CS249536B2 - Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation - Google Patents
Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS249536B2 CS249536B2 CS37785A CS37785A CS249536B2 CS 249536 B2 CS249536 B2 CS 249536B2 CS 37785 A CS37785 A CS 37785A CS 37785 A CS37785 A CS 37785A CS 249536 B2 CS249536 B2 CS 249536B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- phenyl
- benzamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(54) Způsob přípravy .2-hydroxy-5-(lihydroxy-2-[(l- methyl-3-f enylpropyl) a mino ] ethyljbenzamidu(54) A process for the preparation of 2-hydroxy-5- (lihydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) and mino] ethyl] benzamide
22
Vynález se týká způsobu přípravy 2-hydroxy[5[|l[yydroxy[2[ ( [l-metyyl-3-fenylpropyl) ammojethyljbenzamidu vzorce I a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozenými od této sloučeniny, při kterém se hydrogenuje 2-Уddroxd-5-(l-hddroxy-2- ( (Uf enyl[l[buten[3-dliden) · iminojethyljbenzamir vzorce V a v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.The present invention relates to a process for the preparation of 2-hydroxy [5 [1] yydroxy [2 [([1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide of the formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, Sodium-5- (1-hdroxy-2 - ((phenylphenyl [1 [butene [3-dlidene)) imino] ethyl) benzamir (V) and, if desired, converting the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Vynález se týká způsobu přípravy benzamídového derivátu. Konkrétně je možno uvést, že se uvedený vynález týká nového postupu přípravy 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-[ (1-methyl-3-f enylpropyl) amino ] ethyljbenzamidu a farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of a benzamide derivative. In particular, the present invention relates to a novel process for the preparation of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Všeobecně je známo, že 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl) -amino jethyljbenzamid je používané a známé alfa a beta-blokující hypotenzívní činidlo.It is generally known that 2-hydroxy-5-β-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethylbenzamide is used and a known alpha and beta-blocking hypotensive agent.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je možno uvést, že existuje celá řada postupů přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-f enylpropyl) amino ] ethyljbenzamidu. Při provádění postupu podle DOS patentu č. 2 032 642 se 2-hydroxy-5-acetylbenzamid brómuje, přičemž takto získaná ω-bromacetylový derivát se uvádí do reakce s N-benzyl-N-(l-methyl-3-fenylpropyl)aminem a keto skupina 2-hydroxy-5-[2-[NThere are a number of processes for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide. In the process of DOS Patent No. 2,032,642, 2-hydroxy-5-acetylbenzamide is brominated, the ω-bromoacetyl derivative thus obtained is reacted with N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl) amine and keto 2-hydroxy-5- [2- [N
-benzyl-N-(l-methyl-3-f enylpropyl jaminojacetyljbenzamidu se potom redukuje katalytickou hydrogenací, zatímco chránicí N-benzylová skupina se rozštěpí za vzniku 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) amino ] ethylj-benzamidu.-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl amino) acetyl] benzamide is then reduced by catalytic hydrogenation, while the N-benzyl protecting group is cleaved to give 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1-methyl- 3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide.
Nevýhoda výše uvedeného postupu spočívá v tom, že se konečný produkt získá syntézou, která vyžaduje provedení mnoha stupňů, přičemž konečný výtěžek je nízký. Kromě toho je nutno uvést, že rovněž N-benzyl-N- (1- methyl-3-fenylpropyl) aminovou složku je možno připravit pouze pomocí vícestupňové syntézy probíhající komplikovaným způsobem.A disadvantage of the above process is that the end product is obtained by a synthesis that requires many steps, the final yield being low. In addition, the N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenylpropyl) amine component can also be prepared only by a multi-step synthesis in a complicated manner.
Podle jiného postupu, který je uveden v patentu DOS č. 2 032 642, se 2-hydroxy-5-(bromacetyl)benzamid uvádí do reakce s Ν,Ν-dibenzylaminem a takto získaný 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid vzorce IVAccording to another process disclosed in DOS Patent No. 2,032,642, 2-hydroxy-5- (bromoacetyl) benzamide is reacted with Ν, Ν-dibenzylamine and the 2-hydroxy-5- (N, N-) thus obtained. dibenzylglycyl) benzamide of formula IV
potom reaguje s l-fenyl-3-butanonem za redukčních podmínek. Dosažené výtěžky jsou průměrné. Další nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že l-fenyl-3-butanon není průmyslový způsobem vyrobitelný, přičemž podle dosavadního stavu techniky není znám ekonomicky proveditelný postup výroby uvedené sloučeniny v průmyslovém měřítku.then reacted with 1-phenyl-3-butanone under reducing conditions. The yields obtained are average. A further disadvantage of this process is that 1-phenyl-3-butanone is not industrially processable and no economically feasible process for the production of said compound on an industrial scale is known.
Podle další metody, která je uvedena v patentu DOS č. 2 032 642, se 5-(2-amino-l-hydroxyethyljsalicylamid uvádí do reakce s l-fenyl-3-butanonem v ethanolickém roztoku za redukčních podmínek, přičemž se získá požadovaná sloučenina, kterou je 2-hydr oxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) -amino ] ethyl|benzamid.According to another method disclosed in US Patent No. 2,032,642, 5- (2-amino-1-hydroxyethylsalicylamide) is reacted with 1-phenyl-3-butanone in ethanolic solution under reducing conditions to provide the title compound. which is 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide.
V příkladu praktického provedení tohoto postupu ovšem chybí uvedení výtěžku. Nevýhoda uvedeného postupu spočívá v tom, že jak již bylo uvedeno výše, výchozí látka, tzn. l-fenyl-3-butanon, není vyrobitelná průmyslovým způsobem.However, an example of a practical embodiment of the process is missing the yield. The disadvantage of this process is that, as mentioned above, the starting material, i.e. 1-phenyl-3-butanone, is not obtainable by an industrial process.
V belgickém patentu č. 840 779 a v DOS patentu č. 2 616 403 je uváděn postup výroby a oddělování diastereoizomerů 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) amino ]ethyl)benzamidu. Při provádění těchto postupů se tvoří chirální centrum a z tohoto důvodu počet reakčních stupňů vzrůstá, přičemž celkový výtěžek syntézy je značně nízký.Belgian Patent No. 840,779 and DOS Patent No. 2,616,403 disclose a process for producing and separating 2-hydroxy-5-β-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl diastereoisomers. benzamide. In this process, the chiral center is formed and, therefore, the number of reaction steps increases, while the overall synthesis yield is very low.
Podle všeobecného postupu, uvedenému v maďarském patentu č. 165 291 je možno 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl) aminojethyljbenzamid připravit kondenzací esteru 2-hydroxy-5-glyoxylbenzoové kyseliny s l-fenyl-3-butylaminem, přičemž takto získaná Schiffova báze se potom podrobí katalytické hydrogenací. V popisu uvedeného patentu ale není uváděn žádný příklad týkající se přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (lmethyl-3-fenylpropyl )aminoj ethyljbenzamidu.According to the general procedure disclosed in Hungarian Patent No. 165 291, 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide can be prepared by condensation of a 2-hydroxy-5-glyoxylbenzoic acid ester with 1-phenyl-3-butylamine, the Schiff base thus obtained is then subjected to catalytic hydrogenation, but there is no example given in the specification of the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3)]. (phenylpropyl) amino] ethylbenzamide.
Cílem uvedeného vynálezu je navrhnout postup přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl Jamino ] ethyljbenzamidu, při kterém by byly odstraněny nevýhody postupů podle dosavadního stavu techniky, při kterém by bylo dosaženo vyšších výtěžku, který by byl snadno proveditelný v průmyslovém měřítku a při kterém by bylo použito výchozích látek, které jsou snadno získatelné.It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl Jamino) ethyl] benzamide which overcomes the disadvantages of the prior art higher yields that are readily feasible on an industrial scale and employ starting materials that are readily obtainable.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[ (l-methyl-3-fenylpropyl)aminoJethyljbenzamid vzorce IAccording to the present invention, it has been found that 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide of formula I
je možno připravit mnohem jednodušším a ekonomičtějším způsobem z 2-hydroxy-5-]lit can be prepared from a 2-hydroxy-5-] 1 by a much simpler and more economical method
-hydroxy-2- [ (1-f enyl-l-buten-3-yliden) iminoj-ethyljbenzamidu vzorce Vhydroxy-2 - [(1-phenyl-1-buten-3-ylidene) imino] ethyl] benzamide of formula V
//
OH N-COH N-C
CH, (V)CH, (V)
Podstata postupu přípravy 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino jethyljbenzamidu vzorce I a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od této sloučeniny, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se hydrogenuje 2hydroxy-5-l-hydroxy-2-[ (1-fenyll-buten-3-yliden) imino ] ethyllbenzamid vzorce V a potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.The process according to the invention for the preparation of 2-hydroxy-5-β-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethylbenzamide of the formula I and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof is characterized in that hydrogenation of 2-hydroxy-5-1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-buten-3-ylidene) imino] ethylbenzamide of formula V and then optionally converting the compound of formula I thus obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Redukci Schiffovy báze vzorce V je možno provést katalytickou hydrogenací. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je možno jako katalyzátoru použít ipaládia, platiny, niklu nebo Adamsova katalyzátoru. Rovněž je možno uvedený katalyzátor aplikovat na nosičovém materiálu (jako například dřevné uhlí, síran barnatýj. Hydrogenaci je možno provést při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 do 40 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od asi 20 do 30 °C, a při tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa, ve výhodném provedení podle vynálezu při tlaku v rozmezí od 0,2 do 0,4 MPa. Zvláště výhodné provedení postupu podle vynálezu zahrnuje použití tenlotv 25 °C a tlaku 0,3 MPa. Uvedenou redukci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako reakčního média používá éteru (jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol), zvláště výhodné je použití tetrahydrofuranu. V průběhu uvedené reakce se spotřebují dva ekvivalenty vodíku, přičemž dojde k nasycení jak azomethinové vazby, tak k nasycení dvojné vazby uhlík—uhlík. Uvedenou reakci je možno provést v· přítomnosti malého množství organické kyseliny (jako je například ledová kyselina octová). Dosažený výtěžek je téměř teoretický.Reduction of the Schiff base of formula V can be accomplished by catalytic hydrogenation. In a preferred embodiment of the process of the invention, a catalyst such as ipalladium, platinum, nickel or Adams catalyst may be used. The catalyst may also be applied to a support material (such as charcoal, barium sulfate). The hydrogenation may be carried out at a temperature in the range of 10 to 40 ° C, preferably at a temperature in the range of about 20 to 30 ° C, and at a pressure in the range from 0.1 to 1 MPa, preferably at a pressure in the range from 0.2 to 0.4 MPa. Preferably, the reaction medium is an ether (such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran) or an alcohol (such as methanol or ethanol), particularly preferred is the reaction medium. In the course of this reaction, two equivalents of hydrogen are consumed, saturating as azometh The reaction can be carried out in the presence of a small amount of an organic acid (such as glacial acetic acid). The yield obtained is almost theoretical.
Získanou reakční směs je možno opracovat metodami, které jsou dostatečně dobře známy. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno reakční směs zpracovat filtrací a odfiltrovat katalyzátor a odpařit filtrát. Hydrochlorid je možno izolovat přidáním bezvodého ethanolického chlorovodíku nebo směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethanolu k hydrogenovanému filtrátu.The reaction mixture obtained can be worked up by methods well known in the art. Preferably, the reaction mixture may be filtered and the catalyst filtered off and the filtrate evaporated. The hydrochloride can be isolated by adding anhydrous ethanolic hydrogen chloride or a mixture of concentrated hydrochloric acid and ethanol to the hydrogenated filtrate.
Výchozí sloučenina vzorce V je novou sloučeninou, přičemž může být připravena reakcí 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl)benzamidu vzorce IIThe starting compound of formula V is a novel compound and may be prepared by reaction of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide of formula II
H0H0
OH NH, βΙ) s l-fenyl-l-buten-3-onem vzorce IIIOH NH, βΙ) with 1-phenyl-1-buten-3-one of formula III
(H(H
Tuto výše uvedenou reakci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je možno jako reakčního média použít éteru (jako je například diethyléter, dioxan nebo tetrahydrofuran), alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol) nebo aromatického uhlovodíku (jako je například benzen, toluen nebo xylen), přičemž zvláště výhodné je při tomto postupu použití tetrahydrofuranu. Výše uvedenou reakci je možno provést při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teploty asi 40 ' °C.This reaction can be carried out in an inert organic solvent. Preferably, the reaction medium is an ether (such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), an alcohol (such as methanol or ethanol) or an aromatic hydrocarbon (such as benzene, toluene or xylene), with particular preference is tetrahydrofuran. The above reaction may be carried out at a temperature in the range of from 25 to 100 ° C, with a temperature of about 40 ° C being preferred.
Tuto uvedenou reakci je možno případně provést v přítomnosti bazického činidla (jako je například triethylamin nebo morfolin).Optionally, the reaction may be carried out in the presence of a basic agent (such as triethylamine or morpholine).
Takto získaná sloučenina vzorce V může být buďto oddělena, nebo může být podrobena katalytické hydrogenaci in sítu bez předchozího oddělování.The compound of formula V thus obtained may either be separated or subjected to catalytic hydrogenation in situ without prior separation.
Podle jednoho možného provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno použít sloučeniny vzorce II, která se připraví katalytickou hydrogenaci sloučeniny vzorce VIIn one embodiment of the process of the present invention, a compound of formula II may be used which is prepared by catalytic hydrogenation of a compound of formula VI
CONH, ъ-CONH, ъ-
СН-СН,- NСН-СН - N
I Z I Z
OH CHrOH CHr
V případě tohoto provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno výhodně pracovat tak, že se sloučenina vzorce VI podrobí katalytické hydrogenaci, takto získaná sloučenina vzorce II potom reaguje in šitu se sloučeninou vzorce III a takto získaná , sloučenina vzorce V se potom hydrogenuje bez oddělování.Preferably, the compound of formula (VI) is subjected to catalytic hydrogenation, the compound of formula (II) is then reacted in situ with a compound of formula (III), and the compound of formula (V) is then hydrogenated without separation.
Podle dalšího provedení postupu podle uvedeného vynálezu se použije sloučeniny vzorce II připravené katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce IV. Při provádění tohoto postupu je možno postupovat tak, že se ve výhodném provedení sloučenina vzorce IV podrobí katalytické hydrogenaci, takto získaná sloučenina vzorce II potom reaguje in sítu se sloučeninou vzorce III a nakonec takto získaná sloučenina vzorce V se hvdrogenuje bez oddělování.In another embodiment of the process of the invention, a compound of formula II prepared by catalytic hydrogenation of a compound of formula IV is used. In a preferred embodiment, the compound of formula (IV) is subjected to catalytic hydrogenation, the compound of formula (II) is then reacted in situ with a compound of formula (III), and finally the compound of formula (V) is hydrogenated without separation.
Výše uvedená dvě alternativní provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno provést ve výhodném provedení při zvýšených teplotách, výhodně při teplotách, v rozmezí od 50 do 70 °C, a za tlaku v rozmezí od 0,1 do 10 MPa, a ve výhodném provedení za tlaku asi 0,5 MPa. Reakci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle.The above two alternative embodiments of the process of the present invention may preferably be carried out at elevated temperatures, preferably at temperatures in the range of from 50 to 70 ° C, and at a pressure in the range of from 1 to 10 MPa, and preferably pressure of about 0.5 MPa. The reaction may be carried out in an inert organic solvent.
Jako reakčního média je možno ve výhodném provedení tohoto postupu použít alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol). V reakční směsi může být rovněž přítomna kyselina (jako je například ledová kyselina octová). Jako katalyzátoru je možno pro tuto reakci použít například paládla, platiny, niklu nebo Adamsova katalyzátoru. V případě nutnosti je možno eventuálně použít katalyzátoru naneseného na nosičovém materiálu, jako je například uhlí, síran barnatý, atd.An alcohol (such as methanol or ethanol) may be used as the reaction medium. An acid (such as glacial acetic acid) may also be present in the reaction mixture. For example, palladium, platinum, nickel or Adams catalyst can be used as the catalyst for this reaction. If necessary, a catalyst supported on a support material such as coal, barium sulfate, etc. may optionally be used.
Hlavní výhoda postupu podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že výchozí látky použité pro přípravu sloučeniny vzorce V je možno připravit ze sloučenin (jako je například benzalaceton), které jsou snadno získatelné v průmyslovém měřítku, přičemž rovněž postup podle uvedeného vynálezu je snadno ekonomicky proveditelný v průmyslovém měřítku a získané výtěžky jsou vysoké.The main advantage of the process according to the invention is that the starting materials used for the preparation of the compound of the formula V can be prepared from compounds (such as benzalacetone) which are readily obtainable on an industrial scale. on an industrial scale and the yields obtained are high.
Aniž by byl omezován rozsah uvedeného vynálezu teoretickými zdůvodněními dosažených výsledků, předpokládá se, že uvedené výhody postupu podle uvedeného vynálezu vyplývají z faktu, žs konjugace keto skupiny l-fenyl-l-buten-3-onu (benzalacetonu), použitého v postupu podle uvedeného vynálezu, je mnohem více reaktivní než keto skupina l-fenyl-butan-3-onu, který byl použit v postupu patentu DOS č. 2 032 642.Without limiting the scope of the invention to the theoretical rationale for the results obtained, it is believed that the advantages of the process of the present invention result from the conjugation of the keto group of 1-phenyl-1-buten-3-one (benzalacetone) used in the process. of the invention, is much more reactive than the keto group of 1-phenyl-butan-3-one which was used in the process of DOS patent 2,032,642.
Z tohoto výše uvedeného důvodu reaguje sloučenina vzorce III s 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-ethyl )benzamidem vzorce II za vzniku odpovídajícího 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (1-f enyl-l-buten-3-yliden Jimino] ethyllbenzamidu mnohem snadněji, než probíhá tvorba odpovídajícího meziproduktu v postupu popsanému v DOS patentu číslo 2 032 642, zejména tvorba 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2- [ (1-f enyl-3-butyliden Jimino ] ethyljbenzamidu nebo 2-hydroxy-5-{l-keto-2- [ (1-f enyl-3-butyliden) imino ] ethyjbenzamidu.For this reason, the compound of formula III is reacted with 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-amino-ethyl) benzamide of formula II to give the corresponding 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1- phenyl-1-buten-3-ylidene Jimino] ethylbenzamide much more easily than the formation of the corresponding intermediate in the process described in DOS Patent No. 2,032,642, especially the formation of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2 - [(1) -phenyl-3-butylidene Jimino] ethyl] benzamide or 2-hydroxy-5- {1-keto-2 - [(1-phenyl-3-butylidene) imino] ethylbenzamide.
Další detaily postupu podle uvedeného vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů provedení, přičemž rozsah vynálezu se těmito příklady nijak neomezuje.Further details of the process of the present invention will be apparent from the following examples, without being limited thereto.
Příklad 1Example 1
Příprava 2-bydroxy-5-íl-hydroxy-2-[ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino] ethyljbenzamidu.Preparation of 2-hydroxy-5-yl-hydroxy-2 - [(1-phenyl-1-buten-3-ylidene) imino] ethyl] benzamide.
Podle tohoto příkladu provedení se 2,30 gramu (což odpovídá 10 milimolům) hydrochloridu 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl)benzamidu a 1,46 gramu (odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu smísí společně s 10 mililitry tetrahydrofuranu, přičemž během následujícího míchání a chlazení směsi na ledové lázni se přidá 1,20 mililitru triethylaminu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách, při teplotě v rozmezí od 10 do 15 °C. Po dokončení přídavku se uvedená reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin a vysrážený hydrochlorid triethylaminu se oddělí filtrací.In this example, 2.30 g (10 millimoles) of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 millimoles) of 1-phenyl-1-butene- The 3-one is mixed together with 10 ml of tetrahydrofuran, and 1.20 ml of triethylamine is added dropwise at a temperature in the range of 10 to 15 ° C while the mixture is stirred and cooled in an ice bath. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional five hours and the precipitated triethylamine hydrochloride was collected by filtration.
Ze získaného filtrátu se oddělí 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino]ethyl)benzamid, což se provede v chromatografické koloně naplněné silikagelem. Tímto způsobem se získá 1,56 gramu požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 48 % a teplota tání produktu se pohybuje v rozmezí od 142 do 146 °C.The 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-1-buten-3-ylidene) imino] ethyl) benzamide was separated from the filtrate by column chromatography over silica gel. 1.56 g of compound are obtained, yield 48%, m.p. 142-146 ° C.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Příprava 2-hydroxy-5-'[l-hydroxy-2-[ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino ] ethyljbenzamiduPreparation of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-1-buten-3-ylidene) imino] ethyl] benzamide
Podle tohoto příkladu provedení se 2,30 g (což odpovídá 10 milimolům) hydrochloridu 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl) benzamidu a 1,46 g (odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu smísí společně s 10 mililitry tetrahydrofuranu, přičemž potom se během následujícího míchání a chlazení na ledové lázni přidají 4 ml morfolinu, přičemž uvedený přídavek se provede po kapkách, při teplotě'v rozmezí od 10 do 15 °C. Takto získaná reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin, přičemž potom se vysrážený hvdrochlorid morfolinu odfiltruje a získaný filtrát se zahřeje k varu a při této teplotě se udržuje po dobu tří hodin.In this example, 2.30 g (corresponding to 10 millimoles) of 2-hydroxy-5- (1-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (equivalent to 10 millimoles) of 1-phenyl-1-butene- The 3-one is mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, and 4 ml of morpholine are then added dropwise at 10 to 15 [deg.] C. while stirring and cooling in an ice bath. The reaction mixture is stirred at room temperature for an additional five hours, then the precipitated morpholine hydrochloride is filtered off and the filtrate is heated to boiling and maintained at this temperature for three hours.
Z filtrátu se izoluje požadovaná sloučenina v chromatografické koloně naplněné silikagelem. Tímto způsobem se získá 2,05 g požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 63 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 142 do 145 stupňů Celsia.The desired compound is isolated from the filtrate in a silica gel column. 2.05 g (63%) of the title compound are obtained with a melting point of 142-145 degrees Celsius.
Příklad 3Example 3
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (-methyl-3-f eny lpropy 1) amino j ethyljbenzamiduPreparation of 2-hydroxy-5-β-hydroxy-2 - [(-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide hydrochloride
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se stejným způsobem jako v příkladu 1 nebo 2 připraví 3,24 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (1-fenyl-l-buten-3-yllden)imino ] ethyljbenzamidu, přičemž tato látka se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu, přičemž jako katalyzátor se potom přidá 0,5 g 10% paládia na uhlí a takto získaná směs se hydrogenuje při teplotě 25 °C a za tlaku3.24 g (corresponding to 10 millimoles) of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1-phenyl-1 - buten-3-ylldenimino] ethyl] benzamide is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and 0.5 g of 10% palladium on carbon is added as a catalyst and the mixture is hydrogenated at 25 ° C under pressure
0,3 MPa.0,3 MPa.
Po dokončení redukce se katalyzátor odfiltruje a k získanému filtrátu se přidá 5 ml ethanolu, který obsahuje 20 % kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vzniknou vysrážené bílé krystalky, které se odfiltrují a promyjí ethanolem. Tímto způsobem se získá 3,46 g požadovaného produktu, přičemž výtěžek odpovídá 95 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C.After the reduction was complete, the catalyst was filtered off and 5 ml of ethanol containing 20% hydrochloric acid were added to the filtrate obtained. This gives precipitated white crystals which are filtered off and washed with ethanol. 3.46 g of the desired product are obtained with a yield of 95% and a melting point of 188-189 ° C.
Příklad 4Example 4
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino ] ethyljbenzamiduPreparation of 2-hydroxy-5- {1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethyl] benzamide hydrochloride
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku 3,74 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5- (Ν,Ν-dibenzylglycyl) benzamidu, 1,46 g (odpovídá 10 milimolům) 1-fenyl-l-buten-3-onu a 50 ml methanolu, přidá 1,0 ml ledové kyseliny octové, 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 0,1 g kysličníku platiny (Adamsův katalyzátor). Takto připravená reakční směs se potom hydrogenuje při teplotě 60 °C a za tlaku 5 MPa. Použitý katalyzátor se potom odfiltruje a získaný filtrát se odpaří na malý objem.To a solution of 3.74 g (equivalent to 10 millimoles) of 2-hydroxy-5- (Ν, Ν-dibenzylglycyl) benzamide, 1.46 g (equivalent to 10 millimoles) of 1-phenyl-1-butene-3. -one and 50 ml of methanol, add 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of 10% palladium on carbon catalyst and 0.1 g of platinum oxide (Adams catalyst). The reaction mixture is then hydrogenated at 60 ° C and 5 MPa. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to a small volume.
K takto vzniklému zbytku se potom přidají 3 ml propanolu, který je nasycen chlorovodíkem, a 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se směs ponechá stát, přičemž se vysráží krystalky, které se odfiltrují a promyjí. Tímto způsobem se získá 2,62 g požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 72 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí _ od 187 do 190 °C.3 ml of propanol saturated with hydrogen chloride and 5 ml of ethyl acetate are added to the residue. The mixture is then allowed to stand, precipitating crystals, which are filtered off and washed. 2.62 g of the desired compound are obtained with a yield of 72% and a melting point of 187-190 ° C.
Příklad 5Example 5
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino ] ethyfbenzamiduPreparation of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] ethylbenzamide hydrochloride
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku 3,76 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5- [ l-hydr oxy-2- (dibenzylamino) ethyljbenzamidu a 1,46 g (což odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu v 50 ml methanolu přidá 1,0 ml ledové kyseliny octové, 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 0,1 g oxidu platiny (Adamsův katalyzátor), přičemž takto vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C a za tlaku 5 MPa.In this example, to a solution of 3.76 g (10 millimoles) of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (dibenzylamino) ethyl] benzamide and 1.46 g (10 millimoles) of 1-phenyl- of 1-buten-3-one in 50 ml of methanol are added 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of 10% palladium on carbon catalyst and 0.1 g of platinum oxide (Adams catalyst), and the reaction mixture is hydrogenated at 60 ° C and 5 MPa.
Takto získaná reakční směs se potom zpracuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž konečný produktThe reaction mixture is worked up in the same manner as in Example 4 to give the final product
249538 se rovněž izoluje stejným způsobem. Tímto postupem se získá 2,77 g požadovaného produktu, přičemž výtěžek tohoto postupu ' od povídá 76 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C.249538 is also isolated in the same manner. 2.77 g of the expected product are obtained with a yield of 76% and a melting point of 188-189 ° C.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU23484A HU190867B (en) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | Process for preparing 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/1-methyl-3-phenyl-propyl/-amino/ethyl/-benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249536B2 true CS249536B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=10948617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS37785A CS249536B2 (en) | 1984-01-20 | 1985-01-18 | Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60231639A (en) |
| AT (1) | AT390612B (en) |
| CA (1) | CA1239938A (en) |
| CH (1) | CH662810A5 (en) |
| CS (1) | CS249536B2 (en) |
| DD (1) | DD228245A5 (en) |
| DE (1) | DE3501582A1 (en) |
| DK (1) | DK26185A (en) |
| ES (1) | ES8608481A1 (en) |
| FI (1) | FI83635C (en) |
| FR (1) | FR2558465B1 (en) |
| GB (1) | GB2152931B (en) |
| HU (1) | HU190867B (en) |
| NL (1) | NL8500119A (en) |
| NO (1) | NO165918C (en) |
