NL8500119A - METHOD FOR PREPARING A BENZAMIDE DERIVATIVE - Google Patents

Description

. NL 32601-Kp/cs ! i. NL 32601-Kp / cs! i

Werkwijze voor de bereiding van een benzamidederivaat.Process for the preparation of a benzamide derivative.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een benzamidederivaat. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe en verbeterde werkwijze voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-5 -£(1-methyl-3-fenylpropyl)-amino}ethyl}benzamide, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.The invention relates to a process for the preparation of a benzamide derivative. More particularly, the invention relates to a new and improved process for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2-5 - (1-methyl-3-phenylpropyl) -amino} ethyl} benzamide, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Bekend is, dat 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-methyl--3-fenylpropyl)-amino}ethyl}benzamide een geschikt en alom toegepast a- en 3-blokkerings hypotensief middel.It is known that 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) -amino} ethyl} benzamide is a suitable and widely used α- and 3-blocking hypotensive agent.

10 De stand der techniek beschrijft een aantal methoden voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{ 1 -hydroxy-2-£(1 -methyl-3--fenylpropyl)aminojethyl}benzamide. Volgens DOS No.2.032.642 wordt 2-hydroxy-5-acetylbenzamide gebromeerd, waarna het aldus verkregen ω-broomacetylderivaat wordt omgezet met N-15 -benzyl-N-(1-methyl-3-fenylpropyl)amine en de ketogroep van het 2-hydroxy-5-{2*[}N-benzyl-N-(1-methyl-3-fenylpropyl)amino}-acetyl}benzamide wordt gereduceerd door katalytische hydro-genering, terwijl de beschermende N-benzylgroep wor'dt af gesplitst onder oplevering van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-20 -methyl-3-fenylpropyl)amino}ethyl}benzamide.The prior art describes a number of methods for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropyl) aminoethyl} benzamide. According to DOS No. 2.032.642, 2-hydroxy-5-acetylbenzamide is brominated, after which the ω-bromoacetyl derivative thus obtained is reacted with N-15-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl) amine and the keto group of the 2-hydroxy-5- {2 * [} N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl) amino} -acetyl} benzamide is reduced by catalytic hydrogenation, while the protective N-benzyl group is reduced split to give 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-20-methyl-3-phenylpropyl) amino} ethyl} benzamide.

Het nadeel van deze methode is, dat het eindproduct wordt verkregen door middel van een synthese bestaande uit vele stappen en in een lage opbrengst. Bovendien kan de N--benzyl-N-(1-methyl-3-fenylpropyl)aminecomponent alleen maar 25 bereid worden volgens een meertrapssynthese op een ingewikkelde manier.The drawback of this method is that the final product is obtained by a multi-step synthesis in a low yield. In addition, the N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl) amine component can only be prepared by multistage synthesis in a complicated manner.

Volgens een andere methode, zoals beschreven in DOS No. 2.032.642, wordt het 2-hydroxy-5-(broomacetyl)benzamide omgezet met Ν,Ν-dibenzylamine, waarna het verkregen 2-hydroxy-30 -5-(Ν,Ν-dibenzylglycyl)benzamide met formule 4 van het for muleblad wordt omgezet met 1-fenyl-3-butanon onder reducerende omstandigheden. De verkregen opbrengsten zijn middelmatig.By another method, as described in DOS No. 2,032,642, the 2-hydroxy-5- (bromoacetyl) benzamide is reacted with Ν, Ν-dibenzylamine, after which the resulting 2-hydroxy-30-5- (Ν, Ν-dibenzylglycyl) benzamide of the formula Formula I is reacted with 1-phenyl-3-butanone under reducing conditions. The yields obtained are mediocre.

Een ander nadeel van deze methode is het feit, dat 1-fenyl--3-butanon op industriële schaal niet verkrijgbaar is, ter-35 wijl er geen methode voor de bereiding van deze verbinding op economisch-industriële schaal bekend is.Another drawback of this method is the fact that 1-phenyl-3-butanone is not available on an industrial scale, while no method for the preparation of this compound on an economic-industrial scale is known.

