SU1521281A3 - Method of obtaining 2-hydroxy-5-/hydroxy-2-(methyl-3-phenylpropyl propyllamino)-ethyl/-benzamide or its acid-additive salts and method of obtaining 2-hydroxy-5-1-hydroxy-2-(1-phenylbut-1-en-3-or denimino)-ethyl-benzamide - Google Patents

Abstract

The invention relates to a process for the preparation of 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]ethyl}benzamide of the formula <IMAGE> and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof which comprises hydrogenating 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-phenyl-but-1-ene-3-ylidene)imino]ethyl}be nzamide of the formula <IMAGE> and, if desired, converting the compound of the formula I thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The new compound of the formula V may be prepared by reacting the compound of the formula <IMAGE> with 1-phenyl-2-butene-3-one of the formula <IMAGE> The compound of the formula II may be, in turn, prepared by catalytic hydrogenation of the compound of the formula <IMAGE>

Description

. Изобретение относитс  к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получени  2-гидрокси- 5-С1-ГИДРОКСИ-2-0-метил-З-фенилпро- пилакино}-этил}-бензамида формулы. This invention relates to organic chemistry, in particular to an improved method for the preparation of 2-hydroxy-5-C1-HYDROXY-2-0-methyl-3-phenylpropylakino} -ethyl} -benzamide of the formula

оabout

CONHiConhi

НО--) СН -СНг СН (П он Ъ1Н-СН-СН -СНг ®BUT--) CH-CHg CH (P he B1H-CH-CH-CHg ®

или его кислотно-аддитивных солей, которые используютс  в медицине в качестве с(-и/з -блокирующего гипотензивного средства.or its acid addition salts, which are used in medicine as a c (-and / 3-blocking antihypertensive agent.

Изобретение также относитс  к способу получени  нового 2-гидрокси-5- 1- гидро кси-2-(1-фенилбут-1-ен-3-илиден- имино)этил -бензамида формулыThe invention also relates to a process for the preparation of a novel 2-hydroxy-5-1-hydroxy xi-2- (1-phenylbut-1-ene-3-ylidene imino) ethyl benzamide of the formula

-сн-sn

СН  CH

(II)(Ii)

сн снкоторый может быть использован в качестве исходного соединени  дл  получени  соединени  формулы I.This can be used as a starting compound for the preparation of a compound of formula I.

Целью изобретени   вл етс  повыше- нкё выхода целевого соединени  формулы I и разработка доступного способа получени  исходного соединени  формулы II.The aim of the invention is to increase the yield of the target compound of formula I and to develop an affordable method for preparing the starting compound of formula II.

Пример 1. Получение 2-гидрок- си-5- 1-гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен- 3-илиденимино)-этил бензамида.Example 1. Preparation of 2-hydroxy-5- 1-hydroxy-2- (1-phenyl-but-1-ene-3-idenimino) ethyl benzamide.

2,30 г (10 ммоль) 2-гидрокси-5-(1- гидрокси-2-амино-этил)-бензамидгидро- хлорида и 1,46 г (Ю ммоль) 1-фенил- бут-1-ен-З-он смешивают с 10 мл тет- рагидрофурана, после чего при перемешивании и охлаждении льдом при lO-lS по капл м добавл ют 1,20 мл триэтилам на. После добавки перемешивание про- должают в течение 5 ч при.комнатной температуре. Выделенный гидрохлорид тризтиламина фильтруют и нухшый продукт выдел ют из фильтрата с помощью хроматографии на колонне силикагел . Получают 1,56 г указанного в названии соединени , выход продукта составл ет 48%, температура плавлени  142-146 С.2.30 g (10 mmol) of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-amino-ethyl) -benzamide hydrochloride and 1.46 g (U mmol) of 1-phenylbut-1-ene-3- it is mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, and then with stirring and ice-cooling at lO-lS, 1.20 ml of triethylamine is added dropwise. After the addition, stirring is continued for 5 hours at room temperature. The isolated triztilamine hydrochloride is filtered and the crude product is isolated from the filtrate by silica gel column chromatography. 1.56 g of the title compound are obtained, the product yield is 48%, and the melting point is 142-146 ° C.

П р и м е р 2. Получение 2 гидрок- си-5- Cl -гидрокси-2-(1-фенилбут-1-ен- 3-илиденимино)-этилJ-бензамида.PRI mme R 2. Preparation of 2 hydroxy-5-Cl-hydroxy-2- (1-phenyl-but-1-ene-3-yl-i-imino) -ethylJ-benzamide.

