SU1597098A3

SU1597098A3 - Способ получени гетероциклических карбоксамидов

Info

Publication number: SU1597098A3
Application number: SU874202446A
Authority: SU
Inventors: Джеффри Браун Фредерик; Квонг Йи Йинг
Original assignee: Ай-Си-Ай Америказ Инк (Фирма)
Priority date: 1986-04-15
Filing date: 1987-04-14
Publication date: 1990-09-30
Also published as: DK190587D0; KR870010010A; DK190587A; AU602515B2; JPS638369A; HUT43819A; EP0242167B1; ES2038172T3; PL265151A1; JPH0768211B2; DE3774749D1; GR3003209T3; AU7139387A; GB8707051D0; IL82126A0; CN87103504A; PL153341B1; NO871588L; PT84681A; IE60013B1

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени соединений общей ф-лы I @ где R 1-H

R 2-C 3-C 8-циклоалкил-C 1-C 6-алкил

R 3-L-P, при L-C 2-C 3-алкилен или винилен, P-C 1-C 4-алкилкарбамоил, ди(C 1-C 4)-алкилкарбамоил, CN, морфолинокарбонил, пирролидинокарбонил

R 4-C 1-C 4-алкокси

R 5-фенил, фенил-C 1-C 4-алкил

A=-CH- или -N=, которые могут быть использованы в медицине дл лечени заболеваний, при которых вовлекаютс лейкотриены, например аллергические нарушени . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III в присутствии дегидратирующего средства. Новые соединени @ малотоксичны и про вл ют активность при концентраци х 1-10 нмоль [против 100 нмоль в известном случае], где M-карбоксигруппа

R 1-R 5 указаны выше. 1 табл.

Description

Изобретение относитс к новым производньм гетероциклических карбоксамидов , которые могут быть использованы при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений, таких как астма , воспалительные заболевани , состо ни эндотоксического или травматического шока.

Цель изобретени - синтез новых более активных соединений - антагонистов лейкотриенов ,

Пример 1, (К-циклопентилметилкарбамоил )-3-С2-(N-метилкарбамоил )-этилЗиндол-1-илметил 4-3-метоксибензойна кислота.

Смесь 4-Сб-(Ы-циклопентилметил- карбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)

индол-1-илметилЗ-3 метоксибензойной кислоты (0,3 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,07 г) объедин ют в. емкости под давлением вместе с конденсированным метиламином (75 мл). Эту смесь перемешивают в течение 24 ч. Затем амину дают испаритьс . Остаток раствор ют в воде и подкисл ют 10%-ной (об./обо) хлористоводородной кислотой о Юбразовавшийс осадок собирают посредством фильтрации и промьшают водой.

Получают 0,26 г (89%) целевого соединени в виде белого порошка, т„ пло 274-275 С.

Вь числено, %: С 66,13; Н 7,15; К 8,15.

Но о

Найдено, %: С 67,83; Н 6,75; N 8,46о

Исходный материал готов т следугощим образом.

а)о Раствор метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты (4,46 г) в 23 мл Ы,Ы-диметилформамида обрабатьгоают диметилацеталем N,N-димeтилформамида (8,18 г) и нагревают при в течение 2 ч. Растворитель вьтаривают и остаток растирают с эфиром.

Получают метиловый эфир Е- 4-С2- (диметиламино)винил j-3-нитробензойной кислоты (5,58 г, 98%) в виде красного порошка

ШР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч, на млн: 2,98 (с«, 6Н, N (метил)) 5,90 (до, Ш, CRN); 7,14 (д„, 1Н, СНрНЮ; 7,45 (дс, 1Н, ); 7,90 (дво До, 1Н, ); 8,47 (д„, 1Н, ).

б). Раствор метилового эФира 2-(диметш1амино)винил J-3-нитробензойной кислоты (5,58 г) в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют при давлении 3,45 бар в присутствии J 0%-ного (масса/масса) паллади на угле (1,1 г) в течение 35 миНо Катализатор удал ют посредством фильтрации через диатомит, фильтрат выпаривают . Остаток раствор ют к этилацетате . Полученный раствор последовательно промьшают 10%-ной (об./об„) хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем сушат сульфатом магни и выпаривают.

Получают метиловьй эфир индол-6-карбоновой . кислоты (3,32 г, 85%) в виде белого твердого вещес.тва.

ЯМ (80 МГц, дейтерохлороформ); ч. на млн: 3,92 (с.,, ЗН, ОСИ ); 6,57 (м; 1Н,. Н -нндол), 7,32 (т., Ш, Н -индол); 7,10 (до, 1Н, Н -индол); 7,87 (д.До, 1Н, Н -индол); 8,16 (шир Со, 1Н, Н -индол).

в). Раствор метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты (11,0 г) в смеси 150 мл тетрагидрофурана, 150 мл метанола и 63 мл воды обрабатывают 15,8 г моногидрата гидроксида лити . Смесь перемешивают при 60 С в течение 6 ч и затем концентрируют дл удалени органических растворителей:, Остаток раствор ют в воде, раствор подкисл ют 50%-ной (об;/об.) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и сушат.

