbamoyl) propionyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)acetyl, 2-(2-Phenylacetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2 ^-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-n-Dodccyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl, D-2-(4,6-Dienyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-2-phenylacetyl, D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl, D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-n-Ämyl-6(S)-methyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-Ethyl-5(R)-methyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-Ethyl-5(S)-methyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(8-Hydroxy-l,5-naphthyridin -T-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido) -2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl) acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-chlorophenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-

xy 1-piperazin ^carboxamido)-2-(4-hydrdsulfonyloxyphenyl)-acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-trimethylsilyiphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetyl, 2- (4-Ethyl-2 , 3-dioxo-l-piperazin-*carboxamido) -2-(3-chloro-4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(3-ch'loro-4-hydroxyphenyl )-acetyl, 2-(4-Bthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-lpiperazin rcarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, a-(N-(4-

3H8020

Ethyl-2 ,3-dioxo-l-piperazin^carbonyl) glutaminyl, N- (4-Ethyl-2 ^-dioxo-l-piperazin.-carbonyDphenylalanyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)-D-alanyl, 2-(4-Ethyl-2^-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl) acetyl, 2,2-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin— carboxamido)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin— carboxamido)-2-(1-cyclohexen-l-yl)acetyl, 2- (4-n-Octyl-2, 3-dioxo-l-pipcrazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido)-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-acetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-n-0ctyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(2-aminothiazOl-4-yl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-furylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-pyrrolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-l-piperazin carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2- (4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin carbonyl)-D-methionyl, D-2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxol-piperazin -carboxamido]phenylacetyl, D-2-(4-Ethy1-2,3-dioxo-1-piperaz in-carboxamido)-2-(4-benzoyloxyphenyl)-acetyl, 2,5-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) ■ pentanoyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl, 2,3-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido) -3-chloropropionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(4-n-octanoyloxyphenyl)-acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-oarboxamido)-3-sulfamoylpropionyl, [2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-f(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)acetyl, Ό-2-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido]-2-

If

- YS -

phenylacetyl, D-2- [4-'(2-chloroethyl) -2 , 3-dioxo-lpiperazin-carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperadin-carboxamido)-3-(ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)propionyl, 2-(4- thyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-3-(thienylacetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-[2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]propionyl, 2-(4- thyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-2-(lH-tetrazol-1-yl)acetyl, 2-[(3-Fur-

furylideneamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl) carboxaniido] -2- (4-hydroxysulfonyloxyphenyl) acetyl, 2-"[[2-0X0-3- (thiophen -2-aldoimino) -imidazolidinl-yl]earboxamido]-2-phenylacetyl, 2- [ (3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2- thienylacetyl, D-2-[(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-lyl)carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-[(3-Furfurylideri-amino-2-oxoimidazolidin-l-yl) carboxamido]-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidine-lyl)carboxamido]-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-{(2-OXO-3-(thiophen—-2-aldoimino)imidazo!idin-1-yl]-carboxamidoj-2-thionylacetyl, 2-[ (3-Hesy1-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, D-2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-propionyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[5,8-Dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin—6-carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-l,2,4-triazin—6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, D-3-[(2-Oxo-3-sulfoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, D-2-[(5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl,

-: 3H8020

IS

Se -

D-2- [ (S-Benzyloxycarbonyl^-methyl^-oxoimidazolidin-lyl)carboxamido]-2-phenylacetyl, D-2-[(5-Carboxyl-3-methy1-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-( Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloro-l-cyclohexen-1-yl)acetyl, D-2-(4-n-Amyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) -2-phenylacetyl, D-2-(4-n-Amyl-6(R)-methyl-2, 3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-—-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-trifluoromethylchinolin—3-carboxamido)-2-phenylacetyl, N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetyl]-D-phenylglycyl, 2-(6-Bromo-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-bJpyridin—3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-(2-ailoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-2-phenylacetyl, 2-(2,5-^Dioxo-l,2,4-triazino-6-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(2,4-Dioxopyrimidino-5-carboxamido)-2-thienyl acetyl, 2- [2- (4-Et-hyl-2, 3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) -2-thienylacetami.do] -2-phenylacetyl, 2- (2-Ureido-2-thiiiiiylacetamido) -2-phenylacetyl, 2- (2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-(2-Ureido-2-thienylacetam.ido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetyl, 2-(Π-CörbobenzoxypropylamLno)-2-furylacetyl, a-(Thienylmethylcarbonyl)alanyl, 2-(4-chlorobenzoylureido)-2-thienylacetyl, 2-(2-Thienylacetamido) acetyl, N-JBenzyloxy carboxamido-D-alanyl, N-(4-Hydroxybenzoyl)-O-alanyl,2-(4-chlorobenzamido)propionyl, 2-(4-Aminobenzamido)acetyl, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)methionyl-D-phenylglycyl, D-2-[[3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carboxamido]-2-thienylacetyl, 2-ureido-2-thienylacetyl, N-Carbamoyl-D-phenylglycyl, 2-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-phenylacetyl, 2-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl, 2-(3- ethylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-

thienylacetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2- (4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl) -1-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyphonyl)acetyl, D-2-ί2-(Benzyloxycarboxamido)-2-(benzyloxycarbonyl)ethan sulfonamido]-2-phenylacetyl, N-Mesyl-D-phenylglycyl, 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-ureidoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-acetamidoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[ (1-carboxy-l-methylethoxy)imino]-acetyl, 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-pivalamidoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(3-methyl-l-ureido) acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-[ (2-rnethoxycarbonyl-2-raethylpropion) amido]acetyl, 2— (2-Aminothiazol-4-yl)-2-f2-(methoxycarbonyl)-acetamido]acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[[3-(3-thienyliden) amino-2-oxoimidazolidin —1-yl]carboxamido]acetyl, 2-Thienyl-2-[[3-(3-thienyliden )amino-2-oxoimidazolidin-l-yl]carboxamido] acetyl , 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(oxamoylamino)acetyl 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxalylamino)acetyl, 2-(2- minothiazol-4-yl)-2-(oxaloamino)acetyl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin -carboxamido)-3- (S)-formyloxybutyryl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(S) hydroxybutyryl etc.

Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel R₁₀-R₁₁-CO- (worin R₁ und R₁₁ die o.a. Bedeutung haben) sind: N-f2-(2-

Io Ii
Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetaniido] acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-

SO

isopropoxyiminoacetyl, 2-(2- minothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoacetyl·, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-phenyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phcnyl-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-dichloroacetyloxyiminoacetyl, 2-[4-(y-D- lutamyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-AJnino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-(3-morpholinopropyloxyimino)acetyl, 2-(5-Chloro-2-(5-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl, 2-(5-Chloro-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)acetyl,2-[1-(tutoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-sulfoaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-[l-(t-ßutoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4 -yl)acetyl, 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino) acetyl , 2- ethoxyimino-2-(2-hydroxy-' sulfonylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-t2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-phenylacetyl, 2-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Mesylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino)-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)methoxyimino]-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy)ethoxyimino]acetyl, 2-(2-Chloroacetoamidothiazol-4-yl)-2-[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-acetyl, 2-[1-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carbamoyl-l-methyl)ethoxyimino]-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-methoxycarbonyl-1-methyl)ethoxyimino]acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[ (carbamoyl)methoxyinuno]'acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[ (tetrazol-5-yl)methoxyimino]acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(methoxycarbonyl)methoxyimino] acetyl, etc.

■ l''. .· ·": 3 1 A 8 O 2 31

Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel ^g

AC CH-CO-

(in der R₁₇ und R₁ ~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben) sind:

" Sulfophenylacetyl, ('-[lydroxysulfonyloxyphenylacetyl, _o-Hydroxyphenylacotyl, «-SulfamoylphenyLacetyl, «- .(Phenoxy carbonyl )phenyj acetyl, . _α- (p-Tolyloxycarbonyl) phenylacetyl, α-Formyloxyphenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl, a-Benzyloxycarbonylphenylacetyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-2-phenylacetyl, 2-B_romo-2-phenylacetyl, 2-Asido-2-phenylacetyl, 2-₁PhthaliInido-2-thienylacetyl, 2-Azido-2-(3-chlorophenyl)acetyl, etc.

Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel R₁g-Ro "CH₃-CO-(worin R_1g und R„ dje vorstehend angegebene Bedeutung haben) sind : Cyanoacotyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Trifluoromethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1H-Tetrazolyl-1-acetyl, 2-Thienylacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-1,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)-acetyl, 2-(2-N-Carbobenzoxyaminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-Ureidomethylphenyl)acetyl, 2- |2-f(2-0xoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminomethyl/ phenyl] acetyl, 2- £2-£"(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylaminomethylj phenyl] acetyl, 2-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyl, 2-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)acetyl, 2-Succinimidoacetyl, 2-(1-Acetyl-2,4-dioxoimidazolin-3-yl)acetyl, etc.

Die Amino- und/oder Carboxyl-Gruppe in den vorgenannten Acyl-Gruppen kann geschützt sein.

Die Schutzgruppen für die genannte Amino-Gruppe sind diejenigen "Amin?- Schutzgruppen", die nachstehend zu

erwähnen sind.

Zu den Schutzgruppen für die genannte Carboxyl-Gruppe gehören sämtliche Gruppen, die im allgemeinen auf dem Gebiet der ß-Lactam-Verbindungen und der organischen Chemie als Carboxyl-Schutzgruppen verwendbar sind, wobei deren Ester-Struktureinheiten beispielsweise die folgenden sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, t-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl,Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methyl-sulfonylethyl, Methylthiomethyl, Tr ityl, β,β,β-Trichloro-ethyl, ß-iodoethyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenyl-silyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Cyanoethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesyl-benzoylmethyl,Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimldomethyl, 3,5-ditert-Butyl-4-hydroxybenzyl, Mesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-1-oxido-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)-methyl und 2-Cyano-1,1-dimethylethyl.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die vorgenannten neuen monocyclischen Verbindungen verfügbar zu machen, und aus diesem Grunde werden keinerlei Einschränkungen oder Begrenzungen in Bezug auf die Auswahl der Schutzgruppe festgesetzt. Jedoch werden Benzyl, ß,β,β-Trichloroethyl, 2-Trimethylsilylethyl, Benzhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl besonders bevorzugt.

Die Amino-Schutzgruppen in den vorstehenden Formeln sind zweckmäßigerweise diejenigen, die auf dem Gebiet der ß-Lactam- und Peptid-Synthesen gebräuchlich sind. Dies sind beispielsweise aromatische Acyl-Gruppen wie Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-

3H8020

9Λ -

Butylbenzolsulfonyl·, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl, aliphatische Acyl-Gruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Dichloroacetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluoroacetyl, Maloyl, Succinyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, und Methoxycarbonyl, sowie weitere nicht aus Acyl bestehende Amino-Schutzgruppen wie Trityl,2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, di- oder trialkylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenyl-silyl, Benzyl und p-Nitrobenzyl. Die Auswahl der erwähnten Schutzgruppe ist für die vorliegende Erfindung ebenso wenig entscheidend wie die Auswahl der Carboxy-Schutzgruppe. Trotzdem werden Monochloroacetyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl besonders bevorzugt.

Von den gegebenenfalls acylierten oder geschützten Aminogruppen, die in den vorstehenden Formeln durch R-dargestellt werden, können diejenigen, die für eine bessere antibakterielle und ß-Lactamase-hemmende Wirkung geeignet sind, durch die Formel

A-C- CONH
Vi" Z

dargestellt werden. Hierin ist A Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe wie Methyl, Ethyl oder Isobutyl, eine alicyclische Gruppe wie Cyclohexyl oder Cyclohexenyl, eine Aryl-Gruppe wie Phenyl, eine Aralkyl-Gruppe wie Phenoxybenzyl oder eine heterocyclische Gruppe wie Thienyl, ßenzothienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Piperazinylj Thiazolyl, Tetrazolyl oder Oxathiano, und ein derartiges Λ kann einen oder zwei Substituenten tragen wie Amino, ein niederes Alkyl, ein niederes

Alkoxyphenoxy, Oxo_/ Hydroxyl, ein Halogen oder Chloroacetamido. W ist, wenn Z Wasserstoff ist, eine ggfs. veresterte Carboxyl-Gruppe, Sulfo-Gruppe, Sulfamoyl-Gruppe, Hydroxysulfonyloxy-Gruppe, eine ggfs. geschützte Amino-Gruppe, Amido-Gruppe wie eine Arylcarboxamido-(z.B. Phenylcarboxamido) oder eine niedere Alkylcarboxamido-Gruppe oder eine Heterocyclus-Carboxamido-Gruppe wie (2,3-Dioxo-i-piperazin)carboxamido, Imxdazolidincarboxamido, Oxoimidazolidincarboxamido, (Isoxazol-4-yl)carboxamido, (2-Aminothiazol-4-yDmethylcarboxamido oder 3-(2,3-Dioxo-i-Piperazincarbox amido)-2-carbobenzoxyaminopropionamido, oder W und Z repräsentieren kombiniert eine Gruppe der Formel N-X'-G (worin X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder eine Sulfoxid-Gruppe ist und G eine niedere Alkyl-Gruppe, eine Carboxy-(niedere) Alkyl-Gruppe wie ⁰^, <6-DimethylcC-carboxymethyl, eine Aryl-Gruppe wie Phenyl oder eine Acyl-Gruppe wie Acetyl ist) , oder w\ kann eine direkte Bindung oder „ repräsentieren.

-C-

In der vorstehenden Formel ist die niedere Alkyl-Gruppe A vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome enthält, und sie kann als Substituenten, außer einem der oben erwähnten, N-Methylcarbamoyl, Carbobenzyloxyamino, eine Arylgruppe wie Phenyl, oder eine heterocyclische Gruppe wie Tetrazolyl-acetamido, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido oder 1,2-Diazole tragen, das Phenyl, Methyl oder Ethyl in 3-Steilung aufweisen kann. Das Halogen als v/ahlweiser Substituent an A kann Fluor, Chlor oder Brom sein; das niedere Alkyl schließt Methyl und Ethyl ein und das niedere Alkoxy schließt Methoxy und Ethoxy ein.· Die ggfs. geschützte Amino-Gruppe W umfaßt Chloroacetylamino, Aralkylamino und Aralkyloxycarbonylamino. Die heterocyclische Struktureinheit der Heterocyclus-Carboxamido-Grup-

JS

pe W kann substituiert sein durch Phenyl, eine (C... _?) Alkyl-Gruppe, eine gesättigte alicyclische Gruppe, eine (C2_g)Alkenyl-Gruppe, eine Arylcarbonyl-Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann durch ein niederes Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, Furfurylxdenamino, SuIfο, ein Alkoxycarbonyl, ein Aralkyloxycarbonyl oder Carboxyl.

Die niedere Alkyl-Struktureinheit der niederen Alkylcarboxamido-Gruppe W ist vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome enthält und die durch ein Halogen-Atom wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann.

Unter den oben erwähnten werden diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen A Phenyl, Phenoxy, Thiazolyl, Thienyl oder Piperazinyl ist und ein derartiges A ist weiter substituiert durch Amino, ein niederes Alkyl oder ein niederes Alkoxy, und diejenigen, die möglicherweise, jedoch nicht notwendigerweise, eine Amino- oder Methoxyimino-Gruppe in ihrer <x -Stellung aufweisen.

■Die eine Sulfo-Gruppe besitzenden Verbindungen (I) können im allgemeinen mit Basen Salze bilden. Die Verbindungen (I) können demgemäß als Salze gewonnen werden und die gewonnenen Salze können in die freie Verbindung oder in andere Salze umgewandelt werden. Weierhin können die in freier Form erhaltenen Verbindungen (I) in Salze umgewandelt werden. Die vorgenannten Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie Lithium, Kalium, Natrium, Calcium und Ammoniak und organische Basen wie Pyridin, Colidin, Triethylamin, tetra-n-Butyl-ammoniumhydroxid und Triethanolamin.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Salze der Verbindungen (I). Das Verfahren zur Umwandlung der in Salz-

form vorliegenden Verbindungen in die freie Form ist beispielsweise ein solches, das sich einer Säure bedient. Welche Säuren verwendet werden können, hängt von der Art der Schutzgruppen und anderen Bedingungen ab, aber solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure werden häufig verv/endet. Saure Ionen-Austauschharze werden ebenfalls verwendet. An Lösungsmitteln werden hydrophile organische Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Dioxan, Wasser und Lösungsmittelgemische häufig verwendet.

Den Umständen entsprechend können die Verbindungen (I) Stereoisomere (z.B. D-isomeres, L-isomeres) umfassen. In einem solchen Falle sind sowohl die einzelnen Isomeren als auch Mischungen aus diesen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Nicht nur .diese einzelnen Isomeren, sondern auch Mischungen aus diesen können als Arzneimittel verwendet werden. Wenn eine Mischung aus solchen Isomeren erhalten wird, kann jedes der Isomeren erforderlichenfalls mittels eines üblichen Verfahrens der optischen Trennung isoliert werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (I) sind als Arzneimittel von Nutzen. Beispielsweise besitzen sie antibakterielle Wirksamkeit gegen gewisse Arten Grampositiver und Gram-negativer Bakterien.

In Bezug auf die akute Toxozität der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung liegen die intravenösen LD₅ Werte für Mäuse bei 5oo mg/kg oder mehr.

Die Verbindungen (I) der Erfindung sind beispielsweise

■j ■":,; ■- 3H8020 3Ϊ

von Nutzen für die Behandlung von Säugern (z.B. Mäuse, Ratten, Menschen), die mit den vorgenannten Bakterien infiziert sind.

Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können als therapeutische Mittel gegen Bakterien-Infektionen verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen der Atemorgane, infektiöser Erkrankungen der Harnwege, eitriger Erkrankungen, infektiöser Erkrankungen des Gallen-Traktes, infektiöser Darmerkrankungen und infektiöser Erkrankungen bei der . Geburtshilfe und in der Gynäkologie ebenso wie in der Chirurgie. Die Tagesdosis beträgt etwa 2o bis etwa 2oo mg/kg in Form der Verbindung (I), zweckmäßigerweise in 2 - 4 Teildosierungen, wobei die Einzeldosis etwa 5 bis etwa 1oo mg/kg beträgt. Die Verbindungen (I) oder deren physiologisch unbedenkliche Salze können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Pastillen, die in an sich bekannter Weise hergestellt wurden, oder sie können parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch Herstellung eines injizierbaren Präparates und anschließendes Einarbeiten desselben in einen sterilen Träger, der nach einem üblichen Verfahren hergestellt wurde.

Die Verbindungen (I) besitzen ß-Lactamase-hemmende Wirksamkeit und sind als ß-Lactamase-Inhibitoren von Wert.

Die Verbindungen (I) der Erfindung werden verwendet, wenn ß-Lactam-Antibio!:ika verabreicht werden, und zwar zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen bei Menschen oder Haustieren.

Wenn die Verbindungen (I) der Erfindung für sich allein zu Dosierungsformen verarbeitet werden, werden sie vor

oder nach der Verabreichung der ß-Lac'tam-Antibiotika verwendet oder mit diesen vor der Verabreichung gemischt. Sie können auch als Gemische mit ß-Lactam-Antibiotika zu Dosierungsformen verarbeitet werden. In diesem Falle zählen zu den verwendbaren ß-Lactam-Antibiotika u.a. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin,Sulbenicillin, Carbenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Mecillinam, Cloxacillin, Dicloxacillin, Piperacillin, Apalcillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Caphalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefacetril, Cefamandolenaftat, Cefuroxim, Cefotiam, Cefocitin, Cefmetazol, Cefsulodin,Cefaclor, Cefatrizin, Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftadizin, Ceftezoxim und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine ebenso wie Hetacillin, Methampicillin, Talampicillin, Carindacillin, Carfecillin und Pivmecillin und sie werden in üblicher Weise zu injizierbaren Präparaten, trockenen Sirupen," Granulat, Tabletten, Kapseln usw. hergerichtet. Vorzugsweise werden sie als injizierbare Präparate in Form der Salze oder Hydrate verwendet. Bei einem solchen Anwendungsverfahren können die Verbindungen (I) zu der Erfindung in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der ß-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden, vorzugsweise in Verhältnissen von 1 bis 1/8, beispielsweise 1/5 oder 1/6. Im allgemeinen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung in Tagesdosen von 50 bis 1000 mg verabreicht, oder üblicherweise eher in Tagesdosen von 20 bis 150 mg/kg, unterteilt in 1 bis 6 Einzeldosierungen, beispielsweise für gewöhnlich in 2 bis 4 Einzeldosierungen.

Die 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung (II) der Sulfonierung unterworfen wird. Diese Sulfonierungsreaktion ist eine Reaktion zur Einführung einer Sulfo-Gruppe, und sie kann

■";;.-. ; '":-.:'■■: ; 3U8020 SS

in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Verbindung (II) beispielsweise in Berührung mit Schwefelsäure-Anhydrid (Schwefeltrioxyd) oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate bringt.

Reaktionsfähige Derivate des Schwefelsäure-Anhydrids sind beispielsweise Schwefelsäure-Anhydrid-N, N-Dimethylformamid, Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin, Schwefelsäure-Anhydrid-Dioxan, Schwefelsäure-Anhydrid-Trimethylamin oder ein Addukt aus Schwefelsäure-Anhydrid und Chlorsulfonsäure.

Bei der vorstehenden Reaktion wird das Schwefelsäure-Anhydrid oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 mol, pro 1 Mol der Verbindung (II) zugesetzt.

Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0° C bis 80° C, vorzugsweise etwa 10 C bis etwa 40 C. Bei der vorgenannten Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, Ester wie Ethylacetat und Ethylformiat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und η-Hexan, Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und andere gebräuchliche organische Lösungsmittel allein oder in Kombination. Nach der Reaktion können die Verbindungen (T) dadurch in der gewünschten Reinheit gewonnen werden, daß die Reaktionsmischung einer an sich bekannten Verfahrensweise zur Reinigung/Abtrennung unterworfen wird, wie der Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen (II) können der Reaktion in Form verschiedener Salze, Ester, Silyl-Derivate usw. unterworfen werden= Die Si-

lyl-Derivate können durch Silylierung mit einem Silylierungsmittel hergestellt werden, darunter mit sämtlichen bekannten; die durch die allgemeine Formel

R¹

H--Ji-* _K

R¹ ' '

dargestellten SiIy!verbindungen können meistens verwendet werden; hierin stehen R¹ und R" jeweils für eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine niedere Alkoxy-Gruppe, R"¹ steht für Halogen, Phenyl, eine niedere Alkoxy-Gruppe oder eine niedere Alkyl-Gruppe, und Y steht für eine reaktionsfähige Gruppe, die von dem Silylierungsmittel freigesetzt werden soll.

In einem durch die vorstehende Formel £"aJ dargestellten Silylierungsmittel· kann die niedere Alkyl-Gruppe beispielhaft verkörpert werden durch Methyl, Chloromethy1, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert-Butyl; das Halogen kann beispielhaft verkörpert werden durch Chlor oder Brom; die von dem Silylierungsmittel' frei zu setzende reaktionsfähige Gruppe kann, außer durch das vorgenannte Halogen, beispielhaft verkörpert werden durch die N(Trimethylsilyl)trifluoroacetimidoyloxy-Gruppe, N-(Trimethylsilyl)acetimidoyloxy-Gruppe, Halogen, eine Acylamino-Gruppe wie Formylamino,Acetylamino, Propionylamino, Butylylamino oder Trifluoröacetylamino, eine (Trialkylsilyl)amino-Gruppe wie (Trimethylsilyl)amino oder (Chloromethyldimethylsiiyl)amino, Amino, eine Alkylamino-Gruppe wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino, eine N,N-Dialkylamino-Gruppe wie Ν,Ν-Dimethylamino, N-Chloromethyl-N-dimethylamino, Ν,Ν-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Methyl-N-Ethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder N-Ethyl-NPropylamino, oder eine heterocyclische Gruppe wie Imidazolyl.

3U8020

Als spezielle Beispiele für die oben beschriebenen Silylverbindungen seien erwähnt: Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl) -trif luoroacetamid, Ν,Ο-Bis(Triraethylsilyl)acetamid, Bis(Dimethylisopropylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid, Bis(Dimethyl-tert-butylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamid, N-Trimethylsilyldimethylamin, Hexamethyldisilazan, 1,3-Bis(Chloromethyl)-1,1,3,3-tetramethyldisilazan, N-Trimethylsilylimidazol, Trimethylchlorosilan, Triethylchlorosilan, Dimethyldichlorosilan, Diethoxydichlorosilan, tert-Butyldimethylchlorosilan,Isopropyldimethylchlorosilan, Dimethylphenylchlorosilan oder Chloromethyldimethylchlorosilan.

Wenn von diesen tert-Butyldimethylchlorosilan oder Isopropyldimethylchlorosilan verwendet wird, können die entsprechenden Silyl-Derivate stabil isoliert werden. Bei der oben erwähnten Reaktion wird ein durch £"A~J dargestelltes Silylierungsmittel in einer Menge von mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise von einem bis drei Äquivalenten zu einer Verbindung (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 C bis etwa 50 C, vorzugsweise nicht höher als 38° C,für gewöhnlich bei Raumtemperatur, und die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis zu 24 Stunden. Die Reaktion wird zweckmäßig in, beispielsweise, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethy!acetamid, N,N-Dimethy!formamid, Dichloromethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder ggfs. einer Mischung aus diesen durchgeführt, oder in einem anderen Lösungsmittel, das sich gegenüber dieser Reaktion inert verhält. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt werden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Trialkylamins wie Triethyl-

Ml

amin, Tributylamin, Tribenzylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin> eines organischen tertiären Amins wie N,N-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin oder Rutidin, oder einer organischen Base wie 1,5-DiazabicycloL2,2,2| octan oder 1,8-Diazabicyclo [5,4,4J undecen-7, und wenn die Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Das auf diese Weise erhaltene 1-Silyl-Derivat einer Verbindung (II), in der R- eine geschützte Amino-Gruppe ist, kann dadurch in ein 1-Silyl-Derivat einer gewünschten Verbindung (II) überführt werden, daß die Schutzgruppe entfernt wird und das Produkt acyliert wird.

Weiterhin können die 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate (IV) ^(IV) R₃ 1. '**

N_n
O^ SO₃H

gemäß der Erfindung auch beipielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung (III) einer Acylierung unterworfen wird. Die Acylierung wird durch Reaktion einer Verbindung (III) mit einem Acylierungsmittel bewirkt. Das bei dieser Reaktion zu verwendende Acylierungsmittel kann eine organische Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen sein, die jeweils die Acyl-Gruppe R₃ enthalten.

Zu den reaktionsfähigen Derivaten der organischen Säuren gehören,unter anderen,Säure-Anhydride, aktive Amide und aktive Ester. Beispiele derartiger reaktionsfähiger Derivate organischer Säuren sind die folgenden:

1) Säure-Anhydride:

Zu den Säure-Anhydriden gehören, unter anderen, gemische Anhydride mit einer Halogen-Wasserstoffsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure), mit einem Monoalkylcarbonat, mit einer aliphatischen Carbonsäure

3:48020

(z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isopentansäure oder Trichloroessigsäure)oder mit einer aromatischen Carbonsäure (ζ.Β. Benzoesäure) sowie symmetrische Säureanhydride.

2) Aktivierte Amide:

Zu den aktivierten Amiden gehören Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituicrtera Imidazol, Dimethylpyrazol, Benzotriazol etc.

3) Aktivierte Ester:

Zu den aktivierten Estern gehören,unter anderen,solche Ester wie Methyl-, Ethyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorophenyl-, Pentachlorophenyl- und Mesylphenyl-Ester, ebenso Ester solcher Säuren wie der oben erwähnten Carbonsäure mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und N-Hydroxyphthalamid.

Geeignete reaktionsfähige Derivate organischer Säuren werden unter solchen wie den oben erwähnten je nach der Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn eine freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4-diethylaminocyclohexyDcarbodiimid und N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid.

Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. In Betracht kommen als Lösungsmittel Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und andere gebräuchliche

organische Lösungsmittel, die sich der Reaktion gegenüber inert verhalten. Von diesen können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Die Acylierung kann durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Caliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base wie eines Trialkylamins, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methy!piperidin, oder eines organischen tertiären Amins, z.B. N,N-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, oder Lutidin, tetra-n-Butylammoniumhydroxid, oder 1,5-Diazabicyclojji ,3 ,ö] non-5-en, 1 , 4-Diazabicyclo [2, 2 ,2] octan oder 1 ,8-Diazabicyclo J5,4,4J undecen-7. Wenn die Base oder das vorgenannte Kondensationsmittel eine Flüssigkeit ist, kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, aber die Reaktion wird meistens unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Wenn das reaktionsfähige Derivat an der Amino-Gruppe des Ausgangsmaterial (III) oder eines seiner Salze oder das Acylierungsmittel mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom enthält, können die entsprechenden Stereoisomeren allein oder auch Mischungen aus ihnen der Acylierung unterworfen v/erden. Wenn das Acylierungsprodukt eine Mischung aus den entsprechenden Isomeren ist, können die einzelnen Isomeren erforderlichenfalls mit Hilfe einer der üblichen Methoden, etwa Säulen-Chromatographie oder Umkristallisieren, isoliert werden.

