DE3148020A1 - 2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents
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Description
3U8G2Q:..
2-Oxoazetidin-Derivate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-SuIf0-3,4-substituierte-2-oxoazetidinderivate
mit antimikrobieller oder ß-Lactamase hemmender Wirksamkeit, sowie ein Verfahren
zur Herstellung dieser Derivate.
Verschiedene 2-Oxoazetidin-Derivate sind in den letzten
Jahren synthetisiert worden und in einem bekannten Verfahren werden ein Vinylester und Chlorosulfonylisocyanat
miteinander umgesetzt, wodurch eine 4-Acetoxy-2-oxoazetidinverbindung
erhalten wird, die dann einer nukleophilen Substitutionsreaktion unterworfen wird, um eine Benzoyloxy-,
Alkylthio-, Benzylthio- oder andere Gruppe in deren 4-Stellung einzuführen (Annalen der Chemie 1974, 539). Es
scheint, daß dieses Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit einer Chlorosalfonyl-Gruppe in 1-Stellung abläuft,
aber da die Chlorosulfonyl-Gruppe dazu neigt, leicht abgespalten
zu werden, kann diese Zwischenverbindung nicht leicht isoliert werden.
Bei ihrer Suche nach neuen und nützlichen Azetidin-Ver·-
bindungen hat die Anmelderin gefunden, daß Azetidin-Derivate mit einer Sulfo-Gruppe in 1-Stellung für den vorgenannten
Zweck geeignet sind, und weitere Untersuchungen durchgeführt. Aus den vorgenannten Ergebnissen und Untersuchungen
hat sich die vorliegende Erfindung entwickelt. Dem-gemäß
ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf:
(1) Eine Verbindung dargestellt durch die Formel (I),
in der R-\ eine Aminogruppe ist, die ggfs. acyliert oder
geschützt sein kann, X Wasserstoff oder Metoxy ist und
AO 3H8020
und R. Azido,-ein Halogen, eine Aminogruppe, die ggfs
acyliert sein kann,- oder' eine Gruppe der Formel
-OR5, -S-R5, .ρί0Η oder -S-S-R5
(Rc bedeutet einen organischen Rest, und η ist 0,1 oder 2)
• ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Ester dieser Verbindung;'
(2) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ä) eine Verbindung der
Formel (II),
x R,
R21~t
J Nfr (H) · .
in der R2 eine acylierte oder geschützte Amino-Gruppe ist und
X und R. die oben bezeichneten Bedeutungen haben, der Sulfonierung unterwirft und, wenn R-, eine geschützte Amino-Gruppe ist,
die Schutzgruppe anschließend entfernt, oder b) eine Verbindung dargestellt durch die Formel (III),
NH2-] Υ
J N. (HD
0 SO3H
in der X und R4 die oben bezeichneten Bedeutungen haben,
acyliert;
(3) eine antimikrobielle Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält; und (4) eine ß-Lactamase-hemmende Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel (I) enthält.
Unter Bezug auf die vorstehenden Formeln ist R, eine Azido-Gruppe,
ein Halogen, eine Amino-Gruppe, die ggfs. acyliert sein kann, oder eine Gruppe -or _s_r ο oder -S-S-Rc
5 I K5 ' ll^OR. 5
(O)n "!-χ 5
OR
3U802Q
— & —
in der das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod und der organische Rest R5 ein Kohlenwasserstoff, Acyl, eine
heterocyclische oder eine andere Gruppe ist. Die Kohlenwasserstoff-Gruppe
ist eine aliphatische Gruppe, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und eine
Doppelbindung oder 3-fach-Bindung enthalten kann oder · eine aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphtyl etc. Die
Acyl-Gruppe ist eine Carbonyl-Gruppe, die durch eine solche Kohlenwasserstoff-Gruppe substituiert ist. Die
heterocyclische Gruppe ist eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische
Gruppe, die, beispielsweise, ein Schwefel-Atom oder/und 1 - 4 Stickstoff-Atome enthält, wobei die
heterocyclische Gruppe ggfs. an einen Benzolring anelliert sein kann. Spezielle Beispiele hierfür sind Pyridyl, Tetrazolyl,
Thiadiazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl etc.
Solche Kohlenwasserstoff-Gruppen, Acyl-Gruppen und heterocyclische
Gruppen können jeweils durch ein niederes (C1-3)
Alkoxy, ein niederes Alkoxycarbonyl, Carboxyl, ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Phenoxy, Phenyl, heterocyclische
Gruppen (z.B. Furyl, Thienyl, Tetr'azolyl, Thiazolyl),
ein niederes (C1-3) Alkylthio (z.B. Methylthio,
Ethylthio), ein heterocyclus-Thio (z.B. Tetrazolyithio,
Thiadiazolylthio), Amino, das acyliert oder durch Iminomethyl oder Carbamoyl, Cyano etc. substituiert sein kann. Bevorzugte
Acyl-Struktureinheiten der genannten Amino-Gruppe,
die acyliert sein kann, sind Formyl, Acetyl, Propionyl etc.
Als Beispiele für die genannten organischen Reste R,- seien
erwähnt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, t-Butyryl, 2-Methoxycarbonylacetyl, 2-Ethoxy-carbonylacetyl,
2-Carboxyacetyl, Methylthioacetyl, (1-Methyl-5H-tetrazol-5-yl)
thioacetyl, Chloroacetyl, Phenoxyacetyl,yThieny!acetyl, (2-Aminothiazol-4-yl)acetyl,
Benzoyl, 2-Chlorobenzoyl, 4-Aminobenzoyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl,
Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyloxy-carbonylmethyl,
Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, N-Methyl-carbamoylmetnyl,
Methoxymethyl, Methylthiomethyl, (1-Methyl-5H-tetra-
-A -
zol-5-yl)thiomethyl, Cyanomethyl, Phenyl, 2-Chlorophenyl,
4-Aminophenyl, 2-Aminoethyl, 2-Formyl-aminoethyl, 2-(Iminomethy!amino)ethyl,
2-Dimethylamino-ethyl, 2-Ureidoethyl,
2-Morpholinoethyl, 2-Acetamido-ethyl, 2-Acetamidovinyl,
2-Carboxyvinyl, 2-Carbamoyl-vinyl, 2-Carbamoyloxyethyl,
2-Formyloxyethyl, Benzothiazolyl, 1-Methyl-5H-tetrazol-5-yl
etc.
In den vorstehenden Formeln kann die Acyl-Struktureinheit
der Aminogruppe, die ggfs. acyliert sein kann, dargestellt
durch R., beispielsweise eine Carbonylgruppe sein, die durch ein niederes (C1-4) Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, tert-Butyl) substituiert ist, ein Aryl (z.B. Phenyl, Naphtyl), ein Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl), ein
Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy) oder eine heterocyclische Gruppe (z.B. Thienyl,.Benzothienyl, Pyrolyl, Isoxazolyl, Piperazinyl,
Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxathiinyl).Die Substituenten an der
genannten Carbonylgruppe können ihrerseits substituiert sein durch Amino, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Hydroxyl,
niederes (C1_.)Alkyl, niederes (C1_.) Alkoxy, ggfs. verestertes
Carboxyl.
Weitherhin kann, unter Bezug auf die vorstehend gegebenen Formeln, die Acyl-Struktureinheit der acylierten Amino-Gruppe
R1, R„ oder R, eine der Acyl-Gruppen an der 6-Amino-Gruppe
bekannter Penicillin-Derivate oder an der 7-Amino-Gruppe bekannter
Cephalosporin-Derivate sein. Als Beispiele für derartige Acylgruppen seien erwähnt:
(1) eine Gruppe der Formel
R6-CO-
in der Rfi ein niederes Alkyl, Phenyl, das ggfs. substituiert
sein kann, eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann, oder Benzyl, das ggfs. substituiert sein kann ist,
(2) eine Gruppe der Formel
R7-NH-CH-CO-
■:"■■■- -i".= .:-:": 3H8020
-s-
in der R~ Wasserstoff, ein Aminosäurerest, der ggfs. substituiert
sein kann, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe Rg-(CHL) -j -CO- (worin R~ Wasserstoff, eine heterocyclische Gruppe,
die ggfs. substituiert sein kann, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert
sein kann, Phenylthio, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkylthio, Carboxyl oder Carbamoyl ist, nl = O oder
eine ganze Zahl von 1-4 ist und die -(CH2) ,-Gruppe substituiert
sein kann), eine Gruppe RR, N .
ö N-CO-R8,, s
(in der RQ, und RQII gleich oder verschieden sein können und
O O
jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcarbaraoyl,
Phenylcarbonyl, das ggfs. substituiert sein kann oder Sulfo sind) oder eine Gruppe Rg1^-SO2 - (worin Rg111 ein
niederes Alkyl ist, das ggfs. substituiert sein kann); R9 ist
Wasserstoff, ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert sein kann, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, eine heterocyclische
Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann, ein Cycloalkenylen, ein Heterocyclus-carbonylaminb, das ggfs. substituiert
sein kann oder durch eine Alkylen-Gruppe unterbrochen sein kann,
(3) eine Gruppe der Formel
worin R1 eine Gruppe R1O-C-To
^L 12 |f
N-X'-R13
ist, [(worin X Sauerstoff oder Schwefel, R12 eine heterocyclische
Gruppe, die ggfs. substituert sein kann, oder Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann, R13 Wasserstoff, Phenyl, das ggfs. substituiert
sein kann, eine niedere Acyl-Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann oder ein niederes Alkyl, das ggfs. substituiert
sein kann, oder eine Gruppe -R14-R15 (worin R14 ein
niederes Alkylen oder niederes Alkenylen und R15 Carboxyl, ein
davon abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist) istj und R11 eine einfache Einfach-Bindung oder eine Gruppe
-CO-NH-CH- '
R16
ist (worin R16 ein niederes Alkyl, Phenyl, das ggfs. substituiert
sein kann, oder eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann ist),
(4) eine Gruppe der Formel
R18
//'\—CH-CO- .
//'\—CH-CO- .
R17
worin R17 Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Carboxyl,SuIfamoyl,
das ggfs. substituiert sein kann, SuIfο, Phenoxycarbonyl,
das ggfs. substituiert sein kann, Benzyloxycarbonyl, Formyloxy, Phthalimido, Azido oder ein Halogen ist; R1„ ist Wasserstoff,
ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl, oder
(5) eine Gruppe der Formel
R19-R2o-CH2-C°- ' ■ ■
worin R1 g Cyano, Phenyl, das ggfs. substituiert sein kann,
Phenoxy, das ggfs. substituiert sein kann, ein niederes Alkyl, das ggfs.. substituiert sein kann, ein Alkenylen, das ggfs.
substituiert sein kann oder eine heterocyclische Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann ist; R- ist eine einfache Einfach-Bindung
oder -S-.
Die niedere Alkyl-Gruppe Rß enthält vorzugsweise 1 bis 6
Kohlenstoff-Atome. Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg ist eine
5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1-2 Stickstoffatomen,
die ggfs. ein einzelnes Sauerstoffatom enthalten können. Beispiele für solche heterocyclischen' Gruppen
sind Isoxazolyl, Piperazinyl, Imidazolinyl etc. Die Substituenten an solchen heterocyclischen Gruppen können beispielsweise
niedere Alkylgruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen,
Nitro, Amino, Oxo, Thioxo oder Ph'enylgruppen, die ggfs. substituiert sein können, sein. Die Substituenten an der ggfs.
3U8020
Benzoyl-Gruppe und diejenigen an der genannten ggfs. substituierten Phenyl-Gruppe können beispielsweise
niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen,
niedere Alkoxy-Gruppen mit 1 - 3 Kohlenstoff-Atomen,
Halogen, Nitro, Amino oder dergleichen sein.
Der Aminosäure-Rest für den ggfs. substituierten Aminosäure-Rest R7 kann beispielsweise Glycyl, Alanyl,
Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cystenyl,
Cystyl, Methionyl,e(7oder ß-Asparagyl ,dl- oder "y-Glutamyl,
Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl,
Triptophyl, Prolyl etc. sein. Die Substituenten, die an solchen
Aminosäure-Resten vorhanden sein können, können beispielsweise sein: Amino, niederes Alkylamino, Amino-Schutzgruppen,
Carbamoyl> Methylcarbamoyl, Sulfamoyl, Benzyl,
4-Ethyl-2, 3-Dioxo-i-piperazincarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylamino
etc. Die niedere Alkyl-Struktureinheit
des erwähnten niederen Alkyl-Aminorestes enthält
vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die Schutzgruppe an
dieser Amino-Gruppe kann eine der nachstehend erwähnten Amino-Schutzgruppen
sein.
Die Amino-Schutzgruppe R η kann eine derjenigen Amino-Schutzgruppen
sein, die nachstehend erwähnt werden.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg in der Formel Rg-(CH2) .-CO-. kann
beispielweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die ein Schwefel- Stickstoff oder Sauerstoff-Atom enthält,
eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 2-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine 5- bis 6-gliedrige
heterocyclische Gruppe, die 1 - 2 Stickstoff- und 1 Schwefeloder Sauerstoff-Atom enthält, und diese heterocyclischen Gruppen
können jeweils an eine 6-gliedrige cyclische Gruppe, die nicht mehr als 2 .Stickstoff-Atome enthält, einen·Benzolring
oder eine 5-gliedrige cyclische Gruppe, die ein Schwefel-Atom enthält* anelliert sein.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe Rg sind: 2-Pyridyl,
-3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Fiperazinyl, Pyrazolinyl, Imidazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrido(2, 3-d)pyrimidinyl, Benzopyranyl, 1,8-Naphthylidinyl, 1,5-Naphthylidinyl, 1,6-Naphthylidinyl,
1,7-Naphthylidinyl, 2,7-Naphthylidinyl, 2,6-Naphthylidinyl,
Chinolyl, Thieno(2,3-b)Pyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Furyl etc.
Die Substituenten an der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg können beispielsweise sein: substituierte oder unsubstituierte
Alkyl-Gruppen mit 1-12 Kohlenstoff-Atomen,
niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxyl,
Oxo, Thioxo, Aldehyd, Trifluoromethyl, Amino, Halogen, niederes (C,-.) Alkylsulfonyl, 2,6-Dichlorophenyl,- Cumarin—3-carbonyl,
4-Formyl-1-piperazinyl, Pyrrplaldoimino, Furanaldoimino, 2-Thiophenaldoimino,
3-Thiophenaldoimino, Mesyl, Amino-Schutzgruppen·,
(C2-4)Acylamino, das durch Halogen substituiert sein
kann. Die Amino-Schutzgruppen können diejenigen sein, die nachstehend erwähnt werden. Die ggfs. an den genannten (C. ^)
Alkyl-Gruppen vorhandenen Substituenten können beispielsweise Phenyl,, Halogen, Hydroxyl, Dialkylamino etc. sein. Die Alkyl-Struktureinheit
des genannten Dialkylamino ist vorzugsweise ein niederes (C1-3) Alkyl.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl Rg können
beispielsweise sein: niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstioff-Atomen,
Halogen, Hydroxyl, Amino etc.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des niederen Alkylthio-Restes
Rg enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die
Substituenten an dem gggfs. substituierten Phenylthio-Rest
Rg können beispielsweise sein: niederes (C1_o\Alkyl, niederes
Halogen, Hydroxyl, Amino etc. Als niederes Alkyl,
das das substituierte Rg sein kann, sei ein Alkyl erwähnt,, dessen Kohlenstoff-Zahl im Bereich von
1-3 liegt. Zu den Substituenten in dom ggfs. substituierten niederen Alkyl gehören Carboxyl,
Amino, Ureido, Carboraoyl etc. Die Substituenten, die an der Gruppe -(Clip) , - vorhanden sein können,
können beispielsweise sein: Amino, eine Gruppe -NH-CO-Rg"" (worin Rg"" Amino oder eine substituier
te oder unsubstituierte Piperazinyl-Gruppe ist). Die Substituenten an der gegebenenfalls substituier
ten Piperazinyl-Gruppe Rg"" können beispielsweise sein: niederes (C- ,.) Alkyl, niederes (C-io) Alkoxy,
Hydroxyl. Oxo, Thioxo, Halogen etc.
Die niederen Alkyle R„' und/oder R8" enthalten vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die niedere
Alkyl-Struktureinheit der genannten niederen Alkylcarbamoyl-Gruppe ist vorzugsweise eine Gruppe mit
1 - 3 Kohlenstoff-Atomen. Die Substituenten an der ggfs. substituierten Phenylcarbonyl-Gruppe können
beispielsweise sein: niederes (C.,.,) Alkyl, niederes (C1-3)AIkOXy, Halogen, Hydroxyl,Hydroxysulfonyloxy,
Benzyloxy etc.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit der genannten, ggfs. substituierten niederen Alkyl-Gruppe Rg"1 in Rg"1
-SO2- enthält vorzugsweise 1 — 6 Kohlenstoff-Atome,
und die Substituenten können an einer oder zwei Stellungen vorhanden sein und beispielsweise aus einer
der folgenden Gruppen bestehen: Amino, Carboxyl, Benzyloxycarbonyl, geschütztes Amino etc. Die Schutzgruppe an der genannten geschützten Amino-Gruppe kann
eine derjenigen sein, die nachstehend als Amino-Schutzgruppen erwähnt werden.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten
niederen Alkyls Rg enthält.vorzugsweise 1-3 Koh-
lenstoff-Atome, wobei die Substituenten beispielsweise
Hydroxyl, Formyloxy, Phenyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Methylthio, Thienylacetamido, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl,
N-Methyltetrazolythio,Halogen, SuIfamoyl
etc. sind.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl Rg können beispielsweise sein: niederes (C,-,) Alkyl,
niederes (C,,)Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxy .-sulfonyloxy.,
Benzyloxy, Benzoyloxy, Trimethylsilyl,
Acyloxy (C2_1o) etc.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rg umfaßt unter anderen
5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel-Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthalten,
5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1-2 Stickstoff-Atome und 1 Schwefel- oder Sauerstoff-Atom enthalten,
und 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 2-4 Stickstoff-Atome enthalten. Beispiele
für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl,
Oxadiazolyl etc.. Zu den Substituenten an den genannten heterocyclischen Gruppen gehören unter
anderen niederes (C1-3) Alkyl, niederes (C,.,)Alkoxy,
Halogen, Hydroxyl, Nitro , Hydroxysulfonyloxy, Amino und (C,/) Acylamino/ ^as ggfs. durch Halogen substituiert
sein kann.
Das Cycloalkenylen Rg besitzt vorzugsweise einen 5-
oder 6-gliedrigen Ring, und ist,beispielsweise, Cyclohexenyl
oder Cyclohexadienyl.
Die heterocyclische Struktureinheit der heterocyclus-
3H802Q
Carbonylamino-Gruppe R9, die substituiert und/oder
durch eine Alkylen-Kette unterbrochen sein kann, kann eine 6-gliedrige, 2 Stickstoff-Atome enthaltende
heterocyclische Gruppe sein und 1st, beispielsweise Piperazinyl, das einen solchen Substituenten wie
ein (C1-1-,) Alkyl, niederes (C1 -,) Alkoxy, Oxo, Thioxo
oder Amino"haben kann. Die Alkylen-Kette enthält vorzugsweise
1 - 3 Kohlenstoff-Atome und ist, beispielsweise Methylen, Ethylen oder n-Propylen.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten
heterocyclischen Gruppe R 12 in der Formel
R12~C~ (oder R1Q)
N-X'-R13
N-X'-R13
kann eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe sein,
die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Atom mit oder ohne einem Stickstoff-Atom enthält. Beispiele
für solche heterocyclischen Gruppen sind: 2-Thiazolyl, -!-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Thienyl,
3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-pyrrolyl und 3-Pyrrolyl.
Die Substituenten an diesen heterocyclischen Gruppen umfassen, unter anderen niederes (C1-3)Alkyl, niederes
(C1-3)AIkOXy, Hydroxyl, Mesyl, Halogen, Imino, Amino,
Mesylamino und (C2-.)Acylamino, das durch Halogen
substituiert sein kann.
Die Struktureinheit des Substituenten des ggfs. substituierten Phenyls R12 umfaßt niederes (C1-3)
Alkyl, niederes (C1-3) Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino,
Hydroxyl, substituiertes Hydroxyl. Der Substituent in dem genannten substituierten Hydroxyl ist beispielsweise
Benzyl, Benzoyl, (c2-irp Acy1/ V-D-Glutamyl
oder S-Amino-S-Carboxypropyl.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten
niederen Alkyls R13 enthält vorzugsweise
to
■ : - 3A -
1 - 3 Kohlenstoff-Atome. Die Substituenten an dem ggfs. substituierten niederen Alkyl R13 umfassen
Carbamoyl, Halogen, etc..
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R1, umfassen niederes (C-,)Alkyl, niederes (C-,)
Alkoxy, Halogen, etc.
unter Bezug auf das ggfs. substituierte niedere Acyl
R13 enthält dieses niedere Acyl vorzugsweise 2-4
Kohlenstoff-Atome, und der Substituent ist, beispielsweise, Halogen.
Das niedere Alkylen R14 in der Formel -R14-R15 (d.h.
R13) enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome und
ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Dimethylmethylen,
Methylethylen oder Ethylmethylen.
Das niedere Alkenylen R14 enthält vorzugsweise 2-3
Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Vinylen oder Propenylen.
Als Beispiele für die Carboxylat-Ester-Gruppe R15
seien erwähnt: Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethyl und t-Butyldiphenylsilyl,
sowie Diphenylmethylester.
Die heterocyclische Gruppe R15 kann eine solche mit
6 Gliedern, die ein Stickstoff-Atom und ein Sauerstoff-Atom enthält, oder eine solche mit 5 Gliedern, die 3 Stickstoff-Atome
enthält-, sein. Beispiele hierfür sind Morpholino, Tetrazolyl und Triazolyl.
in
Das niedere Alkyl R1, -CO-NH-CH (oder R11)
16 f ■ Ί1
R16
Γ:!.:.. ': \: . X '1 3U8020
ZA
enthält vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoff-Atome.
Der Substituent in dem ggfs. substituierten Phenyl R16 umfaßt niederes (C1-3) Alkyl, niederes (Cj--)
Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, (C-* )Acyloxy etc.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R1g ist
beispielsweise eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom
enthält, eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1-2 Stickstoff-Atome und ein Schwefeloder
Sauerstoff-Atom enthält, oder eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die·2-4 Stickstoff-Atome
enthält. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl,
Triazinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl und Piperazinyl. 2u den Substituenten an diesen gehören nieders (C1-3)Alkyl, Niederes (C* 3)
Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino, (C2-4)Acylamino, das
durch ein Halogen substituiert sein kann.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Sulfamoyl
R17 können beispielsweise niedere (C1-3) Alkyl-Gruppen
sein.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxycarbonyl R17 können beispielsweise niederes (C1-3)Alkyl
oder niederes (C, 3)Alkoxy sein.
Das niedere Alkyl oder niedere Alkoxy R.« enthält vorzugsweise
1 - 3 Kohlenstoff-Atome.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R1^
ZZ
- 14 -
können beispielsweise sein: niederes (C1-3
niederes (C1-3)Alkox^Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl,
oder substituiertes Aminomethyl. Zu den Substituenten
an dem erwähnten substituierten Aminomethyl gehören u.a. Carbamoyl, (2-Oxo-3-benzylidenaminoimidazolidin-1-yl)carbonyl
und (2-Oxo-imidazolidin-1-yl)carbonyl.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxy R1O können beispielsweise sein: niederes (C1-3)Alkyl,
niederes (C1-3)AIkOXy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl,
oder Aminomethyl. Die Substituenten sind diejenigen, die oben für die Substituenten an dem ggfs. substituierten
Phenyl R19 erwähnt wurden. Das ggfs. substituierte
niedere Alkyl R1 Q enthält vorzugsweise
1-6 Kohlenstoff-Atome, und die Substituenten können beispielsweise Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Trifluoromethyl
sein.
Das Alkenylen in dem ggfs. substituierten Alkenylen R1Q ist beispielsweise Vinylen oder Propenylen, und
die Substituenten können beispielsweise Carboxyl oder Cyano sein.
Die heterocyclische Struktureinheit in der ggfs. substituierten
heterocyclischen Gruppe R1Q kann eine solche
mit 5 oder 6 Gliedern, die ein Schwefel-Atom oder 1-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine solche mit
5 oder 6 Gliedern sein, die ein Schwefel-Atom und ein
Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthält. Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind: 2-Thienyl, Benzothienyl,
3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, Isothiazolyl,
1-Tetrazolyl, 5-Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl
und 1,4-Oxathiin.
3H8020
- rs -
Die Substituenten der ggfs. substitutierten heterocyclischen Gruppe R^g können beispielsweise sein:
niederes (C1-3)Alkyl, niederes (C1-3)AIkOXy, Halogen,
Nitro, Hydroxyl, ggfs. geschütztes Amino, Carboxyl, Oxo, (C2-4)Acylamino, das durch Halogen substituiert
sein kann oder (C2-4) Acyl.
Von den im Vorstehenden verwendeten Begriffen in Bezug auf die Acyl-Gruppen oder -Struktureinheiten
umfaßt (C1 Λ o)Alkyl unter anderen Methyl, Trifluoromethyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl,
Heptyl, 3-Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl,
Dodecyl, und Cyclohexyl. Das niedere (C1-6)Alkyl umfaßt
unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
Das niedere (C1-3)Alkyl umfaßt unter anderen Methyl,
Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Das niedere (C1-3)AIkOXy umfaßt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy
und Isopropoxy.
Beispiele für das im Zusammenhang mit den vorgenannten
Formeln erwähnte Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für das niedere (C1-3)Alkylsulfonyl sind
Methylsulfonyl, Ehtylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und Isopropylsulfonyl.
Beispiele für das (C3-4)Acylamino sind
Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino und Isobutyrylamino.
Beispiele für das (C2-1 jAcyloxy sind Acetoxy,
n-Propionyloxyjn'-Butyryloxy, Isobutyryloxy, n-Pentanoyloxy,
n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy, n-Octanoyloxy, n-Nonanoyloxy
und n-Decanoyloxy.
In Bezug auf die oben erwähnten Acyl-Gruppen sind Beispiele
für das Acyl der Formel Rg-CO- (worin Rg die oben
angegebene Bedeutung hat) 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyi,
4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonyl
und 2-oxoimidazolidin-i-yl-carbonyl.
Beispiele der Acyl-Gruppe der Formel R7-NH-CH-CO-
' I
R9
(worin R7 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben)
sind: D-Alanyl,
D- phenylalany1, α-Benzyl-N-cerbobenzoxy-γ-D-g lutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, γ-D-Glutamyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, N- [2-Ämino-3- (N-methylcarbamoyl) propionylj-D-phenylglycyl, D-N-t2-Carbobonzoxyamino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl-D-phenylglycyl, 2-(2,3-Diaminopropionamido)-2-phenylacetyl, D-Alanyl-D-alanyl, 2-t2-Amino-3-(N- methylcarbamoyDpropionamido] acetyl, 2-(2-Amino-3-sulfamoylpropionamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-Amino-3-('4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) propionamido]-2-phenylacetyl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl) propionamido] -2-phenylacetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)acetamido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2-phenylacetyl, ü-2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyphenyloxycarboxamido) propionamido] -2-pheny!acetyl;· 2- [2-Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]-
D- phenylalany1, α-Benzyl-N-cerbobenzoxy-γ-D-g lutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, γ-D-Glutamyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, N- [2-Ämino-3- (N-methylcarbamoyl) propionylj-D-phenylglycyl, D-N-t2-Carbobonzoxyamino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl-D-phenylglycyl, 2-(2,3-Diaminopropionamido)-2-phenylacetyl, D-Alanyl-D-alanyl, 2-t2-Amino-3-(N- methylcarbamoyDpropionamido] acetyl, 2-(2-Amino-3-sulfamoylpropionamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-Amino-3-('4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) propionamido]-2-phenylacetyl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl) propionamido] -2-phenylacetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)acetamido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-2-phenylacetyl, ü-2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyphenyloxycarboxamido) propionamido] -2-pheny!acetyl;· 2- [2-Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]-
3H8020
IS
-W-
acetyl, 2-(N-Carbobenzoxy-D-phenylglycylamino)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl,
N-Carbobenzoxy-D-alanyl, 2-a;nzyloxy-carboxamido-3- (N-methylcarbamoyl) propionyl,
D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin
carboxamido)acetyl, 2-(2-Phenylacetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2
^-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
D-2-(4-n-Dodccyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
D-2-(4,6-Dienyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-2-phenylacetyl,
D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
D-2-(4-n-Ämyl-6(S)-methyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
D-2-(4-Ethyl-5(R)-methyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
D-2-(4-Ethyl-5(S)-methyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
2-(8-Hydroxy-l,5-naphthyridin -T-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido) -2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)
acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-chlorophenyl)acetyl,
2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-
xy 1-piperazin ^carboxamido)-2-(4-hydrdsulfonyloxyphenyl)-acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-trimethylsilyiphenyl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetyl,
2- (4-Ethyl-2 , 3-dioxo-l-piperazin-*carboxamido) -2-(3-chloro-4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(3-ch'loro-4-hydroxyphenyl
)-acetyl, 2-(4-Bthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)acetyl,
2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-lpiperazin rcarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, a-(N-(4-
3H8020
Ethyl-2 ,3-dioxo-l-piperazin^carbonyl) glutaminyl, N- (4-Ethyl-2
^-dioxo-l-piperazin.-carbonyDphenylalanyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)-D-alanyl,
2-(4-Ethyl-2^-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)
acetyl, 2,2-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin—
carboxamido)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin—
carboxamido)-2-(1-cyclohexen-l-yl)acetyl, 2- (4-n-Octyl-2,
3-dioxo-l-pipcrazin-carboxamido)-2-thienylacetyl, 2- (4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido)-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-acetamidothiazol-4-yl)acetyl,
2-(4-n-0ctyl-2,3-dioxo-lpiperazin-carboxamido)-2-(2-aminothiazOl-4-yl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-furylacetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-pyrrolyl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-l-piperazin carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2- (4-n-Octyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl,
N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin carbonyl)-D-methionyl,
D-2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxol-piperazin
-carboxamido]phenylacetyl, D-2-(4-Ethy1-2,3-dioxo-1-piperaz
in-carboxamido)-2-(4-benzoyloxyphenyl)-acetyl,
2,5-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido) ■
pentanoyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl,
2,3-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-lpiperazin -carboxamido) -3-chloropropionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(4-n-octanoyloxyphenyl)-acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-oarboxamido)-3-sulfamoylpropionyl,
[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-f(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)acetyl, Ό-2-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido]-2-
If
- YS -
phenylacetyl, D-2- [4-'(2-chloroethyl) -2 , 3-dioxo-lpiperazin-carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperadin-carboxamido)-3-(ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)propionyl,
2-(4- thyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-3-(thienylacetamido)propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-[2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]propionyl,
2-(4- thyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamido)-2-(lH-tetrazol-1-yl)acetyl,
2-[(3-Fur-
furylideneamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)
carboxaniido] -2- (4-hydroxysulfonyloxyphenyl) acetyl,
2-"[[2-0X0-3- (thiophen -2-aldoimino) -imidazolidinl-yl]earboxamido]-2-phenylacetyl,
2- [ (3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-
thienylacetyl, D-2-[(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-lyl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-[(3-Furfurylideri-amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)
carboxamido]-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidine-lyl)carboxamido]-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl,
2-{(2-OXO-3-(thiophen—-2-aldoimino)imidazo!idin-1-yl]-carboxamidoj-2-thionylacetyl,
2-[ (3-Hesy1-2-oxoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl,
D-2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-propionyl,
2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2-[5,8-Dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin—6-carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-(3,5-Dioxo-l,2,4-triazin—6-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
D-3-[(2-Oxo-3-sulfoimidazolidin-1-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl,
D-2-[(5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
-: 3H8020
IS
Se -
D-2- [ (S-Benzyloxycarbonyl^-methyl^-oxoimidazolidin-lyl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
D-2-[(5-Carboxyl-3-methy1-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-( Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloro-l-cyclohexen-1-yl)acetyl,
D-2-(4-n-Amyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)
-2-phenylacetyl, D-2-(4-n-Amyl-6(R)-methyl-2, 3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
2-(4-Hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-—-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-(4-Hydroxy-7-trifluoromethylchinolin—3-carboxamido)-2-phenylacetyl,
N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetyl]-D-phenylglycyl,
2-(6-Bromo-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-bJpyridin—3-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-[2-(2-ailoroacetamidothiazol-4-yl)acetamido]-2-phenylacetyl,
2-(2,5-Dioxo-l,2,4-triazino-6-carboxamido)-2-thienylacetyl,
2-(2,4-Dioxopyrimidino-5-carboxamido)-2-thienyl
acetyl, 2- [2- (4-Et-hyl-2, 3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)
-2-thienylacetami.do] -2-phenylacetyl, 2- (2-Ureido-2-thiiiiiylacetamido)
-2-phenylacetyl, 2- (2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2-(2-Ureido-2-thienylacetam.ido)
-2- (4-hydroxyphenyl) acetyl, 2-(Π-CörbobenzoxypropylamLno)-2-furylacetyl,
a-(Thienylmethylcarbonyl)alanyl,
2-(4-chlorobenzoylureido)-2-thienylacetyl, 2-(2-Thienylacetamido) acetyl, N-JBenzyloxy
carboxamido-D-alanyl, N-(4-Hydroxybenzoyl)-O-alanyl,2-(4-chlorobenzamido)propionyl,
2-(4-Aminobenzamido)acetyl, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)methionyl-D-phenylglycyl,
D-2-[[3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carboxamido]-2-thienylacetyl,
2-ureido-2-thienylacetyl, N-Carbamoyl-D-phenylglycyl, 2-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-phenylacetyl,
2-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetyl,
2-(3- ethylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-2-
thienylacetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-phenylacetyl,
2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2- (4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl) -1-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1-ureido]-2-(4-hydroxyphonyl)acetyl,
D-2-ί2-(Benzyloxycarboxamido)-2-(benzyloxycarbonyl)ethan
sulfonamido]-2-phenylacetyl, N-Mesyl-D-phenylglycyl, 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-ureidoacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-formamidoacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-acetamidoacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[ (1-carboxy-l-methylethoxy)imino]-acetyl,
2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-pivalamidoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)
-2-(3-methyl-l-ureido) acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)
-2-[ (2-rnethoxycarbonyl-2-raethylpropion) amido]acetyl,
2— (2-Aminothiazol-4-yl)-2-f2-(methoxycarbonyl)-acetamido]acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[[3-(3-thienyliden)
amino-2-oxoimidazolidin —1-yl]carboxamido]acetyl, 2-Thienyl-2-[[3-(3-thienyliden
)amino-2-oxoimidazolidin-l-yl]carboxamido]
acetyl , 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(oxamoylamino)acetyl
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxalylamino)acetyl, 2-(2-
minothiazol-4-yl)-2-(oxaloamino)acetyl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin
-carboxamido)-3- (S)-formyloxybutyryl, D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(S) hydroxybutyryl
etc.
Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel R10-R11-CO- (worin
R1 und R11 die o.a. Bedeutung haben) sind: N-f2-(2-
Io Ii
Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetaniido] acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetaniido] acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
SO
isopropoxyiminoacetyl, 2-(2- minothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoacetyl·, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl,
2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl,
2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-phenyl-2-methoxyiminoacetyl,
2-Phcnyl-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-oxyiminoacetyl,
2-Thienyl-2-dichloroacetyloxyiminoacetyl,
2-[4-(y-D- lutamyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-AJnino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl,
2-Thienyl-2-(3-morpholinopropyloxyimino)acetyl,
2-(5-Chloro-2-(5-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetyl,
2-(5-Chloro-2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-l-methylethoxyimino)acetyl,2-[1-(tutoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-sulfoaminothiazol-4-yl)acetyl,
2-[l-(t-ßutoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4
-yl)acetyl, 2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino)
acetyl , 2- ethoxyimino-2-(2-hydroxy-' sulfonylaminothiazol-4-yl)acetyl, 2-t2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-phenylacetyl,
2-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]acetyl,
2-(2-Mesylaminothiazol-4-yl)-2-(1-methylethoxyimino)-acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(carboxy)methoxyimino]-acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy)ethoxyimino]acetyl,
2-(2-Chloroacetoamidothiazol-4-yl)-2-[1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-acetyl,
2-[1-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-1-methylethoxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carbamoyl-l-methyl)ethoxyimino]-acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-methoxycarbonyl-1-methyl)ethoxyimino]acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[ (carbamoyl)methoxyinuno]'acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[
(tetrazol-5-yl)methoxyimino]acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(methoxycarbonyl)methoxyimino]
acetyl, etc.
■ l''. .· ·": 3 1 A 8 O 2
31
Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel ^g
AC CH-CO-
(in der R17 und R1 ~ die vorstehend angegebene Bedeutung
haben) sind:
" Sulfophenylacetyl, ('-[lydroxysulfonyloxyphenylacetyl, o-Hydroxyphenylacotyl,
«-SulfamoylphenyLacetyl, «-
.(Phenoxy carbonyl )phenyj acetyl, . α- (p-Tolyloxycarbonyl) phenylacetyl,
α-Formyloxyphenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl,
a-Benzyloxycarbonylphenylacetyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-2-phenylacetyl,
2-Bromo-2-phenylacetyl, 2-Asido-2-phenylacetyl,
2-1PhthaliInido-2-thienylacetyl,
2-Azido-2-(3-chlorophenyl)acetyl, etc.
Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel R1g-Ro "CH3-CO-(worin
R1g und R„ dje vorstehend angegebene Bedeutung
haben) sind : Cyanoacotyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl,
Trifluoromethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1H-Tetrazolyl-1-acetyl,
2-Thienylacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl,
2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-1,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl,
ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)-acetyl, 2-(2-N-Carbobenzoxyaminomethylphenyl)acetyl,
2-(2-Ureidomethylphenyl)acetyl, 2- |2-f(2-0xoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminomethyl/
phenyl] acetyl, 2- £2-£"(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonylaminomethylj
phenyl] acetyl, 2-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyl,
2-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)acetyl, 2-Succinimidoacetyl,
2-(1-Acetyl-2,4-dioxoimidazolin-3-yl)acetyl, etc.
Die Amino- und/oder Carboxyl-Gruppe in den vorgenannten Acyl-Gruppen kann geschützt sein.
Die Schutzgruppen für die genannte Amino-Gruppe sind
diejenigen "Amin?- Schutzgruppen", die nachstehend zu
erwähnen sind.
Zu den Schutzgruppen für die genannte Carboxyl-Gruppe gehören sämtliche Gruppen, die im allgemeinen auf dem
Gebiet der ß-Lactam-Verbindungen und der organischen Chemie als Carboxyl-Schutzgruppen verwendbar sind, wobei
deren Ester-Struktureinheiten beispielsweise die folgenden sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl,
t-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl,Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
ß-Methyl-sulfonylethyl, Methylthiomethyl, Tr ityl,
β,β,β-Trichloro-ethyl, ß-iodoethyl, t-Butyldimethylsilyl,
t-Butyldiphenyl-silyl, 2-Trimethylsilylethyl,
2-Cyanoethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesyl-benzoylmethyl,Phthalimidomethyl,
Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl,
3-Methyl-3-butenyl, Succinimldomethyl, 3,5-ditert-Butyl-4-hydroxybenzyl,
Mesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-1-oxido-2-methyl,
Methylsulfinylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)-methyl und 2-Cyano-1,1-dimethylethyl.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die vorgenannten neuen monocyclischen Verbindungen verfügbar zu machen, und
aus diesem Grunde werden keinerlei Einschränkungen oder Begrenzungen in Bezug auf die Auswahl der Schutzgruppe
festgesetzt. Jedoch werden Benzyl, ß,β,β-Trichloroethyl,
2-Trimethylsilylethyl, Benzhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl
und p-Methoxybenzyl besonders bevorzugt.
Die Amino-Schutzgruppen in den vorstehenden Formeln sind zweckmäßigerweise diejenigen, die auf dem Gebiet der
ß-Lactam- und Peptid-Synthesen gebräuchlich sind. Dies sind beispielsweise aromatische Acyl-Gruppen wie Phthaloyl,
p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-
3H8020
9Λ -
Butylbenzolsulfonyl·, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl,
aliphatische Acyl-Gruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Monochloracetyl, Dichloroacetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl,
Ethansulfonyl, Trifluoroacetyl, Maloyl, Succinyl,
Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
2-Trimethylsilylethoxycarbonyl,
und Methoxycarbonyl, sowie weitere nicht aus Acyl bestehende
Amino-Schutzgruppen wie Trityl,2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, di- oder trialkylsilyl,
t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenyl-silyl,
Benzyl und p-Nitrobenzyl. Die Auswahl der erwähnten Schutzgruppe ist für die vorliegende Erfindung ebenso
wenig entscheidend wie die Auswahl der Carboxy-Schutzgruppe. Trotzdem werden Monochloroacetyl, Benzyloxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl
und p-Nitrobenzyloxycarbonyl besonders bevorzugt.
Von den gegebenenfalls acylierten oder geschützten Aminogruppen, die in den vorstehenden Formeln durch R-dargestellt
werden, können diejenigen, die für eine bessere antibakterielle und ß-Lactamase-hemmende Wirkung
geeignet sind, durch die Formel
A-C- CONH
Vi" Z
Vi" Z
dargestellt werden. Hierin ist A Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe wie Methyl, Ethyl oder Isobutyl,
eine alicyclische Gruppe wie Cyclohexyl oder Cyclohexenyl,
eine Aryl-Gruppe wie Phenyl, eine Aralkyl-Gruppe wie Phenoxybenzyl oder eine heterocyclische
Gruppe wie Thienyl, ßenzothienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Piperazinylj Thiazolyl, Tetrazolyl oder Oxathiano,
und ein derartiges Λ kann einen oder zwei Substituenten tragen wie Amino, ein niederes Alkyl, ein niederes
Alkoxyphenoxy, Oxo/ Hydroxyl, ein Halogen oder
Chloroacetamido. W ist, wenn Z Wasserstoff ist, eine ggfs. veresterte Carboxyl-Gruppe, Sulfo-Gruppe,
Sulfamoyl-Gruppe, Hydroxysulfonyloxy-Gruppe, eine ggfs.
geschützte Amino-Gruppe, Amido-Gruppe wie eine Arylcarboxamido-(z.B.
Phenylcarboxamido) oder eine niedere Alkylcarboxamido-Gruppe oder eine Heterocyclus-Carboxamido-Gruppe
wie (2,3-Dioxo-i-piperazin)carboxamido, Imxdazolidincarboxamido, Oxoimidazolidincarboxamido,
(Isoxazol-4-yl)carboxamido, (2-Aminothiazol-4-yDmethylcarboxamido
oder 3-(2,3-Dioxo-i-Piperazincarbox amido)-2-carbobenzoxyaminopropionamido, oder W und Z
repräsentieren kombiniert eine Gruppe der Formel N-X'-G
(worin X1 ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder eine Sulfoxid-Gruppe ist und G eine niedere Alkyl-Gruppe,
eine Carboxy-(niedere) Alkyl-Gruppe wie 0^, <6-DimethylcC-carboxymethyl,
eine Aryl-Gruppe wie Phenyl oder eine Acyl-Gruppe wie Acetyl ist) , oder w\ kann eine
direkte Bindung oder „ repräsentieren.
-C-
In der vorstehenden Formel ist die niedere Alkyl-Gruppe A vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter
Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome enthält, und sie kann als Substituenten, außer einem der oben erwähnten,
N-Methylcarbamoyl, Carbobenzyloxyamino, eine Arylgruppe
wie Phenyl, oder eine heterocyclische Gruppe wie Tetrazolyl-acetamido, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido
oder 1,2-Diazole tragen, das Phenyl, Methyl oder Ethyl in 3-Steilung aufweisen kann. Das Halogen als v/ahlweiser
Substituent an A kann Fluor, Chlor oder Brom sein; das niedere Alkyl schließt Methyl und Ethyl ein und das
niedere Alkoxy schließt Methoxy und Ethoxy ein.· Die ggfs. geschützte Amino-Gruppe W umfaßt Chloroacetylamino, Aralkylamino
und Aralkyloxycarbonylamino. Die heterocyclische Struktureinheit der Heterocyclus-Carboxamido-Grup-
JS
pe W kann substituiert sein durch Phenyl, eine (C... ?)
Alkyl-Gruppe, eine gesättigte alicyclische Gruppe, eine
(C2_g)Alkenyl-Gruppe, eine Arylcarbonyl-Gruppe, die ggfs.
substituiert sein kann durch ein niederes Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, Furfurylxdenamino, SuIfο, ein
Alkoxycarbonyl, ein Aralkyloxycarbonyl oder Carboxyl.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit der niederen Alkylcarboxamido-Gruppe
W ist vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome
enthält und die durch ein Halogen-Atom wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann.
Unter den oben erwähnten werden diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen A Phenyl, Phenoxy,
Thiazolyl, Thienyl oder Piperazinyl ist und ein derartiges A ist weiter substituiert durch Amino, ein
niederes Alkyl oder ein niederes Alkoxy, und diejenigen, die möglicherweise, jedoch nicht notwendigerweise,
eine Amino- oder Methoxyimino-Gruppe in ihrer <x -Stellung
aufweisen.
■Die eine Sulfo-Gruppe besitzenden Verbindungen (I) können
im allgemeinen mit Basen Salze bilden. Die Verbindungen (I) können demgemäß als Salze gewonnen werden und
die gewonnenen Salze können in die freie Verbindung oder in andere Salze umgewandelt werden. Weierhin können die
in freier Form erhaltenen Verbindungen (I) in Salze umgewandelt werden. Die vorgenannten Basen sind beispielsweise
anorganische Basen wie Lithium, Kalium, Natrium, Calcium und Ammoniak und organische Basen wie Pyridin, Colidin,
Triethylamin, tetra-n-Butyl-ammoniumhydroxid und Triethanolamin.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Salze der Verbindungen (I). Das Verfahren zur Umwandlung der in Salz-
form vorliegenden Verbindungen in die freie Form ist beispielsweise ein solches, das sich einer Säure bedient.
Welche Säuren verwendet werden können, hängt von der Art der Schutzgruppen und anderen Bedingungen
ab, aber solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen
Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure
werden häufig verv/endet. Saure Ionen-Austauschharze werden ebenfalls verwendet. An Lösungsmitteln werden
hydrophile organische Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Dioxan, Wasser und
Lösungsmittelgemische häufig verwendet.
Den Umständen entsprechend können die Verbindungen (I)
Stereoisomere (z.B. D-isomeres, L-isomeres) umfassen. In einem solchen Falle sind sowohl die einzelnen Isomeren
als auch Mischungen aus diesen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Nicht nur .diese einzelnen Isomeren, sondern auch Mischungen
aus diesen können als Arzneimittel verwendet werden. Wenn eine Mischung aus solchen Isomeren erhalten wird,
kann jedes der Isomeren erforderlichenfalls mittels eines üblichen Verfahrens der optischen Trennung isoliert
werden.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (I) sind als Arzneimittel von Nutzen. Beispielsweise besitzen sie
antibakterielle Wirksamkeit gegen gewisse Arten Grampositiver und Gram-negativer Bakterien.
In Bezug auf die akute Toxozität der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung liegen die intravenösen LD5
Werte für Mäuse bei 5oo mg/kg oder mehr.
Die Verbindungen (I) der Erfindung sind beispielsweise
■j ■":,; ■- 3H8020
3Ϊ
von Nutzen für die Behandlung von Säugern (z.B. Mäuse,
Ratten, Menschen), die mit den vorgenannten Bakterien infiziert sind.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können als therapeutische Mittel gegen Bakterien-Infektionen
verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen der Atemorgane, infektiöser
Erkrankungen der Harnwege, eitriger Erkrankungen, infektiöser Erkrankungen des Gallen-Traktes, infektiöser
Darmerkrankungen und infektiöser Erkrankungen bei der . Geburtshilfe und in der Gynäkologie ebenso wie in der
Chirurgie. Die Tagesdosis beträgt etwa 2o bis etwa 2oo mg/kg in Form der Verbindung (I), zweckmäßigerweise
in 2 - 4 Teildosierungen, wobei die Einzeldosis etwa 5 bis etwa 1oo mg/kg beträgt. Die Verbindungen (I)
oder deren physiologisch unbedenkliche Salze können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von
Tabletten, Kapseln oder Pastillen, die in an sich bekannter Weise hergestellt wurden, oder sie können
parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch Herstellung eines injizierbaren Präparates und anschließendes
Einarbeiten desselben in einen sterilen Träger, der nach einem üblichen Verfahren hergestellt
wurde.
Die Verbindungen (I) besitzen ß-Lactamase-hemmende Wirksamkeit und sind als ß-Lactamase-Inhibitoren von
Wert.
Die Verbindungen (I) der Erfindung werden verwendet, wenn ß-Lactam-Antibio!:ika verabreicht werden, und zwar
zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen bei Menschen oder Haustieren.
Wenn die Verbindungen (I) der Erfindung für sich allein zu Dosierungsformen verarbeitet werden, werden sie vor
oder nach der Verabreichung der ß-Lac'tam-Antibiotika
verwendet oder mit diesen vor der Verabreichung gemischt. Sie können auch als Gemische mit ß-Lactam-Antibiotika
zu Dosierungsformen verarbeitet werden.
In diesem Falle zählen zu den verwendbaren ß-Lactam-Antibiotika u.a. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin,Sulbenicillin,
Carbenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Mecillinam, Cloxacillin, Dicloxacillin, Piperacillin,
Apalcillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Caphalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefacetril, Cefamandolenaftat,
Cefuroxim, Cefotiam, Cefocitin, Cefmetazol, Cefsulodin,Cefaclor,
Cefatrizin, Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftadizin, Ceftezoxim und andere bekannte Penicilline
und Cephalosporine ebenso wie Hetacillin, Methampicillin, Talampicillin, Carindacillin, Carfecillin und Pivmecillin
und sie werden in üblicher Weise zu injizierbaren Präparaten, trockenen Sirupen," Granulat, Tabletten, Kapseln
usw. hergerichtet. Vorzugsweise werden sie als injizierbare Präparate in Form der Salze oder Hydrate verwendet.
Bei einem solchen Anwendungsverfahren können die Verbindungen (I) zu der Erfindung in Mengen von 0,1 bis
10 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der ß-Lactam-Antibiotika
eingesetzt werden, vorzugsweise in Verhältnissen von 1 bis 1/8, beispielsweise 1/5 oder 1/6. Im allgemeinen
werden die Verbindungen gemäß der Erfindung in Tagesdosen von 50 bis 1000 mg verabreicht, oder üblicherweise
eher in Tagesdosen von 20 bis 150 mg/kg, unterteilt in 1 bis 6 Einzeldosierungen, beispielsweise für gewöhnlich
in 2 bis 4 Einzeldosierungen.
Die 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate (I) gemäß der vorliegenden
Erfindung können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung (II) der Sulfonierung
unterworfen wird. Diese Sulfonierungsreaktion ist eine Reaktion zur Einführung einer Sulfo-Gruppe, und sie kann
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SS
in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Verbindung (II) beispielsweise in Berührung mit
Schwefelsäure-Anhydrid (Schwefeltrioxyd) oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate bringt.
Reaktionsfähige Derivate des Schwefelsäure-Anhydrids sind beispielsweise Schwefelsäure-Anhydrid-N, N-Dimethylformamid,
Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin, Schwefelsäure-Anhydrid-Dioxan,
Schwefelsäure-Anhydrid-Trimethylamin oder ein Addukt aus Schwefelsäure-Anhydrid
und Chlorsulfonsäure.
Bei der vorstehenden Reaktion wird das Schwefelsäure-Anhydrid oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate
in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 mol, vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 2 mol, pro 1 Mol der Verbindung (II) zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0° C bis 80° C,
vorzugsweise etwa 10 C bis etwa 40 C. Bei der vorgenannten Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet
werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, Ester
wie Ethylacetat und Ethylformiat, halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und η-Hexan, Amide
wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und andere gebräuchliche organische Lösungsmittel allein oder in
Kombination. Nach der Reaktion können die Verbindungen (T) dadurch in der gewünschten Reinheit gewonnen werden,
daß die Reaktionsmischung einer an sich bekannten Verfahrensweise zur Reinigung/Abtrennung unterworfen
wird, wie der Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen
(II) können der Reaktion in Form verschiedener Salze, Ester, Silyl-Derivate usw. unterworfen werden= Die Si-
lyl-Derivate können durch Silylierung mit einem
Silylierungsmittel hergestellt werden, darunter mit sämtlichen bekannten; die durch die allgemeine Formel
R1
H--Ji-* K
R1 ' '
dargestellten SiIy!verbindungen können meistens verwendet
werden; hierin stehen R1 und R" jeweils für eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine niedere Alkoxy-Gruppe,
R"1 steht für Halogen, Phenyl, eine niedere Alkoxy-Gruppe oder eine niedere Alkyl-Gruppe, und Y
steht für eine reaktionsfähige Gruppe, die von dem Silylierungsmittel freigesetzt werden soll.
In einem durch die vorstehende Formel £"aJ dargestellten
Silylierungsmittel· kann die niedere Alkyl-Gruppe beispielhaft verkörpert werden durch Methyl, Chloromethy1,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert-Butyl;
das Halogen kann beispielhaft verkörpert werden durch Chlor oder Brom; die von dem Silylierungsmittel' frei
zu setzende reaktionsfähige Gruppe kann, außer durch das vorgenannte Halogen, beispielhaft verkörpert werden durch
die N(Trimethylsilyl)trifluoroacetimidoyloxy-Gruppe, N-(Trimethylsilyl)acetimidoyloxy-Gruppe,
Halogen, eine Acylamino-Gruppe wie Formylamino,Acetylamino, Propionylamino,
Butylylamino oder Trifluoröacetylamino, eine (Trialkylsilyl)amino-Gruppe
wie (Trimethylsilyl)amino oder (Chloromethyldimethylsiiyl)amino, Amino, eine Alkylamino-Gruppe
wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino, eine N,N-Dialkylamino-Gruppe wie Ν,Ν-Dimethylamino, N-Chloromethyl-N-dimethylamino,
Ν,Ν-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Methyl-N-Ethylamino, N-Methyl-N-propylamino
oder N-Ethyl-NPropylamino, oder eine heterocyclische
Gruppe wie Imidazolyl.
3U8020
Als spezielle Beispiele für die oben beschriebenen Silylverbindungen seien erwähnt: Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)
-trif luoroacetamid, Ν,Ο-Bis(Triraethylsilyl)acetamid,
Bis(Dimethylisopropylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid,
Bis(Dimethyl-tert-butylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid,
N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamid,
N-Trimethylsilyldimethylamin,
Hexamethyldisilazan, 1,3-Bis(Chloromethyl)-1,1,3,3-tetramethyldisilazan,
N-Trimethylsilylimidazol, Trimethylchlorosilan,
Triethylchlorosilan, Dimethyldichlorosilan, Diethoxydichlorosilan, tert-Butyldimethylchlorosilan,Isopropyldimethylchlorosilan,
Dimethylphenylchlorosilan oder Chloromethyldimethylchlorosilan.
Wenn von diesen tert-Butyldimethylchlorosilan oder
Isopropyldimethylchlorosilan verwendet wird, können die entsprechenden Silyl-Derivate stabil isoliert
werden. Bei der oben erwähnten Reaktion wird ein durch £"A~J dargestelltes Silylierungsmittel in einer Menge
von mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise von einem bis drei Äquivalenten zu einer Verbindung (II)
verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 C bis etwa 50 C, vorzugsweise nicht höher
als 38° C,für gewöhnlich bei Raumtemperatur, und die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis zu 24
Stunden. Die Reaktion wird zweckmäßig in, beispielsweise, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethy!acetamid,
N,N-Dimethy!formamid, Dichloromethan,
Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder ggfs. einer Mischung aus diesen
durchgeführt, oder in einem anderen Lösungsmittel, das sich gegenüber dieser Reaktion inert verhält. Diese
Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt werden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Trialkylamins wie Triethyl-
Ml
amin, Tributylamin, Tribenzylamin, N-Methylmorpholin
oder N-Methylpiperidin> eines organischen tertiären Amins wie N,N-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin,
Pyridin, Picolin oder Rutidin, oder einer organischen Base wie 1,5-DiazabicycloL2,2,2| octan oder 1,8-Diazabicyclo
[5,4,4J undecen-7, und wenn die Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Das auf diese Weise erhaltene 1-Silyl-Derivat einer
Verbindung (II), in der R- eine geschützte Amino-Gruppe ist, kann dadurch in ein 1-Silyl-Derivat einer gewünschten
Verbindung (II) überführt werden, daß die Schutzgruppe entfernt wird und das Produkt acyliert wird.
Weiterhin können die 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate (IV)
(IV) R3 1. '**
Nn
O^ SO3H
O^ SO3H
gemäß der Erfindung auch beipielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung (III) einer Acylierung
unterworfen wird. Die Acylierung wird durch Reaktion einer Verbindung (III) mit einem Acylierungsmittel bewirkt.
Das bei dieser Reaktion zu verwendende Acylierungsmittel kann eine organische Carbonsäure oder ein
reaktionsfähiges Derivat einer solchen sein, die jeweils
die Acyl-Gruppe R3 enthalten.
Zu den reaktionsfähigen Derivaten der organischen Säuren gehören,unter anderen,Säure-Anhydride, aktive Amide und
aktive Ester. Beispiele derartiger reaktionsfähiger Derivate organischer Säuren sind die folgenden:
1) Säure-Anhydride:
Zu den Säure-Anhydriden gehören, unter anderen, gemische
Anhydride mit einer Halogen-Wasserstoffsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure), mit einem Monoalkylcarbonat, mit einer aliphatischen Carbonsäure
3:48020
(z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isopentansäure oder Trichloroessigsäure)oder mit
einer aromatischen Carbonsäure (ζ.Β. Benzoesäure)
sowie symmetrische Säureanhydride.
2) Aktivierte Amide:
Zu den aktivierten Amiden gehören Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituicrtera Imidazol, Dimethylpyrazol,
Benzotriazol etc.
3) Aktivierte Ester:
Zu den aktivierten Estern gehören,unter anderen,solche
Ester wie Methyl-, Ethyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorophenyl-,
Pentachlorophenyl- und Mesylphenyl-Ester, ebenso Ester
solcher Säuren wie der oben erwähnten Carbonsäure mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenztriazol,
N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und N-Hydroxyphthalamid.
Geeignete reaktionsfähige Derivate organischer Säuren werden unter solchen wie den oben erwähnten je nach der
Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn eine freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die
Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für Kondensationsmittel
sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N1-(4-diethylaminocyclohexyDcarbodiimid
und N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid.
Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. In Betracht kommen als Lösungsmittel
Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat,
Dimethylformamid, Pyridin und andere gebräuchliche
organische Lösungsmittel, die sich der Reaktion gegenüber inert verhalten. Von diesen können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet
werden.
Die Acylierung kann durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat,
Caliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base wie eines
Trialkylamins, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin,
N-Methylmorpholin oder N-Methy!piperidin,
oder eines organischen tertiären Amins, z.B. N,N-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin,
oder Lutidin, tetra-n-Butylammoniumhydroxid, oder 1,5-Diazabicyclojji
,3 ,ö] non-5-en, 1 , 4-Diazabicyclo [2, 2 ,2] octan
oder 1 ,8-Diazabicyclo J5,4,4J undecen-7. Wenn die
Base oder das vorgenannte Kondensationsmittel eine Flüssigkeit ist, kann diese auch als Lösungsmittel
dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, aber die Reaktion wird meistens unter Kühlung
oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Wenn das reaktionsfähige Derivat an der Amino-Gruppe des Ausgangsmaterial (III) oder eines seiner Salze oder
das Acylierungsmittel mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom
enthält, können die entsprechenden Stereoisomeren allein oder auch Mischungen aus ihnen der Acylierung
unterworfen v/erden. Wenn das Acylierungsprodukt eine Mischung aus den entsprechenden Isomeren ist, können
die einzelnen Isomeren erforderlichenfalls mit Hilfe einer der üblichen Methoden, etwa Säulen-Chromatographie
oder Umkristallisieren, isoliert werden.
Die bei der Acylierungsreaktion zu verwendende Ausgangsverbindung
(III) kann auch in Form eines Salzes oder Silylderivates vorliegen.
';:.;:.. ■: 3US020
HS
Beispiele für diese Salze sind solche, wie sie oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindung (I) erwähnt
wurden, und Beispiele für das genannte Silyl-Derivat
entsprechen den oben erwähnten.
Wenn die bei der genannten Acylierüngsreaktion verwendete
Ausgangsverbindung in Form eines Salzes vorliegt, kann, je nach dem, das Produkt (IV) ebenfalls
in Form eines Salzes vorliegen. Wenn das Produkt in Form eines Salzes erhalten wird, kann das Salz
auch mit Hilfe der gleichen Methoden in ein anderes Salz umgewandelt werden, wie sie für die Salz-Umwandlung
bei der oben genannten Verbindung (I) benutzt werden.
Weiterhin kann die in Form eines Salzes gewonnene Verbindung (IV) in die freie Form umgewandelt werden.
Zur Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung können die gleichen Verfahren angewandt werden, die auch
für die Umwandlung eines Salzes der oben erwähnten Verbindung (I) in die freie Verbindung verwendet werden.
Die Schutzgruppen tragenden Verbindungen (I) sind als
Zwischenprodukte für Synthese nützlicher Arzneimittel wertvoll und können, beispielsweise, durch Entfernen
der Schutzgruppe in ungeschützte Verbindungen (I) umgewandelt werden.
Die Eliminierung der Schutzgruppen von Azetidin-Derivaten
(I) kann durch selektive Anwendung an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Hierzu zählen:
eine Methode unter Verwendung einer Säure, eine Methode unter Verwendung einer Base, eine Reduktionsmethode,
die Methode unter Verwendung von Hydrazin, die Methode unter Verwendung von Thioharnstoff oder Natrium-N-
HB
- ve -
Methyldithiocarbamat. Die Methode unter Verwendung einer Säure bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe
und anderer Bedingungen der Schutzgruppenentfernung, einer solchen anorganischen Säure wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., einer solchen organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure,
Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure etc., saurer Ionen-Austauschharze
usw. Die Methode unter Verwendung einer Base bedient sich, je nach der Art der Schutzgruppe
und anderer Bedingungen, anorganischer Basen wie der Hydroxide oder Carbonate von Alkali-Metallen (z.B.
Natrium, Kalium etc.) oder von Erdalkali-Metallen (z.B. Calcium, Magnesium etc.), oder organischer
Basen wie Metall-Alkoxide, organische Amine, quaternäre Ammonium-Salze, oder basicher Ionen-Austauschharze
etc..
Wenn die vorstehende Methode unter Verwendung einer Säure oder einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt wird, ist das Lösungsmittel gewöhnlich ein hydrophiles organisches Lösungsmittel
Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch.
Das Reduktionsverfahren bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, eines Metalls
(z.B. Zinn, Zink etc.) oder einer Metall-Verbindung (z.B. Chrom (II)-Chlorid,Chrom(II)-acetat etc.) zusammen
mit einer Säure, etwa einer organischen oder, anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure,
Salzsäure), oder es beruht auf der Verwendung eines Metall-Katalysators zur kataiytischen Reduktion. Der
für eine solche katalytische Reduktion verwendete Katalysator kann beispielsweise einer der folgenden sein:
Platin-Katalysatoren (z.B. Platindraht, Platinschwamm,
Platinmohr, Platinoxid, colloidales Platin etc.), Palladium-Katalysatoren (z.B. Palladiumschwamm,
Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle, Palladium-Silicagel,
colloidales Palladium etc.), reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushihara-Nickel
etc.
Die Reduktionsmethode unter Verwendung eines Metalls
und einer Säure bedient sich einer Metallverbindung (z.B. des Eisens oder Chroms) und einer anorganischen
Säure (z.B. Salzsäure) oder einer organischen Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.).
Die Reduktionsmethode wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bei der katalytischen Reduktionsmethode
wird beispielsweise die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols (z.B. Methanol,
Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol etc.), Ethylacetat
etc. durchgeführt. Die Methode unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird gewöhnlich in Gegenwart
von Wasser, Aceton oder dergleichen durchgeführt, aber wenn die Säure flüssig ist, kann sie ebenso
gut als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Bereich durchgeführt, der vom Abkühlen bis zum Erwärmen reicht.
Wenn die Schutzgruppe ein organischer Carbonsäure-Rest ist und an dem ihrer Carbonyl-Gruppe benachbarten
Kohlenstoff-Atom ein solcher Substituent wie freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl, SuIfο etc. vorliegt,
ist es vorteilhaft, vorher eine Behandlung zur Verstärkung des Nachbargruppeneffekts einer solchen
substituierenden Gruppe durchzuführen,, um die Carbonylgruppe
reaktionsfähiger zu machen, und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Zur Erläuterung: wenn bei-
Hi
spielsweise der Substituent an dem der genannten
Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom eine freie Amino-Gruppe ist, wird die freie Amino-Gruppe
zunächst in eine Thioureido-Gruppe überführt, bevor die Deacylierungsreaktion durchgeführt wird. So kann
die Schutzgruppe mittels eines konventionellen Verfahrens eliminiert werden, wie es für die Spaltung
von Peptid-Bindungen verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht so entscheidend und kann im
Hinblick auf die Art der Schutzgruppe, die zur Entfernung der Schutzgruppe angewandte Methode etc.
ausgewählt werden, obwohl die Reaktion vorzugsweise unter Kühlung oder leichtem Erwärmen durchgeführt
wird.
Wenn R- eine carboxylhaltige Gruppe ist, gibt es
Fälle, in denen das Derivat an der Carboxyl-Funktion im Laufe der Reaktion in eine freie Carboxyl-Gruppe
überführt wird, und diese Fälle fallen ebenso in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erhaltene ungeschützte Verbindung (I) kann in üblicher Weise in die gewünschten Salze umgewandelt
werden. Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können z.B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die Ausgangsverbindung (II) kann in einfacher Weise hergestellt werden, z.B. wenn R, eine Acyloxy-Gruppe
ist, nach der in Tetrajedron Letters 1978, 4o59, oder
der in der JP-OS 76570/1979 beschriebenen Methode; wenn R. eine substituierte Dithio-Gruppe (-S-S-Rn-) ist, nach
der in Chemical Communications 1971, 345, oder einer dazu analogen Methode; oder wenn R. eine andere als
Acyloxy- oder substituierte Dithio-Gruppe ist, nach der Methode, die in Annalen der Chemie 1974, 539, beschrie-
Hb
ben wurde, und zwar nach den beiden nachstehenden alternativen Synthesewegen 1) und 2)
R,
(V)
NH
(V )
(V )
Substitution : )
Eliminierung
der Schutzgruppe
der Schutzgruppe
(XI')
Eliminierung der
,OAc
unq
-NH
(VI1)
.R,
(VI)
>—NH
Acylierung
NH
,0Ac
(II")
-NH
Substitution
R.
—NH
(II1111)
In jeder der vorstehenden Reaktionsformeln haben R2, R
R4 und X die vorstehend gegebene Bedeutung, und Rg ist
eine geschützte Amino-Gruppe.
