DE3501582A1 - METHOD FOR PRODUCING 2- (HYDROXY) -5- (1 '- (HYDROXY) -2' - (1 '' - (METHYL) -3 '' - (PHENYL) -PROPYLAMINO) -ETHYL) -BENZAMID AND 2- ( HYDROXY) -5- (1 '- (HYDROXY) -2' - (1 '' - (PHENYL) -BUT-1 '' - EN-3 '' - YLIDEN-IMINO) -AETHYL) -BENZAMIDE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME THE LAST - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING 2- (HYDROXY) -5- (1 '- (HYDROXY) -2' - (1 '' - (METHYL) -3 '' - (PHENYL) -PROPYLAMINO) -ETHYL) -BENZAMID AND 2- ( HYDROXY) -5- (1 '- (HYDROXY) -2' - (1 '' - (PHENYL) -BUT-1 '' - EN-3 '' - YLIDEN-IMINO) -AETHYL) -BENZAMIDE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME THE LASTInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-[methyl]-3''-[phenyl]-propylamino)-äthyl]-benzamid der Formel I und von dessen Säureadditionssalzen, bei welchen a) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-[phenyl]-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel reduziert wird oder b) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(N,N-di-[benzyl]-amino)-äthyl]-benzamid der Formel oder 2-[Hydroxy]-5-[N,N-di-(benzyl)-glycyl]-benzamid der Formel mit 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on der Formel reduzierend umgesetzt wird und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das so erhaltene 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-[methyl]-3''-[phenyl]-propylamino)-äthyl]-benzamid der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird. Ferner ist Gegenstand der Erfindung das neue 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-[phenyl]-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Der Vorteil dieser Verfahren besteht darin, daß sie einfach und mit hohen Ausbeuten sowie unter Verwendung von auch in großen Mengen leicht zugänglichen Ausgangsstoffen durchgeführt werden können.The invention relates to a process for the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- [methyl] -3" - [phenyl] propylamino) ethyl] -benzamide of the formula I and its acid addition salts, in which a) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- [phenyl] -but-1" - en- 3 '' - ylidenemino) ethyl] benzamide of the formula is reduced or b) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (N, N-di- [benzyl] - amino) ethyl] benzamide of the formula or 2- [hydroxy] -5- [N, N-di- (benzyl) glycyl] benzamide of the formula with 1- (phenyl) -but-1-en-3- on of the formula is reacted in a reducing manner and optionally in a manner known per se the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- [methyl] -3" - [phenyl ] propylamino) ethyl] benzamide of the formula I is converted into an acid addition salt. The invention also relates to the new 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- [phenyl] -but-1" - en-3 "- ylidenimino) ) ethyl] benzamide of the formula V and a process for its preparation. The advantage of these processes is that they can be carried out simply and with high yields and using starting materials which are also readily available in large quantities.
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid und seiner Säureadditionssalze sowie das ein neues Zwischenprodukt darstellende 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid und ein Verfahren zur Herstellung des letzteren.The invention relates to a new process for the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide and its acid addition salts as well as 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 ", which is a new intermediate product) -yliden-imino) -äthyl] -benzamide and a process for the preparation of the latter.
2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid ist ein wertvolles und verbreitet verwendetes kleines Alpha- und kleines Beta-blockierendes blutdrucksenkendes Mittel.2- [Hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide is a valuable and widely used small one Alpha and small beta blocking antihypertensive agent.
Aus dem Stand der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid bekannt.The prior art discloses several processes for the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) - ethyl] benzamide known.