Die bei der Acylierungsreaktion zu verwendende Ausgangsverbindung (III) kann auch in Form eines Salzes oder Silylderivates vorliegen.

';:.;:.. ■: 3US020 HS

Beispiele für diese Salze sind solche, wie sie oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindung (I) erwähnt wurden, und Beispiele für das genannte Silyl-Derivat entsprechen den oben erwähnten.

Wenn die bei der genannten Acylierüngsreaktion verwendete Ausgangsverbindung in Form eines Salzes vorliegt, kann, je nach dem, das Produkt (IV) ebenfalls in Form eines Salzes vorliegen. Wenn das Produkt in Form eines Salzes erhalten wird, kann das Salz auch mit Hilfe der gleichen Methoden in ein anderes Salz umgewandelt werden, wie sie für die Salz-Umwandlung bei der oben genannten Verbindung (I) benutzt werden.

Weiterhin kann die in Form eines Salzes gewonnene Verbindung (IV) in die freie Form umgewandelt werden. Zur Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung können die gleichen Verfahren angewandt werden, die auch für die Umwandlung eines Salzes der oben erwähnten Verbindung (I) in die freie Verbindung verwendet werden.

Die Schutzgruppen tragenden Verbindungen (I) sind als Zwischenprodukte für Synthese nützlicher Arzneimittel wertvoll und können, beispielsweise, durch Entfernen der Schutzgruppe in ungeschützte Verbindungen (I) umgewandelt werden.

Die Eliminierung der Schutzgruppen von Azetidin-Derivaten (I) kann durch selektive Anwendung an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Hierzu zählen: eine Methode unter Verwendung einer Säure, eine Methode unter Verwendung einer Base, eine Reduktionsmethode, die Methode unter Verwendung von Hydrazin, die Methode unter Verwendung von Thioharnstoff oder Natrium-N-

HB

- ve -

Methyldithiocarbamat. Die Methode unter Verwendung einer Säure bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen der Schutzgruppenentfernung, einer solchen anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., einer solchen organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure etc., saurer Ionen-Austauschharze usw. Die Methode unter Verwendung einer Base bedient sich, je nach der Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, anorganischer Basen wie der Hydroxide oder Carbonate von Alkali-Metallen (z.B. Natrium, Kalium etc.) oder von Erdalkali-Metallen (z.B. Calcium, Magnesium etc.), oder organischer Basen wie Metall-Alkoxide, organische Amine, quaternäre Ammonium-Salze, oder basicher Ionen-Austauschharze etc..

Wenn die vorstehende Methode unter Verwendung einer Säure oder einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, ist das Lösungsmittel gewöhnlich ein hydrophiles organisches Lösungsmittel Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch.

Das Reduktionsverfahren bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, eines Metalls (z.B. Zinn, Zink etc.) oder einer Metall-Verbindung (z.B. Chrom (II)-Chlorid,Chrom(II)-acetat etc.) zusammen mit einer Säure, etwa einer organischen oder, anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure), oder es beruht auf der Verwendung eines Metall-Katalysators zur kataiytischen Reduktion. Der für eine solche katalytische Reduktion verwendete Katalysator kann beispielsweise einer der folgenden sein: Platin-Katalysatoren (z.B. Platindraht, Platinschwamm,

Platinmohr, Platinoxid, colloidales Platin etc.), Palladium-Katalysatoren (z.B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle, Palladium-Silicagel, colloidales Palladium etc.), reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushihara-Nickel etc.

Die Reduktionsmethode unter Verwendung eines Metalls und einer Säure bedient sich einer Metallverbindung (z.B. des Eisens oder Chroms) und einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure) oder einer organischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.). Die Reduktionsmethode wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bei der katalytischen Reduktionsmethode wird beispielsweise die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol etc.), Ethylacetat etc. durchgeführt. Die Methode unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird gewöhnlich in Gegenwart von Wasser, Aceton oder dergleichen durchgeführt, aber wenn die Säure flüssig ist, kann sie ebenso gut als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Bereich durchgeführt, der vom Abkühlen bis zum Erwärmen reicht.

Wenn die Schutzgruppe ein organischer Carbonsäure-Rest ist und an dem ihrer Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom ein solcher Substituent wie freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl, SuIfο etc. vorliegt, ist es vorteilhaft, vorher eine Behandlung zur Verstärkung des Nachbargruppeneffekts einer solchen substituierenden Gruppe durchzuführen,, um die Carbonylgruppe reaktionsfähiger zu machen, und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Zur Erläuterung: wenn bei-

Hi

spielsweise der Substituent an dem der genannten Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom eine freie Amino-Gruppe ist, wird die freie Amino-Gruppe zunächst in eine Thioureido-Gruppe überführt, bevor die Deacylierungsreaktion durchgeführt wird. So kann die Schutzgruppe mittels eines konventionellen Verfahrens eliminiert werden, wie es für die Spaltung von Peptid-Bindungen verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht so entscheidend und kann im Hinblick auf die Art der Schutzgruppe, die zur Entfernung der Schutzgruppe angewandte Methode etc. ausgewählt werden, obwohl die Reaktion vorzugsweise unter Kühlung oder leichtem Erwärmen durchgeführt wird.

Wenn R- eine carboxylhaltige Gruppe ist, gibt es Fälle, in denen das Derivat an der Carboxyl-Funktion im Laufe der Reaktion in eine freie Carboxyl-Gruppe überführt wird, und diese Fälle fallen ebenso in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die erhaltene ungeschützte Verbindung (I) kann in üblicher Weise in die gewünschten Salze umgewandelt werden. Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können z.B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden: Die Ausgangsverbindung (II) kann in einfacher Weise hergestellt werden, z.B. wenn R, eine Acyloxy-Gruppe ist, nach der in Tetrajedron Letters 1978, 4o59, oder der in der JP-OS 76570/1979 beschriebenen Methode; wenn R. eine substituierte Dithio-Gruppe (-S-S-R_n-) ist, nach der in Chemical Communications 1971, 345, oder einer dazu analogen Methode; oder wenn R. eine andere als Acyloxy- oder substituierte Dithio-Gruppe ist, nach der Methode, die in Annalen der Chemie 1974, 539, beschrie-

Hb

ben wurde, und zwar nach den beiden nachstehenden alternativen Synthesewegen 1) und 2)

R,

(V)

NH
(V )

Substitution _: )

Eliminierung
der Schutzgruppe

(XI')

Eliminierung der

,OAc

unq

-NH

(VI¹)

.R,

(VI)

>—NH

Acylierung

NH

,0Ac

(II")

-NH

Substitution

R.

—NH

(II¹¹¹¹)

In jeder der vorstehenden Reaktionsformeln haben R₂, R R₄ und X die vorstehend gegebene Bedeutung, und Rg ist eine geschützte Amino-Gruppe.

SO

Die folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele und das Testbeispiel werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung in Bezug auf weitere Einzelheiten angegeben. In diesen Beispielen wurden die NMR-SpeJctren mit den Varian-Geräten HA 100 (10OMHz), EM 390 (90 MHz) und T 60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als BezugsStandard gemessen; die σ -Werte sind ppm angegeben. In den Daten für die chemische Verschiebung bezeichnet s ein Singulett, br.s. ein breites Singulett, d ein Doublett, dd ein Doppel-Doublett, t ein Triplett, q ein Quartett, m ein Multiplett, ABq ein Quartett der Form AB, J eine Kopplungskonstante, TIIF Tetrahydrofuran, DMF Dimethylformamid, DMSO Dimethylsulfoxyd, br. oder breit ein breites Signal und arom aromatisch.

Bei der Silicagel-Säulen-Chromatographie wurde Kieselgel 60 (Art 9385, 0,062 - 0,038 mm (23o-400 Mesh), Merck & Co., Deutschland) verwendet und die Elution in der Chromatographie wurde durchgeführt unter Berücksichtigung der mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie (TLC) erhaltenen Ergebnisse. In der TLC wurden HPTLC-Kieselgel 60 F₃₅₄-Platten (Art 5642, Merck & Co., Deutschland), für die Entwicklung das gleiche Lösungsmittel, das bei der Säulen-Chromatographie als Elutionsmittel eingesetzt wurde, und ein UV-Detector benutzt.

Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die den gleichen Rf-Wert zeigen wie der auf der TLC-Platte auftretende Hauptfleck bei der TLC der der Säulen-Chromatographie zu unterwerfenden Reaktionslösung, wurden gesammelt.

Bei der XAD-II-Säulen-Chromatographie wurde ein Gemisch von 2o% Ethanol in Wasser als Elutionsmittel ver-

3143020 ;

SI

wendet. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die eine Absorbtion bei 254 nm im UV-Spektrum, erhalten mit einem LKB UVICORD 2, zeigen, wurden gesammelt und anschließend lyophilisiert, wodurch die angestrebte Verbindung erhalten wurde.

Testbeispiel

Bestimmung der für eine Hemmung der Enzym-Aktivität um 5o% erforderlichen Inhibitor-Konzentration

Die durch Enterobacter cloacae PN 1282 erzeugte ß-Lactamase wird als typisches Beispiel einer Cephalosporinase verwendet. Die ß-Lactamase wird in 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7) mit einer geeigneten Verdünnung eines Inhibitor-Präparats 1o min bei 30° C inkubiert. Dann wird Cephalothin in einer ausreichenden Menge hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 0,1 mM herzustellen, und dann läßt man enzymatische Reaktion 1o min ablaufen. Die Enzym-Aktivität wird mittels des Mikro-iodometrischen Verfahrens" (Journal of general Microbiology, Band 33, Seite 121 (1963) gemessen. Danach wird diejenige Inhibitor-Konzentration·, die zu einer Hemmung der Enzym-Aktivität um 50% erforderlich ist, als I₅ ausgedrückt. Die I_n. -Werte für Enterobactor cloacae sind in Tabelle 1 aufgeführt.

3U8020

si

-JA-Tabelle 1

Verbindung-

^x50 (υσ/ml)

Natrium(3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-

4-yJJ-2- (l-carboxy-l-methylethoxyiminoacetamido) 2-oxoazetidin -1-sulfonat

0.19

NatriumPR, 4R) -3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidoj-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat -'^o

0.3

Natrium(3R,4S) -3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin -1- 0.027 sulfonat

Natrium(3R,4R)-3-[3-(2,6-diGhlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamidoJ -^-methylthio^-oxoazetidin.-1-sulfonat - -

0.045

Bezugsbeispiel 1

21,9 g Methyl(3S,4S)~4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-(^-isopropyliden)acetat wird in 400 ml Methylenchlorid mit Ozon behandelt, bis die Reaktionslösung sich blau färbt, und anschließend werden Lo ml Methylsulfid und eine geringe Menge Natriümmethoxid in 350 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktion liefert Lo,6 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin. IR V¹^CnT¹; 3480, 3430, 1815 (Schulter), 1800, 1770,

^maX 1725, 1695, 1522, 1260, 1240 NMR(CDCl₃, ppm); 2.13(s, CH₃), 4.80(dd,J=2,8Hz,C₃-H),

5.20(s,-CH₂-), 5.90(d,J=2Hz,C₄-H), 6.10(d,J=SHz, NH ),

7.26(breit s, NH ), 7.43(S,arom H)

Bezugsbeispiel 2

5 g Methyl (3S₇ 4S) ^-acetoxy^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-1-(X-isopropyiiden)acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 2,1 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenöxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR v^-cin "; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230,

1218
NMR(CDCl₃, ppm); 2.17 (_D, CH₃), 4 . 62 (s, -CH₂-) , 5.03 (dd, J=2,7Hz,C₃-H), 6.03(d,J=2Hz,(C₄-H), 6.95-7.80(m,NH, arom H)

Bezugsbeispiel 3

1 g Methyl (3R, 4R) ^-methylthio-S-phenoxyacet-amido^- oxoazetidin-1- {&■ -isopropyliden) acetat wird in wäßrigem Aceton mit 1,2 g Kaliumpermanganat _ _{und 2} ml Essigsäure behandelt, wodurch 0,486 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹⁵³¹Cm"¹? 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215

max
NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.16(s,CH₃), 4.53(s,-CH₂"), 5.16(d, J=5Hz,C₄-H), 5,71(dd,J=5,10Hz,C₃-H), 6.80-7.43(m, arom H), 8.35(d,J=IOHz,NH), 9.51(s,NH)

Bezugsbeispiel· 4

4,5 g Methyl (3R_/4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-(oL-isopropyliden) acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, wodurch 2,3 g (3R,4R) -S-Benzyloxycarboxamido^-methylsulfonyl-2-oxoazetidin' erhalten werden.

IR /⁸¹Oi"¹, 3320, 3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275,

IU 3.x

1252, 1230
NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.96(5,CH₃), 5.07(d,J=5Hz,C₄-H) ,

5.17(3,-CH₂-), •5.50(dd_fJ=5,10Hz_fC₃-H)_f 7.4.2 (s,arom H), 7.76(d,J=IOHz,NH), 9.40(s,NH)

SH

Bezugsbeispiel 5

6 g Methyl (3R,4R)-4-methylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(oL-isopropyliden) acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 1,34 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹^³¹W¹; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212 max

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.58(s,CH₃), 4.70 (s,-CH₃-), 4.92(d, J=5Hz,C₄-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,C₃-H), 6.93-7.65(m, arom H), 8.61(d,J=IOHz,NH), 9.28(s,NH)

Bezugsbeispiel 6

3,92 g Methyl(3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(dU-isopropyliden) acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 1,36 g (3R,4R)-4-Ethyisulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹^⁸¹⁷Cm"¹; 3310, 3160, 1760, 1685, 1208

ITl 3. X

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.23(t,J=8Hz,CH₃), 2.70(q,J=8Hz, -CH₂-), 4.65(S₇-CH₂-), 4.75(d,J=5Hz,C₄-H), 5.78(dd, J=5,lOHz,C₃-H), 6.85-7.63(m,arom H),^-9.10(d,J=IOHz, NH), 9.18(s,NH)

Bezugsbeispiel 7

Zu einer Lösung von 1,39 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 60 ml 8o%igem Alkohol werden unter Eiskühlung tropfenweise ⁵ ml einer ethanolischen Lösung von o,441 g Natriumethylsulfid hinzugefügt. Die Mischung wird 3o min unter Eiskühlung und danach 15 min bei Raumtemperatur gerührt; danach wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

3H8020

SS

getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (η-Hexan: Ethylacetat =2:1) liefert o,680 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin,

IR V^j⁰¹Cm¹; 3270, 3150, 1752, 1659

NMR(CDCl₃, ppm); 1.27(t,J=7Hz,CH₃), 2.62(q,J=7Hz,-CH₂" 4.46(s,-CH₂-), 4.80(d,J=2Hz,C₄-H), 4.83(dd,J=2,9Hz, C₃-H), 6.70-7.40(m,arom H,NH), 7.68(d,J=9Hz,NH);

und o, 164 g (3R,4R) ^-Ethylthio-S-phenoxyacetamido^- oxo-azetidin.

■ lRv™cm ^x; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525

ITIaX

NMR(CDCl₃, ppm); 1.23(t,J=7Hz, CH₃), 2.52(q,J=7Hz,-CH₂-) 4.66(s,-CH₂-), 5.05(d,J=5Hz,C₄-H), 5.75(dd,J=5,10Hz, C₃-H), 6.60(breit s, NH ), 6.90-7.70(m,arom H, NH )

Bezugsbeispiel 8

Zu einer Lösung von o,224 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxy acetamido-2-oxoazetidin in 3 ml Methanol werden o_r16 ml 3o%iges wäßriges Wasserstoff-Peroxid hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wer-

wässriges
den o,1 ml 3o%iges Wasserstoff-Peroxid zugesetzt, und die

Mischung wird weitere .4 h gerührt, wonach 1o ml Wasser zu gefügt werden. Extraktion wird mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch o,2o g (3R,4S)-4-Ethylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden. IR v^cn."¹; 3350, 3270, 1765, 1750, 1690 NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.22(3H,t,J=SHz,CH₃), 2.75(q,J=SHz, -CH₂-), 4.65(3,-CH₂-), 4.78(d,J=2Hz,C₄-H), 5.15(dd, J=2,10Hz,C₃-H), 6.93-7.60(m,arom H), 8.95(s,NH), 9.08(d,J=10Hz,NH)

Bezugsbeispiel· 9

Zu einer Lösung von o,494 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 14 ml· 5o%igem Methanol· werden o,51 g Natriümmethyl·sul·finat hinzugegeben, und die Mischung wird 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol· wird unter vermindertem Druck abdestiiMert, wonach 222 mg (3R,4S)-4-Methyl·sul·fonyl·-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhaiten werden.
IR V⁸⁸¹Cm"¹; 3290, l·798, l·670, l·525, l·305, 1130

NMR(DMSO-d , ppm); 3.08(s,CH₃), 4.60(s,-CH₃-), 5.02 (d, J=2Hz,C₄-H) , 5.23-(dd,J=2,9Hz,C -H) , 6.95-7.63(m, arom H), 9.05(d,J=9Hz,NH), 9.28(s,NH)

Bezugsbeispiel 1o

1,4 g (3S ,4S) ^-Acetoxy^-benzyioxycarboxamido^-oxoazetidin werden mit o,5 g Natriummethylsulfinat in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel· 9 behandelt. Das Verfahren liefert o,75 g (3R,4S)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in Form farbloser Prismen. Schmp. 178-180° C (Zers.)

IR V⁸⁸V¹J 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115 NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.06(s,CH₃), 4.82(dd_rJ=8,2Hz,C₃-H),

5.00(d,J=2Hz,C₄-H), 5.16(s,-CH₂-), 7.43Cs,arom H)_f

8.33 (d,J=8Hz,NH) , 9.33(kreifc _S

Bezugsbeispiel· 11,

In 30 ml· Methanol· werden 3 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl·- oxycarboxamido-2-oxoazetidin geiöst, und anschließend werden 2,36 g Zinkacetat zugesetzt, und die Mischung wird 45 min unter RiickfiuB erhitzt. Das Lösungsmittel· wird abdesti^iert, und die organische Schicht wird nach Zusatz von Ethyiacetat und Wasser abgetrennt. Die organische

SI

- 49 -

Schicht wird mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan = 1:1) liefert 1,37 g (3S,4S)-3-B,enzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin (A)' und 0,82 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin (B).

^{A) IR V}maJ^Cin~^{1? 3370}' ³³²⁰' ¹⁷⁷⁵' 1758, 1690 NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.26(s,CH₃), 4.23(dd,J=I.5,9Hz, C₃-H), 4.79(d,J=1.5Hz,C₄-H), 5. 03 (8,-CH₂-) ,. 7.33(s, arom H), 7. 94(d,J=9Hz,NH), 8.86(s,NH) KR τ* Τ

B) IR ^vmax^{cm ; 3320}' ³²⁴⁰' ¹⁷⁶⁸' ¹⁷⁴⁰' ¹⁷²⁰' ¹⁷⁰⁰ NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.23(s,CH₃), 4.79(dd,J=4,10Hz, C₃-H), 4.91(d,J=4Hz,C₄-H), 5.03(s,-CH₂-), 7.33(s, arom H), 7.87(d,J=IOHz,NH), 8.86(s,NH)

Bezugsbeispiel 12

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 11, jedoch unter Verwendung von 1,5 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin und 1,11 g Zinkacetat wurden 0,57 4 g (3S,4S)-4-Methoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin (A) und 0,287 g (3S,4R)-4-Methoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin (B) erhalten.

A) IRv^V¹; 3280, 3175, 1760, 1663

ΙΠ 3.x

NMR(acetone-d₆, ppm); 3.35(s,CH₃), 4.51 (s,-CH₃-), 4.68(dd,J=I.5,9Hz,C₃-H), 4.98(d,J=I.5Hz,C₄-H), 6.83-7.43(m,arom H), 7.80-8.30(m,NH)

B) IR v^V¹; 3320, 3200, 1763, 1658 max ' 111

se

Bezugsbeispiel 13

Zu einer Lösung von 1 g (3S,4S) --l-Acetoxy-S-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 30 ml THF werden 5oo mg Palladiummohr hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoff-Strom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa.1 ο ml eingeengt.

Andererseits werden 2 g 2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) zu 2o ml Methylenchlorid gegeben, und unter Eiskühlung werden 0,87 g Triethylamin und 1,5 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Die Mischung wird 5 min unter Eiskühlung gerührt. Sie wird weiter 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan gev/aschen, 10 ml THF werden hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Unter Eiskühlung wird das Filtrat tropfenweise zu einer Mischung aus der oben hergestellten Lösung und 3 ml Propylenoxid zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat: η-Hexan = 2:1) ergibt 0,170 g des anti-Isomeren und 0,20 des syn-Isomeren von (3S,4S) -4~Acetoxy-3-[*2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -2-oxoazetidin sowie 0,30 g einer Mischung der beiden Isomeren:

(Syn- Isomer)

IR V^JJjW"¹'* ³²⁷⁰' 1770, 1740, 1720, 1665, 1545

lud .X

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.17 (s, CH₃), 4.00 (3,CH₃), 4.40 (s,-CH₂-)_f 4.90(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.93(d,J=2Hz, C₄-H), 7.52(s, ^), 9.30(s,NH), 9 . 43 (d, J=8Hz ,NH) , 12.87(s,NH),

SS

- 91 -

(Anti- Isomer)

IR v^KBrcm~^I; 3250, 1770, 1750(Schulter), 1665, 1540

ITl clX

NMR(DMSOd₆, ppm); 2 .13 (s, CH₃) , 4.07(s,CH₃), 4.40(s, -CH₂-), 4.90(dd,J^2,9Hz,C₃-H),5.88(d,J=2Hz,C₄-H) , 8.02(S,^*¹), 9.30(d,J=9Hz,NH), 9.35(s,NH), 12.77(s, NH)

Bezugsbeispiel 14

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin und 0,638 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-Phenylessigsäure werden 0,114 g (3R,4R)-3-/p-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido] -4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten.

^IR ΐχ⁰¹¹¹"*¹'· ³²⁷⁰' ¹⁷⁷⁸' 1700, 1668, 1500 NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 2.27(s,CH₃), 3.40 (q,J=7Hz,-CH₂-), 3.44-3.66(m,-CH₂-), 3.78-4.02(m, -CH₂-), 4.94(d,J=SHz,C₄-H), 5.61(dd,J=5,9Hz,C₃-H), 5.72(d,J=7Hz,"^<r^H~), 7.25-7.54 (m,arom H), 9.08(d, J=9Hz,,NH), 9.33(8,NH), 9.85(d,J=7Hz,NH)

Bezuqsbei* spiel 15

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidJn und 0,555 g 2-(2-Chloracet amidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) werden O,2O5g (3R,4R)-3-[2-(2-Chlor-

acet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten.

(Syn-isomer)

IR v^KBrcm~¹j 3370, 3270, 1790, 1680, 1540

ΙΠ3.Χ

-Si-

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.OO(s,CH₃), 3.93(s,CH₃), 4.33 (s, -CH₂-), 4.93(d,J=5Hz, C₄-H), 5.57(dd,J=5,9Hz,C₃-H), 7.53(S,³^), 8.3 0(d,J=9Hz,NH) , 9.40(s,NH), 12.73 (s,NH)
(Anti-Isomer)

^{IR V}mai^Cm~^{1; 3380}' ³²⁵⁰' 1790, 1680, 1540 NMR(DMSO-dg_f ppm); 2.97(_S/CH₃), 3.95(3,CH₃), 4.27 (s, -CH₂-), 5.07(d,J=5Hz,C₄-H), 5.75(dd,J=5,9Hz,C₃-H), 7.99(S₁Y)., 8.67(d,J=9Hz,NH), 9.40(s,NH), 12.77(s, NH)

Bezugsbeispiel 16

Zu einer Lösung von 1,12 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoacetidin in 30 ml THF werden 4oo mg Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt.

Andererseits werden zu einer Lösung von 0,410 g DMF in 1o ml Methylenchlorid 0,475 g Diphosgen bei - 10° C hinzugegeben, und die Mischung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1,23 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) und 0,530 g Triethylamin in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei - 60° C bis -50° C zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h bei - 40° C bis etwa - 30° C gerührt. Dann werden bei - 60° C bis etwa - 50° C 0,490 g Triethylamin hinzugegeben und die oben hergestellte THF-LcCsung wird anschließend zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 2:1) liefert 1,23 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-isopopoxyiminoacetamidoj -2-oxoaze-

6<

-SfS-

tidin (syn-Isomer).
IR v^KBrcm"¹; 3280, 1762, 1670, 122G

IUcIX

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.25(d, CH₃), 2.13(s,CH₃), 4.37(s, "CH₂-), 4.30-4.e₇(m_f-?^H-), 4.87 Cd,J=I.8Hz,C,-H),

4 "'' '-«-Ms, >|, ), 9.29(S₇NH), 9.32 (d,J-8Hz,NH), 13.05(S,NH)

Bezugsbeispiel 17

Zu einer Lösung von 0,300 g (3S,4S)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin in Io ml THF werden 150 mg Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt.

Andererseits werden zu einer Lösung von0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure in 5 ml DMF 0,215 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbox.imid ^un(^ danach 0,248 g DCC hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird die oben hergestellte konzentrierte Lösung hinzugefügt, und danach wird 17 h gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand werden Ethylacetat und THF zugesetzt. Die Mischung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck liefert 0,250 g (3S,4S)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ -4-methoxy-2-oxoazetidin.

IR V^¹OBi"¹; 3275, 1770, 1710, 1670, 1508 max ' ι ι ι ι

NMRCDMSO-d,, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH,), 3.23(s,CH₇), 3.80(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.43-3.66(m,-CH₂-) , 3.80-4.07 (m,-CH₀-), 4.41(dd,J=l,8Hz,C,-H), 4 . 67 (d, J=IHz .,C.-H) , 5.42(d,J=7Hz, 7 ), 7.35(s,arom H), 8.98(s,NH), 9.09(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J=7Hz,NH)

Bezugsbeispiel 13

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17 , jedoch unter Verwendung von 0,300 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin und 0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure werden 0,260 g (3S,4R)-3-£d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ -4-methoxy-2-oxoazetidin erhalten. ■

Ti R ~y° — 1
IR v^ftD cm ; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500

ΙΠ el X

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.07(t,J=7Hz,CH₃), 2.85(s,CH₃), 3.38(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.40-3.67(m,-CH₂-), 3.73-4.03 (m,-CH₂~), 4.80(d,J=4Hz,C₄-H), 5.07(dd,J=4,9Hz,C₃-H), 5.58(d,J=7Hz,~9^H"), 7.33(s,arom H), 8.95(s,NH), 9.07 (d,J=9Hz,NH), 9.84(d,J=7Hz,NH)

Bezugsbeispiel 19

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2,8 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 3,2 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure wird 1,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ -2-oxoazetidin erhalten.

3 i A3020

- 95 -

IR V^⁰V¹; 1785, 1715, 1675, 1510 max ' ,ti .

NMR(in DMSQ-d₆, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH₃), 2.05(3,CH₃), 3.52(m,-CH₂-), 3.90(m,-CH₂-), 4.60 (dd,J=2,8Hz, C₃-H), 5.48^,J=OHz,"?¹¹"), 5.72(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40 (s,aromH), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.16(breit s,NH), 9.78 (d,J=6Hz,NH)

Bezugsbeispiel 20

Zu einer Lösung von 500 mg (3S,4S)-4-Acetoxy~3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidö] 2-oxoazetidin (syn-Isormer) in 10 ml DMF werden 0,245 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat gewaschen, und die unlöslichen Stoffe werden nach Zusatz von Ethanol abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Danach liefert die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:CHCl₃!CH₃OH = 2:2:1) 0,270 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -2-oxoazetidin (syn-Isomer).

IR v^cirT¹ · 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215, max

1035

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.12(8,CH₃), 3.70 (8,CH₃) , ^(dd, J=I,8Hz,C₃-H), 5.88(d,J=IHZ,C₄-H), 6.85(β,γ), 7.20(s,NH₂), 9.30(s,NH), 9.33(d,J=SHz,NH)

Bezugsbeispiel 21

Zu einer Lösung von 0,330 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -2-oxoazetidin in 1 ml DMF wird eine Lösung von O,o79 g Natriumazid .in T ml Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird 15h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natrium-

- se -

chlorid-Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:CHCl₃:CH₃OH 4:4:1) liefert 0,201 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloro acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido) -2 oxoazetidin (syn-Isomer, cis-trans-Mischung).

