SU1277900A3 - Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида - Google Patents
Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида Download PDFInfo
- Publication number
- SU1277900A3 SU1277900A3 SU843822790A SU3822790A SU1277900A3 SU 1277900 A3 SU1277900 A3 SU 1277900A3 SU 843822790 A SU843822790 A SU 843822790A SU 3822790 A SU3822790 A SU 3822790A SU 1277900 A3 SU1277900 A3 SU 1277900A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- temperature
- product
- crystals
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Instructional Devices (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Description
Изобретение относится к способу получения нового гетероциклического соединения, конкретно 5-(3-пиридип)1Н, ЗН-пиррол [1,2-с1~7-тиазолкарбоксальдегида формулы
обладающего противотромбоксановым действием.
IJ,ель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения нового химического соединения, обладающего выраженной антитромбоксановой активностью и низкой ток сичностью.
Пример 1. Добавляют в течение 10 мин при температуре около g®
IO°G 16,4 г хлористого фосфорила к 55 см 3 диметилформамида. Полученный раствор добавляют по капле при перемешивании в течение 25 мин при температуре около 4°C к раствору 14,4 г 25 5- (З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1,2-сЗтиазол в 130 см диметилформамида. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение
ч. Появляются кристаллы. Затем 3Q добавляют к полученной суспензии 215 см 3 двунормального водного раствора едкого натра. Полученный раствор выливают в 2150 см*’ дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза в 35 1800 см3 этилацетата. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раз в 2000 см3 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г отбеливающего 4Q угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около
60°C, Таким путем получают 13,4 г сырого продукта. Этот продукт растьо- 45 ряют в 120 см3 кипящего этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры около 4 °C в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза всего в 59 см 5 этанола, охлаждают до темпе- ратуры около 4°C, затем 3 раза в 150 смэ окиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20йС в присут- 55 ствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 7,4 г продукта с точкой плавления 104°С. Этот продукт соединяют с 3 г продукта, полу ченного таким же образом в другой предшествующей операции, и растворяют в 60 с.м3 кипящего этанола. Полученный раствор соединяют с 0,5 г отбеливающего угля и фильтруют в горячем виде. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 15 см3 этанола, охлажденного до температуры около 4°C, и 3 раза в 75 см3 окиси изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20°C в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 7,9 г 5-(З-пиридил)1Н, ЗН-пиррол [1,2-с]-7—тиазолкар— боксальдегида в форме светло-бежевых кристаллов с точкой плавления 104йС.
5~(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1 ,2-сЬ тиазол получают следующим образом .
Смесь 36,9 г 5- (З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1 ,2-с]-7-тиазолкарбоновой кислоты и 1,8 г медного порошка нагревают при температуре около 250°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 20^0, ' затем' выливают в 500 см хлористого метилена. Полученную суспензию промывают 2 раза в 200 см3 двунормального водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Органическую фазу декантируют ипромывают Зраза в 300 см3 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г отбеливающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 им рт.ст.) при температуре около 60 С. Таким путем получают 25,3 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 4 см, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм) элюируют смесью циклогексана и этилацетата (50-50 по объемам), отбирая Фракции 600 см3. Первую фракцию удаляют и две следующие соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 60°С. Таким путем получают 21.3 г 5-(З-пиридил}-1Н, ЗНпиррол [ 1 , 2-с] тиазола в форме оранжевых кристаллов с точкой плавления 74°С.
5-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол 1’ ,2-с]·
7-тиазолкарбоновую кислоту получают следующим образом.