So wird nach der DOS 2 032 642 2-(Hydroxy)-5-(acetyl)-benzamid bromiert, das so erhaltene [kleines Omega-(Brom)-acetyl]-Derivat 2-[Hydroxy]-5-[2'-(brom)-acetyl]-benzamid wird mit N-[Benzyl]-N-[1-(methyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin oder N-[1-(Methyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin umgesetzt und das erhaltene 2-[Hydroxy]-5-[2-{N-(benzyl)-N-(1-<methyl>-3-<phenyl>-propyl)-amino}-acetyl]-benzamid beziehungsweise 5-[2-{N-(Benzyl)-N-(1-<methyl>-3-<phenyl>-propyl)-amino}-acetyl]-benzamid katalytisch hydriert, wodurch die Ketogruppe reduziert und die gegebenennfalls vorliegende N-(Benzyl)-Schutzgruppe abgespalten wird. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden. So wird das Endprodukt 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid in vielen Verfahrensstufen nur in niedriger Ausbeute erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete N-[Benzyl]-N-[1-(methyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin beziehungsweise N-[1-(Methyl)-3-(phenyl)-propyl]-amin kann auch nur in mehreren Stufen auf eine komplizierte Weise hergestellt werden.Thus, according to DOS 2 032 642, 2- (hydroxy) -5- (acetyl) -benzamide is brominated, the resulting [small omega (bromine) acetyl] derivative 2- [hydroxy] -5- [2'- (bromo) acetyl] benzamide is combined with N- [benzyl] -N- [1- (methyl) -3- (phenyl) -propyl] -amine or N- [1- (methyl) -3- (phenyl) -propyl] -amine reacted and the resulting 2- [hydroxy] -5- [2- {N- (benzyl) -N- (1- <methyl> -3- <phenyl> -propyl) -amino} -acetyl] -benzamide or 5- [2- {N- (benzyl) -N- (1- <methyl> -3- <phenyl> -propyl) -amino} -acetyl] -benzamide is catalytically hydrogenated, whereby the keto group is reduced and if necessary present N- (benzyl) -protecting group is split off. This method has several disadvantages. The end product is 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide in many process stages only obtained in low yield. That as a starting material N- [Benzyl] -N- [1- (methyl) -3- (phenyl) -propyl] -amine or N- [1- (methyl) -3- (phenyl) -propyl] -amine can also only be used in multiple stages can be produced in a complicated manner.
Nach einem in der DOS 2 032 642 beschriebenen anderen Verfahren wird 2-[Hydroxy]-5-[2'-(brom)-acety]-benzamid mit N,N-Di-(benzyl)-amin umgesetzt und das erhaltene 2-[Hydroxy]-5-[N,N-di-(benzyl)-glycyl]-benzamid der Formel
mit 1-(Phenyl)-butan-3-on unter reduktiven Bedingungen zur Umsetzung gebracht. Die erhaltenen Ausbeuten sind nur mittelmäßig. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Phenyl)-butan-3-on nicht in großem Maßstab zugänglich ist; im Schrifttum ist nämlich kein auch im Betrieb wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben.brought to implementation with 1- (phenyl) -butan-3-one under reductive conditions. The yields obtained are only mediocre. Another disadvantage of this process is that the 1- (phenyl) -butan-3-one used as starting material is not accessible on a large scale; in fact, there is no description in the literature of any process for producing this compound that is economical even in operation.
In der DOS 2 032 642 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid, nach welchem 5-[2'-(Amino)-1'-(hydroxy)-äthyl]-salicylamid, das heißt 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamid, mit 1-(Phenyl)-butan-3-on, unter reduktiven Bedingungen, beispielsweise in Äthanol als Medium, umgesetzt oder aber zunächst mit 1-(Phenyl)-butan-3-on umgesetzt und das erhaltene Produkt reduziert wird, beschrieben. Im Beispiel die Herstellung des 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamides betreffend ist keine Ausbeute angegeben. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Verwendung des nicht in großem Maßstab zugänglichen 1-Phenylbutan-3-ones (vergleiche oben).In DOS 2 032 642 there is another process for the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino ) ethyl] benzamide, after which 5- [2 '- (amino) -1' - (hydroxy) ethyl] salicylamide, the means 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) -ethyl] -benzamide, with 1- (phenyl) -butan-3-one, under reductive conditions, for example in ethanol as Medium, reacted or else first reacted with 1- (phenyl) -butan-3-one and the product obtained is reduced, described. In the example, the production of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide is concerned no yield given. The disadvantage of this process lies in the use of 1-phenylbutane-3-one, which is not available on a large scale (see above).