8500119 ; i - 2 -8,500119; i - 2 -

Volgens een andere methode uit het DOS wordt 5—(2— -amino-1-hydroxyethyl)salicylamide omgezet met 1-fenyl-3--butanon in een ethanolische oplossing onder reducerende omstandigheden onder oplevering van de gewenste verbinding 5 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenylpropyl)amino]-ethyl}benzamide.According to another method from the DOS, 5— (2-amino-1-hydroxyethyl) salicylamide is reacted with 1-phenyl-3-butanone in an ethanolic solution under reducing conditions to yield the desired compound 5 2-hydroxy-5 - {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] -ethyl} benzamide.

In het hiermee corresponderende voorbeeld wordt echter geen opbrengst gegeven. Een nadeel van deze methode is, zoals eerder genoemd, dat 1-fenyl-3-butanon uitgangsmate-10 riaal niet op industriële schaal verkrijgbaar is.However, no yield is given in the corresponding example. A drawback of this method is, as mentioned before, that 1-phenyl-3-butanone starting material is not available on an industrial scale.

Het Belgische octrooischrift No. 840.779 en DOS No. 2.616.403 beschrijven een werkwijze voor de bereiding en splitsing van diastereoisomeren van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy--2-[](1-methyl-3-fenylpropyl)amino]ethyl}benzamide. De hierbij 15 beschreven methoden gaan gepaard met de toename van het aantal reactiestappen bij een tamelijk lage totale opbrengst van de synthese tengevolge van de vorming van het asymmetrische centrum.Belgian Patent No. 840,779 and DOS No. No. 2,616,403 describe a process for the preparation and cleavage of diastereoisomers of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [] (1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl} benzamide. The methods described herein are accompanied by the increase in the number of reaction steps at a rather low overall yield of the synthesis due to the formation of the asymmetric center.

Volgens de algemene formules van het Hongaarse oc-20 trooischrift No. 165.291 kan 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-£(1--methyl-3-fenylpropyl)amino] ethyl}benzamide worden bereid door condensatie van 2-hydroxy-5-glyoxylylbenzoëzuurester met 1-fenyl-3-butylamine, gevolgd door het onderwerpen van de aldus verkregen Schiff-base aan katalytische hydrogenering. 25 Het octrooischrift vermeldt echter geen voorbeeld voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenylpropyl)-amino]ethyl}benzamide.According to the general formulas of the Hungarian oc-20 patent no. 165,291, 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- ((1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl} benzamide can be prepared by condensing 2-hydroxy-5-glyoxylylbenzoic acid ester with 1-phenyl-3- butylamine, followed by subjecting the Schiff base thus obtained to catalytic hydrogenation. However, the patent does not disclose an example for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) -amino] ethyl} benzamide.

Het is een doel van de uitvinding het verschaffen van een werkwijze voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{1-30 -hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenylpropyl)amino] ethyl}benzamide, waarbij de bovengenoemde nadelen van de bekende methoden zijn opgeheven, onder oplevering van hogere opbrengsten, terwijl de werkwijze volgens de uitvinding goed geschikt is voor -bereiding op industriële schaal en waarbij gemakkelijk toe-35 gankelijke uitgangsmaterialen worden gebruikt.It is an object of the invention to provide a process for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-30-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl} benzamide, wherein the above drawbacks of the known methods have been eliminated, yielding higher yields, while the process of the invention is well suited for industrial scale preparation and using readily accessible starting materials.

Gebleken is, dat 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1--methyl-3-fenylpropyl)amino] ethyl}benzamide met formule 1 van het formuleblad bereid kan worden op een eenvoudiger en economischer manier uit 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-fenyl- 8500119 - 3 - ' -but-1-een-3-ylideen)imino]ethylJbenzamide met formule 5 van het formuleblad.It has been found that 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl} benzamide of formula 1 of the formula sheet can be prepared in a simpler and more economical way from 2 -hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-8500119-3 -'-but-1-en-3-ylidene) imino] ethylbenzamide of formula 5 of the formula sheet.