Получают индол-6-карбоновую кислоту (9,6 г, 95%) в виде коричневатого порошка. То пл. 250-254°С.

ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч.намлн:6,51 (м, 1Н, Н -индол); 8,04 (м, Ш, Н -индол); 11,43 (шир., с., 1Н, Н); 12,42 (шир., с, 1Н, ОН).

г). Раствор 9,41 г индол-6-карбоновой кислоты и 10,6 г 1 ,1-карбонилдиимидазола в 290 мл хлористого метилена нагревают до кипени с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Раствор охлаждают и обрабатывают циклопентштметиламино (7,0 г). Эту смесь нагревают до кипени в течение 30 мин. Образовавшийс раствор затем разбавл ют хлористым метиленом, последовательно промьшают 10%-ной (об./об.) сол ной кислотой, 20%-ным водным раствором гидроксида натри и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают.

6-(№-циклопентилметилкарбамоил )индол (14,4 г, 91%) в виде порошка цвета слоновой кости,т„ пЛо 148150Со

5МР (80 МГц, диметилсульфоксиддейтеро ) , ч„ на млн: 3,19 (д.д. , 2Н,. CHjCH NH); 6,46 (шир., д., 1Н, Н -индол ); 7,91 (д., 1Н, H-индол); 8,29 (т„,1Н, CHjNH),

д). К,Ы-диметилформамид (20 мл) охлаждают до 0°С в течение 15 мин, нагревают до комнатной температуры и обрабатывают раствором 6-(Ы-цикло пентилметилкарбамоил)индола (14,3 г) в 100 мл диметилформамида. Смесь желтого цвета перемешивают в течение 2 ч и затем подщелачивают до рН 14

посредством добавлени льда и 20%-ного (масс/обО водного раствора гидроксида натри . Смесь в течение 5 мин нагревают до кипени и оставл ют охлаждатьс Образовавшийс оса док собирают посредством фильтрации и растирают с эфиром. Получают 6-(N-циклоп ентилметилкарбамоил)-3-формилиндол (9,6 г, 60%) в виде коричневатого порошка, т. пл 224-225 С. е), Смесь 6-(N-циклопентилметилкарбамоил ) -3-формилиндола (0,92 г), трет-бутилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и карбоната кали (0,7 г) в 17 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. Добавл ют воду, чтобы выпал осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат.

Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г, 71%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пло 134-135 С„

. ж), Раствор трет-бутилового эфира 4.6-(Ы-циклопентилметилкарбамош1)-г-З-формилиндол-1 -илметил j-3-метокси- бензойной кислоты (1,2 г) и метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты (1,8 г) в 12 мл диоксана кип т т с обратн ьм холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (600 мл, элюиру смесью этилацетата - гексана 3:7.

Получают третбутиловый эфир 4-.б- -(N-циклопентнлкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил ) индол-1 -илметил -3-метоксибенэойной кислоты (1,J г, 84%) в виде желтого порошка, т. пл. 163-164°С.

з) . Раствор трет-бутилОвого эфира (Н-циклопентилкарбамоил)-3- (2-метоксикарбонилвинил)индол-1-илметил ) -3-метоксибензойной кислоты (1,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10%-ного (масса/масса) паллади на угле (0,28 г) и встр хивают при давлении (3,45 бар) водорода в течение 24 ч. Катализатор удал ют путем фильтрации через диэтомид, фильтрат выпаривают.

Получают трет-бутиловый э(Ьир 4-Сб- (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-З- (2-метоксикарбонилэтил)индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (1,04 г, 94%) в виде серой пены, т. пл. 58-60 С.

и). Раствор трет-бутилового эфира 4-t6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2-метоксикарбонш1этил)индол -1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты (1,04 г) в 6 мл диоксана обрабатывают 0,65 мл триэтиламина и 0,8 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты . Раствор перемешивают в течение 24 ч и затем разбавл ют водой, получа в зкое масло. Жидкости декантируют. Масло последова5 тельно растирают с водой и гексаном. Образовавшеес твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане.

Получают (Ы-циклопентил0 метилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонил этил) индол-1 -илметил |-3-метокси- бензойную кислоту (0,3 г, 32%) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 181-182С,

5

и), Раствор З-метокси-4-метилбензойной кислоты (10,0 г), концентрированной серной кислоты (1 мл) и сконденсированного изобутилена (200 мл) в 200 мл хлористого метиле0 на помещают в емкость под давлением и перемешивают в течение 16 ч. Затем емкость открьшают, чтобы вьюус- тить непрореагировавший изобутилен. Оставшуюс жидкость выливают в 150 мл

5 10%-ного (масса/об,) раствора гидроксида натри и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промьшают рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают. Остаток очи0 щают методом флэш-хроматографии на силикагеле (700 мл), элюиру смесью этилацетата и гексана 1:9

Получают 9,1 г (70%) трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойf ной кислоты в виде бесцветного масла о

ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), Чл, на млн: 1,6 (с., 9Н,С(СНр,); 2,27 (с., ЗН, метил); 3,86 (с., ЗН,

С ОСИ,); 7,11 (д,, 1Н); 7,49 (М, 2Н).