In der belgischen Patentschrift 840 779 und in der DOS 2 616 403 ist die Herstellung der Diastereomere von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid durch Trennung von racemischem 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach diesen Verfahren wird als Folge der Bildung des chiralen Zentrums die Zahl der Verfahrensstufen erhöht und die Gesamtausbeute der Synthese herabgesetzt.Belgian patent 840 779 and DOS 2 616 403 describe the preparation of the diastereomers of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide by separation of racemic 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl } -propylamino) -äthyl] -benzamide described. According to these processes, as a result of the formation of the chiral center, the number of process steps is increased and the overall yield of the synthesis is decreased.
Nach den in der ungarischen Patentschrift 165 291 angegebenen allgemeinen Formeln kann 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid durch Kondensieren von 2-[Hydroxy]-5-[glyoxyloyl]-benzamiden und 1-(Phenyl)-3-(butyl)-amin und darauffolgende katalytische Hydrierung der gebildeten Schiffschen-Base hergestellt werden. Diese Druckschrift enthält jedoch kein Beispiel zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid.According to the general formulas given in Hungarian patent specification 165 291, 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) Ethyl] benzamide by condensing 2- [hydroxy] -5- [glyoxyloyl] benzamides and 1- (phenyl) -3- (butyl) amine and subsequent catalytic hydrogenation of the Schiff's base formed. However, this publication does not contain an example of the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Verfahren, durch welches das 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid in hohen Ausbeuten, auf eine auch im Betriebsmaßstab einfach durchführbare Weise und unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden kann, sowie ein neues Zwischenprodukt zu dessen Durchführung und ein Verfahren zu dessen Herstellung zu schaffen.The invention is based on the object, while eliminating the disadvantages of the prior art, a process by which the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3 '' - {phenyl} -propylamino) -äthyl] -benzamide in high yields, can be produced in a manner that is easy to carry out even on an industrial scale and using readily available starting materials, as well as creating a new intermediate product for its implementation and a process for its production.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.The above has surprisingly been achieved by the invention.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß das 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid aus dem gut zugänglichen 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel
einfach und auch im Betriebsmaßstab in hohen Ausbeuten herstellbar ist.can be produced easily and in high yields on an industrial scale.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid der FormelThe invention therefore relates to a process for the preparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl ] benzamide of the formula
und von dessen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daßand of its acid addition salts, which is characterized in that
a) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel
b) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(N,N-di-{benzyl}-amino)-äthyl]-benzamid der Formel
oder 2-[Hydroxy]-5-[N,N-di-(benzyl)-glycyl]-benzamid der Formel
mit 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on der Formelwith 1- (phenyl) -but-1-en-3-one of the formula
reduzierend umgesetzt wirdis implemented in a reducing manner
und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das so erhaltene 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird.and optionally in a manner known per se the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl obtained in this way ] benzamide of the formula I is converted into an acid addition salt.
Das Hydrieren der Schiffschen-Base 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V [Variante a)] beziehungsweise das reduzierende Umsetzen des 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(N,N-di-{benzyl}-amino)-äthyl]-benzamides der Formel VI beziehungsweise des 2-[Hydroxy]-5-[N,N-di-(benzyl)-glycyl]-benzamides der Formel IV mit dem 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on der Formel III [Variante b)] kann durch katalytisches Hydrieren durchgeführt werden. Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des genannten erfindungsgemäßen Verfahrens wird daher das Reduzieren [Variante a)] beziehungsweise reduzierende Umsetzen [Variante b)] als Hydrieren in Gegenwart von 1 oder mehr Katalysator(en) durchgeführt. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden zum Hydrieren als Katalysator(en) Palladium, Platin oder Nickel oder eine Mischung derselben verwendet. Ein weiteres Beispiel für vorteilhaft verwendbare beziehungsweise mit verwendbare Katalysatoren sind Adams-Katalysatoren. Der beziehungsweise die Katalysator(en) kann beziehungsweise können auch auf [einen] Träger, zum Beispiel Kohle und/oder Bariumsulfat, aufgebracht verwendet werden.The hydrogenation of the Schiff base 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- yliden-imino) -äthyl] -benzamide of the formula V [variant a)] or the reducing reaction of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (N, N-di- {benzyl} -amino) -äthyl] -benzamides of the formula VI or of 2- [hydroxy] -5- [N, N-di- (benzyl) -glycyl] -benzamides of the formula IV with the 1- (phenyl) -but-1-en- 3-one of the formula III [variant b)] can be carried out by catalytic hydrogenation. According to an advantageous embodiment of the process according to the invention mentioned, the reduction [variant a)] or reducing reaction [variant b)] is therefore carried out as hydrogenation in the presence of 1 or more catalyst (s). Palladium, platinum or nickel, or a mixture thereof, is or are preferably used for the hydrogenation as catalyst (s). Another example of advantageously usable or concomitantly usable catalysts are Adams catalysts. The catalyst (s) can also be applied to a carrier, for example carbon and / or barium sulfate.