SO
Die folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele und das Testbeispiel werden zur Erläuterung der vorliegenden
Erfindung in Bezug auf weitere Einzelheiten angegeben. In diesen Beispielen wurden die NMR-SpeJctren
mit den Varian-Geräten HA 100 (10OMHz), EM 390
(90 MHz) und T 60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als BezugsStandard gemessen; die σ -Werte sind
ppm angegeben. In den Daten für die chemische Verschiebung bezeichnet s ein Singulett, br.s. ein
breites Singulett, d ein Doublett, dd ein Doppel-Doublett, t ein Triplett, q ein Quartett, m ein
Multiplett, ABq ein Quartett der Form AB, J eine Kopplungskonstante, TIIF Tetrahydrofuran, DMF Dimethylformamid,
DMSO Dimethylsulfoxyd, br. oder breit ein breites Signal und arom aromatisch.
Bei der Silicagel-Säulen-Chromatographie wurde Kieselgel 60 (Art 9385, 0,062 - 0,038 mm (23o-400
Mesh), Merck & Co., Deutschland) verwendet und die Elution in der Chromatographie wurde durchgeführt
unter Berücksichtigung der mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie (TLC) erhaltenen Ergebnisse.
In der TLC wurden HPTLC-Kieselgel 60 F354-Platten
(Art 5642, Merck & Co., Deutschland), für die Entwicklung das gleiche Lösungsmittel, das bei
der Säulen-Chromatographie als Elutionsmittel eingesetzt wurde, und ein UV-Detector benutzt.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die den gleichen Rf-Wert zeigen wie der auf der TLC-Platte
auftretende Hauptfleck bei der TLC der der Säulen-Chromatographie zu unterwerfenden Reaktionslösung,
wurden gesammelt.
Bei der XAD-II-Säulen-Chromatographie wurde ein Gemisch
von 2o% Ethanol in Wasser als Elutionsmittel ver-
3143020 ;
SI
wendet. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die eine Absorbtion bei 254 nm im UV-Spektrum,
erhalten mit einem LKB UVICORD 2, zeigen, wurden gesammelt und anschließend lyophilisiert,
wodurch die angestrebte Verbindung erhalten wurde.
Bestimmung der für eine Hemmung der Enzym-Aktivität
um 5o% erforderlichen Inhibitor-Konzentration
Die durch Enterobacter cloacae PN 1282 erzeugte ß-Lactamase wird als typisches Beispiel einer Cephalosporinase
verwendet. Die ß-Lactamase wird in 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7) mit einer geeigneten
Verdünnung eines Inhibitor-Präparats 1o min bei 30° C inkubiert. Dann wird Cephalothin in einer
ausreichenden Menge hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 0,1 mM herzustellen, und dann läßt
man enzymatische Reaktion 1o min ablaufen. Die Enzym-Aktivität
wird mittels des Mikro-iodometrischen Verfahrens" (Journal of general Microbiology, Band 33,
Seite 121 (1963) gemessen. Danach wird diejenige
Inhibitor-Konzentration·, die zu einer Hemmung der Enzym-Aktivität um 50% erforderlich ist, als I5
ausgedrückt. Die In. -Werte für Enterobactor cloacae
sind in Tabelle 1 aufgeführt.
3U8020
si
-JA-Tabelle 1
Verbindung-
x50 (υσ/ml)
Natrium(3R,4R)-4-methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-
4-yJJ-2- (l-carboxy-l-methylethoxyiminoacetamido) 2-oxoazetidin
-1-sulfonat
0.19
NatriumPR, 4R) -3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidoj-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
-'^o
0.3
Natrium(3R,4S) -3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin
-1- 0.027 sulfonat
Natrium(3R,4R)-3-[3-(2,6-diGhlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamidoJ
-^-methylthio^-oxoazetidin.-1-sulfonat
- -
0.045
21,9 g Methyl(3S,4S)~4-acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-(^-isopropyliden)acetat
wird in 400 ml Methylenchlorid mit Ozon behandelt, bis die Reaktionslösung sich blau färbt, und anschließend werden Lo ml Methylsulfid
und eine geringe Menge Natriümmethoxid in 350 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktion liefert Lo,6 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin.
IR V1^CnT1; 3480, 3430, 1815 (Schulter), 1800, 1770,
maX 1725, 1695, 1522, 1260, 1240
NMR(CDCl3, ppm); 2.13(s, CH3), 4.80(dd,J=2,8Hz,C3-H),
5.20(s,-CH2-), 5.90(d,J=2Hz,C4-H), 6.10(d,J=SHz, NH ),
7.26(breit s, NH ), 7.43(S,arom H)
Bezugsbeispiel 2
5 g Methyl (3S7 4S) ^-acetoxy^-phenoxyacetamido^-oxoazetidin-1-(X-isopropyiiden)acetat
werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 2,1 g
(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenöxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v^-cin "; 3325, 1805, 1760, 1745, 1670, 1530, 1230,
1218
NMR(CDCl3, ppm); 2.17 (D, CH3), 4 . 62 (s, -CH2-) , 5.03 (dd, J=2,7Hz,C3-H), 6.03(d,J=2Hz,(C4-H), 6.95-7.80(m,NH, arom H)
NMR(CDCl3, ppm); 2.17 (D, CH3), 4 . 62 (s, -CH2-) , 5.03 (dd, J=2,7Hz,C3-H), 6.03(d,J=2Hz,(C4-H), 6.95-7.80(m,NH, arom H)
1 g Methyl (3R, 4R) ^-methylthio-S-phenoxyacet-amido^-
oxoazetidin-1- {&■ -isopropyliden) acetat wird in wäßrigem
Aceton mit 1,2 g Kaliumpermanganat _ und 2 ml Essigsäure
behandelt, wodurch 0,486 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V1531Cm"1? 3290, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2"), 5.16(d, J=5Hz,C4-H), 5,71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43(m, arom H), 8.35(d,J=IOHz,NH), 9.51(s,NH)
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2"), 5.16(d, J=5Hz,C4-H), 5,71(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43(m, arom H), 8.35(d,J=IOHz,NH), 9.51(s,NH)
4,5 g Methyl (3R/4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-(oL-isopropyliden)
acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, wodurch 2,3 g (3R,4R) -S-Benzyloxycarboxamido^-methylsulfonyl-2-oxoazetidin'
erhalten werden.
IR /81Oi"1, 3320, 3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275,
IU 3.x
1252, 1230
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.96(5,CH3), 5.07(d,J=5Hz,C4-H) ,
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.96(5,CH3), 5.07(d,J=5Hz,C4-H) ,
5.17(3,-CH2-), •5.50(ddfJ=5,10HzfC3-H)f 7.4.2 (s,arom H),
7.76(d,J=IOHz,NH), 9.40(s,NH)
SH
6 g Methyl (3R,4R)-4-methylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(oL-isopropyliden)
acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 1,34 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V1^31W1; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.58(s,CH3), 4.70 (s,-CH3-), 4.92(d,
J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,C3-H), 6.93-7.65(m,
arom H), 8.61(d,J=IOHz,NH), 9.28(s,NH)
3,92 g Methyl(3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(dU-isopropyliden)
acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 1,36 g (3R,4R)-4-Ethyisulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V1^817Cm"1; 3310, 3160, 1760, 1685, 1208
ITl 3. X
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.23(t,J=8Hz,CH3), 2.70(q,J=8Hz,
-CH2-), 4.65(S7-CH2-), 4.75(d,J=5Hz,C4-H), 5.78(dd,
J=5,lOHz,C3-H), 6.85-7.63(m,arom H),-9.10(d,J=IOHz,
NH), 9.18(s,NH)
Zu einer Lösung von 1,39 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 60 ml 8o%igem Alkohol werden unter Eiskühlung tropfenweise 5 ml einer ethanolischen
Lösung von o,441 g Natriumethylsulfid hinzugefügt. Die
Mischung wird 3o min unter Eiskühlung und danach 15 min bei Raumtemperatur gerührt; danach wird das Ethanol unter
vermindertem Druck abdestilliert, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
3H8020
SS
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule
(η-Hexan: Ethylacetat =2:1) liefert o,680 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin,
IR V^j01Cm1; 3270, 3150, 1752, 1659
NMR(CDCl3, ppm); 1.27(t,J=7Hz,CH3), 2.62(q,J=7Hz,-CH2"
4.46(s,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C4-H), 4.83(dd,J=2,9Hz,
C3-H), 6.70-7.40(m,arom H,NH), 7.68(d,J=9Hz,NH);
und o, 164 g (3R,4R) ^-Ethylthio-S-phenoxyacetamido^-
oxo-azetidin.
■ lRv™cm x; 3260, 1770, 1725, 1665, 1525
ITIaX
NMR(CDCl3, ppm); 1.23(t,J=7Hz, CH3), 2.52(q,J=7Hz,-CH2-)
4.66(s,-CH2-), 5.05(d,J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,10Hz,
C3-H), 6.60(breit s, NH ), 6.90-7.70(m,arom H, NH )
Zu einer Lösung von o,224 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxy acetamido-2-oxoazetidin in 3 ml Methanol werden or16 ml
3o%iges wäßriges Wasserstoff-Peroxid hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wer-
wässriges
den o,1 ml 3o%iges Wasserstoff-Peroxid zugesetzt, und die
den o,1 ml 3o%iges Wasserstoff-Peroxid zugesetzt, und die
Mischung wird weitere .4 h gerührt, wonach 1o ml Wasser zu
gefügt werden. Extraktion wird mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch o,2o g (3R,4S)-4-Ethylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
erhalten werden. IR v^cn."1; 3350, 3270, 1765, 1750, 1690
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(3H,t,J=SHz,CH3), 2.75(q,J=SHz,
-CH2-), 4.65(3,-CH2-), 4.78(d,J=2Hz,C4-H), 5.15(dd,
J=2,10Hz,C3-H), 6.93-7.60(m,arom H), 8.95(s,NH),
9.08(d,J=10Hz,NH)
Zu einer Lösung von o,494 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 14 ml· 5o%igem Methanol· werden o,51 g Natriümmethyl·sul·finat hinzugegeben, und die Mischung
wird 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol· wird unter vermindertem Druck abdestiiMert, wonach 222 mg
(3R,4S)-4-Methyl·sul·fonyl·-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
erhaiten werden.
IR V881Cm"1; 3290, l·798, l·670, l·525, l·305, 1130
IR V881Cm"1; 3290, l·798, l·670, l·525, l·305, 1130
NMR(DMSO-d , ppm); 3.08(s,CH3), 4.60(s,-CH3-), 5.02
(d, J=2Hz,C4-H) , 5.23-(dd,J=2,9Hz,C -H) , 6.95-7.63(m,
arom H), 9.05(d,J=9Hz,NH), 9.28(s,NH)
1,4 g (3S ,4S) ^-Acetoxy^-benzyioxycarboxamido^-oxoazetidin
werden mit o,5 g Natriummethylsulfinat in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel· 9 behandelt. Das
Verfahren liefert o,75 g (3R,4S)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin
in Form farbloser Prismen. Schmp. 178-180° C (Zers.)
IR V88V1J 3300, 1800, 1695, 1530, 1300, 1265, 1115
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.06(s,CH3), 4.82(ddrJ=8,2Hz,C3-H),
5.00(d,J=2Hz,C4-H), 5.16(s,-CH2-), 7.43Cs,arom H)f
8.33 (d,J=8Hz,NH) , 9.33(kreifc S
Bezugsbeispiel· 11,
In 30 ml· Methanol· werden 3 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl·-
oxycarboxamido-2-oxoazetidin geiöst, und anschließend
werden 2,36 g Zinkacetat zugesetzt, und die Mischung wird 45 min unter RiickfiuB erhitzt. Das Lösungsmittel· wird
abdesti^iert, und die organische Schicht wird nach Zusatz
von Ethyiacetat und Wasser abgetrennt. Die organische
SI
- 49 -
Schicht wird mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan =
1:1) liefert 1,37 g (3S,4S)-3-B,enzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin
(A)' und 0,82 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin
(B).
A) IR VmaJCin~1? 3370' 3320' 1775' 1758, 1690
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.26(s,CH3), 4.23(dd,J=I.5,9Hz,
C3-H), 4.79(d,J=1.5Hz,C4-H), 5. 03 (8,-CH2-) ,. 7.33(s,
arom H), 7. 94(d,J=9Hz,NH), 8.86(s,NH)
KR τ* Τ
B) IR vmaxcm ; 3320' 3240' 1768' 1740' 1720' 1700
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.23(s,CH3), 4.79(dd,J=4,10Hz,
C3-H), 4.91(d,J=4Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-), 7.33(s,
arom H), 7.87(d,J=IOHz,NH), 8.86(s,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 11,
jedoch unter Verwendung von 1,5 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
und 1,11 g Zinkacetat wurden 0,57 4 g (3S,4S)-4-Methoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
(A) und 0,287 g (3S,4R)-4-Methoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin (B) erhalten.
A) IRv^V1; 3280, 3175, 1760, 1663
ΙΠ 3.x
NMR(acetone-d6, ppm); 3.35(s,CH3), 4.51 (s,-CH3-),
4.68(dd,J=I.5,9Hz,C3-H), 4.98(d,J=I.5Hz,C4-H),
6.83-7.43(m,arom H), 7.80-8.30(m,NH)
B) IR v^V1; 3320, 3200, 1763, 1658
max ' 111
se
Zu einer Lösung von 1 g (3S,4S) --l-Acetoxy-S-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
in 30 ml THF werden 5oo mg Palladiummohr hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoff-Strom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert,
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa.1 ο ml eingeengt.
Andererseits werden 2 g 2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer) zu 2o ml Methylenchlorid gegeben, und unter Eiskühlung werden
0,87 g Triethylamin und 1,5 g Phosphorpentachlorid zugesetzt.
Die Mischung wird 5 min unter Eiskühlung gerührt. Sie wird weiter 30 min bei Raumtemperatur gerührt
und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan gev/aschen, 10 ml THF werden
hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Unter Eiskühlung wird das Filtrat tropfenweise
zu einer Mischung aus der oben hergestellten Lösung und 3 ml Propylenoxid zugegeben. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes
an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat: η-Hexan = 2:1)
ergibt 0,170 g des anti-Isomeren und 0,20 des syn-Isomeren von (3S,4S) -4~Acetoxy-3-[*2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ
-2-oxoazetidin sowie 0,30 g einer Mischung der beiden Isomeren:
(Syn- Isomer)
IR V^JJjW"1'* 3270' 1770, 1740, 1720, 1665, 1545
lud .X
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17 (s, CH3), 4.00 (3,CH3), 4.40
(s,-CH2-)f 4.90(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.93(d,J=2Hz,
C4-H), 7.52(s, ^), 9.30(s,NH), 9 . 43 (d, J=8Hz ,NH) ,
12.87(s,NH),
SS
- 91 -
(Anti- Isomer)
IR vKBrcm~I; 3250, 1770, 1750(Schulter), 1665, 1540
ITl clX
NMR(DMSOd6, ppm); 2 .13 (s, CH3) , 4.07(s,CH3), 4.40(s,
-CH2-), 4.90(dd,J^2,9Hz,C3-H),5.88(d,J=2Hz,C4-H) ,
8.02(S,^*1), 9.30(d,J=9Hz,NH), 9.35(s,NH), 12.77(s,
NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin
und 0,638 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-Phenylessigsäure
werden 0,114 g (3R,4R)-3-/p-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]
-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten.
IR ΐχ0111"*1'· 3270' 1778' 1700, 1668, 1500
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.27(s,CH3), 3.40
(q,J=7Hz,-CH2-), 3.44-3.66(m,-CH2-), 3.78-4.02(m,
-CH2-), 4.94(d,J=SHz,C4-H), 5.61(dd,J=5,9Hz,C3-H),
5.72(d,J=7Hz,"<rH~), 7.25-7.54 (m,arom H), 9.08(d,
J=9Hz,,NH), 9.33(8,NH), 9.85(d,J=7Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidJn
und 0,555 g 2-(2-Chloracet amidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer) werden O,2O5g (3R,4R)-3-[2-(2-Chlor-
acet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin
erhalten.
(Syn-isomer)
IR vKBrcm~1j 3370, 3270, 1790, 1680, 1540
ΙΠ3.Χ
-Si-
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.OO(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.33 (s,
-CH2-), 4.93(d,J=5Hz, C4-H), 5.57(dd,J=5,9Hz,C3-H),
7.53(S,3^), 8.3 0(d,J=9Hz,NH) , 9.40(s,NH), 12.73
(s,NH)
(Anti-Isomer)
(Anti-Isomer)
IR VmaiCm~1; 3380' 3250' 1790, 1680, 1540
NMR(DMSO-dgf ppm); 2.97(S/CH3), 3.95(3,CH3), 4.27 (s,
-CH2-), 5.07(d,J=5Hz,C4-H), 5.75(dd,J=5,9Hz,C3-H),
7.99(S1Y)., 8.67(d,J=9Hz,NH), 9.40(s,NH), 12.77(s,
NH)
Zu einer Lösung von 1,12 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoacetidin
in 30 ml THF werden 4oo mg Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h im
Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert,
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt.
Andererseits werden zu einer Lösung von 0,410 g DMF in 1o ml Methylenchlorid 0,475 g Diphosgen bei - 10° C hinzugegeben,
und die Mischung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1,23 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure
(syn-Isomer) und 0,530 g Triethylamin in 15 ml Methylenchlorid wird
tropfenweise bei - 60° C bis -50° C zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h bei - 40° C bis etwa - 30° C gerührt.
Dann werden bei - 60° C bis etwa - 50° C 0,490 g Triethylamin hinzugegeben und die oben hergestellte THF-LcCsung
wird anschließend zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, und das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan =
2:1) liefert 1,23 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-isopopoxyiminoacetamidoj -2-oxoaze-
6<
-SfS-
tidin (syn-Isomer).
IR vKBrcm"1; 3280, 1762, 1670, 122G
IR vKBrcm"1; 3280, 1762, 1670, 122G
IUcIX
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.25(d, CH3), 2.13(s,CH3), 4.37(s,
"CH2-), 4.30-4.e7(mf-?H-), 4.87 Cd,J=I.8Hz,C,-H),
4 "'' '-«-Ms, >|, ), 9.29(S7NH), 9.32
(d,J-8Hz,NH), 13.05(S,NH)
Zu einer Lösung von 0,300 g (3S,4S)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin
in Io ml THF werden 150 mg Palladiummohr hinzugegeben, und die
Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird
unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt.
Andererseits werden zu einer Lösung von0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure
in 5 ml DMF 0,215 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbox.imid
un(^ danach 0,248 g DCC
hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird die oben hergestellte
konzentrierte Lösung hinzugefügt, und danach wird 17 h gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert,
und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand werden Ethylacetat
und THF zugesetzt. Die Mischung wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in
dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck liefert
0,250 g (3S,4S)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ
-4-methoxy-2-oxoazetidin.
IR V^1OBi"1; 3275, 1770, 1710, 1670, 1508
max ' ι ι ι ι
NMRCDMSO-d,, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH,), 3.23(s,CH7),
3.80(q,J=7Hz,-CH2-), 3.43-3.66(m,-CH2-) , 3.80-4.07
(m,-CH0-), 4.41(dd,J=l,8Hz,C,-H), 4 . 67 (d, J=IHz .,C.-H) ,
5.42(d,J=7Hz, 7 ), 7.35(s,arom H), 8.98(s,NH), 9.09(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J=7Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17 , jedoch unter Verwendung von 0,300 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin
und 0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure
werden 0,260 g (3S,4R)-3-£d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ
-4-methoxy-2-oxoazetidin erhalten. ■
Ti R ~y° — 1
IR vftD cm ; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500
IR vftD cm ; 3275, 1770, 1700, 1665, 1500
ΙΠ el X
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.07(t,J=7Hz,CH3), 2.85(s,CH3),
3.38(q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.67(m,-CH2-), 3.73-4.03
(m,-CH2~), 4.80(d,J=4Hz,C4-H), 5.07(dd,J=4,9Hz,C3-H),
5.58(d,J=7Hz,~9H"), 7.33(s,arom H), 8.95(s,NH), 9.07
(d,J=9Hz,NH), 9.84(d,J=7Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17,
jedoch unter Verwendung von 2,8 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
und 3,2 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure
wird 1,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ
-2-oxoazetidin erhalten.
3 i A3020
- 95 -
IR V^0V1; 1785, 1715, 1675, 1510
max ' ,ti .
NMR(in DMSQ-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.05(3,CH3),
3.52(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.60 (dd,J=2,8Hz,
C3-H), 5.48^,J=OHz,"?11"), 5.72(d,J=2Hz,C4-H), 7.40
(s,aromH), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.16(breit s,NH), 9.78
(d,J=6Hz,NH)
Zu einer Lösung von 500 mg (3S,4S)-4-Acetoxy~3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidö]
2-oxoazetidin (syn-Isormer) in 10 ml DMF werden 0,245 g
Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat gewaschen,
und die unlöslichen Stoffe werden nach Zusatz von Ethanol abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingeengt. Danach liefert die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:CHCl3!CH3OH = 2:2:1)
0,270 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj
-2-oxoazetidin (syn-Isomer).
IR v^cirT1 · 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215,
max
1035
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.12(8,CH3), 3.70 (8,CH3) , ^(dd,
J=I,8Hz,C3-H), 5.88(d,J=IHZ,C4-H), 6.85(β,γ),
7.20(s,NH2), 9.30(s,NH), 9.33(d,J=SHz,NH)
Zu einer Lösung von 0,330 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj
-2-oxoazetidin in 1 ml DMF wird eine Lösung von O,o79 g Natriumazid .in T ml Wasser hinzugegeben, und die
Mischung wird 15h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natrium-
- se -
chlorid-Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt
und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:CHCl3:CH3OH
4:4:1) liefert 0,201 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloro acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido) -2
oxoazetidin (syn-Isomer, cis-trans-Mischung).
IR V1^cTT1; 3275, 2100, 1765, 1665, 1540
max
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 21, jedoch unter Verwendung von 2,2 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)
-2-phenylacetamidoJ-2-oxoazetidin und 0,36 g Natriumazid werden 1,6 g (3S, 4S) -4-Azido-3-[j)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacet
amidoj -2-oxoazetidin erhalten.
IR v^cm ; 2100, 1780, 1705, 1670, 1505
* max
In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 7 werden 0,415 g (3R,4S)-3- Cd-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)
-2-phenylacetamidoJ -4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR V^17Cm"1; 1765, 1705, 1670, 1510
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=6Hz,CH3), 2.06(S
3. J2 (q,J=6Hz,-CfI5-) , 3 . 64 (m,-CH0-.) , 3. 90 (m,-CH0-) ,
4.68(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.46(d,J=6Hz, , ), 5.72(d,
J=2Hz,C4-H), 7.38(breit s,arom H), 8.72(breit s, NH ),
9.18(d,J=8Hz, NH ), 9.78(d,J=6Hz, NH )
3U8020
- yr -
0,90 g Methyl-((3R,4R)-3-[d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-4-methylthio-1-(cL-isopropyliden)acetat
werden mit Ozon in Methylenchlorid, mit einem Reduktionsmittel und danach mit einer Base in Methanol behandelt. Die Reaktion
liefert 0,42 g (3R,4R)-3-Cd-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ
4-methylsulfinyl-2-oxoazetidin.
IRvV1; 1775, 1710, 1675, 1510 n
max ' ' ' 0
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2 .08(s,£CH ),
3.41(q,J=6Hz,-CH2-) , 3 .56 (m,-CH2-) , 3. 90 (10,-CH3-) ,
4.64(d,J=4Hz,C4-H) , 5.46(dd,J=4,8Hz,C^-H), 5-.64(d,
J=6Hz, 7 ), 7.4(breit s,aromH), 9.06(d,J=SHz,NH),
9.18(breit s,NH), 9.93(d,J=6Hz,NH)
Zu einer Lösung von 2,78 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl—
oxycarboxamido-2-oxoazetidin in 15 ml DMF werden 1,11 g
Triethylamin und 1,66. g t-Butyldimethylchlorosilan unter
Eis-Kühlung hinzugegeben, und danach wird die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird in Eiswasser und Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter
vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) gereinigt, wonach 2,98 g
(3S, 4S) -4-Acetoxy~3-benzyloxycarboxamido -1 -t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin
erhalten werden. IR ν ^11Cm"1; 3330, 2950, 2930, 1750, 1720, 1620, 1250,
III CaX
1152, 1045
NMR(CDCl3, ppm); 0.23 (s,CH3), 0.97(s,t-Bu) ; 2.05(s,CH3),
4.40(dd,J=l,8Hz,C3-H), 5.05(8,-CH3-), 5.90(d,J=
8Hz,NH), 6.04(d,J=IHz,C4-H), 7.23(s,arom H)
-StG-
Zu 15 ml einer 0,62 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-1-t-butyldimethyl-silyl-2-oxoazetidin
enthaltenden THF-Lösung werden 0,3 g Palladiummohr hinzugegeben und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt.
Nach Zusatz von 0,2 g Palladiummohr wird die Mischung 30 min weitergerührt und der Katalysator wird
abfiltriert. Einengen unter vermindertem Druck liefert 0,387 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin.
IR ν reilfcm~1; 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230
ΙΠ ciX
NMR(CDCl3, ppm); 0.24(s,CH3), 0.26(s,CH3), 0.97(s,t-Bu),
1.82(biEit· s,NH ) , 2.13(s,CH3>, 4 .16 (d, J=IHz ,C3-H) ,
5.69(d,J=IHz,C4-H)
Zu einer Lösung von 0,387 g (3S,4S) ^-Acetoxy-^-amino-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin
in 20 ml THF werden 0,24 g Triethylamin unter Eiskühlung hinzugegeben und
danach wird eine Lösung von o,32 g Phenylacetylchlorid in THF tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h
unter Eiskühlung gerührt, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer SiIicagel-Säule
( Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) liefert 0,511 g (3S,4S)-4-Acetoxy-1-t-butyl-dimethylsilyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin.
IR ^x"0"1"1'" 2290>
2950, 2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042
NMR(CDCl3, ppm); 0.24(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 2.04(s,
CH3), 3.55(sf-CH2-), 4.36(dd,J=l,8Hz,C3-H), 6.06(d,
J=IHz,C4-H), 6.57(breit s, NH), 7.19(s,arom H)
3;43020 ;j!::-- \y ■
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 16,
jedoch unter Verwendung von 0,385 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-1-t-butyl-dimethylsilyl-2-oxoazetidin
und 0,384 g 2-Bromo-2-phenylessigsäure werden 0,40 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetoamido)-1-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin
erhalten.
IR Vmaxi%m~1? 3305' 2950' 2930, 1750, 1675, 1515, 1222
NMR(CDCl3, ppm); 0.23, 0.30(jew. s, CH3), 1.00(s,t-Bu),
■. 2.13(s,CH3) , 4.70(m,C3-H) , 5.51 (breit s,"^11"), 6.23
6.27 (jew. d, J=2Hz,C4-H) , 7 .47 (s, arom H)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugbeispiel 17,
von
jedoch unter Verwendung 0,84 g (3s,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 1,18 g 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)Essigsäure werden 0,994 g (3S,4S) -4-Acetoxy-3-[j2- (2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)acetamido] 2-oxoazetidin erhalten.
jedoch unter Verwendung 0,84 g (3s,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 1,18 g 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)Essigsäure werden 0,994 g (3S,4S) -4-Acetoxy-3-[j2- (2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)acetamido] 2-oxoazetidin erhalten.
IR vmaxcin"1; 3290' 1785' 1720' 1675, 1520, 1270, 1228
NM:R(DMS0-d6, ppm); 2.07(s,CH3), 3 .10-3 . 53 (m,-CH3-) ,
3.53-3 .90 (m,-CH2-) , 4.63, 4.65(jew. dd,J=l,8Hz,
C3-H), 5.77, 5.81 ( jew. d,J=IHz,C4-H), 5.87(d,J=
8Hz,-CH-), 7.30-8.15(m,arom H), 7.59 Cs,-NH-), 8.90-9.20(m,NH), 9.20(s,NH)
3 g Methyi-(3R,4R)-4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-(^-isopropyliden)-acetat
werden in der gleichen Weis.e wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wonach 1,74 g (3R,4R)-4-Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetarnido-2-oxoazetidin
erhalten werden.
- pe -
IR vKBrcm"1; 332 0, "18 00, 1770, 1660
max
NMR(DMSO-dg, ppm); 4.68(s,-CH3-), 5.38(m,C3-H,C4-H),
6.90-8.08(m,arom H), 9.10(d,J=5Hz,NH), 9.17(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-i-yl-carboxamido)-acetoamidq]-2-oxoazetidin
in 4 ml DMF wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,085 g Natriumazid in 2 ml
Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird 1-5 h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und
die erhaltenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,321 g (3S)-4-Azido-3-\2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-i-yl-carboxamido)acetamido]
-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v cm ; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268 max
Zu einer Lösung von 0,308 g (3S ,4S) -4-Acetoxy-3- [~2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird unter Eiskühlen eine Lösung von 0,o61 g Natriumazid in 2 ml Wasser hinzugefügt. Die
Mischung wird 18h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Niederschläge
werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,216 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoj
-2-oxoazetidin erhalten werden. 151
IR V15^CiIi"1; 3270, 2110, 1768, 1662, 1540, 1275
ITl ei JC
NMR(DMSO-d,, ppm); 1. 25 (d, J=6Hz ,CH-.) , 4.17(s,trans -CH9-),
cn 4.36(s,cis -CH2-), 4.25-4.50(m, 7 ), 4.75(dd,J=2,
81Iz,trans G3-H). 5 .11 (d,J=2Hz ,trans C4-H) , 7.39(s,cis
.η,11) , 7.42(s,trans γΗ) , 9 . 00 (s , eis NH) , 9.05(s,
trans NH), 9 . 2 7 (d,.J~8Hz , trans NH), 9 .43 (d, J=8Hz ,eis
NH), 12.72(s,trans NH), 12.84(s,eis·NH)
3 : 4 8020 :. :
Zu einer Lösung von 0,532 g (3S,4R)-3-Benzyloxy-carboxamido-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin
in 15 ml THF werden 0,35 g Palladiummohr hinzugefügt, und danach wird 1 h
im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert,
und das FiItrat wird auf ein Volumen von 7 ml eingeengt.
Andererseits werden 0,11 ml Diphosgen bei - 10° C zu 0,154 g
DMF gelöst in 8 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird 2o min bei Raumtemperatur gerührt, und danach
werden tropfenweise bei - 60° C bis etwa - 70° C 7 ml einer Methylenchlorid-Lösung zugesetzt, die 0,46 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-Iminoessigsäure
und 0,213 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird dann 1,5 h bei - 25° C bis etwa - 20° C gerührt und danach auf - 70° C
abgekühlt; nunmehr werden 0,213 g Triethylamin, die wie oben beschrieben hergestellte THF-Lösung und 2 ml Propylenoxid
hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird im Laufe einer Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen
gelassen, und danach wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird THF zugesetzt, und die unlöslichen
Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat
zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,236 g (3S,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]
-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRVV1; 3260, 1770, 1735, 1670, 1545, 1245,
ITIcIX
1042
NMR(DMSO-d , ppm); 3.68 is,-CH2") , 3.90(s,OCH3), 4.37
NMR(DMSO-d , ppm); 3.68 is,-CH2") , 3.90(s,OCH3), 4.37
(s,-CH2-), 5.45(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.04(d,J=4Hz,
. C4-H), 7.28(s,arom H), 7.36(s,^H), 9.17(s,NH),
9.41(d,J=9Hz,NH)
In eine Lösung von 0,815 g Pivaioyloxyraethyi-(3R,4R) 4-acetyithio
-3- £d-2-(4-ethyi-2,3-dioxo-1-piperazincarboxaraido)
-2-phenylacetamidqJ -2-oxoazetidin-1-(<=(,-isopropyliden)acetat
in 6o ml Methylenchlorid wird bei - 70° C 14 min Ozon eingeleitet; anschließend wird 15 min Stickstoff-Gas eingeleitet. Die Lösung
wird mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und mit Wasser, in dieser Reihenfolge,
gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zu
dem Rückstand werden 100 ml Methanol und 2 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 15h gerührt, und das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt.
Vorstehendes Verfahren liefert 0,468 g (3R,4R)-4-Acetyithio-3-£b-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-2-oxoazetidin.
TCRt* — 1
IR ν "cm ; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180
IR ν "cm ; 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180
lUciX
NMR(DMS0-d6, ppm); 1.08(t,J=7Hz,CH3), 2.07(s,CH3),
3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.66(m,-CH2-), 3.80-4.03
(m,-CH -). 5.30-5.50(m,C -H,C.-H), 5.53(d,J=7Hz,
-CH-, ), 7.25-7.56(m,arom H), 8.82(s,NH), 9.29(m,NH),
9.8 7(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 35
Bezugsbeispiel 35
Zu einer Lösung von 10 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
in 200 ml THF werden 2,5 g Palladiummohr hinzugegeben, und anschließend wird 1 h
im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert
und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat
werden 50 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Mischung wird tropf enweise eine Lösung
3:43020 ·
von 10,52 g Tritylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zugefügt und anschließend wird 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird Ether zugesetzt.
Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 13,1 g (3S,4S) -•'l-Acetoxy-S-tritylamino
2-oxoazetidin erhalten werden.
IR V cm ; 3320, 1775, 1735, 1230, 1030
IU Cl Λ
NMR(CDCl3, ppm); 1.85 (s,CH3), 2.90(breit s,NH), 4.27
(d,J=IHz,C3-H), 4.87(d,J=IHz,C4-H), 6.58(s,NH),
7.27-7.77 (m, aroin H)
Zu einer Lösung von 0,7 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 10 ml Methanol wird eine Lösung von 0,25 g Kaliumthioacetat in 2 ml Wasser hinzugegeben.