De uitvinding verschaft een werkwijze voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- [(1-methyl-3-fenylpropyl)-5 amino]ethyl}benzamide met formule 1 alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2- [(1-fenyl-but-1-een-3-ylideen)imino]-ethyl}benzamide met formule 5 van het formuleblad wordt ge-hydrogeneerd en desgewenst de aldus verkregen verbinding met 10 formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.The invention provides a process for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [(1-methyl-3-phenylpropyl) -5 amino] ethyl} benzamide of formula 1 as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts, with the characterized in that 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) imino] -ethyl} benzamide of formula 5 of the formula sheet is hydrogenated and optionally the compound of formula 1 thus obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

De reductie van de Schiff-base met formule 5 van het formuleblad kan worden uitgevoerd door katalytische hydroge-nering. Als katalysator gebruikt men bij voorkeur palladium, 15 platina, nikkel of een Adams-katalysator. De katalysator kan ook worden aangebracht op een drager (bijvoorbeeld houtskool, bariumsulfaat). De hydrogenering kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C, bij voorkeur bij een temperatuur van ca. 20-30°C, en onder verminderde druk van 20 1-10 ato, bij voorkeur 2-4 ato. Met voordeel kan worden ge werkt bij 25°C en bij een druk van 3 ato. De reductie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium kan bij voorkeur een ether (bijvoorbeeld di-ethylether, dioxan of tetrahydrofuran) of een alcohol (bij-25 voorbeeld methanol of ethanol), in het bijzonder tetrahydrofuran, worden gebruikt. Tijdens de reactie worden twee equivalenten van waterstof verbruikt, waarbij zowel de azo-methinebinding als de koolstof-koolstof dubbele binding worden verzadigd. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezig-30 heid van een kleine hoeveelheid van een organisch zuur (bijvoorbeeld ijsazijn). De verkregen opbrengsten zijn praktisch theoretisch.The reduction of the Schiff base of formula 5 from the formula sheet can be carried out by catalytic hydrogenation. The catalyst used is preferably palladium, platinum, nickel or an Adams catalyst. The catalyst can also be applied to a support (e.g. charcoal, barium sulfate). The hydrogenation can be carried out at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, preferably at a temperature of about 20-30 ° C, and under reduced pressure of 1-10 ato, preferably 2-4 ato. It is advantageous to operate at 25 ° C and at a pressure of 3 ato. The reduction can be performed in an inert organic solvent. As the reaction medium, an ether (eg diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran) or an alcohol (eg methanol or ethanol), in particular tetrahydrofuran, can preferably be used. Two equivalents of hydrogen are consumed during the reaction, saturating both the azo-methine bond and the carbon-carbon double bond. The reaction can be carried out in the presence of a small amount of an organic acid (eg glacial acetic acid). The yields obtained are practically theoretical.

Het reactiemengsel kan worden opgewerkt onder toepassing van op zichzelf bekende methoden. Bij voorkeur kan 35 de katalysator worden afgefiltreerd en het filtraat worden ingedampt. Het hydrochloride kan worden geïsoleerd door toevoeging van watervrij ethanolisch waterstofchloride of een mengsel van geconcentreerd zoutzuur en ethanol aan het ge-hydrogeneerde filtraat.The reaction mixture can be worked up by methods known per se. Preferably, the catalyst can be filtered off and the filtrate evaporated. The hydrochloride can be isolated by adding anhydrous ethanolic hydrogen chloride or a mixture of concentrated hydrochloric acid and ethanol to the hydrogenated filtrate.

40 85 0 9 1 19 • «* - 4 -40 85 0 9 1 19 • «* - 4 -

Het uitgangsmateriaal met formule 5 van het formuleblad is een nieuwe verbinding en kan worden bereid door omzetting van 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide met formule 2 van het formuleblad met 1-fenyl-but-1-een-3-on 5 met formule 3 van het formuleblad. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactie-medium wordt bij voorkeur een ether (bijvoorbeeld diethyl-ether, dioxan of tetrahydrofuran), alcohol (bijvoorbeeld methanol of ethanol) of een aromatische koolwaterstof (bij-10 voorbeeld benzeen, tolueen of xyleen), in het bijzonder tetrahydrofuran, gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 25-100°C, bij voorkeur bij een temperatuur van ca. 40°C. De reactie kan eventueel worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld triethylamine 15 of morfoline).The starting material of formula 5 of the formula sheet is a new compound and can be prepared by reacting 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide of formula 2 of the formula sheet with 1-phenyl-but-1- 1-3-on 5 with formula 3 of the formula sheet. The reaction can be performed in an inert organic solvent. Preferred reaction medium is an ether (eg diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), alcohol (eg methanol or ethanol) or an aromatic hydrocarbon (eg benzene, toluene or xylene), in particular tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at a temperature between 25-100 ° C, preferably at a temperature of about 40 ° C. The reaction can optionally be carried out in the presence of a base (e.g. triethylamine or morpholine).