Vorteilhaft kann das Reduzieren [Variante a)] beziehungsweise reduzierende Umsetzen [Variante b)] in Gegenwart von 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) durchgeführt werden. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als Lösungsmittel 1 oder mehr Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Dioxan und/oder Tetrahydrofuran und/oder Alkohol(e), zum Beispiel Methanol und/oder Äthanol, verwendet. Dabei wird besonders bevorzugt Tetrahydrofuran eingesetzt. Das Reduzieren [Variante a)] beziehungsweise reduzierende Umsetzen [Variante b)] kann auch in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure, zum Beispiel von Eisessig, durchgeführt werden.The reducing [variant a)] or reducing reaction [variant b)] can advantageously be carried out in the presence of 1 or more inert organic solvent (s). Preferably, 1 or more ethers, for example diethyl ether, dioxane and / or tetrahydrofuran and / or alcohol (s), for example methanol and / or ethanol, are used as solvents. Tetrahydrofuran is particularly preferably used here. The reduction [variant a)] or reducing reaction [variant b)] can also be carried out in the presence of a small amount of an organic acid, for example glacial acetic acid.
Das Reduzieren der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig bei Temperaturen von 10 bis 40°C, insbesondere 20 bis 30°C, und unter Drücken von 0,1 bis 1 MPa [1 bis 10 Atm], insbesondere 0,2 bis 0,4 MPa [2 bis 4 Atm], durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird bei 25°C unter einem Druck von 0,3 MPa [3 Atm] gearbeitet.The reduction of variant a) of the process according to the invention is expedient at temperatures of 10 to 40 ° C., in particular 20 to 30 ° C., and under pressures of 0.1 to 1 MPa [1 to 10 atm], in particular 0.2 to 0 , 4 MPa [2 to 4 atm]. It is very particularly preferred to work at 25 ° C. under a pressure of 0.3 MPa [3 atm].
Beim Hydrieren werden 2 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen und sowohl die Azomethinbindung als auch die Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung gesättigt.During hydrogenation, 2 equivalents of hydrogen are taken up and both the azomethine bond and the carbon / carbon double bond are saturated.
Die erhaltene Ausbeute ist nahezu theoretisch.The yield obtained is almost theoretical.
Zweckmäßig wird das reduzierende Umsetzen der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Erwärmen, vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 70°C und unter Drücken von 0,1 bis 10 MPa [1 bis 100 Atm], insbesondere 4 bis 6 MPa [40 bis 60 Atm], ganz besonders 5 MPa [50 Atm], durchgeführt.The reducing implementation of variant b) of the process according to the invention with heating, preferably at temperatures of 50 to 70 ° C. and under pressures of 0.1 to 10 MPa [1 to 100 atm], in particular 4 to 6 MPa [40 to 60], is expedient Atm], especially 5 MPa [50 atm].
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden. Das Endprodukt 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid kann zum Beispiel durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates isoliert werden. Das Hydrochlorid kann in der Weise isoliert werden, daß dem Filtrat wasserfreier äthanolischer Chlorwasserstoff oder eine Mischung von konzentrierter Salzsäure und Äthanol zugesetzt wird.The reaction mixture can be worked up in a manner known per se. The end product 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide can be filtered off, for example of the catalyst and evaporation of the filtrate are isolated. The hydrochloride can be isolated in such a way that anhydrous ethanolic hydrogen chloride or a mixture of concentrated hydrochloric acid and ethanol is added to the filtrate.