к). Суспензию трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (8,92 г), N-бромсукцинимида (8,57 г) и перекиси бензоила (0,1 г)

5 в четыреххлористом углероде (150 мл) нагревают до кипени и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной темпеpaтуры суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают. Остаток очищают метод ом флэш- хроматографии на силикагела (700 мл), элюиру смесью этилацетата и гексана 5:95р Получают 11,52 г (95%) трет-бутилового эфира 4 броммет1ш-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого масла, ЯМР (80 КГц, детейрохлороформ), ч„ на млн: 1,5 (с., 9Н, C())i 3,9 (с., ЗН, ОСИ ); 4,5 (со, 2Н, CHjBr); 7,15 (д„, 1Н); 7,4 (м., 2Н) Пример 2, N-14- 6-(N-циклo пeнтилмeтилкapбaмoил)(N-мeтил карбамоил) этил индол- -илметил 1-3-метоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид . Раствор 4-{б-(Ы-циклопентилметил карбамоил)-3-| 2- (N-мр.тилкарбамоил) этилЗиндол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты (0,25 г) по примеру 4-(диметиламино)-пиридина (0,07 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарб диимидгидрохлорида (0,12 г) и ортотолуолсульфонамида (0,09 г) в 3,0 м хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Сме разбавл ют хлористьм метиленом, про мьюают последовательно 10%-ной ( об./об.) сол ной кислотой, водой и рассолом и вьшаривают. Полученное твердое вещество цвета слоновой кости очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (10 мл), который элюируют смесью метанол - хлороформ 1: Получают целевое соединение (0,06 г, 17%) в виде пороижа цвета слоновой кости. То пл. . Вычислено, %: С 65,02; Н 6,27; Ы 8,66. -0,1 НгО Найдено, %: С 64,73; Н 6,29; N 8,66. Пример 3„ Трет-бутиловый эфир (2-циановинил)-6-(К-цикло пентилметилкарбамоил) индол-1-илметил }-3-метЬксибензойной кислоты. Аналогично примеру 1, часть (ж), использу цианометилентрифенилфосфо ран вместо метилового эфира (трифенилфосфоранилиден ) уксусной кислоты получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества ,(78%). ЯМР (частичный 80 МГц, дейтерохлороформ ), Чо на млн: 3,41 (д.До, 2Н, 3,93 (с., 2, 1Н, ОСИ, Е-изомер); 3,97 (С, О, 9Н, ОСН,,, Z-изомер); 5,20 (д.. О, ЗН, CHCN, Z-изомер); 5,38 (с., 1, 4Н, АрСН,, Ё-изомер); 5,44 (с.. О, 6Н, АрСН, Z-изомер); 5,74 (д, 0,7 Н, CHCN, Е-изомер); 6,19 (тир, с,, 1Н, NH). Пример 4. (2-Циановинил )-6-(К-циклопентилметилкарбамоил )нндол-1-илметил J-3-метоксибензойна кислота. Аналогично примеру 1, часть (и), исход из соединени по примеру 3, получают целевое соединение в виде белого порошка (87%), То пл. 277279°С . Вычислено,%: С 70,88; Н 5,95; N 9,18о С,,Н,,МзО. Найдено, %: С 70,68; Н 6,02; N 9,08. Пример 5с N-t4- 3-(2-циaнoвинил )-6-(N-циклопентилметилкарбамоил )индол-1-илметилJ-З-метштоксибензоил |-2-метилбензолсульфонамид„ Аналогично примеру 2 исход из соединени по примеру 4 получают целевое соединение в виде белого твердого вещества (79%), т пл. 174176 С (разл.). Вычислено, %: С 65,89; Н 5,69; N 9,04. Сз4Ь34 4 4 -0,5 Найдено, %: С 65,62; Н 5,63; N 9,00. Пример 6с. N-) 4-|6-(N-циклoпeнтилмeтшlкapбaмoил )-3-t2-(мopфoIшнoкapбoнил ) этил индол-1 -илметил}-3-метоксибензоил )бензолсульфонамид . Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)7 3-Е2-(морфолинокарбонил)этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты и фенилсульфонамида получают целевое соединение в виде белого . твердого вещества (69%), т, пл. 244245 С . Вычислено, %: С 64,70; Н 6,16; N 8,16. ,N40,S Найдено, %: С 64,65; Н 6,18; N 7,96. Исходный индол получают следующим образом. Раствор (N-циклoпeнтилмeтилкарбамоил )-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илметил 3 3-метоксибензойной кислоты (0,68 г) по примеру 1, части (а) - (и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,17 г) в морфолине (4 мл) нагревают при в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавл ют водой и подкисл ют 10%-но ( обо/обо) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фнльт рации и промьюают водой. Продукт очи щают посредством перекристаллизации из этилацетата. Получают 0,31 г (41%) 4-{6-(N-um лопентилметилкарбамоил)(морфолинкарбонил; этил}индол-1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ ), ч о на млн: 1,2-1,8 (Мо, 9Н, циклопентил); 2,7 (д.д., 2Н, СН 3,15 (т., 2Н, COCHj); 3,2-3,7 (м,, 8Н, морфолино-); 3,92 (с., ЗН, ОСНр 5,35 (с., 2Н, ApCHj); 6,58 (т., 1Н, NK); 7.17 (до, 1Н); 7,9 (с., ЛН, Н -индол). Пример 7. N-|4-t6-(N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил )(мopфoлинoкapбoнил )этил индол-1 -Ш1метил|-3-метоксибензоил |-2-мети л бен золе ульфонамид . Аналогично примеру 2 исход из 4-{б- (К-циклопентилметилкарбамоил) (морфолинокарбонил)этилjиндол-1-илметил г-3-метоксибензойной кислоты по примеру 6 получают целевое соединение в виде белого порошка (28%), т„ пл. 159-161с. Вычислено, %: С 65,12; Н 6,33; N 7,99. Cj., Найдено, %: С 64,75; Н 6,34; N 7,88. Пример 8 о N-| (N-цикло пентилметилкарбамоил)(пирролидинокарбонил ) этил индол-1-илметил -3-метоКсибензоил )-2-метилбензолсуль фонамид. Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- f2-(пирролидинкарбоиил) этил }индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде белого порошка (48%), То пл. 190-191 С. Вычислено, %: С 66,64; Н 6,48; N 8,18. Найдено, %: С 66,44; Н 6,46; N 8,02. Исходный индол готов т следующим образом. Раствор (Н-циклопентилметилкарбамоил )-3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илнетил -3-метоксибензойной кислоты (0,84 г), по примеру 1, части (а)-(и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,21 г) в 5 мл пирролидина нагревают при 80°С в течение 48 ч в ат .мосфере азота. Реакционную смесь разбавл ют водой и подкисл ют 10%-ной (об./об,) сол ной кислотой. Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и промывают водой Получают 4- уб-(К-циклопентш1карбамоил )(пирролидинокарбонил) этил}индол-1-илметил -3-метоксибензойную кислоту в виде белого порошка (0,77 г, 85%). 5IMP (частичный, 80 МГц, дейтеродиметилсульфоксид ), ч. на млн: 1,12 ,0(м., 12Н); 2,1 (м., 1Н, NHCH,CH); 3,0 (с., ЗН, ОСН.,); 6,7 (д., 1Н, Ар); 7,3 (с., JH, Н -индол); 8,3 (то, 1Н, NH) . Пример 9. N-I 4-1б-(К-циклопентилметилкарбамоил )(Н,Ы-диметилкарбамоил ) пропил индол-1-илметил -3-метоксибензоил1-2-метилбензол- сульфонамид у Аналогично примеру 2 исход из (Ы-циклопентилметилкарбамоил) .-(диметилкарбамоил) .пропил индол-1-илметилj-3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде желтого порошка (56%), т. пл. 140-143 С. Вычислено, %: С 65,18; Н 6,65; N 8,21. C37H44N40tS - 0,5 Найдено, %: С 65,15; Н 6,65; N 8,11. Исходный материал бьш приготовлен следующим образом а), Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил)-З-формилиндол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты по примеру 1, часть (е), (2,8 г) и (карбэтоксиэтилиден )трифенш1фосфорана (4,6 г) в 29 мл диоксана кип т т с обратньм холодильником в течение 18 ч,, Выпаривают растворитель. Образовавшийс статок очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (192 мл), элюируют смесью этилацетат - гексан I:4. Получают трет-бутиловьй эфир (N-цикл опентилметилкарбамоил)-3- (2-этоксикарбонилпропенил-1-ил) индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде светложелтого твердого вещества, т„ пл,. 18-120с. ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,15 (до, ЗН, ССН)j 3,40 (д.д., 2Н, NHCH ); 5,А2 (с.,,2Н NCH); 6,22 (шир. т., 1Н, NH); 6,78 (д.5 1Н, Ар). б), Раствор трет-бутилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2 Этоксикарбонилпропилиден-1-ил )индол-1-илметил J-3-метоксибёнзой ной ислоты (3,3 г) в метаноле (30мл обрабатьюают 10%-ным (масса/масса) палладием на угле (0,8 г) и встр хивают под давлением водорода 3,46 бар в течение 18 ч. Катализатор удал ют путем фильтрации через диатомит, фильтрат вьтаривают. Получают трет-бутиловый эфир 4-Q6- (N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил) (2-этоксикарбоншл1ропил) индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ ) , ч о на млн; 3,40 (то, 2Н, NHCH-J); 3,94 (с,, ЗН, ОСН); 4,10 ( кв., 2Н, ОСН); 5,33 (с, 2Н, NCH/j) 6,14 (шир То, 1Н, NH); 6,63 (д, 1Н, Ар); 7,04 (с., Ш, н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол). в)о Раствор трет-бутилового эфира (N-циклопентилметилкарбамоил) -3- (2-этоксикарбонилпропил) индол-1-ил1 1етил 3-3-метоксибензойной кислоты (0,75 г) в смеси 3,5 мл тетрагидрофурана , 3,5 мл метанола и 1,3 мл воДы обрабатьшают моногидратом гидроксида лити (0,33 г). Смесь перемешивают при в течение 6 ч и затем концентрируют, чтобы удалить органические растворителио Остаток раствор ют в воде, раствор подкисл ют 10%-ной (об./об.) сол ной кислотой Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации и сушат Получают трет-бутиловый эфир (Ы-циклопентилметилкарбамоил)-3- (2 карбоксипропил)-индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,68 г, 95%) в виде белого порошка т. пло 195-197С„ ЯМР (частичньй, 80 МГц, дейтерохлороформ ) ч. на млн: 2,55-3,24 (мо, ЗН, СД,СНСНз); 3,38 (т., 2Н, NHCHj); 3,9Г(с., ЗН, OCHj); 5,24 . (с., 2Н, NCHi); 6,17 (шир. т., 1Н, 1 812 tftl) 6,61 (д„, 1Н, Ар); 7,04 (с., 1Н, Н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол)о г). Раствор трет-бутилового эфира (N-циклoпeнтилмeти кapбaмoил) - -3-(2-кapбoкtипpoпил)индoл-l -илметил J-3-метоксибензойной кислоты (0,96 г) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,42 г) в 9 мл хлористого метилена кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор перенос т в атмосфере азота в сосуд под давлением, содержащий 60мл конденсированного диметиламина После запаивани сосуда, смесь нагревают при в течение 90 ч Затем дают амину испаритьс . Остаток разбавл ют водой, подкисл ют 50%-ной (об./об,) сол ной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом о Органи-ческий экстракт промьшают водой и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (160 мл), элюируют смесью метанола и хлороформа 1 :9о Получают трет-бутиловый эфир 4-Еб-(Н-циклопентилметшткарбамоил)-3-С2- (К,К-диметилкарбамоил) пропил индол-1-илметип -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г, 53%) в виде белой кристаллической пены, т. пл. 7375С„ ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтерохлороформ ), ч о на млн: 1,18 (до, ЗН, СНСНз); (с., 9Н, С(СНз)з); 2, (мо, Ш, CHjCH); 2,75 (с., ЗН, NCH,,); 2,83 (с., ЗН, NCH); 2,96-3,21 (мо, 2Н5 СН СНСНз); 3,40 (д.д., 2Н, NHCH); 6,17 (шир т, 1Н, NH); 6,60(до, Ш, Ар); 7,0,6 (с., 1Н, Н -индол); 7,86 (шир. с., 1Н, Н -индол). , д). Раствор трет-бутилового эфира 4-{6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-| 2- (М,К-дйметилкарбамош1) пропил индол-1 -илметил -3-метоксибензойной кислоты (0,53 г) в 3 мл диоксана обра;батьюают 0,31 мл триэтиламина и 0,38 мл триметилсилилового эфира трифтормметинсульфоновой кислоты . Раствор нагревают в атмосфере азота до кипени в течение 30 мин, дают охладитьс и затем разбавл ют водойi получа осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат в вакууме о Получают (N-циклoпeнтилмeтилкapбaмoил )-3-{2-(N,N-димeтилкapбa мoил) пропил -индол-1-илметил)-3-метоксибензойную кислоту (0,33 г, 66%) в виде желтого п.орошка, т. пло 120122С . ЯМР (частичньй, 250 МГц, дейтеродиметилсульфоксид ), ч, на млн: 1,04 (до, ЗН, CHCHj); 2,07-2,24 (м., 1Н, CHjCH); 2,7Т (с., ЗН, КСНз); 2,80 (с., ЗН, СНз); 3,93 (с., ЗН, ОСН,); 5,42 (с., 2Н, NCH,); 6,58 (д, Ш, Ар); 7,30 (с„, 1Н, И -индол); 7,40 (до, 1Н, Н -индол); 7,90 (шир, с, 1Н, И-индол); 8,33 (шир. т,, 1Н, NH). Пример 10. (Ы-циклопен тилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилок симетил)индазол-1-илметил 3-метокси бензойна кислота. Гидролизом сложного эфира соглас но примеру 9, часть (в), исход из метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил )-3-(диметилкарбам илоксиметил)индазол-1-илметил -3-ме токсибензойной кислоты можно получить целевое соединение в твердом виде. Исходный индазол получают следующим образом, а). К раствору эфира трифторида бора (18 мл) в хлороформе (450 мл, обработан оксидом алюмини ) при -15 добавл ют раствор 15,1 г З-амино-4-метилбензойной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Образовавшуюс смесь зггтем дополнительно перемешивают 5 мин, К этой смеси добавл ют 14 мл трет-бутилнит рита. Реакционную смесь нагревают до 5°С о После перемешивани в течение 1 ч добавл ют 49 г ацетата кали и 2,65 г 18-краунэфира-6о Реакционной смеси позвол ют нагретьс до комнатной температуры и ее перемеши вают в течение 72ч. Реакционную смесь выпаривают и добавл ют к ней смесь ацетон - этилацетата 3:7. (500 мл) и 150 мл 1но сол ной кисло ты. После перемешивани в течение 2 ч к смеси добавл ют 150 мл рассола . Смесь фильтруют. Водный фильтра дважды экстрагируют смесью ацетон - этилацетат 3:7 (по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магни и выпаривают. Полу ченный остаток раствор ют в гор чей уксусной кислоте (250 мл). В него оследовательно добавл ют 250 мл насьщенного эфирного раствора НС1 и 250 мл эфира. После охлаждени до омнатной температуры, осадок фильтруют и обрабатывают смесью ацетон этилацетат 3:7 (500 мл) и рассолом (100 мл) в течение I ч. После раздеени фаз, водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты прсмьшают рассолом , сушат с/льфатом магни и выпаривают . Получают 6-1-арбоксиндазол (9,8 г, 57%) в виде коричневого твердого вещества , т. пл. выше 250Со б) о К раствору 4,0 г 6-карбоксииндазола в 14С мл уксусной кислоты добавл ют 1,53мл брома. Смесь перемешивают в тешоте в течение 24 ч После добавлеы 50 мл насыценного гг. fСГ -раствора бисульфита натри и 100 мл рассола смесь жстрагируют этилацетатом « Органический слой промьшают рассолом, суша сульфатом магни и . выпаривают. Образовавшеес твердое вещество измелнают в порошок и сушат в вакууме,чтобы получить 5,88 г (99%) З-бром-6-арбоксиндазола в виде светло-коричевого твердого вещества , т, пЛо вын 250°С. в). К смеси 184 г З-бром-6-кареюксиндазола , 3,5 г 1-(3-димeтилaминoпpoпил )-3-эилкapбoдиимидгидpoXJ opидa , 3,48 млциклопентилметиламина , 120 мл хлс истого метилена и 40 мл диметилфо;1амида добавл ют 5,10 г 4-диметилакнопиридина. После перемешивани в тёение 48 часов реакционную смесь добап ют к 450 мл зтилацета:га, промыают IH, сол;)ной кислотой, 0,5 М pai-BopoM каг боната натри и рассолом, ;ушат су льфатом магни и выпа.