De aldus verkregen verbinding met formule 5 van het formuleblad kan hetzij worden geïsoleerd, hetzij worden onderworpen aan katalytische hydrogenering in situ zonder isoleren.The compound of formula 5 of the formula sheet thus obtained can either be isolated or subjected to catalytic hydrogenation in situ without isolation.

20 Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding met formule 2 van het formuleblad bereid door een katalytische hydrogenering van de verbinding met formule 6 van het formuleblad. Bij voorkeur wordt een verbinding met formule 6 van het formuleblad onderworpen aan katalytische 25 hydrogenering, waarna de aldus gevormde verbinding met formule 2 van het formuleblad in situ wordt omgezet met de verbinding met formule 3 van het formuleblad, gevolgd door hydrogenering van de aldus gevormde verbinding met formule 5 van het formuleblad zonder isoleren.According to an embodiment of the invention, the compound of formula 2 of the formula sheet is prepared by a catalytic hydrogenation of the compound of formula 6 of the formula sheet. Preferably, a compound of formula 6 of the formula sheet is subjected to catalytic hydrogenation, after which the compound of formula 2 of the formula sheet thus formed is reacted in situ with the compound of formula 3 of the formula sheet, followed by hydrogenation of the compound thus formed of formula 5 of the formula sheet without isolating.

30 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt de verbinding met formule 2 van het formuleblad bereid door katalytische hydrogenering van de verbinding met formule 4 van het formuleblad. Hierbij wordt de verbinding met formule 4 van het formuleblad bij 35 voorkeur onderworpen aan katalytische hydrogenering, gevolgd door omzetting van de aldus verkregen verbinding met formule 2 in situ met een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarna de aldus gevormde verbinding met formule 5 van het formuleblad wordt gehydrogeneerd zonder isoleren.According to another embodiment of the method according to the invention, the compound of the formula II of the formula sheet is prepared by catalytic hydrogenation of the compound of formula 4 of the formula sheet. Here, the compound of formula 4 of the formula sheet is preferably subjected to catalytic hydrogenation, followed by reaction of the compound of formula 2 thus obtained in situ with a compound of formula 3 of the formula sheet, after which the compound of formula 5 thus formed the formula sheet is hydrogenated without isolation.

8500119 - 5 - ‘8500119 - 5 - "

De laatste twee uitvoeringsvormen volgens de werkwijze van de uitvinding kunnen bij voorkeur worden uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur bij 50-70°C en onder druk van 1-100 ato, bij voorkeur bij een druk van ca. 50 ato.The last two embodiments according to the method of the invention can preferably be carried out at an elevated temperature, preferably at 50-70 ° C and under a pressure of 1-100 ato, preferably at a pressure of about 50 ato.

5 De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reactiemedium wordt bij voorkeur een alcohol (bijvoorbeeld methanol of ethanol) gebruikt. Het reactiemengsel kan ook een zuur (bijvoorbeeld ijsazijn) bevatten. Als katalysator kan bijvoorbeeld palladium, platina, nikkel of Adams-10 katalysator worden gebruikt. De katalysator kan worden aangebracht op een drager, bijvoorbeeld houtskool, bariumsulfaat, etc., indien zulks gewenst.The reaction can be carried out in an inert organic solvent. As reaction medium, an alcohol (e.g. methanol or ethanol) is preferably used. The reaction mixture may also contain an acid (e.g. glacial acetic acid). As a catalyst, for example, palladium, platinum, nickel or Adams-10 catalyst can be used. The catalyst can be applied to a support, for example, charcoal, barium sulfate, etc., if desired.

