DE68917569T2 - 4-Aminophenol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

4-Aminophenol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein neues 4-Aminophenolderivat oder dessen Salz, das als Lipoxygenaseinhibitor verwendbar ist.
  • Nach dem Stand der Technik sind als Verbindung mit Lipoxygenase-Hemmaktivität beispielsweise 4-[2-(5-Methyl)- thiazolylamino]-2,3-di-tert.-butylphenol (Japanische vorläufige patentoffenlegungsschrift Nr. 67023/1987) und die 2-Ethoxycarbonyl- oder 2-Benzyloxycarbonyl-Derivate von 3-Methyl- 4-hydroxy-5-n-propyl-7-fluorbenzofuran (Japanische vorläufige patentoffenlegungsschrift Nr. 53980/1987) etc. bekannt. Es wurde auch berichtet, dar diese Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von allergischen Krankheiten wie Asthma etc. verwendbar sind.
  • Es ist auch bekannt, daß 2,6-Dichlor-4-aminophenolderivate, beispielsweise 2,6-Dichlor-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)aminophenol immunokontrollierende Aktivität oder Aktivität zur Hemmung von PCA (passive kutane Anaphylaxis) besitzen (Japanische vorläufige Patentoffenlegungsschrift Nr. 271268/1986).
  • Es ist auch bekannt, daß Derivate von 2,6-Di-tert.-butylphenol, die in 4-Stellung durch eine Carbamyl- oder Acylaminogruppe substituiert sind, als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese und als Antiallergika verwendbar sind (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 286 364).
  • Weiter ist bekannt, dar 4-(Lauroylamino)-2-ethyl-6-tert.-butylphenol und 4-(Stearoylamino)-2,6-di-tert.-butylphenol antioxydierende Aktivität besitzen und als Stabilisatoren für Polymere verwendbar sind (Japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 24782/1971).
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues 4-Aminophenolderivat oder dessen Salz, das durch die nachstehend gezeigte Formel
  • dargestellt wird (in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • (A) Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
  • R³ (1) eine Thienylgruppe oder pyrrolylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
  • (2) eine Benzothienylgruppe oder Indolylgruppe, oder
  • (3) eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder
  • (B) Y-R³ (4) eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit oder (5) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt).
  • Das gewünschte Produkt (I) der Erfindung und deren Salz besitzen ausgezeichnete Lipoxygenase-Hemmaktivität und sind nützliche pharmazeutische Erfindungen als Antiallergika und entzündungshemmende Mittel.
  • Bevorzugte Beispiele des gewünschten produkts der Erfindung können die mit der Formel (I) beinhalten- wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R³ eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe ist. Von diesen können insbesondere diejenigen bevorzugt sein, bei denen R³ eine Thienylgruppe, eine niedere Thienylgruppe, die in 2-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, die am Stickstoff durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, eine Benzothienylgruppe oder Indolylgruppe darstellt. Andere bevorzugte Beispiele des gewünschten Produkts der Erfindung können solche der Formel (I) beinhalten, wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R³ eine Phenylgruppe ist, die durch 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt sind aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Von diesen können diejenigen insbesondere bevorzugt sein, bei denen R³ eine Phenylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert ist, eine 3,4-Di-(niedere Alkoxy)phenylgruppe, eine 2,5-Di-(niedere Alkoxy)phenylgruppe oder eine 3,4-Di-(niedere Alkanoyloxy)phenylgruppe darstellt. Desweiteren bevorzugte Beispiele des gewünschten Produkts der Erfindung können solche der Formel (I) beinhalten, wobei Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt. Als Salz des gewünschten Produkts (I) können beispielsweise basische Salze wie Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze, etc.), Erdalkalimetallsalze (z. B. das Kalziumsalz, etc.), oder Aluminiumsalze beinhaltet sein. Wenn R³ eine Pyrrolylgruppe ist, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, kann das gewünschte Produkt (I) auch in ein Additionssalz einer anorganischen Säure wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat; ein Additionssalz einer organischen Säure wie ein Acetat, axalat und Benzolsulfonat übergeführt werden.