Das im genannten erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V ist ein neues Zwischenprodukt.The 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- ylidene- used in the process according to the invention mentioned as starting material imino) ethyl] benzamide of the formula V is a new intermediate.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieses 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamides, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamid der FormelThe invention also relates to a process for the preparation of this 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- yliden-imino) -ethyl] -benzamides, which is characterized in that 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide of the formula
oder ein Säureadditionssalz desselben mit 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on der Formel
umgesetzt wird.is implemented.
Auch das Umsetzen des 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamides mit dem 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on dieses letzteren erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilhaft in 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) durchgeführt werden. Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als Lösungsmittel 1 oder mehr Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Dioxan und/oder Tetrahydrofuran, Alkohol(e), zum Beispiel Methanol und/oder Äthanol, und/oder aromatische[r] Kohlenwasserstoff(e), zum Beispiel Benzol, Toluol und/oder Xylol, verwendet. Besonders bevorzugt wird dabei wiederum Tetrahydrofuran eingesetzt.Also the reaction of the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) -ethyl] -benzamide with the 1- (phenyl) -but-1-en-3-one of this latter The process according to the invention can advantageously be carried out in 1 or more inert organic solvent (s). Preferably, 1 or more ethers, for example diethyl ether, dioxane and / or tetrahydrofuran, alcohol (s), for example methanol and / or ethanol, and / or aromatic hydrocarbon (s), for example benzene, are used as solvents Toluene and / or xylene is used. Tetrahydrofuran is again particularly preferably used.
Die Umsetzung des 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamides mit dem 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on des letztgenannten erfindungsgemäßenThe reaction of the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide with the 1- (phenyl) but-1-en-3-one of the latter according to the invention
Verfahrens kann vorteilhaft bei Temperaturen von 25 bis 100°C, insbesondere etwa 40°C, durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann in Gegenwart von Basen, zum Beispiel Triäthylamin oder Morpholin, gearbeitet werden. Dies ist vor allem vorteilhaft, wenn als Ausgangssubstanz ein Säureadditionssalz von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamid eingesetzt wird.The process can advantageously be carried out at temperatures of 25 to 100.degree. C., in particular about 40.degree. If appropriate, it is possible to work in the presence of bases, for example triethylamine or morpholine. This is particularly advantageous if an acid addition salt of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide is used as the starting substance.
Die erhaltene Verbindung 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V kann entweder isoliert oder ohne Isolieren in situ zum 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid der Formel I reduziert, insbesondere katalytisch hydriert, werden.The compound obtained 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- ylidene-imino) -ethyl] Benzamide of the formula V can either be isolated or, without isolation, in situ to give 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} - propylamino) ethyl] benzamide of the formula I is reduced, in particular catalytically hydrogenated.
Zweckmäßig wird als als Ausgangssubstanz dienendes 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamid der allgemeinen Formel II ein solches, welches durch katalytisches Hydrieren von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(N,N-di-{benzyl}-amino)-äthyl]-benzamid der Formel
erhalten worden ist, gegebenenfalls in situ, verwendet. Diesbezüglich gelten dieselben zweckmäßigen, vorteilhaften, bevorzugten und besonders bevorzugten Maßnahmen, welche oben in Bezug auf die Variante b) des als erstes erörterten erfindungsgemäßen Verfahrens angegeben wurden.has been obtained, optionally in situ, used. In this regard, the same expedient, advantageous, preferred and particularly preferred measures apply which were specified above in relation to variant b) of the method according to the invention discussed first.
Die wesentlichen Vorteile der Variante a) des ersteren erfindungsgemäßen Verfahrens liegen darin, daß die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V aus leicht zugänglichen Quellen {1-(Phenyl)-but-1-en-3-on [Benzalaceton]} hergestellt werden kann und das Verfahren auch im Betriebsmaßstab einfach und mit hohen Ausbeuten durchführbar ist, was auch für die Variante b) des ersteren erfindungsgemäßen Verfahrens und das letztere erfindungsgemäße Verfahren gilt.The main advantages of variant a) of the first process according to the invention are that the compound 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 '' - {phenyl} -but- 1 "- en-3" - yliden-imino) -ethyl] -benzamide of the formula V can be prepared from readily available sources {1- (phenyl) -but-1-en-3-one [benzalacetone]} and the process can also be carried out easily and with high yields on an industrial scale, which also applies to variant b) of the former process according to the invention and the latter process according to the invention.