Het voornaamste voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is, dat de uitgangsmaterialen, die gebruikt worden 15 voor de bereiding van de verbinding met formule 5 van het formuleblad, bereid kunnen worden uit materialen (bijvoorbeeld benzalaceton), die op industriële schaal gemakkelijk toegankelijk zijn, terwijl voorts de werkwijze volgens de uitvinding gemakkelijk op economisch-industriële schaal kan worden uit-20 gevoerd onder oplevering van hoge opbrengsten.The main advantage of the process according to the invention is that the starting materials used for the preparation of the compound of formula (5) of the formula sheet can be prepared from materials (eg benzalacetone) which are readily accessible on an industrial scale, while furthermore the method according to the invention can be easily carried out on an economic-industrial scale, yielding high yields.

* Zonder de omvang van de uitvinding te beperken door theoretische overwegingen wordt aangenomen, dat dit het geval is op grond van het feit, dat door conjugatie de ketogroep van 1-fenyl-but-1-een-3-on (benzalaceton), welke gebruikt 25 wordt in de werkwijze volgens de uitvinding, reactiever is dan de ketogroep van 1-fenyl-butan-3-on, welke gebruikt wordt in DOS No. 2.032.642. Op grond hiervan reageert de verbinding met formule 3 van het formuleblad met het 2-hydroxy-5-(1--hydroxy-2-aminoethyl)benzamide met formule 2 van het formule-30 blad onder oplevering van het overeenkomstige 2-hydroxy-5--{1-hydroxy-2-[(1-fenyl-but-1-een-3-ylideen)imino]ethyl}benz-amide, veel gemakkelijker dan het overeenkomstige tussenpro-duct, dat gevormd is in de werkwijze, welke beschreven is in DOS No. 2.032.642, namelijk 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[O-35 -fenyl-but-3-ylideen)iminojethyl}benzamide of 2-hydroxy-5--{1 -keto-2- [(1 -fenyl-but-3ylideen) imino} ethyl} ben z amide.Without limiting the scope of the invention by theoretical considerations, it is believed that this is the case due to the fact that by conjugation the keto group of 1-phenyl-but-1-en-3-one (benzalacetone), which used in the process of the invention is more reactive than the keto group of 1-phenyl-butan-3-one, which is used in DOS No. 2,032,642. On this basis, the compound of formula 3 of the formula sheet reacts with the 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide of formula 2 of the formula sheet to yield the corresponding 2-hydroxy-5 - {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) imino] ethyl} benzamide, much more easily than the corresponding intermediate product formed in the process, which is described in DOS No. 2,032,642, namely 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [O-35-phenyl-but-3-ylidene) iminojethyl} benzamide or 2-hydroxy-5 - {1-keto-2- [ (1-phenyl-but-3ylidene) imino} ethyl} benzide.

Nadere bijzonderheden van de werkwijze volgens de uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de beschermingsomvang van de uitvinding tot die voorbeelden 40 te beperken.Further details of the method according to the invention can be found in the following examples without limiting the scope of the invention to those examples 40.

85 0 0 1 19 ' - 6 -85 0 0 1 19 '- 6 -

VOORBEELD IEXAMPLE I

Bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-fenyl-but-1-een-3--ylideen)aminoJ ethyl}benzamide 2,30 g (10 mmol) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)-5 benzamidehydrochloride en 1,46 g (10 mmol) 1-fenyl-but-1-een--3-on werden met 10 ml tetrahydrofuran vermengd, waarna onder verder roeren en koeling met ijs 1,20 ml triethylamine bij een temperatuur van 10-15°C druppelsgewijs werd toegevoegd.Preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) amino] ethyl} benzamide 2.30 g (10 mmol) 2-hydroxy-5- (1-Hydroxy-2-aminoethyl) -5 benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 mmol) 1-phenyl-but-1-en-3-one were mixed with 10 ml tetrahydrofuran, followed by stirring and cooling with ice 1.20 ml of triethylamine at a temperature of 10-15 ° C was added dropwise.