IR V¹^cTT¹; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540 max

Bezugsbeispiel 22

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 21, jedoch unter Verwendung von 2,2 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -2-phenylacetamidoJ-2-oxoazetidin und 0,36 g Natriumazid werden 1,6 g (3S, 4S) -4-Azido-3-[j)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacet amidoj -2-oxoazetidin erhalten.

^{IR v}^^cm ; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505 * max

Bezugsbeispiel 23

In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 7 werden 0,415 g (3R,4S)-3- Cd-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -2-phenylacetamidoJ -4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR V^¹⁷Cm"¹; 1765, 1705, 1670, 1510 NMR(DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=6Hz,CH₃), 2.06(S

3. J2 (q,J=6Hz,-CfI₅-) , 3 . 64 (m,-CH₀-.) , 3. 90 (m,-CH₀-) , 4.68(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.46(d,J=6Hz, , ), 5.72(d,

J=2Hz,C₄-H), 7.38(breit s,arom H), 8.72(breit s, NH ), 9.18(d,J=8Hz, NH ), 9.78(d,J=6Hz, NH )

3U8020

- yr -

Bezugsbeispiel 24

0,90 g Methyl-((3R,4R)-3-[d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-4-methylthio-1-(cL-isopropyliden)acetat werden mit Ozon in Methylenchlorid, mit einem Reduktionsmittel und danach mit einer Base in Methanol behandelt. Die Reaktion liefert 0,42 g (3R,4R)-3-Cd-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ 4-methylsulfinyl-2-oxoazetidin.

IRvV¹; 1775, 1710, 1675, 1510 _n

max ' ' ' 0

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH₃), 2 .08(s,£_CH ), 3.41(q,J=6Hz,-CH₂-) , 3 .56 (m,-CH₂-) , 3. 90 (10,-CH₃-) , 4.64(d,J=4Hz,C₄-H) , 5.46(dd,J=4,8Hz,C^-H), 5-.64(d, J=6Hz, 7 ), 7.4(breit s,aromH), 9.06(d,J=SHz,NH), 9.18(breit s,NH), 9.93(d,J=6Hz,NH)

Bezugsbeispiel 25

Zu einer Lösung von 2,78 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl— oxycarboxamido-2-oxoazetidin in 15 ml DMF werden 1,11 g Triethylamin und 1,66. g t-Butyldimethylchlorosilan unter Eis-Kühlung hinzugegeben, und danach wird die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser und Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) gereinigt, wonach 2,98 g (3S, 4S) -4-Acetoxy~3-benzyloxycarboxamido -1 -t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin erhalten werden. IR ν ^¹¹Cm"¹; 3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250,

III CaX

1152, 1045

NMR(CDCl₃, ppm); 0.23 (s,CH₃), 0.97(s,t-Bu) ; 2.05(s,CH₃), 4.40(dd,J=l,8Hz,C₃-H), 5.05(8,-CH₃-), 5.90(d,J= 8Hz,NH), 6.04(d,J=IHz,C₄-H), 7.23(s,arom H)

-StG-

Bezugsbeispiel 26

Zu 15 ml einer 0,62 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-1-t-butyldimethyl-silyl-2-oxoazetidin enthaltenden THF-Lösung werden 0,3 g Palladiummohr hinzugegeben und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Nach Zusatz von 0,2 g Palladiummohr wird die Mischung 30 min weitergerührt und der Katalysator wird abfiltriert. Einengen unter vermindertem Druck liefert 0,387 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin.

IR ν ^reilfcm~¹; 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230

ΙΠ ciX

NMR(CDCl₃, ppm); 0.24(s,CH₃), 0.26(s,CH₃), 0.97(s,t-Bu), 1.82(biEit· s,NH ) , 2.13(s,CH₃>, 4 .16 (d, J=IHz ,C₃-H) , 5.69(d,J=IHz,C₄-H)

Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von 0,387 g (3S,4S) ^-Acetoxy-^-amino-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin in 20 ml THF werden 0,24 g Triethylamin unter Eiskühlung hinzugegeben und danach wird eine Lösung von o,32 g Phenylacetylchlorid in THF tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h unter Eiskühlung gerührt, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer SiIicagel-Säule ( Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) liefert 0,511 g (3S,4S)-4-Acetoxy-1-t-butyl-dimethylsilyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin.

IR ^x"⁰"¹"¹'" ²²⁹⁰> 2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042

NMR(CDCl₃, ppm); 0.24(s,CH₃), 0.97(s,t-Bu), 2.04(s, CH₃), 3.55(s_f-CH₂-), 4.36(dd,J=l,8Hz,C₃-H), 6.06(d, J=IHz,C₄-H), 6.57(breit s, NH), 7.19(s,arom H)

3;43020 ;j^!::-- \y ■

Bezugsbeispiel 28

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 16, jedoch unter Verwendung von 0,385 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-1-t-butyl-dimethylsilyl-2-oxoazetidin und 0,384 g 2-Bromo-2-phenylessigsäure werden 0,40 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetoamido)-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin erhalten.

^{IR V}max^i%m~^{1? 3305}' ²⁹⁵⁰' 2930, 1750, 1675, 1515, 1222 NMR(CDCl₃, ppm); 0.23, 0.30(jew. s, CH₃), 1.00(s,t-Bu),

■. 2.13(s,CH₃) , 4.70(m,C₃-H) , 5.51 (breit s,"^¹¹"), 6.23 6.27 (jew. d, J=2Hz,C₄-H) , 7 .47 (s, arom H)

Bezugsbeispiel 29

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugbeispiel 17,

von
jedoch unter Verwendung 0,84 g (3s,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 1,18 g 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)Essigsäure werden 0,994 g (3S,4S) -4-Acetoxy-3-[j2- (2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)acetamido] 2-oxoazetidin erhalten.

^{IR v}max^cin"^{1; 3290}' ¹⁷⁸⁵' ¹⁷²⁰' 1675, 1520, 1270, 1228 NM^:R(DMS0-d₆, ppm); 2.07(s,CH₃), 3 .10-3 . 53 (m,-CH₃-) , 3.53-3 .90 (m,-CH₂-) , 4.63, 4.65(jew. dd,J=l,8Hz, C₃-H), 5.77, 5.81 ( jew. d,J=IHz,C₄-H), 5.87(d,J= 8Hz,-CH-), 7.30-8.15(m,arom H), 7.59 Cs,-NH-), 8.90-9.20(m,NH), 9.20(s,NH)

Bezugsbeispiel· 30

3 g Methyi-(3R,4R)-4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(^-isopropyliden)-acetat werden in der gleichen Weis.e wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wonach 1,74 g (3R,4R)-4-Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetarnido-2-oxoazetidin erhalten werden.

- pe -

IR v^KBrcm"¹; 332 0, "18 00, 1770, 1660 max

NMR(DMSO-dg, ppm); 4.68(s,-CH₃-), 5.38(m,C₃-H,C₄-H), 6.90-8.08(m,arom H), 9.10(d,J=5Hz,NH), 9.17(s,NH)

Bezugsbeispiel 31

Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-i-yl-carboxamido)-acetoamidq]-2-oxoazetidin in 4 ml DMF wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,085 g Natriumazid in 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird 1-5 h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,321 g (3S)-4-Azido-3-\2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-i-yl-carboxamido)acetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.

IR v cm ; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268 max

Bezugsbeispiel 32

Zu einer Lösung von 0,308 g (3S ,4S) -4-Acetoxy-3- [~2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] 2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird unter Eiskühlen eine Lösung von 0,o61 g Natriumazid in 2 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird 18h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,216 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoj -2-oxoazetidin erhalten werden. ¹⁵¹

IR V¹⁵^CiIi"¹; 3270, 2110, 1768, 1662, 1540, 1275

ITl ei JC

NMR(DMSO-d,, ppm); 1. 25 (d, J=6Hz ,CH-.) , 4.17(s,trans -CH₉-),

cn 4.36(s,cis -CH₂-), 4.25-4.50(m, 7 ), 4.75(dd,J=2, 81Iz,trans G₃-H). 5 .11 (d,J=2Hz ,trans C₄-H) , 7.39(s,cis .η,¹¹) , 7.42(s,trans γ^Η) , 9 . 00 (s , eis NH) , 9.05(s, trans NH), 9 . 2 7 (d,.J~8Hz , trans NH), 9 .43 (d, J=8Hz ,eis NH), 12.72(s,trans NH), 12.84(s,eis·NH)

3 : 4 8020 ^:. ^:

Bezugsbeispiel 33

Zu einer Lösung von 0,532 g (3S,4R)-3-Benzyloxy-carboxamido-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin in 15 ml THF werden 0,35 g Palladiummohr hinzugefügt, und danach wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das FiItrat wird auf ein Volumen von 7 ml eingeengt.

Andererseits werden 0,11 ml Diphosgen bei - 10° C zu 0,154 g DMF gelöst in 8 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird 2o min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden tropfenweise bei - 60° C bis etwa - 70° C 7 ml einer Methylenchlorid-Lösung zugesetzt, die 0,46 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-Iminoessigsäure und 0,213 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird dann 1,5 h bei - 25° C bis etwa - 20° C gerührt und danach auf - 70° C abgekühlt; nunmehr werden 0,213 g Triethylamin, die wie oben beschrieben hergestellte THF-Lösung und 2 ml Propylenoxid hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird im Laufe einer Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und danach wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird THF zugesetzt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,236 g (3S,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq] -4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin erhalten werden.

IRVV¹; 3260, 1770, 1735, 1670, 1545, 1245,

ITIcIX

1042
NMR(DMSO-d , ppm); 3.68 is,-CH₂") , 3.90(s,OCH₃), 4.37

(s,-CH₂-), 5.45(dd,J=4,9Hz,C₃-H), 6.04(d,J=4Hz, . C₄-H), 7.28(s,arom H), 7.36(s,^^H), 9.17(s,NH), 9.41(d,J=9Hz,NH)

Bezugsbeispiel· 34

In eine Lösung von 0,815 g Pivaioyloxyraethyi-(3R,4R) 4-acetyithio -3- £d-2-(4-ethyi-2,3-dioxo-1-piperazincarboxaraido) -2-phenylacetamidqJ -2-oxoazetidin-1-(<=(,-isopropyliden)acetat in 6o ml Methylenchlorid wird bei - 70° C 14 min Ozon eingeleitet; anschließend wird 15 min Stickstoff-Gas eingeleitet. Die Lösung wird mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand werden 100 ml Methanol und 2 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 15h gerührt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt. Vorstehendes Verfahren liefert 0,468 g (3R,4R)-4-Acetyithio-3-£b-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-2-oxoazetidin.

TCRt* — 1
IR ν "cm ; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180

lUciX

NMR(DMS0-d₆, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH₃), 2.07(s,CH₃), 3.40(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.40-3.66(m,-CH₂-), 3.80-4.03 (m,-CH -). 5.30-5.50(m,C -H,C.-H), 5.53(d,J=7Hz,

-CH-, ), 7.25-7.56(m,arom H), 8.82(s,NH), 9.29(m,NH),

9.8 7(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 35

Zu einer Lösung von 10 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 200 ml THF werden 2,5 g Palladiummohr hinzugegeben, und anschließend wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat werden 50 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Mischung wird tropf enweise eine Lösung

3:43020 ·

von 10,52 g Tritylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zugefügt und anschließend wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird Ether zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 13,1 g (3S,4S) -•'l-Acetoxy-S-tritylamino 2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V cm ; 3320, 1775, 1735, 1230, 1030

IU Cl Λ

NMR(CDCl₃, ppm); 1.85 (s,CH₃), 2.90(breit s,NH), 4.27 (d,J=IHz,C₃-H), 4.87(d,J=IHz,C₄-H), 6.58(s,NH), 7.27-7.77 (m, aroin H)

Bezugsbeispiel 36

Zu einer Lösung von 0,7 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 10 ml Methanol wird eine Lösung von 0,25 g Kaliumthioacetat in 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min bei 55 - 60° C gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Ethylacetat hinzugefügt; anschließend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wodurch 0,195 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-trityl-amino-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V-¹⁷Cm"¹; 3290, 1775, 1765, 1690, 1665 max iti

NMR(CDCl₃, ppm); 2.30(s,CH₃), 3.05(breit s,NH), 4.77 (m,C₃-H), 5.13(d,J=5Hz,C₄-H) , 6.57(s,NH), 7.20-7.73(m,arom H)

Weiterhin werden o,417 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren erhalten.

KR T 1
^{IR v}m^t^cm ; 3320, 1760, 1685

iUclX

NMR(CDCl₃, ppm); 2.15(3,CH₃), 3.05(s,NH), 4.23(d,J=2Hz, C₃-H), 4.66(d,J=2Hz,C₄-H), 6.77(s,NH), 7.27-7.77(m, arom H)

3143020

Bezugsbeispiel 37

Zu einer Lösung von 0,819 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 6 ml Aceton werden 0,4 53 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat unter Eiskühlung hinzugegeben. Man läßt die Reaktion 15h fortschreiten. Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, dann in 2o ml Methylenchlorid aufgenommen. Zu der Lösung werden bei - 10° C 0,174 g Pyridin hinzugefügt, und danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer Lösung von 0,703 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure in 20 ml Methylenchlorid 0,24 g Trimethylchlorosilan und 0,223g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 4o min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf - 25° C bis etwa - 20° C abgekühlt. Zu der Lösung werden 0,161 g DMF und 0,13 ml Diphosgen gegeben, und die Mischung wird 2" h gerührt und danach

ο werden

auf - 70 C abgekühlt. Zu der Mischung o,223 g Triethylamin hinzugefügt und danach eine wie oben beschrieben hergestellte Suspension und 2 ml Propylenoxid. Die Temperatur der Mischung wird im Laufe von 1,5h auf Raumtemperatur gesteigert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,567 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3- (ß-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidq} -2-oxoazetidin. erhalten werden.

IR V^¹Om"¹; 3275, 1775, 1763, 1670, .1500, 1180

max
NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 2.34(s,CH₃), 3.41 (q,J=7Hz,-CH₂-), 3.40-3.70(m,-CH₂-), 3.80-4.05(m, -CH₂-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 5.10(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40(s,arom H) , 8.93(s,NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84 (d,J=8Hz,NH)

3'. 4 30 20

-. es -

Bezugsbeispiel 38

Zu einer Lösung von 0,828 g (3R,4R) ^-A tri.tylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden unter Eiskühlung 0,45 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt, und danach wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und danach in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden bei - 10° C 0,211 g Pyridin gegeben, und danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer 0,18 g DMF in 5 ml Methylenchlorid 0,148 ml Diphosgen bei - 10 C hinzugefügt und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf eine Temperatur von - 70 C abgekühlten Reaktionsmischung werden tropfenweise 15 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,627 g 2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,25 g Triethylamin enthält. Die gesamte Mischung wird 1,5 h in einem Temperaturbereich von - 25° C bis - 20° C gerührt und danach auf - 70° C abgekühlt. Zu der auf diese Weise abgekühlten Mischung werden 0,25 g Triethylamin, danach eine wie oben hergestellte Suspension und weiterhin 2 ml Propylenoxid hinzugegeben; danach läßt man die Temperatur während 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,296 g (3R,4R) -4-'Acetylthio-3-[2- (2-chloroacet-amidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido}-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v^K^cra"¹; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 NMR(DMSO-d₆, ppm); .1 . 87 (s ,CH₃ ) , 3 . 95 (s ,OCH₃) , 4.38(s, -CH₂-), 5.36(dd,J-5,8HZfC₃-Il) , 5. 68 (d, J=5Hz_f C₄-H) , 7.56(s,^S^^H), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s, NH)

Bezugsbeispiel· 39

Unter Einsatz von 0,805 g (3R,4S)-4-Acetyithio-3-trityiamino-2-oxoazetidin, 0,437 g p-ToluoIsuifonsäur e-Monohydrat, 0,19 g Pyridin sowie 0,175 g DMF, 0,144 ml· Diphosgen, 0,16 g 2- (2-Chioroacetamidothiazoi-^-y^^-methoxyiminoessigsaure, 0,243 g Triethyiamin und 2 mi Propyl·enoxid wird eine Verfahrensweise ähniich derjenigen in Bezugsbeispiel· 38 angewandt, wodurch 0,548 g (3R,4S)-4- Acetylthio-3-£2-(2-chloroacetoamidothiazoi-4-yl·) -2-methoxy-iminoacetoamido] -2-

oxoazetidin erhaiten .werden,
τη KBr -1
^{IR V}max^{Cm ; 3260}' ¹⁷⁵²< 1690, l·662_/ l·525

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.40(3,CH₃), 3.90(s,CH₃), 4.34(s, -CU₂-), 4-93 (dd,J-2,8H_Z/C₃ -H), 5 . 2i (d, J=2Hz , C₄-H) , ⁷-42(s,_Y), 8.97(s,NH), 9.40(d,J=8tfz,NH), l·2.93(s NH)

Eezugsbeispiel· 40

Zu einer Lösung von 0,48 g D-2- (4 -Ethyl·^ ,3-dioxo-1-piperazincarboxamidoj^-phenyiessigsaure in 10 ml· MethyiencMorid werden 0,18 g Trimethyl·chl·orosil·an und 0,17 g Triethyiamin hinzugegeben. Die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt, danach- auf eine Temperatur im Bereich von - 25° C bis - 20 C abgekühit, und danach werden 0,12 g DMF und 0,10 mi Diphosgen zugesetzt. Die Mischung wird 2 h gerührt und danach auf - 70 C abge-

; anschMeßend werden 0,17 g Triethyiamin, eine Lösung von O,2o5 g (3R,4R)-3-Amino-4-methyl·sul·fonyl·-2-oxoazetidin in 3.ml· DMA sowie 2 ml· Propyl·enoxid hinzugefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird während 1,5 h auf Raumtemperatur ansteigen geiassen; danach wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Sil·icagel·-Säul·e (Ethyiacetat: n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,418 g (3R,4R)-3-£b-2-

3H8020

(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamidqj ^-methylsulfonyl^-oxoazetidin erhalten werden.· Aufgrund der IR- und NMR-Spektren stimmt dieses Produkt mit der nach Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung überein.

Bezugsbeispiel 41

Zu einer Lösung von 0,122 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden 0,10 ml Diphosgen bei - 10 C hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach auf eine Temperatur von - 70° C abgekühlt, und anschliessend werden tropfenweise 10 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugegeben, die 0,427 g -2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure und 0,17 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei einer Temperatur im Bereich von - 25° C bis - 20° C gerührt, danach auf eine Temperatur von - 70° C gekühlt und anschließend werden 0,17 g Triethylamin, eine Lösung von 0.229 g (3R,4R)—3-Amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMA sowie 2 ml Propylenoxid nacheinander hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung wird während 1,5h auf· Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat;n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq] -4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten werden. Aufgrund ihrer IR- und NMR-Spektren stimmt diese Verbindung mit der in Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung (syn-Isomer) überein. .

Bezugsbeispiel 42

Zu einer Lösung von 3 g (3S,4S) ^-Acetoxy^-trityl-amino-

- ne -

2-oxoazetidin in .30 ml Methanol werden 1,7 g Zinkacetat hinzugegeben, und die Mischung wird 3o min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat zugesetzt. Die dabei erhaltenen unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:η-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,912 g (3-S_r4R)-4-Methoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR ν ° cm ; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097 max

NMR(CDCl₃, ppm); 2.98(s,OCH₃), 3.01(d,J=9Hz,NH), 3.88 (d,J=4Hz,C₄-H), 4.08(dd,J=4,9Hz,C₃-H), 6.60-8.05 (m,arom H)..
Weiterhin wird das (3S,4S)-Isomere erhalten.

T/"Q ν- "Ι

IR υ cm ; 3280, 1760, 1100
in ei x

NMR(CDCl₃, ppm); 2.81(s,OCH₃), 3.27(s,NH), 3.95(s, C₃-H₇C₄-H), 6.70-8.00(m,arom H)

Bezugsbeispiel 43

Zu einer Lösung von 0,7g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido) 2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 4 ml DMF werden unter Eiskühlung 1,3 ml einer 15%igen wäßrigen Natriummethylsulfidlösung hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung werden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (CHCl₃: AcOEt:CH₃OH = 7:7:1)gereinigt, wonach 0,377 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-p-(2-methylthio-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.

IR νJJ?Jem"¹; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.17(s,SCH₃), 3.37(s,-CH₂-), 3.90 (s.,OCH₃) , 4.67(d,J=2IIz,C₄-H) , 4 . 71 (dd, J=2 , 8Hz , C₃-H) , 1.36{s,y), 8.77(s,NH), 9.33(d,J=8Hz,NH), 12.56(s, NH)

Bezugsbeispiel 44

Zu einer Lösung von 3,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy~3-tritylamino-2-oxoazetidin in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,65 g Natriumazid in 5 ml Wasser hinzugegeben, und danach wird 2 h bei 40-50° C gerührt. Das Lösungsmittel wird, unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Ethylacetat hinzugegeben, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,01 g (3S,4R)^- 2-oxoazetidin erhalten v/erden.

IR vJ^cnT¹; 3315, 2102, 1775, 1765, 1255

IUcLX

NMR(CDCl₃, ppm); 2.82(d,J=IOHz,NH), 4.07-4.40(m,C₃-H, C₄-H), 6.48(s,NH), 6.95-7.50(m,arom H) Weiterhin werden 1,52 g des (3S,4S)-Isomeren erhalten.

KRt* — 1

IR v*"*cm ; 3315, 2 098, 1765, 1245

IU el X

NMR(CDCl₃, ppm); 2.93(B,NH), 3.98 (s,C₃-H₇C₄-H), 6.92 ..(s,NH), 7.00-7.57(m,arom H)

Bezugsbeispiel 45

Zu einer Lösung von 0,45 g (3S,4R)-4-Azido-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 4 ml Aceton werden unter Eiskühlung o,2 55 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle werden mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 0,33 g des

«43020

Tosyl-Salzes von (3S,4R) ^-Amino^-azido^-oxoazetidin erhalten werden.

TCRt — 1

IR \)_cm ; 3125, 2870, 2130, 1788,' 1763, 1200, 1138,

ΙΩΟ.Χ

1125
Bezugsbeispiel 46

Zu einer Lösung von 1,3 g (3S,4S)-4-Azido-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 15 ml Aceton werden 0,736 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 45 behandelt, wonach 0,886 g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidin erhalten werden.

_IR /⁶V¹; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030, max

1010

Bezugsbeispiel 4 7

Zu einer Suspension von 0,565 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,189 g Trimethylchlorosilan und 0,176 g Triethylamin hinzugegeben und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt und danach auf eine Temperatur im Bereich von - 25° C bis - 20° C abgekühlt. Zu der so gekühlten Mischung werden 0,127 g DMF und 0,1o4 g Diphosgen hinzugegeben, und danach wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits werden zu einer Suspension von 0,40 g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin in 15 ml Methylenchlorid 0,243 g Pyridin und 2 ml Propylenoxid bei einer Temperatur im Bereich von - 25 C bis - 20 C hinzugegeben. Zu der wie oben hergestellten Lösung wird dann die so hergestellte Lösung hinzugegeben, und die gesamte Mischung wird 1 h bei 0° C gerührt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethyl-

3'.',3020

acetat:η-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,546 g (3S,4S)-4 Azido-3-[p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2 thienylacetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.

IR/v^cm"¹; 3270, 2100, 1781, 1708, 1670, 1500

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 3.39(q,J=7Hz, -CH₂-), 3.46-3.68(m,-CH₂-), 3.84-4.40(m,-CH₃-), 4.59(dd,J=2,7Hz,C -H), 5.08(d,J=2Hz,C.-H), 5.74

CH-(d,J=7Hz, -7 ), 6.94-7.54(m,arom H), 9.02 (s,NH),

9.24(d,J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH) Bezugsbeispiel 48

Zu einer Suspension von 0,475 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -2-thienylessigsäure in 1·5 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,173 g Trimethylchlorosilan und 0,161 g Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt und danach auf - 25° C abgekühlt. Zu der Mischung werden 0,116 g DMF und O,o95 ml Diphosgen gegeben, und die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt und danach auf eine Temperatur von - 70 C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Mischung werden 0,222 g Pyridin, 0,33 g des Tosylsalzes von (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid, in dieser Reihenfolge, hinzugefügt. Während die Mischung gerührt wird, läßt man ihre Temperatur während 1 h auf 0° C ansteigen und rührt bei 0° C 1 h weiter. Das Methylenchlorid wird danach abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat: n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,337 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thieny!acetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.

-^:--^;-- "■-" -^:- 3 ; 4-3020 80

IR V^¹Cm"¹; 327Q, 21Ό5, 1778, 1710, 1672, 1502

IU 3.x

NMR(DMSO-d, , ppm); 1. 09 (t, J=7Hz ,CH-.) , 3.30-3.6 8 (m,

D ->

-CH₀-), 3.40(q,J=7Hz,-CH,-), 3.77-4.05(m,-CH₉-),

CH-5. 02-5. 40 (111,C₃-H,C₄-H) , 5.85(d,J=8Hz, , ), 6.93

7.52(m,arom H), 9.03(s,NH), 9.42(d,J=SHz,NH), 9.80 (d,J=8Hz,NH).

Bezugsbeispiel 49

Zu einer Lösung von 0,127 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden 0,1o4 ml Diphosgen bei - 10 C hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach wird bei - 70 eine Lösung von 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt, die 0,483 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,176 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei - 25 C gerührt und danach auf - 70 C abgekühlt; anschließend werden 0,352 g Triethylamin, 0,4o g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird während 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur gesteigert, und danach wird 1 h mit Eis gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 0,383 g (3S,4S)-4-Azido-3-(2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -2-oxoazetidin erhalten werden.

IR v^cm"¹; 3265, 2110, 1755, 1678, 1545 NMR-(DMSO-d_6f ppm); 3.90 (s, CH₃), 4.35(s,-CH₂-), 4.

(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.13(d,J=2Hz,C₄-H), 7.45(s,

9.13(s,NH), 9.44(d_fJ=8Hz,NH)

3143020

Bezugsbeispiel 50

Eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 49 unter Einsatz von 0,40 g des Tosyl Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxo-azetidin liefert 0,375 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -2-oxoazetidin. IR V^V¹; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540

HlclX

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.90(s, CH₃), 4.35(s,-CH₂"), 5.18, 5.40(m,C₃-H,C₄-H) , 7.34(s, ^), 9.07(s,NH), 9.59 (d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 51

Zu einer Lösung von 4.24 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol werden unter Eiskühlung 8,64 ml einer 15%igen wäßrigen Lösung von Natriummethylsulfid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Ethylacetat qelöst und dann mit Wasser gewaschen. Das EthylaceLat wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat :n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,4 3 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) und 1,62 g (3R,4R) ^-Methylthio-S-tritylamino^-oxoazetidin (B) erhalten werden.

(A) IR vifem"¹; 32 75, 1750

NMR(CDCl₃, ppm); 1.65(s,CH₃), 3.00 (breit s,NH), 4.03-4.20(m,C₃-H,C₄-H), 7.01(s,NH), 6.80-7.90(m, arom H)

(B) IRv^vm"¹; 3260, 1752 .

Ill CtA.

NMR(CDCl₃, ppm); 1.73(s,CH₃), 2.98(d,J=8Hz,NH), 4.15 (d,J=5Hz,C₄-H), 4.26(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 6.83(s,NH), 7.00-7.80(m,arom H)

3H3020

Bezugsbeispiel 52

Zu einer Lösung von 0,9 g (3R,4S) ^-Methylthio^-tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden 0,503 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt. Die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 45 verarbeitet, wonach 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.

^{IR V}max^Cm ' 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165, 1120

Bezugsbeispiel 53

Zu einer Lösung von 0,223 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden bei - 10° C o,137 ml Diphosgen hinzugegeben. Die Mischung wird dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden bei einer Temperatur von-70 C 15 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,80 g 2- ^-Chloracetamidothia^ol- -4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure und 0,316 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei - 25° C gerührt, danach auf - 70° C abgekühlt, und anschließend werden 0,632 g Triethylamin, 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methyI-thio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid dazugegeben. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren während 1 h auf 0° C gesteigert. Bei dieser Temperatur wird die Mischung weiterhin 2 h gerührt, danach eingeengt, und anschließend wird THF hinzugegeben, und die auftretenden unlöslichen Stoffe werden, durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (AcOEtICFICl₃ZCH₃OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,461 g (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaqetamido} -4~methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden..