Смесь 18,7 г 5- (3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол [1,2-с]-7-тиазолкарбонитрила, 16,3 г гидроокиси калия в таблетках и 160 см3 этиленгликоля нагревают при перемешивании при температуре около 155°С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивания, при температуре около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20ммрт.ст.) при температуре около 100°C. Остаток 10 растворяют в 100 см3 дистиллированной воды и полученный раствор доводят до величины pH около 5 присоединением водного раствора 2 н. соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отделяют 15 фильтрованием, промывают 3 раза в 150 см3 дистиллированной воды, затем раза в 150 см3 ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20°C в присут- 20 ствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавления 264°С. Этот продукт соединяют с 1,3 г продукта, полученного таким же методом 25 в предшествующей операции, и растворяют в смеси 650 см31-бутанола и 150 см3 диметилформамида, предварительно нагретого до температуры около 115°С. Добавляют 0,5 г отбеливаю- 30 щего угля к полученному раствору и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около
С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы- 35 вают 2 раза в 50 см3 диметилформамида, 3 раза в 150 см3 этанола,-3 раза в 150 см 3 изопропанола, затем 3 раза в 150 см^ диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)0 при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 16,1 г продукта с точкой плавления 266аС. Этот продукт суспендируют в 250 см3 дистип- 45 лированной воды и перемешивают суспензию при температуре около 20°С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в 150 см3 дистиллированной воды, 3 ра- 50 за в 90 см3 этанола, 3 раза в 90 см3 изопропанола, затем 3 раза в 90 см3 диэтипового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 100 С в присутст- 55 вии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 15,5 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол[1,2-с]-7-тиазолкарбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 266°С.
5-( 3-пиридил)-1 И, ЗН-пиррол[1 , 2-с] 7-тиазолкарбонитрил получают следующим образом.
Суспензию 403 г N -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см ъ 2-хлоракрилонитрила и 1750 см3 уксусного ангидрида нагревают при 90°С в течение 2 ч 40 мин. За этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждения до температуры около 4 °C в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 раза в 300 см 3 ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20σ0 в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученный таким путем продукт суспендируют в 2400 см 3 двунормального водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания при температуре около 20°C в течение 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 4 раза в 1250*см 3 дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см3 этанола, 3 раза в 900 см3 диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 °C в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 159,7 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с]-7- тиазолкарбонитрила в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 170°С.
П-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом.
К раствору 400 г 5-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см 3 хлороформа добавляют в течение 1 ч при температуре 30-52 С 534 г хлоргидрата хлористого никотиноила. Полученный раствор нагревают при температуре около 64 °C в течение 4 ч. После перемешивания при температуре около 20°С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 1500 см3 хлороформа, затем 3 раза в 1500 см диэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)
Π при температуре около 20вС в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 403 г N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 190 °C.
Формакологическое испытание. Описание тестов.
Изучение ин витро ингибирования тромбоционой агрегации, вызванной ’ 6
0,025 см3 исследуемого продукта, растворенного в том же буфере. После предварительной инкубации в течение 10 мин при 37 °C добавляют суспензию коллагена.
Для каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитывают различия АТС (пропускание до начала агрегирования минус пропускание во 10 время t). Рисуют кривую, дающую Тс коллагеном.
Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 “С при перемешивании, измеряется по увели- 15 чению светопропускания через смесь.
Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при 100 Gb’ течение 20 мин при температуре 15С. Таким образом получают обогащенную 20 тромбоцитами плазму (Р R р), которая содержит минимально 500000 тромбоцитов/ мм
Вводят 0,2 см 3 Р R Р в трубку из полистирола, содержащую сипиконйзи- 25 рованный стержень из^мягкого железа, и добавляют 0,25 см буфера трис-НС1 0,05 М (рН=7,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инкубируют в течение 10 мин при 37°С. После 30 этой предварительной инкубации добавляют 0,025 см3 суспензии коллагена концентрации 25 мг/мл. Светопропускание Р R Р измеряется в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитыва- 35 ют разницу Δ ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пропусканием плазмы, которое наблюдают во время t максимума пропускания кривой агрегирования. 40
Для изучения ингибирующей актив ности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов^ вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трисНС! 0,05 М (рН=7,4) заменяют на в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой дТ с f (с), ордината которой равна дТМ/2, соответствует абсцисса с= = С1&а, которая означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50% агрегации, вызванной коллагеном.
Токсичность.
Определяют дозу продукта (LD, , которая при введении мышам перрорально вызывает гибель 50% их.
Получены следующие результаты. Токсичность (мыши) ЬП-що мг/кг п.о. 300-900. Агрегация в коллагене (кролик) СУ_Л 2,8 мг/л.