Na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel bij 10 kamertemperatuur nog eens 5 uur geroerd, waarna het neergeslagen triethylaminehydrochloride werd afgefiltreerd, üit het filtraat werd het 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-fenyl--but-1-een-3-ylideen)iminojethyl}benzamide geïsoleerd met behulp van kolomchromatografie via silicagel. Hierbij werd 15 1,56 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 48%, smeltpunt: 142-146°C.After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 5 hours, after which the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, from the filtrate the 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-butyl) -1-en-3-ylidene) iminojethyl} benzamide isolated by column chromatography over silica gel. This gave 1.56 g of the desired compound, yield 48%, melting point: 142-146 ° C.

VOORBEELD IIEXAMPLE II

Bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-fenyl-but-1-een--3-ylideen)iminb]ethyl}benzamide 20 2,30 g (10 mmol) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-amino- ethyl)benzamidehydrochloride en 1,46 g (10 mmol) 1-fenyl--but-1-een-3-on werden vermengd met 10 ml tetrahydrofuran, waarna onder verder roeren en onder koeling met ijs 4 ml mor-foline bij 10-15°C druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reac-25 tiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende nog eens 5 uur geroerd, waarna het neergeslagen morfolinehydrochloride' werd afgefiltreerd en het filtraat gedurende 3 uur tot koken werd verhit. Uit het filtraat werd de gewenste verbinding geïsoleerd via kolomchromatografie op silicagel. Hierbij 30 werd 2,05 g van de gewenste verbinding verkregen met een opbrengst van 63%. Smeltpunt: 142-145°C.Preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) iminb] ethyl} benzamide 20 2.30 g (10 mmol) 2-hydroxy- 5- (1-Hydroxy-2-aminoethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 mmol) of 1-phenyl-but-1-en-3-one were mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring and under cooling with ice 4 ml morpholine at 10-15 ° C was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 5 hours, then the precipitated morpholine hydrochloride was filtered off and the filtrate was heated to boiling for 3 hours. The desired compound was isolated from the filtrate by column chromatography over silica gel. Thereby 2.05 g of the desired compound were obtained with a yield of 63%. Melting point: 142-145 ° C.

VOORBEELD IIIEXAMPLE III

Bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenyl-propyl)aminoQ ethyl}benzamidehydrochloride 35 3,24 g (10 mmol) 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1-fenyl- -but-1-een-3-ylideen)imino] ethyl}benzamide, bereid volgens voorbeeld I of II, werd opgelost in 25 ml tetrahydrofuran, waarna 0,5 g van een 10% palladium-op-houtskoolkatalysator 85 0 0 1 19 - 7 - werd toegevoegd, waarna het mengsel bij een temperatuur van 25°C onder een druk van 3 ato werd gehydrogeneerd. Na voltooiing van de reductie werd de katalysator afgefiltreerd, waarna aan het filtraat 5 ml ethanol met 20% zoutzuur erin werd toe-5 gevoegd. De neergeslagen witte kristallen werden afgefiltreerd, waarna de kristallen met ethanol werden gewassen.Preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenyl-propyl) amino] ethyl} benzamide hydrochloride 35 3.24 g (10 mmol) 2-hydroxy-5- {1-hydroxy -2 - [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) imino] ethyl} benzamide, prepared according to example I or II, was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, after which 0.5 g of a 10% palladium -on-charcoal catalyst 85 0 0 1 19 - 7 - was added and the mixture was hydrogenated at a temperature of 25 ° C under a pressure of 3 atmospheres. After completion of the reduction, the catalyst was filtered off, and 5 ml of ethanol with 20% hydrochloric acid was added to the filtrate. The precipitated white crystals were filtered off and the crystals were washed with ethanol.

Hierbij 3,46 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 95%, smeltpunt: 188-189°C.Thereby 3.46 g of the desired compound obtained in a yield of 95%, melting point: 188-189 ° C.