Ohne Beschränkung auf theoretische Überlegungen ist das erstere nach eigenen Feststellungen wahrscheinlich der Tatsache zuzuschreiben, daß die Ketogruppe des bei der Variante b) des ersteren erfindungsgemäßen Verfahrens im letzteren erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendeten 1-(Phenyl)-but-1-en-3-ones [Benzalacetones] der Formel III als Folge der Konjugation reaktionsfähiger als die Ketogruppe des nach der DOS 2 032 642 eingesetzten 1-(Phenyl)-butan-3-ones ist. Demzufolge reagiert das 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on der Formel III mit dem 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamid der Formel II viel leichter zu 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V, als die Zwischenprodukte der DOS 2 032 642, das heißt 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid oder 2-[Hydroxy]-5-[1'-(oxo)-2'-(1''-{phenyl}-but-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid, gebildet werden.Without being limited to theoretical considerations, according to our own findings, the former is likely to be attributed to the fact that the keto group of the 1- (phenyl) -but-1-en-3-3 used as starting substance in variant b) of the former process according to the invention in the latter process according to the invention ones [benzalacetones] of the formula III is more reactive than the keto group of the 1- (phenyl) -butane-3-one used according to DOS 2 032 642 as a result of the conjugation. Accordingly, the 1- (phenyl) -but-1-en-3-one of the formula III reacts with the 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide of formula II much easier to 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- yliden-imino) -äthyl] -benzamide of the formula V, as the intermediate products of DOS 2 032 642, that is 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 '' - {phenyl} -but- 3 "- yliden-imino) -ethyl] -benzamide or 2- [hydroxy] -5- [1 '- (oxo) -2' - (1" - {phenyl} -but-3 "- yliden- imino) ethyl] benzamide.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples.
Beispiel 1example 1
Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamidProduction of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- yliden-imino) -ethyl] - benzamide
Es wurden 2,30 g (10 Millimol) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamidhydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach dem Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10 bis 15°C 1,20 ml Triäthylamin zugetropft wurden. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur 5 Stunden lang fortgesetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das erwünschte Produkt wurde aus dem Filtrat durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule isoliert. So wurden 1,56 g (48 % der Theorie) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 146°C erhalten.2.30 g (10 millimoles) of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 millimoles) of 1- (phenyl ) -but-1-en-3-one mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, after which the reaction mixture with further stirring or shaking and ice-cooling at a temperature of 10 to 15 ° C 1.20 ml of triethylamine were added dropwise. After the addition was complete, stirring or shaking was continued at room temperature for 5 hours. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off and the desired product was isolated from the filtrate by chromatography on a silica gel column. Thus 1.56 g (48% of theory) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) ethyl] benzamide with a melting point of 142 to 146 ° C was obtained.
Beispiel 2Example 2
Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamidProduction of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- yliden-imino) -ethyl] - benzamide
Es wurden 2,30 g (10 Millimol) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(amino)-äthyl]-benzamidhydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach dem Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren beziehungsweise Schütteln und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10 bis 15°C 4 ml Morpholin zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das erwünschte Produkt wurde aus dem Filtrat durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule isoliert. So wurden 2,05 g (63 % der Theorie) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145°C erhalten.2.30 g (10 millimoles) of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (amino) ethyl] benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 millimoles) of 1- (phenyl ) -but-1-en-3-one mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, after which 4 ml of morpholine were added dropwise to the reaction mixture with further stirring or shaking and ice-cooling at a temperature of 10 to 15 ° C. The reaction mixture was stirred or shaken for 5 hours at room temperature, the precipitated morpholine hydrochloride was filtered off and the filtrate was heated to the boil for 3 hours. The desired product was isolated from the filtrate by chromatography on a silica gel column. So were 2.05 g (63% of theory) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 ' '-yliden-imino) -äthyl] -benzamide with a melting point of 142 to 145 ° C was obtained.