| PT (1) | PT79844B (en) |
| SE (1) | SE8500236L (en) |
| SU (1) | SU1521281A3 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247370A (en) * | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
| ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
1984
- 1984-01-20 HU HU23484A patent/HU190867B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 CH CH598584A patent/CH662810A5/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-18 ES ES540121A patent/ES8608481A1/en not_active Expired
- 1985-01-18 NO NO850225A patent/NO165918C/en unknown
- 1985-01-18 DE DE19853501582 patent/DE3501582A1/en not_active Withdrawn
- 1985-01-18 DK DK26185A patent/DK26185A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 AT AT11685A patent/AT390612B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 FI FI850229A patent/FI83635C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 SU SU853837675A patent/SU1521281A3/en active
- 1985-01-18 CA CA000472445A patent/CA1239938A/en not_active Expired
- 1985-01-18 CS CS37785A patent/CS249536B2/en unknown
- 1985-01-18 PT PT7984485A patent/PT79844B/en unknown
- 1985-01-18 GB GB08501246A patent/GB2152931B/en not_active Expired
- 1985-01-18 DD DD27264985A patent/DD228245A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 NL NL8500119A patent/NL8500119A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 FR FR8500702A patent/FR2558465B1/en not_active Expired
- 1985-01-18 JP JP597885A patent/JPS60231639A/en active Pending
- 1985-06-06 SE SE8500236A patent/SE8500236L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60231639A (en) | 1985-11-18 |
| SE8500236L (en) | 1985-07-21 |
| FI83635B (en) | 1991-04-30 |
| FR2558465A1 (en) | 1985-07-26 |
| FI850229A0 (en) | 1985-01-18 |
| GB2152931B (en) | 1987-03-18 |
| ATA11685A (en) | 1989-11-15 |
| FR2558465B1 (en) | 1988-08-26 |
| AT390612B (en) | 1990-06-11 |
| NL8500119A (en) | 1985-08-16 |
| PT79844A (en) | 1985-02-01 |
| SU1521281A3 (en) | 1989-11-07 |
| HUT36779A (en) | 1985-10-28 |
| NO165918C (en) | 1991-05-02 |
| CH662810A5 (en) | 1987-10-30 |
| GB2152931A (en) | 1985-08-14 |
| NO165918B (en) | 1991-01-21 |
| DK26185A (en) | 1985-07-21 |
| ES8608481A1 (en) | 1986-07-16 |
| DE3501582A1 (en) | 1985-08-01 |
| NO850225L (en) | 1985-07-22 |
| FI850229L (en) | 1985-07-21 |
| CA1239938A (en) | 1988-08-02 |
| SE8500236D0 (en) | 1985-01-18 |
| GB8501246D0 (en) | 1985-02-20 |
| HU190867B (en) | 1986-11-28 |
| DK26185D0 (en) | 1985-01-18 |
| ES540121A0 (en) | 1986-07-16 |
| PT79844B (en) | 1986-10-23 |
| DD228245A5 (en) | 1985-10-09 |
| FI83635C (en) | 1991-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003810B1 (en) | Process for producing optically active benzene-sulfonamide derivatives | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US5073648A (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor | |
| HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
| KR19990013522A (en) | Process for preparing substituted perhydroisoindole | |
| JP2818763B2 (en) | O-alkylated compounds of N- (hydroxy) aralkylphenylethanolamines | |
| RU1797607C (en) | Process for preparing [@]-@@@-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
| EP0432504A1 (en) | Process for preparing 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| SI9400049A (en) | N-substituted derivatives of n-methyl-3-(p-trifluoromethyl- phenoxy)-3-phenylpropylamine and process for their preparation | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| JPH0556334B2 (en) | ||
| CA1235430A (en) | Process for the preparation of basically substituted phenylacetonitriles | |
| CS249536B2 (en) | Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation | |
| EP3746425B1 (en) | Methods for producing (6s,15s)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol | |
| US3057919A (en) | N-(salicyl)-benzamide derivatives | |
| US6407252B1 (en) | Process for the synthesis of ritonavir | |
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| US4659833A (en) | Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same | |
| EP1864973A1 (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| JPH01102072A (en) | Production of epoxide derivative | |
| US2692897A (en) | Process for the production of acylamido diol compounds | |
| JP2810465B2 (en) | Method for producing N-methyl-4-t-butylbenzylamine | |
| JP3481242B2 (en) | Method for producing C-substituted diethylenetriamine | |
| EP0844233B1 (en) | Process for preparing alpha-amino acid amides, alpha-amino acids and derivatives thereof |