  • Erfindungsgemäß kann das gewünschte Produkt (I) hergestellt werden durch Kondensationsreaktion einer Anilinverbindung der Formel:
  • (in der ZO eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, und R¹ und R² die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben) oder eines Salzes von dieser mit einer Carbonsäureverbindung der Formel:
  • HOOC-Y-R³ (III)
  • (in der R³ und Y die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben),
  • oder mit einem reaktiven Derivat oder dessen Salz und Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wenn ZO eine geschützte Hydroxylgruppe ist.
  • Von den gewünschten Verbindungen (I) können auch die Verbindungen der Formel:
  • bevorzugt sein, in der R¹ und R² die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben, Y¹ eine Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4; eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Benzothienylgruppe, eine Indolylgruppe; oder eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen), wobei man eine Verbindung der Formel:
  • reduziert (in der Y² eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R¹, R², R&sup4; und ZO die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben).
  • Als Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in den Ausgangsverbindungen (II) und (IV) kann jede herkömmliche verwendet werden. Beispielsweise können geeigneterweise folgende verwendet werden: substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen mit niederen Alkylgruppen (z. B. Benzylgruppen, p-Methoxybenzylgruppen), substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen mit niederen Alkoxycarbonylgruppen (z. B. Benzyloxycarbonylgruppen, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen), substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppen (z. B. Phenylsulfonylgruppen, p-Methoxyphenylsulfonylgruppen), niedere Alkanoylgruppen (z. B. Acetylgruppen, Propionylgruppen) etc. Als Salz der Verbindung (III) und der Verbindung (II) und (IV), in denen die ZO's Hydroxylgruppen sind, können Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Aluminiumsalze verwendet werden und als das Salz der Verbindung (II) und der Verbindung (III) und (IV), die Pyrrolylgruppen enthalten, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, können geeigneterweise Additionssalze einer anorganischen Säure und Additionssalze einer organischen Säure verwendet werden.
  • Die Kondensationsreaktion zwischen der Anilinverbindung (II) oder deren Salz und der carbonsäureverbindung (III) oder derem reaktiven Derivat kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Wenn ein reaktives Derivat der Carbonsäureverbindung (III) verwendet wird, kann die Kondensationsreaktion beispielsweise in einem zweckmäßigen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines entsäuernden Mittels durchgeführt werden. Als reaktives Derivat der Carbonsäureverbindung (III) können vorzugsweise Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride und aktive Ester verwendet werden und als entsäuerndes Mittel können z. B. vorzugsweise entweder Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamin, N,N-Dialkylanilin, Pyrridin oder N-Alkylmorpholin, etc. verwendet werden.
  • Andererseits kann die Kondensationsreaktion zwischen der Anilinverbindung (II) oder deren Salz und der Carbonsäureverbindung (III) oder deren Salz beispielsweise entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt werden. Als Kondensierungsmittel kann beispielsweise irgendein herkömmlicherweise verwendetes Kondensierungsmittel wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholincarbodiimid und N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid verwendet werden.
  • Die vorstehend erwähnten Kondensationsreaktionen verlaufen alle bevorzugt bei Eiskühlung bis Erhitzen in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflußt wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Acetonitril.
  • Wenn ZO in der Formel (II) eine geschützte Hydroxylgruppe ist, kann die anschließende Entfernung der Schutzgruppe geeigneterweise auf herkömmliche Weise abhängig von der Art der Schutzgruppe durchgeführt werden.
  • Die Reaktion zur Reduzierung der Verbindung (IV) kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktionsreaktion durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Raney-Nickel-, Raney-Kobalt-, Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysator durchgeführt werden und kann auch in einem niederen Alkohol unter Verwendung eines Alkalimetallborohydrid durchgeführt werden. In dem letzteren Fall kann die Reduktion, wenn nötig, auch in Gegenwart von pulverförmigem Tellur, Nickelchlorid, Kobaltchlorid, Kupferchlorid, Palladiumchlorid, etc. durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktionsreaktion auch unter Verwendung eines Alkalimetalls oder von Magnesium und eines niederen Alkohols; Zink und einer Säure; Lithium und Ammoniak oder eines Amins; aktivierten Nickels und Wasser; oder Hydrazin und eines Oxidationsmittels durchgeführt werden.