VOORBEELD IV j 10 Bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-|(1-methyl-3-fenyl- propyl) amino j ethyl}benzamidehydrochloride jEXAMPLE IV j 10 Preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- | (1-methyl-3-phenylpropyl) amino j ethyl} benzamide hydrochloride j

Aan een oplossing van 3,74 g (10 mmol) 2-hydroxy-5--(N,N-dibenzylglycyl)benzamide werden toegevoegd 1,46 g j (10 mmol) 1-fenyl-but-1-een-3-on en 50 ml methanol, 1,0 ml 15 ijsazijn, 1,0 g van een 10% palladium-op-houtskoolkatalysator en 0,1 g platinaoxide (Adams-katalysator). Het reactiemengsel werd bij een temperatuur van 60°C en onder een druk van 50 ato gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd, waarna het filtraat werd ingedampt tot een kleiner volume. Aan het resi-20 du werd 3 ml propanol, verzadigd met waterstofchloride en 5 ml ethylacetaat toegevoegd. Bij het laten staan ontstonden kristallen, die werden afgefiltreerd en gewassen. Hierbij werd 2,62 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst: 72%, smeltpunt: 187-190eC.To a solution of 3.74 g (10 mmol) 2-hydroxy-5 - (N, N-dibenzylglycyl) benzamide were added 1.46 gj (10 mmol) 1-phenyl-but-1-en-3-one and 50 ml of methanol, 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% palladium on charcoal catalyst and 0.1 g of platinum oxide (Adams catalyst). The reaction mixture was hydrogenated at a temperature of 60 ° C and under a pressure of 50 ato. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to a smaller volume. 3 ml of propanol, saturated with hydrogen chloride and 5 ml of ethyl acetate were added to the residue. On standing, crystals were formed, which were filtered and washed. 2.62 g of the desired compound are obtained, yield: 72%, melting point: 187-190 ° C.

25 VOORBEELD VEXAMPLE V

Bereiding van 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-|(1-methyl-3-fenyl-propyl)amino|ethyl}benzamidehydrochloridePreparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2- | (1-methyl-3-phenyl-propyl) amino | ethyl} benzamide hydrochloride

Aan een oplossing van 3,76 g (10 mmol) 2-hydroxy-5--|1-hydroxy-2-(dibenzylamino)ethyl(benzamide en 1,46 g (10 30 mmol) 1-fenyl-but-1-een-3-on in 50 ml methanol werden 1,0 ml ijsazijn, 1,0 g van een 10% palladium-op-houtskoolkatalysator en 0,1 g platinaoxide (Adams-katalysator) toegevoegd, waarna het reactiemengsel bij een temperatuur van 60°C en onder een druk van 50 ato werd gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd 35 opgewerkt, waarna het product werd geïsoleerd volgens voorbeeld IV. Hierbij werd 2,77 g van het gewenste product verkregen in een opbrengst van 76%, smeltpunt: 188-189°C.To a solution of 3.76 g (10 mmol) 2-hydroxy-5- | 1-hydroxy-2- (dibenzylamino) ethyl (benzamide and 1.46 g (10 30 mmol) 1-phenyl-but-1- 1-3-one in 50 ml of methanol, 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% palladium-on-charcoal catalyst and 0.1 g of platinum oxide (Adams catalyst) were added and the reaction mixture at a temperature of 60 The mixture was hydrogenated under a pressure of 50 DEG C. The reaction mixture was worked up, after which the product was isolated according to Example IV, yielding 2.77 g of the desired product in a yield of 76%, melting point: 188-189 ° C.

85 0 0 1 1985 0 0 1 19

Claims (12)