2,30 г (Ю ммоль) 2-гидрокси-5-(1- гидрокси-2-аминоэтил)бензамидгидрохло рида и 1,46 г (10 ммоль) 1-фенилбут- 1-ен-З-он смешивают с 10 мл тетрагидро фурана, после чего при перемевшвании и охлаждении льдом при 10-15 С по кап л м добавл ют 4 мл морфолина. После добавки перемешивание продолжают в те 1ение 5 ч при комнатной температу- ре, выделенный гидрохлорид морфолина фильтруют и фильтрат в течение 3 ч нагревают до кипени . Нужный продукт выдел ют от фильтрата с помощью хро2.30 g (Yu mmol) 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 mmol) 1-phenylbut-1-en-3-one is mixed with 10 ml of tetrahydro furan, then under stirring and cooling with ice at 10-15 ° C, 4 ml of morpholine is added in drops. After the addition, stirring is continued for 5 h at room temperature, the isolated morpholine hydrochloride is filtered and the filtrate is heated to boiling for 3 h. The desired product is isolated from the filtrate with chromium.

00

5five

0 0

5 five

0 - ,c до 0 -, c to

45 45

сл , sl,

матографии на колонне силикагел . Получено 2,05 г предлагаемого соединени . Выход продукта составл ет 63%. Температура плавлени  142-145°С.mathematics on a column of silica gel. 2.05 g of the title compound is obtained. The product yield is 63%. Melting point 142-145 ° C.

Пр име р 3. Получение гидрохло-: рида 2-гидрокси-5- 1-гидрокси-2-(1- метил-3-фенилпропиламино)-этил}- бензамида.Method 3. Preparation of hydrochloride: 2-hydroxy-5-1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl} benzamide.

г (10 ммодь) полученного по при-- мерам 1 и 2 2-гидрокси-5 - 1-гидрокси-2- ( 1-метил-З-фенилпропиламино)- этилil-бензамида раствор ют в 25 мл тетрагидрофурана, куда добавл етс  0,5 г катализатора 10%-ного паллади  на угле и смесь гидрируетс  при и давлении 3 атм. По окончании восстановлени  катализатор отфильтровываетс  и в фильтрат добавл етс  5 МП этанола, содержащего 20%-ную сол ную кислоту. Вьщеленные белые . кристаллы фильтруютс  и промываютс  этанолом. Получают 3,46 г предлагаемого соединени , выход продукта сое-, тавл ет 95%, температура плавлени  188-189°С. g (10 mhod) of 2-hydroxy-5 - 1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino) - ethyl-benzamide prepared according to measures 1 and 2 is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, to which 0 , 5 g of catalyst of 10% palladium on carbon and the mixture is hydrogenated at a pressure of 3 atm. At the end of the reduction, the catalyst is filtered off and 5 MP of ethanol containing 20% hydrochloric acid is added to the filtrate. White whites. the crystals are filtered and washed with ethanol. 3.46 g of the title compound are obtained, the yield is 95%, melting point 188-189 ° C.

П р и м е р 4. Получение гидрохлорида 2-гидрокси-5- 1-гидрокси-2-(1- Метил-3-фепилпропиламино)-этил 3-бенз- амида. .EXAMPLE 4. Preparation of 2-hydroxy-5-1-hydroxy-2- (1-Methyl-3-propylpropylamino) ethyl 3-benzamide hydrochloride. .

В раствор 3,74 г (10 ммоль) 2- гидрокси-5-(Ы,Ы-дибензилглицил)-бенз- амида и 1,46 г (10 ммоль) 1-фенилбут- 1-ен-З-она в 50 мп метанола добавл ют 1,0 мл лед ной уксусной кислоты, 1,0 г катализатора 10%-ного паллади  : на угле и 0,1 г катализатора Адамса - оксида платины. Смесь гидрируют при и давлении 50 атм. Катализатор отфильтровывают и фильтрат сгущаетс  до маленького объема, В фракцию добавл ют 3 МП. пропанола, насыщенного сол ной кислотой, и 5 мл этилацетата. Смесь отстаиваетс , выделенные кристаллы фильтруют и промывают. Получают 2,62 г предлагаемого соединени . Выход продукта составл ет 72%, температура плавлени  1 87-190 с.To a solution of 3.74 g (10 mmol) of 2-hydroxy-5- (S, L-dibenzylglycyl) -benzamide and 1.46 g (10 mmol) of 1-phenyl-but-1-en-3-one in 50 mp methanol was added 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% palladium catalyst: on coal and 0.1 g of an Adams catalyst on platinum oxide. The mixture is hydrogenated at a pressure of 50 atm. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to a small volume. 3 MP is added to the fraction. propanol, saturated with hydrochloric acid, and 5 ml of ethyl acetate. The mixture is allowed to stand, the separated crystals are filtered and washed. 2.62 g of the title compound is obtained. The yield of the product is 72%, melting point 1 is 87-190 seconds.