  • Die freie Base des gewünschten Produkts (I) der Erfindung oder ihr Salz hemmt so die 5-Lipoxygenase, SRS-A (langsam reagierende Substanz der Anaphylaxe: Leukotrien C&sub4;/D&sub4;/E&sub4;) und die Leukotrien-B&sub4;-Bildung und PAF-induzierten Tod. Da man annimmt, daß SRS-A und Leukotrien B&sub4; Mediatoren verschiedener allergischer und entzündlicher Reaktionen sind, erwartet man, daß das Produkt (I) zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener allergischer und entzündlicher Krankheiten nützlich ist.
  • Das gewünschte Produkt (I) der Erfindung kann entweder als solches in freier Form oder in Form seines Salzes für die pharmazeutische Verwendung, aber insbesondere bevorzugt in freier Form eingesetzt werden.
  • Das gewünschte Produkt (I) der Erfindung oder dessen Salz kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsform zur parenteralen Verabreichung kann beispielsweise die Injektion, Einreibung, oder ein Aerosol sein, wogegen die Dosierungsform zur oralen Verabreichung Tabletten, Kapseln, Körner, Sirup, Emulsion, Suspension etc. sind.
  • Die Dosis des gewünschten Produkts (I) oder seines pharmakologisch verträglichen Salzes hängt von Verabreichungsweg, dem Alter, Körpergewicht, Zustand des Patienten und der Art der Krankheit ab, liegt aber im allgemeinen vorzugsweise in einem Bereich von 0,3 bis 300 mg/kg/Tag.
  • Von den Ausgangsverbindungen in der vorstehenden Reaktion kann die Anilinverbindung (II) beispielsweise durch Nitrierung oder Nitrosierung der 4-Position einer Phenolverbindung der Formel:
  • (in der R¹, R², und ZO die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben) auf herkömmliche Weise und ferner durch Reduzierung des Produkts hergestellt werden.
    • Experimentalbeispiel 1 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität
  • Eine Enzymlösung mit 5-Lipoxygenase wurde aus gezüchteten basophilen Leukämiezellen, Stamm RBL-1 hergestellt und die Reaktion wurde mit radiomarkierter Arachidonsäure als Substrat in Gegenwart von Indomethacin, Kalziumchlorid, Adenosintriphosphat und der zu untersuchenden Substanz durchgeführt. Eine vorbestimmte Menge der Reaktionsmischung wurde auf eine Dünnschicht getropft, durch Entwicklung getrennt und dann wurde die Radioaktivität der 5-HETE- (5-Hydroxyeicosatetraensäure)-Fraktion des Produkts der Enzymreaktion gemessen, um den Bezugswert der 5-Lipoxygenase-Aktivität anzugeben. Die 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität der untersuchten Substanz wird durch die Konzentration IC&sub5;&sub0; (µM) dargestellt, die 50 % der Reaktion im Kontrolltest hemmt. [Verfahren von M. Furukawa et al., beschrieben in Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 795, S. 458 (1984)].
  • Die Untersuchungsergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität IC&sub5;&sub0; (µM) Einfachbindungsarm beide Tabelle 1 (Forts.) 5-Lipoxygenase-Hemmaktivität IC&sub5;&sub0; (µM) beide (In der Tabelle stellt Me eine Methylgruppe und Ac eine Acetylgruppe dar, die im folgenden gleich sind)
    • Experimentalbeispiel 2 Hemmaktivität der Leukotrien C&sub4;-Bildung
  • Mit Ovalbumin sensitivierte Lungenfragmente eines Meerschweinchens wurden mit der Untersuchungsverbindung behandelt und gegen Ovalbumin in vitro getestet. Nach Lösungsmittelextraktion wurde das Leukotrien C&sub4; im Überstand durch Radioimmunoassay bestimmt. Die Hemmaktivität der Leukotrien C&sub4;- Bildung der untersuchungsverbindung wird ausgedrückt als prozentuale Hemmung bei der Probenkonzentration von 10&supmin;&sup5; M.