TCRt* — 1

IR v cm ; 3255, 1758, 1670, 1540, 1270, 1040

ΓΠ3.Χ

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.14(s,CH₃), 3.90(s,OCH₃), 4.35(s, -CH₂-), 4.57-4.90(m,C₃-H,C₄-H), 7.40(s, ^^H), 8.80 (s,NH), 9.37(d,J=9Hz,NH), 12.88(breit s,NH)

Bezugsbeispiel 54

Zu einer Suspension von 0,552 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure in 15 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,20 g Trimethylsilylchlorid und 0,1(37 g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Hin. bei Raumtemperatur gerührt, scdanni auf - 25° C abgekühlt, und anschließend werden 0,135 g DMF und 0,11 ml Diphosgen hinzugegeben. Anschließend wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die. Mischung wird danach auf - 70 C abgekühlt, und dann werden, in dieser Reihenfolge, 0,258 g Pyridin, 0,426 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren während 3o min auf 0° C gesteigert, und danach wird 1 h weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,303 g (3R,4S)-3-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetamidoJ-2-oxoazetidin erhalten werden.

IRv^V¹; 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182 max '

Bezugsbeispiel 55

Zu einer Lösung von 5,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 100 ml Methanol werden unter Eiskühlung 1 ,6 ml Thiophenol und 15,5 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wird 2o min bei der gleichen Temperatur und weitere 5o min bei Raum-

3143020

temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,35 g (3R,4R)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) erhalten werden. Das FiItrat wird eingeengt, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetatrn-Hexan = 1:1) gereinigt, wodurch 2,65 g der (3R,4S) Verbindung (B) erhalten werden.

(A) IR V¹⁵⁸W¹; 3290, 1755, 1725

max

NMR(CDCl₃, ppm); 3.10(d,J=8Hz,NH), 4.48-4.83(m, C,-H,C.-H), 6.08(s,NH), 7.17-7.65(m,arom H)

(B) IR / cm ; 3300-3220, 1755

^v ' max '

NMR(CDCl₃, ppm); 2.87(d,J=8Hz,NH), 4.00(dd,J=2,9Hz, C₃-H), 4.37(d,J=2Hz,C₄-H) , 6.52 (s,NH), 7.10-7.70(m, arom H)

Bezugsbeispiel 56

Zu einer Lösung von 1,5 cf (3R,4R)-4-Phenylthid-3-trityl·- amino-2-oxoazetidin in 20 ml Aceton werden 0,72 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat unter Eiskühlung hinzugefügt. Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeipiel 4 5 werden 1,25 g des Tosyl-Salzes von (3R,4R)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR /⁸¹Cm"¹; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175, 1118 max

Bezugsbeispiel· 57

Zu einer Lösung von 2,65 g (3R,4S)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 20 ml Aceton werden unter Eiskühlung 1,27 g p-Toluolsulfcnsäure-Monohydrat hinzugegeben. Entsprechend einer ähniichen Verfahrensweise wie in Bezugs beispiel· 45 werden 1,9 g des Tosyl·-Sal·zes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.

^{IR V}max^{cm ; 3240}' ³¹⁴⁰' ³⁰⁵⁰' ²⁹⁸⁰' 2920, 1807, 1210, 1200,

8S

- ΨΤ - Bezugsbeispiel 58

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezügsbeispiel 49, jedoch unter Verwendung von 0,19 g DMF, 0,156 ml Diphosgen, o,732 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,649 g (3R,4S)-3- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamidoJ-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.

i_R>Br_cra-l. _{3240f 3170f} 3055, 1752, 1652, 1535 NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.90(s,CH₃), 4.37(s,-CH₂-), 4.69 (dd, J=2,8Hz,C₃-H) , 4. 98 (d,J=2Hz ,C₄-H) , 7.34(S,^¹¹), 7.30-7.60(m,arom H), 9.04(s,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH), 12.84(s,NH)

Bezugsbeispiel 59

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54, jedoch unter Verwendung von 0,57 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure, 0,212 g Trimethylchlorosilan, 0,143 g DMF, 0,193 g Diphosgen, 0,273 g Pyridin und 0,55 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,696 g (3R,4S)-3-£2-(•4-Ethyl-2 ,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -2-phenylacetamidoJ-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR v^KBrcm~¹; 3270, 1772, 1710, 1670, 1502 max

Bezugsbeispiel 60

Zu einer Lösung von 0,976 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure und 0,304 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,625 g pulverisiertes Phosphorpentachlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter

3 143020

vermindertem Drück eingeengt, der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen; anschließend wird THF hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,913 g des p-Toluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,960 g (3R,4R)-3-£D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamidoJ -4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹⁵⁸¹Cm"¹; 1760, 1710, 1673, 1500, 1130

ITIcIX

NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10<t,J=4Hz,CH₃), 1.73(s, CH₃), 3.53(m,-CH₂-), 4.00(m,-CH₂-), 4.83 (d,J=4Hz,C₄-H) ,

5.30(dd,J=4,6Hz,C₃-H), 5 . 93 (d, J=4Hz , "^) , ₆.90-7.63(m,arom H), 8.90(s,NH), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83 (d,J=4Hz,NH)

Bezugsbeispiel 61

Zu .einer Lösung von 0,333 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoessigsäure und O,3o4 g Triethylamin in ml Methylenchlorid werden 0,625 g pulverisiertes Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen und danach wird THF zugesetzt. Die erhaltenen unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,913 g des Paratoluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert.

■' " -^: "" ·^:· 3 :48020

St

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen und danach getrocknet, wonach 0,780 g (3R,4R)-3-["2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.

KRt —1
IR v^'cm ; 1760, 1660, 1545, 1050

max

max
NMR(DMSO-d₆, ppm); ,2 . 06 (s,SCH₃) , 3 . 90 (s ,OCH₃) , 4.36 (s,-CH₂~), 4.93-(d,J=4Hz,C₄-H) , 5.40(dd,J=4,6Hz, C₃-H), 7.50-(s, γ*¹), 8.84(br_eit's,NH) , 9.53 (d, J=6Hz, NH), 12.90(breit s, NH)

Bezugsbeispiel 62

Zu einer Lösung von 0,608 g des p-Toluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,380 g Pyridin in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 0,581 g 3-(2,6-Dichlorophenyl)-S-methyl-^-isoxazolyparbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat: n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,550 g (3R,4R) -3-/L3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarboxamido7-4 methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden. ^IRvmax^cm"^{1; 1760}'

NMR(CDCl₃, ppm); 1.90(s, CH₃), 2.83(s,CH₃), 4.70(d,

J=4Hz,C₄-H), 5.50(dd,J=4,8Hz,C₅-H) _r 6.13(d, J=8Hz,NH), 6.50(breit s,NH), 7.40(s,arom H)

Bezugsbeispiel· 63

Zu einer Lösung von 0,400 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3 trityiamino-2-oxoazetidin in 2 ml DMF werden 0,590 g

si

3HS020

tetra-n-Butylammoniumfluorid hinzugefügt und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der"Reaktionsmischung werden Eiswasser und Ethylacetat hinzugegeben. Die Ethylacetat-Schicht wird

abgetrennt und mit Wasser gewaschen und danach einwird
geengt. Der Rückstand auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,282 g (3R)-4-Fluoro-3_tritylamino '-2-oxoazetidin erhalten werden.

.^{IR V}mai^Cm~^{1; 1765}' 1480, 1440, 1300, 750, 695 Bezugsbeispiel 64

Zu einer Lösung von 3,3 g (3S)-4-Fluoro-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 10 ml Aceton werden 1,82 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die Mischung wird entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 45 behandelt, wodurch 2,67 g des p-Tolüolsulfonats von (3R)-3-Am±no-4-fluoro-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V^W¹; 1790, 1170, 1035, 1010 Bezugsbeispiel· 65

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung einer Mischung, die durch Zusatz einer Lösung von 0,965 g des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1-methyltetrazol in 10 ml Methanol zu einer Lösung von 2,7 g (3S ,4S) ^-Äcetoxy-S-tritylamino^- oxoazetidin in 30 ml Methanol hergeste^t wurde, werden 0,70 g (3R,4R)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) und 1,32 g des (3R,4S)-isomeren (B) erhalten.

(A) IR v^KBrcn^rl; 3300, 1779, 1728 Schulter ), 1442, 1340,

1331, 700

ι - ' η η ο η ο ι η- ο U ζ U

-8T-

NMR(CDCl₃, ppm); 3 ..75 (s ,CH₃ ) , 4 . 93 (q, J=4 ,12Hz , C₃-H), 5.85(d,J=8Hz,C₄-H), 6.59(breit s,NH), 7.0-7.6(m,arom H)
(B) IRV^cm'¹; 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030,

IU ei X

NMR(CDCl₃, ppm); 1.72(3,CH₃)_f 5.04(br_eit 8,C₃-H), 5.37(.d,J=2Hz,C₄-H) , 6.72(breit 3,NK), 7 . 0-7.6 (m,arom H)

Bezugsbeispiel 66

Zu einer Lösung von 0,535 g (3R,4R)-4-(1-Methyl-IH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden 0,230 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmxschung wird eingeengt, und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und anschließend in 15 ml THF aufgelöst.

Andererseits werden entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 61 0,336 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure behandelt, wodurch eines Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 1o ml THF erhalten wird. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die durch Zusatz von 0,270 g Triethylamin zu der vorstehend hergestellten Lösung in 15 ml.THF erhalten wurde. Zu der Reaktionsmischung wird Ethylacetat hinzugefügt, danach wird mit Wasser gewaschen, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl₃: CH₃OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,380 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] 4-(1-methyl-iH-tetrazol-4-yl)thio-2-oxoazetidin erhalten werden.

.:..:„ -..- .:. 3 743020 - 8Γ2 - '

κι ; 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045 NMR(DMSO-d₆, ppm); 3 . 72 (s ,CH₃)., 3 . 37 (s ,CH₃) , 4 . 35 (s , -CH₂-), 5.73(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 6.38(d,J=4Hz,C₄-H), 7.23(3,^), 9.20 (breit s, NH) , 9. 50 (d, J=8Hz,NH) , 12.84(breit s,NH)

Bezugsbeispiel 67

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 66 werden eine Lösung von 1,12 g (3R,4S)-4-(I-Methyl-IH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton, 0,491 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 0,788 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure behandelt, wodurch 0,650 g (3R,4S)-3-12-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3]-4-(1-methyl-1H-tetrazol-4-yl) thio-2-oxoazet.idin erhalten werden.

W¹; 3250, 1787, 1670, 1540, 1365, 1038, 820

IUcLX

NMR (DMSO-d₆, ppm); 3.88(3,CH₃), 3.92 (s,CH₃), 4.36 (s, -CH₂-), 5.3 8(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 6.22(d,J=2Hz,C₄-H), 7.43(s, -γ^Η), 9.40(s,NH), 9.51(d,J=SHz,NH), 12.84 (breit S

Bezugsbeispiel 68

Zu einer Suspension von 1,13 g 2-(1-Carboxy-isopropoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) Essigsäure in 15 ml Methylenchlorid werden 0,454 g Dicyclohexylcarbodiimid (kurz als DCC bezeichnet) hinzugefügt, und die Mischung wird 2o min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Andererseits werden in ·1ο ml Methylenchlorid 0,598 g des p-Toluolsulfonats von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-azetidinon suspendiert, und unter Eiskühlung werden 0,159 g Pyridin und danach 1o ml DMF hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wird das oben hergestellte Filtrat hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die

"■■ ^{: :}"^: " ""■ -^:· 3U3020 Bi

- 83 - ■

Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl₃:CH₃OH = 3:1:1) gereinigt, wonach 0,63 g (3S_f4R)r4-A2ido-3-f2- 02-tritylaminothiazol-4-yl)carboxy-methyliminoxy] -2-methylpropionamido]-2-azetidinon erhalten werden.

IR V^¹Cm"¹: 3400^3200, 2105, 1768, 1600, 1520 max

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.36(SvCH₃), 1.41(s,CH₃), 4.49(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.96(d,J=2Hz,C₄-H), 6.73(s,y^H), 7.14-^7.55 (m,arom H) , 8.94(s,NH), 9.88(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 69

Eine Mischung aus 0,615 g 2-/.Ϊ- (2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)isopropoxyimino7~2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) Essigsäure, 0,180 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3dicarbox' — imid und 0,210 g DCC in 6 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge werden "abfiltriert. Zu dem Filtrat werden O,3o5 g p-Toluolsulfonat von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-azetidinon und danach eine Lösung von 0,105g Triethylamin in 1o ml Methylenchlorid gegeben, und die Mischung wird 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne (AcOEt:CHCl_:η-Hexan = 2:2:1) gereinigt, wonach 0,40 g ("3R, 4R)—3-[2- Cl-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)isopropoxy-iminoj -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azetidinon erhalten werden.

- ^: ·^:··^:- '-■·-■■ 3 143020 SZ

a-r -

^{IR V}mfi^cm~^{1: 1760}' ¹⁶⁷⁰' 1520

NMR (5MSO-d₆,ppm): 0.03(s,CH₃), 0.9(t,J= 1.5(s,CH₃), 2.10(s, CH₃),4.90(d,J=4H_2/C₄-H), 5.40(dd,J=4,8H_2/C₃-H), 7.0%7.6(m,arom H)

Bezugsbeispiel 70

T) Zu einer Lösung von 1,93 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 0,64 g Methylthioglycolat-Natriumsalz unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Methylenchlorid: Ethylacetat = 11:1) gereinigt, wonach 1,38 g (3R,4R)-4-Methoxy-carbonylmethylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) und 0,92 g des entsprechenden (3R,4S)-isomeren (B) erhalten werden.

(A) IR v_maxcm : 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152,

700

NMR (DMSO-d₆,ppm): 2.86, 3.08(ABq,J=15Hz,-CH₃-), 3.61(s,CH₃), 2.98(d,J=9Hz,NH), 4.42(dd,J=6,9Hz,C₃-H), 4.43(d,J=6Hz,C₄-H), 6.67(s,NH), 6.8^7.5(m,arom H)

IR v_majcm ^x: 1760, 1730, 1275, 1150, 697

NMR (DMSO-d₆,ppm) : 2.93(br eit _s,-CH₂-), 3.57 (5,CH₃), 3. 9^4.2 (m,C₃-H,C₄-H) , 6.55 (br.eit s,NH) , 6.8^7.5(m,arom H)

""" ^: -^:'-^:-· "■■' -^:- 3 Ί η 8O2O 31

-WS-

2) 0,59 g (3R,4R)-Trityl-Derivat₇ das vorstehend in 1) erhalten wurde, werden in 3 ml Aceton gelöst. Hierzu werden 0,251 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben, und anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach das (3R,4R) -B-Amino-^-methoxycarbonylmethylthio^- oxoazetidin erhalten wird.

Zu einer Lösung dieses Produkts in einer Mischung aus 2ο ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung 0,388 g Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben. Während der pH der Reaktionsmischung durch den Natriumhydrogencarbonat-Zusatz im Bereich von 7 - 8 gehalten wird, werden 0,571 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylchlorid ;-Hydrochlorid zu der Reaktionsmischung hinzugefügt.

Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:Chloroform:Methanol = 4:4:1) gereinigt, wonach 0,50 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetatamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamidq/ - 4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.

KBi 1
^{IR v}max^{cm : 32}52, .1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052 NMR (DMSO-dgrppm) : 3.46(s,-CH₃-) , 3.68 (3,CH₃), .3.89(SrCH₃), 4.37(s,ClCH₂-), 5.09 (d,J=4Hz,C₄-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C₃~H) , 7.48(₃,γ^Η), 8 .80 (breit s,NH) , 9,50(d,J=8Hz,NH), 12.86(breit S,NH)

O i H O U Z U

Bezugsbeispiel 71

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin erhalten.

^{IR v}mS^cm~^{1: 3252}' ¹⁷⁶³' ¹⁷³⁵' ¹⁶⁶⁰' ¹⁵⁴⁰' 1278, 1160

NMR (DMSO-dg/ppm): 3.56 (s_#-CH₂-), 3.68(3,CH₃), 3.91(3,CH₃)-, 4.36(3,ClCH₂-), 4 .75 (dd, J=2, 8Hz ,C₃-H) , 4.82(d,J=2Hz,C₄-H), 7.4l(s,y^H), 8.81 Cs,NH), 9.36(d,J=8Hz,NH), 12.38(breit s,NH)

Bezugsbeispiel 72

1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbei^ spiel 70 wird (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-n-butylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IRV^KBrcm"¹: 3255, 1758, 1660, 1540 max

NMR (DMSO-d₆,ppm) : 0.88(111,CH₃), 1. 46 (m,-CH₂-) , 2.56(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.89(s,CH₃), 4.34(s,-CH₂-), 4.98(d,J=5Hz,C₄-H), 5.38(dd,J=5,9Hz,C₃-H), 7.49(s,Y^H), 8.81(s,NH), 9 . 47 (d, J=9Hz,NH)

2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S) -i somere erhalten.

as

- vr -

KBy — Λ

^{IR V}max^{cm : 3265}' ¹⁷⁶²' ¹⁶⁶⁰' ¹⁵^O

NMR (DMSO-d_6fppm): 0 .89 (t, J=7Hz,CH₃) , 1.48(111,-CH₂-), 2.65(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.91(s,CH₃), 4.37(_S/-CH₂-), 4.68 (dd,J=2,9H_Z/C₃-H),4.68(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40(s,Y^H), 8.81(s,NH), 9 . 34 (d, J=9Hz,NH)

Bezugsbeispiel 73

1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-4-isopropylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR V¹^CItT¹:. 3250, 1760, 1660, 1540, 1050 max

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.20, 1.25(jew. d,J=6Hz,CH₃), 3.06(In,"^-), 3.88(s,CH₃), 4 .35 (s,ClCH₂-) ,

5.06(d,J=5Hz,C₃-H), 5.41(dd,J=5,9Hz,C₄-H), 7.46(s,Y^H), 8.74 (breit s,NH) , 9 .36 (d, J=9Hz,NH) , 12.86(breit s,NH)

2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S)-isomere erhalten.

KBt — Λ

^{IR V}max^{cin : 3275}' 1760, 1689, 1660, 1580, 1542, 1365, 1322, 1045

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1. 28 (d,J=7Hz,CH₃) , 3.15 (m,~^^Η"), 3.90(s,CH₃), 4.37(3,ClCH₂-), 4.68 (dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.74(d,J=2Hz,C₄-H), 7.39(s,Y^H), 8.83(s,NH), 9.35(d,J=8Hz,NH), 12.88(br _eit s,NH)

3143020 "
36

Bezugsbeispiel 74

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 7 ο wird (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetaraidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidqj -4-£[ (n-propylthio)thiocarbonyl] thioj -2-oxoazetidin erhalten.

^{IR V}max^{cm : 3250/ 1770}' ¹⁶⁶²' ¹⁵⁴⁰' ¹²⁶³' ¹⁰⁴³ NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.97(t,J=7Hz,CH₃), 1.70(m,-CH₃-), 3.39(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.90(s,CH₃), 4.36(s,ClCH₂-), 5.05(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.73(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40(s,y^H), 12.8 (breit s,NH)

Bezugsbeispiel 75

1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird (3R,4R) -3—[72- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido^ -4-cyclohexylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR v^KBrcan"¹: 1765, 1665, 1545, 1050 max

NMR (DMSO-d^ppm) : ' 1.0^2.0(111,-CH-), 3 . 90 (s,CH.J ,

4.36(s,ClCH₂-), 5.10 (d,J=4Hz,C₄-H) ,. 5 . 40 (dd, J=4 ,8Hz , _c H), 7.48(s,Y^H), 8. 76 (breit s,NH), 9 .42 (d, J=BHz,NH)

2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird das entsprechende (3R,4S)-Isomere erhalten.

^{IR V}max^{cm : 1760}' ¹⁶⁶Or 1540, 1040

NMR (DMSO-d₆,ppm) : 1.0^2.1(m,-CH₂-), 3 . 90 (s,CH₃) 4.36(s,ClCH₂-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.74 (d,J=2Hz,C₄-H), 7.38(5,γ^Η), 8.80(s,NH) 9.36 (d,J=8Hz,NH)

3t

Bezugsbeispiel 76

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 1 wird S-Benzyloxycarboxamido^-ethoxy-S-methoxy^- oxoazetidin erhalten.

IR v^cin"¹: 3275, 1780, 1690, 1495, 1120

in ei x

NMR (DMS0-d₆,ppm): 1.15(t,J=7Hz,CH₃), 3.48(3,CH₃),. 3.62(q,J=7Hz,-CH₂-) , 4.91(s,C₄-H) , 5.14 (s,-CH₃-), 5.88(s,NH), 7.30(s,NH), 7 .30 (s ,aroin H)

Bezugsbeispiel 77

Zu einer Lösung von 1,4 g (3S,4S) -^-Acetoxy-S-tritylamino-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,51 g N-Acetylcysteamin-Natriumsalz in 30 ml Methanol hinzugefügt. Nach 3o min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird in Ethylacetat aufgelöst.

Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf 1,6 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden, die in 1o ml Aceton aufgelöst werden.

Zu der Lösung werden 0,682 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und es wird 45 min gerührt.

Das Aceton wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, wodurch 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin - p-Toluolsulfonat erhalten wird. Dieses Produkt wird in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 2o ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und hierzu werden O,904 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Während

3143020

der pH der Reaktionsmischung im Bereich von 7-8 gehalten wird, werden Natriumhydrogencarbonat und 1,432 g 2-(2-Acetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyichIorid Hydrochlorid hinzugefügt.

Die Reaktionsmischung wird 3o min gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels der Destillation unterworfen. Zum Rückstand wird Ether hinzugegeben, und das entstehende feste Produkt wird durch Filtration gesammelt, wodurch 1,5 g (3R)-4-j^ (2-Acetamidoethyl) thiöj - 3-(_2- (2-chloroacetamido-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidqj-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹^²⁷CnT¹: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360, max

1270, 1040

NMR (DMSO-dg,ppm) : 1.82, 1.84(S₇CH₃), 2.68(m,-CH₂-), 3.89, 3.91(jew. 3,CH₃), 4.40(s,ClCH₂-), 4.74(d,J=2Hz,C₄-H), 5.02(d,J=SHz,C₄-H), 4.67(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.37(dd,J=5,8Hz,C₃-H) 7.40, 7.48

Bezugsbeispiel 78

Zu einer Suspension von 0,8 g D-2-Thienyl-2-ureido essigsäure in 12 ml Acetonitril werden unter Eiskühlung 0,952- g Thionylchlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 1o min gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden durch •Filtration gesammelt.

Andererseits werden zu einer Suspension von 0,598 g (3S , 4R) -S-Amino^-azido^-oxoazetidin-p-Toluolsulfonat in 2o ml Methylenchlorid 0,64 g Pyridin, 2 ml Propylenoxid, die wie vorstehend erhaltenen Kristalle, sowie 1o ml

3U3020 "" ^: · -^:--' '■■ *" 39

-JX-

Dimethy1formamid, in dieser Reihenfolge, bei - 70° C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 0° C gerührt und anschließend eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 2:1) gereinigt, wonach 0,55 g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-thienyl-2-ureidoacetamido)-2-oxoazetidin erhalten werden. IR V¹^CnT¹: 3260, 2110, 1770, 1650, 1535

max

NMR (DMSO-dg,ppm): 5.10-5.40(m, C₃-HfC₄-H), 5.69(d,J=8Hz,~f^H"), 5.73 (s,NH₂), 6.76 (d,J=SHz,NH), 6.90-7.60(m,arom H), 8.99(s,NH), 9.25(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 79

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3R,4S)-3-[D-2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamidq] -4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.

^{IR V}max^{cm : 3255}' ¹⁷⁷⁵' ¹⁶⁹⁵> ^lß65, 1505, 1480, 1268

NMR (DMSO-d₆,ppm) ; 3.19^3.43^,^^-), 3.62-v3.84(m,-CH₂-) , 4 .56 (dd, J=2, 9Hz,C₃-H) , 4.83 (d,J=2Hz,C₄-H) , 5.39 (d, J=8Hz , "V¹¹") , 7.33(s,arom H), 7.36(s,arom H), 7.55(s,NH), 8.95 (s,NH), 9.03(d,J=8Hz,NH), 9.19 (d,J=9Hz,NH)

Bezugsbeispiel 80

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird (3S,4S)-4-Azido-3-[Ό-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)-2-phenylacetamido] -2-oxoazetidin erhalten

IR /^cin"¹: 3300*3240, 2090, 1772, 1705, 1660, 1505, max

1255
NMR (DMSO-dg,ppm) : 3.10*3.40(m,-CH₂-)," 3.6.0*3.88 (m_f-CH₂-) , 4 . 64 (dd, J=2 , 8Hz ,C₃-H) , 5.02 (d,J=2Hz, C₄-H) , 5.42 (d, J=8Hz ,"f¹¹") , 7.36(s,arom H), 7.54(s,NH), 8.98(s,NH), 9.00*9.20(m,NH)

Bezugsbeispiel 81

0,405 g Methyl- (3S-trans) ^-methoxy^-methylthio-S-pnitrobenzyloxycarboxanvido-2-oxoazetidin-1-fc^-isopropyliden)acetat wird mit 0,283 g Kaliumpermanganat in Form einer Lösung in 7,5 ml Pyridin und 0,5 ml Wasser behandelt, wodurch 0,096 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin

erhalten werden.
NMR (CDCl₃,ppm): 2.10(s,CH₃), 3.51(s,CH₃), 4.72(s_fC₄-H)_f 5.29(s,-CH₂-), 6.22(s,NH), 6.98(s,NH), 7.55, 8.17(jew₄ d, J=9Hz ,arom H)

Bezugsbeispiel 82

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel· 16 wird (3S-trans) -3-L.D-2- (4-Cyclohexyl-2, 3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyiacetamido. -3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten.

IR v^cm"¹: 3270, 2925, 1770, 1705, 1670, 1500, 1170

NMR (CDCl₃,ppm): 1.94 (5,CH₃), 3.39(3,CH₃), 4.68(s,C₄-H), 5.57(d,J=7Hz,"y^H~), 3.3*4.1(m,-CH₂-), 6.95(s,NH), 7.2*7.6 (m, arom H) , 7.50(s,NH;, 9.84(d,J=7Hz,NH)

3143020

Bezugsbeispiel 83

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-.[3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-ureidqj-2-phenylacetamidpJ -2-oxoazetidin erhalten.

IR V¹^³¹CnT¹: 3275, 2100, 1770, 1675, 1495

ITlclX

NMR (DMSO-d₆,ppm): 2.67(d,J=4Hz,CH₃), 3.08(s,CH₃), 4.55(m,C₃-H), 5.00, 5.02(jew. d,J=2Hz,C₄-H), 5.37(d,J=7Hz, j ), 7.36(s,arom H), 8.98(s,NH), 9.07(d,J=8Hz,NH),9.87, 9.92(j_ew. d,J=7Hz,NH)

Bezugsbeispiel 84

1) Entsprechend·der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird (3S, 4R)-4-Azido-3-[ό-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazirf arboxamido)-3- (S)-formyloxybutanamido] -2-oxoazetidin erhalten.

KBr 1
^{IR V}max^{cm : 3270}' ²¹⁰²' ¹⁷⁷²' ¹⁷⁰³' !665, 1510, 1175

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.11(t,J=7Hz,CH₃), 1.25(d,J=6Hz,CH₃), 3.42(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.58(m,-CH₂-), 3.94 (m,-CH₃-)_r 4.67(dd,J=4,8Hz,~^<r^H~) , 5.14 (m,C₃-H) , 5.30 (d,J=4Hz,C₄-H), 5.36 (in,"^"), 8.18 (s,CHO), 9.04(s,NH), 9.14(d,J=8Hz,NH), 9.39(d,J=8Hz,NH)

2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird das entsprechende (3S,4S)-isomere erhalten.

IR /⁸W¹: 3275, 2110, 1782, 1715, 1670, 1515, 1180

iU Cl Λ

314S020

NMR (DMSCd_6/Ppra): l.n(_t,_J=7H_z,_CH₃₎, 1. 23 (d, ^₆Hz ,CH₃) , 3.30a,3.70(m,-CH₂-), 3 .42 (q, J-THz.-CH^) ,

⁵² (nif , ), 8.19 (s,CHO), , 9.02(d,J=SHz,NH), 9.39(d,J=SHz,NH)

Bezugsbeispiel 85

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird 3- [2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-fluoro-2-oxoazetidin erhalten.

^{IR V}max^{cm : 1780}' 1670, 1540, 1300, 1040

Bezugsbeispiel 86

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-£d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -2-chloromethylacetamido] ^-methylthio^-oxoazetidin erhalten.