Beispiel 3Example 3
Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochloridPreparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide hydrochloride
Es wurden 3,24 g (10 Millimol) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{phenyl}-but-1''-en-3''-yliden-imino)-äthyl]-benzamid, welches wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben hergestellt worden ist, in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 0,5 g eines 10 gew.-%-igen Palladium/Kohle-Katalysators zugegeben wurde und das Gemisch bei einer Temperatur von 25°C unter einem Druck von 0,3 MPa [3 Atm] hydriert wurde. Nach dem Ende der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat wurden 5 ml von 20 Gew.-% Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zugesetzt. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. So wurden 3,46 g (95 % der Theorie) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C erhalten.3.24 g (10 millimoles) of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {phenyl} -but-1" - en-3 "- ylidenemino) ethyl] benzamide, which has been prepared as described in Example 1 or 2, dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, whereupon 0.5 g of a 10% by weight palladium / carbon catalyst was added and that Mixture was hydrogenated at a temperature of 25 ° C under a pressure of 0.3 MPa [3 atm]. After the end of the reduction, the catalyst was filtered off and 5 ml of ethanol containing 20% by weight of hydrogen chloride were added to the filtrate. The separated white crystals were filtered off and washed with ethanol. Thus 3.46 g (95% of theory) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) ethyl] benzamide hydrochloride with a melting point of 188 to 189 ° C.
Beispiel 4Example 4
Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochloridPreparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide hydrochloride
Es wurden zu einer Lösung von 3,74 g (10,0 Millimol) 2-[Hydroxy]-5-[N,N-di-(benzyl)-glycyl]-benzamid und 1,46 g (10,0 Millimol) 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on in 50 ml Methanol 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 gew.-%-igen Palladium/Kohle-Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd-KatalysatorsThere were a solution of 3.74 g (10.0 millimoles) of 2- [hydroxy] -5- [N, N-di- (benzyl) -glycyl] -benzamide and 1.46 g (10.0 millimoles) 1- (Phenyl) -but-1-en-3-one in 50 ml of methanol, 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% by weight palladium / carbon catalyst and 0.1 g of a platinum oxide Catalyst
(nach Adams) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C unter einem Druck von 5 MPa [50 Atm] hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Dem Rückstand wurden 3 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigtem n-Propanol und 5 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde stehengelassen und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und gewaschen. So wurden 2,62 g (72 % der Theorie) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190°C erhalten.(after Adams) admitted. The mixture was hydrogenated at 60 ° C under a pressure of 5 MPa [50 atm]. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to a small volume. 3 ml of n-propanol saturated with hydrogen chloride and 5 ml of ethyl acetate were added to the residue. The mixture was left to stand, and the precipitated crystals were filtered off and washed. So 2.62 g (72% of theory) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) ethyl] benzamide hydrochloride with a melting point of 187 to 190 ° C.
Beispiel 5Example 5
Herstellung von 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochloridPreparation of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) -ethyl] -benzamide hydrochloride
Es wurden zu einer Lösung von 3,76 g (10,0 Millimol) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(N,N-di-{benzyl}-amino)-äthyl]-benzamid und 1,46 g (10,0 Millimol) 1-(Phenyl)-but-1-en-3-on in 50 ml Methanol 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10 gew.-%-igen Palladium/Kohle-Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd-Katalysators (nach Adams) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C unter einem Druck von 5 MPa [50 Atm] hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet. So wurden 2,77 g (76 % der Theorie) 2-[Hydroxy]-5-[1'-(hydroxy)-2'-(1''-{methyl}-3''-{phenyl}-propylamino)-äthyl]-benzamidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C erhalten.A solution of 3.76 g (10.0 millimoles) of 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (N, N-di- {benzyl} -amino) -ethyl ] benzamide and 1.46 g (10.0 millimoles) 1- (phenyl) -but-1-en-3-one in 50 ml of methanol, 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% by weight - igen palladium / carbon catalyst and 0.1 g of a platinum oxide catalyst (according to Adams) were added. The mixture was hydrogenated at 60 ° C under a pressure of 5 MPa [50 atm]. The reaction mixture was worked up in the manner described in Example 4. Thus, 2.77 g (76% of theory) 2- [hydroxy] -5- [1 '- (hydroxy) -2' - (1 "- {methyl} -3" - {phenyl} -propylamino) ethyl] benzamide hydrochloride with a melting point of 188 to 189 ° C.
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