  • Die untersuchungsergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Hemmaktivität der Leukotrien C&sub4;-Bildung (%) Einfachbindungsarm beide Tabelle 2 (Forts.) Hemmaktivität der Leukotrien C&sub4;-Bildung (%) Einfachbindungsarm beide
    • Experimentalbeispiel 3 Hemmaktivität der Leukotrien B&sub4;-Bildung
  • Eine neutrophile Suspension, die hergestellt wurde, indem von Casein einem Meerschweinchen intraperitonal verabreicht wurde, wurde mit der Untersuchungsverbindung behandelt und gegen Kalziumionophor A23187 und Arachidonsäure getestet. Nach Lösungsmittelextraktion wurde das Leukotrien B&sub4; durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Hemmaktlvität der Leukotrien B&sub4;-Bildung der Untersuchungsverbindung wird als prozentuale Hemmung bei der Probenkonzentration von 10&supmin;&sup6; M ausgedrückt. [Verfahren von Douglass et al., beschrieben in Prostaglandins, Vol. 31, S. 358 (1986)].
  • Die Untersuchungsergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Hemmaktivität der Leukotrien B&sub4;-Bildung (%) beide Tabelle 3 (Forts.) Hemmaktivität der Leukotrien B&sub4;-Bildung (%) beide
    • Experimentalbeispiel 4 Schutzwirkung gegenüber PAF-induziertem Tod
  • Die Untersuchungsverbindung wurde Mäusen intraperitonal verabreicht und 30 Minuten später wurde PAF (100 µg/kg) durch die Schwanzvene verabreicht und die Überlebensrate eine Stunde nach PAF Verabreichung bestimmt.
  • Die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen zeigten eine Überlebensrate von 100 % bei Verabreichung von 30 mg/kg. Tabelle 4 Einfachbindungsarm beide
    • Beispiel 1
  • Bei Eiskühlung wurden 128 mg 2-Thienylcarbonsäure in 3 ml Acetonitril gelöst und zu der entstehenden Lösung wurden 303 mg Triethylamin, und dann 207 mg Diethylphosphorochloridat zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Mischung wurden 201 mg 4-Amino-2,6-diethylphenol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden Eisstückchen zugegeben und dann wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch sich 150 mg 4-(2-Thienylcarbonyl)amino-2,6-diethylphenol als weihe Kristalle ergaben.
  • Schm.p. 190 bis 191,5 ºC
  • Masse (m/e): 275, 111
  • IR Nujol max (cm&supmin;¹): 3480, 3300, 1630
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (t, 7,3Hz, 6H), 2,59 (q, 7,3Hz, 4H), 7,18 (dd, 3,7 und 5Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,77 (dd, 1,1 und 5,0Hz, 1H), 7,96 (dd, 1,1 und 3,7Hz, 1H)
    • Beispiel 2
  • Bei Eiskühlung wurden 4,16 g 2,5-Dimethoxyzimtsäure in 50 ml Acetonitril gelöst und zu der entstehenden Lösung wurden 3,03 g Triethylamin und dann 4,13 g Diethylphosphorochloridat zugegeben. Nach einstündigem Rühren der Mischung wurden 2,74 g 4-Amino-2,6-dimethylphenol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden Eisstückchen und dann eine wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Isopropylether gewaschen. Die gewonnenen Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch sich 4,64 g 4-(2,5-Dimethoxycinnamoylamino)-2,6-dimethylphenol als weiße Kristalle ergaben.
  • Schm.p. 198,5 bis 199,5 ºC (Zersetzung)
  • Masse (m/e): 327, 191, 176, 137
  • IR Nujol νmax (cm&supmin;¹): 3400, 3330, 1645
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,16 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,81 (d, 15,8Hz, 1H), 6,93 bis 7,08 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,72 (d, 15,8Hz, 1H)
    • Beispiel 3
  • Bei Eiskühlung wurden 578 mg Triethylamin und dann 854 mg Diethylphosphorochloridat zu einer Lösung aus 0,9 g 3,7,11- Trimethyl-(2Z,6E)-2,6,10-dodecatriensäure in 10 ml Acetonitril zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren der Mischung wurden 522 mg 4-Amino-2,6-dimethylphenol zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Eisstückchen in die Reaktionsmischung gegeben, die Mischung mit Isopropylether extrahiert und dann mit 10%iger Salzsäure, Wasser, wäßrigem 5%igem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid extrahiert, gefolgt von Trocknung und dann Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt [Lösungsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:3)], wodurch sich 580 mg 4-[3,7,11-Trimethyl-(2Z,6E)-2,6,10-dodecatrienoylamino]-2,6- dimethylphenol ergaben.