IR V¹^¹Cm"¹: 1750, 1710, 1670, 1510, 1180 max

Bezugsbeispiel 37

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3R,4R)-4-t-Butylthio-3-(p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamidq] -2-oxoazetidin erhalten.

3142020

^{IR V}max^cm~ ' ³270, 1765, 1710, 1672, 1512, 1188 NMR (DMSO-d₆,_ppra): 0.87(m,CH₃), 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 1.25(d,J=7H₂,CH₃), 1.77(m,-CH₂-), 2.48 (t,J=SH₂, -CH₂-), 3.42(q,J=7H_Z,-CH₂-), 3 . 60 (m,-OL,-) , 3- 95 (_m,-CH₂-), 4 . 74 (dd, J=5, 9Hz, "^CH-) , 4.92(d,J=5Hz,C₄-H), 5 .26 (.,C₃-H, "f") , 8.18(s,CHO), 8.84(3,NH), 9.10(d,J=9Hz,_NH), 9.45 (d,J=9Hz,NH)

Bezugsbeispiel 88

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird (3S,4R)-4-Azido-3-[p-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido) -2-phenylacetamido) -3- (S) -f ormyloxybulranamidoj-2-oxoazetidin erhalten.

IR ^v„fC.cm : 3260, 2105, 1775, 1722, 1705, 1665, 1518, 1265

NMR (DMSO-d₆,ppm) : 3 .10^3 .50 (m,-CH₃-) , 3 .60^3 . 90 (m,-CH₂-)

—PTT-

5.19(m,C₃-H,C₄-H), 5.57(d,J=8Hz, , ), 7.37(m,arom H),

7.55 (s,NH) , 9.00 (s,NH) , 9.15(d,J=8Hz,NH) , 9.31(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel· 89

1) 0,407 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-trity.lamino-2-oxoazetidin werden in 10 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden unter Eiskühlung 0,244 g N-Acetylcysteamin-Silber-Salz und 0,75 g Natriumiodid hinzugefügt; danach wird 5 h kräftig gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an

3143020

1OH

einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl₃:CH₃OH = 8:8:1) gereinigt, wonachiO/297 g 4-(2-Acetylamidoethyl) thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden.

IR v^cm"¹: 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260 niax

2) 0,076 g des in 1) wie vorstehend erhaltenen Trityl-Derivats werden in 20 ml Aceton aufgelöst, und hierzu werden unter Eiskühlung 0,46 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben, und danach wird 4o min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird eingeengt. Zu dem Rückstand wird Ether hinzugefügt, worauf festes 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)-thio-2-oxoazetidin erhalten wird. Dieses Produkt wird unter Rühren bei - 70 C zu einer Suspension von 0,95 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid und 1,0 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und anschließend werden 2 ml Propylenoxid dazugegeben; danach steigert man allmählich während 1 h die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur .

Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Piltrat wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl₃ CH₃OH = 8:8:1) gereinigt, wonach 0,814 g 4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.

IR V¹^Cm"¹: 3420, 3250, 1766, 1670, 1620, 1542,

ITIcIX

1265, 1045

3 1 -4 C O 2 O ^:

Bezugsbeispiel 90

3,0 g (3S,4S)-3-Carbobenzox amido - 4-acetoxy-2-oxoazetidin werden in 25 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden 2,34 g Zinkacetat und 3,4 g Ethylglycolat in dieser Reihenfolge hinzugegeben; danach wird 7 h bei 65-70° C gerührt.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst; anschließend wird mit Wasser gewaschen und danach eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,372 g (3S,4R)-3-Carbobenzoxamido-4-ethoxycarbonylmethoxy-2-oxoazetidin (A) und 0.604 g des entsprechenden (3S,4S)-Isomeren (B) erhalten werden.

KRt -· 1

(A) IR v*~cm : 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700,

ΓΠ3.Χ ·

1522, 1260

(B) IR v™:^cm ^X: 3310, 1790, 1772, 1736., 1690, 1525,

1240, 1112

NMR (DMSO-dg,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH₃), 4.15(q,J=7Hz, -CH₂-), 4.20(s,-CH₂-), 4.31(dd,J=l,8Hz,C₃-H), 5.02 (d,J=IHz,C₄-H), 5.05(s,-CH₃-), 7.36(s,arom H), 7.96(d,J=8Hz,NH), 8.80(s,NH)

Zu einer Lösung von 0,482 g des vorstehend in 1) erhaltenen (3S,4S)-Isomeren (B) in 20 ml Tetrahydrofuran werden 0,40 g Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Andererseits wird zu einer Suspension von 0,574 g 2- (2-Chlor)acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid und O,456.g

^I / ο ο ο η O I η ο U Z U

Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Rühren bei - 70 C die oben hergestellte Tetrahydrofuran-Lösung hinzugegeben; anschließend werden 2 ml Propylenoxid zugesetzt, und danach steigert man während 1 h die Temperatur der-Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur. Die Mischung wird eingeengt, und zu dem Rückstand werden Tetrahydrofuran und gesättigte wäßrige Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt.

Die Tetrahydrofuran-Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und zu dem Rückstand wird Ether hinzugegeben.

Das vorbeschriebene Verfahren liefert 0,6o1 g (3S,4S)-3-|_2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq] -4-(ethoxycarbonyl·)methoxy-2-oxoazetidin. IR V¹^CnT¹: 3260, 1762, 1660, 1542

ΙΠ 3.x

NMR (pMS0-d₆,ppm) : 1.08(t,J=7Hz,CH₃), 3.66 (q,J=7Hz, -CH₂-), 3.91(s,CH₃), 4.36(Sr-CH₂-), 4.52(dd,J=I,8Hz,C₃-H), 4.91(d,J=IHz,C₄-H), 7.39(s,Y^H), 8.95(s,NH), 9 . 23 (d, J=8Hz,NH) , 12.84(breit s,NH)

2) Die gleiche Verfahrensweise wie vorstehend unter 1) liefert das entsprechende (3S,4R) - isomere

IR V¹^cTT¹: 3260, 1760, 1665, 1555 max

Bezugsbeispiel 91

Zu einer Lösung von 0,612 g (3S.trans)-3-Methoxy-4-. methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin

3 14202Ό " " Ml

in 20 ml Methanol werden 0,9 g 1o%iger Palladium-Kohle (5o% feucht) hinzugefügt. Die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt.

Der Katalysator wird abfiltriert, und zu dem Filtrat werden 0,9 g 1o%ige Palladium-Kohle zugesetzt, und die Mischung wird 5o min im Wasserstoffstrom gerührt.

Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst.

Andererseits werden zu einer Lösung von 1,5 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in 30 ml Methylenchlorid, die 1,7 g Pyridin enthält, unter Rühren und bei einer unterhalb von - 30° C gehaltenen Temperatur die oben präparierte Methylenchlorid-Lösung und 0,5 ml PhosphoroxyChlorid, in dieser Reihenfolge, hinzugegeben.

Nach 30 min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (CHCl₃IAcOEt = 1:5) gereinigt, wonach 0,384 g (3S,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq] -3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.

KBr 1
^{IR V}max^Cffl" ^{: 3230}' ¹⁷65, 1670, 1535

NMR (DMSO-d₆,p_Pm): 2.20(3,CH₃), 3 . 63 (s ,CH₃) ,. 4.05(s,CH₃), 4.37(3,ClCH₂-), 4.88(5,C₄-H), 7.75(s, Y^H)

^::- "■-■ -^:- 31 43020

Mi

Bezugsbeispiel 92

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird OS,4R)-4-Azido-3-^2_(4_ethy1-2,3-dioxopiperazincarboxamido) ^-pentinamido/^-oxoazetidin erhalten.

^{IR v}max^{CIn :} ³²⁶⁰> 2105, 1756, 1705, 1665, 1500 NMR (DMSO-d₆,_PPm): 1.10 (t,jr«7Hz,CH₃) , 2.71 (m,-CH₂-) , 2.84 (m,HCH), 3 . 40 (q, J=7Hz,-CH.,-) , 3.56 (m,-CH₃-) , 3. 92 (in,-CH₂-), 5.10, 5.16 (Jew. dd,J=4,8Hz,C₃-H), 5.30, 5.32(jew. d,J=4Hz,C₄-H), 9.06(m,NH), 9.41(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 93

Entsprechend der Verfahrensweise ven Bezugsbeispiel 77 wird 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazincarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin (eine Mischung der eis- und trans-Verbindungen) erhalten.

IR V¹⁵³V¹: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, max

1180, 1012

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.78, 1.80Qew. s,CH₃), 4.55(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.64(d,J=2Hz,C₄-H), 4.86 (d,J=5Hz,C₄-H) , 5.28(111,C₃-H), 5.47,

—PH —

5.63 (jew. d,J=8Hz, , ), 9.27, 9.31QeW-. d,J=8Hz,NH), 9.78, 9.82 ( j_ew< d,J=8Hz,NH)

-^:--^:- "-■· -^:- 3 5 43020 40$

Bezugsbeispiel 94

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-formamidthiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin erhalten. IR v^cra"¹: 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048

NMR (DMSO-dg,ppm) : 3.91(s,CH₃), 5 . 20-5 . 40 (111,C₃-H, C₄-H) , 7.40(s,Y^H), 8.50(s,CHO), 9.02(s,NH), 9.54 (d, J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 95

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-^~/2-oxo-3-(thiophen-3-aldoiraino)imidazolidin-1-yl7carboxamido/acetamido7-2-oxoazetidin erhalten.

IR ν "on : 3290, 1760, 1720, 1670, 1520, 1390,

ill a. X.

1264, 1220
NMR (DMSO-dg,ppm): 1.83(s,CH₃), 4.37(s,ClCH₂-), 5.49(d,J=8Hz, ," ), 7.02(breit s,NH), 7.83, 7.85 (jew. s,y^H), 7.71 (breit s,NH) , 9.0^9.3(breit m,NH)

Bezugsbeispiel· 96

Zu einer Lösung von 1,8 g 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonat und 1,5 g Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid, die mit Eiswasser gekühlt wird, wird eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid hinzugegeben, wobei dieses Säurechlorid aus 2,2 g 2-(2-(Chloro· acetamidothiazol-4-yl)-2-_i/T-methyl-1 (2-trimethylsilyl-

3143020

ethoxycarbonyl)ethoxyimino/Essigsäure, 1,02 g Phosphorpentachlorid und 35 ml Methylenchlorid entsprechend einem an sich bekannten Verfahren hergestellt wurde.

Die Mischung wird 3o min gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEtTCH₃OH =9:1) gereinigt, wonach 0,83 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl) thio-3-/2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-^T-methyl-1 - (2-^Jtrimethylsilyläthoxycarbonyl) ethoxyiminojacetamidoj-2-oxoazetidin erhalten werden.

TCRt ·— Λ

IR v cm : 1760, 1660, 1545, 860, 840

ITl el X

NMR (CDCl₃,ppm): 1.00(t,J=8Hz,-CH₃-), 1.60(s,CH₃), 1.63(s,CH₃), 1.95 (s,COCH₃), 2.76(m,-CH₂-), 3.60(m,-CH₂-), 4.20(t,J=8Hz,-CH₂-) , 4.26(s,-CH₂-), 5.03(d,J=4Hz,C.H), 5.60(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 7.03 (br_eit s,NH) , 7.46(ε,γ^Η), 7.80 (breit, s,NH), 8.45 (d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 97

Zu 0,915 g (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidinp-toluolsulfonat werden 3 ml Pyridin hinzugegeben; die Mischung wird 10 min bei 25° C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Andererseits wird eine Mischung aus 1,85 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-/T-methyl- 1- (2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyl)ethoxyimino/Essigsäure, 0,54 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid , o,62 g DCC und 15 ml Methylenchlorid 1 h bei 25° C gerührt.

■-■■"" "-" -^:- -31 4 3 0 4M

Zu dieser Mischung wird das vorstehend hergestellte feste Amino-Derivat hinzugegeben, und anschließend wird 2 h unter Rückfluß gerührt.

Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,66 g (3R,4R) 4-Methylthio-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methy1-1-(2-tr imethy1s iIylethoxycarbony1)ethoxyimino/

-2-oxoäzetidin erhalten werden.

IR V¹⁵³¹W¹: 1775, 1735, 1680, 1620, 1520

IUclX

NMR (CDCl₃,ppm): 0.03(s,CH₃), 0.83(t,J=8Hz,-CH₂~) l,63(s,CH₃), 1.70(s_rCH₃)_r 2.10(s,SCH₃), 4.20(t,J=8Hz,-CH₂-), 4.96(d,J=4Hz,C₄-H), 5.66(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 6.60(br eit _S,NH), 6.83(s,Y^H), 6.90(breit s,NH) , 7 . 30 (s,arom H) , 8.06(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 98

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 3-_!/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin (eine Mischung aus den eis- und trans-Verbindungen) erhalten.

¹VI ' ο ⁿ ? Γ)

IR vj®^rcm"¹: 3260, 1758, 1660, 1540, 1039

Iu clX

NMR (DMSO-d₆,ppm):- 3.75(t,J=7.5Hz,-CH₂-), 3.89, 3.90(Jew. s, CH₃), 4.37 Cs,ClCH₂-) , 4.70(dd,J=2, 8Hz,C₃-H), 4.74(d_/J=2Hz,C₄-H), 5.04(d,J=SHz₇C₄-H), 5.40(dd,J=5,8Hz,C₃~H) , 8.00, 8 .10 (jew.- d, J=6Hz ,NH) , 8.79, 8.81(J^ew· breit s,NH), 7.38, 9.46(J^ew· d,J=8Hz, NH)

Bezugsbeispiel 99

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel· 89 wird (3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin erhalten.

IR v^crn"¹: 3260, 1770, 1666, 1542

IU clX

NMR (DMSO-dg,ppm): 1.98(s,CH₃), 3.88(3,CH₃), 4.36(s,-CH₂-), 5.09(d,J=4Hz,C₄-H), 5.28(d,J=8Hz,

>-) , 5.41(dd,J=4,8Hz,C,-H) , 6. 89 (dd, J=8 ,10Hz,=<^H) , ü J N

7.44(s,Y^H), 8.85Cs,NH), 9 .31 (d, J=IOHz, NH) , 9.44(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 100

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetamido/-4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylethyl)thio-2-oxo azetidin (eine Mischung aus den eis- und trans-Verbindun gen) erhalten.

-^:--^:" ""' ""■ 3U3020 HS

^IR ^ax™ ^{1; 3255}' 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345, 1260, 1053, 820

NMR (DMSO-d₆,ppm): 2 . 6^2 . 9 (nw-CfL·,-) , 3 .1λ,3 . 4 (m,-CH₂~) , 3.88, 3.90(_jew> s,CH₃), 4.37 (s, ClCH₂-), 4.71(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.73(d,J~2Hz,C₄-H), 5.03(d,J=5Hz,C₄-H), 5.18(s,-CH₂), 5.40 (dd,J=5,8Hz, C₃-H), 7.40, 7.48(_jew. β,γ^Η), 7.59, 8.21(_jew. d,J= 8Hz,aromH), 8.77, 8.79(jew. breit s,NH)

Bezugsbeispiel 101

Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio—3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(1-natriumtetrazol-5-yl)methoxyimino-acetamido7-2-oxoazetidin erhalten.

KRt* 1
^{IR v}max^{cm :} I⁷⁵⁵' 1660, 1545, 1290, 1010

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.85(s,CH₃), 2.86(m,-CH₂-),

3.24(m,-CH₂-), 4.98(d,J=5Hz,C₄-H), 5.30(3,-CH₃-), 5.37(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 7.42(₃,γ^Η), 8.32(t,J=6Hz,NH), 8.52(s,CHO), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH)

Bezugsbeispiel 102

Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,3 g (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonat, 5 ml Methylenchlorid, 2o ml Propylenoxid und 0,43 g Pyridin werden 1,2 g 2-Trimethylsilylethoxycarbonylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird 3o min gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.

3143020

Zu dem Konzentrat wird Ethylacetat gegeben, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch Chromatographie an einer SiIicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,085 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethyls_ilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin erhalten werden. KRr — 1

^IR vrr_vcm : 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530 max

Bezugsbeispiel 103

0,845 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl) ethoxyimino/acetamido7-2-oxoa2etidin "werden aus o,598 g des (in Bezugsbeispiel 45 erhaltenen) (3S,4R)-3-Amino-3-azido-2-oxoazetidin-tosylats in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 97 beschrieben erhalten.

^{IR v}m_av ^{cin :} 3350, 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520

JIl oLX

NMR (CDCl₃,ppm) : 0.03(s,CH₃), 0. 97 (t, J=9-Hz,-CH₂-) , 1.95(s,CH₃), 1.97(s,CH₃), 4.21(t,J=9Hz,-CH₂"), 5.33(d,J=4Hz,C₄-H), 5.56(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 6.75(s,Y^H), 6.83(s,NH), 6.93(s,NH), 7 .31 (s,arom H) , 8.15(d,J=8Hz,NH)

31; s ο 2 ο

Beispiel 1

Zu einer Lösung· von 0,45 g (3S,4S) ~4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,515 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Danach werden 20 ml Diethylether hinzugegeben, und das sich abscheidende öl wird mit 10 mlDiethylether gewaschen, in Wasser aufgelöst, danach mit Dowex 5oW-Na - Harz (Dow Chemical Co.) behandelt und über eine Säule von XAD-II- Harz (Röhm und Haas Co.) gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,462 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat. IRvV¹; 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255,

IUcIX ,

1058
NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.05(s,CH₃), 4.54(s,-CH₂-), 4.76(dd, J=2,9Hz,C₃-H), 6.21(d,J=2Hz,C₄-H), 6.90-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von o,586 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 5 ml DMF werden 0,402 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 7 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,22 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~ 2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti- Isomer).

3HS020

IR V^¹⁷Cm"¹; 3450, 3280, 1780, 1750, 1663," 1280, 1245,

ITId-X

1038

NMR(DMSO-dg, ppm); 2.04(3,CH₃), 4.00(s, CH₃), 4.34 (s, -CH₂-), 4.74(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 6.23(d,J=2Hz,C₄-H), 7.93(s,Y^H), 9.25(d,J=9Hz,NH), 12.7.7 (s ,NH) Das Verfahren liefert weiter 0,138 g des Syn-Isomeren IR v^KBrcm~¹; 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240,

1040

NMR(d_g-DMSO, ppm); 2.06(s,CH₃), 3.87 (3,CH₃) ,. 4.33 (s, -CH₂-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 6.10(d,J=2Hz,C₄-H), ^, 9.45 (d,J=9Hz,NH) , 12.87(s,NH)

Beispiel 3

ZU einer Lösung von 0,101 g des vorstehenden Natrium-CSS , 4S) ^-Acetoxy-S-^- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat(syn-Isomer) in 4 ml Wasser werden 28,4 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das FiI-trat wird an einer XAD-II-Säule gereinigt. Die vorbeschriebene Verfahrensweise liefert 55,4 mg Natri'um-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).

KR T" 1

^{IR v}max^{cm ? 3420}' ¹⁷⁸⁵' ¹⁷⁷⁰' ¹⁷³⁵' ¹⁶⁶⁵' ¹⁶²⁰' ¹²⁸²' 1245, 1045

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.05(s,CH₃), 3.15(S,CH₃), 4.71(dd, J=2,8Hz,C₃-H), 6.07(d,J=2Hz,C₄-H), 6.71(S,^), 7.13 (s,-NH₂), 9.35(d,J=8Hz, NH)

"" 3U8020

- 109 -

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,101 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-Isomer) in 4 ml Wasser werden 29 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule (Röhm und Haas Co.) gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 48 mg Natrium-(3S,4S) ^-Acetoxy-S-Z^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti-Isomer).

^{IR V}mai^cm~^1? 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610,

1280, 1240, 1040
NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.04(s, CH₃), 3.94 (s,CH₃), 4.73

(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 6.23 (d,J=2Hz,C₄-H), 7.02 (s,-NH₂)-,

7.32 (s,Y^H), 9.18(d,J=9Hz_/NH)

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,18 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,19 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 11 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,13 g Natrium-(3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin 1-sulfonat.

IR v^cm"¹; 3370, 1785, 1685, 1290, 1250, 1058 max

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.16(s,CH₃), 4.53(s,-CH₂-), 5.16 (d,J=5Hz,C₄-H), 5.71(dd,J=5,lOHz,C₃-H), 6.80-7.43 (m,aromH), 8.35(d,J=IOHz,NH)

3H8020

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,2 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-'methoxy-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,255 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether hinzugefügt, und das sich abscheidende öl wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristalle erhalten werden; diese werden nach Waschen mit·Ethylalkohol durch Filtration gesammelt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,226 g Pyridinium-(3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido^-methoxy^-oxoazetidin-i-sulfonat. IR v^cm"¹; 318.0, 1770, 1690, 1250, 1060 NMR(DMSO-d₆ , ppm); 3.44 (s,CH₃), 4 . 79 (dd, J=5 , 9Hz,C₃-H) , 5.02(s,-CH₂-), 5.05(d,J=5Hz,C₄-H), 5.20(br_eit s,

H^+N*), 7.33(s,arom H), 7.90(d,J=9Hz,NH), 8.03(t, J=7Hz,n2_ö), 8.57(t,J=7Hz,i©-H) , 8 . 90 (d, J=7Hz, fy )

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 0,201 g (3S) -4-AzIdO-S-,/2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg/^-oxoazetidin (syn-Isomer, cis-trans-Mischung) in 3 ml DMF werden 0,16 g des Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt und die Reaktion wird 3o d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer ,cis-trans-Mischung) .

KRt* Λ

IR ^v _max ^cm ; 3420, 3275(Schulter), 2110, 1775, 1670,

1275, 1050

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.88(s,CH₃), 4.13(s,-CH₂-), 4.53

(dd,J=2,8Hz,trans C₃-H), 5.19(d,J=2Hz,trans C₄-H),

5.19(dd,J=4,8Hz,cis C₃-H), 5.42(d,J=4Hz,eis C₄-H), 7.40(s,cisy^H) , 7. 4 3 (s, trans γ*¹) , 9.45 (d,J=8Hz,eis NH), 9.48(d,J=SHz,trans NH), 12.70(s,NH)

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 0,233 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamldo?^ *·■ methyl-sulfonyl-2-oxoazetidin (Mischung der syn- und anti-Isomeren) in 3 ml DMF werden 0,18 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 22 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g Natrium-(3R, 4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylsulfonyl-2-oxoazet^din-1-sulfonat (syn-Isomer).

IR v^KBrcni"¹· 3450-3400, 1785, 1685., 1672, 1280, 1260,

ITl 3. X

1052
NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.84(s,CH₃), 4.33(s,-CH₂-), 5.15

(d,J=5Hz,C₄-H) , 5.71(dd,J=5,9Hz,C₃-H) , 7.53(s,^v|f^H) , 9.45(d,J=9Hz,NH), 12.88(8,NH)

Die weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 0,023 g des anti-Isomeren.

KBy —1
IR ^v _max ^cm ; 3450-3400, 1785, 1675,- 1285, 1260, 1052

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.98(s,CH₃), 4.33(s,-CH₂~), 5.20(d, J=6Hz,C₄-H), 5.78(dd,J=6,10Hz,C₃-H), 7.83(S^ 8.35(d,J=IOHz,NH), 12.77(s,NH)

'*" 3U8020

110

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 0,201 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,226 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt.' Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,084 g Natrium-(3R,4S)^-Ethyl acetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V¹⁵³³¹Cm"¹; 3425, 1765, 1670, 1240, 1050 •max ' tit'

NMR(DMS0-d₆, ppm); 1.18(t,J=7Hz,CH₃), 2.62-2.90(m, -CH₂-), 4.55(s,-CH₂-), 4.70(dd,J=3,9Hz,C₃-H), 4.94 (d,J=3Hz,C₄-H), 6.88-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz, NH)

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 0,128 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3- ml DMF werden 0,145 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether dazugegeben, und das sich abtrennende Öl wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristalle erhalten werden. Zu einer Lösung dieses Pyridinium-Salzes in 20 ml Wasser wird Dowex 50W-Na-Harz gegeben, und die Mischung wird 3o min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das FiI-trat lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,115 g Natrium-(3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

KRt — 1

IR ν cm ; 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058

ITl el X

NMR(dg-DMSO, ppm); 1.16(t,J=7Hz,CH₃), 2.73(q,J=7Hz, -CH₂-), 4.57(s,-CH₂-), 5.12-5.38(m,C₃-H,C₄-H), 6.88-7.46(m,arom H), 8.83(d,J=9Hz,NH)

3US020

«rs -

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyaeetamido-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,338 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 6 mg Natrium-(3S,4R)-4-methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-i-sulfonat.

¹; 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200,

max

1055, 1020

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 0,220 g (3S ,4S) -4-Acetoxy-3-_j/2-(2-aminothiazol-4 -yl)^-methoxyiminoacetamido/-^- oxoazetidin (syn-Isomer) in 4 ml DMP werden 0,430 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 1o d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,089 g des syn-Isomeren und 36,2 mg des anti-Isomeren von Dinatrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-sulfonatoaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
Syn-isomer

KRr 1

^{IR V}max^cm ' ³⁴⁵⁰' ³²³⁰' ¹⁷⁸²' 1665, 1512, 1232, 1045 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.08(8,CH₃), 3.87(s,CH₃), 4.75(dd,J=2,

8Hz,C₃-H), 6.09(d,J=2Hz,C₄-H), 6.97 (s, ^δψ) , 9.46 (d,

J=8Hz,NH), 10.00(breits,NH) Anti-isomer

KRt* 1

^IRvmax^{cm ; 3450}' ³²⁶⁰' ¹⁷⁷⁸' ¹⁶⁶⁰' ¹⁵¹²' 1228, 1040 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.05(s,CH₃), 3.99(s,CH₃), 4.73(dd,

J=2,8Hz,C₃-H), 6.23(d,J=2Hz,C₄-H), 7.58(S,^), 9.40 (d,J=8Hz,NH), 9.70(breit s,NH)

ill

- VHl -

Weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 34,1 mg Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-sülfonatoaminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/^- oxoazetidin (syn-Isomer).