Claims (1)
- сн Смесь 18,7 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1-7-тиазолкарбонитри ла, 16,3 г гидроокиси кали в табле ках и 160 см этиленгликол нагрева ют при перемешивании при температуре около 155°С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивани , при температуре около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20ммрт.ст при температуре около 100°С. Остаток раствор ют в 100 см дистиллированной воды и полученный раствор довод до величины рН около 5 присоединением водного раствора 2 н. сол ной кис лоты. По вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза в 150 см дистиллированной воды, затем 3раза в 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавлени 26А°С. Этот продукт соедин ют с 1,3 г продукта , полученного таким же методом в предшествующей операции, и раствор ют в смеси 650 см 1-бутанола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого до температуры около 115°С. Добавл ют 0,5 г отбеливающего угл к полученному раствору и фильтруют в гор чем состо нии. Фильт рат охлаждают до температуры около 4С в течение 16 ч. По вившиес крис таллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза в 50 см диметилформамида , 3 раза в 150 см этанола,3 раза в 150 см изопропанола, затем 3 раза в 150 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст при температуре около 20С в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким путем получают 16,1 г продукта с точкой плавлени 266 С. Этот продукт суспендируют в 250 см дистиллированной воды и перемешивают суспензию при температуре около 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 5 раз в 150 см дистиллированной воды, 3 раза в 90 см этанола, 3 раза в 90 см изопропанола, затем 3 раза в 90 см диэтипового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 100 С в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким путем получают 15,5 г 5-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с -7-тиазол 004 карбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени 266С. 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,27-тиазолкарбонитрил получают следующим образом. Суспензию 403 г N -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлоракрилонитрила и 1750 см- уксусного ангидрида нагревают при 90°С в течение 2 ч 40 мин. За этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждени до температуры около 4 °С в течение 16 ч по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 раза в 300 см ацетона и сутиат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20С в присутствии гидроокиси кали в таблетках.-Полученныи таким путем продукт суспенди2400 см руют в 2(J(J см двунормального водного раствора гидроокиси натри . После перемешивани при температуре около 20°С в течение 1 ч 30 мин по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промьшают 4 раза в 1250см дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см этанола, 3 раза в 900 смдиэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.} при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким путем получают 159,7 г 5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1, тиазолкарбонитрила в форме кристаллов точкой плавлени кремового цвета с 170°С. К-никотинош1-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом . К раствору 400 г 5-тиазолидинкароновой кислоты и 613 г триэтиламина 4500 см хлороформа добавл ют в теение 1 ч при температуре 30-52 С 34 г хлоргидрата хлористого никотиоила . Полученный раствор нагревают ри температуре около в течение ч. После перемешивани при темпеатуре около в течение 16 ч повившиес кристаллы отдел ют фильтроанием , промывают 3 раза в 1500 см лороформа, затем 3 раза в 1500 см иэтилового простого эфира и сушат ри пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около в присутствии гидроокиси кали в таблетках. Таким путем получают 403 г N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавлени 190С. Формакологическое испытание. Описание тестов. Изучение ин витро ингибировани тромбоционой агрегации, вызванной коллагеном. Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 С при перемешивании, измер етс по увеличению светопропускани через смесь. Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при 100 Св течение 20 мин при температуре Таким образом получают обогащенную тромбоцитами плазму (Р R р), котора содержит минимально 500000 тромбоцитов/мм . Ввод т 0,2 см 3 Р R Р в трубку из полистирола, содержащую силиконизированный стержень из м гкого железа и добавл ют 0,25 см буфера трис-НС 0,05 М (,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инкубируют в течение 10 мин прИ . После этой предварительной инкубации добавл ют 0,025 см суспензии коллагена концентрации 25 мг/мл. Светопропускание Р R Р измер етс в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитывают разницу Д ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегировани и пр пусканием плазмы, которое наб.