  • Masse (m/e): 335 (M+), 286, 219, 137
  • IR flüssig νmax (cm&supmin;¹): 3310, 1660
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,59 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,87 (d, 1,5Hz, 3H), 2,04 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,26 (t, 8Hz, 2H), 2,70 (t, 8Hz, 2H), 5,0 bis 5,2 (m, 2H), 5,65 (d, 1,5Hz, 1H), 7,07 (s, 2H)
    • Beispiel 4
  • Bei Eiskühlung und N&sub2;-Atmosphäre wurde eine Lösung aus 1,47 g 2-Thiophencarbonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zu einer Mischung aus 2,91 g 4-Amino-2,6-diisopropylphenolhydrochlorid, 90 ml Ethylacetat, 80 ml Wasser und 8,0 g Natriumhydrogencarbonat während eines Zeitraums von 30 Minuten zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht getrennt, mit Wasser, 10% HCl, Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der gewonnene Feststoff wurde aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wodurch sich 1,7 g 4-(2-Thienylcarbonyl)amino-2,6-diisopropylphenol ergaben.
  • Schm.p. 198 bis 199 ºC
  • Masse (m/e): 303, 288, 111
  • IR Nujol νmax (cm&supmin;¹): 3600, 3260, 1630
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,17 (d, 6,8Hz, 12H), 3,30 (Heptett, 6,6Hz, 2H), 7,19 (dd, 4 und 5Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,78 (dd, 0,9 und 5Hz, 1H), 7,97 (dd, 0,9 und 4Hz, 1H)
    • Beispiel 5
  • In einem Argongasstrom wurde zu einer Lösung aus 600 mg 4- Amino-2,6-dimethylphenol in 20 ml Tetrahydrofuran bei Eiskühlung 779 mg 3-Methoxyzimtsäure und dann 902 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 118 mg 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugaben von Ethylacetat zu der Reaktionsmischung wurde die Mischung schrittweise mit 10%iger Salzsäure, Wasser, 5%igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat- n-Hexan umkristallisiert, wodurch sich 890 mg 4-(3-Methoxycinnamoyl) amino-2,6-dimethylphenol ergaben.
  • Schm.p. 195,5 bis 197 ºC
  • Masse (m/e): 297, 161, 137
  • IR Nujol νmax (cm&supmin;¹): 3320, 3230, 1650
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,15 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,77 (d, 15Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,49 (d, 15Hz, 1H)
    • Beispiel 6
  • (1) Zu einer Lösung aus 1,6 g 4-Benzyloxy-3,5-dimethylanilin in 30 ml Dimethylformaiaid wurden bei Eiskühlung 1,17 g Kaliumcarbonat und dann eine Lösung aus 2,0 g 3,4-Diacetoxycinnamoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise bei 5 bis 7 ºC zugegeben, gefolgt von zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, der pH mit 10 %iger Salzsäure auf 1 eingestellt und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Die Umkristallisierung des Rückstands aus Methanol ergab 2,64 g N- (3,4-Diacetoxycinnamoyl)-4-benzyloxy-3,5-dimethylanilin.