IR v^^rn"¹; 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230, 1040

ITl 3.x

NMR(DMSO-dg, ppm); 2.09(s,CH₃), 3.88(s,CH₃), 4.70(dd, J=2, 8Hz,C₃-H) , 5.80(d,J=2Hz,C₄-H) , 6.97(s, ^)₁' 9.17(s,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH), 9.96(breit s,NH)

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 0,432 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7~2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,318 g des Schwefelsäuranhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 1o d durchgeführt. Die gleiche ■ Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert O,306 g Natrium-(3S,4S) ^-Acetoxy-S-/^- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

^IR ^Vmlx^Cm~^1; ³⁴²⁰' ³²⁷°r 1780, 1760, 1668, 1540, 1280^ 1230, 1042

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.22(d,J=6Hz, CH,), 2.06(S'

PH— "^

CH₃), 4.10-4.50Cm, V" ), 4.36(s,-CH₃-), 4.77(dd,J=2, 8Hz,C₃-H)-, 6.13 (d,J=2Hz, C₄-H), 7.34(lH,s, ^), 9.33 (d,J=8Hz,NH), 12.80(breit s,NH)

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 4 ml Wasser werden 73 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wird 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer Säule mit XADrII gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise lie-

IZo

1-rs -

fert 0,153 g Natrium- (3S, 4S) -^-Acetoxy-S-^S- (2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR v^KBrCt^¹T 3420-3325, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280,

ΓΠ3Χ

1240, 1068, 1040

NMR(DMSO-d,, ppm); 1.20(d,J=6Hz, CH,), 2.06(s,CH,),

-TH

4.2 8 (Heptetfc ^J=OHz, , ), 4.73(dd,J=2,8Hz,C₃-H),

^¹

6.12 (d,J=2Hz,C₄-H) , 6.67(s, ^¹), 7.14(S,NH₂), 9.21 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-i-piperazinacarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin in 1 ml DMF werden 0,32 g Schwefelsäureanhydrid-Pyridin hinzugegeben, und die Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,19 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbox-

amido)-2-phenylacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat. KBr —1

^{IR V}max^cm ' ¹⁷⁸⁰' ¹⁷⁰⁵' ¹⁶⁷⁰' ¹⁵¹⁰' ¹²⁸⁰' ¹²⁴⁰' 1180 1060, 1040

NMR[D₂O (äußerer Standard), ppm]; 1.20(t,J=7Hz,CH₃), 2.2 0(s,CH₃), 3.50(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.68(m,-CH₂-), 3.98(m,-CH₂-), 4.80(d,J=2Hz,C₃-H), 5.50(s,"?^H"), 6.30(d,J=2Hz,C₄-H), 7.50(s,arom H)

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 0,415 g (3R,4S)-3-/D-2(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF werden 0,32 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die.Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die glei che Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,065 g Natrium- (3R ,4S)-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-

4M

carboxamido)-2-phenylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V¹^CItT¹; 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045

ΙΠ cL X

NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH₃), 2.02(s,SCH₃), 3.62(m,-CH--), 3.90(m,-CH₉-), 4.80(dd,J=2,8Hz,

£ PH —

C₃-H), 5.42(d,J=6Hz, V" ). 5.80(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40(s,arom H), 9.18(d,J=8Hz,NH), 9.70(d,J=6Hz,NH)

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 0,44 g (3S,4S) ^- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF werden 0,4· g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert O,06o g Natrium- (3S, 4R) -4-AzIdO-S-ZD^- (4-ethyl-2 ,3-dioxopiperazincarboxamido) ^-phenylacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR v^KBrcm~¹; 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050

ΓΠ 3. X

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH₃), 3.56(m,-CH₂-), 3.90(m,-CH₂-), 4.44(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.10(d,J=2Hz, C₄-H), 5.44(d,J=6Hz,~^^H"), 7.38(s,arom H), 9.28(d, J=8Hz,NH), 9.76(d,J=6Hz,NH)

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird unter Eiskühlung 1o h durchgeführt. Nach Zusatz von 0,285 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise, wie in Beipiel 1 0,481 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

_AlS " 3143020

IR ^χ™ t 3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070,

1045

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.05(s,CH₃), 4.45(dd,J=I,9Hz,C₃-H), 5.07(s,-CH₂-), 6.13(d,J=IHz,C₄-H), 7.40(s,arom H), 8.21(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 0,214 g (3S,4S)-4-Acetoxy-i-tbutyldimethylsilyl-2-phenylacetainido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,175 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,19 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur im Bereich von - 5° C bis 5° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,091 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beipiel 1 0,163 g Natrium-(3S,4S)-4-AcetoXy-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR ν^Λ cm ; 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280,

IUcIX

1240, 1068, 1043

NMR(DMSÖ-dg_f ppm); 2.03(s,CH₃), 3.46(s,-CH₃-), 4.63(dd, J=2,9Hz,C₃-H), 6.10(d,J=2Hz,C₄-H), 7.30(s,arom H), 8.96(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 2o

Zu einer Lösung von 0,156 g (3S,4S)-4-Acetoxy-1-tbutyldimethylsilyl-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,1o5 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,71 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur von - 5° C bis 5° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,055 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,06 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

--" ■ .- 3143020

1U

Χζ 13 ν* —1

IR ^v _max^cm ; 3425, 3275, 1785, 1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042

NMR(DMSO-d_fi, ppm); 2 . 03 (s ,CH-.) , 4.65, 4.68 (jew. dd,

—PH

J=I, 8Hz, C₃ -H), 5.60(s, , ), 6.08, 6.13( jew.d, J= IHz,C₄-H), 7.26-7.70(m,arom H), 9.37(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 5 ml Wasser werden 0,016 g Essigsäure und 0,05 g Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 4o min im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,060 g Natrium-(3S, 4S) ^-Acetoxy-S-amino^-oxoazetidin-i -sulfonatmonoacetat.

nf¹; 3450, 3270, 1778, 1740,. 1670, 1638, 1238,

1042

NMR(DMSO-dg, ppm); 2.03(s,CH₃), 3.81(d,J=IHz,C₃-H), 5.82(d,J=IHz,C₄-H),

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 0,70 g (3R,4R)-4-(benzothiazole 2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,8 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,61 g Natrium-(3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl) dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IE v^V¹; .1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052

IU ei X

■ -\·" 3 ι-',8020

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)_7-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,306 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,09 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,159 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,141 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Aceto.xy-3-^2-(benzqthiophen-3-yl) -2- (2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1-ylcarboxamidö )^7-2-oxoazetidin-1 -sulf onat. IR vffj-cnf¹; 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220,

1041

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.04(s,CH₃), 3.62(m,-CH₂-), 4.66, 4.70( jew. dd,J=2,8Hz,C-_l-H) , 5.84, 5.86(jew. d, J= —PH—

8Hz, 7 ), 6.03, 6.15(jew. d, J=2Hz,C₄-H), 7.30-8.10(m,arom H), 8.82, 8.91QeW. d, J=8Hz,NH)', 9.27 9.30( jew. d, J=8Hz,NH)

Weiterhin werden 0,162 g Natrium--(3S,4S)-4-Acetoxy-3-₍/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido]_72-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.

¹; 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250,

max

1045

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 0,30 g (3S)-4-Azido-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamidol7-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,19 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,167 g Pyridin liefert die gleiche Verfahensweise wie in Beispiel 1 0,0732 g Dinatrium-(3S)-4-Azido-3-^2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-sulfo natoimidazolidin-1-yl-carboxamidoi7-2-oxoazetidin

- ιβο -

H3020

1-sulfonat.

IR v^cin"¹; 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, max

1520, 1260-1225, 1050

Weiterhin werden 0,056 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamidoX7-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.

IR V¹^W¹; 3275, 2102, 1770, 1710, 1660, 1520, 1255, max

1048

Beispiel 25 .

Zu einer Lösung von O_r349 g (3S)-4-Azido-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimirioacetamidg7-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0/322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Kompexes in 2,2 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,17 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,254 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-isopropoxyiminoacetamido/^- oxoazetidin-1-sulfonat.

IR /^cm'¹; 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050

NMR(DMSO-d_c, ppm);· 1. 25 (d, J=6Hz ,CH-.) , 4.16 (trans),

—CH-4.36(cis), (jew. s_f-CH₂-)_f 4.30-4.50(m, , ), 4.61 (dd,J=2,8Hz,trans C₃-H), 5.21(d,J=2Hz,trans C₄-H), 5.2 3(dd,J=4,8Hz,cis C₃-H), 5.48(d,J=4Hz,eis C₄-H), 7.41(cis), 7.44(trans),(.jew. s, ^H) , 9.34(trans), 9.38(cis), (jew. d,J=8Hz,NH), 12.72(eis), 12.86 (trans), (jew. s,NH)

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 0,22 g (3S,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg?^- phenylacetoxy-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei -70 C

eine Lösung von 0,24 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,96 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 17 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,109 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,186 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxy-iminoacetamidoy^-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR v cm ; 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278,

IHcLX

1250, 1042

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.67(ABq, J=5,9Hz,-CH₂-), 3.87 (s, CH₃), 4.36(s,-CH₂-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C₃-H), 6.37 (d,J=4Hz,C₄-H), 7.25(s,arom H), 7.30(S,"^⁰), 9.42 (d,J=9Hz,NH), 12.86(s,NH)

Beispiel 27

Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamido/-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,027 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten.werden. IR v^KBrcm"¹; 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275,

fficlX

1248, 1048
NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.87(ABq, J=Il,14Hz,-CH₂") , 3.92 (s,CH₃), 5.38(dd,J=4,9Hz,C₃-H), 6.34(d,J=4Hz,C₄-H), 6.58(8,·^), 7.15(s',NH), 7.25 (s ,aroin H) , 9.32(d, J=9Hz,NH)

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 0,294 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-

3H8Ü20

no

phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,12 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Der Reaktionsmischung werden 0,24 g Pyridin und danach 20 ml Ether zugesetzt, und die sich abtrennende ölige Substanz wird zweimal mit Ether gewaschen, und danach wird ihr Ethanol zugesetzt. Die dabei entstehenden Kristalle (Pyridinium-Salz) werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in Wasser suspendiert, und die Suspension wird mit Dowex 50W-Na-Harz (Dow Chemicals) behandelt. Das Filtrat wird lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0.326 g Natrium- (3R, 4R) -^-Acetylthio-^-phenoxyacetamido^- oxoazetidin-1-sulfonat.

IR /^cia"¹; 3390, 1770, 1690, 1522, 1240, 1052

ΙΏ3Χ

NMR(DMSO-dg, ppm); 2 .27 (8',CH₃) _# 4.54(s,-CH₃-), 5.28 (dd,J=5,9H'Z,C₃-H) , 5.70(d,J=5Hz,C₄-H), 6.85-7.47(m, arom H), 8.90(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 0,267 g (3R,4R) ^- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido ·)-2-phenylacetamidg7-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,26 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,81 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,138 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 O,3o2 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido) ^-phenylacetamidg/^-oxoazetidin-1-sulfonat.

3K8020

IR v^KBrcm"¹; 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275,

ΓΠ3-Χ

1250, 1182, 1045

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 1.96(8,CH₃), 3.25-3.70(m,-CH_-) , 3.38 (q,J=7Hz,-CH₉-) , 3 . 82-'4. 00 (m,-CH₉-) ,

-C¹H

5.33(dd_/J=5,8Hz,C₃-H), 5.43(d,J=7Hz, , ), 5.49(d, J=SHz,C₄-H), 7.38(s_farom H), 9.20(d,J=8Hz,NH), 9.78 (d,J=7Hz,NH)

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido7-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,248 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,69 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,129 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,305 g Natrium-(3R,4Sj-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

KRt* I

^{IR v}max^{cm ; 3460}' ³²⁸⁰' ¹⁷⁷²' ¹⁷⁰⁸' ¹⁶⁷⁵' ¹⁵⁰⁸' ¹²⁷⁸' 1255, 1180, 1048

■NMRCDMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 2.31(s,CH₃), 3.39(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.42-3.70(m,-CH₃-), 3.80-4.02 (111,-CH₉-), 4.78(dd,J=3,8Hz,C,-H) , 5 . 23 (d, J=3Hz ,

— PH—

C₄-H) ,' 5.43(d,J=7Hz, , ), 7.38(s,arom H) , 9.38(d, J=8Hz,NH), 9.75(d,J=7Hz,NH)

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg?^- oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,227 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1.56 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durch-

3143020

geführt. Nach Zusatz von 0,12 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,208 g Natrium-(3R,4R)^-Acetylthio-S-/:?-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V^¹Cm"¹; 3460, 3270, 1770, 1665, 153-8, 1260, 1045 max

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.86(s,CH₃), 3.93(s,CH₃)_r 4.38(s, -CH₂-), 5.34(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 5.87(d,J=5Hz,C₄-H), ^, 8.65(d,J=8Hz,NH) , 12 . 94 (breit s, NH)

Beispiel 32

Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,030 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,016 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-^2-(2-aminoacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V^V¹; 3400, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050 max

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/-

o 2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,273 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,86 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,142 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in BEispiel 1 0,22 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoJ-^-oxoazetidin-1-s.ülf onat.

3143020

411

^{IR V}max^{cm ; 3480}' ³²⁵⁰' ¹⁷⁷⁰' ¹⁶⁷⁰' ¹⁵⁴⁰' ¹²⁷⁰' ¹⁰⁴⁵ NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.37(s,CH₃), 3.89(s,CH₃), 4.36(s, -CH₂-), 4.95(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.33(d,J=2Hz,C₄-H), 7.44 (s, γ^Η), 9.54(d,J=8HZ,NH), 12.86(breit s,NH)

Beispiel 3 4

Zu einer Lösung von O,11 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,036 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,032 g Natrium-(3Rr-4S)-4-Acetylthio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRV¹^¹W¹; 3410, 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245,

ITt 3. X

1045

NMR(DMSO-d_6r ppm); 2.36(s,CH₃), 3.84(s,CH₃), 4.90(dd, J=2,8HZ ,C₃-H), 5.33(d,J=2Hz,C₄-H), 6.79(S, γ), 7.16(S ,NH),9.42(d,J-8Hz,NH)

Beispiel 35

zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) ^-phenylacetamido/^-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,202 g des Schwefelsäureahhydrid-DMF-Komplexes in 1,38 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 9 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,158 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,194 g Natrium-(3R,4R)-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido )-2-pheny lace tamido7-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

3:4

KB r* 1
^IR %_axcm ; 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280,

1252, 1050
NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH₃), 2.95(s,CH₃) 3.40(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.50-3.72(m,-CH₂-), 3.80-4.02 (m,-CH_-), 5.08(d,J=5Hz,C.-H), 5.67(dd,J=5,9Hz,

-ΓΗ- ·

C₃-H), 5.75(d,J=7Hz, , ), 7.22-7.50(m,arom H), 9.06(d,J=9Hz,NH), 9.74(d,J=7Hz,NH)

Beispiel 36

Zu einer Lösung von 0,15 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamidol/· 4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido)_/-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat. _IRVKB_V1. _3400/ 3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278,

^maX ' 1250, 1050

NMR(DMSO-d_fi, ppm); 3.16(S₁CH₃), 3 . 82 (s ,CII₃) , 5.16(d, J=5HZ,C₄-H), 5.70(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 6.98(s, ^), 7.13(breit S,NH₂), 9.34(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 37

Zu einer Lösung von 0,341 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-/2-(2-methylthioacetamidothiazpl-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,400 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,7 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,206 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,246 g Natrium-(3R,4S)-4-Methylthio-3-/2-(2-methylthioacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/

3143020

2-oxoazetidin-1-sulfonat.

KR τ~ 1

^{IR v}max^cm~ '' ³⁴²⁵' ³²⁵⁰' 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.17(s,CH₃), 2.22 (3,CH₃), 3.38 (s, -CH₂-), 3.90(S,OCH₃), 4.62(d,J=3Hz,C₄-H), 4.87(d,

J=3Hz,C₃-H), 7.38(_S/ ψ

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl—2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido/-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C "eine Lösung von 0,307 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,18 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,164 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,272 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-2-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)'^-thienylacetamido/-^- oxoazetidin-1-sulfonat.

IR v^cm"¹; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505, max

1275, 1242, 1185, 1045

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 3.40(q,J=7Hz, -CH₂-), 3.52-3.68(m,-CH₂-), 3.86-4.04(m,-CH₂-),

4.47(dd,J=2,8Hz,C -H) , 5 .12 (d, J=2Hz ,C₄-II) , 5.72 (d,

-ΓΗ-

J=8Hz, , ), 6.96-7.54(m,arom H), 9.35(d,J=8Hz,NH), 9.70(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 39

ZU einer Lösung von 0,25 g (3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,263 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,99 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,137 g Pyridin

■-" : Ί '■ ', on ο Π

O ι 'τ \J υΖΙ)

116

liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,224 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)^-thienylacetamldo/^- oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V¹^CnT¹; 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, 1670, 1502,

ITlciX

1280 -1245, 1185, 1048

NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH₃), 3.42(q,J=7Hz, -CH₂-), 3.50-3.70(m,-CH -), 3.86-4.04(m,-CH₂-), 5.15(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 5.44(d,J=5Hz,C₄-H), 5.85(d, J=SHz,"?-¹¹") , 6.9
9.74(d,J=8Hz,NH)

J=SHz,"?-¹¹") , 6.94-7.50(m,arom H), 9. 33 (d, J=8Hz ,NH) ,

Beispiel 4o

Zu einer Lösung von O,4Og (3R,4s)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,4 68 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,243 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,206 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoy·^- methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

_IR vj^citf¹; 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.22(s,CH₃), 3.90(s,OCH₃), 4.34(s, -CH₂-), 4.71(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.79(d,J=2Hz,C₄-H), 7.40(s, ^) , 9.48(d,J=8Hz,NH) , 12.88(s,NH)

Beispiel 41

Zu einer Lösung von 0,15 g des vorgenannten Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Mono-

■' ■ 3143020

«7

-yt-

methyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,057 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy.iminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

_IRvKBr_cin-l. _3410/ 3320, 1765, 1665, 1528, 1250, 105.0 NMR(DMSO-d₆', ppm); 2.20₍s,CH₃), 3.85(₈; CH₃), 4 68(dd, J=2,8Hz,C₃-H), 4.74 (d,J=2Hz,C₄-H), 6.70(3,^), 7.18 (breit s,NH₂), 9.36(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 42

Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4S)-3-^5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,260 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,98 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,136 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,157 g Natrium-(3R,4S)-3-</D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)^-thienylacetamidoy^- methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

m"¹; 3275, 1765, 1705, 1670, 1502, 1275, 1238,

1188, 1045
NMR(DMSO-d₆, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH₃), 2.15(S₇CH₃), 3.40 (q,J=7Hz,-CH₂-), 3.48-3.70(m,-CH₂-), 3.82-4.04(m,

-CH₂-), 4.54-4.73(m,C₃-H,C₄-H) , 5 . 71 (d, J=7Hz Γ™') .

6.96-7.54(m,arom H), 9.40(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J=

7Hz,NH) .

Beispiel 4 3

Zu einer Lösung van 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,355 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,33 "ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d

ns

bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,185 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,269 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^2-(2—chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyirainoacetamidg/-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR /⁸V¹; 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260,

in ei x ·

1048

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3. 91 (S₁CH₃)-, 4 .36 (s,-CH₂-) , 4.57(dd, J=2, 8Hz ,C₃-H) , 5.22 (d,J=2Hz,C₄-H) , 7.46(s, γ¹.), 9.46(d,J=8Hz,NH),' 12.83(br eit s,NH)

Beispiel 44

Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol·-4-yl)-i-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,356 g des Schwefeisaure-Anhydrid-uMF-KonipQexes in 1,33 ml DM F hinzugefügt und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,135 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,259 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-2-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-i sulfonat.

IrZV¹; 3480, 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, l·280, max

1050

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.90(s,CH₃), 4.36(s,-CH₂-), 5.22(dd, J=4, 8Hz,C₃-H), 5.45(d,J=4Hz,C₄-H) , 7.43(S,^), 9.49(d,J=8Hz,NH)

Beispiel· 45

Zu einer Lösung von 0,454 g (3R, 4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yi) ^-methoxyiminoacetamidg/^- phenyithio-2-oxoazetidin in 2 mi DMF wird bei - 70° C

■ " 3143020 139

eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,72 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,238 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,355 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoy^-phenylthio^- oxoazetidin-1-sulfonat.

IR v^cnf¹; 3460, 3260, 1765, 1662, 1538, 1265, 1042 max

Beispiel 46

Zu einer Lösung νοηθ,15 g des vorstehenden Natrium-(3R, 4S)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,039 g Natrium-Monomethyl dithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Verfahrensweise nach Beispiel 3 liefert 0,064 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat,

IR V^V¹; 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270, max

1245, 1045
Beispiel 47

Zu einer Lösung von 0,440 g (3R,4R)-3-^5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,460 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,154 g Natrium-(3R,4R)-3-_i/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

3U2320

IR v^KBrcm ^λ; 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145 max

NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10(t,J=4Hz,CH₃), 1.93(s,SCH₃),

3.55 (m,-CH.,-) , 3. 90 (m,-CH₉-) , 5 . 00 (d, J=4Hz ,C₄-H) ,

CH 5.26(dd,J=6,4Hz,C₃-H),5.90(d,J=4Hz, , ), 6.90-7.53(m,arom H), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d,J=4Hz,NH)

Beispiel 48

Zu einer Lösung von 0,470 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-raethoxyiminoacetamidg7~4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,550 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,365 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoy-^-methylthio^-oxoazetidin-isulfonat.

IR /⁸V¹; 1765, 1670, 15.40, 1260, 1045 max

NMR(DMSO-(I₆, ppm); 2.30(s, CH₃), 4.01(s, CH₃), 4.46 (s, -CH₂-), 5.26(d,J=4Hz,C₄-H), 5.50(d,J=4Hz,C₃-H), 7.65(S, /

Beispiel 49

Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,078 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,052 g Natrium-(3R,4R)-3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^- methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

3143020

IR v^KBrcm~¹; 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045

IUcIX

NMRCDMSO-dg and D₃O, ppm); 2.30 (s, CH₃), 3.96 (s,-CH₃-)^ 5.2 3(.d,J=4Hz,C₄-H) , 5.43(d,J=4Hz,C₃-H) , 7.03(s,

Beispiel 50

Zu einer Lösung von 0,500 g (3R,4R)-3-/3-(2,6-dichlorophenyl)-S-methyl^-isoxazolylcarboxamido/^-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,64 3 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 18 h bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,270 g Natrium-(3R,4R)-3-/3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IRv^V¹; 1760, 1660, 1595, 1500, 1250 NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.16(s,CH₃), 2.75(s,CH₃), 5.02(d,

J=4Hz,C₄-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 7.56(s,arom H), 8.74 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 51

Zu einer Lösung von 0,558 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin in 5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,268 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,0 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,087 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise w,ie in Beispiel 1 0,443 g Natrium- (3R, 4S) 3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR υ^αη"¹; 1795, 1676, 1540, 1285, 1043 NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.87(s,CH₃), 3.93(s,CH₃), 4.37(s, -CH₂-), 5.42(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 6.30(d,J=2Hz,C₄-H),

7.42 (s, >(f¹¹) , 9.65 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 52

Zu einer Lösung von 0,300 g des vorstehenden Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimonoacetamido7-4-(1-methyl-iH-tetrazol-5~yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 4 ml Wasser und 4 ml eines Puffers (pH 6.56) werden unter Eiskühlung 0,0689 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert O,106 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR ν cm"¹; 3320, 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045

max
NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.83(s,CH₃), 5.34(dd,J=2,8Hz,C₃-H),

6.31(d,J=2Hz,C₄-H) , 6.74(S,^), 7.16(br_eit s,NH₂), 9.52(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 53

Zu einer Lösung von 3,40 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido?^- (I-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin in 3 ml ,DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,260 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,27 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0 "C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,176 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,318 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg/^- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

3ΊΑ8020

- we -

IR v^KBrcra"¹; 1778, 1660, 1540, 1300, 1048

-ITIcLX

NMR(DMSO-d₆, ppm); 3.69(s,CH₃), 3.88(s,CH₃), 4.35(s, -CH₂-), 5.69(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 6.48(d,J=4Hz,C₄-H), ^¹, 9.5 8(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 54

Z υ einer Lösung von 0,260 g des vorstehenden Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 20 ml 5o%igem Methanol werden unter Eiskühlung O,o597 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,093 g Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(T-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IRv^KBrcm"^L; 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053

max
NMR(DMSO-d₆, ppm).; 3 . 68 (3H,CH₃ ) , 3 . 87 (3H,CH₃) , 5.68

V¹

₆
(dd,J=4,8Hz,C₃-H)-, 6.42(s, V¹), 6 .46 (d, J=4Hz ,C₄-H) ,

7.12(breit s,NH), 9.48(d,J=8Hz,NH) . Beispiel 55

Zu einer Lösung von 0,367 g (3S,4R)-4-Acetoxy-2-/D-2-(4-ethyl-2,S-dioxo-i-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des'Schwefelsäureanhydrid-DMF^ Komplexes in 2,5 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von O₇195 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,162 g Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

KR τ* ~ 1

^{IR V}max^Cm '* ³²⁸⁰' ¹⁷⁸⁰' ¹⁷⁵⁰' ¹⁷¹⁰' ¹⁶⁶S, 1502, 1280, 1230, 1182, 1042

NMR(DMSO-dg, ppm); 1. 09(t,J=7Hz,CH₃), 1.71(s,CH₃), 3.39 (q,J=7Hz,-CH₂-) , 5.28(dd,J=4,9Hz,C₃-H) , 5.80(d, J=8Hz,"i^H~), 6.18(d,J=4Hz,C₄-H) , 9.28 (d,J=9Hz,NH) , 9.72(d,J=4Hz,C.-H)

Beispiel 56

Zu einer Lösung von 0,206 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-thienylacetamido-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,182 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,135 g Natrium-(3S, 4R) ^-Acetoxy-S-thienylacetamido-^-oXoacetidin-isulfonat.

IR v^cn"¹; 3450, 3350, 1770, 1740, 1668, 1530, 1290, max '

1240, 1050

NMR(DMSO-dg, ppm); 1.96(3,CH₃), 3.69(s,-CH₂-), 5.22(dd, J=4, 9Hz, C₃-H), 6.21 (d,J=4Hz,C₄-H) , 6 . 82-7 .02 (m,aroin H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 57

Zu einer Lösung von 0,404 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,1 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,237 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,37 3 g Natrium-CSS, 4R) -4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin—1-sulfonat.

3 i 43020 ; ]:.:-. \ . -X ":

4HS

-ViTi-

KRt" 1

^{IR V}max^Cm '■ ³²⁷⁰' ¹⁷⁸⁵' ¹⁷^O, 1675, 1521, 1285, 1240, 105 0

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.02(s,CH₃), 3.89(3,CH₃), 4.36(s, -CH₂-), 5.37(dd,J=4,9Hz,C₃-H)., 6 . 2 9 (d, J=4Hz ,C₄-H) , 7.30(s, γ*), 9.37(d,J=9H2,NH) , 12.8(br_eit s,NH)

Beispiel 58

Zu einer Lösung von 0,187 g des vorstehenden Natrium-(3S,4R)-Acetoxy-S-/^-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 0,04 8 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetoxy-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR v^KBrcm"ⁱ; 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280,

ITl 3. X

1240, 1042

NMR(DMSO-d₆, ppm); 2.01(s,CH₃), 3.84(s,CH₃), 5.34(dd, J=4,9Hz,C₃-H), 6.26(d,J=4Hz,C₄-H), 6.58(5,⁸γ^Η), 7.15 (breit s,NH), 9.29 (d,J=9Hz,NH)

Beispiel 59

Zu einer Lösung von 0,61 g des Acetats von Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-amino-2-oxoazetidin-1-sulfonat, das in Beispiel 21 erhalten wurde, in 2o ml einer Mischung aus Wasser und THF (1:1) werden unter Eiskühlung 0,61 g Phenylacetylchlorid hinzugefügt, wobei der pH der Reaktionsmischung unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat bei .7,0 - 7,5 gehalten wird. Das Rühren wird bei der gleichen Temperatur 1,5 h fortgesetzt. THF wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an

3H8020

einer mit XAD-II (Röhm & Haas Co.) gefüllten Säule chromatographisch gereinigt, wonach 0,42 g Natrium-(3S,4S) ^-Acetoxy-S-phenylacetamido-^-oxoazetidin erhalten werden. Das IR-Spektrum und die NMR-Daten dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung überein.

Beispiel 60

1) Zu einer Lösung von 0,625 g (3S,4R)-4-Azido-3-^2- (_ (2-tritylaminothiazol-4-yl) carboxymethyliminoxy/-2-methyl-propionamidg/-2-azetidinon in 4 ml DMF wird eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,8 ml DMF hinzugegeben, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Der Reaktionsmischung werden 0,238 g Pyridin zugesetzt und die Mischung wird mit Ether gewaschen. Der Rückstand wird in 5o%igem Ethanol aufgelöst, und unter Eiskühlung werden 0,504 g Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt, wonach die Mischung 3o min gerührt wird. Das Ethanol wird abdestilliert, und der Rückstand wird- durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,181 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/2-^T2-tr-itylaminothiazol-4-yl) carboxylatomethyliminoxY7~2-methylpropionamido7-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^cm"¹; 3390, 2105_r 1770, 1615, 1520, 1270, 1245, 1045

NMR(DMSO-d₆,ppm) ; 1. 58 (s ,CH₃)-, 1.65(s,CH₃), 4.46(d,J=2 Hz,C₃-H), 5.43 (d,J=2Hz,C₄-H) , 6 . 63 (s , "rf ^H) , 7.00-7.50(m, arom H)

3u:o2Q

2) Zu einer Lösung von 0,156 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-_l/2-_l/72-tritylaminothiazol-4-y 1) carboxylatomethyl-iminoxy_/-2-methy lpropiQnaraido7-2-azetidinoή-1 sulfonat in 15 ml 15%igem Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 0,84 ml 1 NHCL hinzugefügt und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 0,o?0 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und nach 2o min Rühren der Mischung wird das Methanol abdestilliert. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,067 g Dinatrium- (3S, 4R) -3-_i/2-^"(2-Aminothiazol-4-yl) -carboxylatomethyliminoxy7 ^-methyl-propionamido/^-azido^-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^cin"¹: 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270, max

1240, 1048

NMR(DMSO-d_c,ppm); 1.67 (s,CHO, 4 . 70 (d, J=2Hz ,C₃-H) ,

5.80(d,J=2Hz,C₄-H), 7.09(s, Y )

Beispiel 61

1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4R)-3-/2-^T-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-i-methylethoxyimino/-^- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF werden 0,80 gTetra-n-butylammoniumfluorid hinzugefügt, und¹ die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert, wodurch 0,400 g des Tetra-n-butylammoniumsalzes von (3R,4R)-3-/2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon erhalten werden. Das Produkt wird in 2 ml DMF gelöst, und bei - 70 C wird eine Lösung von 0,511 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Kompiexes in 2 ml DMF hinzugefügt, wonach die Reaktion

AHi

2 d bei 0° C durchgeführt wird, Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 O,150 g Natrium-(3R,4R)-Z-[I-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat.