риБают Оста|,ок подвергают флэш-xpoмaтoгpaиprJgддJда на 175 г силикагел , последовательно элюируют xjiOpF,,, метиленом (350 мл) и смесью этн- цетат - хлористый метилен 15:85. получают 3,6 г (72%) З-бром-6- (N-цик.Qпeнтилмeтил карбамоил)индазола в твердого вещества светло-красной цвета. То пл. 119-125°С. г) , Смесь 60%-ной. дисперсии гидрита натри (13 мг) промьшают петролейным эфиром и добавл ют 0,75 мл диметилформамида. Эту смесь охлаждают до 0°С. В RSe добавл ют раствор 107 мг З-бром-6-(N-циклопен тилметилкарбамоил )индазола в 0,75 мл диме тилформамида. После перемешивани в течение 30 мин добавл ют метиловый эфир 4-бромометил 3-метоксибензойной кислоты (95 мг), Спуст 15 мин перемешивани при , смеси дают нагретьс до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. В нее добавл ют 40 мл этилацетата. Раствор промьшают рассолом , водой и рассолом, сушат сульфатом магни и выпаривают Остаток подвергают флэш-хроматографированию на 1 ог силикагел , который элюируют смесью этилацетат - хлористый метилек 5:95 Получают метиловый эфир 4-(3-бром -6(N-циклопентилметилкарбамоил)ин- дазол 1-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты (136 мг, 82%) в виде белого твердого вещества, т. пл, 161-162,5 Вычислено, %: С 57,49; Н 5,42; N 8,38. .j-,BrN304 Найдено, %: С 57,53; Н 5,29; N 8,28, д) о К раствору бромида цинка (6л75 г, высушен при 180°С, давлении 67 Па 2ч) в 90: мл тетрагидрофурака при добавл ют 25 мл Ш раствора зинилмагнийбромида в эфире Реакционн то смесь переме01ивают 15 ми прм комнатной температуре до добавлени 83 мг дихлор р , 1 -бис-(дифенилфосфино )ферроцен) паллади }(11), Реакционную смесь ;нагревают 120 ч при 45°С. После пё;ремешивани смеси в течение 48 и 84, в нее ввод т допол нительные порции палладиевого реаге та (по 183 мг)« Реакционную смесь о лаждают до и Добавл ют 50 мл 1н сол ной кислоты Н 250 мл этилацетат Смесь перемешива.ют 15 мин, после че го еа фильтруют; через диатомит вмес те с промьшнымц порци ми этилацетата о Органический слой промьюают водой и рассолом, сушат сульфатом маг ни и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хрома ографированию на 200 силикагел , Эитюируют хлористым мети леном (800 мл), смесью этилацетат хлористый метилен 2,5:97,5 (500 мл) и смесью эчилацетат - хлористый метилен 5:95, получа твердое веществ После перекристаллизации его и хлористого метилена и петролейного эфира получают метиловый эфир 4-L6- (И-циклопентилметилкарбамоил)-3-)и нилиНдазол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (944 мг, 42%), т, пл. 138-140 С, повторно отверждаетс и повторно плавитс при 168170 ,0°С. Масс-спектр (химическа ионизаци )48 (М+Н), е), Раствор метилового эфира (К-циклопентилметилкарбамоил)-З-винилиндазол-1-илметил -З-метоксибензойной кислоты (700 мг) в смеси хлористого метилена и метанола 1:1 (30 мл) при озонируют в течение 25 мин. Избыток озона удал ют посредством пропускани кислорода через реакционную смесь в течение . Добавл ют боргндрид натри (100 мг). Смеси дают нагретьс до комнатной температуры. После перемешивани в течение 2 ч смесь охлаждают до ОС, прерьшают реакцию добавлением 1н, сол ной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органический слой, содержащий нерастворимый осадок , концентрируют приблизительно до 50 мл и фильтруют. Твердое вещество растирают в порошок в вакууме над гидроксидом кали в течение 18ч, Получают метиловый эфир (N-циклопентилметилкарбамоил )-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил3-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (569 мг, 81%), т. пл, 187-187,5°С, Масс-спектр (химическа ионизаци ) : 452 (М+Н), ж). К суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натри (13 мг, промыта петролейным эфиром) в тетрагидрофуране (1 мл) при добавл ют раствор метилового эфира (Ы-циклопентилметилкарбамоил )-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (151 мг) в смеси диметилформамид - тетрагидрофуран 7:1 (8 мл). После перемешивани в течение 45 мин добавл ют 0,033 мл диметилкарбамоилхлорида , Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, дают ей нагретьс до комнатной температуры. Спуст 3 ч добавл ют 1н, сол ную кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом . Органический слой промьшают рассолом и сушат сульфатом магни . После вьшаривани и очистки методом флэш-хроматографии на 15 г силикагел , элюируемого смесью этилацетат - хлористьй метилен 2:8, получают метиловый эфир (Ы-циклоГ1ентилметилкарбамоил )-3-(диметилкарбамоилоксиметил ) индазол-1-илметил -3-метоксибенэойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (40 мг 23%) .