  • Schm.p. 125 bis 127 ºC
  • Masse (m/e): 473, 382
  • IR Chloroform νmax (cm&supmin;¹): 3430, 1770, 1680
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (s, 12H), 4,79 (s, 2H), 6,41 (d, 16Hz, 1H), 7,25 (s, 5H), 7,35 (s, 2H), 7,32 bis 7,50 (m, 3H)
  • (2) 100 mg des Produkts aus (1) wurden in einer Mischung aus 5 ml Ethanol und 5 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und gewöhnlichem Druck in Gegenwart von 30 mg 10%igem Palladium- Kohlenstoff katalytisch reduziert. Nach vollständiger Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert und die Reaktionsmischung mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden bei reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Isopropylether-n-Hexan umkristallisiert, wodurch sich 58 mg 4-[3-(3,4 Diacetoxyphenyl)propionyl]amino-2,6-dimethylphenol ergaben.
  • Schm.p. 118 bis 119 ºC
  • Masse (m/e) : 385
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,19 (s, 6H), 2,27 (s, 6H), 2,56 (t, 7Hz, 2H), 3,03(t, 7Hz, 2H), 7,08 (s, 2H)
    • Beispiel 7
  • (1) 1,0 g 4-Benzyloxy-3,5-dimethylanilin und 30 ml Nonansäure wurden bei 150 ºC drei Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Ether zugegeben und die Mischung wurde mit wäßrigem 10 %igem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatogräphie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform-Ethanol (10:1)] und aus dem Eluat wurden 260 mg N-(4-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)nonanamid als öliges Produkt gewonnen.
  • (2) 1,2 g des Produkts aus (1) wurde in 20 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und gewöhnlichem Druck in Gegenwart von 300 mg 10%igem Palladium-Kohlenstoff katalytisch reduziert. Der Palladium-Kohlenstoff wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft. Die Umkristallisierung des Rückstands aus Isopropylether ergab 900 mg 4-Nonanoylamino-2,6-dimethylphenol.
  • Schm.p. 100,5 bis 101 ºC (Isopropylether)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (t, 7Hz, 3H), 1,28 (bs, 10H), 1,52 bis 1,79 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,57, (s, 1H), 6,92 (breit, 1H), 7,09 (s, 2H)
    • Beispiele 8 bis 38
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden ähnlich wie in den Beispielen 1 bis 7 behandelt, um die in den Tabellen 5 bis 13 nachstehend gezeigten Verbindungen zu gewinnen. Tabelle 5 (vorausgesetzt Y ist ein Einfachbindungsarm) physikalische Eigenschaften (Methanol-Chloroform) (Ethylacetat-Isopropylether-Hexan) (Zersetzung) (Chloroform) Nujol Tabelle 6 (vorausgesetzt Y ist ein Einfachbindungsarm) beide physikalische Eigenschaften (Zersetzung) (Chloroform) Tabelle 7 (vorausgesetzt Y stellt in den Beispielen 15-17 eine trans-Vinylgruppe dar) physikalische Eigenschaften (Methanol-Chloroform) (Methanol) Nujol (breit) Tabelle 8 physikalische Eigenschaften (Chloroform) (Methanol) Nujol (Ethanol-n-Hexan)
  • (In der Tabelle stellt Ph eine Phenylgruppe dar, die im folgenden die gleiche ist) Tabelle 9 physikalische Eigenschaften (Ethylacetat) Nujol (Isopropylether-Chloroform) Tabelle 10 physikalische Eigenschaften (Ethylacetat) (Chloroform-Isopropylether) (Methanol) Nujol (Methanol-Isopropylether) Tabelle 11 physikalische Eigenschaften (Isopropanol-Isopropylether) (Isopropylether) (Isopropylether-Hexan) (öliges Produkt) flüssig Tabelle 12 physikalische Eigenschaften (Isopropylether) (öliges Produkt) flüssig (Hexan) Nujol beide Tabelle 13 physikalische Eigenschaften (Isopropylether) (Isopropylether-Hexan) Nujol
    • Beispiel 39
  • Eine Mischung aus 2,5 g trans-4-[3-(2-Thienyl)acryloyl]- amino-2,6-dimethylphenol, 2,38 g Natriumborhydrid, 2,9 g pulverförmiges Tellur wurde unter Rühren in 100 ml Ethanol 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml Essigsäure gelöst und mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen, wodurch sich 1,78 g 4-[3-(2-Thienyl) propionyl]amino-2,6-dimethylphenol ergaben.