пюдают .во врем t максимума пропускани кривой агрегировани . Дл изучени ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов, вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трисНС 0,05 М ,4j замен ют ка , 025 см исследуемого продукта астворенного в том же буфере. После редварительной инкубации в течение 10 мин при добавл ют суспензию оллагена. Дл каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитыёают различи АТ (пропускание до начала агрегировани минус пропускание во врем t). Рисуют кривую, дающую Тс в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой ДТсf (с), ордината которой равна лТМ/2, соответствует абсцисса с Cljg, котора означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50% агрегации, вызванной коллагеном. Токсичность. Определ ют дозу продукта (LD, }, котора при введении мышам перрорально вызывает гибель 50% их. Получены следующие результаты. Токсичность (мьши) LDffo мг/кг п.о. 300-900. Агрегаци в коллагене (кролик ) СУд 2,8 мг/л. Формула изобретени Способ получени 3-(3-пиридил) , ЗН-пирролD,2-с1-7-тиазолкарбоксальдегида формулы N отличающийс тем, что формилируют продукт формулы V /-N 1. у посредством смеси хлористого фосфорила и диметилформамида при температуре 0-20°С.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8300454A FR2539417A1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1277900A3 true SU1277900A3 (ru) | 1986-12-15 |
Family
ID=9284899
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843692003A SU1297730A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Способ получени гетероциклических нитрилов |
SU843692010A SU1251805A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Способ получени гетероциклических амидов |
SU843821204A SU1251808A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-07 | Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола |
SU843823253A SU1282818A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-14 | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола |
SU843823559A SU1282819A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-14 | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола |
SU843822790A SU1277900A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-14 | Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843692003A SU1297730A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Способ получени гетероциклических нитрилов |
SU843692010A SU1251805A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Способ получени гетероциклических амидов |
SU843821204A SU1251808A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-07 | Способ получени гидройодидов производных пирроло(1,2- @ )тиазола |
SU843823253A SU1282818A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-14 | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола |
SU843823559A SU1282819A3 (ru) | 1983-01-13 | 1984-12-14 | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4546100A (ru) |
EP (1) | EP0118321B1 (ru) |
JP (1) | JPS59134797A (ru) |
KR (1) | KR910001284B1 (ru) |
AT (1) | ATE24321T1 (ru) |
AU (1) | AU562832B2 (ru) |
BG (4) | BG40148A3 (ru) |
CA (1) | CA1222514A (ru) |
CS (1) | CS259516B2 (ru) |
DD (1) | DD216022A5 (ru) |
DE (1) | DE3461713D1 (ru) |
DK (1) | DK13884A (ru) |
ES (3) | ES528874A0 (ru) |
FI (1) | FI76578C (ru) |
FR (1) | FR2539417A1 (ru) |
GR (1) | GR81680B (ru) |
HU (1) | HU194224B (ru) |
IE (1) | IE56838B1 (ru) |
IL (1) | IL70663A (ru) |
MA (1) | MA20002A1 (ru) |
NO (1) | NO167032C (ru) |
NZ (1) | NZ206809A (ru) |
PL (4) | PL144351B1 (ru) |
PT (1) | PT77951B (ru) |
SU (6) | SU1297730A3 (ru) |
ZA (1) | ZA84234B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2557111B1 (fr) * | 1983-12-21 | 1986-04-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
JP3061631B2 (ja) * | 1989-10-11 | 2000-07-10 | 山之内製薬株式会社 | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 |
DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
FR2735476B1 (fr) * | 1995-06-14 | 1997-07-18 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application de derives du pyrrole |
EP1232158B1 (de) | 1999-11-23 | 2004-02-25 | Merckle Gmbh | Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie |
DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
US8424704B2 (en) * | 2004-06-02 | 2013-04-23 | X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. | Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1401707A (fr) * | 1963-07-03 | 1965-06-04 | Kodak Pathe | Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant |
BE649903A (ru) * | 1963-07-03 | |||
US3642807A (en) * | 1970-06-18 | 1972-02-15 | Schering Corp | Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof |
-
1983