1. Werkwijze voor de bereiding van 2-hydroxy-5-{1- -hydroxy-2-[(1-methyl-3-fenylpropyl)amino] ethyl}benzamide met formule 1 van het formuleblad, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, 'met het k e n-, 5 merk, dat 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(1fenyl-but-1-een-3- -ylideen)imino] ethyl}benzamide met formule 5 van het formuleblad wordt gehydrogeneerd en desgewehst de aldus verkregen verbinding met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.A process for the preparation of 2-hydroxy-5- {1- -hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl} benzamide of the formula 1 of the formula sheet and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) imino] ethyl} benzamide of formula 5 of the formula sheet is hydrogenated and, if desired, the compound of formula I of the formula sheet thus obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd in aanwezig heid van een katalysator.2. Process according to claim 1, characterized in that the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst. 3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het ken merk, dat er gebruik wordt gemaakt van een palladium-, 15 platina- of nikkelkatalysator of een mengsel ervan.3. Process according to claim 2, characterized in that use is made of a palladium, platinum or nickel catalyst or a mixture thereof. 4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel.Process according to claims 1-3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent. 5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het ken- 20 merk, dat gebruik wordt gemaakt van een ether of alcohol als oplosmiddel.5. Process according to claim 4, characterized in that use is made of an ether or alcohol as a solvent. 6. Werkwijze volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10-40°C, bij voorkeur bij een temperatuur tus- 25 sen 20-30°C, en onder een druk van 1-10 ato, bij voorkeur 2-4 ato.6. Process according to claims 1-5, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 10-40 ° C, preferably at a temperature between 20-30 ° C, and under a pressure of 1- 10 ato, preferably 2-4 ato. 7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat als uitgangsmateriaal een verbinding met formule 5 van het formuleblad wordt gebruikt, die wordt bereid door 30 omzetting van 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide met formule 2 van het formuleblad met 1-fenyl-but-1-een-3-on met formule 3 van het formuleblad.7. Process according to claim 1, characterized in that the starting material is a compound of formula 5 of the formula sheet, which is prepared by reacting 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide with formula 2 of the formula sheet with 1-phenyl-but-1-en-3-one of formula 3 of the formula sheet. 8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het ken merk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een inert orga- 35 nisch oplosmiddel.8. Process according to claim 7, characterized in that the reaction is carried out in an inert organic solvent. 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat als oplosmiddel een ether,' alcohol of een aro matische koolwaterstof wordt gebruikt. 8500119 - 9 -9. Process according to claim 8, characterized in that an ether, alcohol or an aromatic hydrocarbon is used as the solvent. 8500119 - 9 - 10. Werkwijze volgens conclusie 1 of 7, met h et kenmerk, dat 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benz-amide met formule 2 van het formuleblad wordt gebruikt, welke verbinding in situ wordt bereid door katalytische 5 hydrogenering van 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(N,N-dibenzyl-amino)ethyl]benzamide met formule 6 van het formuleblad, waarna de verbinding met formule 2 van het formuleblad zonder isoleren in situ wordt omgezet met de verbinding met formule 3 van het formuleblad, gevolgd door onderwerpen van de aldus 10 verkregen verbinding met formule 5 van het formuleblad aan hydrogenering in situ zonder isoleren.Process according to claim 1 or 7, characterized in that 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide of formula 2 of the formula sheet is used, which compound is prepared in situ by catalytic Hydrogenation of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (N, N-dibenzyl-amino) ethyl] benzamide of formula 6 of the formula sheet, after which the compound of formula 2 of the formula sheet is reacted in situ without isolation with the compound of formula 3 of the formula sheet, followed by subjecting the compound of formula 5 of the formula sheet thus obtained to in situ hydrogenation without isolation. 11. Werkwijze volgens conclusie 1 of 7, met het kenmerk, dat 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benz- j amide met formule 2 van het formuleblad, bereid in situ door | 15 katalytische hydrogenering van 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzyl- glycyl)benzamide met formule 4 van het formuleblad, wordt j gebruikt, waarna de verbinding met formule 2 van het formule- J i blad wordt omgezet zonder isoleren in situ met de verbinding j met formule 3 van het formuleblad, gevolgd door onderwerpen ! 20 van de aldus gevormde verbinding met formule 5 van het for-muleblad aan hydrogenering zonder isolering ervan in situ.Process according to claim 1 or 7, characterized in that 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide of formula 2 of the formula sheet prepared in situ by | Catalytic hydrogenation of 2-hydroxy-5- (N, N-dibenzylglycyl) benzamide of formula 4 of the formula sheet is used, then the compound of formula 2 of the formula sheet is reacted without isolation in situ with the compound j with formula 3 of the formula sheet, followed by topics! 20 of the thus formed compound of formula 5 from the formula sheet to hydrogenation without isolation thereof in situ. 12. 2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2- [ (1-fenyl-but-1-een-3--ylideen) imino} ethyl}benzamide met formule 5 van het formuleblad. 85 0 0 1 1912. 2-Hydroxy-5- {1-hydroxy-2- [(1-phenyl-but-1-en-3-ylidene) imino} ethyl} benzamide of formula 5 of the formula sheet. 85 0 0 1 19