  • Schm.p. 157,5 - 159 ºC (Essigsäure-Wasser)
  • IR Nujol max (cm&supmin;¹): 3420, 3250, 1630
    • Beispiel 40
  • Die entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 39 behandelt, um die in Tabelle 14 nachstehend gezeigten Verbindungen zu gewinnen. Tabelle 14 physikalische Eigenschaften (Chloroform-Isopropylether) Nujol

Claims (18)

1. 4-Aminophenolderivat der Formel:
(in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Benzothienylgruppe, Indolylgruppe; oder eine Phenylgruppe darstellt, die mit ein bis zwei Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit; oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt) oder ein Salz von diesem.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R³ eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R³ eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine Thienylgruppe, eine 2-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)pyrrolylgruppe, Benzothienylgruppe, Indolylgruppe, eine 3- oder 4-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe, eine 3,4-Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe, eine 2,5-Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe oder eine 3,4- Di(C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy)phenylgruppe darstellt oder Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine Thienylgruppe, eine 2- (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine N- (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)pyrrolylgruppe, Benzothienylgruppe oder Indolylgruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine 3- oder 4-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe eine 3, 4-Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe, eine 2,5-Di(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy)phenylgruppe oder eine 3,4- Di(C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy)phenylgruppe darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder drei Doppelbindungen darstellt.
9. 4-(3-Thienyl)carbonylamino-2,6-dimethylphenol oder ein Salz von diesem.
10. 4-(3,7-Dimethyloctan-2,6-dienoylamino)-2,6-dimethylphenol oder ein Salz von diesem.
11. 4-Octanoylamino-2,6-diethylphenol oder ein Salz von diesem.
12. Verfahren zur Herstellung eines 4-Aminophenolderivats der Formel:
(in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Y einen Einfachbindungsarm, eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Benzothienylgruppe, Indolylgruppe; oder eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 2 Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder Y-R³ eine Alkylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen in einer Einheit; oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 2 oder 3 Doppelbindungen darstellt) oder eines Salzes von diesem,
wobei das Verfahren umfaßt: die Kondensationsreaktion einer Anilinverbindung der Formel:
(in der ZO eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist, und R¹ und R² die gleiche vorstehende Bedeutung haben) oder eines Salzes von dieser mit einer Carbonsäureverbindung der Formel:
HOOC-Y-R³
(in der R³ und Y die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben) oder mit einem reaktiven Derivat oder Salz von diesem und die Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wenn ZO eine geschützte Hydroxylgruppe ist, und, falls nötig, ferner die Überführung des Produkts in dessen Salz.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei eine Hydroxylschutzgruppe in der Anilinverbindung eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- (C&sub2;&submin;&sub5;-alkoxycarbonyl)gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe, oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und ein reaktives Derivat der Carbonsäureverbindung ein Säurehalogenid, ein gemischtes Anhydrid oder ein aktiver Ester ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines 4-Aminophenolderivats der Formel:
(in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, Y¹ eine Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, und R&sup4; eine Thienylgruppe oder Pyrrolylgruppe, die auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Benzothienylgruppe, Indolylgruppe; oder eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein bis zwei Gruppen substituiert ist, welche ausgewählt werden aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen) oder eines Salzes von diesem,
wobei das Verfahren umfaßt: die Reduktion einer Verbindung der Formel:
(in der Y² eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ZO eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R¹, R² und R&sup4; die gleiche vorstehend definierte Bedeutung haben), und, falls nötig, ferner die Überführung des Produkts in dessen Salz.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei eine Hydroxylschutzgruppe eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C&sub2;&submin;&sub5;-alkoxycarbonyl)gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktive Substanz eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von dieser umfaßt.
17. Antiallergische oder entzündungshemmende pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktive Substanz eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von dieser umfaßt.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Aktivität, ausgewählt aus Lipoxygenase-Hemmaktivität, Aktivität zur Hemmung der SRS-A-Bildung, Schutzwirkung gegen PAF- induziertem Tod, Aktivität zur Hemmung der Leukotrien C&sub4;-Bildung, wobei die Zusammensetzung als aktive Substanz eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz von dieser umfaßt.
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