Die Mischung wird 30 min bei 55 - 60° C gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand
wird Ethylacetat hinzugefügt; anschließend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule
(Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wodurch 0,195 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-trityl-amino-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V-17Cm"1; 3290, 1775, 1765, 1690, 1665
max iti
NMR(CDCl3, ppm); 2.30(s,CH3), 3.05(breit s,NH), 4.77
(m,C3-H), 5.13(d,J=5Hz,C4-H) , 6.57(s,NH), 7.20-7.73(m,arom
H)
Weiterhin werden o,417 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren
erhalten.
KR T 1
IR vm^tcm ; 3320, 1760, 1685
IR vm^tcm ; 3320, 1760, 1685
iUclX
NMR(CDCl3, ppm); 2.15(3,CH3), 3.05(s,NH), 4.23(d,J=2Hz,
C3-H), 4.66(d,J=2Hz,C4-H), 6.77(s,NH), 7.27-7.77(m,
arom H)
3143020
Zu einer Lösung von 0,819 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 6 ml Aceton werden 0,4 53 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat unter Eiskühlung hinzugegeben.
Man läßt die Reaktion 15h fortschreiten. Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Ether gewaschen, dann in 2o ml Methylenchlorid aufgenommen. Zu der Lösung werden bei - 10° C
0,174 g Pyridin hinzugefügt, und danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer Lösung von 0,703 g
D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure
in 20 ml Methylenchlorid 0,24 g Trimethylchlorosilan
und 0,223g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 4o min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
auf - 25° C bis etwa - 20° C abgekühlt. Zu der Lösung werden 0,161 g DMF und 0,13 ml Diphosgen
gegeben, und die Mischung wird 2" h gerührt und danach
ο werden
auf - 70 C abgekühlt. Zu der Mischung o,223 g Triethylamin
hinzugefügt und danach eine wie oben beschrieben hergestellte Suspension und 2 ml Propylenoxid. Die Temperatur
der Mischung wird im Laufe von 1,5h auf Raumtemperatur
gesteigert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer
Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt,
wonach 0,567 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3- (ß-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamidq}
-2-oxoazetidin. erhalten werden.
IR V^1Om"1; 3275, 1775, 1763, 1670, .1500, 1180
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.34(s,CH3), 3.41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.05(m, -CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H) , 8.93(s,NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84 (d,J=8Hz,NH)
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.34(s,CH3), 3.41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.05(m, -CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H) , 8.93(s,NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84 (d,J=8Hz,NH)
3'. 4 30 20
-. es -
Zu einer Lösung von 0,828 g (3R,4R) ^-A
tri.tylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden unter Eiskühlung 0,45 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt,
und danach wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und danach in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung
werden bei - 10° C 0,211 g Pyridin gegeben, und
danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer 0,18 g DMF in 5 ml Methylenchlorid 0,148 ml Diphosgen
bei - 10 C hinzugefügt und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der auf eine Temperatur
von - 70 C abgekühlten Reaktionsmischung werden tropfenweise
15 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,627 g 2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
und 0,25 g Triethylamin enthält. Die gesamte Mischung wird 1,5 h in einem Temperaturbereich
von - 25° C bis - 20° C gerührt und danach auf - 70° C
abgekühlt. Zu der auf diese Weise abgekühlten Mischung werden 0,25 g Triethylamin, danach eine wie oben hergestellte
Suspension und weiterhin 2 ml Propylenoxid hinzugegeben; danach läßt man die Temperatur während 1 h unter
Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1)
gereinigt, wonach 0,296 g (3R,4R) -4-'Acetylthio-3-[2- (2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetamido}-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR vK^cra"1; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 NMR(DMSO-d6, ppm); .1 . 87 (s ,CH3 ) , 3 . 95 (s ,OCH3) , 4.38(s, -CH2-), 5.36(dd,J-5,8HZfC3-Il) , 5. 68 (d, J=5Hzf C4-H) , 7.56(s,S^H), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s, NH)
IR vK^cra"1; 3240, 1770, 1755, 1655, 1530 NMR(DMSO-d6, ppm); .1 . 87 (s ,CH3 ) , 3 . 95 (s ,OCH3) , 4.38(s, -CH2-), 5.36(dd,J-5,8HZfC3-Il) , 5. 68 (d, J=5Hzf C4-H) , 7.56(s,S^H), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s, NH)
Unter Einsatz von 0,805 g (3R,4S)-4-Acetyithio-3-trityiamino-2-oxoazetidin,
0,437 g p-ToluoIsuifonsäur
e-Monohydrat, 0,19 g Pyridin sowie 0,175 g DMF,
0,144 ml· Diphosgen, 0,16 g 2- (2-Chioroacetamidothiazoi-^-y^^-methoxyiminoessigsaure,
0,243 g Triethyiamin und 2 mi Propyl·enoxid wird eine Verfahrensweise
ähniich derjenigen in Bezugsbeispiel· 38 angewandt, wodurch 0,548 g (3R,4S)-4- Acetylthio-3-£2-(2-chloroacetoamidothiazoi-4-yl·)
-2-methoxy-iminoacetoamido] -2-
oxoazetidin erhaiten .werden,
τη KBr -1
IR VmaxCm ; 3260' 1752< 1690, l·662/ l·525
τη KBr -1
IR VmaxCm ; 3260' 1752< 1690, l·662/ l·525
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.40(3,CH3), 3.90(s,CH3), 4.34(s,
-CU2-), 4-93 (dd,J-2,8HZ/C3 -H), 5 . 2i (d, J=2Hz , C4-H) ,
7-42(s,Y), 8.97(s,NH), 9.40(d,J=8tfz,NH), l·2.93(s
NH)
Zu einer Lösung von 0,48 g D-2- (4 -Ethyl·^ ,3-dioxo-1-piperazincarboxamidoj^-phenyiessigsaure
in 10 ml· MethyiencMorid werden 0,18 g Trimethyl·chl·orosil·an und 0,17 g
Triethyiamin hinzugegeben. Die Mischung wird 3o min bei
Raumtemperatur gerührt, danach- auf eine Temperatur im Bereich von - 25° C bis - 20 C abgekühit, und danach
werden 0,12 g DMF und 0,10 mi Diphosgen zugesetzt. Die
Mischung wird 2 h gerührt und danach auf - 70 C abge-
; anschMeßend werden 0,17 g Triethyiamin, eine
Lösung von O,2o5 g (3R,4R)-3-Amino-4-methyl·sul·fonyl·-2-oxoazetidin
in 3.ml· DMA sowie 2 ml· Propyl·enoxid hinzugefügt.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wird während 1,5 h auf Raumtemperatur ansteigen geiassen; danach wird
die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Sil·icagel·-Säul·e (Ethyiacetat:
n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,418 g (3R,4R)-3-£b-2-
3H8020
(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamidqj
^-methylsulfonyl^-oxoazetidin erhalten werden.· Aufgrund der IR- und NMR-Spektren stimmt dieses Produkt
mit der nach Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung überein.
Zu einer Lösung von 0,122 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden 0,10 ml Diphosgen bei - 10 C hinzugefügt. Die
Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach auf eine Temperatur von - 70° C abgekühlt, und anschliessend
werden tropfenweise 10 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugegeben, die 0,427 g -2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure
und 0,17 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei einer Temperatur
im Bereich von - 25° C bis - 20° C gerührt, danach auf
eine Temperatur von - 70° C gekühlt und anschließend werden 0,17 g Triethylamin, eine Lösung von 0.229 g
(3R,4R)—3-Amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMA sowie 2 ml Propylenoxid nacheinander hinzugefügt.
Die Temperatur der Mischung wird während 1,5h auf· Raumtemperatur
ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand
wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat;n-Hexan
= 1:1) gereinigt, wonach 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]
-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten werden. Aufgrund ihrer
IR- und NMR-Spektren stimmt diese Verbindung mit der in Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung (syn-Isomer) überein.
.
Zu einer Lösung von 3 g (3S,4S) ^-Acetoxy^-trityl-amino-
- ne -
2-oxoazetidin in .30 ml Methanol werden 1,7 g Zinkacetat
hinzugegeben, und die Mischung wird 3o min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem
Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat zugesetzt. Die dabei erhaltenen unlöslichen Stoffe werden durch
Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf
einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:η-Hexan = 1:1) gereinigt,
wonach 0,912 g (3-Sr4R)-4-Methoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR ν ° cm ; 3270, 3210, 1772, 1725, 1097 max
NMR(CDCl3, ppm); 2.98(s,OCH3), 3.01(d,J=9Hz,NH), 3.88
(d,J=4Hz,C4-H), 4.08(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.60-8.05
(m,arom H)..
Weiterhin wird das (3S,4S)-Isomere erhalten.
Weiterhin wird das (3S,4S)-Isomere erhalten.
T/"Q ν- "Ι
IR υ cm ; 3280, 1760, 1100
in ei x
in ei x
NMR(CDCl3, ppm); 2.81(s,OCH3), 3.27(s,NH), 3.95(s,
C3-H7C4-H), 6.70-8.00(m,arom H)
Zu einer Lösung von 0,7g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)
2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 4 ml DMF werden unter Eiskühlung 1,3 ml einer 15%igen wäßrigen Natriummethylsulfidlösung
hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung werden
Ethylacetat und Wasser hinzugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (CHCl3: AcOEt:CH3OH = 7:7:1)gereinigt, wonach 0,377 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-p-(2-methylthio-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR νJJ?Jem"1; 3240, 3190, 1752, 1655, 1548, 1290, 1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s,SCH3), 3.37(s,-CH2-), 3.90
(s.,OCH3) , 4.67(d,J=2IIz,C4-H) , 4 . 71 (dd, J=2 , 8Hz , C3-H) ,
1.36{s,y), 8.77(s,NH), 9.33(d,J=8Hz,NH), 12.56(s,
NH)
Zu einer Lösung von 3,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy~3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,65 g Natriumazid in 5 ml
Wasser hinzugegeben, und danach wird 2 h bei 40-50° C gerührt. Das Lösungsmittel wird, unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Ethylacetat hinzugegeben, und die organische Schicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1)
gereinigt, wonach 1,01 g (3S,4R)^- 2-oxoazetidin erhalten v/erden.
IR vJ^cnT1; 3315, 2102, 1775, 1765, 1255
IUcLX
NMR(CDCl3, ppm); 2.82(d,J=IOHz,NH), 4.07-4.40(m,C3-H,
C4-H), 6.48(s,NH), 6.95-7.50(m,arom H) Weiterhin werden 1,52 g des (3S,4S)-Isomeren erhalten.
KRt* — 1
IR v*"*cm ; 3315, 2 098, 1765, 1245
IU el X
NMR(CDCl3, ppm); 2.93(B,NH), 3.98 (s,C3-H7C4-H), 6.92
..(s,NH), 7.00-7.57(m,arom H)
Zu einer Lösung von 0,45 g (3S,4R)-4-Azido-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 4 ml Aceton werden unter Eiskühlung o,2 55 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt,
und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die erhaltenen
Kristalle werden mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 0,33 g des
«43020
Tosyl-Salzes von (3S,4R) ^-Amino^-azido^-oxoazetidin
erhalten werden.
TCRt — 1
IR \)_cm ; 3125, 2870, 2130, 1788,' 1763, 1200, 1138,
ΙΩΟ.Χ
1125
Bezugsbeispiel 46
Bezugsbeispiel 46
Zu einer Lösung von 1,3 g (3S,4S)-4-Azido-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 15 ml Aceton werden 0,736 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben. Die
Mischung wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 45 behandelt, wonach 0,886 g des Tosyl-Salzes
von (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR /6V1; 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 1122, 1030,
max
1010
Zu einer Suspension von 0,565 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure
in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,189 g Trimethylchlorosilan und 0,176 g Triethylamin hinzugegeben und die
Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt und danach auf eine Temperatur im Bereich von - 25° C bis - 20° C
abgekühlt. Zu der so gekühlten Mischung werden 0,127 g DMF und 0,1o4 g Diphosgen hinzugegeben, und danach wird
2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits werden zu einer Suspension von 0,40 g des Tosyl-Salzes
von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin in 15 ml Methylenchlorid
0,243 g Pyridin und 2 ml Propylenoxid bei einer Temperatur im Bereich von - 25 C bis - 20 C hinzugegeben.
Zu der wie oben hergestellten Lösung wird dann die so hergestellte
Lösung hinzugegeben, und die gesamte Mischung wird 1 h bei 0° C gerührt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert
und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethyl-
3'.',3020
acetat:η-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,546 g (3S,4S)-4
Azido-3-[p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2
thienylacetamido] -2-oxoazetidin erhalten werden.
IR/v^cm"1; 3270, 2100, 1781, 1708, 1670, 1500
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.39(q,J=7Hz,
-CH2-), 3.46-3.68(m,-CH2-), 3.84-4.40(m,-CH3-),
4.59(dd,J=2,7Hz,C -H), 5.08(d,J=2Hz,C.-H), 5.74
CH-(d,J=7Hz, -7 ), 6.94-7.54(m,arom H), 9.02 (s,NH),
9.24(d,J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 48
Zu einer Suspension von 0,475 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)
-2-thienylessigsäure in 1·5 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,173 g Trimethylchlorosilan
und 0,161 g Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt und danach
auf - 25° C abgekühlt. Zu der Mischung werden 0,116 g
DMF und O,o95 ml Diphosgen gegeben, und die Mischung wird
2 h bei der gleichen Temperatur gerührt und danach auf eine Temperatur von - 70 C abgekühlt. Zu dieser gekühlten
Mischung werden 0,222 g Pyridin, 0,33 g des Tosylsalzes
von (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid, in dieser Reihenfolge, hinzugefügt. Während
die Mischung gerührt wird, läßt man ihre Temperatur während 1 h auf 0° C ansteigen und rührt bei 0° C 1 h weiter.
Das Methylenchlorid wird danach abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:
n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,337 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thieny!acetamido]
-2-oxoazetidin erhalten werden.
-:--;-- "■-" -:- 3 ; 4-3020
80
IR V^1Cm"1; 327Q, 21Ό5, 1778, 1710, 1672, 1502
IU 3.x
NMR(DMSO-d, , ppm); 1. 09 (t, J=7Hz ,CH-.) , 3.30-3.6 8 (m,
D ->
-CH0-), 3.40(q,J=7Hz,-CH,-), 3.77-4.05(m,-CH9-),
CH-5. 02-5. 40 (111,C3-H,C4-H) , 5.85(d,J=8Hz, , ), 6.93
7.52(m,arom H), 9.03(s,NH), 9.42(d,J=SHz,NH), 9.80
(d,J=8Hz,NH).
Zu einer Lösung von 0,127 g DMF in 5 ml Methylenchlorid
werden 0,1o4 ml Diphosgen bei - 10 C hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt,
und danach wird bei - 70 eine Lösung von 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt, die 0,483 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
und 0,176 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei - 25 C gerührt und danach auf - 70 C abgekühlt;
anschließend werden 0,352 g Triethylamin, 0,4o g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin
und 2 ml Propylenoxid hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird während 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur
gesteigert, und danach wird 1 h mit Eis gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt,
wodurch 0,383 g (3S,4S)-4-Azido-3-(2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ
-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v^cm"1; 3265, 2110, 1755, 1678, 1545
NMR-(DMSO-d6f ppm); 3.90 (s, CH3), 4.35(s,-CH2-), 4.
(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.13(d,J=2Hz,C4-H), 7.45(s,
9.13(s,NH), 9.44(dfJ=8Hz,NH)
3143020
Eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 49 unter Einsatz von 0,40 g des Tosyl Salzes von
(3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxo-azetidin liefert 0,375 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ
-2-oxoazetidin. IR V^V1; 3260, 2110, 1768, 1670, 1540
HlclX
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s, CH3), 4.35(s,-CH2"), 5.18,
5.40(m,C3-H,C4-H) , 7.34(s, ^), 9.07(s,NH), 9.59
(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 4.24 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 30 ml Methanol werden unter Eiskühlung 8,64 ml einer 15%igen wäßrigen
Lösung von Natriummethylsulfid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Ethylacetat qelöst und dann mit Wasser gewaschen.
Das EthylaceLat wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat
:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,4 3 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A)
und 1,62 g (3R,4R) ^-Methylthio-S-tritylamino^-oxoazetidin
(B) erhalten werden.
(A) IR vifem"1; 32 75, 1750
NMR(CDCl3, ppm); 1.65(s,CH3), 3.00 (breit s,NH),
4.03-4.20(m,C3-H,C4-H), 7.01(s,NH), 6.80-7.90(m,
arom H)
(B) IRv^vm"1; 3260, 1752 .
Ill CtA.
NMR(CDCl3, ppm); 1.73(s,CH3), 2.98(d,J=8Hz,NH), 4.15
(d,J=5Hz,C4-H), 4.26(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.83(s,NH),
7.00-7.80(m,arom H)
3H3020
Zu einer Lösung von 0,9 g (3R,4S) ^-Methylthio^-tritylamino-2-oxoazetidin
in 5 ml Aceton werden 0,503 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
hinzugefügt. Die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 45 verarbeitet,
wonach 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR VmaxCm ' 3100-2900, 1798, 1770, 1755, 1190, 1165,
1120
Zu einer Lösung von 0,223 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden bei - 10° C o,137 ml Diphosgen hinzugegeben. Die
Mischung wird dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden bei einer Temperatur von-70 C 15 ml
einer Methylenchlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,80 g 2- ^-Chloracetamidothia^ol- -4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure
und 0,316 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei - 25° C gerührt, danach auf - 70° C abgekühlt,
und anschließend werden 0,632 g Triethylamin, 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methyI-thio-2-oxoazetidin
sowie 2 ml Propylenoxid dazugegeben. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren während
1 h auf 0° C gesteigert. Bei dieser Temperatur wird die Mischung weiterhin 2 h gerührt, danach eingeengt, und
anschließend wird THF hinzugegeben, und die auftretenden unlöslichen Stoffe werden, durch Filtration entfernt. Das
Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (AcOEtICFICl3ZCH3OH = 3:3:1) gereinigt,
wonach 0,461 g (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaqetamido}
-4~methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden..
TCRt* — 1
IR v cm ; 3255, 1758, 1670, 1540, 1270, 1040
ΓΠ3.Χ
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.14(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.35(s,
-CH2-), 4.57-4.90(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, ^H), 8.80
(s,NH), 9.37(d,J=9Hz,NH), 12.88(breit s,NH)
Zu einer Suspension von 0,552 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure
in 15 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung
0,20 g Trimethylsilylchlorid und 0,1(37 g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Hin. bei Raumtemperatur
gerührt, scdanni auf - 25° C abgekühlt, und anschließend
werden 0,135 g DMF und 0,11 ml Diphosgen hinzugegeben. Anschließend wird 2 h bei der gleichen
Temperatur gerührt. Die. Mischung wird danach auf - 70 C
abgekühlt, und dann werden, in dieser Reihenfolge, 0,258 g Pyridin, 0,426 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin
und 2 ml Propylenoxid zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren
während 3o min auf 0° C gesteigert, und danach wird 1 h weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,303 g (3R,4S)-3-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetamidoJ-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IRv^V1; 3270, 1768, 1710, 1670, 1502, 1182
max '
Zu einer Lösung von 5,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 100 ml Methanol werden unter Eiskühlung 1 ,6 ml Thiophenol und 15,5 ml einer 1N wäßrigen Lösung
von Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wird 2o min bei der gleichen Temperatur und weitere 5o min bei Raum-
3143020
temperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,35 g (3R,4R)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
(A) erhalten werden. Das FiItrat wird eingeengt, und der Rückstand wird
in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetatrn-Hexan
= 1:1) gereinigt, wodurch 2,65 g der (3R,4S)
Verbindung (B) erhalten werden.
(A) IR V158W1; 3290, 1755, 1725
max
NMR(CDCl3, ppm); 3.10(d,J=8Hz,NH), 4.48-4.83(m,
C,-H,C.-H), 6.08(s,NH), 7.17-7.65(m,arom H)
(B) IR / cm ; 3300-3220, 1755
v ' max '
NMR(CDCl3, ppm); 2.87(d,J=8Hz,NH), 4.00(dd,J=2,9Hz,
C3-H), 4.37(d,J=2Hz,C4-H) , 6.52 (s,NH), 7.10-7.70(m,
arom H)
Zu einer Lösung von 1,5 cf (3R,4R)-4-Phenylthid-3-trityl·-
amino-2-oxoazetidin in 20 ml Aceton werden 0,72 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
unter Eiskühlung hinzugefügt. Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeipiel
4 5 werden 1,25 g des Tosyl-Salzes von (3R,4R)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
IR /81Cm"1; 3090, 2850, 2740, 1780, 1205, 1175, 1118
max
Zu einer Lösung von 2,65 g (3R,4S)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 20 ml Aceton werden unter Eiskühlung 1,27 g p-Toluolsulfcnsäure-Monohydrat hinzugegeben.
Entsprechend einer ähniichen Verfahrensweise wie in Bezugs beispiel· 45 werden 1,9 g des Tosyl·-Sal·zes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
IR Vmaxcm ; 3240' 3140' 3050' 2980' 2920, 1807, 1210,
1200,
8S
- ΨΤ - Bezugsbeispiel 58
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezügsbeispiel
49, jedoch unter Verwendung von 0,19 g DMF, 0,156 ml
Diphosgen, o,732 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin
sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,649 g (3R,4S)-3- [2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamidoJ-4-phenylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
iR>Brcra-l. 3240f 3170f 3055, 1752, 1652, 1535
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.37(s,-CH2-), 4.69
(dd, J=2,8Hz,C3-H) , 4. 98 (d,J=2Hz ,C4-H) , 7.34(S,^11),
7.30-7.60(m,arom H), 9.04(s,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH),
12.84(s,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54, jedoch unter Verwendung von 0,57 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure,
0,212 g Trimethylchlorosilan, 0,143 g DMF, 0,193 g Diphosgen, 0,273 g Pyridin und 0,55 g des Tosyl-Salzes
von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,696 g (3R,4S)-3-£2-(•4-Ethyl-2
,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -2-phenylacetamidoJ-4-phenylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
IR vKBrcm~1; 3270, 1772, 1710, 1670, 1502
max
Zu einer Lösung von 0,976 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure
und 0,304 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung
0,625 g pulverisiertes Phosphorpentachlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei der gleichen
Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter
3 143020
vermindertem Drück eingeengt, der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen; anschließend wird THF hinzugefügt,
und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung zu einer
Lösung von 0,913 g des p-Toluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin
und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert.
Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule
(Ethylacetat:n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,960 g (3R,4R)-3-£D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamidoJ
-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR V1581Cm"1; 1760, 1710, 1673, 1500, 1130
ITIcIX
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10<t,J=4Hz,CH3), 1.73(s, CH3),
3.53(m,-CH2-), 4.00(m,-CH2-), 4.83 (d,J=4Hz,C4-H) ,
5.30(dd,J=4,6Hz,C3-H), 5 . 93 (d, J=4Hz , "^) , 6.90-7.63(m,arom
H), 8.90(s,NH), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83
(d,J=4Hz,NH)
Zu .einer Lösung von 0,333 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
2-methoxyiminoessigsäure und O,3o4 g Triethylamin in ml Methylenchlorid werden 0,625 g pulverisiertes
Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung
wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen und danach wird THF
zugesetzt. Die erhaltenen unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Eiskühlung zu
einer Lösung von 0,913 g des Paratoluolsulfonats von
(3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung
wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert.
■' " -:
"" ·:· 3 :48020
St
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von
Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen und danach getrocknet, wonach
0,780 g (3R,4R)-3-["2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetamido] -4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
KRt —1
IR v^'cm ; 1760, 1660, 1545, 1050
IR v^'cm ; 1760, 1660, 1545, 1050
max
max
NMR(DMSO-d6, ppm); ,2 . 06 (s,SCH3) , 3 . 90 (s ,OCH3) , 4.36 (s,-CH2~), 4.93-(d,J=4Hz,C4-H) , 5.40(dd,J=4,6Hz, C3-H), 7.50-(s, γ*1), 8.84(breit's,NH) , 9.53 (d, J=6Hz, NH), 12.90(breit s, NH)
NMR(DMSO-d6, ppm); ,2 . 06 (s,SCH3) , 3 . 90 (s ,OCH3) , 4.36 (s,-CH2~), 4.93-(d,J=4Hz,C4-H) , 5.40(dd,J=4,6Hz, C3-H), 7.50-(s, γ*1), 8.84(breit's,NH) , 9.53 (d, J=6Hz, NH), 12.90(breit s, NH)
Zu einer Lösung von 0,608 g des p-Toluolsulfonats von
(3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,380 g Pyridin in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung
und Rühren eine Lösung von 0,581 g 3-(2,6-Dichlorophenyl)-S-methyl-^-isoxazolyparbonylchlorid
in 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem
Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:
n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,550 g (3R,4R) -3-/L3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarboxamido7-4
methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden. IRvmaxcm"1; 1760'
NMR(CDCl3, ppm); 1.90(s, CH3), 2.83(s,CH3), 4.70(d,
J=4Hz,C4-H), 5.50(dd,J=4,8Hz,C5-H) r 6.13(d,
J=8Hz,NH), 6.50(breit s,NH), 7.40(s,arom H)
Zu einer Lösung von 0,400 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3 trityiamino-2-oxoazetidin in 2 ml DMF werden 0,590 g
si
3HS020
tetra-n-Butylammoniumfluorid hinzugefügt und die
Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der"Reaktionsmischung werden Eiswasser und Ethylacetat
hinzugegeben. Die Ethylacetat-Schicht wird
abgetrennt und mit Wasser gewaschen und danach einwird
geengt. Der Rückstand auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,282 g (3R)-4-Fluoro-3_tritylamino '-2-oxoazetidin erhalten werden.
geengt. Der Rückstand auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,282 g (3R)-4-Fluoro-3_tritylamino '-2-oxoazetidin erhalten werden.
.IR VmaiCm~1; 1765' 1480, 1440, 1300, 750, 695
Bezugsbeispiel 64
Zu einer Lösung von 3,3 g (3S)-4-Fluoro-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 10 ml Aceton werden 1,82 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die
Mischung wird entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 45 behandelt, wodurch 2,67 g des p-Tolüolsulfonats
von (3R)-3-Am±no-4-fluoro-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V^W1; 1790, 1170, 1035, 1010
Bezugsbeispiel· 65
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung einer Mischung, die durch Zusatz
einer Lösung von 0,965 g des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1-methyltetrazol
in 10 ml Methanol zu einer Lösung von 2,7 g (3S ,4S) ^-Äcetoxy-S-tritylamino^-
oxoazetidin in 30 ml Methanol hergeste^t wurde, werden 0,70 g (3R,4R)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
(A) und 1,32 g des (3R,4S)-isomeren (B) erhalten.
(A) IR vKBrcnrl; 3300, 1779, 1728 Schulter ), 1442, 1340,
1331, 700
ι - ' η η ο η
ο ι η- ο U ζ U
-8T-
NMR(CDCl3, ppm); 3 ..75 (s ,CH3 ) , 4 . 93 (q, J=4 ,12Hz ,
C3-H), 5.85(d,J=8Hz,C4-H), 6.59(breit s,NH), 7.0-7.6(m,arom
H)
(B) IRV^cm'1; 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030,
(B) IRV^cm'1; 3320, 1774, 1441, 1367, 1225, 1030,
IU ei X
NMR(CDCl3, ppm); 1.72(3,CH3)f 5.04(breit 8,C3-H),
5.37(.d,J=2Hz,C4-H) , 6.72(breit 3,NK), 7 . 0-7.6 (m,arom
H)
Zu einer Lösung von 0,535 g (3R,4R)-4-(1-Methyl-IH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 5 ml Aceton werden 0,230 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmxschung wird eingeengt, und
der Rückstand wird mit Ether gewaschen und anschließend in 15 ml THF aufgelöst.
Andererseits werden entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 61 0,336 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
behandelt, wodurch eines Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 1o ml THF erhalten wird. Die auf diese Weise hergestellte
Lösung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die durch Zusatz von 0,270 g Triethylamin zu
der vorstehend hergestellten Lösung in 15 ml.THF erhalten
wurde. Zu der Reaktionsmischung wird Ethylacetat hinzugefügt, danach wird mit Wasser gewaschen, und
anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl3:
CH3OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,380 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
4-(1-methyl-iH-tetrazol-4-yl)thio-2-oxoazetidin erhalten
werden.
.:..:„ -..- .:. 3 743020
- 8Γ2 - '
κι ; 3220, 1790, 1679, 1540, 1365, 1332, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 3 . 72 (s ,CH3)., 3 . 37 (s ,CH3) , 4 . 35 (s ,
-CH2-), 5.73(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.38(d,J=4Hz,C4-H),
7.23(3,^), 9.20 (breit s, NH) , 9. 50 (d, J=8Hz,NH) ,
12.84(breit s,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 66 werden eine Lösung von 1,12 g (3R,4S)-4-(I-Methyl-IH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 5 ml Aceton, 0,491 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und
0,788 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure behandelt, wodurch 0,650 g (3R,4S)-3-12-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido3]-4-(1-methyl-1H-tetrazol-4-yl)
thio-2-oxoazet.idin erhalten werden.
W1; 3250, 1787, 1670, 1540, 1365, 1038, 820
IUcLX
NMR (DMSO-d6, ppm); 3.88(3,CH3), 3.92 (s,CH3), 4.36 (s,
-CH2-), 5.3 8(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.22(d,J=2Hz,C4-H),
7.43(s, -γΗ), 9.40(s,NH), 9.51(d,J=SHz,NH), 12.84
(breit S
Zu einer Suspension von 1,13 g 2-(1-Carboxy-isopropoxyimino)
-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) Essigsäure in 15 ml Methylenchlorid werden 0,454 g Dicyclohexylcarbodiimid
(kurz als DCC bezeichnet) hinzugefügt, und die Mischung wird 2o min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden
die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Andererseits werden in ·1ο ml Methylenchlorid 0,598 g des p-Toluolsulfonats
von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-azetidinon suspendiert, und unter Eiskühlung werden 0,159 g Pyridin und
danach 1o ml DMF hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wird das oben hergestellte Filtrat hinzugegeben, und die
Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
"■■ : :": " ""■ -:· 3U3020
Bi
- 83 - ■
Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule
(AcOEt:CHCl3:CH3OH = 3:1:1) gereinigt, wonach 0,63 g
(3Sf4R)r4-A2ido-3-f2- 02-tritylaminothiazol-4-yl)carboxy-methyliminoxy]
-2-methylpropionamido]-2-azetidinon erhalten werden.
IR V^1Cm"1: 3400^3200, 2105, 1768, 1600, 1520
max
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.36(SvCH3), 1.41(s,CH3),
4.49(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.96(d,J=2Hz,C4-H),
6.73(s,yH), 7.14-^7.55 (m,arom H) , 8.94(s,NH),
9.88(d,J=8Hz,NH)
Eine Mischung aus 0,615 g 2-/.Ϊ- (2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)isopropoxyimino7~2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)
Essigsäure, 0,180 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3dicarbox' —
imid und 0,210 g DCC in 6 ml Methylenchlorid wird bei
Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge werden "abfiltriert.
Zu dem Filtrat werden O,3o5 g p-Toluolsulfonat
von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-azetidinon und danach eine Lösung von 0,105g Triethylamin in 1o ml Methylenchlorid
gegeben, und die Mischung wird 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand
wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne
(AcOEt:CHCl_:η-Hexan = 2:2:1) gereinigt, wonach 0,40 g
("3R, 4R)—3-[2- Cl-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)isopropoxy-iminoj
-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azetidinon
erhalten werden.
- : ·:··:- '-■·-■■ 3 143020
SZ
a-r -
IR Vmficm~1: 1760' 1670' 1520
NMR (5MSO-d6,ppm): 0.03(s,CH3), 0.9(t,J=
1.5(s,CH3), 2.10(s, CH3),4.90(d,J=4H2/C4-H),
5.40(dd,J=4,8H2/C3-H), 7.0%7.6(m,arom H)
T) Zu einer Lösung von 1,93 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin
in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 0,64 g Methylthioglycolat-Natriumsalz
unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der
Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, danach wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Methylenchlorid: Ethylacetat = 11:1) gereinigt, wonach 1,38 g
(3R,4R)-4-Methoxy-carbonylmethylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
(A) und 0,92 g des entsprechenden (3R,4S)-isomeren (B) erhalten werden.
(A) IR vmaxcm : 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152,
700
NMR (DMSO-d6,ppm): 2.86, 3.08(ABq,J=15Hz,-CH3-),
3.61(s,CH3), 2.98(d,J=9Hz,NH), 4.42(dd,J=6,9Hz,C3-H),
4.43(d,J=6Hz,C4-H), 6.67(s,NH), 6.8^7.5(m,arom H)
IR vmajcm x: 1760, 1730, 1275, 1150, 697
NMR (DMSO-d6,ppm) : 2.93(br eit s,-CH2-), 3.57 (5,CH3),
3. 9^4.2 (m,C3-H,C4-H) , 6.55 (br.eit s,NH) ,
6.8^7.5(m,arom H)
""" : -:'-:-· "■■' -:- 3 Ί η 8O2O
31
-WS-
2) 0,59 g (3R,4R)-Trityl-Derivat7 das vorstehend
in 1) erhalten wurde, werden in 3 ml Aceton gelöst. Hierzu werden 0,251 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
gegeben, und anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach
das (3R,4R) -B-Amino-^-methoxycarbonylmethylthio^-
oxoazetidin erhalten wird.
Zu einer Lösung dieses Produkts in einer Mischung aus 2ο ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran werden
unter Rühren und Eiskühlung 0,388 g Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben. Während der pH der Reaktionsmischung durch den Natriumhydrogencarbonat-Zusatz
im Bereich von 7 - 8 gehalten wird, werden 0,571 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylchlorid
;-Hydrochlorid zu der Reaktionsmischung hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule
(Ethylacetat:Chloroform:Methanol = 4:4:1) gereinigt,
wonach 0,50 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetatamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamidq/
- 4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
KBi 1
IR vmaxcm : 3252, .1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052 NMR (DMSO-dgrppm) : 3.46(s,-CH3-) , 3.68 (3,CH3), .3.89(SrCH3), 4.37(s,ClCH2-), 5.09 (d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C3~H) , 7.48(3,γΗ), 8 .80 (breit s,NH) , 9,50(d,J=8Hz,NH), 12.86(breit S,NH)
IR vmaxcm : 3252, .1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052 NMR (DMSO-dgrppm) : 3.46(s,-CH3-) , 3.68 (3,CH3), .3.89(SrCH3), 4.37(s,ClCH2-), 5.09 (d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C3~H) , 7.48(3,γΗ), 8 .80 (breit s,NH) , 9,50(d,J=8Hz,NH), 12.86(breit S,NH)
O i H O U Z U
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj
-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR vmScm~1: 3252' 1763' 1735' 1660' 1540' 1278, 1160
NMR (DMSO-dg/ppm): 3.56 (s#-CH2-), 3.68(3,CH3),
3.91(3,CH3)-, 4.36(3,ClCH2-), 4 .75 (dd, J=2, 8Hz ,C3-H) ,
4.82(d,J=2Hz,C4-H), 7.4l(s,yH), 8.81 Cs,NH),
9.36(d,J=8Hz,NH), 12.38(breit s,NH)
1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbei^
spiel 70 wird (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
-4-n-butylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IRVKBrcm"1: 3255, 1758, 1660, 1540
max
NMR (DMSO-d6,ppm) : 0.88(111,CH3), 1. 46 (m,-CH2-) ,
2.56(t,J=7Hz,-CH2-), 3.89(s,CH3), 4.34(s,-CH2-),
4.98(d,J=5Hz,C4-H), 5.38(dd,J=5,9Hz,C3-H),
7.49(s,YH), 8.81(s,NH), 9 . 47 (d, J=9Hz,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S) -i somere
erhalten.
as
- vr -
KBy — Λ
IR Vmaxcm : 3265' 1762' 1660' 15^O
NMR (DMSO-d6fppm): 0 .89 (t, J=7Hz,CH3) , 1.48(111,-CH2-),
2.65(t,J=7Hz,-CH2-), 3.91(s,CH3), 4.37(S/-CH2-),
4.68 (dd,J=2,9HZ/C3-H),4.68(d,J=2Hz,C4-H),
7.40(s,YH), 8.81(s,NH), 9 . 34 (d, J=9Hz,NH)
1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel
70 wird (3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-4-isopropylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
IR V1^CItT1:. 3250, 1760, 1660, 1540, 1050
max
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.20, 1.25(jew. d,J=6Hz,CH3),
3.06(In,"^-), 3.88(s,CH3), 4 .35 (s,ClCH2-) ,
5.06(d,J=5Hz,C3-H), 5.41(dd,J=5,9Hz,C4-H),
7.46(s,YH), 8.74 (breit s,NH) , 9 .36 (d, J=9Hz,NH) , 12.86(breit s,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S)-isomere erhalten.
KBt — Λ
IR Vmaxcin : 3275' 1760, 1689, 1660, 1580, 1542,
1365, 1322, 1045
NMR (DMSO-d6,ppm): 1. 28 (d,J=7Hz,CH3) , 3.15 (m,~^Η"),
3.90(s,CH3), 4.37(3,ClCH2-), 4.68 (dd,J=2,8Hz,C3-H),
4.74(d,J=2Hz,C4-H), 7.39(s,YH), 8.83(s,NH),
9.35(d,J=8Hz,NH), 12.88(br eit s,NH)
3143020 "
36
36
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 7 ο wird (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetaraidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidqj
-4-£[ (n-propylthio)thiocarbonyl]
thioj -2-oxoazetidin erhalten.
IR Vmaxcm : 3250/ 1770' 1662' 1540' 1263' 1043
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.97(t,J=7Hz,CH3), 1.70(m,-CH3-),
3.39(t,J=7Hz,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.36(s,ClCH2-),
5.05(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.73(d,J=2Hz,C4-H),
7.40(s,yH), 12.8 (breit s,NH)
1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel
wird (3R,4R) -3—[72- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido^
-4-cyclohexylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR vKBrcan"1: 1765, 1665, 1545, 1050
max
NMR (DMSO-d^ppm) : ' 1.0^2.0(111,-CH-), 3 . 90 (s,CH.J ,
4.36(s,ClCH2-), 5.10 (d,J=4Hz,C4-H) ,. 5 . 40 (dd, J=4 ,8Hz ,
c H), 7.48(s,YH), 8. 76 (breit s,NH), 9 .42 (d, J=BHz,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird das entsprechende (3R,4S)-Isomere erhalten.
IR Vmaxcm : 1760' 166Or 1540, 1040
NMR (DMSO-d6,ppm) : 1.0^2.1(m,-CH2-), 3 . 90 (s,CH3)
4.36(s,ClCH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3-H),
4.74 (d,J=2Hz,C4-H), 7.38(5,γΗ), 8.80(s,NH)
9.36 (d,J=8Hz,NH)
3t
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 1 wird S-Benzyloxycarboxamido^-ethoxy-S-methoxy^-
oxoazetidin erhalten.
IR v^cin"1: 3275, 1780, 1690, 1495, 1120
in ei x
NMR (DMS0-d6,ppm): 1.15(t,J=7Hz,CH3), 3.48(3,CH3),.
3.62(q,J=7Hz,-CH2-) , 4.91(s,C4-H) , 5.14 (s,-CH3-),
5.88(s,NH), 7.30(s,NH), 7 .30 (s ,aroin H)
Zu einer Lösung von 1,4 g (3S,4S) -^-Acetoxy-S-tritylamino-2-oxoazetidin
in 30 ml Methanol wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,51 g N-Acetylcysteamin-Natriumsalz
in 30 ml Methanol hinzugefügt. Nach 3o min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und
das erhaltene Produkt wird in Ethylacetat aufgelöst.
Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf 1,6 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin
erhalten werden, die in 1o ml Aceton aufgelöst werden.
Zu der Lösung werden 0,682 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
hinzugegeben, und es wird 45 min gerührt.
Das Aceton wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt
wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, wodurch 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin
- p-Toluolsulfonat erhalten wird. Dieses
Produkt wird in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 2o ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und hierzu werden
O,904 g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Während
3143020
der pH der Reaktionsmischung im Bereich von 7-8 gehalten wird, werden Natriumhydrogencarbonat und 1,432 g
2-(2-Acetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyichIorid Hydrochlorid hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird 3o min gerührt und mit Ethylacetat
extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels der Destillation
unterworfen. Zum Rückstand wird Ether hinzugegeben, und das entstehende feste Produkt wird durch Filtration
gesammelt, wodurch 1,5 g (3R)-4-j^ (2-Acetamidoethyl) thiöj -
3-(_2- (2-chloroacetamido-thiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidqj-2-oxoazetidin
erhalten werden.
IR V1^27CnT1: 3370, 3270, 1735, 1650, 1530, 1360,
max
1270, 1040
NMR (DMSO-dg,ppm) : 1.82, 1.84(S7CH3), 2.68(m,-CH2-),
3.89, 3.91(jew. 3,CH3), 4.40(s,ClCH2-),
4.74(d,J=2Hz,C4-H), 5.02(d,J=SHz,C4-H),
4.67(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H)
7.40, 7.48
Zu einer Suspension von 0,8 g D-2-Thienyl-2-ureido
essigsäure in 12 ml Acetonitril werden unter Eiskühlung 0,952- g Thionylchlorid hinzugegeben, und die
Mischung wird 1o min gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden durch
•Filtration gesammelt.
Andererseits werden zu einer Suspension von 0,598 g (3S , 4R) -S-Amino^-azido^-oxoazetidin-p-Toluolsulfonat
in 2o ml Methylenchlorid 0,64 g Pyridin, 2 ml Propylenoxid, die wie vorstehend erhaltenen Kristalle, sowie 1o ml
3U3020 "" : · -:--' '■■ *"
39
-JX-
Dimethy1formamid, in dieser Reihenfolge, bei - 70° C
hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 0° C gerührt und anschließend eingeengt. Das erhaltene Produkt
wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat:n-Hexan = 2:1) gereinigt, wonach
0,55 g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-thienyl-2-ureidoacetamido)-2-oxoazetidin
erhalten werden. IR V1^CnT1: 3260, 2110, 1770, 1650, 1535
max
NMR (DMSO-dg,ppm): 5.10-5.40(m, C3-HfC4-H),
5.69(d,J=8Hz,~fH"), 5.73 (s,NH2), 6.76 (d,J=SHz,NH),
6.90-7.60(m,arom H), 8.99(s,NH), 9.25(d,J=8Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3R,4S)-3-[D-2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamidq]
-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR Vmaxcm : 3255' 1775' 1695>
lß65, 1505, 1480, 1268
NMR (DMSO-d6,ppm) ; 3.19^3.43^,^^-),
3.62-v3.84(m,-CH2-) , 4 .56 (dd, J=2, 9Hz,C3-H) ,
4.83 (d,J=2Hz,C4-H) , 5.39 (d, J=8Hz , "V11") ,
7.33(s,arom H), 7.36(s,arom H), 7.55(s,NH), 8.95 (s,NH), 9.03(d,J=8Hz,NH), 9.19 (d,J=9Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel
wird (3S,4S)-4-Azido-3-[Ό-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)-2-phenylacetamido]
-2-oxoazetidin erhalten
IR /^cin"1: 3300*3240, 2090, 1772, 1705, 1660, 1505,
max
1255
NMR (DMSO-dg,ppm) : 3.10*3.40(m,-CH2-)," 3.6.0*3.88 (mf-CH2-) , 4 . 64 (dd, J=2 , 8Hz ,C3-H) , 5.02 (d,J=2Hz, C4-H) , 5.42 (d, J=8Hz ,"f11") , 7.36(s,arom H), 7.54(s,NH), 8.98(s,NH), 9.00*9.20(m,NH)
NMR (DMSO-dg,ppm) : 3.10*3.40(m,-CH2-)," 3.6.0*3.88 (mf-CH2-) , 4 . 64 (dd, J=2 , 8Hz ,C3-H) , 5.02 (d,J=2Hz, C4-H) , 5.42 (d, J=8Hz ,"f11") , 7.36(s,arom H), 7.54(s,NH), 8.98(s,NH), 9.00*9.20(m,NH)
0,405 g Methyl- (3S-trans) ^-methoxy^-methylthio-S-pnitrobenzyloxycarboxanvido-2-oxoazetidin-1-fc^-isopropyliden)acetat
wird mit 0,283 g Kaliumpermanganat in Form einer Lösung in 7,5 ml Pyridin und 0,5 ml Wasser
behandelt, wodurch 0,096 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
erhalten werden.
NMR (CDCl3,ppm): 2.10(s,CH3), 3.51(s,CH3), 4.72(sfC4-H)f 5.29(s,-CH2-), 6.22(s,NH), 6.98(s,NH), 7.55, 8.17(jew4 d, J=9Hz ,arom H)
NMR (CDCl3,ppm): 2.10(s,CH3), 3.51(s,CH3), 4.72(sfC4-H)f 5.29(s,-CH2-), 6.22(s,NH), 6.98(s,NH), 7.55, 8.17(jew4 d, J=9Hz ,arom H)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel· 16
wird (3S-trans) -3-L.D-2- (4-Cyclohexyl-2, 3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyiacetamido.
-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin
erhalten.
IR v^cm"1: 3270, 2925, 1770, 1705, 1670, 1500, 1170
NMR (CDCl3,ppm): 1.94 (5,CH3), 3.39(3,CH3),
4.68(s,C4-H), 5.57(d,J=7Hz,"yH~), 3.3*4.1(m,-CH2-),
6.95(s,NH), 7.2*7.6 (m, arom H) , 7.50(s,NH;, 9.84(d,J=7Hz,NH)
3143020
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-.[3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-ureidqj-2-phenylacetamidpJ
-2-oxoazetidin erhalten.
IR V1^31CnT1: 3275, 2100, 1770, 1675, 1495
ITlclX
NMR (DMSO-d6,ppm): 2.67(d,J=4Hz,CH3), 3.08(s,CH3),
4.55(m,C3-H), 5.00, 5.02(jew. d,J=2Hz,C4-H),
5.37(d,J=7Hz, j ), 7.36(s,arom H), 8.98(s,NH), 9.07(d,J=8Hz,NH),9.87, 9.92(jew. d,J=7Hz,NH)
1) Entsprechend·der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel
wird (3S, 4R)-4-Azido-3-[ό-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazirf
arboxamido)-3- (S)-formyloxybutanamido] -2-oxoazetidin
erhalten.
KBr 1
IR Vmaxcm : 3270' 2102' 1772' 1703' !665, 1510, 1175
IR Vmaxcm : 3270' 2102' 1772' 1703' !665, 1510, 1175
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.11(t,J=7Hz,CH3), 1.25(d,J=6Hz,CH3),
3.42(q,J=7Hz,-CH2-), 3.58(m,-CH2-), 3.94 (m,-CH3-)r
4.67(dd,J=4,8Hz,~<rH~) , 5.14 (m,C3-H) ,
5.30 (d,J=4Hz,C4-H), 5.36 (in,"^"), 8.18 (s,CHO),
9.04(s,NH), 9.14(d,J=8Hz,NH), 9.39(d,J=8Hz,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird das entsprechende (3S,4S)-isomere erhalten.
IR /8W1: 3275, 2110, 1782, 1715, 1670, 1515, 1180
iU Cl Λ
314S020
NMR (DMSCd6/Ppra): l.n(t,J=7Hz,CH3), 1. 23 (d, ^6Hz ,CH3) ,
3.30a,3.70(m,-CH2-), 3 .42 (q, J-THz.-CH^) ,
52 (nif , ), 8.19 (s,CHO),
, 9.02(d,J=SHz,NH), 9.39(d,J=SHz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird 3- [2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
-4-fluoro-2-oxoazetidin erhalten.
IR Vmaxcm : 1780' 1670, 1540, 1300, 1040
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-£d-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)
-2-chloromethylacetamido] ^-methylthio^-oxoazetidin
erhalten.
IR V1^1Cm"1: 1750, 1710, 1670, 1510, 1180
max
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54
wird (3R,4R)-4-t-Butylthio-3-(p-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamidq]
-2-oxoazetidin erhalten.
3142020
IR Vmaxcm~ ' 3270, 1765, 1710, 1672, 1512, 1188
NMR (DMSO-d6,ppra): 0.87(m,CH3), 1.09(t,J=7Hz,CH3),
1.25(d,J=7H2,CH3), 1.77(m,-CH2-), 2.48 (t,J=SH2,
-CH2-), 3.42(q,J=7HZ,-CH2-), 3 . 60 (m,-OL,-) ,
3- 95 (m,-CH2-), 4 . 74 (dd, J=5, 9Hz, "CH-) ,
4.92(d,J=5Hz,C4-H), 5 .26 (.,C3-H, "f") , 8.18(s,CHO),
8.84(3,NH), 9.10(d,J=9Hz,NH), 9.45 (d,J=9Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel wird (3S,4R)-4-Azido-3-[p-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamido)
-2-phenylacetamido) -3- (S) -f ormyloxybulranamidoj-2-oxoazetidin
erhalten.
IR v„fC.cm : 3260, 2105, 1775, 1722, 1705, 1665,
1518, 1265
NMR (DMSO-d6,ppm) : 3 .10^3 .50 (m,-CH3-) , 3 .60^3 . 90 (m,-CH2-)
—PTT-
5.19(m,C3-H,C4-H), 5.57(d,J=8Hz, , ), 7.37(m,arom H),
7.55 (s,NH) , 9.00 (s,NH) , 9.15(d,J=8Hz,NH) ,
9.31(d,J=8Hz,NH)
1) 0,407 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-trity.lamino-2-oxoazetidin
werden in 10 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden unter Eiskühlung 0,244 g N-Acetylcysteamin-Silber-Salz
und 0,75 g Natriumiodid hinzugefügt; danach wird 5 h kräftig gerührt. Die unlöslichen
Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit
Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an
3143020
1OH
einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl3:CH3OH = 8:8:1)
gereinigt, wonachiO/297 g 4-(2-Acetylamidoethyl)
thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v^cm"1: 3250, 1750, 1670, 1615, 1485, 1260
niax
2) 0,076 g des in 1) wie vorstehend erhaltenen Trityl-Derivats werden in 20 ml Aceton aufgelöst,
und hierzu werden unter Eiskühlung 0,46 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
gegeben, und danach wird 4o min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird eingeengt. Zu dem Rückstand wird Ether hinzugefügt,
worauf festes 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)-thio-2-oxoazetidin erhalten wird. Dieses Produkt
wird unter Rühren bei - 70 C zu einer Suspension von 0,95 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid
und 1,0 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und anschließend werden 2 ml Propylenoxid
dazugegeben; danach steigert man allmählich während 1 h die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur
.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Piltrat wird durch
Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt:CHCl3
CH3OH = 8:8:1) gereinigt, wonach 0,814 g 4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido]
-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR V1^Cm"1: 3420, 3250, 1766, 1670, 1620, 1542,
ITIcIX
1265, 1045
3 1 -4 C O 2 O :
3,0 g (3S,4S)-3-Carbobenzox amido - 4-acetoxy-2-oxoazetidin
werden in 25 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden 2,34 g Zinkacetat und 3,4 g
Ethylglycolat in dieser Reihenfolge hinzugegeben; danach wird 7 h bei 65-70° C gerührt.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand
wird in Ethylacetat aufgelöst; anschließend wird mit Wasser gewaschen und danach eingeengt. Der
Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule
(Ethylacetat:n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,372 g (3S,4R)-3-Carbobenzoxamido-4-ethoxycarbonylmethoxy-2-oxoazetidin
(A) und 0.604 g des entsprechenden (3S,4S)-Isomeren (B) erhalten
werden.
KRt -· 1
(A) IR v*~cm : 3310, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700,
ΓΠ3.Χ ·
1522, 1260
(B) IR v™:^cm X: 3310, 1790, 1772, 1736., 1690, 1525,
1240, 1112
NMR (DMSO-dg,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 4.15(q,J=7Hz,
-CH2-), 4.20(s,-CH2-), 4.31(dd,J=l,8Hz,C3-H),
5.02 (d,J=IHz,C4-H), 5.05(s,-CH3-), 7.36(s,arom H),
7.96(d,J=8Hz,NH), 8.80(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,482 g des vorstehend in 1) erhaltenen (3S,4S)-Isomeren (B) in 20 ml Tetrahydrofuran
werden 0,40 g Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat wird auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Andererseits wird zu
einer Suspension von 0,574 g 2- (2-Chlor)acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-Hydrochlorid
und O,456.g
^I / ο ο ο η
O I η ο U Z U
Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Rühren bei - 70 C die oben hergestellte Tetrahydrofuran-Lösung
hinzugegeben; anschließend werden 2 ml Propylenoxid zugesetzt, und danach steigert man während 1 h
die Temperatur der-Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur. Die Mischung wird eingeengt, und zu
dem Rückstand werden Tetrahydrofuran und gesättigte wäßrige Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt.
Die Tetrahydrofuran-Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und zu dem Rückstand wird Ether hinzugegeben.
Das vorbeschriebene Verfahren liefert 0,6o1 g (3S,4S)-3-|_2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]
-4-(ethoxycarbonyl·)methoxy-2-oxoazetidin.
IR V1^CnT1: 3260, 1762, 1660, 1542
ΙΠ 3.x
NMR (pMS0-d6,ppm) : 1.08(t,J=7Hz,CH3), 3.66 (q,J=7Hz,
-CH2-), 3.91(s,CH3), 4.36(Sr-CH2-),
4.52(dd,J=I,8Hz,C3-H), 4.91(d,J=IHz,C4-H),
7.39(s,YH), 8.95(s,NH), 9 . 23 (d, J=8Hz,NH) , 12.84(breit s,NH)
2) Die gleiche Verfahrensweise wie vorstehend unter 1)
liefert das entsprechende (3S,4R) - isomere
IR V1^cTT1: 3260, 1760, 1665, 1555
max
Zu einer Lösung von 0,612 g (3S.trans)-3-Methoxy-4-.
methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
3 14202Ό " "
Ml
in 20 ml Methanol werden 0,9 g 1o%iger Palladium-Kohle
(5o% feucht) hinzugefügt. Die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom
gerührt.
Der Katalysator wird abfiltriert, und zu dem Filtrat werden 0,9 g 1o%ige Palladium-Kohle zugesetzt, und
die Mischung wird 5o min im Wasserstoffstrom gerührt.
Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird in 30 ml Methylenchlorid
aufgelöst.
Andererseits werden zu einer Lösung von 1,5 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
in 30 ml Methylenchlorid, die 1,7 g Pyridin enthält, unter Rühren und bei einer unterhalb von - 30° C gehaltenen
Temperatur die oben präparierte Methylenchlorid-Lösung und 0,5 ml PhosphoroxyChlorid, in
dieser Reihenfolge, hinzugegeben.
Nach 30 min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst und
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie
an einer Silicagel-Säule (CHCl3IAcOEt = 1:5)
gereinigt, wonach 0,384 g (3S,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidq]
-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
KBr 1
IR VmaxCffl" : 3230' 1765, 1670, 1535
IR VmaxCffl" : 3230' 1765, 1670, 1535
NMR (DMSO-d6,pPm): 2.20(3,CH3), 3 . 63 (s ,CH3) ,.
4.05(s,CH3), 4.37(3,ClCH2-), 4.88(5,C4-H),
7.75(s, YH)
::- "■-■ -:- 31 43020
Mi
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird OS,4R)-4-Azido-3-^2_(4_ethy1-2,3-dioxopiperazincarboxamido)
^-pentinamido/^-oxoazetidin
erhalten.
IR vmaxCIn : 3260>
2105, 1756, 1705, 1665, 1500
NMR (DMSO-d6,PPm): 1.10 (t,jr«7Hz,CH3) , 2.71 (m,-CH2-) ,
2.84 (m,HCH), 3 . 40 (q, J=7Hz,-CH.,-) , 3.56 (m,-CH3-) ,
3. 92 (in,-CH2-), 5.10, 5.16 (Jew. dd,J=4,8Hz,C3-H),
5.30, 5.32(jew. d,J=4Hz,C4-H), 9.06(m,NH),
9.41(d,J=8Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise ven Bezugsbeispiel 77 wird 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazincarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin
(eine Mischung der eis- und trans-Verbindungen) erhalten.
IR V153V1: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220,
max
1180, 1012
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.78, 1.80Qew. s,CH3),
4.55(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.64(d,J=2Hz,C4-H),
4.86 (d,J=5Hz,C4-H) , 5.28(111,C3-H), 5.47,
—PH —
5.63 (jew. d,J=8Hz, , ), 9.27, 9.31QeW-. d,J=8Hz,NH),
9.78, 9.82 ( jew<
d,J=8Hz,NH)
-:--:- "-■· -:- 3 5 43020
40$
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-formamidthiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin
erhalten. IR v^cra"1: 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048
NMR (DMSO-dg,ppm) : 3.91(s,CH3), 5 . 20-5 . 40 (111,C3-H, C4-H) ,
7.40(s,YH), 8.50(s,CHO), 9.02(s,NH), 9.54 (d, J=8Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-^~/2-oxo-3-(thiophen-3-aldoiraino)imidazolidin-1-yl7carboxamido/acetamido7-2-oxoazetidin
erhalten.
IR ν "on : 3290, 1760, 1720, 1670, 1520, 1390,
ill a. X.
1264, 1220
NMR (DMSO-dg,ppm): 1.83(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 5.49(d,J=8Hz, ," ), 7.02(breit s,NH), 7.83, 7.85 (jew. s,yH), 7.71 (breit s,NH) , 9.0^9.3(breit m,NH)
NMR (DMSO-dg,ppm): 1.83(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 5.49(d,J=8Hz, ," ), 7.02(breit s,NH), 7.83, 7.85 (jew. s,yH), 7.71 (breit s,NH) , 9.0^9.3(breit m,NH)
Zu einer Lösung von 1,8 g 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonat
und 1,5 g Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid, die mit Eiswasser
gekühlt wird, wird eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid hinzugegeben,
wobei dieses Säurechlorid aus 2,2 g 2-(2-(Chloro· acetamidothiazol-4-yl)-2-i/T-methyl-1 (2-trimethylsilyl-
3143020
ethoxycarbonyl)ethoxyimino/Essigsäure, 1,02 g Phosphorpentachlorid
und 35 ml Methylenchlorid entsprechend einem an sich bekannten Verfahren hergestellt wurde.
Die Mischung wird 3o min gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie
an einer Silicagel-Säule (AcOEtTCH3OH =9:1)
gereinigt, wonach 0,83 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl) thio-3-/2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-^T-methyl-1
- (2-Jtrimethylsilyläthoxycarbonyl) ethoxyiminojacetamidoj-2-oxoazetidin
erhalten werden.
TCRt ·— Λ
IR v cm : 1760, 1660, 1545, 860, 840
ITl el X
NMR (CDCl3,ppm): 1.00(t,J=8Hz,-CH3-), 1.60(s,CH3),
1.63(s,CH3), 1.95 (s,COCH3), 2.76(m,-CH2-),
3.60(m,-CH2-), 4.20(t,J=8Hz,-CH2-) , 4.26(s,-CH2-),
5.03(d,J=4Hz,C.H), 5.60(dd,J=4,8Hz,C3-H),
7.03 (breit s,NH) , 7.46(ε,γΗ), 7.80 (breit, s,NH),
8.45 (d,J=8Hz,NH)
Zu 0,915 g (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidinp-toluolsulfonat
werden 3 ml Pyridin hinzugegeben; die Mischung wird 10 min bei 25° C gerührt und anschließend
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Andererseits wird eine Mischung aus 1,85 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)
-2-/T-methyl- 1- (2-trimethylsilyl-ethoxycarbonyl)ethoxyimino/Essigsäure,
0,54 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid , o,62 g DCC und 15 ml Methylenchlorid
1 h bei 25° C gerührt.
■-■■"" "-" -:- -31 4 3 0
4M
Zu dieser Mischung wird das vorstehend hergestellte feste Amino-Derivat hinzugegeben, und anschließend
wird 2 h unter Rückfluß gerührt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat
wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule
(AcOEt:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,66 g (3R,4R) 4-Methylthio-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methy1-1-(2-tr
imethy1s iIylethoxycarbony1)ethoxyimino/
-2-oxoäzetidin erhalten werden.
IR V1531W1: 1775, 1735, 1680, 1620, 1520
IUclX
NMR (CDCl3,ppm): 0.03(s,CH3), 0.83(t,J=8Hz,-CH2~)
l,63(s,CH3), 1.70(srCH3)r 2.10(s,SCH3),
4.20(t,J=8Hz,-CH2-), 4.96(d,J=4Hz,C4-H),
5.66(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.60(br eit S,NH), 6.83(s,YH),
6.90(breit s,NH) , 7 . 30 (s,arom H) , 8.06(d,J=8Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 3-!/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin
(eine Mischung aus den eis- und trans-Verbindungen) erhalten.
1VI ' ο n ? Γ)
IR vj®rcm"1: 3260, 1758, 1660, 1540, 1039
Iu clX
NMR (DMSO-d6,ppm):- 3.75(t,J=7.5Hz,-CH2-), 3.89,
3.90(Jew. s, CH3), 4.37 Cs,ClCH2-) , 4.70(dd,J=2,
8Hz,C3-H), 4.74(d/J=2Hz,C4-H), 5.04(d,J=SHz7C4-H),
5.40(dd,J=5,8Hz,C3~H) , 8.00, 8 .10 (jew.- d, J=6Hz ,NH) ,
8.79, 8.81(Jew· breit s,NH), 7.38, 9.46(Jew· d,J=8Hz,
NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel· 89 wird (3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido)
^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin erhalten.
IR v^crn"1: 3260, 1770, 1666, 1542
IU clX
NMR (DMSO-dg,ppm): 1.98(s,CH3), 3.88(3,CH3),
4.36(s,-CH2-), 5.09(d,J=4Hz,C4-H), 5.28(d,J=8Hz,
>-) , 5.41(dd,J=4,8Hz,C,-H) , 6. 89 (dd, J=8 ,10Hz,=<H) ,
ü J N
7.44(s,YH), 8.85Cs,NH), 9 .31 (d, J=IOHz, NH) ,
9.44(d,J=8Hz,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino
acetamido/-4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylethyl)thio-2-oxo
azetidin (eine Mischung aus den eis- und trans-Verbindun
gen) erhalten.
-:--:" ""' ""■ 3U3020
HS
IR ^ax™ 1; 3255' 2945, 1761, 1690, 1660, 1510, 1345,
1260, 1053, 820
NMR (DMSO-d6,ppm): 2 . 6^2 . 9 (nw-CfL·,-) , 3 .1λ,3 . 4 (m,-CH2~) ,
3.88, 3.90(jew>
s,CH3), 4.37 (s, ClCH2-),
4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.73(d,J~2Hz,C4-H),
5.03(d,J=5Hz,C4-H), 5.18(s,-CH2), 5.40 (dd,J=5,8Hz,
C3-H), 7.40, 7.48(jew. β,γΗ), 7.59, 8.21(jew. d,J=
8Hz,aromH), 8.77, 8.79(jew. breit s,NH)
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio—3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(1-natriumtetrazol-5-yl)methoxyimino-acetamido7-2-oxoazetidin
erhalten.
KRt* 1
IR vmaxcm : I755' 1660, 1545, 1290, 1010
IR vmaxcm : I755' 1660, 1545, 1290, 1010
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.85(s,CH3), 2.86(m,-CH2-),
3.24(m,-CH2-), 4.98(d,J=5Hz,C4-H), 5.30(3,-CH3-),
5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H), 7.42(3,γΗ), 8.32(t,J=6Hz,NH),
8.52(s,CHO), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH)
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,3 g (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonat,
5 ml Methylenchlorid, 2o ml Propylenoxid und 0,43 g Pyridin werden
1,2 g 2-Trimethylsilylethoxycarbonylchlorid hinzugegeben.
Die Mischung wird 3o min gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
3143020
Zu dem Konzentrat wird Ethylacetat gegeben, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat
wird eingeengt und durch Chromatographie an einer SiIicagel-Säule
(Ethylacetat:n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,085 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethyls_ilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin
erhalten werden. KRr — 1
IR vrrvcm : 3300, 2100, 1780, 1750, 1700, 1530
max
0,845 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)
ethoxyimino/acetamido7-2-oxoa2etidin "werden aus o,598 g des (in Bezugsbeispiel 45 erhaltenen) (3S,4R)-3-Amino-3-azido-2-oxoazetidin-tosylats
in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 97 beschrieben erhalten.
IR vmav cin : 3350, 3280, 2112, 1780, 1730, 1675, 1520
JIl oLX
NMR (CDCl3,ppm) : 0.03(s,CH3), 0. 97 (t, J=9-Hz,-CH2-) ,
1.95(s,CH3), 1.97(s,CH3), 4.21(t,J=9Hz,-CH2"),
5.33(d,J=4Hz,C4-H), 5.56(dd,J=4,8Hz,C3-H),
6.75(s,YH), 6.83(s,NH), 6.93(s,NH), 7 .31 (s,arom H) ,
8.15(d,J=8Hz,NH)
31; s ο 2 ο
Zu einer Lösung· von 0,45 g (3S,4S) ~4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 4 ml DMF werden 0,515 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben,
und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Danach werden 20 ml Diethylether hinzugegeben, und das sich abscheidende
öl wird mit 10 mlDiethylether gewaschen, in Wasser aufgelöst, danach mit Dowex 5oW-Na - Harz
(Dow Chemical Co.) behandelt und über eine Säule von XAD-II- Harz (Röhm und Haas Co.) gereinigt. Die vorstehende
Verfahrensweise liefert 0,462 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRvV1; 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255,
IUcIX ,
1058
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 4.76(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6.21(d,J=2Hz,C4-H), 6.90-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz,NH)
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 4.76(dd, J=2,9Hz,C3-H), 6.21(d,J=2Hz,C4-H), 6.90-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von o,586 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin
(Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 5 ml DMF werden 0,402 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
hinzugegeben, und die Reaktion wird 7 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel
1 liefert 0,22 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7~
2-oxoazetidin-1-sulfonat (anti- Isomer).
3HS020
IR V^17Cm"1; 3450, 3280, 1780, 1750, 1663," 1280, 1245,
ITId-X
1038
NMR(DMSO-dg, ppm); 2.04(3,CH3), 4.00(s, CH3), 4.34 (s,
-CH2-), 4.74(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H),
7.93(s,YH), 9.25(d,J=9Hz,NH), 12.7.7 (s ,NH)
Das Verfahren liefert weiter 0,138 g des Syn-Isomeren
IR vKBrcm~1; 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240,
1040
NMR(dg-DMSO, ppm); 2.06(s,CH3), 3.87 (3,CH3) ,. 4.33 (s,
-CH2-), 4.77(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H),
^, 9.45 (d,J=9Hz,NH) , 12.87(s,NH)
ZU einer Lösung von 0,101 g des vorstehenden Natrium-CSS
, 4S) ^-Acetoxy-S-^- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat(syn-Isomer)
in 4 ml Wasser werden 28,4 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben,
und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das FiI-trat
wird an einer XAD-II-Säule gereinigt. Die vorbeschriebene
Verfahrensweise liefert 55,4 mg Natri'um-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(syn-Isomer).