Масс-спектр (химическа ионизаци ) : 523 (М+Н) .

Полученные вещества могут быть полезны при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических легочных нарушений, таких как астма, сенна лихорадка и аллергический ринит, и некоторых воспалительных заболеваний, таких как бронхит, эктопическа и атоническа экземы, псориаз, а также вазоспастического сердечно-сосудистого заболевани и состо ни эндотоксического или травматического шока.

Предлагаемые соединени вл ютс сильными актогонистами лейкотриенов и могут быть использованы в качестве фармакологических стандартов дл развити и стандартизации новых моделей и анализов заболеваний, при разработке новых терапевтических агентов дл лечени заболеваний с участием лейкотриенов. Соединени примен ютс в комплексе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в зависимости от способа назначени , например в форме таблеток , капсул, растворов или суспензий дл перорального назначени : в форме свеч дл ректального назначенни ; в форме стерильных растворов или суспензий дп назначени посредством внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливани ; в виде аэрозолей или распыленных растворов или суспензий дл ингал ции; в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем , таким как лактоза, дл назначени посредством вдувани .

Перорально принимают таблетки или капсулы, содержащие до 250 мг (и обычно от 5 до 100 мг) исследуемого соединени ; дл внутривенной или внутримьш1ечной инъекции или вливани используют стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10 мас,% (от 0,05 до 5 мас,%) соединени .

Доза вещества варьируетс в зав.и- симости от способа назначени и сложности состо ни , а также весЬ и

возраста лечащегос пациента и может составл ть, например, назначатьс теплокровным животным (таким как человек ) таким от 0,05 до 25 мг/кг (0,5 до 10 мг/кг).

Свойства исследуемых соединенийантагонистов лейкотриенов могут быть продемонстрированы вне организма при использовании стандартного препара0 та трахеальной полосы морской свинки. Полосы трахеальной ткани составл ют в группы по восемь, причем четыре из них используют в качестве контро носитель - диметилсульфоксид, а

5 четыре други:х обрабатьгоают испытуемыми соединени ми. Все полосы подвергают воздействию лейкатриена Е (ЛТЕ в концентрации 8-1 моль/л с последующим периодом уравновеши0 вани в течение 50 мин и записью от- клика-ЛТЕц. в концентрации 8-10 моль/л способен вызвать сокращени , равные приблизительно 70-80% от максимального эффекта агониста в этой ткани.