Пример 5. Получение гидрохлорида 2-гидрокси-5- 1-гидрокси-2-(1- метил-3-фенилпропиламино)-этил -бенз- амида.Example 5. Preparation of 2-hydroxy-5- 1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl ethylbenzamide hydrochloride.

В раствор-3,76 г (10,0 ммоль) 2- гидрокси-5-tl-Гидpoкcи-2-(дибeнзилaми- нo)-этил }-бензамида, 1,46 г (10 ммоль) 1-фенилбут-1-ен-З-она и в 50 мп метанола добавл ют 1,0 мл лед ной уксусной кислоты, 1,0. г катализатора 10%- ного паллади  на угле и 0,1 г каталиит из меньшего количества стадий, чем пцелью повышени  выхода целевого произвестный , при этом использованиедукта, в качестве ароматического карбов качестве исходного соединени  форму-нильного соединени  используют 1-фениллы II позвол ет получить целевой про- ,бут-1-ен-З-он с получением соединени In a solution of 3.76 g (10.0 mmol) of 2-hydroxy-5-tl-Hydroxy-2- (dibenzylamino) ethyl-benzamide, 1.46 g (10 mmol) of 1-phenylbut-1- en-3-one and 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0, in 50 ml of methanol. a catalyst of 10% palladium on carbon and 0.1 g of catalit from fewer stages than with a goal of increasing the yield of the target produced, while using the product as the aromatic carbs, 1-phenyl II allows to obtain the target pro-, but-1-en-3-one to give the compound

дукт с более высоким выходом, чем поформулы известному способу. 5product with a higher yield than the formulas known method. five

Claims (2)

Формула и зоб ре тени  Formula and goiter shade 1, Способ получени  2-гидрокси-5- 1-гидрокси-2-(1-метил-З-фенилпро- 20 пиламино)-этил -бензамида формулы1, Method for preparing 2-hydroxy-5- 1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpro-20 pilamino) ethyl-benzamide of formula СОННгSONG CONHCONH НОЧО)-СН-СН2 INIGHT) -CH-CH2 I СНзSNS 17 17 он -c lcti- phe -c lcti- p при ЭТОМ реакцию взаимодействи  ведут в среде инертного органического раст- I ворител  при 10-25 С.at this time, the reaction is carried out in an inert organic solvent medium at 10-25 C. ОН КН-СН-СНо-СН ЧО) 25 HE CH-CH-CHO-CH CHO) 25 2. Способ получени  2-гидрокси-5 - 1-гидрокси-2-«-фенилбут-1-ен-3-илиденимино )-этил}-бензамида формулы2. The method of obtaining 2-hydroxy-5 - 1-hydroxy-2 - "- phenylbut-1-ene-3-ylenimino) ethyl} -benzamide formula НО-(0)-СН -СН СНзBUT- (0) -CH-CH CH3 или его кислотно-аддитивных солей каталитическим гидрированием производного дибензиламиноэтилбензамида формулыor its acid addition salts by catalytic hydrogenation of a dibenzylaminoethylbenzamide derivative of the formula ,, 30thirty СИ СНSI CH ночоУ-х-сн -тNight-x-Sn-t где Х-СН- или where is X-CH- or ОНHE о тличающийс  тем, 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-ами бензамид подвергают взаимодейсOwing to the fact that, 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-am benzamide is subjected to interaction взаимодействием полученного при этомthe interaction obtained with this - f л л.- f л ff J. 1.411 i GLTirQV C; V - f l l.- f l ff J. 1.411 i GLTirQV C; V 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-аминоэтид)- 49 1-фенилбут-1-ен-3-оном формулы бензамида формулы2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethide) - 49 1-phenylbut-1-ene-3-one of the formula benzamide GONH2GONH2 Ю)-СН СН-СОСНзYu) -CH CH-SOSNz ОН NH2OH NH2 СН2 CH2 СНзSNS 17 17 -c lcti- p-c lcti- p 30thirty СИ СНSI CH он he СНзSNS сн снЧо;sn sno; о тличающийс  тем, что 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-аминоэтил) бензамид подвергают взаимодействию сRecognized by the fact that 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide is reacted with -- - f л л.- f л ff J. 1.411 i GLTirQV C; V- - f l l.- f l ff J. 1.411 i GLTirQV C; V 1-фенилбут-1-ен-3-оном формулы 1-phenylbut-1-en-3-one formula Ю)-СН СН-СОСНзYu) -CH CH-SOSNz д5 в среде инертного органического растворител  при 10-25°С.d5 in an inert organic solvent at 10-25 ° C.