KR T" 1
IR vmaxcm ? 3420' 1785' 1770' 1735' 1665' 1620' 1282'
1245, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 3.15(S,CH3), 4.71(dd,
J=2,8Hz,C3-H), 6.07(d,J=2Hz,C4-H), 6.71(S,^), 7.13
(s,-NH2), 9.35(d,J=8Hz, NH)
"" 3U8020
- 109 -
Zu einer Lösung von 0,101 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(anti-Isomer) in 4 ml Wasser werden 29 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und die Mischung
wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird
an einer XAD-II-Säule (Röhm und Haas Co.) gereinigt.
Die vorstehende Verfahrensweise liefert 48 mg Natrium-(3S,4S)
^-Acetoxy-S-Z^-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(anti-Isomer).
IR Vmaicm~1? 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610,
1280, 1240, 1040
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CH3), 3.94 (s,CH3), 4.73
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CH3), 3.94 (s,CH3), 4.73
(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.23 (d,J=2Hz,C4-H), 7.02 (s,-NH2)-,
7.32 (s,YH), 9.18(d,J=9Hz/NH)
Zu einer Lösung von 0,18 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF werden 0,19 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben,
und die Reaktion wird 11 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 1 liefert 0,13 g Natrium-(3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
1-sulfonat.
IR v^cm"1; 3370, 1785, 1685, 1290, 1250, 1058
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16
(d,J=5Hz,C4-H), 5.71(dd,J=5,lOHz,C3-H), 6.80-7.43
(m,aromH), 8.35(d,J=IOHz,NH)
3H8020
Zu einer Lösung von 0,2 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-'methoxy-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF werden 0,255 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und
die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether hinzugefügt, und das sich abscheidende öl
wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristalle erhalten werden; diese werden nach Waschen mit·Ethylalkohol
durch Filtration gesammelt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,226 g Pyridinium-(3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido^-methoxy^-oxoazetidin-i-sulfonat.
IR v^cm"1; 318.0, 1770, 1690, 1250, 1060
NMR(DMSO-d6 , ppm); 3.44 (s,CH3), 4 . 79 (dd, J=5 , 9Hz,C3-H) ,
5.02(s,-CH2-), 5.05(d,J=5Hz,C4-H), 5.20(breit s,
H+N*), 7.33(s,arom H), 7.90(d,J=9Hz,NH), 8.03(t,
J=7Hz,n2ö), 8.57(t,J=7Hz,i©-H) , 8 . 90 (d, J=7Hz, fy )
Zu einer Lösung von 0,201 g (3S) -4-AzIdO-S-,/2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg/^-oxoazetidin
(syn-Isomer, cis-trans-Mischung) in 3 ml DMF werden 0,16 g des Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin-Komplexes
hinzugefügt und die Reaktion wird 3o d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g
Natrium-(3S)-4-Azido-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(syn-Isomer ,cis-trans-Mischung) .
KRt* Λ
IR v max cm ; 3420, 3275(Schulter), 2110, 1775, 1670,
1275, 1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.88(s,CH3), 4.13(s,-CH2-), 4.53
(dd,J=2,8Hz,trans C3-H), 5.19(d,J=2Hz,trans C4-H),
5.19(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.42(d,J=4Hz,eis C4-H),
7.40(s,cisyH) , 7. 4 3 (s, trans γ*1) , 9.45 (d,J=8Hz,eis
NH), 9.48(d,J=SHz,trans NH), 12.70(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,233 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamldo?^ *·■
methyl-sulfonyl-2-oxoazetidin (Mischung der syn- und
anti-Isomeren) in 3 ml DMF werden 0,18 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
hinzugefügt, und die Reaktion wird 22 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g Natrium-(3R, 4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylsulfonyl-2-oxoazet^din-1-sulfonat
(syn-Isomer).
IR vKBrcni"1· 3450-3400, 1785, 1685., 1672, 1280, 1260,
ITl 3. X
1052
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.15
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.15
(d,J=5Hz,C4-H) , 5.71(dd,J=5,9Hz,C3-H) , 7.53(s,v|fH) ,
9.45(d,J=9Hz,NH), 12.88(8,NH)
Die weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 0,023 g des anti-Isomeren.
KBy —1
IR v max cm ; 3450-3400, 1785, 1675,- 1285, 1260, 1052
IR v max cm ; 3450-3400, 1785, 1675,- 1285, 1260, 1052
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.98(s,CH3), 4.33(s,-CH2~), 5.20(d,
J=6Hz,C4-H), 5.78(dd,J=6,10Hz,C3-H), 7.83(S^
8.35(d,J=IOHz,NH), 12.77(s,NH)
'*" 3U8020
110
Zu einer Lösung von 0,201 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF werden 0,226 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt.'
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,084 g Natrium-(3R,4S)^-Ethyl
acetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V15331Cm"1; 3425, 1765, 1670, 1240, 1050
•max ' tit'
NMR(DMS0-d6, ppm); 1.18(t,J=7Hz,CH3), 2.62-2.90(m,
-CH2-), 4.55(s,-CH2-), 4.70(dd,J=3,9Hz,C3-H), 4.94
(d,J=3Hz,C4-H), 6.88-7.44(m,arom H), 9.04(d,J=9Hz,
NH)
Zu einer Lösung von 0,128 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin
in 3- ml DMF werden 0,145 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
hinzugefügt und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether dazugegeben, und
das sich abtrennende Öl wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristalle erhalten werden. Zu einer
Lösung dieses Pyridinium-Salzes in 20 ml Wasser wird Dowex 50W-Na-Harz gegeben, und die Mischung wird 3o
min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das FiI-trat lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise
liefert 0,115 g Natrium-(3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
KRt — 1
IR ν cm ; 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058
ITl el X
NMR(dg-DMSO, ppm); 1.16(t,J=7Hz,CH3), 2.73(q,J=7Hz,
-CH2-), 4.57(s,-CH2-), 5.12-5.38(m,C3-H,C4-H),
6.88-7.46(m,arom H), 8.83(d,J=9Hz,NH)
3US020
«rs -
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyaeetamido-2-oxoazetidin
in 4 ml DMF werden 0,338 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d durchgeführt.
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 6 mg Natrium-(3S,4R)-4-methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-i-sulfonat.
1; 3500-3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200,
max
1055, 1020
Zu einer Lösung von 0,220 g (3S ,4S) -4-Acetoxy-3-j/2-(2-aminothiazol-4
-yl)^-methoxyiminoacetamido/-^-
oxoazetidin (syn-Isomer) in 4 ml DMP werden 0,430 g des
Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt,
und die Reaktion wird 1o d durchgeführt. Die gleiche
Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,089 g des syn-Isomeren und 36,2 mg des anti-Isomeren von
Dinatrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^2-(2-sulfonatoaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
Syn-isomer
Syn-isomer
KRr 1
IR Vmaxcm ' 3450' 3230' 1782' 1665, 1512, 1232, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.08(8,CH3), 3.87(s,CH3), 4.75(dd,J=2,
8Hz,C3-H), 6.09(d,J=2Hz,C4-H), 6.97 (s, δψ) , 9.46 (d,
J=8Hz,NH), 10.00(breits,NH)
Anti-isomer
KRt* 1
IRvmaxcm ; 3450' 3260' 1778' 1660' 1512' 1228, 1040
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 3.99(s,CH3), 4.73(dd,
J=2,8Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H), 7.58(S,^), 9.40
(d,J=8Hz,NH), 9.70(breit s,NH)
ill
- VHl -
Weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 34,1 mg Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-sülfonatoaminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/^-
oxoazetidin (syn-Isomer).
IR v^^rn"1; 3400, 3250, 1775, 1660, 1522, 1230, 1040
ITl 3.x
NMR(DMSO-dg, ppm); 2.09(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.70(dd,
J=2, 8Hz,C3-H) , 5.80(d,J=2Hz,C4-H) , 6.97(s, ^)1'
9.17(s,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH), 9.96(breit s,NH)
Zu einer Lösung von 0,432 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-£2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7~2-oxoazetidin
in 4 ml DMF werden 0,318 g des Schwefelsäuranhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt,
und die Reaktion wird 1o d durchgeführt. Die gleiche ■ Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert O,306 g Natrium-(3S,4S)
^-Acetoxy-S-/^- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) 2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR VmlxCm~1; 3420' 327°r 1780, 1760, 1668, 1540, 1280^
1230, 1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(d,J=6Hz, CH,), 2.06(S'
PH— "^
CH3), 4.10-4.50Cm, V" ), 4.36(s,-CH3-), 4.77(dd,J=2,
8Hz,C3-H)-, 6.13 (d,J=2Hz, C4-H), 7.34(lH,s, ^), 9.33
(d,J=8Hz,NH), 12.80(breit s,NH)
Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 4 ml Wasser werden 73 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wird 1h bei
Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer Säule mit
XADrII gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise lie-
IZo
1-rs -
fert 0,153 g Natrium- (3S, 4S) -^-Acetoxy-S-^S- (2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBrCt^1T 3420-3325, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280,
ΓΠ3Χ
1240, 1068, 1040
NMR(DMSO-d,, ppm); 1.20(d,J=6Hz, CH,), 2.06(s,CH,),
-TH
4.2 8 (Heptetfc ^J=OHz, , ), 4.73(dd,J=2,8Hz,C3-H),
^1
6.12 (d,J=2Hz,C4-H) , 6.67(s, ^1), 7.14(S,NH2), 9.21
(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-i-piperazinacarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin
in 1 ml DMF werden 0,32 g Schwefelsäureanhydrid-Pyridin hinzugegeben, und die
Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,19 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbox-
amido)-2-phenylacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
KBr —1
IR Vmaxcm ' 1780' 1705' 1670' 1510' 1280' 1240' 1180
1060, 1040
NMR[D2O (äußerer Standard), ppm]; 1.20(t,J=7Hz,CH3),
2.2 0(s,CH3), 3.50(q,J=7Hz,-CH2-), 3.68(m,-CH2-),
3.98(m,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C3-H), 5.50(s,"?H"),
6.30(d,J=2Hz,C4-H), 7.50(s,arom H)
Zu einer Lösung von 0,415 g (3R,4S)-3-/D-2(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 1,5 ml DMF werden 0,32 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt,
und die.Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die glei che Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,065 g
Natrium- (3R ,4S)-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-
4M
carboxamido)-2-phenylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V1^CItT1; 1760, 1700, 1665, 1505, 1240, 1045
ΙΠ cL X
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.02(s,SCH3),
3.62(m,-CH--), 3.90(m,-CH9-), 4.80(dd,J=2,8Hz,
£ PH —
C3-H), 5.42(d,J=6Hz, V" ). 5.80(d,J=2Hz,C4-H),
7.40(s,arom H), 9.18(d,J=8Hz,NH), 9.70(d,J=6Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,44 g (3S,4S) ^-
(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin
in 1,5 ml DMF werden 0,4· g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt,
und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert O,06o g
Natrium- (3S, 4R) -4-AzIdO-S-ZD^- (4-ethyl-2 ,3-dioxopiperazincarboxamido)
^-phenylacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBrcm~1; 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050
IR vKBrcm~1; 2110, 1780, 1710, 1680, 1515, 1260, 1050
ΓΠ 3. X
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 3.56(m,-CH2-),
3.90(m,-CH2-), 4.44(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.10(d,J=2Hz,
C4-H), 5.44(d,J=6Hz,~^H"), 7.38(s,arom H), 9.28(d,
J=8Hz,NH), 9.76(d,J=6Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 3,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird unter Eiskühlung 1o h durchgeführt. Nach Zusatz von 0,285 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise, wie in Beipiel
1 0,481 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
AlS " 3143020
IR ^χ™ t 3380, 1782, 1760, 1710, 1512, 1255, 1070,
1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.45(dd,J=I,9Hz,C3-H),
5.07(s,-CH2-), 6.13(d,J=IHz,C4-H), 7.40(s,arom H),
8.21(d,J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,214 g (3S,4S)-4-Acetoxy-i-tbutyldimethylsilyl-2-phenylacetainido-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,175 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,19 ml DMF
hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur im Bereich von - 5° C bis 5° C durchgeführt. Nach
Zusatz von 0,091 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beipiel 1 0,163 g Natrium-(3S,4S)-4-AcetoXy-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR νΛ cm ; 3450-3370, 1785, 1760, 1662, 1528, 1280,
IUcIX
1240, 1068, 1043
NMR(DMSÖ-dgf ppm); 2.03(s,CH3), 3.46(s,-CH3-), 4.63(dd,
J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.30(s,arom H),
8.96(d,J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,156 g (3S,4S)-4-Acetoxy-1-tbutyldimethylsilyl-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,1o5 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,71 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur von - 5° C bis 5° C durchgeführt.
Nach Zusatz von 0,055 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,06 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
--" ■ .- 3143020
1U
Χζ 13 ν* —1
IR v maxcm ; 3425, 3275, 1785, 1672, 1520, 1280, 1235,
1070, 1042
NMR(DMSO-dfi, ppm); 2 . 03 (s ,CH-.) , 4.65, 4.68 (jew. dd,
—PH
J=I, 8Hz, C3 -H), 5.60(s, , ), 6.08, 6.13( jew.d, J=
IHz,C4-H), 7.26-7.70(m,arom H), 9.37(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 5 ml Wasser werden 0,016 g Essigsäure und 0,05 g Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 4o min im
Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert,
und das Filtrat wird lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,060 g Natrium-(3S,
4S) ^-Acetoxy-S-amino^-oxoazetidin-i -sulfonatmonoacetat.
nf1; 3450, 3270, 1778, 1740,. 1670, 1638, 1238,
1042
NMR(DMSO-dg, ppm); 2.03(s,CH3), 3.81(d,J=IHz,C3-H),
5.82(d,J=IHz,C4-H),
Zu einer Lösung von 0,70 g (3R,4R)-4-(benzothiazole
2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,8 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1
liefert 0,61 g Natrium-(3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl)
dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IE v^V1; .1768, 1670, 1520, 1280, 1240, 1052
IU ei X
■ -\·" 3 ι-',8020
Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)_7-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,306 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,09 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,159 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,141 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Aceto.xy-3-^2-(benzqthiophen-3-yl)
-2- (2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1-ylcarboxamidö )^7-2-oxoazetidin-1 -sulf onat.
IR vffj-cnf1; 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1220,
1041
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s,CH3), 3.62(m,-CH2-), 4.66,
4.70( jew. dd,J=2,8Hz,C-l-H) , 5.84, 5.86(jew. d, J=
—PH—
8Hz, 7 ), 6.03, 6.15(jew. d, J=2Hz,C4-H), 7.30-8.10(m,arom
H), 8.82, 8.91QeW. d, J=8Hz,NH)', 9.27 9.30( jew. d, J=8Hz,NH)
Weiterhin werden 0,162 g Natrium--(3S,4S)-4-Acetoxy-3-(/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido]_72-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten.
1; 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250,
max
1045
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S)-4-Azido-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamidol7-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
2,19 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,167 g Pyridin liefert
die gleiche Verfahensweise wie in Beispiel 1 0,0732 g Dinatrium-(3S)-4-Azido-3-^2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-sulfo
natoimidazolidin-1-yl-carboxamidoi7-2-oxoazetidin
- ιβο -
H3020
1-sulfonat.
IR v^cin"1; 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658,
max
1520, 1260-1225, 1050
Weiterhin werden 0,056 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-/2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1-ylcarboxamidoX7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten.
IR V1^W1; 3275, 2102, 1770, 1710, 1660, 1520, 1255,
max
1048
Beispiel 25 .
Zu einer Lösung von Or349 g (3S)-4-Azido-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimirioacetamidg7-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0/322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Kompexes
in 2,2 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,17 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,254 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-isopropoxyiminoacetamido/^- oxoazetidin-1-sulfonat.
IR /^cm'1; 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542,
1275, 1050
NMR(DMSO-dc, ppm);· 1. 25 (d, J=6Hz ,CH-.) , 4.16 (trans),
—CH-4.36(cis), (jew. sf-CH2-)f 4.30-4.50(m, , ), 4.61
(dd,J=2,8Hz,trans C3-H), 5.21(d,J=2Hz,trans C4-H),
5.2 3(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.48(d,J=4Hz,eis C4-H),
7.41(cis), 7.44(trans),(.jew. s, H) , 9.34(trans), 9.38(cis), (jew. d,J=8Hz,NH), 12.72(eis), 12.86
(trans), (jew. s,NH)
Zu einer Lösung von 0,22 g (3S,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg?^- phenylacetoxy-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei -70 C
eine Lösung von 0,24 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,96 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 17 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,109 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,186 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxy-iminoacetamidoy^-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR v cm ; 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278,
IHcLX
1250, 1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.67(ABq, J=5,9Hz,-CH2-), 3.87 (s,
CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.37
(d,J=4Hz,C4-H), 7.25(s,arom H), 7.30(S,"^0), 9.42
(d,J=9Hz,NH), 12.86(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamido/-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,027 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden
abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten.werden. IR vKBrcm"1; 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275,
fficlX
1248, 1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(ABq, J=Il,14Hz,-CH2") , 3.92 (s,CH3), 5.38(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.34(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(8,·^), 7.15(s',NH), 7.25 (s ,aroin H) , 9.32(d, J=9Hz,NH)
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(ABq, J=Il,14Hz,-CH2") , 3.92 (s,CH3), 5.38(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.34(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(8,·^), 7.15(s',NH), 7.25 (s ,aroin H) , 9.32(d, J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,294 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-
3H8Ü20
no
phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 3,12 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Der
Reaktionsmischung werden 0,24 g Pyridin und danach 20 ml Ether zugesetzt, und die sich abtrennende ölige
Substanz wird zweimal mit Ether gewaschen, und danach wird ihr Ethanol zugesetzt. Die dabei entstehenden
Kristalle (Pyridinium-Salz) werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in Wasser suspendiert,
und die Suspension wird mit Dowex 50W-Na-Harz (Dow Chemicals) behandelt. Das Filtrat wird lyophilisiert.
Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0.326 g Natrium- (3R, 4R) -^-Acetylthio-^-phenoxyacetamido^-
oxoazetidin-1-sulfonat.
IR /^cia"1; 3390, 1770, 1690, 1522, 1240, 1052
ΙΏ3Χ
NMR(DMSO-dg, ppm); 2 .27 (8',CH3) # 4.54(s,-CH3-), 5.28
(dd,J=5,9H'Z,C3-H) , 5.70(d,J=5Hz,C4-H), 6.85-7.47(m,
arom H), 8.90(d,J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,267 g (3R,4R) ^-
(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido ·)-2-phenylacetamidg7-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,26 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,81 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,138 g Pyridin
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 O,3o2 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1
-piperazin-carboxamido) ^-phenylacetamidg/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
3K8020
IR vKBrcm"1; 3390, 3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275,
ΓΠ3-Χ
1250, 1182, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.96(8,CH3), 3.25-3.70(m,-CH_-)
, 3.38 (q,J=7Hz,-CH9-) , 3 . 82-'4. 00 (m,-CH9-) ,
-C1H
5.33(dd/J=5,8Hz,C3-H), 5.43(d,J=7Hz, , ), 5.49(d,
J=SHz,C4-H), 7.38(sfarom H), 9.20(d,J=8Hz,NH), 9.78
(d,J=7Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido7-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,248 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,69 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,129 g Pyridin liefert
die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,305 g Natrium-(3R,4Sj-4-Acetylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
KRt* I
IR vmaxcm ; 3460' 3280' 1772' 1708' 1675' 1508' 1278'
1255, 1180, 1048
■NMRCDMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 2.31(s,CH3),
3.39(q,J=7Hz,-CH2-), 3.42-3.70(m,-CH3-), 3.80-4.02
(111,-CH9-), 4.78(dd,J=3,8Hz,C,-H) , 5 . 23 (d, J=3Hz ,
— PH—
C4-H) ,' 5.43(d,J=7Hz, , ), 7.38(s,arom H) , 9.38(d,
J=8Hz,NH), 9.75(d,J=7Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg?^- oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von
0,227 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1.56 ml
DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durch-
3143020
geführt. Nach Zusatz von 0,12 g Pyridin liefert die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,208 g Natrium-(3R,4R)^-Acetylthio-S-/:?-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V^1Cm"1; 3460, 3270, 1770, 1665, 153-8, 1260, 1045
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.86(s,CH3), 3.93(s,CH3)r 4.38(s,
-CH2-), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.87(d,J=5Hz,C4-H),
^, 8.65(d,J=8Hz,NH) , 12 . 94 (breit s, NH)
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,030 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,016 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-^2-(2-aminoacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V^V1; 3400, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050
max
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/-
o 2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung
von 0,273 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,86 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,142 g Pyridin liefert
die gleiche Verfahrensweise wie in BEispiel 1 0,22 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidoJ-^-oxoazetidin-1-s.ülf
onat.
3143020
411
IR Vmaxcm ; 3480' 3250' 1770' 1670' 1540' 1270' 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.37(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.36(s,
-CH2-), 4.95(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.33(d,J=2Hz,C4-H),
7.44 (s, γΗ), 9.54(d,J=8HZ,NH), 12.86(breit s,NH)
Zu einer Lösung von O,11 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,036 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3
liefert 0,032 g Natrium-(3Rr-4S)-4-Acetylthio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg/^-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRV1^1W1; 3410, 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245,
IRV1^1W1; 3410, 3315, 1768, 1665, 1515, 1270, 1245,
ITt 3. X
1045
NMR(DMSO-d6r ppm); 2.36(s,CH3), 3.84(s,CH3), 4.90(dd,
J=2,8HZ ,C3-H), 5.33(d,J=2Hz,C4-H), 6.79(S, γ),
7.16(S ,NH),9.42(d,J-8Hz,NH)
zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido) ^-phenylacetamido/^-methylsulfonyl-2-oxoazetidin
in 3 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,202 g des Schwefelsäureahhydrid-DMF-Komplexes
in 1,38 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 9 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,158 g Pyridin liefert
die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,194 g
Natrium-(3R,4R)-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido
)-2-pheny lace tamido7-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
3:4
KB r* 1
IR %axcm ; 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280,
IR %axcm ; 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 1280,
1252, 1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.95(s,CH3) 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.50-3.72(m,-CH2-), 3.80-4.02 (m,-CH_-), 5.08(d,J=5Hz,C.-H), 5.67(dd,J=5,9Hz,
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.95(s,CH3) 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.50-3.72(m,-CH2-), 3.80-4.02 (m,-CH_-), 5.08(d,J=5Hz,C.-H), 5.67(dd,J=5,9Hz,
-ΓΗ- ·
C3-H), 5.75(d,J=7Hz, , ), 7.22-7.50(m,arom H),
9.06(d,J=9Hz,NH), 9.74(d,J=7Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,15 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamidol/·
4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 3 liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetamido)_/-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRVKBV1. 3400/ 3325, 1782, 1670, 1612, 1520, 1278,
maX ' 1250, 1050
NMR(DMSO-dfi, ppm); 3.16(S1CH3), 3 . 82 (s ,CII3) , 5.16(d,
J=5HZ,C4-H), 5.70(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.98(s, ^),
7.13(breit S,NH2), 9.34(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,341 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-/2-(2-methylthioacetamidothiazpl-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,400 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,7 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,206 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,246 g Natrium-(3R,4S)-4-Methylthio-3-/2-(2-methylthioacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/
3143020
2-oxoazetidin-1-sulfonat.
KR τ~ 1
IR vmaxcm~ '' 3425' 3250' 1765, 1658, 1540, 1280-1245, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s,CH3), 2.22 (3,CH3), 3.38 (s,
-CH2-), 3.90(S,OCH3), 4.62(d,J=3Hz,C4-H), 4.87(d,
J=3Hz,C3-H), 7.38(S/ ψ
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl—2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido/-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C "eine Lösung von 0,307 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,18 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,164 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,272 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-2-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido)'^-thienylacetamido/-^-
oxoazetidin-1-sulfonat.
IR v^cm"1; 3480, 3280, 2105, 1772, 1708, 1670, 1505,
max
1275, 1242, 1185, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.40(q,J=7Hz,
-CH2-), 3.52-3.68(m,-CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2-),
4.47(dd,J=2,8Hz,C -H) , 5 .12 (d, J=2Hz ,C4-II) , 5.72 (d,
-ΓΗ-
J=8Hz, , ), 6.96-7.54(m,arom H), 9.35(d,J=8Hz,NH),
9.70(d,J=8Hz,NH)
ZU einer Lösung von 0,25 g (3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,263 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,99 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,137 g Pyridin
■-" : Ί '■ ', on ο Π
O ι 'τ \J υΖΙ)
116
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,224 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)^-thienylacetamldo/^-
oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V1^CnT1; 3480, 3275, 2115, 1775, 1710, 1670, 1502,
ITlciX
1280 -1245, 1185, 1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.42(q,J=7Hz,
-CH2-), 3.50-3.70(m,-CH -), 3.86-4.04(m,-CH2-),
5.15(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.44(d,J=5Hz,C4-H), 5.85(d,
J=SHz,"?-11") , 6.9
9.74(d,J=8Hz,NH)
9.74(d,J=8Hz,NH)
J=SHz,"?-11") , 6.94-7.50(m,arom H), 9. 33 (d, J=8Hz ,NH) ,
Zu einer Lösung von O,4Og (3R,4s)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,4 68 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,243 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,206 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidoy·^- methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR vj^citf1; 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.22(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.34(s,
-CH2-), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.79(d,J=2Hz,C4-H),
7.40(s, ^) , 9.48(d,J=8Hz,NH) , 12.88(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,15 g des vorgenannten Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Mono-
■' ■ 3143020
«7
-yt-
methyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 3 liefert 0,057 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy.iminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRvKBrcin-l. 3410/ 3320, 1765, 1665, 1528, 1250, 105.0
NMR(DMSO-d6', ppm); 2.20(s,CH3), 3.85(8; CH3), 4 68(dd,
J=2,8Hz,C3-H), 4.74 (d,J=2Hz,C4-H), 6.70(3,^), 7.18
(breit s,NH2), 9.36(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 42
Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4S)-3-^5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,260 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,98 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,136 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,157 g Natrium-(3R,4S)-3-</D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)^-thienylacetamidoy^-
methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
m"1; 3275, 1765, 1705, 1670, 1502, 1275, 1238,
1188, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.15(S7CH3), 3.40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.48-3.70(m,-CH2-), 3.82-4.04(m,
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.15(S7CH3), 3.40 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.48-3.70(m,-CH2-), 3.82-4.04(m,
-CH2-), 4.54-4.73(m,C3-H,C4-H) , 5 . 71 (d, J=7Hz Γ™') .
6.96-7.54(m,arom H), 9.40(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J=
7Hz,NH) .
Zu einer Lösung van 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,355 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,33 "ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d
ns
bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,185 g Pyridin
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,269 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^2-(2—chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyirainoacetamidg/-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR /8V1; 3490, 3250, 2110, 1775, 1667, 1535, 1260,
in ei x ·
1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 3. 91 (S1CH3)-, 4 .36 (s,-CH2-) , 4.57(dd,
J=2, 8Hz ,C3-H) , 5.22 (d,J=2Hz,C4-H) , 7.46(s, γ1.),
9.46(d,J=8Hz,NH),' 12.83(br eit s,NH)
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol·-4-yl)-i-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,356 g des Schwefeisaure-Anhydrid-uMF-KonipQexes
in 1,33 ml DM F hinzugefügt und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,135 g Pyridin
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,259 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-2-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-i sulfonat.
IrZV1; 3480, 3250, 2120, 1780, 1675, 1542, l·280,
max
1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.22(dd,
J=4, 8Hz,C3-H), 5.45(d,J=4Hz,C4-H) , 7.43(S,^),
9.49(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,454 g (3R, 4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yi)
^-methoxyiminoacetamidg/^- phenyithio-2-oxoazetidin in 2 mi DMF wird bei - 70° C
■ " 3143020 139
eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,72 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,238 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,355 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidoy^-phenylthio^-
oxoazetidin-1-sulfonat.
IR v^cnf1; 3460, 3260, 1765, 1662, 1538, 1265, 1042
max
Zu einer Lösung νοηθ,15 g des vorstehenden Natrium-(3R,
4S)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,039 g Natrium-Monomethyl dithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die Verfahrensweise nach Beispiel 3 liefert 0,064 g Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-phenylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat,
IR V^V1; 3425, 3320, 1768, 1660, 1610, 1522, 1270,
max
1245, 1045
Beispiel 47
Beispiel 47
Zu einer Lösung von 0,440 g (3R,4R)-3-^5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 2 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,460 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 3 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel
1 0,154 g Natrium-(3R,4R)-3-i/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
3U2320
IR vKBrcm λ; 1760, 1705, 1670, 1500, 1240, 1145
max
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.10(t,J=4Hz,CH3), 1.93(s,SCH3),
3.55 (m,-CH.,-) , 3. 90 (m,-CH9-) , 5 . 00 (d, J=4Hz ,C4-H) ,
CH 5.26(dd,J=6,4Hz,C3-H),5.90(d,J=4Hz, , ), 6.90-7.53(m,arom
H), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d,J=4Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,470 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-raethoxyiminoacetamidg7~4-methylthio-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,550 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei O C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,365 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidoy-^-methylthio^-oxoazetidin-isulfonat.
IR /8V1; 1765, 1670, 15.40, 1260, 1045
max
NMR(DMSO-(I6, ppm); 2.30(s, CH3), 4.01(s, CH3), 4.46 (s,
-CH2-), 5.26(d,J=4Hz,C4-H), 5.50(d,J=4Hz,C3-H),
7.65(S, /
Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,078 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 3 liefert 0,052 g Natrium-(3R,4R)-3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/^-
methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
3143020
IR vKBrcm~1; 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045
IUcIX
NMRCDMSO-dg and D3O, ppm); 2.30 (s, CH3), 3.96 (s,-CH3-)^
5.2 3(.d,J=4Hz,C4-H) , 5.43(d,J=4Hz,C3-H) , 7.03(s,
Zu einer Lösung von 0,500 g (3R,4R)-3-/3-(2,6-dichlorophenyl)-S-methyl^-isoxazolylcarboxamido/^-methylthio-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,64 3 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 18 h bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert
die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1
0,270 g Natrium-(3R,4R)-3-/3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRv^V1; 1760, 1660, 1595, 1500, 1250
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.16(s,CH3), 2.75(s,CH3), 5.02(d,
J=4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.56(s,arom H),
8.74 (d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,558 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^- (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin
in 5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,268 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,0 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei O C durchgeführt. Nach
Zusatz von 0,087 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise w,ie in Beispiel 1 0,443 g Natrium- (3R, 4S) 3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)
thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR υ^αη"1; 1795, 1676, 1540, 1285, 1043
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.37(s,
-CH2-), 5.42(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.30(d,J=2Hz,C4-H),
7.42 (s, >(f11) , 9.65 (d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,300 g des vorstehenden Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimonoacetamido7-4-(1-methyl-iH-tetrazol-5~yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 4 ml Wasser und 4 ml eines Puffers (pH 6.56) werden unter Eiskühlung 0,0689 g
Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert O,106 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR ν cm"1; 3320, 1786, 1661, 1608, 1520, 1270, 1045
max
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.83(s,CH3), 5.34(dd,J=2,8Hz,C3-H),
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.83(s,CH3), 5.34(dd,J=2,8Hz,C3-H),
6.31(d,J=2Hz,C4-H) , 6.74(S,^), 7.16(breit s,NH2),
9.52(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 3,40 g (3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido?^- (I-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin
in 3 ml ,DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,260 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,27 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0 "C durchgeführt. Nach
Zusatz von 0,176 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,318 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg/^- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
3ΊΑ8020
- we -
IR vKBrcra"1; 1778, 1660, 1540, 1300, 1048
-ITIcLX
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.69(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.35(s,
-CH2-), 5.69(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.48(d,J=4Hz,C4-H),
^1, 9.5 8(d,J=8Hz,NH)
Z υ einer Lösung von 0,260 g des vorstehenden Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 20 ml 5o%igem Methanol werden unter Eiskühlung O,o597 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise
wie in Beispiel 3 liefert 0,093 g Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(T-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRvKBrcm"L; 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1053
max
NMR(DMSO-d6, ppm).; 3 . 68 (3H,CH3 ) , 3 . 87 (3H,CH3) , 5.68
NMR(DMSO-d6, ppm).; 3 . 68 (3H,CH3 ) , 3 . 87 (3H,CH3) , 5.68
V1
6
(dd,J=4,8Hz,C3-H)-, 6.42(s, V1), 6 .46 (d, J=4Hz ,C4-H) ,
(dd,J=4,8Hz,C3-H)-, 6.42(s, V1), 6 .46 (d, J=4Hz ,C4-H) ,
7.12(breit s,NH), 9.48(d,J=8Hz,NH) .
Beispiel 55
Zu einer Lösung von 0,367 g (3S,4R)-4-Acetoxy-2-/D-2-(4-ethyl-2,S-dioxo-i-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des'Schwefelsäureanhydrid-DMF^
Komplexes in 2,5 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von O7195 g
Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel
1 0,162 g Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
KR τ* ~ 1
IR VmaxCm '* 3280' 1780' 1750' 1710' 166S, 1502, 1280,
1230, 1182, 1042
NMR(DMSO-dg, ppm); 1. 09(t,J=7Hz,CH3), 1.71(s,CH3), 3.39
(q,J=7Hz,-CH2-) , 5.28(dd,J=4,9Hz,C3-H) , 5.80(d,
J=8Hz,"iH~), 6.18(d,J=4Hz,C4-H) , 9.28 (d,J=9Hz,NH) ,
9.72(d,J=4Hz,C.-H)
Zu einer Lösung von 0,206 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-thienylacetamido-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d bei O C durchgeführt. Nach Zusatz
von 0,182 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,135 g Natrium-(3S,
4R) ^-Acetoxy-S-thienylacetamido-^-oXoacetidin-isulfonat.
IR v^cn"1; 3450, 3350, 1770, 1740, 1668, 1530, 1290,
max '
1240, 1050
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.96(3,CH3), 3.69(s,-CH2-), 5.22(dd,
J=4, 9Hz, C3-H), 6.21 (d,J=4Hz,C4-H) , 6 . 82-7 .02 (m,aroin
H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J=9Hz,NH)
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 0,404 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
3,1 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0° C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,237 g Pyridin liefert die
gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,37 3 g Natrium-CSS, 4R) -4-Acetoxy-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin—1-sulfonat.
3 i 43020 ; ]:.:-. \ . -X ":
4HS
-ViTi-
KRt" 1
IR VmaxCm '■ 3270' 1785' 17^O, 1675, 1521, 1285, 1240,
105 0
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.02(s,CH3), 3.89(3,CH3), 4.36(s,
-CH2-), 5.37(dd,J=4,9Hz,C3-H)., 6 . 2 9 (d, J=4Hz ,C4-H) ,
7.30(s, γ*), 9.37(d,J=9H2,NH) , 12.8(breit s,NH)
Zu einer Lösung von 0,187 g des vorstehenden Natrium-(3S,4R)-Acetoxy-S-/^-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 0,04 8 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt,
und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3
liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetoxy-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR vKBrcm"i; 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 1520, 1280,
ITl 3. X
1240, 1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.01(s,CH3), 3.84(s,CH3), 5.34(dd,
J=4,9Hz,C3-H), 6.26(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(5,8γΗ),
7.15 (breit s,NH), 9.29 (d,J=9Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,61 g des Acetats von Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-amino-2-oxoazetidin-1-sulfonat,
das in Beispiel 21 erhalten wurde, in 2o ml einer Mischung aus Wasser und THF (1:1) werden unter Eiskühlung
0,61 g Phenylacetylchlorid hinzugefügt, wobei der pH der Reaktionsmischung unter Verwendung von
Natriumhydrogencarbonat bei .7,0 - 7,5 gehalten wird.
Das Rühren wird bei der gleichen Temperatur 1,5 h fortgesetzt. THF wird durch Eindampfen unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird an
3H8020
einer mit XAD-II (Röhm & Haas Co.) gefüllten Säule
chromatographisch gereinigt, wonach 0,42 g Natrium-(3S,4S) ^-Acetoxy-S-phenylacetamido-^-oxoazetidin
erhalten werden. Das IR-Spektrum und die NMR-Daten
dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung überein.
1) Zu einer Lösung von 0,625 g (3S,4R)-4-Azido-3-^2-
(_ (2-tritylaminothiazol-4-yl) carboxymethyliminoxy/-2-methyl-propionamidg/-2-azetidinon
in 4 ml DMF wird eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,8 ml DMF hinzugegeben, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Der Reaktionsmischung
werden 0,238 g Pyridin zugesetzt und die Mischung wird mit Ether gewaschen. Der Rückstand wird in 5o%igem
Ethanol aufgelöst, und unter Eiskühlung werden 0,504 g Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt, wonach die Mischung
3o min gerührt wird. Das Ethanol wird abdestilliert, und der Rückstand wird- durch Chromatographie
an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,181 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/2-^T2-tr-itylaminothiazol-4-yl)
carboxylatomethyliminoxY7~2-methylpropionamido7-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR v^cm"1; 3390, 2105r 1770, 1615, 1520, 1270,
1245, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 1. 58 (s ,CH3)-, 1.65(s,CH3), 4.46(d,J=2
Hz,C3-H), 5.43 (d,J=2Hz,C4-H) , 6 . 63 (s , "rf H) , 7.00-7.50(m,
arom H)
3u:o2Q
2) Zu einer Lösung von 0,156 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-l/2-l/72-tritylaminothiazol-4-y
1) carboxylatomethyl-iminoxy_/-2-methy lpropiQnaraido7-2-azetidinoή-1 sulfonat
in 15 ml 15%igem Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 0,84 ml 1 NHCL hinzugefügt und die Mischung
wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 0,o?0 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt,
und nach 2o min Rühren der Mischung wird das Methanol abdestilliert. Die unlöslichen Stoffe werden
abfiltriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,067 g Dinatrium-
(3S, 4R) -3-i/2-^"(2-Aminothiazol-4-yl) -carboxylatomethyliminoxy7
^-methyl-propionamido/^-azido^-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR v^cin"1: 3390, 2115, 1775, 1605, 1512, 1270,
max
1240, 1048
NMR(DMSO-dc,ppm); 1.67 (s,CHO, 4 . 70 (d, J=2Hz ,C3-H) ,
5.80(d,J=2Hz,C4-H), 7.09(s, Y )
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4R)-3-/2-^T-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-i-methylethoxyimino/-^-
(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF werden 0,80 gTetra-n-butylammoniumfluorid
hinzugefügt, und1 die Mischung wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird abdestilliert, und
der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert,
wodurch 0,400 g des Tetra-n-butylammoniumsalzes von (3R,4R)-3-/2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon
erhalten werden. Das Produkt wird in 2 ml DMF gelöst, und bei - 70 C
wird eine Lösung von 0,511 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Kompiexes
in 2 ml DMF hinzugefügt, wonach die Reaktion
AHi
2 d bei 0° C durchgeführt wird, Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in
Beispiel 1 O,150 g Natrium-(3R,4R)-Z-[I-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR V^c™"1/· 1760, 1660, 1610, 1525, 1250
2) Zu einer Lösung von 0,188 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido7-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
in 15 ml 50%igem Methanol wird unter Eiskühlung 1,0 ml 1 NHCL hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Entsprechendder gleichen Verfahrensweise wie derjenigen in 2) von Beispiel 60 werden
0,31 g Dinatrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Amino.thiazol-4-yl)-2-(1-carboxylato-1-methylethoxyimino)-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten,
IR V158V1J 1760, 1675, 1600, 1250, 1050
max
Zu einer Lösung von O,4O g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,594 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,2 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C ablaufen. Zu der Reaktionsmischung
werden O,3o7 g Pyridin hinzugegeben, und danach erfolgt Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel
1, wonach 0,131g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(A) und 0,198 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/5-2-(3-sulfonatoureido)-2-thienylacetamidg/-oxoazetidin-1-sulfonat
(B) erhalten werden.
(A) IR νKBr cm"1 : 3315, 2120, 1770, 1660, 1520, 1240,
Kl 3.x
1050
NMR (DMSO -d6, ppm): 5.25 (d, J=5Hz, C3-H), 5.54 (d,
J=SHz, C4-H), 5.76 (s, ~CH"), 7.03-7.67 (m,
arom H)
(B) IR vKBr cm"1 : 3320, 2120, 1775, 1665, 1520, 1242,
ITlclX
1050
NMR (DMSO -d,, ppm): 5.26 (d, J=5Hz, C.-H), 5.56 (d,
b ΓΗ
J=5Hz, arom H)
-ΓΗ-
J=5Hz, C4-H), 5.76 (s, j ), 7.05-7.63 (m,
1) Zu einer Lösung von 0,485 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidg?-'!-
methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,495 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,85 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C ablaufen. In der Reaktionsmischung werden 0,256 g Pyridin gegeben,
und danach erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,430 g
Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
IR vKBr cm"1: 2330, 1763, 1742, 1665, 1540, 1273, 1040
max
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.67 (s, CH3), 3.74 (ABq, J=16Hz, S-CH0-), 3.93 (s, CH-), 4.37 (s, C£CH~-), 4.74 (dd, J^2, 8Hz, C3-H), 5.01 (d, J=2Hz, C4-H), 7.40 (s, γ ), 9.49 (d, J=8Hz, NH)
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.67 (s, CH3), 3.74 (ABq, J=16Hz, S-CH0-), 3.93 (s, CH-), 4.37 (s, C£CH~-), 4.74 (dd, J^2, 8Hz, C3-H), 5.01 (d, J=2Hz, C4-H), 7.40 (s, γ ), 9.49 (d, J=8Hz, NH)
2) Zu einer Lösung von 0,273 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2--methoxyiminoacetamidg7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
in 6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 67,8 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Man
rührt 2 h bei Raumtemperatur, und danach wird die Reaktions-
mischung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4S) 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
KBr
max
KBr
max
KBr —1
1R V max cm : 3420' 3320' 1763' 1722' 1661' 1610'
1275, 1043
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.66 (s, CH3), 3.72 (ABq, J= 1"6Hz,
S-CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.67 (dd, j=2, 8Hz, C3-H),
4.98 d, J=2Hz, C4-H), 6.70 (s,yH), 7.16 (breit s,
NH2), 9.36 (d, J=8Hz, NH)
Zu einer Lösung von 0,74 g 4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-oxoazetidin
in 4 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,734 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
2,88 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,38 g Pyri
din zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in BEispiel 1,
wonach 0,157 g Natrium-(3R,4R)-4-(E-2-Acetamidovinyl)thio
3-/2- (2-chloroacetamido) ^-methoxyiminoacetamidg/-^-
oxoazetidin -1-sulfonat erhalten werden.
IR ν KBr cm"1: 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045
max
ZU einer Lösung von 0,138 g (3S-cis)-3-Benzyloxycarboxamido-4-Gthoxy-3-methoxy-2-azetidinon
in 1,5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,230 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 4 d bei 0° c fortschreiten. Zu der
314 3 0 20
Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugestzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der
gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach
0,088 g Natrium-(3S-cis)-S-Benzylcarboxamido^-ethoxy-3-methoxy-2-azetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
IR V cm-l. 3390f 1775, 1715, 1490, 1250, 1050
NMR '(DMSO-Ci6, ppm): 1.03 (t, J=7Hz, CH3), 3.34 (s, CH3),
4.91 (s, C4-H), 5.07 (ABq, -CH2-), 7.37 (s, arom H),
8.12 (s, NH)
Zu einer Lösung von 0,161 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-thio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-azetidinon
in 1,5 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,230 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF
hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 4 d bei 0° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,12 ml
Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel
1, wonach 0,138 g Natrium-(3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-S-p-nitrobenzyloxycarboxamido^-azetidinon-
1-sulfonat erhalten werden.
KBr
max
NMR (DMSO-d6, ppm): 2.17 (s, CH3), 3.41 (s, CH3), 4.77
NMR (DMSO-d6, ppm): 2.17 (s, CH3), 3.41 (s, CH3), 4.77
IR \>-*1"Ί. cm"1: 1770, 1720, 1515, 1350, 1280, 1250, 1050
(s, C4-H), 5.22 (s, -CH2-), 7.66 und 8.23 (jew.
Γ
J=8Hz, arom H), 8,48 (s, NH)
J=8Hz, arom H), 8,48 (s, NH)
) Zu einer Lösung vom 0,405 g (3R,4R) -3-^2-(2-Chloroacet-
amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-methoxy-Carbonylmethylthio-2-azetidin
on in 2 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,416 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,55 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion ' 2 d bei 0° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung
3143020 . \
4SI
werden 0,427 g Pyridin hinzugefügt, und anschließend
erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido
_7-4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.
IR ν 2ax c"1"1·· 3460, 3260, 1778, 1729, 1660, 1540, 1270,
1040
NMR (DMSO-dg, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J=15Hz, -CH3-),
3.64 (s, CHO, 3.88 (s, CH ), 4.35 (s, CiLCH9-),
5.36 (d, J=5Hz, C4-H), 5.37 (dd, J=5, 8Hz, C3-H),
7.49 (s, yH) , 9.53 (d, J=8Hz, NH)
2) Zu einer Suspension von 0,315 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
in 1o ml 5o%igem Methanol werden unter Eiskühlung 0,074 g
Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und danach
nach der gleichen VErfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 87 mg Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidoy^-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR vKBrcm~1: 3420, 3310, 1767, 1728, 1665, 1612, 1525,
max
1270, 1048
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.60, 3.84 (ABq, J=15Hz, -
3.65 (s, CH3), 3.84 (3,CH3), 5.28 (d, J=5Hz, C4-H),
5.88 (dd, J=5, 8Hz, C3-H), 6.85 (s,YH), 7.13 (br.s,
NHz),9.42 (d, J=8Hz, NH)
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4S)-3-/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yicarboxamido-2-phenylacetamido7-4-phenylthio-2-azetidinon
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine
4S3
-νιξ-
Lösung von 0,28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,04 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O° C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,144 g Pyridin hinzugefügt, und anschließend
erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,243 g Natrium-(3R,4S)-3-^D~2-(2-Oxoimidazolidin-1--yl--carboxamido)-2-phenylacetami'dg7-4-phenylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
'-Ir v^ cm"1: 3280, 1765, 1715, 1665, 1528, 1262, 1050
NMR "(DMSO-dg, ppm): 3.24-3.46 (m, -CH2-), 3.64-3.90 (m, ·
-CH -), 4.54 (d, J=2Hz, C3-H), 4.86 (d, J=2Hz, C4-H),
5 36 (s, "f"), 7.36 (s, arom H), 7.37 (s, arom H)
2) Zusätzlich werden 0,119 g Dinatrium-(3R,4S)-3-^5-0x0-3-sulfonatoimidazolidin-1-yl-carboxamido
) -2-phenylacetoamido/-4-phenylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten.
IR vKBr cm"1: 3450, 3305, 1765, 1715, 1668, 1525, 1255',
max
1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20-3.44 (m, "CH2-), 3.54~3.84 (m,
-CH2-), 4.45 (dd, J=2, 9Hz, C3-H), 4.83 (d, J=2Hz,
C4-H), 5.36 (d, J=SHz, -™~), 7.20-7.60 (m, arom H) ,
7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=8Hz, NH), 9.31 (d, J=9Hz, NIL)
Ί) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2-(2-oxo-imidazolidin-i-yl-carboxamido)^-phenylacetamidg?-
2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0.337 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,26 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,175 g
Pyridin hinzugefügt, und anschließend erfolgt die Reinigung- nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1,
8020 : ::
wonach 0,186 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)^-phenylacetamido/-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden. LR ν KBr cm"1: 3290, 2115, 1775, 1715, 1662, 1522, 1270,
ΙΏέϊΧ
1050
NMR (DMSO-dg, ppm): 3.16-3.48 (m, -CH2"), 3.58-3.86 (m,
-CH2-), 4.41 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.09 (d, J=2Hz,
C4-H), 5.39 (d, J=7Hz, ~^H~),7.36 (s, arom H), 7.55
(s, NH), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=7Hz, NH)
2) Zusätzlich werden 0,111 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^D-2-(2-oxo-3-sulf
οnatoimidazolidin-1-yl-carboxamido) -2-phenyl-acetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten.
IR ν KBr cm"1: 3460, 3300, 2120, 1765, 1708, 1663, 1522,
max
1255, 1052
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20-3.44 (m, -CH2"), 3.57-3.80 (m,
-CH2-), 4.42 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), 5.11 (d, J=2Hz,
C4-H), 5.39 (d, J=7Hz, ~^H"), 7.36 (s, arom H),
9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=8Hz, NH).
Zu einer Lösung von 0,16 g (3S-trans)-3-/D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido/-3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon
in 1,5 ml DMF wird bei - 7o C eine Lösung von 0,142 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in O,53 ml DMF
hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden O,o75 ml Pyridin
zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach
o,115 g Natrium-(3S-trans)-3-/D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1
-piperazincarboxamido) -^-phenylacetamidg?^-
methoxy-4-methylthio-2-azetidinon -1-sulfonat erhalten
werden.
31 A :020
IR vKBr cm"1: 3275, 2925, 1770, 1705, 1665, 1500, 1250,
max
1050
NMR (DMSO-d,, ppm): 1.92 (s, CH.,), 3.26 (s, CH.,), 4.73 (s,
NMR (DMSO-d,, ppm): 1.92 (s, CH.,), 3.26 (s, CH.,), 4.73 (s,
—PH —
C4-H), 5.60 (d, J=7Hz, , ), 7.2-7.6 (m, arom H),
9.22 (s, NH), 9.78 (d, J=7Hz, NH)
Zu einer Lösung von 0,35 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2-
^3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-i-ureidoy^-phenylacetamido7-2-azetidinon
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,429 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,6 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden
0,222 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel
1, wonach 0,22 g Natrium-(3S,4R)~4-Azido-3-/D-2-^3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1-ureido7-2-phenylacetamidg7~2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden. IR νKBr cm"1: 3380, 2120, 1778, 1678, 1676, 1502, 1250,
ITi el λ
1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 2.67 (d, J=4Hz, CH3), 3.09 (s, CH3),
4.42, 4.46(jew.dd, J=2, 8Hz, C,-H) , 5.09, 5..13 (jew.
—PH —
d, J=2Hz, C4-H), 5.35 (d, J=8Hz, j ), 7.36 (s,
arom H), 9.17 (d, J=8Hz, NH), 9.89 (d, J=8Hz, NH)
1) Zu einer Lösung von 0,36 g (3R,4R)-4-n-Butylthio~3-
<-2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiIninoacetamido7■
2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,381 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,4 3 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,198 g
Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung
3143C20
nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6, wonach 0,44 5 g Pyridinium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-
£2-(2-chloroacet ~amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR V KBr cm"1: 3250, 1775, 1660, 1550-1530, 1270, 1245,
max
1208, 1036
NMR (DMSO-dg, ppm): 0.86 (m, CH3), 1.43 (m, -CH3-), 2.76
(t, J=7Hz, -CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.32 (s, "CH2-),
5.13 (d, J=6Hz, C4-H), 5.34 (dd, J=6, 9Hz, C3-H),
7.50 (s,YH), 7.97-9.00 (m, arom H), 9.48 (d, J=9Hz,
NH) _---
2) Eine Mischung von 0,3 3 g Pyridinium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-,/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetamido7-2-azetidinort-1-sulfonat, 1o ml Dowex 5OW-Harz
(Na -Form) und 15 ml 5o%igem Ethanol wird 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird
lyophilisiert, wonach 0,215 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR ν KBr cm"1: 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050,
max
1036
NMR (DMSO-d6, ppm): 0.87 (m, CH3), 1.45 (m, -CH2~), 2.76
(t, J=7Hz, -CH2-), 3.88 (s, CH3), 4.34 (s, -CH2"),
5.16 (d, J=6Hz, C4-H), 5.35 (dd, J=6,- 9Hz, C3-H),
7.51 (s, γΗ), 9.51 (d, J=SHz, NH), 12.93 (breit S,
NH)
3) Zu einer Lösung von 0,17 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat
in 16 ml 5o%igem Ethanol werden unter Eiskühlung O,o53 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt. Nach 5o min Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird über eine XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,064 g Natrium-
(3R,4R)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-
acetamido7-4-n-butylthio-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten
werden.
IR ν KBr cm"1: 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250,
max
max
1048
NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (t, J=7Hz, CH3), 1.46 (m, -CH2-),
2.76 (t, J=7Hz, -CH2-): 3.84 (s, CH3), 5.14 (d, J=6Hz,
C4-H), 5.32 (dd, J=6, 8Hz, C3-H), 6.90 (ε,γΗ), 7.15
4
(s, NH2), 9.37 (d, J=8Hz, NH)
(s, NH2), 9.37 (d, J=8Hz, NH)
1) Zu einer Lösung von O,4o g (3R,4S)-4-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-2-azitidinon
in 3 ml DMF wird bei - 70° C eine Lösung von 0,424 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,59 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei O° C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,219 g
Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach
0,231 g Natrium(3R,4S)-4-n-Butylthio-3-^2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)
-2-methoxyiminoacetoaInidg7-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
lRvKBr cm"1: 3260, 1765, 1668, 1542, 1260, 1040
NMR (DMSO-Oi6, ppm): 0.88 (m, CH3), 1.48 (m, -CH2")., l.u
(m, -CH2), 3.87 (s, CH3), 4.36 (s, CH3), 4..66 (dd,
J=3, 8HZ, C3-H), 4.80 (d, J=OHz, C4-H), 7.38 (s,
YH), 9.45 (d, J=8Hz, NH), 12.88 (s, NH)
2)ZÜ einer Lösung von 0,18 g Natrium-(3R,4S)-n-Butylthio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-azetidinoh-1-sulfonat
in 15 ml 3o%igem Ethanol werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen.
3U8020 :
- IS/ff -
Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 72, 3) gereinigt,
wonach 0,056 g Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-4-n-butylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
KRt 1
IR vmaxcm ; 3400' 3320' 1765' 1662' 1530, 1270, 1250,
1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 0.89 (111,CH3) , 1.24-1.76(m,-CH2-),
2.68(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 4.62(dd,
J=3,8Hz,C3-H), 4.81(d,J=3Hz,C4-H),
6.66(s, γ"), 7.16(s,NH2),
9.32(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,420 g (3R,4S)-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/"(npropylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon
in 5 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0.39 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,72 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5° C gerührt. Der Reaktionsmischung
werden 0,237 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung in der gleichen
Weise wie in Beispiel 1, wonach O,o85 g Natrium-(3R,4S)
3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/Tn-propylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat
(A) und 0,119 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden.
(A) IR V1^OiT1; 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039
ITIcIX
NMR(DMSO-dg,ppm); 0.97(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-)
3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.93(s,CH3),
4.37(s,ClCH2-), 4.96(dd,J=2,9Hz,C3-H),
5.88 (d,J=2Hz,C4-H) , 7.34(s,YH),
9.58 (broad s,NH)
U3020 ' ;;
KBr" 1
(B) IR vma^cm ; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540,
(B) IR vma^cm ; 3500, 3260, 1773, 1668, 1540,
1270, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm) : 0.96(t,J=7Hz,CH3) , 1.68 (m,-CH2") ,
3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3),
4.35(s,ClCH2-), 5.58 (dd,J=5,9Hz,C3-H) ,
6.16 (d,J=5Hz,C4-H) , 7.18(δ,γΗ),
9.38(d,J=9Hz,NH)
Eine Suspension von 0,128 g Natrium-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(/Tnpropylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat
' und 0,028 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 3 ml
3o%igem Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach der gleichen Verfahrensweise
wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,023 g Natrium-(3R,4S)
-3-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-
4-^Tn-propylthio)thiocarbonyl7thio-2-azetidinon-1-sulfonat
(A) und 0«050 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B)
erhalten werden.
(A) IR vKBrcm~1; 3310, 1775, 1661, 1613, 1520, 1272,
1250, 1048
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 0 . 97(t,J=7Hz,CH3) , 1.68(m,-CH3-),
3.34(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3),
4.90(dd,J=2,9Hz,C3-H), 5.87(d,J=2Hz,
C4-H), 6.60(s,YH), 7.18 (breit s,NH),
9.48(d,J=9Hz,NH)
(B) IR vKBrcm~1; 3310, 1774, 1661, 1612, 1520, 1272, 1250
ΓΠ3Χ
NMR(DMSO-d6,ppra); 0.97(t,J=7Hz,CH3), 1.68(m,-CH3-),
3.3 4(t,J=7Hz,-CH2~) , 3.80 (5,CH3) ,
5.52.(dd,J=5,9Hz,C3-H) , 6 .13 (d/J=5Hz,
C4-H), 6.48 (s,yH), 7.18 (breit s,NH2),
9.28(d,J=9Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon
in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,4 32 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,61 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 4° C fortschreiten. Der
Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der
gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,282 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-/5-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamidgZ-^-azetidinon~1-sulfonat
erhalten werden.
IR V1^CnT1; 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515,
max
1270, 1248, 1180, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 1.11 (t, J='7Hz ,CH3 ) , 1. 23 (d, J=6Hz ,CH3)
3.43(q,J=7Hz,-CH2-), 3.4 0-3.80(m,-CH2-),
3.8 6-4.04(m,-CH2-), 4.46(dd,J=2,8Hz,C3-H),
4.55(dd,J=4,8Hz,-<rH~) , 5.11 (d,J=2Hz,C3-H) ,
5.40(m,"iH"), 8.19(s,CHO), 9.10(d,J=8Hz,NH),
9.36(d,J=8Hz,NH)
2) ZU einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-^D-2-(4-ethyl-2,3
dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S) formyloxybutanamidg7-2-azetidinon-1-sulfonat
in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,57 ml 1N-Salzsäure hinzugegeben
, und anschließend wird 30 min gerührt. Der Reaktionsmischung werden 0,048 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt,
und anschließend erfolgt die Reinigung an einer XAD-II-Säule, wonach 0,036 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-lp-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)
hydroxybutanamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
ο " / ir
O I r J U
KBr — 3
IR vmaxcm ; 343O-33OO, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518,
IR vmaxcm ; 343O-33OO, 2115, 1775, 1705, 1670, 1518,
1275, 1250, 1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.08(d,J=6Hz,CH3) , 1.10 (t,J=7Hz,CH3) ,
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.08(d,J=6Hz,CH3) , 1.10 (t,J=7Hz,CH3) ,
3.42(q;J=7Hz,-CH9-), 3.56(m,-CH0-),
-ru ^ 3.94 (m,-CH2-), 4.00-4.24(m, Y),
4.42(dd,J=2p8Hz,C3-H), 5.15(d,J=2Hz,C4-H),
5.18(s,OH), 8„75(d,J=8Hz,NH) , 9.28 (d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 1,25 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-Ghloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyaminoacetamidg7-2-azetidinon
in 10 ml DMP wird bei - 20° C eine Lösung von 1,25 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 4,66 ml
DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 4° C fortschreiten»
Der Reaktionsmischung werden 0,643 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der
gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,300 g
Natrium- (3R, 4S■) -4- (2-acetamidoethyl) thio-3-/2- (2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg/-2-azetidinon-1-sulfonat
(A) und 0,367 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden,,
(A) IR vKBr cm"1; 3250, 1767, 1660, 1540, 1260, 1038
ΓΠ3.Χ
NMR(DMSO-d6,ppm); 1„85 (s,CH3), 2.86, 3.28(each ra,
-CH2--), 3. 90 (s, CH3), 4.37 (s,ClCH2-) ,
4„68(dd,J=2,8H2,C3-H) , 4.86 (d,J=2Hz,
C4-H) , 7„41(s,yH) , 9.46(d,J=8Hz,NH)
(B) IR V1^81CnT1; 3275, 1763, 1658, 1540, 1270, 1050,
ITl 3.x
1038
NMR(DMSO-d6,ppm); 1,81(3,CH3), 2=86, 3.24(each m,
-CH2-), 3.88(s,CH3), 4.36(s,ClCH2-),
5.18(d,J=5Hz,C4-H), 5.36 (dd,J=5,8Hz,
C3-H), 7.51(s,YH), 9.50(d, J=8Hz,NH)
O ι 4 O
■'■QC2.0
1U
- VK-
2) Zu einer Lösung von 0,200 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)
thio-3-,/2- ^-chloroacetamidothiazol^-
yl)-2-methoxyiminoacetamido7~2-azetidinon-1-sulfonat
(B) in 5ml Wasser werden 0,046 g Natrium-Monomethyldi
thiocarbamat unter Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Reaktiohsmischung
nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beipiel 3 gereinigt, wonach 0,081 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
m"1; 3320, 1762, 1658, 1522, 1270, 1048
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 1.80(s,CH3), 2.82, 3.21 (.jew. m,
-CH2-), 3.84 (s,CH3), 5.17 (d,J=5Hz,C4-H) ,
5.33 (dd,J=5,8Hz,C3-H) , 6.89(s,YH),
7.18(br?it s,NH2) , 7.88 (m,NH) ,
9.40(d,J=8Hz,NH)
Eine Mischung von 0,212 g Natrium-(3R,4S)-4-(2-Acetamidoethyl)
thio-3-/2— (2-chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-metiioxy
iminoacetamido/-2-azetid inon -1-sulfonat und 0,049 g
Natriummonomethyldithiocarbamat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 77 (2) behandelt, wonach 0,037 g
Natrium- (3R, 4S) -4-//T2-Acetamidoethyl) thio/-3-/2- (2-aminothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
KBr 1
IR VmaxCm ; 3310' 1763' 1656' 1528' 1270, 1248,
IR VmaxCm ; 3310' 1763' 1656' 1528' 1270, 1248,
1043
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.80(s,CH3), 2.86, 3.23 ( jew. m,
-CH2-), 3.87(s,CH3), 4.82(d,J=2Hz,
C4-H), 4.64(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.78(s,YH), 9.40(d,J=8Hz,NH)
ι ■ t
1) Zu einer Lösung von 0,552 g (3R,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetainido/-4-cyclohexylthio-2-azetidinon
in 2 ml DMF wird bei -70° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid~DMF~
Komplexes in 2,1 ml DMF hinzugefügt» Man läßt die Reaktion 3o h bei O C fortschreiten» Der R&aktionsmischung werden
0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach dergleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6,
wonach 0,657 g Pyridinium- (3Rr4R)-3^(/2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-cyclohexylthio-2-aze~
tidinon-1-sulfonat erhalten werden»
IR VmaJcm"1; 1780, 1770, 1660, 1525, 1250, 1040
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.88(s,OCH3), 4.36(s,-CH3-),
7.52(s,yHj, 9.44 (dd,J=8Hz,NH)
2) Eine Mischung von 0,45 g des Pyridinium-Derivats,
das in Beispiel 79, 1) erhalten wurde, und 0,104 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat, suspendiert in
5o%igem Methanol, wird 3o min bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend nach der gleichen Arbeitsweise
wie in Beispiel 3 behandelt, wonach 0,113 g Natrium-(3Ry4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyirainoacetamidg7-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden»
IR V^1Cm"1; 1765, 1660, 1620, 1525, 1250, 1045
max
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.84(s,OCH3), 4.24(d,J=5Hs,
C4-H), 5„30(dd,J=5,8Hz,C3-H),
6.92 (s, γΗ), 9.32(d,J=8HzrNH)
1) Die Behandlung von (3R,4S)-3-£2-(2-Chloroacetamido=
thiazol-4-yl)-2-methoxyiminiacetamidg7-4-cyclohβxylthio
31ASG
- ie* -
2razetidinon nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 79,1) liefert Pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR V1^CItT1; 1765, 1670, 1540, 1265, 1045
ΓΠ3.Χ
NMR(DMSO-dg,ppm): 3.90 (s,OCH3), 4.36(s,-CH2-),
4.64 (dd,J=2,8Hz,C3-H) , 4.90(d,J=2Hz,
C4-H), 7.36(s,yH), 9.45(d,J=8Hz,NH)
2) Die Behandlung des in Beispiel 80, 1) erhaltenen Pyridinium-Salzes in der gleichen Weise wie in Beispiel 79,
2) ergibt Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/^-cyclohexylthio^-azetidinon-lsulfonat.
IR vKBrcm"1; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040
max
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.95(s,OCH3), 4.89(d,J=2Hz,C4-H),
7.45(s,yH), 9.50(d,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,54 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidoy-^-fluoro^-
azetidinon in 2 ml DMF wird bei -70 C eine Lösung von 0,70 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,6 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Reaktion 2 d bei 0 C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden
0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel
1, wonach 0,233 g Natrium-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol74-yl)
^-methoxyiminoacetamidoZ^-fluoro^-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
IR V1^cTiT1; 1780, 1675, 1540, 1270, 1040
in ei x
3-14 3 020
ZU einer Lösung von 0,1 g (3R,4R)-3-^5-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido/-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 1 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,11 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,42 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der
Reaktionsmischung werden 0,3 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen
Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,038 g Natrium-(3R, 4R)-3-^5-2-{4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido/-4-methylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
V1; 1765, 1720, 1680, 1520, 1280, 1250,
max
1050
Zu einer Lösung von 0,35 g (3R,4R)-4-t-Butylthio-3- lp-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)
formyloxybutanamidg/-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei
- 20 C eine Lösung von 0.346 g des Schwefelsäureanhy drid-DMF-Komplexes in 1,27 ml DMF hinzugefügt. Die
Mischung wird 2 d bei 5° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,18 g Pyridin zugesetzt, und
anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,27 g Natrium
(3R,4R)-4-t-Butylthio-3-^D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
V1; 3475, 3280, 1760, 1712, 1675, 1520,
max
1275, 1250
NMR(DMSO-dg,ppm) ; 0.88(111,CH3), 1.11 (t,J=7Hz,CH3) ,
1.20-1.66(m,CH3,-CH2-), 2.74(1,J=VHz7
-CH2-), 3.42(q,J=7Hz,-CH2-), 3.60(m,
-CH--), 3.94 (m,-CH--), 4.67(dd,J=4,
—pw— —PR—
8Hz, T ), 5.06-5.40(m,C3-H,C4-H, , ),
8.16(s,CHO), 9.11(d,J=8Hz,NH), 9.37 Cd,J=8Hz,NH)
Zu einer Lösung von 0,45 g £3S ,4R) -4-Azido-3-i/D-2-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamidg/-2-azetidinon
in 4 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2,1 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,29 g Pyridin zugesetzt, und anschließend
erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispie 1, wonach 0,12 g Dinatrium-(3S/4S)-4-Azido-3-//D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1
-yl—carboxamido) ^-phenylacetamidoJ-^-azetidinon-1 sulfonat
erhalten werden.
IR V1^OiT1; 3470, 330O7 1770, 1660, 1520, 1245, 1050
nicix
NMR(DMSO-dg,ppm) : 3.30(m,-CH3-), 3.70 (m,-CH^-),
NMR(DMSO-dg,ppm) : 3.30(m,-CH3-), 3.70 (m,-CH^-),
5.12 (.dd,J=5,8Hz,C3-H) , 5 .35 (d, J=5Hz,
C4-H), 5.54 (d,J*8Hz,"?"")# 7.20-7.60
(m, arom H), 9.07(d,J=8Hz,NH), 9.24
' (d,J=8Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,45 g (3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^-ipropylthio-2-azetidinon
in 5ml DMF wird bei - 2ü° C .eine Lösung von 0,48 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
3 1 Λ8O2O
ntt
in 1,82 ml DMF hinzugefügt. Man läßt die Mischung 2 d
bei 5 C stehen. Der Reaktionsmischung, werden 0,25 g Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung
nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,4 5 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido?-4-i-propylthio.
2-azetidinon-1-sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm~1; 3260, 2950, 1768, 1668, 1542, 1250,
max
1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.19, 1. 26(jew. d,J=6Hz,CH3),
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.19, 1. 26(jew. d,J=6Hz,CH3),
3.3(m,-CH(), 3.88(s,GH.), 4 .35 (s ,ClCH,-),
5.24(d,J=5Hz,C4-H), 5.39(dd,J=5,9Hz,
C3-H), 7.48Cs, γΗ), 9.43(d,J=9Hz,NH)
2) Eine Lösung von 0,275 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido?-
4-i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat und 0,068 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 5 ml 4o%igem Methanol
wird 2h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie
in Beispiel 3, wonach 0,077 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4~i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden.
KRt* — 1
IR v„f^cm ; 3310, 1761, 1663, 1618, 1525, 1240, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.20, 1.26 (jew. d,J=6Hz,CH3),
3.3(m,-CH<), 3.84(s,CH3), 5.22 (d,J=5Hz,
C4-H),5.36(dd,J=5,9Hz,C3-H), 6.88(s,
YH) , 7.15(breit s, NH3), 9.33 (d, J=9Hz,
NH)
Zu einer Lösung von 0,26 g (3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~4-ipropylthio-2-azetidinon
in 2 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von o,28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komlexes
in 1,1 ml-DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
0,145 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die
Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, wonach 82 mg.Pyridinium-(3R,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
-2—methoxyiminoacetamido _7~4-i-propylthio-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden. Zu einer Lösung dieses Produktes in 10 ml 50%igem Methanol wird Natriumhydrogencarbonat gegeben, um den pH der Lösung
auf 7 einzustellen. Der Mischung werden 0,08 g Natriummonomethyldithiocarbamat zugesetzt, und die Mischung
wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie
in Beispiel 3, wonach Natrium-(3R,4S)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamido/^-i-propylthio^-
azetidinon-1-suLfonat erhalten wird.
IR ν
max
3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045
NMR(DMSO-dfi,ppm); 1.20, 1.28 (jew# d,J-6Hz,
3.84(s,CH3), 4.60(dd,J=2,9Hz,C3-H),
4.89(d,J=2Hz,C4-H), 6.67 (s
7.16 (breit s, NH3), 9.34(d,J=9Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidg/-^- (ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon
in 3 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,41 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,53 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
ο 1 / ο η Ο η
J ; 4 υ U Z U
J ; 4 υ U Z U
4(9
O,212 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die
Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,35 g Natrium-(3S,4R)-3-^2- (2-Chloroacetamidothiäzol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(ethoxycarbonyl)
methoxy-2-azetidinon-i-sulfonat erhalten werden.
IR vf^cin1; 3400, 3250, 1772, 1740, 1670, 1540,
ITt ei X
1262, 1042
NM-R (DMSO-dg, ppm) ; 1. 20 (t, J=7Hz ,CH3) , 3.87 (3,CH3)
4.15(q,J=7Hz,-CH2-) , 4.3 3 (sr*CH2-),
4.45(ABq,J=24,39Hz,-CH2-), 5.18(dd,
J=5,9Hz,C -H), 5.38(d,J=5Hz,C4-H),
7.63(SrY") , 9.43 (d,J=9Hz,NH) ,
12.80(br eit s,NH)
2) Zu einer Lösung von 0,20 g des SuIfonat-Derivats,
das vorstehend in 1) erhalten wurde, in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Chromatographie an
einer XAD-II-Säule unter Eiskühlung liefert 0,053 g
Natrium- (_3S , 4R) -3-^2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-4-(ethoxy-carbonyl)methoxy-2-azetidinon-1-
sulfonat.
IR V037Cm"1; 3400, 3320, 1772, 1735, 1665, 1522,
1270, 1238, 1128, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm)? 1.22 (t,J=7Hz,CH3) , 3.82(3,CH3),
4.14 (q,J=7Hz,-CH2-) , 4.48 (s,-CH2-) ,
5.15(dd,J=5,8HZ,C3-H), 5.36 (d,J=5Hz,
C4-H), 6.97(S,>H), 7.10(s,NH2),
9.29(d,J=8Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyl
oxybutanamido/2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei - 20° C
eine Lösung von 0,433 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,62 ml DMF hinzugesetzt. Die Mischung wird
2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt
die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,202. g Natrium-t- (3S, 4S) -4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido/-2-azetidinon-1-sulfonat
erhalten werden. v-^cm"1; 3450, 1770, 1708, 1670, 1515, 1275,
Hid .Λ.
1185, 1048
NMR(DMSO-dg,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1.24(d,J=6Hz,
NMR(DMSO-dg,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1.24(d,J=6Hz,
CH3), 3.41(q,J=7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH3-),
3.93(m,-CH2-), 4.64(dd,J=O ,9Hz,~?Η~),
5.08 (dd,J=5,8Hz,C3-H) , 5.37 (m,"^") ,
5.43(d,J=5Hz,C4-H), 8.17(s,CHO), 9.10
(d,J=8Hz,NH) , 9.36 (d,J=9Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 0,15 g des Sulfonat-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,36 ml 1 N HCL hinzugefügt. Die
Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend werden 0,072 g Natriumhydrogencarbonat dazugegeben.
Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert 84 mg Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-3-(S)
hydroxybutanamido7-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR iaxCm"1; 3440' 3300' 1772' 1705' 1670, 1510,
1270, 1192
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1.14(d,J=6Hz,
CH3), 3.42 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH3-),
3.92(m,-CH2-), 4.07(mf"?H"), 5.13(dd,
J=5,8Hz,C3-H), 5.40(d,J=5Hz,C4-H),
8.78(d,J=8Hz,NH.) , 9 . 24 (d, J=8Hz ,NH)
020
Unter Einsatz von 0,40 g (3S,4S)-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-iriethoxyiminoacetamido?-^- (ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon
liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 88, 1) 0,07 g Natrium-(3S,4S)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-4-(ethoxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-1-sulfonat.
cni1; 3420, 1772, 1738, 1668, 1640, 1270,
IUcIX
1230, 1035
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 1.21 (t, J=7Hz,CH3) , 3. 90 (5.,CH3) ,
4.13(q,J=7Hz,-CH0-), 4.36(ε,-ΟΗ--),
4.49(s,-CH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3-H),
5.23(d,J=2Hz,C4-H) , 7.42(s,YH),
9.38 (d,J=8Hz,NH)
1) Zu einer Losung von 0,262 g (3S,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,287 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,07 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmis.chung
werden 0,15 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie
in Beispiel 1, wonach 0,254 g Natrium-(3S,4R)-3-^2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamidgj·^-
methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.
IR /317Cm"1; 3230, 1770, 1675, 1540, 1260, 1045
max
vj ι -4 υυΖυ ; :--;-- - - - -
AU
-VPL-
2) Zu einer Lösung von 0,158 g des SuIfonat-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml Wasser werden unter Eiskühlung 43 rag Natrium-Monomethyldithiocarbamat
hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur 'gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung
nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 78 mg Natrium-(3R,4R)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-methoxy-4-methy1thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
IR V1331OiT1; 1773, 1670, 1620, 1525, 1250, 1050
max
Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R) -4-AzIdO-S-^S-(4-ethyl^^-dioxo-i-'piperazincarboxamido)
-4-pentinamido/-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 70 C eine Lösung von 0,47 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
1,76 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,244 g
Pyridin zugesetzt und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise .wie in Beispiel 1, wonach
0,297 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-^2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)
^-pentinamido/^-oxoazetidin-i-sulfonat
erhalten werden.
IR v^cm1; 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510,
IHdX
1280-1240, 1048
NMR (DMSO-d6, ppm): 1.10 (t,J=7Hzf CH3) , 2. 70. (m-,-CH3-) ,
2.84(m,HCS), 3.41(q,J=7Hz,-CH2-), 3.57(m,-CH2-),
3.92(m,-CH2-), 4.53(m,-CH-), 5.09, 5.13(jew. dd,J=5,
8Hz,C3-H), 5.44, 5.47(jew. dd, J=5Hz,C4-H)7 8.99, 9.02
(jew. d,J=8Hz,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH)
3020
Zu einer Lösung von 1 ,0 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/D-2-(4-ethyl-2
,3-dioxo-1-piperazincarlx)xamido)-2-phenylacefcamido7-2-oxoazetidin
in 5 ml DMP wird bei - 70° C eine Lösung von 0,90 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 3,4 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
0,470 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in
Beispiel 1, wonach 0.402 g Natrium- (3R, 4R) -4-.(2-Acetamidoethylthio)-3-/D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido}-2-phenylacetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(A) und 0,132 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren (B)
erhalten werden.
(A) IR V15131Cm"1: 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272,
max
1243, 1042
NMR (DMSO-d6): 1.08(t,J=7Hz,CH3), 1.78(s,CH3),
3.4 0(q,J=7Hz,-CH2-), 5 . 05 (d ,J=5Hz ,C4-H) , 5 .26 (dd,J=5, 8Hz ,
C3-H), 5.58(d,J=8Hz,~CH~), 9 . 27 (d,J=8Hz ,NH) , 9 .79 (d,J=8Hz ,
NH) (ppm)
(B) IR vj^cm \· 3290, 1765, 1710, 1670, 1503, 1250,
1185, 1043
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.09 (t,J=7Hz,CH3), 1.7B(s,CH3),
3.40(q,J = 7Hz,-CH_-), 4.57 (dd,J=3,8Hz,C,-H), 4.70 (d,J = 3Hz,
-PH—
C4-H), 5.43(d,J=8Hz, , ), 9.32 (d,J=8Hz,NH), 9.77 (d,J = 8Hz,
C4-H), 5.43(d,J=8Hz, , ), 9.32 (d,J=8Hz,NH), 9.77 (d,J = 8Hz,
NH)
Beispiel 9 3
Beispiel 9 3
1) Zu einer Lösung von 0,60 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidg7-2-oxoazetidin
in 4 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,814 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,04 ml DMF
3140020
31
hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,422 g Pyridin
zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1,
wonach 0,571 g Natrium- (3S,4S) -^Azido-B-/!?- (2-formamidothiazol-4-yl)-^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin
-1-sulfonat erhalten werden.
KRt* — 1
IR VmaxCm ? 3480' 3280' 2112' 1775' 16.60, 1540, 1280,
1242, 1053
NMR (DMSO-dg,ppm); 3.90(s,CH3), 5.21(dd,J=2,8Hz,C3-H),
5.45(d,J=5Hz,C4-H), 7.42(3,γΗ), 8.50(s,CHO), 9 . 50 (d,J=8Hz
NH), 12.55(s,NH)
2) Zu 0,25 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend
in 1) erhalten wurde, werden 1,7 ml 1 N HCL und 2 ml Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird 2,5 h bei
Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 0,144 g Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlung zugesetzt, wobei
sich Kristalle abscheiden, die durch Filtration gesammelt werden und 0,074 g (3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonsäure
ergeben.
m"1; 3395, 2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.95 (s,CtU), 5.18(dd,J=5,8Hz,C3-H),
5.51(d,J=5Hz,C4-H), 7.0Ks, T), 9 . 62 (d,J=8Hz,NH)
Beispiel 94
1) Zu einer Lösung von 0,774 g 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-/~i/2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imidazolidin-1-yl/carboxamido/acetamido/-2-oxoazetidin
in 7 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,54 g des Schwefelsäure-Anyhdrid-DMF-Komplexes in 2,03 ml
DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5° C stehen gelassen.
Der Reaktionsmischung werden O,280 g Pyridin züge-
Q ■"! ' ο η ο Π
ο ι ir υ U Z U
setzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach
0,107 g Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-i/2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)2-/~^2-oxo-3-(thiophen-3-aldoimino)imidazolidin-i-yl/carboxamido/acetamidoy-2-oxoazetidin~1-sulfonat
(eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.
IR vKBr cm"1 ; 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228,
ΓΠ3.Χ
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.80(3,CH3), 4.34 (s,ClCH2-), 5.10(dd,
J=5,8Hz,C3-H), 5.51, 5.64 (jew·. d,J=8Hz ,~CH~) , 7.19,
7.25 (jew.- s, γΗ) , 7 .4-7 . 65 (m,arom H) , 7.85, 7.89(jew.. s,
=CH-), 8.92, 9.02 (jew. d,J=8Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 80 mg des Sulfonat-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 4 ml Wasser werden 14 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter
Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgt die Reinigung
nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 24,3 mg Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)
-2-^"/2-OXO-S- (thiophe"n-3-aldoimino)
imidazolidin-i-yl^carboxamidoZacetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonat
(eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.
IR vKBrcm"1; 3300, 1760, 1720, 1660, 1510, 1268,
max
1225, 1043
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.79, 1.81 (jew. s,CH3), 3.83(breit.,
-CH2-), 4.62(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.83 (d,J=2Hz,C4-H),
5.12(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.30(d,J=5Hz,C4-H), 5.40, 5.43
(jew. d,J=SHz,"9H"), 6.54, 6.62 (jew. s,YH), 7.4-7.65
(m, arom H), 7.86, 7.89(jew. s,=CH-), 8.84, 8.88 (jew.
d,J=8Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,43 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)
thio-3-^2- ^-chloroacetamidothiazol-^-yl) -2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl·)ethoxyimino/-acetamido/-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 2 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung
werden 0,5 g Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird
in 4 ml Methanol aufgelöst; danach werden 0,6 g Tetran-butylammoniumfluorid
zugegeben, und anschließend wird eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,63 g Tetran-butylammonium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoethyl)thio-3-
£2-(2-chloroacetamidothiazol-4-y1-2-^1-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
2) Zu einer Lösung von 0,62 g des Chloroacetyl-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,09 6 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
in 0,3 ml Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird 15 min bei 25 C gerührt. Der Mischung
werden 0,6 g Tetra-n-butylammoniumfluorid zugesetzt,
und die Mischung wird 3o min bei 25 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt,
und der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und anschließend mit Wasser (5 χ 5 ml) extrahiert.
Zu den vereinigten Extrakten werden 8 ml Dowex 50W-H -Typ-Ionenaustauschharz gegeben, und die Mischung
wird 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert,
und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
co2O
(1 -carboxy-1-methylethoxyimino) -acetamido/^-oxoazetidin-1-sulfonsäure
erhalten werden.
IR v^W1; 1765, 1630, 1540, 1260, 1040
max ■ . _ „.
NMR(DMSO-d6,ppm)? 1.50(s,CH3), 1.80(s,COCH3), 2.84
(t,J=6Hz,-SCH2-), 3.22(m,-CH2-), 5.21(d,J=4Hz,C4-H),
5.34(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.10(s,YH), 7.80-8.00(m,NH),
9.38(d,J=8Hz,NH)
1) Zu einer Lösung von 0,58 g (3R,4R) ^-Methylthio-S-/2-(2-trimethylaminothiazol-4--yl)-2-^T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamidg7-2-oxoazetidin
in 2 ml DMF werden 0,6 g Tetra-n-butylamitionium
fluorid hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min gerührt. Anschließend wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in
2 ml DMF aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2 ml DMF
bei - 70 C hinzugegeben, und diese Mischung 2 d bei O C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
0,5 g Pyridin zugesetzt, und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in
50%igem Methanol aufgelöst, und 1o ml Dowex 50W-H Typ
Ionenaustauschharz werden dazugegeben; anschließend wird 30 min gerührt. Die Mischung wird filtriert, und
zu dem Filtrat wird.Natriumhydrogencarbonat gegeben, um
den pH der Lösung auf 6,5 einzustellen. Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert
0,24 g Dinatrium-(3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxylate-1-methylethoxyimino)
acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IRv^V1; 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050
max
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.38(s,CH3), 1.45(s,CH3), 2.14 (s,SCH3),
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.38(s,CH3), 1.45(s,CH3), 2.14 (s,SCH3),
5.03(d,J=4Hz,C4-H) , 5 .30 (dd,J=4 , 8Hz ,C3-H) , 6.70(s,y ),
7.20-7.45(m, arom H), 8.70(breit s,NH), 11.04(d,J=8Hz,NH)
Ο1ΛΩ020
Ι4ύ
2) Zu einer Lösung von 0,19 g des Sulfonat-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde in 3 ml 50%igem Methanol werden 0,5 ml 1 NHCL hinzugegeben, und die
Mischung wird 3 h bei 25 C gerührt. Beim Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck scheidet sich Tr iphenylcarbinol
aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-Il-Säule gereinigt,
wonach 0,09 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)
-2- (1 -carboxy- 1-methylethoxyimino) acetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
erhalten werden.
IR vKBrcm 1; 1760, 1630, 1540, 1260, 1040
max
NMR(D-O,-(äußerer Standard,ppm); 1. 64 (s,CH3), 2.35 (s,
SCH3), 5.50(d,J=5Hz,C4-H) , 5 . 60 (d ,J=SHz ,C3-H) , 7.30(s,y ).
Beispiel 97 .
1) Zu einer Lösung von 0,710 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^- (2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird bei - 20° C eine Lösung von 0,77 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 3 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
0,40 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1,
wonach 0,332 g Natrium-3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)
^-methoxyiminoacetamido/^- (2-formamidoethyl) thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.
IR v^ficm ; 3450, 3250, 1761, 1660, 1535, 1250, 1042
ITi clX
NMR(DMS0-d6,ppm); 2.8-3.1(m,-CH3-), 3.5-3.8(m,-CH2-),
3.90(s,CH3), 4.38(s,ClCH2-), 4.75(dd,J=2,8 Hz,C3-H trans),
5.02 (d,J=2Hz,C4-H trans)', 5 .34 (dd,J=5, 8Hz7C3-H eis),
7.42,7.52(jew. s, γΗ) , 9 . 46 (d,J=8Hz,NH) , 8.74(s,CHO)
i · '■ _- U
2) Eine Lösung von 0,273 g des Sulfonat-Derivats,
das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, und 0,064 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 2 ml Wasser wird
1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach
0,110 g Natrium-3-/2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(eine !Mischung der eis- und trans-Isomeren)
erhalten werden.
IR vKBrcm~1; 3430, 3310, 1766, 1660, 1522, 1240, 1052
ITlclX
- NMR(DMSOd6, ppm-) ; 2 .7-3 . 0 (m,-CH2-) , 3.86 (s,CH3)
5.00(d,J=2Hz,C4-H trans), 5 . 24 (d,J=2Hz,C3-H trans),
5.25(d,J=5Hz,C4-H eis), 5.28(dd,J=5,8Hz,C3-H eis),
6.78, 6.96(jew. s,^11), 8.69, 8.70 (jew. s,. CHO), 9.38
(d,J=8Hz,NH).
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-,/2-(2-chloroacetamido
)-2-methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei - 20° C
eine Lösung von 0,29 9 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 1,17 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0° C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden
0,154 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung in der gleichen Verfahrensweise wie in
Beispiel 1, wonach 0,071 g Natrium-(3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-/2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido7-2-oxoazetidin-1-s-ulfonat
erhalten werden. IRV^cm"1: 3470, 3280, 1768, 1660, 1620, 1545, 1260,
ill ei X
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.98(s,CH3)f 3.88(3,CH3), 4.36 (s,-CH2-)
5.11(d,j=5Hz,C4-H) , 5.32 (d,J=8Hz,S>=) , 5 .36 (dd, J=5 ,8Hz ,
C3-H), 6.97(dd,J=8,10Hz,=C"), 7.48(s,-flH), 9.42(d,J=8Hz,NH),
9.49(d,J=IOHz,NH).
HCO2Q
1) Zu einer Lösung von 1,4 g 3-/2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-/2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoethyl)thio7~2-oxoazetidin
in 10 ml DMF wird bei -" 20 C eine Lösung von 1,37 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 4.13 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4 C stehen gelassen. Der
Reaktionsmischung werden 0,76 g Pyridin zugesetzt, und anschließend erfolgt die Reinigung nach der gleichen
Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 1,1 g Natrium-3-/2- (2-Chloroacetamidothiazol-4-yl) -2-inethoxyiminoacetamido/-4-/2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoethyl7thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
(eine Mischung der eis- und transisomeren) erhalten werden.
IR V1531Cm"1; 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1656,
max
1510, 1344, 1250, 1038
2) 0,688 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend
in 1) erhalten wurde, und 0,142 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat
werden in einer Mischung von 4,5 ml DMF und 0,3 ml H-O aufgelöst, und die Mischung wird
5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der. Rückstand wird entsprechend
der Arbeitsweise von Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,324 g Natrium-(3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-i/2-(p-nitrobenzyloxyearboxamido)
ethyl/thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden.
IR v^^cm"1; 3320, 1765, 1708, 1670, 1608, 1517, 1347,
TTl σ. Χ
1250, 1048
NMR(DMSO-dg,ppm); 2.7-3.0(m,-CH2~), 3.1-3.5(m,-CH2-),
3.84(s,CH3), 5.18(s,-CH2-), 5.24(dfJ=5Hz,C4-H), 5.30
(dd,J=5,8Hz,C3-H) , 6.89(s,YH), 7.60, 8.20(jew. d,J=9Hz,
arom H), 9.39(d,j=8Hz,NH).
s: -',C020 I ji.:.- 'j \-: ;--: "
AH
- we -
3) 0,257 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend unter 2} erhalten wurde, werden in einer Mischung von
6 ml THF und 4 ml einer Pufferlösung (pH 7) aufgelöst; nach Zugabe von 0,250 g iO%iger Palladium-Kohle wird
die Mischung 30 min im Wasserstoff-Strom gerührt. Der
entstandene Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des THF eingedampft, und anschließend
durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,10 g (3R,4R)-3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-4-(2-aminoethyl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
IR v^cm"1; 3310, 3200, 1769, 1660, 1610, 1525, 1240,
max
1040
1040
NMR(DMSO-dg,ppm); 2.8-3.3(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), ^
5.23(d,J=5Hz,C4-H), 5.32 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.86(s,Y ),
7.13 (breit s,NH2), 7 .76 (b^it 3,NH3) , 9.40(d,J=8Hz,NH).
Zu einer Lösung von 0,144 g (3R,4R)-4-(2-acetamidoethyl)
thio-3-^2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(1-natriumtetrazol-5-yl)methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin
in 1,5 ml DMF wird bei - 20 C eine Lösung von 0,285 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes
in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugesetzt, und anschließend
erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(tetrazol-5-yl)methoxyiminoacetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
m"1; 1765, 1655, 1545, 1270, 1050
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.83(s,CH3), 5.18(d,J=5Hz,C4-H),
5.30(s,-CH2-), 5.36(dd,J = 5,8Hz,C3-H) , 7.46(S,^),
8.1-8.35(m,NH), 8.52 (s,CHO), 9.98(d,J=8Hz,NH).
2148020
1) Zu einer Lösung von 1,085 g (3S ,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin
in 3 ml DMF wird eine Lösung von 1,225 g SO-.-DMF-Komplex
in 4,8 ml DMF. unter Rühren bei - 70° C hinzugefügt, und die Lösung wird 6o h bei O C stehen gelassen. Nach
Zusatz von 0,632 g Pyridin wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird
in einer Lösung von0,220 g Tetra-n-butylammoniumchlorid
in 10 ml Dichloromethan aufgelöst. Die erhaltene Mischung wird an einer Silicagel-Säule /unter Elution mit Ethylacetat:
Chloroform: Methanol (4:4:1)_/ chromatographiert, wonach 2,300 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat
erhalten werden.
iRucm"1; 2110, 1780, 1720, 1670, 1250
NMR (CDCl3,ppm); 0.03(5,Si(CH3J3), 0.90(t ,J=6Hz,CH3) .
2.10-2.80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH2"), 4.20(tfJ=8 Hz,
-CH2O-), 4.90(d,J=4Hz,C4-H), 5.20(dd,J=4,8Hz,C3-H),
6.20(d,J=8Hz,NH)
2)Eine Mischung von 1,185 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R) 4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat,
0,500 g 1o%iger Palladium-Kohle, 0,500 g Essigsäureanhydrid und 10 ml Ethylacetat wird 2 h bei
Raumtemperatur im Wasserstoff-Strom gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird an einer Silicagel-Säule
/unter Elution mit Ethylacetat:Chloroform:
Methanol (4:4:1)_/ chromatographiert, wonach 0,432 g Tetran-butylammonium-
(3S,4S) -4-acetamido-3- (2-r trimethylsilylethoxycarboxamido)
-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
ι -, ■: ο 2 o
IR vmaxcin : 1780' 1720' 1670' 1530, 1250
NMR(in CDCl3,ppm); 0.03(3,Si(CH3J3), 0.90(t,J=6Hz,CH3),
2.00(3,COCH3), 2.10-2.80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH2-),
4.20(t,J=SHz,-CH2O-), 4.70(m,C4-H), 5.10(m,C3-H),6.00
(d,J=8Hz,NH), 6.80(d,J=8Hz)
Zu einer Lösung von 0,80 g (3S,4R)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino7acetamido7~2-oxoaze-
tidin in 4 ml DMF werden 0,505 g des Schwefelsäure-
anhydrid-DMF-Komplexes in 1,93 ml DMF bei.- 20 C hinzugefügt,
und die Reaktion wird 2 d bei 0° C fortschreiten gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,26 g Pyridin
und Diethylether zugesetzt, und dann wird in der Weise von Beispiel 1 aufgearbeitet. Die vorgenannte
Verfahrensweise liefert 0.673 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-/T-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxycarbony1)ethoxyimino7acetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonat.
IR V^1Cm"1; 3380, 2115, 1778, 1728, 1676, 1512, 1282,
max
1245, 1050
1245, 1050
NMR(DMSO-dg,ppm) ; 0.05(3,CH3), 0 . 95 (t,J=8Hz,-CH2-) ,
4.13(t,J=SHz,-CH,-), 5.14 (dd,j=5,8Hz,C3-H), 5.44(d,J=5Hz,
C4-H) , 6.70 (s, ^) , 7.15-7.53 (ra, aroin H) , 8.73(s,NH),
9.08(d,J=8Hz,NH)
(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2- (2-anünothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido7~2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
wird in einer Menge von 250 mg (Potenz) in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben. Die Ampulle
wird unter Vakuum (67 mbar;50 inmHG) verschlossen.
ΛίΗ
(3R,4R)-4-Methylthio-3-/2-(2-aminothaizol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
(500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben,
die danach verschlossen wird.
Cefotiam (250 g) und (3R,4R)-4-Methylthio-3-^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)
acetamido7-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (250 g) werden miteinander unter aseptischen Bedingungen vermischt,
und die Mischung wird in Mengen von jeweils 25o mg (Potenz) pro Ampulle in sterile 12 ml-Ampullen gegeben.
Die Ampullen werden danach unter Vakuum (67 mbar; 5o mmHg) verschlossen.
Natrium- (3R, 4R) -3-</2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidg7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonat
wird in einer Menge von 250 mg (Potenz) in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben.
Natrium-(3R,4S)-3-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-^-phenylthio^-oxoazetidin-1
-sulf onat (500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben, die danach
verschlossen wird.
Claims (17)
1. Verbindung der Formel
R1-
n
SO3H
SO3H
in der R. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte
Amino-Gruppe, X.Wasserstoff oder Methoxy und R/ Acido, Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder
eine Gruppe der Formel -ORn, 9 oder -S-S-R,
ist (R5 bezeichnet einen organischen Rest, und η ist
0,1 oder 2), oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Ester dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1
(1) eine Gruppe der Formel : ^
R6-CO-NH-, /
in der Rg ein niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes
Benzoyl ist,
(2) eine Gruppe der Formel:
R7-NH-CH-CO-NH-R9
in der R7 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter
Aminosäurerest, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe Rg-(CH2) --CO- /worin R„ Wasserstoff, eine gegebenenfalls
substituierte heterocyclische Gruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes
niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, ein niederes Alkylthio,Carboxyl oder Carbamoyl
und n. 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die
vt -(CH2) --Gruppe substituiert sein kann/, eine Gruppe
Rg 1
λ ^N-CO- /worin Rn, und RfilI gleich oder verschieden
sein können und jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcarbamoyl, ein gegebenenfalls substituiertes
Phenylcarbonyl oder Sulfo sind7 oder eine Gruppe Ro11, -SOp- /worin Ron 1 ein gegebenenfalls substituiertes
niederes Alkyl ist/ und R„ Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein Cycloalkenylen, ein gegebenenfalls
substituiertes oder"durch eine Alkylen-Gruppe unterbrochenes Heterocyclus-Carbonylamino ist,
. (3) eine Gruppe der Formel
j R10-R11-CO-NH-,
j R10-R11-CO-NH-,
worin R10 eine Gruppe R12-C-
N-X'-R13
^worin X1 Sauerstoff oder Schwefel, R12 eine gegebenenfalls
substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R .., Wasserstoff, ein gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe
-R14-R15 (worin R14 ein niederes Alkylen oder niederes
* Alkenylen und R1g Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester
j oder eine heterocyclische Gruppe ist) ist/ und R11 eine
314802Q
einfache Einfach-Bindung oder eine Gruppe CO-NH-CH-
R16
(worin R16 ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist),
(4) eine Gruppe der Formel:
-L18 ' ■ ^
/VCH-CO-NH- Λ
R17
in der R17 Hydroxyl, Hydroxysulfonyl, Carboxyl, gegebenenfalls
substituiertes Sulfamoyl, SuIfο, gegebenenfalls
substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Formyloxy, Phthalimido, Azido oder Halogen und R18 Wasserstoff,
ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl ist, oder
(5) eine Gruppe der Formel
R19-R20-CH2-CO-NH-,
in der R1g Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes
Alkenylen oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und R2- eine einfache Einfach-Bindung
oder -S- ist,
ist.
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Gruppe der Formel R10-R11-CO-NH-ISt, in der
R10 eine Gruppe r -C-
12 N-X'-Ri3
314802Q1
^worin X1 Sauerstoff, R12 eine gegebenenfalls substituierte
heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R13 Wasserstoff, gegebenenfalls
substituiertes .Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe
-R14-R11- (worin R14 ein niederes Alkylen oder ein
niederes Alkenylen und.R1- Carboxyl oder ein von
diesem abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist) ist7und R11 eine einfache Einfach-Bindung
oder eine Gruppe CO-NH-CH-
16 (worin R1fi ein niederes Alkyl,
ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist)ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 lt dadurch gekennzeichnet,
daß R1 eine Gruppe der Formel R -c-CONH-
12 II
N-O-R14-R15
ist, in der R12 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische
Gruppe, R14 ein niederes Alkylen und R15 Carboxyl
oder ein davon abgeleiteter Ester ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R4 Acido, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
-OR5, -S-R5, O5 oder -S-S-R5
(O)n ~PvX)R5
ist, in der R5 eine Kohlenwasserstoff-Gruppe, die gegebenenfalls
durch ein niederes (C1-^)-Alkylcarbonylamino oder
ein niederes (C,3)-Alkylthio substituiert sein kann, und
η = 0 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kohlenwasserstoff-Gruppe eine geradkettige oder verzweigte (C .)-aliphatische
Gruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die gegebenenfalls acylierte Amino-
Gruppe eine niedere (C, ,) -Alkylcarbonylamino-, "*
Mono- oder Di- niedere (C._.)-Alkylamino-Gruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß X Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß diese Verbindung 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)~2-methoxyiminoacetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
Ίο. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß diese Verbindung 3-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/Ti-carboxy-1-methylethoxy)-imino7acetamido7-4-methylthio-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung 4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(1-carboxy-1-methyläthoxyiming/acetamidg/-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung 4-Azido-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/Ti-carboxy-1-methylethoxy)iming7acetamidg7-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
13.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
in der R1 eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte
^ Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R. Acidoy
ein Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe
oder eine Gruppe der Formel -or , -S-R O O<^er-S-S-R
A5'^
ist, worin R1- ein organischer Rest und η O, 1 oder 2
ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel y
NH
in der R2 eine acylierte oder geschützte Amino-Gruppe ist
und X und- R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, der Sulfonierung und erforderlichenfalls, wenn R2 eine
geschützte Amino-Gruppe ist, einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Ausgangsverbindung silyliert ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer VErbindung der Formel x r.
R3
) N
in der R-. eine acylierte Amino-Gruppe, X Wasserstoff
oder Methoxy und R Acido, Halogen, eine gegebenenfalls
3H8020
.J-
acylierte Ämino-Gruppe oder eine· Gruppe der Formel
5'
-OR5,. 0
ist, worin Rn. ein organischer Rest und η 0,1 oder 2
ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel χ
NH -'R
Γ4
SO0H
in der X und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben, acyliert wird.
16. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel
R1-
0 SO3H t
in der R.. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte
Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R. Acido, Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder
eine Gruppe der Formel -ORc, -S-Rc, Q oder -S-S-Rc
\)R5
(R1. bezeichnet einen organischen Rest, und η ist 0, 1
öder 2) ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.
17. Zusammensetzung mit ß-Lactamase-Hemmwirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel X ~
31A8020
in der R. eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte
Amino-Gruppe, X Wasserstoff oder Methoxy und R, Acido,
Halogen, eine gegebenenfalls acylierte Amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -or,- , -S-R1., ό oder -S-S-R1-
5 bezeichnet einen organischen Rest, und η ist 0, 1
oder 2) ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.
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