5 Лейкртриен ЛТЕ промывают в течение 40-45 мин, процесс повтор ют дважды, чтобы убедитьс в воспроизводимости отклика. Вместо ЛТЕ можно использовать лейкотриен С (ЛТС) или Д

0 ( ЛТД).

По установлении воспроизводимости отклика ткани, к четырем растворам в бане добавл от испытуемые вещества, после чего следует 405 45-минутный период промывки. После 10 мин выдержки с испытуемым соединением или носителем добавл ют 8 -И) моль/л ЛТЕ, ЛТД или ЛТС и записывают отклик. Процент ингибиро0 вани I испытуемым веществом или процент изменени по сравнению с контролем носител , рассчитьшают дл каждой ткани по следующему уравнению:

. (X )

5

-(%),

т «.

Claims

где X - увеличение напр жени предшествующего отклика, мг; Y увеличение напр жени в присутствии вещества, мго Средний процент изменени дл контрол .носител и испытуемого соединени рассчитьшают и оценивают на значимость различий с помощью критери Стьюдента, t - тест дл непарных данных. Ткани, подвергнутые возействию испытуемых веществ, испытывают повторно дл получени от19 кликов на ЛТЕ ЛТД и ЛТС с после дующим АЗ-минутным периодом промьюкИо Есть способность ткани к отклику равна таковой при предшествующа во действии испытуемого вещества, то провод т дополнительные исследовани Если же способность к отклику не во станавливаетс после операции промывки , то ткань выбрасьшают. При всех определени х присутствует ингибитор циклооксигеназы - индометацик , в концентрации 5-10 моль/л. Испытуемые вещества демонстрируют статистически значимую активност в качестве антагонистов ЛТС, ЛТД И/И.ГШ ЛТЕ/( в приведенных выше ис .пытани х при концентрации около 0 моль/л или гораздо меньше. Селективность действи этих ве .ществ как антагонистов лейкотриенов по сравнению с неспецифичным депрес сантом гладкой мускулатуры, может быть показана посредством проведени описанного испытани вне организма с использованием неспецифического спазмогена - хлорида бари при концентрации 1,5 ммоль/л, в присутствии индометацина в концентрации 5-10 моль/л, Активность в качестве антагониста лейкотриена также может быть про демонстрирована в организме лабораторных животных, например при стандартном аэрозольном испытании на морской свинке, в котором морским свинкам предварительно задают дозу испытуемого вещества (обычно между 15 мин и 1 ч) до аэрозольного заражени лейкотриеном ЛТД, (начина с 3 мл раствора) 30 мг/мл, причем действие испытуемого вещества за среднее врем инициированного лейкотриеном изменени характера дыхани (такое как начало одьшпси) запи- сьшают и сопоставл ют с дыханием контрольных морских свинок, не получивших дозу вещества. Испытуемые вещества значительно увеличивают врем до начала изменений дыхани , вызванных лейкотриеном после их перорального или внутривенного назначени , или путем ингал ции при дозе около 100 мг/кг или гораздо меньше, без какого-либо показани на непри тные побочные действи при несколько увеличенной минимальной зффективной дозе. Например, соединени по примеру 8 вл етс эффективные 8 дл перорального назначени при дозе 2 ммоль/кг, причем дл него не наблюдаетс признаков вной токсичности после перорального назначени дозы 30 ммоль/кг. Известное соединение: R , - Н, R циклопентилметил, R j - Н, R метоксигруппа. Ну - фенил, обеспечивает ингибирование на 46% сокращени , вызванного лейкотриеном Е при концентрации его 100 нМ. Предлагаемые соединени имеют высокую активность при более низкой концентрации 1-10 нМ и вл ютс антагонистами лей котриена, что подтверждаетс следующими данными по ингибированию активности против ЛТЕ4(см. таблицу). Полученные соединени малотоксичны . Формула изобретени Способ получени гетероциклических карбоксамидов общей формулы OONHSOqiR водород; - (Сз-с,) циклоалкил - С -С -алRJ - L-P; L-C - Сд-алкилен или вини Р -()-алкилкарбамоил, ди(С|-С)-алкилкарбамоил , цианогруппа, морфолинокарбонил или . пирролидивов;арбонил; R (,)-алкокси;

R - незамещенный фенил или фенил, имеющий (С,-С4)-алкильный заместитель; А - СН или N,

отличающийс тем, что соединение формулы

где R,-R4 имеют указанные значени ;

М - карбоксигруппа,

подвергают взаимодействию с сульфонамидом формулы

т 2

в присутствии дегидратирующего средства .

Приоритет по признакам:

15.0А,86 при R - водород, Rj (Сз-С)-циклоалкш1, - алкил,

RS L Д С -Сз-алкилен или винилен; Р - (С -С алкилкарбамоил,. ди()алкилкарбамоил, циано, морфолинокарбонил , R (С,-С4.)алкокси, незамещенньй фенил или фенил,

имеющий (Ст-С4)-алкильньй заместитель , А - СН или N.

15.10.86 при Р - пирролидинокарбонил .