^IR V^c™"¹/· 1760, 1660, 1610, 1525, 1250

2) Zu einer Lösung von 0,188 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat in 15 ml 50%igem Methanol wird unter Eiskühlung 1,0 ml 1 NHCL hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Entsprechendder gleichen Verfahrensweise wie derjenigen in 2) von Beispiel 60 werden 0,31 g Dinatrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Amino.thiazol-4-yl)-2-(1-carboxylato-1-methylethoxyimino)-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten,

IR V¹⁵⁸V¹J 1760, 1675, 1600, 1250, 1050 max

Beispiel 62

Zu einer Lösung von O,4O g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,594 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,2 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C ablaufen. Zu der Reaktionsmischung werden O,3o7 g Pyridin hinzugegeben, und danach erfolgt Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,131g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (A) und 0,198 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/5-2-(3-sulfonatoureido)-2-thienylacetamidg/-oxoazetidin-1-sulfonat (B) erhalten werden.

(A) IR ν^KBr cm"¹ : 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240,

Kl 3.x

1050

NMR (DMSO -d₆, ppm): 5.25 (d, J=5Hz, C₃-H), 5.54 (d, J=SHz, C₄-H), 5.76 (s, ~^CH"), 7.03-7.67 (m, arom H)

(B) IR v^KBr cm"¹ : 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242,

ITlclX

1050

NMR (DMSO -d,, ppm): 5.26 (d, J=5Hz, C.-H), 5.56 (d, ^b ΓΗ

J=5Hz, arom H)

-ΓΗ-

J=5Hz, C₄-H), 5.76 (s, j ), 7.05-7.63 (m,

Beispiel 63

1) Zu einer Lösung von 0,485 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidg?-'!- methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,495 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,85 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C ablaufen. In der Reaktionsmischung werden 0,256 g Pyridin gegeben, und danach erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,430 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^KBr cm"¹: 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040

max
NMR (DMSO-d₆, ppm): 3.67 (s, CH₃), 3.74 (ABq, J=16Hz, S-CH₀-), 3.93 (s, CH-), 4.37 (s, C£CH~-), 4.74 (dd, J^2, 8Hz, C₃-H), 5.01 (d, J=2Hz, C₄-H), 7.40 (s, γ ), 9.49 (d, J=8Hz, NH)

2) Zu einer Lösung von 0,273 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2--methoxyiminoacetamidg7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 67,8 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, und danach wird die Reaktions-

mischung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4S) 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat

erhalten werden.
KBr
max

KBr —1

^{1R V} max ^{cm : 3420}' ³³²⁰' ¹⁷⁶³' ¹⁷²²' ¹⁶⁶¹' ¹⁶¹⁰' 1275, 1043

NMR (DMSO-d₆, ppm): 3.66 (s, CH₃), 3.72 (ABq, J= 1"6Hz, S-CH₂-), 3.86 (s, CH₃), 4.67 (dd, j=2, 8Hz, C₃-H), 4.98 d, J=2Hz, C₄-H), 6.70 (s,y^H), 7.16 (breit s, NH₂), 9.36 (d, J=8Hz, NH)

Beispiel 64

Zu einer Lösung von 0,74 g 4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-oxoazetidin in 4 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,734 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,88 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,38 g Pyri din zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in BEispiel 1, wonach 0,157 g Natrium-(3R,4R)-4-(E-2-Acetamidovinyl)thio 3-/2- (2-chloroacetamido) ^-methoxyiminoacetamidg/-^- oxoazetidin -1-sulfonat erhalten werden.

IR ν ^KBr cm"¹: 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045 max

Beispiel 65

ZU einer Lösung von 0,138 g (3S-cis)-3-Benzyloxycarboxamido-4-Gthoxy-3-methoxy-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,230 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 4 d bei 0° c fortschreiten. Zu der

314 3 0 20

Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugestzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,088 g Natrium-(3S-cis)-S-Benzylcarboxamido^-ethoxy-3-methoxy-2-azetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR _{V cm}-l. _{3390f 1775}, 1715, 1490, 1250, 1050

NMR '(DMSO-Ci₆, ppm): 1.03 (t, J=7Hz, CH₃), 3.34 (s, CH₃),

4.91 (s, C₄-H), 5.07 (ABq, -CH₂-), 7.37 (s, arom H), 8.12 (s, NH)

Beispiel 66

Zu einer Lösung von 0,161 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-thio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,230 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 4 d bei 0° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,138 g Natrium-(3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-S-p-nitrobenzyloxycarboxamido^-azetidinon- 1-sulfonat erhalten werden.

KBr

max
NMR (DMSO-d₆, ppm): 2.17 (s, CH₃), 3.41 (s, CH₃), 4.77

IR \>-*1"Ί. cm"¹: 1770, 1720, 1515, 1350, 1280, 1250, 1050

(s, C₄-H), 5.22 (s, -CH₂-), 7.66 und 8.23 (jew.

Γ
J=8Hz, arom H), 8,48 (s, NH)

Beispiel 67

) Zu einer Lösung vom 0,405 g (3R,4R) -3-^2-(2-Chloroacet-

amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxy-Carbonylmethylthio-2-azetidin on in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,416 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,55 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion ' 2 d bei 0° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung

3143020 . \ 4SI

werden 0,427 g Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido _7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR ν 2ax c"¹"¹·· 3460, 3260, 1778, 1729, 1660, 1540, 1270, 1040

NMR (DMSO-dg, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J=15Hz, -CH₃-), 3.64 (s, CHO, 3.88 (s, CH ), 4.35 (s, CiLCH₉-), 5.36 (d, J=5Hz, C₄-H), 5.37 (dd, J=5, 8Hz, C₃-H), 7.49 (s, y^H) , 9.53 (d, J=8Hz, NH)

2) Zu einer Suspension von 0,315 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat in 1o ml 5o%igem Methanol werden unter Eiskühlung 0,074 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und danach nach der gleichen VErfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 87 mg Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidoy^-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^KBrcm~¹: 3420, 3310, 1767, 1728, 1665, 1612, 1525, max

1270, 1048

NMR (DMSO-d₆, ppm): 3.60, 3.84 (ABq, J=15Hz, -

3.65 (s, CH₃), 3.84 (3,CH₃), 5.28 (d, J=5Hz, C₄-H), 5.88 (dd, J=5, 8Hz, C₃-H), 6.85 (s,Y^H), 7.13 (br.s, NHz),9.42 (d, J=8Hz, NH)

Beispiel 68

1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4S)-3-/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yicarboxamido-2-phenylacetamido7-4-phenylthio-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine

4S3

-νιξ-

Lösung von 0,28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,04 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,144 g Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,243 g Natrium-(3R,4S)-3-^D~2-(2-Oxoimidazolidin-1--yl--carboxamido)-2-phenylacetami'dg7-4-phenylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

'-Ir v^ cm"¹: 3280, 1765, 1715, 1665, 1528, 1262, 1050 NMR "(DMSO-dg, ppm): 3.24-3.46 (m, -CH₂-), 3.64-3.90 (m, ·

-CH -), 4.54 (d, J=2Hz, C₃-H), 4.86 (d, J=2Hz, C₄-H), 5 36 (s, "f"), 7.36 (s, arom H), 7.37 (s, arom H)

2) Zusätzlich werden 0,119 g Dinatrium-(3R,4S)-3-^5-0x0-3-sulfonatoimidazolidin-1-yl-carboxamido ) -2-phenylacetoamido/-4-phenylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten.

IR v^KBr cm"¹: 3450, 3305, 1765, 1715, 1668, 1525, 1255', max

1050

NMR (DMSO-d₆, ppm): 3.20-3.44 (m, "CH₂-), 3.54~3.84 (m, -CH₂-), 4.45 (dd, J=2, 9Hz, C₃-H), 4.83 (d, J=2Hz, C₄-H), 5.36 (d, J=SHz, -™~), 7.20-7.60 (m, arom H) , 7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=8Hz, NH), 9.31 (d, J=9Hz, NIL)

Beispiel 69

Ί) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2-(2-oxo-imidazolidin-i-yl-carboxamido)^-phenylacetamidg?- 2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0.337 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,26 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,175 g Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung- nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1,

8020 : ::

wonach 0,186 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)^-phenylacetamido/-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden. LR ν ^KBr cm"¹: 3290, 2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270,

ΙΏέϊΧ

1050

NMR (DMSO-dg, ppm): 3.16-3.48 (m, -CH₂"), 3.58-3.86 (m, -CH₂-), 4.41 (dd, J=2, 8Hz, C₃-H), 5.09 (d, J=2Hz, C₄-H), 5.39 (d, J=7Hz, ~^^H~),7.36 (s, arom H), 7.55 (s, NH), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=7Hz, NH)

2) Zusätzlich werden 0,111 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^D-2-(2-oxo-3-sulf οnatoimidazolidin-1-yl-carboxamido) -2-phenyl-acetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten.

IR ν ^KBr cm"¹: 3460, 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522, max

1255, 1052

NMR (DMSO-d₆, ppm): 3.20-3.44 (m, -CH₂"), 3.57-3.80 (m, -CH₂-), 4.42 (dd, J=2, 8Hz, C₃-H), 5.11 (d, J=2Hz, C₄-H), 5.39 (d, J=7Hz, ~^^H"), 7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=8Hz, NH).

Beispiel 70

Zu einer Lösung von 0,16 g (3S-trans)-3-/D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei - 7o C eine Lösung von 0,142 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in O,53 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden O,o75 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach o,115 g Natrium-(3S-trans)-3-/D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -^-phenylacetamidg?^- methoxy-4-methylthio-2-azetidinon -1-sulfonat erhalten werden.

31 A :020

IR v^KBr cm"¹: 3275, 2925, 1770, 1705, 1665, 1500, 1250, max

1050
NMR (DMSO-d,, ppm): 1.92 (s, CH.,), 3.26 (s, CH.,), 4.73 (s,

—PH —

C₄-H), 5.60 (d, J=7Hz, , ), 7.2-7.6 (m, arom H), 9.22 (s, NH), 9.78 (d, J=7Hz, NH)

Beispiel 71

Zu einer Lösung von 0,35 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2- ^3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-i-ureidoy^-phenylacetamido7-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,429 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,6 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,222 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,22 g Natrium-(3S,4R)~4-Azido-3-/D-2-^3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-ureido7-2-phenylacetamidg7~2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden. IR ν^KBr cm"¹: 3380, 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250,

ITi el λ

1050

NMR (DMSO-d₆, ppm): 2.67 (d, J=4Hz, CH₃), 3.09 (s, CH₃), 4.42, 4.46(jew.dd, J=2, 8Hz, C,-H) , 5.09, 5..13 (jew.

—PH —

d, J=2Hz, C₄-H), 5.35 (d, J=8Hz, j ), 7.36 (s, arom H), 9.17 (d, J=8Hz, NH), 9.89 (d, J=8Hz, NH)

Beispiel 72

1) Zu einer Lösung von 0,36 g (3R,4R)-4-n-Butylthio~3- <-2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiIninoacetamido7■ 2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,381 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,4 3 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,198 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung

3143C20

nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6, wonach 0,44 5 g Pyridinium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3- £2-(2-chloroacet ~amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR V ^KBr cm"¹: 3250, 1775, 1660, 1550-1530, 1270, 1245, max

1208, 1036

NMR (DMSO-dg, ppm): 0.86 (m, CH₃), 1.43 (m, -CH₃-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH₂-), 3.86 (s, CH₃), 4.32 (s, "CH₂-), 5.13 (d, J=6Hz, C₄-H), 5.34 (dd, J=6, 9Hz, C₃-H), 7.50 (s,Y^H), 7.97-9.00 (m, arom H), 9.48 (d, J=9Hz, NH) _---

2) Eine Mischung von 0,3 3 g Pyridinium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-,/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-2-azetidinort-1-sulfonat, 1o ml Dowex 5OW-Harz (Na -Form) und 15 ml 5o%igem Ethanol wird 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird lyophilisiert, wonach 0,215 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR ν ^KBr cm"¹: 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050, max

1036

NMR (DMSO-d₆, ppm): 0.87 (m, CH₃), 1.45 (m, -CH₂~), 2.76 (t, J=7Hz, -CH₂-), 3.88 (s, CH₃), 4.34 (s, -CH₂"), 5.16 (d, J=6Hz, C₄-H), 5.35 (dd, J=6,- 9Hz, C₃-H), 7.51 (s, γ^Η), 9.51 (d, J=SHz, NH), 12.93 (breit S, NH)

3) Zu einer Lösung von 0,17 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat in 16 ml 5o%igem Ethanol werden unter Eiskühlung O,o53 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Nach 5o min Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über eine XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,064 g Natrium- (3R,4R)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-

acetamido7-4-n-butylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR ν ^KBr cm"¹: 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250, max

max

1048

NMR (DMSO-d₆, ppm): 0.88 (t, J=7Hz, CH₃), 1.46 (m, -CH₂-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH₂-): 3.84 (s, CH₃), 5.14 (d, J=6Hz, C₄-H), 5.32 (dd, J=6, 8Hz, C₃-H), 6.90 (ε,γ^Η), 7.15

₄
(s, NH₂), 9.37 (d, J=8Hz, NH)

Beispiel 73

1) Zu einer Lösung von O,4o g (3R,4S)-4-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-azitidinon in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,424 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,59 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,219 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,231 g Natrium(3R,4S)-4-n-Butylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetoaInidg7-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

lRv^KBr cm"¹: 3260, 1765, 1668, 1542, 1260, 1040 NMR (DMSO-Oi₆, ppm): 0.88 (m, CH₃), 1.48 (m, -CH₂")., l.u (m, -CH₂), 3.87 (s, CH₃), 4.36 (s, CH₃), 4..66 (dd, J=3, 8HZ, C₃-H), 4.80 (d, J=OHz, C₄-H), 7.38 (s, Y^H), 9.45 (d, J=8Hz, NH), 12.88 (s, NH)

2)ZÜ einer Lösung von 0,18 g Natrium-(3R,4S)-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-azetidinoh-1-sulfonat in 15 ml 3o%igem Ethanol werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen.

3U8020 :

- IS/ff -

Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 72, 3) gereinigt, wonach 0,056 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-n-butylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

KRt 1

^{IR v}max^{cm ; 3400}' ³³²⁰' ¹⁷⁶⁵' ¹⁶⁶²' 1530, 1270, 1250, 1048

NMR(DMSO-d₆,ppm); 0.89 (111,CH₃) , 1.24-1.76(m,-CH₂-),

2.68(m,-CH₂-), 3.85(s,CH₃), 4.62(dd, J=3,8Hz,C₃-H), 4.81(d,J=3Hz,C₄-H), 6.66(s, γ"), 7.16(s,NH₂), 9.32(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 74

Zu einer Lösung von 0,420 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/"(npropylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon in 5 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0.39 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,72 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5° C gerührt. Der Reaktionsmischung werden 0,237 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wonach O,o85 g Natrium-(3R,4S) 3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/Tn-propylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat (A) und 0,119 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden.

(A) IR V¹^OiT¹; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039

ITIcIX

NMR(DMSO-dg,ppm); 0.97(t,J=7Hz,CH₃), 1.68(m,-CH₂-) 3.36(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.93(s,CH₃), 4.37(s,ClCH₂-), 4.96(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 5.88 (d,J=2Hz,C₄-H) , 7.34(s,Y^H), 9.58 (broad s,NH)

U3020 ' ;^;

KBr" 1
(B) IR v_ma^cm ; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540,

1270, 1045

NMR(DMSO-d₆,ppm) : 0.96(t,J=7Hz,CH₃) , 1.68 (m,-CH₂") , 3.36(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.86(s,CH₃), 4.35(s,ClCH₂-), 5.58 (dd,J=5,9Hz,C₃-H) , 6.16 (d,J=5Hz,C₄-H) , 7.18(_δ,γ^Η), 9.38(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 75

Eine Suspension von 0,128 g Natrium-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-₍/Tnpropylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat

' und 0,028 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 3 ml 3o%igem Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,023 g Natrium-(3R,4S) -3-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-

4-^Tn-propylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat (A) und 0«050 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden.

(A) IR v^KBrcm~¹; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272,

1250, 1048

NMR(DMSO-d₆,ppm) ; 0 . 97(t,J=7Hz,CH₃) , 1.68(m,-CH₃-), 3.34(t,J=7Hz,-CH₂-), 3.86(s,CH₃), 4.90(dd,J=2,9Hz,C₃-H), 5.87(d,J=2Hz, C₄-H), 6.60(s,Y^H), 7.18 (breit s,NH), 9.48(d,J=9Hz,NH)

(B) IR v^KBrcm~¹; 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272, 1250

ΓΠ3Χ

NMR(DMSO-d₆,ppra); 0.97(t,J=7Hz,CH₃), 1.68(m,-CH₃-), 3.3 4(t,J=7Hz,-CH₂~) , 3.80 (5,CH₃) , 5.52.(dd,J=5,9Hz,C₃-H) , 6 .13 (d/J=5Hz, C₄-H), 6.48 (s,y^H), 7.18 (breit s,NH₂), 9.28(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 76

1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,4 32 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,61 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 4° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,282 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamidgZ-^-azetidin^on~1-sulfonat erhalten werden.

IR V¹^CnT¹; 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515, max

1270, 1248, 1180, 1045

NMR(DMSO-d₆,ppm) ; 1.11 (t, J='7Hz ,CH₃ ) , 1. 23 (d, J=6Hz ,CH₃) 3.43(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.4 0-3.80(m,-CH₂-), 3.8 6-4.04(m,-CH₂-), 4.46(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.55(dd,J=4,8Hz,-^<r^H~) , 5.11 (d,J=2Hz,C₃-H) , 5.40(m,"i^H"), 8.19(s,CHO), 9.10(d,J=8Hz,NH), 9.36(d,J=8Hz,NH)

2) ZU einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^D-2-(4-ethyl-2,3 dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S) formyloxybutanamidg7-2-azetidinon-1-sulfonat in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,57 ml 1N-Salzsäure hinzugegeben , und anschließend wird 30 min gerührt. Der Reaktionsmischung werden 0,048 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung an einer XAD-II-Säule, wonach 0,036 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-lp-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S) hydroxybutanamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

ο " / ir

O I r J U

KBr — 3
^{IR v}max^{cm ; 343}O-³³OO, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518,

1275, 1250, 1048
NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.08(d,J=6Hz,CH₃) , 1.10 (t,J=7Hz,CH₃) ,

3.42(q_;J=7Hz,-CH₉-), 3.56(m,-CH₀-),

-ru ^ 3.94 (m,-CH₂-), 4.00-4.24(m, Y),

4.42(dd,J=2_p8Hz,C₃-H), 5.15(d,J=2Hz,C₄-H), 5.18(s,OH), 8„75(d,J=8Hz,NH) , 9.28 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 77

Zu einer Lösung von 1,25 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-Ghloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyaminoacetamidg7-2-azetidinon in 10 ml DMP wird bei - 20° C eine Lösung von 1,25 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 4,66 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 4° C fortschreiten» Der Reaktionsmischung werden 0,643 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,300 g Natrium- (3R, 4S■) -4- (2-acetamidoethyl) thio-3-/2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat (A) und 0,367 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden,,

(A) IR v^KBr cm"¹; 3250, 1767, 1660, 1540, 1260, 1038

ΓΠ3.Χ

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1„85 (s,CH₃), 2.86, 3.28(each ra, -CH₂--), 3. 90 (s, CH₃), 4.37 (s,ClCH₂-) , 4„68(dd,J=2,8H2,C₃-H) , 4.86 (d,J=2Hz, C₄-H) , 7„41(s,y^H) , 9.46(d,J=8Hz,NH)

(B) IR V¹^⁸¹CnT¹; 3275, 1763, 1658, 1540, 1270, 1050,

ITl 3.x

1038

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1,81(3,CH₃), 2=86, 3.24(each m, -CH₂-), 3.88(s,CH₃), 4.36(s,ClCH₂-), 5.18(d,J=5Hz,C₄-H), 5.36 (dd,J=5,8Hz, C₃-H), 7.51(s,Y^H), 9.50(d, J=8Hz,NH)

O ι 4 O

■'■^QC2.0

1U

- VK-

2) Zu einer Lösung von 0,200 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl) thio-3-,/2- ^-chloroacetamidothiazol^- yl)-2-methoxyiminoacetamido7~2-azetidinon-1-sulfonat (B) in 5ml Wasser werden 0,046 g Natrium-Monomethyldi thiocarbamat unter Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Reaktiohsmischung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beipiel 3 gereinigt, wonach 0,081 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

m"¹; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048 NMR(DMSO-d₆,ppm) ; 1.80(s,CH₃), 2.82, 3.21 (.jew. m,

-CH₂-), 3.84 (s,CH₃), 5.17 (d,J=5Hz,C₄-H) , 5.33 (dd,J=5,8Hz,C₃-H) , 6.89(s,Y^H), 7.18(br?^it s,NH₂) , 7.88 (m,NH) , 9.40(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 78

Eine Mischung von 0,212 g Natrium-(3R,4S)-4-(2-Acetamidoethyl) thio-3-/2— (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-metiioxy iminoacetamido/-2-azetid inon -1-sulfonat und 0,049 g Natriummonomethyldithiocarbamat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 77 (2) behandelt, wonach 0,037 g Natrium- (3R, 4S) -4-_//T2-Acetamidoethyl) thio/-3-/2- (2-aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

KBr 1
^{IR V}max^{Cm ; 3310}' ¹⁷⁶³' ¹⁶⁵⁶' ¹⁵²⁸' 1270, 1248,

1043

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.80(s,CH₃), 2.86, 3.23 ( jew. m, -CH₂-), 3.87(s,CH₃), 4.82(d,J=2Hz, C₄-H), 4.64(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 6.78(s,Y^H), 9.40(d,J=8Hz,NH)

ι ■ t

Beispiel 79

1) Zu einer Lösung von 0,552 g (3R,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetainido/-4-cyclohexylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wird bei -70° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid~DMF~ Komplexes in 2,1 ml DMF hinzugefügt» Man läßt die Reaktion 3o h bei O C fortschreiten» Der R&aktionsmischung werden 0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach dergleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, wonach 0,657 g Pyridinium- (3R_r4R)-3^₍/2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-cyclohexylthio-2-aze~ tidinon-1-sulfonat erhalten werden»

IR VmaJcm"¹; 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040 NMR(DMSO-d₆,ppm); 3.88(s,OCH₃), 4.36(s,-CH₃-), 7.52(s,y^Hj, 9.44 (dd,J=8Hz,NH)

2) Eine Mischung von 0,45 g des Pyridinium-Derivats, das in Beispiel 79, 1) erhalten wurde, und 0,104 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat, suspendiert in 5o%igem Methanol, wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 behandelt, wonach 0,113 g Natrium-(3R_y4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyirainoacetamidg7-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden»

IR V^¹Cm"¹; 1765, 1660, 1620, 1525, 1250, 1045 max

NMR(DMSO-d₆,ppm); 3.84(s,OCH₃), 4.24(d,J=5Hs, C₄-H), 5„30(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 6.92 (s, γ^Η), 9.32(d,J=8Hz_rNH)

Beispiel 80

1) Die Behandlung von (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetamido= thiazol-4-yl)-2-methoxyiminiacetamidg7-4-cyclohβxylthio

31ASG

- ie* -

2razetidinon nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 79,1) liefert Pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1-sulfonat. IR V¹^CItT¹; 1765, 1670, 1540, 1265, 1045

ΓΠ3.Χ

NMR(DMSO-dg,ppm): 3.90 (s,OCH₃), 4.36(s,-CH₂-),

4.64 (dd,J=2,8Hz,C₃-H) , 4.90(d,J=2Hz, C₄-H), 7.36(s,y^H), 9.45(d,J=8Hz,NH)

2) Die Behandlung des in Beispiel 80, 1) erhaltenen Pyridinium-Salzes in der gleichen Weise wie in Beispiel 79, 2) ergibt Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-cyclohexylthio^-azetidinon-lsulfonat.

IR v^KBrcm"¹; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040 max

NMR(DMSO-d₆,ppm); 3.95(s,OCH₃), 4.89(d,J=2Hz,C₄-H),

7.45(s,y^H), 9.50(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 81

Zu einer Lösung von 0,54 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoy-^-fluoro^- azetidinon in 2 ml DMF wird bei -70 C eine Lösung von 0,70 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,6 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0 C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,233 g Natrium-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol74-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ^-fluoro^-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR V¹^cTiT¹; 1780, 1675, 1540, 1270, 1040 in ei x

3-14 3 020

Beispiel 82

ZU einer Lösung von 0,1 g (3R,4R)-3-^5-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin in 1 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,11 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,42 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,3 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,038 g Natrium-(3R, 4R)-3-^5-2-{4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido/-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

V¹; 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250, max

1050

Beispiel 83

Zu einer Lösung von 0,35 g (3R,4R)-4-t-Butylthio-3- lp-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S) formyloxybutanamidg/-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0.346 g des Schwefelsäureanhy drid-DMF-Komplexes in 1,27 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,18 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,27 g Natrium (3R,4R)-4-t-Butylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

V¹; 3475, 3280, 1760, 1712, 1675, 1520, max

1275, 1250

NMR(DMSO-dg,ppm) ; 0.88(111,CH₃), 1.11 (t,J=7Hz,CH₃) , 1.20-1.66(m,CH₃,-CH₂-), 2.74(1,J=VHz₇ -CH₂-), 3.42(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.60(m,

-CH--), 3.94 (m,-CH--), 4.67(dd,J=4,

—pw— —PR—

8Hz, T ), 5.06-5.40(m,C₃-H,C₄-H, , ),

8.16(s,CHO), 9.11(d,J=8Hz,NH), 9.37 Cd,J=8Hz,NH)

Beispiel 84

Zu einer Lösung von 0,45 g £3S ,4R) -4-Azido-3-_i/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamidg/-2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,1 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,29 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispie 1, wonach 0,12 g Dinatrium-(3S_/4S)-4-Azido-3-_//D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1 -yl—carboxamido) ^-phenylacetamidoJ-^-azetidinon-1 sulfonat erhalten werden.

IR V¹^OiT¹; 3470, 330O₇ 1770, 1660, 1520, 1245, 1050

nicix
NMR(DMSO-dg,ppm) : 3.30(m,-CH₃-), 3.70 (m,-CH^-),

5.12 (.dd,J=5,8Hz,C₃-H) , 5 .35 (d, J=5Hz, C₄-H), 5.54 (d,J*8Hz,"?"")# 7.20-7.60 (m, arom H), 9.07(d,J=8Hz,NH), 9.24 ' (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 85

1) Zu einer Lösung von 0,45 g (3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-ipropylthio-2-azetidinon in 5ml DMF wird bei - 2ü° C .eine Lösung von 0,48 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes

3 1 Λ8O2O

ntt

in 1,82 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Mischung 2 d bei 5 C stehen. Der Reaktionsmischung, werden 0,25 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,4 5 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido?-4-i-propylthio. 2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^KBrcm~¹; 3260, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250, max

1048
NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.19, 1. 26(jew. d,J=6Hz,CH₃),

3.3(m,-CH(), 3.88(s,GH.), 4 .35 (s ,ClCH,-), 5.24(d,J=5Hz,C₄-H), 5.39(dd,J=5,9Hz, C₃-H), 7.48Cs, γΗ), 9.43(d,J=9Hz,NH)

2) Eine Lösung von 0,275 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido?- 4-i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat und 0,068 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 5 ml 4o%igem Methanol wird 2h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 0,077 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4~i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.

KRt* — 1

IR v„f^cm ; 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240, 1045 NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.20, 1.26 (jew. d,J=6Hz,CH₃),

3.3(m,-CH<), 3.84(s,CH₃), 5.22 (d,J=5Hz, C₄-H),5.36(dd,J=5,9Hz,C₃-H), 6.88(s, Y^H) , 7.15(breit s, NH₃), 9.33 (d, J=9Hz, NH)

Beispiel 86

Zu einer Lösung von 0,26 g (3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-ipropylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von o,28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komlexes in 1,1 ml-DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,145 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, wonach 82 mg.Pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2—methoxyiminoacetamido _7~4-i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden. Zu einer Lösung dieses Produktes in 10 ml 50%igem Methanol wird Natriumhydrogencarbonat gegeben, um den pH der Lösung auf 7 einzustellen. Der Mischung werden 0,08 g Natriummonomethyldithiocarbamat zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/^-i-propylthio^- azetidinon-1-suLfonat erhalten wird.

IR ν

max

3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045

NMR(DMSO-d_fi,ppm); 1.20, 1.28 (j_ew# d,J-6Hz,

3.84(s,CH₃), 4.60(dd,J=2,9Hz,C₃-H),

4.89(d,J=2Hz,C₄-H), 6.67 (s

7.16 (breit s, NH₃), 9.34(d,J=9Hz,NH)

Beispiel 87

1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidg/-^- (ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,41 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,53 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden

ο 1 / ο η Ο η
J ; 4 υ U Z U

4(9

O,212 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,35 g Natrium-(3S,4R)-3-^2- (2-Chloroacetamidothiäzol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(ethoxycarbonyl) methoxy-2-azetidinon-i-sulfonat erhalten werden.

IR vf^cin¹; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540,

ITt ei X

1262, 1042

NM-R (DMSO-dg, ppm) ; 1. 20 (t, J=7Hz ,CH₃) , 3.87 (3,CH₃) 4.15(q,J=7Hz,-CH₂-) , 4.3 3 (s_r*CH₂-), 4.45(ABq,J=24,39Hz,-CH₂-), 5.18(dd, J=5,9Hz,C -H), 5.38(d,J=5Hz,C₄-H), 7.63(SrY") , 9.43 (d,J=9Hz,NH) , 12.80(br eit s,NH)

2) Zu einer Lösung von 0,20 g des SuIfonat-Derivats, das vorstehend in 1) erhalten wurde, in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule unter Eiskühlung liefert 0,053 g Natrium- (_3S , 4R) -3-^2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-(ethoxy-carbonyl)methoxy-2-azetidinon-1- sulfonat.

IR V⁰³⁷Cm"¹; 3400, 3320, 1772, 1735, 1665, 1522, 1270, 1238, 1128, 1045

NMR(DMSO-d₆,ppm)? 1.22 (t,J=7Hz,CH₃) , 3.82(3,CH₃), 4.14 (q,J=7Hz,-CH₂-) , 4.48 (s,-CH₂-) , 5.15(dd,J=5,8HZ,C₃-H), 5.36 (d,J=5Hz, C₄-H), 6.97(S,>H), 7.10(s,NH₂), 9.29(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 88

1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyl

oxybutanamido/2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,433 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,62 ml DMF hinzugesetzt. Die Mischung wird 2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,202. g Natrium-t- (3S, 4S) -4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden. v-^cm"¹; 3450, 1770, 1708, 1670, 1515, 1275,

Hid .Λ.

1185, 1048
NMR(DMSO-dg,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH₃), 1.24(d,J=6Hz,

CH₃), 3.41(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.56(m,-CH₃-), 3.93(m,-CH₂-), 4.64(dd,J=O ,9Hz,~?^Η~), 5.08 (dd,J=5,8Hz,C₃-H) , 5.37 (m,"^") , 5.43(d,J=5Hz,C₄-H), 8.17(s,CHO), 9.10 (d,J=8Hz,NH) , 9.36 (d,J=9Hz,NH)

2) Zu einer Lösung von 0,15 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,36 ml 1 N HCL hinzugefügt. Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend werden 0,072 g Natriumhydrogencarbonat dazugegeben. Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert 84 mg Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S) hydroxybutanamido7-2-azetidinon-1-sulfonat.

^IR iax^Cm"^{1; 3440}' ³³⁰⁰' ¹⁷⁷²' ¹⁷⁰⁵' 1670, 1510, 1270, 1192

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH₃), 1.14(d,J=6Hz,

CH₃), 3.42 (q,J=7Hz,-CH₂-), 3.56(m,-CH₃-), 3.92(m,-CH₂-), 4.07(m_f"?^H"), 5.13(dd, J=5,8Hz,C₃-H), 5.40(d,J=5Hz,C₄-H), 8.78(d,J=8Hz,NH.) , 9 . 24 (d, J=8Hz ,NH)

020

Beispiel 89

Unter Einsatz von 0,40 g (3S,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-iriethoxyiminoacetamido?-^- (ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 88, 1) 0,07 g Natrium-(3S,4S)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-1-sulfonat.

cni¹; 3420, 1772, 1738, 1668, 1640, 1270,

IUcIX

1230, 1035

NMR(DMSO-d₆,ppm) ; 1.21 (t, J=7Hz,CH₃) , 3. 90 (5.,CH₃) , 4.13(q,J=7Hz,-CH₀-), 4.36(ε,-ΟΗ--), 4.49(s,-CH₂-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.23(d,J=2Hz,C₄-H) , 7.42(s,Y^H), 9.38 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 90

1) Zu einer Losung von 0,262 g (3S,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,287 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,07 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmis.chung werden 0,15 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,254 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidgj·^- methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR /³¹⁷Cm"¹; 3230, 1770, 1675, 1540, 1260, 1045 max

vj ι -4 υυΖυ ; :--;-- - - - -

AU

-VPL-

2) Zu einer Lösung von 0,158 g des SuIfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml Wasser werden unter Eiskühlung 43 rag Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur 'gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 78 mg Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-methoxy-4-methy1thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR V¹³³¹OiT¹; 1773, 1670, 1620, 1525, 1250, 1050 max

Beispiel 91

Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R) -4-AzIdO-S-^S-(4-ethyl^^-dioxo-i-'piperazincarboxamido) -4-pentinamido/-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,47 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,76 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,244 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise .wie in Beispiel 1, wonach 0,297 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-^2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) ^-pentinamido/^-oxoazetidin-i-sulfonat erhalten werden.

IR v^cm¹; 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510,

IHdX

1280-1240, 1048

NMR (DMSO-d₆, ppm): 1.10 (t,J=7Hz_f CH₃) , 2. 70. (m-,-CH₃-) , 2.84(m,HC_S), 3.41(q,J=7Hz,-CH₂-), 3.57(m,-CH₂-), 3.92(m,-CH₂-), 4.53(m,-CH-), 5.09, 5.13(jew. dd,J=5, 8Hz,C₃-H), 5.44, 5.47(jew. dd, J=5Hz,C₄-H)₇ 8.99, 9.02 (jew. d,J=8Hz,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH)

3020

Beispiel 92

Zu einer Lösung von 1 ,0 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/D-2-(4-ethyl-2 ,3-dioxo-1-piperazincarlx)xamido)-2-phenylacefcamido7-2-oxoazetidin in 5 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,90 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,4 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,470 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0.402 g Natrium- (3R, 4R) -4-.(2-Acetamidoethylthio)-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido}-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat (A) und 0,132 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren (B) erhalten werden.

(A) IR V¹⁵¹³¹Cm"¹: 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272,

max

1243, 1042

NMR (DMSO-d₆): 1.08(t,J=7Hz,CH₃), 1.78(s,CH₃), 3.4 0(q,J=7Hz,-CH₂-), 5 . 05 (d ,J=5Hz ,C₄-H) , 5 .26 (dd,J=5, 8Hz , C₃-H), 5.58(d,J=8Hz,~^CH~), 9 . 27 (d,J=8Hz ,NH) , 9 .79 (d,J=8Hz , NH) (ppm)

(B) IR vj^cm \· 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250,

1185, 1043

NMR (DMSO-d₆,ppm): 1.09 (t,J=7Hz,CH₃), 1.7B(s,CH₃), 3.40(q,J = 7Hz,-CH_-), 4.57 (dd,J=3,8Hz,C,-H), 4.70 (d,J = 3Hz,

-PH—
C₄-H), 5.43(d,J=8Hz, , ), 9.32 (d,J=8Hz,NH), 9.77 (d,J = 8Hz,

NH)
Beispiel 9 3

1) Zu einer Lösung von 0,60 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin in 4 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,814 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,04 ml DMF

3140020

31

hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,422 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,571 g Natrium- (3S,4S) -^Azido-B-/!?- (2-formamidothiazol-4-yl)-^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin -1-sulfonat erhalten werden.

KRt* — 1

^{IR V}max^{Cm ? 3480}' ³²⁸⁰' ²¹¹²' ¹⁷⁷⁵' ¹⁶.60, 1540, 1280, 1242, 1053

NMR (DMSO-dg,ppm); 3.90(s,CH₃), 5.21(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 5.45(d,J=5Hz,C₄-H), 7.42(₃,γ^Η), 8.50(s,CHO), 9 . 50 (d,J=8Hz NH), 12.55(s,NH)

2) Zu 0,25 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, werden 1,7 ml 1 N HCL und 2 ml Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 0,144 g Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung zugesetzt, wobei sich Kristalle abscheiden, die durch Filtration gesammelt werden und 0,074 g (3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonsäure ergeben.

m"¹; 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055

NMR(DMSO-d₆,ppm); 3.95 (s,CtU), 5.18(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 5.51(d,J=5Hz,C₄-H), 7.0Ks, T), 9 . 62 (d,J=8Hz,NH)

Beispiel 94

1) Zu einer Lösung von 0,774 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-/~_i/2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imidazolidin-1-yl/carboxamido/acetamido/-2-oxoazetidin in 7 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,54 g des Schwefelsäure-Anyhdrid-DMF-Komplexes in 2,03 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden O,280 g Pyridin züge-

Q ■"! ' ο η ο Π

ο ι ⁱr υ U Z U

setzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,107 g Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-_i/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)2-/~^2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imidazolidin-i-yl/carboxamido/acetamidoy-2-oxoazetidin~1-sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.

IR v^KBr _cm"¹ _; 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228,

ΓΠ3.Χ

NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.80(3,CH₃), 4.34 (s,ClCH₂-), 5.10(dd, J=5,8Hz,C₃-H), 5.51, 5.64 (jew·. d,J=8Hz ,~^CH~) , 7.19, 7.25 (jew.- s, γ^Η) , 7 .4-7 . 65 (m,arom H) , 7.85, 7.89(jew.. s, =CH-), 8.92, 9.02 (jew. d,J=8Hz,NH)

2) Zu einer Lösung von 80 mg des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 4 ml Wasser werden 14 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 24,3 mg Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-^"/2-OXO-S- (thiophe"n-3-aldoimino) imidazolidin-i-yl^carboxamidoZacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.

IR v^KBrcm"¹; 3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268, max

1225, 1043

NMR(DMSO-d₆,ppm): 1.79, 1.81 (jew. s,CH₃), 3.83(breit., -CH₂-), 4.62(dd,J=2,8Hz,C₃-H), 4.83 (d,J=2Hz,C₄-H), 5.12(dd,J=5,8Hz,C₃-H), 5.30(d,J=5Hz,C₄-H), 5.40, 5.43 (jew. d,J=SHz,"9^H"), 6.54, 6.62 (jew. s,Y^H), 7.4-7.65 (m, arom H), 7.86, 7.89(j_ew. s,=CH-), 8.84, 8.88 (jew. d,J=8Hz,NH)

Beispiel 95

1) Zu einer Lösung von 0,43 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl) thio-3-^2- ^-chloroacetamidothiazol-^-yl) -2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl·)ethoxyimino/-acetamido/-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,5 g Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 4 ml Methanol aufgelöst; danach werden 0,6 g Tetran-butylammoniumfluorid zugegeben, und anschließend wird eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,63 g Tetran-butylammonium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoethyl)thio-3- £2-(2-chloroacetamidothiazol-4-y1-2-^1-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

2) Zu einer Lösung von 0,62 g des Chloroacetyl-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,09 6 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 0,3 ml Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird 15 min bei 25 C gerührt. Der Mischung werden 0,6 g Tetra-n-butylammoniumfluorid zugesetzt, und die Mischung wird 3o min bei 25 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und anschließend mit Wasser (5 χ 5 ml) extrahiert. Zu den vereinigten Extrakten werden 8 ml Dowex 50W-H -Typ-Ionenaustauschharz gegeben, und die Mischung wird 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

co2O

(1 -carboxy-1-methylethoxyimino) -acetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonsäure erhalten werden.

IR v^W¹; 1765, 1630, 1540, 1260, 1040

max ■ . _ „.

NMR(DMSO-d₆,ppm)? 1.50(s,CH₃), 1.80(s,COCH₃), 2.84

(t,J=6Hz,-SCH₂-), 3.22(m,-CH₂-), 5.21(d,J=4Hz,C₄-H), 5.34(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 7.10(s,Y^H), 7.80-8.00(m,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 96

1) Zu einer Lösung von 0,58 g (3R,4R) ^-Methylthio-S-/2-(2-trimethylaminothiazol-4--yl)-2-^T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamidg7-2-oxoazetidin in 2 ml DMF werden 0,6 g Tetra-n-butylamitionium fluorid hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min gerührt. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml DMF aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2 ml DMF bei - 70 C hinzugegeben, und diese Mischung 2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,5 g Pyridin zugesetzt, und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50%igem Methanol aufgelöst, und 1o ml Dowex 50W-H Typ Ionenaustauschharz werden dazugegeben; anschließend wird 30 min gerührt. Die Mischung wird filtriert, und zu dem Filtrat wird.Natriumhydrogencarbonat gegeben, um den pH der Lösung auf 6,5 einzustellen. Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert 0,24 g Dinatrium-(3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxylate-1-methylethoxyimino) acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IRv^V¹; 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050

max
NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.38(s,CH₃), 1.45(s,CH₃), 2.14 (s,SCH₃),

5.03(d,J=4Hz,C₄-H) , 5 .30 (dd,J=4 , 8Hz ,C₃-H) , 6.70(s,y ), 7.20-7.45(m, arom H), 8.70(br_eit s,NH), 11.04(d,J=8Hz,NH)

Ο1ΛΩ020

Ι4ύ

2) Zu einer Lösung von 0,19 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde in 3 ml 50%igem Methanol werden 0,5 ml 1 NHCL hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei 25 C gerührt. Beim Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck scheidet sich Tr iphenylcarbinol aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-Il-Säule gereinigt, wonach 0,09 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (1 -carboxy- 1-methylethoxyimino) acetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure erhalten werden.

IR v^KBrcm ¹; 1760, 1630, 1540, 1260, 1040 max

NMR(D-O,-(äußerer Standard,ppm); 1. 64 (s,CH₃), 2.35 (s, SCH₃), 5.50(d,J=5Hz,C₄-H) , 5 . 60 (d ,J=SHz ,C₃-H) , 7.30(s,y ).

Beispiel 97 .

1) Zu einer Lösung von 0,710 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^- (2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,77 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,40 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,332 g Natrium-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^- (2-formamidoethyl) thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.

IR v^ficm ; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042

ITi clX

NMR(DMS0-d₆,ppm); 2.8-3.1(m,-CH₃-), 3.5-3.8(m,-CH₂-), 3.90(s,CH₃), 4.38(s,ClCH₂-), 4.75(dd,J=2,8 Hz,C₃-H trans), 5.02 (d,J=2Hz,C₄-H trans)', 5 .34 (dd,J=5, 8Hz₇C₃-H eis), 7.42,7.52(jew. s, γ^Η) , 9 . 46 (d,J=8Hz,NH) , 8.74(s,CHO)

i · '■ _- U

2) Eine Lösung von 0,273 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, und 0,064 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 2 ml Wasser wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,110 g Natrium-3-/2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat (eine !Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.

IR v^KBrcm~¹; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522, 1240, 1052

ITlclX

- NMR(DMSOd₆, ppm-) ; 2 .7-3 . 0 (m,-CH₂-) , 3.86 (s,CH₃) 5.00(d,J=2Hz,C₄-H trans), 5 . 24 (d,J=2Hz,C₃-H trans), 5.25(d,J=5Hz,C₄-H eis), 5.28(dd,J=5,8Hz,C₃-H eis), 6.78, 6.96(jew. s,^¹¹), 8.69, 8.70 (jew. s,. CHO), 9.38 (d,J=8Hz,NH).

Beispiel 98

Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-,/2-(2-chloroacetamido )-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,29 9 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,17 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,154 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung in der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,071 g Natrium-(3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-s-ulfonat erhalten werden. IRV^cm"¹: 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260,

ill ei X

NMR(DMSO-d₆,ppm) : 1.98(s,CH₃)_f 3.88(3,CH₃), 4.36 (s,-CH₂-) 5.11(d,j=5Hz,C₄-H) , 5.32 (d,J=8Hz,S>=) , 5 .36 (dd, J=5 ,8Hz , C₃-H), 6.97(dd,J=8,10Hz,=C"), 7.48(s,-fl^H), 9.42(d,J=8Hz,NH), 9.49(d,J=IOHz,NH).

HCO2Q

Beispiel 99

1) Zu einer Lösung von 1,4 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoethyl)thio7~2-oxoazetidin in 10 ml DMF wird bei -" 20 C eine Lösung von 1,37 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 4.13 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,76 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 1,1 g Natrium-3-/2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-inethoxyiminoacetamido/-4-/2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoethyl7thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat (eine Mischung der eis- und transisomeren) erhalten werden.

IR V¹⁵³¹Cm"¹; 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1656, max

1510, 1344, 1250, 1038

2) 0,688 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, und 0,142 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat werden in einer Mischung von 4,5 ml DMF und 0,3 ml H-O aufgelöst, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der. Rückstand wird entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,324 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-_i/2-(p-nitrobenzyloxyearboxamido) ethyl/thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^^cm"¹; 3320, 1765, 1708, 1670, 1608, 1517, 1347,

TTl σ. Χ

1250, 1048

NMR(DMSO-dg,ppm); 2.7-3.0(m,-CH₂~), 3.1-3.5(m,-CH₂-), 3.84(s,CH₃), 5.18(s,-CH₂-), 5.24(d_fJ=5Hz,C₄-H), 5.30 (dd,J=5,8Hz,C₃-H) , 6.89(s,Y^H), 7.60, 8.20(j_ew. d,J=9Hz, arom H), 9.39(d,j=8Hz,NH).

s: -',C020 I ji.:.- 'j \-^: ;--: "

AH

- we -

3) 0,257 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend unter 2} erhalten wurde, werden in einer Mischung von 6 ml THF und 4 ml einer Pufferlösung (pH 7) aufgelöst; nach Zugabe von 0,250 g iO%iger Palladium-Kohle wird die Mischung 30 min im Wasserstoff-Strom gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des THF eingedampft, und anschließend durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,10 g (3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-aminoethyl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

IR v^cm"¹; 3310, 3200, 1769, 1660, 1610, 1525, 1240,

max
1040

NMR(DMSO-dg,ppm); 2.8-3.3(m,-CH₂-), 3.85(s,CH₃), ^ 5.23(d,J=5Hz,C₄-H), 5.32 (dd,J=5,8Hz,C₃-H), 6.86(s,Y ), 7.13 (breit s,NH₂), 7 .76 (b^it 3,NH₃) , 9.40(d,J=8Hz,NH).

Beispiel 100

Zu einer Lösung von 0,144 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoethyl) thio-3-^2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(1-natriumtetrazol-5-yl)methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,285 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(tetrazol-5-yl)methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

m"¹; 1765, 1655, 1545, 1270, 1050

NMR(DMSO-d₆,ppm); 1.83(s,CH₃), 5.18(d,J=5Hz,C₄-H), 5.30(s,-CH₂-), 5.36(dd,J = 5,8Hz,C₃-H) , 7.46(S,^), 8.1-8.35(m,NH), 8.52 (s,CHO), 9.98(d,J=8Hz,NH).

2148020

Beispiel 101

1) Zu einer Lösung von 1,085 g (3S ,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird eine Lösung von 1,225 g SO-.-DMF-Komplex in 4,8 ml DMF. unter Rühren bei - 70° C hinzugefügt, und die Lösung wird 6o h bei O C stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,632 g Pyridin wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einer Lösung von0,220 g Tetra-n-butylammoniumchlorid in 10 ml Dichloromethan aufgelöst. Die erhaltene Mischung wird an einer Silicagel-Säule /unter Elution mit Ethylacetat: Chloroform: Methanol (4:4:1)_/ chromatographiert, wonach 2,300 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.

iRucm"¹; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250 NMR (CDCl₃,ppm); 0.03(5,Si(CH₃J₃), 0.90(t ,J=6Hz,CH₃) . 2.10-2.80(m,-CH₂-), 3.00-3.30(m,-CH₂"), 4.20(t_fJ=8 Hz,

-CH₂O-), 4.90(d,J=4Hz,C₄-H), 5.20(dd,J=4,8Hz,C₃-H), 6.20(d,J=8Hz,NH)

2)Eine Mischung von 1,185 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R) 4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat, 0,500 g 1o%iger Palladium-Kohle, 0,500 g Essigsäureanhydrid und 10 ml Ethylacetat wird 2 h bei Raumtemperatur im Wasserstoff-Strom gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird an einer Silicagel-Säule /unter Elution mit Ethylacetat:Chloroform: Methanol (4:4:1)_/ chromatographiert, wonach 0,432 g Tetran-butylammonium- (3S,4S) -4-acetamido-3- (2-r trimethylsilylethoxycarboxamido) -2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.

ι -, ■: ο 2 o

^{IR v}max^{cin : 1780}' ¹⁷²⁰' ¹⁶⁷⁰' ¹⁵30, 1250 NMR(in CDCl₃,ppm); 0.03(3,Si(CH₃J₃), 0.90(t,J=6Hz,CH₃), 2.00(3,COCH₃), 2.10-2.80(m,-CH₂-), 3.00-3.30(m,-CH₂-), 4.20(t,J=SHz,-CH₂O-), 4.70(m,C₄-H), 5.10(m,C₃-H),6.00 (d,J=8Hz,NH), 6.80(d,J=8Hz)

Beispiel 102

Zu einer Lösung von 0,80 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamido7~2-oxoaze- tidin in 4 ml DMF werden 0,505 g des Schwefelsäure-

anhydrid-DMF-Komplexes in 1,93 ml DMF bei.- 20 C hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C fortschreiten gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,26 g Pyridin und Diethylether zugesetzt, und dann wird in der Weise von Beispiel 1 aufgearbeitet. Die vorgenannte Verfahrensweise liefert 0.673 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbony1)ethoxyimino7acetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.

IR V^¹Cm"¹; 3380, 2115, 1778, 1728, 1676, 1512, 1282,

max
1245, 1050

NMR(DMSO-dg,ppm) ; 0.05(3,CH₃), 0 . 95 (t,J=8Hz,-CH₂-) , 4.13(t,J=SHz,-CH,-), 5.14 (dd,j=5,8Hz,C₃-H), 5.44(d,J=5Hz, C₄-H) , 6.70 (s, ^) , 7.15-7.53 (ra, aroin H) , 8.73(s,NH), 9.08(d,J=8Hz,NH)

Beispiel 103

(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2- (2-anünothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido7~2-oxoazetidin-1-sulfonsäure wird in einer Menge von 250 mg (Potenz) in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben. Die Ampulle wird unter Vakuum (67 mbar;50 inmHG) verschlossen.

ΛίΗ

Beispiel 104

(3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-aminothaizol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben, die danach verschlossen wird.

Beispiel 1o5

Cefotiam (250 g) und (3R,4R)-4-Methylthio-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (250 g) werden miteinander unter aseptischen Bedingungen vermischt, und die Mischung wird in Mengen von jeweils 25o mg (Potenz) pro Ampulle in sterile 12 ml-Ampullen gegeben. Die Ampullen werden danach unter Vakuum (67 mbar; 5o mmHg) verschlossen.

Beispiel 106

Natrium- (3R, 4R) -3-</2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidg7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat wird in einer Menge von 250 mg (Potenz) in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben.

Beispiel 1o7

Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-^-phenylthio^-oxoazetidin-1 -sulf onat (500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben, die danach verschlossen wird.

Claims

3H8020 .".: ■ .: .". .-. .: Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

R₁-

_n
SO3H

in der R. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Amino-Gruppe, X.Wasserstoff oder Methoxy und R/ Acido, Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -ORn, 9 oder -S-S-R,

ist (R₅ bezeichnet einen organischen Rest, und η ist 0,1 oder 2), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Ester dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁

(1) eine Gruppe der Formel : ^

R₆-CO-NH-, /

in der R_g ein niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzoyl ist,

(2) eine Gruppe der Formel:

R₇-NH-CH-CO-NH-R₉

in der R₇ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Aminosäurerest, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe Rg-(CH₂) --CO- /worin R„ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, ein niederes Alkylthio,Carboxyl oder Carbamoyl und n. 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die

vt -(CH₂) --Gruppe substituiert sein kann/, eine Gruppe

Rg 1

λ ^N-CO- /worin R_n, und R_filI gleich oder verschieden

sein können und jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcarbamoyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl oder Sulfo sind7 oder eine Gruppe Ro₁₁, -SOp- /worin Ron 1 ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl ist/ und R„ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein Cycloalkenylen, ein gegebenenfalls substituiertes oder"durch eine Alkylen-Gruppe unterbrochenes Heterocyclus-Carbonylamino ist,

. (3) eine Gruppe der Formel
j R₁₀-R₁₁-CO-NH-,

worin R₁₀ eine Gruppe R₁₂-C-

N-X'-R₁₃

^worin X¹ Sauerstoff oder Schwefel, R₁₂ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R .., Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R₁₄-R₁₅ (worin R₁₄ ein niederes Alkylen oder niederes

* Alkenylen und R_1g Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester

j oder eine heterocyclische Gruppe ist) ist/ und R₁₁ eine

314802Q

einfache Einfach-Bindung oder eine Gruppe CO-NH-CH-

^R16

(worin R₁₆ ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist),

(4) eine Gruppe der Formel:

-L¹⁸ ' ■ ^

/VCH-CO-NH- Λ

R₁₇

in der R₁₇ Hydroxyl, Hydroxysulfonyl, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, SuIfο, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Formyloxy, Phthalimido, Azido oder Halogen und R₁₈ Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl ist, oder

(5) eine Gruppe der Formel

R₁₉-R₂₀-CH₂-CO-NH-,

in der R_1g Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Alkenylen oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und R₂- eine einfache Einfach-Bindung oder -S- ist,
ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Gruppe der Formel R₁₀-R₁₁-CO-NH-ISt, in der R₁₀ eine Gruppe r -C-

¹² N-X'-Ri3

314802Q¹

^worin X¹ Sauerstoff, R₁₂ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R₁₃ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes .Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R₁₄-R₁₁- (worin R₁₄ ein niederes Alkylen oder ein niederes Alkenylen und.R₁- Carboxyl oder ein von diesem abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist) ist7und R₁₁ eine einfache Einfach-Bindung oder eine Gruppe CO-NH-CH-

16 (worin R_1fi ein niederes Alkyl,

ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist)ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1 _lt dadurch gekennzeichnet,

daß R₁ eine Gruppe der Formel _R -c-CONH-

12 II

N-O-R₁₄-R₁₅

ist, in der R₁₂ eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, R₁₄ ein niederes Alkylen und R₁₅ Carboxyl oder ein davon abgeleiteter Ester ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ Acido, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

-OR₅, -S-R₅, O₅ oder -S-S-R₅ (O)_n ~^PvX)R₅

ist, in der R₅ eine Kohlenwasserstoff-Gruppe, die gegebenenfalls durch ein niederes (C_1-^)-Alkylcarbonylamino oder ein niederes (C,₃)-Alkylthio substituiert sein kann, und η = 0 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenwasserstoff-Gruppe eine geradkettige oder verzweigte (C .)-aliphatische Gruppe ist.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls acylierte Amino-

Gruppe eine niedere (C, ,) -Alkylcarbonylamino-, "*

Mono- oder Di- niedere (C._.)-Alkylamino-Gruppe ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)~2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.

Ίο. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/Ti-carboxy-1-methylethoxy)-imino7acetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(1-carboxy-1-methyläthoxyiming/acetamidg/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 4-Azido-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/Ti-carboxy-1-methylethoxy)iming7acetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.

13.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

in der R₁ eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte

^ Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R. Acidoy

ein Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -or , -S-R O ^O<^^er-S-S-R

A⁵'^

ist, worin R₁- ein organischer Rest und η O, 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel _y

NH

in der R₂ eine acylierte oder geschützte Amino-Gruppe ist und X und- R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, der Sulfonierung und erforderlichenfalls, wenn R₂ eine geschützte Amino-Gruppe ist, einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung silyliert ist.

15. Verfahren zur Herstellung einer VErbindung der Formel ^x r.

R₃

) N

in der R-. eine acylierte Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R Acido, Halogen, eine gegebenenfalls

3H8020

.J-

acylierte Ämino-Gruppe oder eine· Gruppe der Formel 5'

-OR₅,. 0

ist, worin R_n. ein organischer Rest und η 0,1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel χ

NH -'^R

Γ⁴

SO₀H

in der X und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, acyliert wird.

16. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel

R₁-

0 SO₃H _t

in der R.. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R. Acido, Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -ORc, -S-Rc, Q oder -S-S-Rc

\)R₅

(R₁. bezeichnet einen organischen Rest, und η ist 0, 1 öder 2) ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.

17. Zusammensetzung mit ß-Lactamase-Hemmwirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel X ~

31A8020

in der R. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R, Acido, Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -or,- , -S-R₁., ό oder -S-S-R₁-

₅ bezeichnet einen organischen Rest, und η ist 0, 1 oder 2) ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.