- 1983-01-13 FR FR8300454A patent/FR2539417A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-10 CS CS84198A patent/CS259516B2/cs unknown
- 1984-01-11 AU AU23201/84A patent/AU562832B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 DD DD84259352A patent/DD216022A5/de unknown
- 1984-01-11 NZ NZ206809A patent/NZ206809A/en unknown
- 1984-01-11 ZA ZA84234A patent/ZA84234B/xx unknown
- 1984-01-11 IL IL70663A patent/IL70663A/xx unknown
- 1984-01-11 GR GR73492A patent/GR81680B/el unknown
- 1984-01-11 US US06/569,907 patent/US4546100A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-11 MA MA20223A patent/MA20002A1/fr unknown
- 1984-01-12 CA CA000445144A patent/CA1222514A/fr not_active Expired
- 1984-01-12 BG BG066791A patent/BG40148A3/xx unknown
- 1984-01-12 BG BG063860A patent/BG40968A3/xx unknown
- 1984-01-12 BG BG066789A patent/BG40146A3/xx unknown
- 1984-01-12 KR KR1019840000094A patent/KR910001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 BG BG066790A patent/BG40147A3/xx unknown
- 1984-01-12 NO NO840107A patent/NO167032C/no unknown
- 1984-01-12 IE IE63/84A patent/IE56838B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 PT PT77951A patent/PT77951B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 AT AT84400058T patent/ATE24321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 DE DE8484400058T patent/DE3461713D1/de not_active Expired
- 1984-01-12 SU SU843692003A patent/SU1297730A3/ru active
- 1984-01-12 FI FI840107A patent/FI76578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 SU SU843692010A patent/SU1251805A3/ru active
- 1984-01-12 DK DK13884A patent/DK13884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 HU HU8481A patent/HU194224B/hu unknown
- 1984-01-12 EP EP84400058A patent/EP0118321B1/fr not_active Expired
- 1984-01-13 PL PL1984251479A patent/PL144351B1/pl unknown
- 1984-01-13 PL PL1984245702A patent/PL144341B1/pl unknown
- 1984-01-13 PL PL1984245704A patent/PL142322B1/pl unknown
- 1984-01-13 JP JP59003685A patent/JPS59134797A/ja active Granted
- 1984-01-13 ES ES528874A patent/ES528874A0/es active Granted
- 1984-01-13 PL PL1984251478A patent/PL144350B1/pl unknown
- 1984-03-28 ES ES531062A patent/ES531062A0/es active Granted
- 1984-03-28 ES ES531063A patent/ES8501771A1/es not_active Expired
- 1984-12-07 SU SU843821204A patent/SU1251808A3/ru active
- 1984-12-14 SU SU843823253A patent/SU1282818A3/ru active
- 1984-12-14 SU SU843823559A patent/SU1282819A3/ru active
- 1984-12-14 SU SU843822790A patent/SU1277900A3/ru active
-
1985
- 1985-04-10 US US06/721,773 patent/US4584297A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Л.В. I.A. Benages, S.M. Albaniсо: 2-Chloroacrylonitrile as а Cyclodipdlarophile in 1,3-Cycloaddition.F.Org. Chem, V. 43, p. 4273, 1978. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0194416B1 (de) | Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carbonsäureamide, Verfahren zur ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung | |
SU1272994A3 (ru) | Способ получени производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей | |
DE2812625C2 (ru) | ||
DE68929049T2 (de) | 1,4-Diazepin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung | |
SU1277900A3 (ru) | Способ получени 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида | |
EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
WO1991004974A1 (de) | 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3724164A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung | |
DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
DE4107521A1 (de) | Neue acylaminosubstituierte hetrazepine | |
DD263774A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen 1h,3h-pyrrolo-1,2-c-thiazol-derivates | |
DD263772A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate | |
DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
BE898123A (fr) | Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant. | |
SU1440349A3 (ru) | Способ получени ортоконденсированных производных пиррола | |
DE69201302T2 (de) | Therapeutische zusammenstellungen auf der basis von 1,2-dithiole-3-thionderivaten. | |
SU1266472A3 (ru) | Способ получени /1-имидазолил-карбонил/-7-/3-(3-пиридил)-1 @ ,3 @ -пиррол-/1,2- @ /-тиазола | |
DE3005012A1 (de) | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2439455A1 (de) | 7-cyanmethylmercapto-, -sulfinylund sulfonylacetamidocephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
EP0261478A1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
WO2008012413A2 (fr) | Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament | |
SU1731054A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-диоксана или их солей | |
DD216021A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates | |
SU566525A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми |