Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 1 lub 2, n jest równe 0 lub 1, przy czym suma m+n Jest równa 1 lub 2, p jest równe 0 lub 1f A oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa badz fenylowa.a R1 i R^ oznaczaja atomy wodoru lub R| oznacza atom wodoru.a F^ oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkilowa zawierajaca 1-5 atomów wegla, podstawiona grupa dwualkiloaminowa, hydroksyalkiloaminowa, morfolinowa, imidazolilowa, piperazynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 grupa alkilowa, lub tez R1 i Rg tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe morfolinowa lub piperazynowa, ewentualnie podstawione grupa alkilowa, lub grupe pirolidynylo-1-karbonyloalkilowa, przy czym w podanych definicjach grupy alkilowe i czesci alkilowe maja laifcuch prosty lub roz¬ galeziony i zawieraja, o ile nie zaznaczono inaczej, 1-4 atomów wegla/ Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie soli powyzszych zwiazków, Vfedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez reakcje amo¬ niaku lub aminy o wzorze ogólnym HNRjF^, w którym Rj 1 R^ maja znaczenie podane powyzej . z kwasem o wzorze ogólnym 2, w których poszczególne symbole maja znaczenie podane powyzej* Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu o wzorze ogólnym Z w postaci aktywnej takiej Jak chlorek kwasowy lub przed reakcja z amoniakiem lub amina o wzorze ogólnym HNRjRg mozna dzialac na niego N,N'-karbonylo-diimidazolem lub chloromrówczanem alkilu.Zazwyczaj korzystnie Jest dzialac chlorkiem kwasowym i prowadzic reakcje w roz¬ puszczalniku organicznym takim Jak chloroform lub chlorek metylenu w temperaturze zawartej pomiedzy 0°C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.2 144 341 Kwasy o wzorze ogólnym 2 moga byc otrzyaane przez hydrolize nitryli o wzorze ogól¬ nym 3, w którym mt n, pf A i FU maja znaczenie podane poprzednio, dowolnym znanym sposobem przeksztalcania nitrylu do kwasu bez naruszania reszty czasteczki. Zazwyczaj korzystnie jest prowadzic hydrolize w srodowisku zasadowym w alkoholu o wysokiej temperaturze wrzenia, na przyklad za pomoca wodorotlenku potasu w glikolu etylenowym w temperaturze pomiedzy 100 C a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Nitryle o wzorze ogólnym 3 moga byc otrzymane dzialaniem 2-chloroakrylonitrylu o wzorze dk=C/CN/Cl na produkt o wzorze ogólnym 4, w którym rózne symbole maja znaczenie podane powyzej.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodniku octowym, przez ogrzewanie w tempera¬ turze 80-130°C.Produkty ° wzorze ogólnym 4 moga byc otrzymane przez kondensacje produktu o wzorze ogólnym 5, w którym p Jest równe 0 lub 1. a Z oznacza ugrupowanie aktywatora kwasu takie jak atom chlorowca, z produktem o wzorze ogólnym 6, w którym F^ oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a nastepnie hydrolize w przypadku.gdy R oznacza rodnik alkilowy.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 5 z produktem o wzorze ogólnym 6 prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chloroform, w obecnosci akceptora kwasu, takiego Jak trietyloamina, w temperaturze 0-65°C.Ody R oznacza rodnik alkilowy, hydrolize prowadzi sie dowolnym znanym sposobem stosowanym do przeksztalcania estru w kwas bez naruszania reszty czasteczki, zwlaszcza przez reakcje w srodowisku alkalicznym w wodzie lub w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym takim jak mieszanina woda-etanol, w temperaturze 20-80°C.Hrodukty o wzorze ogólnym 6 moga byc otrzymane przez stosowanie lub adaptacje metod opisanych przez H. T. tegasawe, J. A. Erberlinga, P. S. Frasera i N. S. Nizuno, J.Med. Chem. 14, 501 (1971) lub B. Belleau, J.Med.Chem. 2, 553 (1960) lub J.G. Wristona i C. G. Mc Kenzie'go, J.Bid. Chem., 225, 607 (1957) lub S. Wolffa, C. Militello i wspólprac., Tfet.Letters, 3913 (1979) lub H. Gershona i A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347(1961) lub R.Rie- mschneiderAi G.A. Noyera, Z. Naturforsch. 178,765(1962) lub H. Mohrle'a i C. Karla, Arch.Pharm., 301, 728(1968) lub R.K. Hilla. T* H.Chana i J.A.Joule'a#Tetrahedron 21, 147 (1965).Gdy A oznacza atom tlenu.a n Jest równe 0, nie wydziela sie produktu o wzorze ogólnym 6 lecz otrzymuje sie bezposrednio produkt o wzorze ogólnym 4, przy czym konden¬ sacje produktu o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie in situ w mieszaninie reakcyjnej.Dla fachowca zrozumiale Jest, ze w sposobie wedlug wynalazku moze okazac sie niezbedne, celem unikniecia reakcji ubocznych, wprowadzenie grup zabezpieczajacych grupy funkcyjne, które moga znajdowac sie przy róznych rodnikach. Zwlaszcza, jesli w rodniku R2 wystepuje grupa karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, moze okazac sie konieczne zablokowa¬ nie Jej, na przyklad w postaci 4,4-dimetylo-1,3-oksazoliny t a nastepnie zregenerowanie tej grupy przez hydrolize w srodowisku wodnym lub alkoholowym po zastosowaniu adekwatnego sposobu wytwarzania produktu. Fbdobnie, Jesli w takim rodniku obecna Jest grupa aminowa lub alkiloaminowa, moze okazac sie niezbedne jej zablokowanie, na przyklad w postaci tri- fluororaetyloacetamidu, a nastepnie zregenerowanie dzialaniem metanolowego roztworu amonia¬ ku, po zastosowaniu adekwatnego sposobu wytwarzania.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc oczyszczane znanymi metodami, na przy¬ klad przez krystalizacje, chromatografie lub kolejne ekstrakcje w srodowisku kwasnym i zasadowym.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami dzialaniem kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim Jak alkohol, keton, eter lub rozpusz¬ czalnik chlorowany. Utworzona sól wytraca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu, po czym oddziela ja sie przez filtracje lub dekantacje.Itowe produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru.a R2 oznacza grupe hydroksylowa, rodnik alkilowy zawierajacy 1-5 atomów wegla, rodnik fenyIowy, moga byc przeksztalcone w sole metali lub w sole addycyjne z zasadami azotowymi dowolnym znanym sposobem stosowanym do tego celu, nie powodujacym naruszenia reszty czasteczki.144 341 3 Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne, dzieki którym moga byc uzyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zakrze¬ powych, Rrodukty te sa aktywne w stezeniach ponizej 50 mg/l w tescie pomiaru aktywnosci inhibitujacej in vitro w odniesieniu do aglomeracji plytkowej wywolanej kolagenem, wedlug techniki G.V.R. Borna i wspólprac., J. Riysiol., 168, 178 (1963). towe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole charakteryzuja sie ponadto mala toksycznoscia. Zazwyczaj ich LA-Q dla myszy wynosi 300-900 mg/kg droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 1 albo 2, n jest równe 0 lub 1, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy badz sulfonyIo¬ wy, FU oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy badz fenyIowy, R. i Rg oznaczaja atom wo¬ doru lub tez R. oznacza atom wodoru.a R^ oznacza grupe hydroksylowa lub rodnik alkilowy zawierajacy 1-5 atomów wegla podstawiony grupa dialkiloaminowa,hydroksyalkiloaminowa,morfo- lino, imidazolilo, piperazynylo-1 podstawiona w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, lub tez fy i R2 tworza z atomem azotu, z którym, sa zwiazane, pierscien morfoliny lub pipera - zyny, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub pirolidynylo-1-karbonyloalkilowym.Jeszcze bardziej interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 1 lub 2, n jest równe 0, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy lub sulfonyIowy, R, oznacza atom wodoru, R. i R2 oznaczaja atom wodoru lub tez R. oznacza atom wodoru-a Rg oznacza grupe hydroksylowa lub rodnik etylowy podstawiony grupa dialkiloaminowa, lub tez R. i Rg tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, pierscien o 6 czlonach mogacy ponadto zawierac inny heteroatom taki jak azot, ewentualnie podstawiony rodnikiem alki¬ lowym.FfejbardzieJ interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym m jest równe 1 lub 2, n jest równe 0, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy badz sulfonylowy, R* oznacza atom wodoru, p Jest równe 0, R. i R2 oznaczaja atom wodoru lub tez Rj i R^ tworza z atomem azotu, z którym sa zwiazane, pierscien piperazynylo-1 ewentualnie podstawiony rodnikiem metylowym.W lecznictwie mozna stosowac produkty o wzorze ogólnym 1 w ich wlasnej postaci lub w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, tzn. nietoksycznych w skutecznych dawkach. «feko przyklady soli farmaceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub z kwa¬ sami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, izotioniany, teofilino-octany, salicylany, fenotoftaliniany, metyleno-bis P -hydroksynaftoesany lub z produktami podstawienia tych zwiazków. Jesli moglyby istniec, to nalezy takze wymienic sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe, potasowe lub litowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe lub magnezowe, a takze sole addycyjne z zasadami organicznymi, takie jak sole etanoloaminy lub lizyny.Zwiazki wytworzone sposobami wedlug wynalazku poddano nastepujacym badaniom biologicznym: a) Badanie in vitro inhibitowania agregacji plytek wywolanej kolagenem. Agregacje plytek w bogatej w plytki plazmie królika, wywolana przez kolagen po wytrzasaniu w temperaturze 37°C okresla sie przez zwiekszenie transmisji swiatla przez mieszanine. Swieza krew, zakwaszona kwasem cytrynowym wiruje sie przy 100 G w ciagu 20 minut w temperaturze 15°C.Uzyskuje sie w ten sposób plazme bogata w plytki (PRP - plazma riche en plaauettes) o zawartosci co najmniej 500000 plytek na 1 mm^.Do rury polietylenowej, zaopatrzonej w pret z miekkiej stali krzemowej wprowadza sie 0t2 cnr PRP i dodaje sie 0,025 cm5 0,05 molowego roztworu buforowego Tris-HCl (pH=7,4). Rure wstrzasa sie energicznie i inkubuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze 37°C.4 144 341 Rd takiej wstepnej inkubacji dodaje sie Of025 cnr zawiesiny kolagenu o zawartosci 25 ug/ml.Transmisje swiatla przez plazme bogata w plytki mierzy sie w agregometrze w ciagu 10 minut.Oblicza sie rózniceA TM pomiedzy transmisja plazmy przed agregacja i obserwowanym w czasie t maksimum transmisji na krzywej agregacji.W celu zbadania aktywnosci inhibitowania przez produkt agregacji plytek wywolanej kolagenem, zastepuje sie 0,025 car 0,05 molowego roztworu buforowego Tris-HCl (pH=7,4), 0,025 cnr tego samego roztworu buforowego, zawierajacego rozpuszczony produktu. Pd 10 minu¬ tach inkubacji wstepnej w temperaturze 37°C dodaje sie zawiesine kolagenu.Dla kazdego stezenia c badanego produktu oblicza sie róznice/\T (transmisja przed rozpoczeciem agregacji minus transmisja w czasie t). Wykresla sie krzywa przedstawiajaca ^T w funkcji c, wyrazonej w mg/litr srodowiska reakcji. Iblozenia krzywej LATC = f/c/, której rzedna równa jest ArM , odpowiada odcieta c = CI<-0, która przedstawia, jak wynika z definicji, stezenie produktu powodujace 5096 inhibitowanie agregacji, wywolanej kolagenem, b) Okresla sie dawke produktu (DLcQ), która podana myszom doustnie powoduje smierc 50?6 badanych osobników.Wyniki badan biologicznych Nr przykladu Toksycznosc (myszy) Agregacja kolagenem (królik) DI5Q (mg/kg p.o.) CI^Q (mg/l) I II III IV V VI VII VIII DC X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX 900 nietoks. 300-900 300-900 300-900 300-900 900 900 nietoks. 900 nietoks. 100-300 ^ 900 900 nietoks. 300-900 300-900 900 300-900 900 nietoks. 300-900 100-300 300-900 5 4,5 2 1 6,5 4,3 6,4 16 4,6 11.5 7 0,5 6 6 4,5 15 5 10 0,7 Irodukty o wzorze ogólnym 1 moga wchodzic w sklad leków w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem lub -z zasada farmaceutycznie dopuszczalna, w stanie czystym lub w formie kompozycji, w której sa polaczone z dowolnym produktem dajacym sie pogodzic z farmaceutycznego punktu widzenia, który moze byc obojetny lub fizjologicznie aktywny.Leki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane droga doustna, pozajelitowa, doodbytnicza lub miejscowo.Jako kompozycje stale do podawania doustnego mozna stosowac tabletki, pigulki, prosz¬ ki (zwlaszcza w kapsulkach zelatynowych lub w torebkach) badz granulaty. W kompozycjach takich produkt aktywny wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazany Jest z Jednym lub kil¬ koma obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Kompozycje te moga równiez zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na144 341 5 przyklad jeden lub kilka srodków smarujacych takich Jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, zaprawe (drazetki) lub lakier.Jako kompozycje ciekle do podawania doustnego mozna stosowac roztwory, zawiesiny, emulsje, syrop i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne zawierajace obojetne rozcienczal¬ niki takie Jak woda, etanol, gliceryna, oleje roslinne lub olej parafinowy. Kompozycje te moga zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad srodki zwilzajace, dosla¬ dzajace, natluszczajace, zapachowe lub stabilizujace.Kompozycje sterylne do podawania pozajelitowego moga korzystnie stanowic roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wode, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza oliwe z oliwek, estry organiczne do iniekcji, na przyklad oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczal¬ niki organiczne. Kompozycje takie moga równiez zawierac srodki pomocnicze, zwlaszcza srodki zwilzajace, izotonizujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace. Sterylizacje mozna prowadzic róznymi sposobami, na przyklad przez aseptyczna filtracje, przez wprowadzenie do kompozycji srodków sterylizujacych, przez- naswietlanie lub przez ogrzewanie. Kompozycje te moga byc równiez sporzadzone w postaci stalych sterylnych kompozycji, które moga byc rozpuszczone w momencie uzycia w sterylnym srodowisku iniekcji.Jako kompozycje do podawania doodbytniczego mozna stosowac czopki lub kapsulki doodbytnicze, zawierajace ponadto wypelniacze takie Jak maslo kakaowe, glicerydy pólsyn- tetyczne lub glikole polietylenowe.Jako kompozycje do podawania miejscowego mozna stosowac kremy, masci, plyny do przemywania, plyny do plukania oczu, plyny do plukania ust, krople do nosa lub aerozole.W leczeniu ludzi produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne w leczeniu profilaktycznym i terapeutycznym chorób zakrzepowych. Dawki zaleza od oczekiwanego efektu i od okresu leczenia; zazwyczaj wynosza one dla doroslego droga doustna od 100 do 1000 mg dziennie w jednej lub kilku porcjach a droga pozajelitowa od 10 do 100 mg w Jednej lub kilku iniekcjach.Zazwyczaj lekarz bedzie okreslac dawkowanie jakie oceni za najbardziej odpowiednie w zaleznosci od wieku, ciezaru ciala i wszystkich pozostalych czynników wlasciwych obiek¬ towi leczenia.Ebnizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I, Zawiesine 8,8 g kwasu 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-q/tia- zolokarboksylowego-7 w mieszaninie 6,25 ml chlorku tionylu, 0,05 ml dimetyloformamidu i 100 ml 1 ,2-dichloroetanu ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin 30 minut. Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury okolo 2o°C i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzy¬ mana pozostalosc zawieszono w 150 ml cykloheksanu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 60°C. Te sama operacje powtórzono 2 razy.Otrzymano 10 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-pirolo/l ,2-c7tiazolu w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 220°C, Rrodukt ten rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu, po czym dodano w ciagu 20 minut w temperaturze 23-31°C roztwór zawierajacy 6,2 g N-/3-aminopropylo/morfoliny i 8,7 g trietyloaminy w 70 ml chlorku metylenu. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym dodano do niego 250 ml chlorku metylenu i 250 ml wody destylo¬ wanej. Oddzielono faze organiczna, przemyto ja 2 razy lacznie 500 ml wody destylowanej, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kRi) w temperaturze okolo 6o°C, Otrzymano 1,6 g surowego oleju. Rrodukt ten polaczono z 2,7 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób we wczesniejszej operacji i rozpuszczono w 150 ml wrzacego propanolu-2. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco, Rrzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, prze-6 144 341 myto 3 razy lacznie 30 ml propanolu-2f 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu i wysuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,6 g produktu o temperaturze topnienia 156°C, Rrodukt ten rozpuszczono w 50 ml wrzacego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco, Frzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w cia¬ gu godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 10 ml etanolu, na¬ stepnie 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 10,5 g produktu o temperaturze topnienia 159°C, Irodukt ten rozpuszczono w 200 ml wrzacego acetonltrylu. Uzyskany roztwór przesaczono na goraco, R?zesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 15 minut. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 45 ml actetonitrylu oraz 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 9 g ^/morfolinopropylo/-5/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 158°C, Iforas 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-o7tiazolokarboksylowy-7 otrzymano w sposób nastepujacy.Mieszanine 18,7 g 5-/pirydylo-3/-1 H,3*Hirolo/l #2-c7-tiazolokarbonitrylu-7» 16,3 g wodorotlenku potasu w pastylkach i 160 ml glikolu etylenowego ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze okolo 155°C w ciagu 2 godzin, Fb 16 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (0,27 kfó) w temperaturze okolo 100°C, Ibzostalosc rozpuszczono w 100 ml wody destylowanej i otrzymany roztwór doprowadzo¬ no do pH okolo 5 przez dodanie wodnego 2lf roztworu kwasu solnego. Wytracone krysztaly od¬ saczono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml wody destylowanej, nastepnie 3 razy lacznie. 150 ml wody destylowanej, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci* wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 17,7 g produktu surowego o temperaturze topnienia 264°C, Erodukt ten polaczono z 1f3g produktu sporzadzonego w taki sam sposób we wczesniejszej operacji i rozpuszczono w mieszaninie 650 ml butanolu-1 i 150 ml dimetyloformamidu, uprzednio ogrzanej do tempera¬ tury okolo 115°C, Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin, \fytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml dimetyloformamidu, 3 razy lacznie 150 ml etanolu, 3 razy lacznie 150 ml tlenku izopropylu oraz 3 razy lacznie 150 ml eteru dietylowego pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 16,1 g produktu o temperaturze topnienia 266°C, Rrodukt ten zawieszono w 250 ml wody destylowanej i zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 2 godzin, ^tracone krysztaly odsaczono, przemyto 5 razy lacznie 150 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 90 ml etanolu, 3 razy lacznie 90 ml tlenku izopropylu, po czym 3 razy lacznie 90 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 100°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 15,5 g kwasu 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolokarboksylo- wego-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 266 C 5-/PLrydylo-3/-lH,3H-pirolo/l,2-c7tiazololarbonitryl-7 otrzymano w sposób naste¬ pujacy, ^wiesine 403 g kwasu N-nikotynoilotiazolidynokarboksylowego-4 w mieszaninie 1350 ml 2-chloroakrylonitrylu i 1750 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze 90 C w ciagu 2 godzin 4o minut, W tym okresie zaobserwowano przejscie przez Jednorodna przejrzysta faze po uplywie 30 minut, nastepnie wytracenie sie osadu w 10 minut pózniej, R oziebieniu w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je dwa razy lacznie 200 ml bezwodnika octowego, nastepnie 3 razy lacznie 300 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obec-144 341 7 nosci wodorotlenku potasu w pastylkach, lak otrzymany produkt zawieszono w 2400 ml wod¬ nego 2N roztworu wodorotlenku sodowego* R mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny 30 minut odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 5 razy lacznie 1250 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 1200 ml etanolu, 3 razy lacznie 500 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 159,7 g 5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c/tia- zolokarbonitrylu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 170°C.Kwas N-nikotynoilo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 400 g kwasu tiazolidynokarboksylowego-4 i 614 g tietyloaminy w 4500 ml chloroformu dodano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 30-52°C, 534 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 64°C w ciagu 4 godzin. Fb mieszaniu w temperaturze okolo 20 C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 3 razy lacznie 1500 ml chloroformu, nastepnie 3 razy lacznie 1500 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 403 g kwasu N-nikotynoilo-tiazo¬ lidynokarboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 190°C.Przyklad II. Do zawiesiny 12,5 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/piry- dylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu w 250 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 20 minut, w temperaturze 22-30°C, roztwór I3f2 g N-metylopiperazyny w 120 ml chlorku metylenu. Otrzy¬ many roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 2o°C, po czym dodano 250 ml chlorku metylenu i 150 ml wody destylowanej. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto 2 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymana pianke rozpuszczono w 150 ml tlenku izopropylu, przy mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 20°C. Fb 24 godzi¬ nach mieszania w tej temperaturze odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 3 razy lacz¬ nie 75 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 10,8 g surowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 90°C.Frodukt ten rozpuszczono w 250 ml wrzacego czterochlorku wegla, do roztworu do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. R?zesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml czterochlorku wegla, nastepnie 4 razy lacznie 100 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku pota¬ su w pastylkach. Otrzymano 5,3 g produktu o temperaturze topnienia 104°C. 5f4 g takiego produktu rozpuszczono w 12 ml wrzacego acetonitrylu. Otrzymany roztwór oziebiano okolo 4°C w ciagu 2 godzin, wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 6 ml aceto- nitrylu oraz 3 razy lacznie 30 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 4 g 7-//4-metylopiperazynylo-l/karbonylq7-5-/pirydylo-3/l H,3H-pirolo/l ,2-c/tia- zolu w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 108°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad III. Do zawiesiny 12 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydy- lo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu w 200 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 20 minut, w temperaturze okolo 2o°C, roztwór 13,9 g 2-die-tyloaminoetyloaminy w 50 ml chlorku metylenu.Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20°C. Wytracil sie produkt. Dodano 250 ml chlorku metylenu i 100 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto 100 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu, nastepnie 3 razy lacznie 600 ml wody destylowanej, osuszono nad bez¬ wodnym weglanem potasu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod cisnieniem zmniejszonym (2,7 kFa) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 12 g produktu8 144 341 surowego, który rozpuszczono w 60 ml wrzacego acetonitrylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0f5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco: przesacz oziebiono w temperaturze oko¬ lo 4°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml ace- tonitrylu oziebionego do temperatury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kE&) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 6,4 g N-/2-dietyloaminoetylo/-5- /pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c7tiazolokarboksyamidu-7 w postaci krysztalów barwy Jasno- bezowej o temperaturze topnienia 1o6°C. Chlorowodorek 7-chloroforraylo-5-/pirydylo-3/-1 H,- 3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad IV. Do zawiesiny 15,7 g chlorowodorku 7-chlo roformylo-5-/pirydy- lo-3/-1 H,3H-pirolo/i ,2-c/tiazolu i 10,9 chlorowodorku hydroksyloaminy w 390 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 20 minut, w temperaturze 16-27°C, 26,5 g trietyloaminy# Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20°C. 1/fytracone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto 3 razy lacznie 150 ml chlorku metylenu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymane krysztaly zawieszono przy mieszaniu w 250 ml wody destylowanej w temperaturze okolo 20°C w ciagu 70 minut. Krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy, lacznie 150 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 150 ml acetonu, 3 razy lacznie 150 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,6 g produktu surowego o temperaturze topnienia 195°C.R?odukt ten polaczono z 2 g produktu pochodzacego z wczesniejszej operacji i rozpuszczono w 500 ml wrzacego butanolu-1. Dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Frzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 2 razy lacznie 50 ml butanolu-1, 3 razy lacznie 150 ml etanolu, nastepnie 3 razy lacznie 150 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 8,4 g kwasu 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolokarbohydroksamowego-7 w postaci krysztalów barwy ochry o temperaturze topnienia 210 C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/i ,2-q7tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad V. Do zawiesiny 12 g chlorowodorku 7-chloro formylo-5-/pirydylo- 3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu w 200 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 15 minut, w tempe¬ raturze 24-33°C, roztwór 10,45 g morfoliny w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym rozcienczono 250 ml chlorku metylenu, przemyto 2 razy lacznie 400 ml wody destylowanej, 1 raz 200 ml wodnego 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodu, nastepnie 2 razy lacznie 400 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 60°C.Otrzymano 12,7 g produktu surowego, który rozpuszczono w 125 ml wrzacego aceto- nitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Frzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 2 godzin. Vflrtracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 2 razy lacznie 10 ml acetonitrylu oziebionego do temperatury okolo 4°C i 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 7,5 g 7-morfolinokarbonylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-q7tiazolu w postaci krysztalów barwy bezowej o temperaturze topnienia 150°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/1 f2-c/tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad VI. Do roztworu 26,1 g bezwodnej piperazyny w 500 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 24-32°Cf roztwór 30 g chlorowodorku 7-chlo- roformylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c7tiazolu i 20,2 g trietyloaminy w 500 ml chlorku metylenu.144 341 9 Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym rozcienczono ja 600 ml chlorku metylenu i przemyto 2 razy lacznie 600 ml wodnego 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Zdekantowano faze organiczna, przemyto Ja 3 razy lacznie 1550 ml wddy destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 1 g wegla odbarwia¬ jacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w tempera¬ turze okolo 6o°C. Otrzymano 25,4 g produktu, który rozpuszczono w 160 ml wrzacego butanolu-1.Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. wytracone krysztaly odsaczono a przesacz za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 70°C. Otrzymano 21 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 3,8 cm, zawieraja¬ cej 210 g krzemionki (0,063-0,2 mm). Eluowano mieszaninami chlorku metylenu i metanolu, zbierajac frakcje po 300 ml. Odrzucono 7 pierwszych frakcji pochodzacych z eluowania miesza¬ nina chlorku metylenu i metanolu (95-5 objetosciowo).Nastepne 3 frakcje pochodzace z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu (95-5 objetosciowo), 7 dalszych frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina chlorku mety¬ lenu i metanolu (90-10 objetosciowo) oraz 8 kolejnych frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina chlorku metylenu i metanolu (85-15 objetosciowo) polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 12,2 g produktu, który zawieszono w 50 ml wody destylowanej. Do otrzymanej zawiesiny dodano 100 ml wodnego 5N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano 3 razy lacznie 750 ml chlorku metylenu.Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 2 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0t5 gwwegla odbarwiajacego, przesaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfe) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 11 g produktu, do którego dodano 30 ml wrzacego metanolu.Uzyskana zawiesine przesaczono na goraco w obecnosci 0,5 g wegla odbarwiajacego, frzesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto 2 razy lacznie 10 ml metanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kft) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 5,9 g produktu o temperaturze topnienia 252°C. Lugi pokrystalizacyjne zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 6o°C, Otrzymano 2,8 g produktu, który zawieszono w 25 ml etanolu. Zawiesine ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 5 mi¬ nut, po czym oziebiono do temperatury okolo 2o°C. wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 10 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w tempera¬ turze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 0,3 g produktu o temperaturze topnienia 262°C. Rrzesacz wprowadzono do 28 ml etanolowego 0,64 N roztworu gazowego chlorowodoru. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml eta¬ nolu i 3 razy lacznie 75 ml tlenku izopropylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kfti) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku w pastylkach. Otrzymano 2,5 g produktu surowego o temperaturze topnienia 26o°C. Irodukt ten polaczono z 0,3 g i z 5,9 g produktu otrzymanego poprzednio i zawieszono w 600 ml etanolowego 5,35 N roz¬ tworu gazowego chlorowodoru. R 35 minutach mieszania w temperaturze okolo 20°C zaobser¬ wowano rozpuszczenie,a w 10 minut pózniej krystalizacje. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 75 ml etanolu i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó ) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku pota¬ su w pastylkach.Otrzymano 6,7 g 7-/piperazynylo-1-karbonylo/-5-pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c7- tiazolu w postaci monohydratu tri chlorowodorku, w formie krysztalów barwy JasnozólteJ o temperaturze topnienia 242°C.K*as 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-o7tiazolokarboksylowy-7 otrzymano Jak w przykladzie !•10 144 341 Przyklad VII* Do zawiesiny 7,8 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3 -/-1H,3H-pirolo/l ,2-a/tiazolu w 130 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 20 minut, w tempera¬ turze 21-31°C roztwór 3,7 g 1-/2-aminoetylo/-4-metylopiperazyny i 5,3 g trietyloaminy w 45 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20 C w ciagu 16 go¬ dzin, po czym rozcienczono 200 ml chlorku metylenu, przemyto 4 razy lacznie 800 ml wody destylowanej, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 6,3 g produktu, który rozpuszczono w 150 ml wody destylowanej. Uzyskany roztwór i wody z wczesniejszych przemywan polaczono i zalkalizowano przez dodanie 250 ml wodnego 5N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymana zawiesine ekstrahowano 3 razy lacznie 750 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto 3 razy lacznie 750 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 7,6 g produktu surowego, który rozpuszczono w 150 ml etanolu i otrzymany roztwór dodano w ciagu 15 minut, w temperaturze okolo 20°C, do 65 ml etanolowego 1,26N roz¬ tworu gazowego chlorowodoru. Do uzyskanej zawiesiny dodano 25 ml etanolu, po czym mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 75 ml etanolu i 4 razy lacznie 100 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 7,4 g N-/2-/4-metylopiperazynylo-l/etylq7-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo- /l ,2-c7tiazolokarboksylamidu-7 w postaci trichlorowodorku, w formie krysztalów barwy Jasno- zóltej o temperaturze topnienia 260°C.Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo/l ,2-c7tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad VIII* Do roztworu 5,3 g 4-/2-hydroksyetylo/piperazyny i 8,1 g trietyloaminy w 250 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 35 minut, w temperaturze 23-30°C, 12 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym rozcienczono 200 ml chlorku metylenu i przemyto 4 razy lacznie 800 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 14 g produktu surowego, który rozpuszczono w 130 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Rrzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w cia¬ gu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml etanolu i 4 razy lacznie 100 ml tlenku izopropylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa ) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 8,3 g 7-/4-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-l/karbonylo-5-/pirydylo-3/- lH,3H-pirolo/l,2-c/tiazolu w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 140°C.Chlorowodorek 7-chlorofonnylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad DC Do zawiesiny 15 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/- 1H,3H-pirolo/l,2-o7tiazolu w 300 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 30 minut, w tempera¬ turze 24-31°C, roztwór 30,6 g 1-benzylopiperazyny w 150 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym rozcl^aczono 300 ml chlorku metylenu, przemyto 3 razy lacznie 750 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 22,7 g produktu surowego, który rozpuszczono w 100 ml wrzacego acetonitrylu, do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Rrzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 2 razy lacznie 50 ml aceto- nitrylu oziebionego do temperatury okolo 4°C i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obec-144 341 11 nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 13 g 7-//4-benzylopiperazynylo-l/karbo- nylq/-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu w postaci krysztalów barwy kremowej o tem¬ peraturze topnienia 140°C Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu otrzymano jak w przykladzie I.Przyklad X* Do zawiesiny 15 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/- -1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolu w 250 ml chlorku metylenu dodano w ciagu 30 minut, w tempera¬ turze 24-32°Cf roztwór 10,2 g 1-//pirolidynylo-l/karbonylometylq/piperazyny i 10,1 g trie- tyloaminy w 100 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze okolo 2o°C w ciagu 16 godzin, po czym rozcienczono go 300 ml chlorku metylenu, przemyto 3 razy lacznie 900 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 60°C# Otrzymano 20,8 g produktu surowego, który wymieszano z 80 ml ace- tonitrylu* ^krystalizowal osad. Uzyskana zawiesine ogrzano do wrzenia, po czym do otrzy¬ manego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Frzesaca ozie- ^biano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml aceonitrylu oziebionego do temperatury okolo 4°C i 4 razy lacznie 200 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 13,2 g 7-/7pirolidynylo-1-karbonylornetylo-4-piperazynylo-1/karbonylo/- -5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-q7tiazolu w postaci krysztalów barwy bezowej o tempera¬ turze topnienia 164°C# Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-lH,3H-pirolo/l ,2-q7tiazolu otrzymano Jak w przykladzie I.Przyklad XI. Do roztworu 12,9 g histaminy w 360 ml chlorku dodano w ciagu 15 minut, w temperaturze 18-27°C, 17,5 g chlorowodorku 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1 H, 3H-pirolo/l ,2-q7tiazolu. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Ifestepnie dodano mieszanine 360 ml chlorku metylenu i 300 ml wody. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml chlorku metylenu, 3 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 300 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu i 3 razy lacznie 300 ml wody destylowanej, po czym rozpuszczono w 100 ml wodnego 2N roztworu kwasu solnego. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Przesacz doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie wodnego 10N roztworu wodorotlenku sodu. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml wody destylowanej i 3 razy lacz¬ nie 75 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,8 g produktu surowego, który rozpuszczono w 250 ml wrzacego izopropanolu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbar¬ wiajacego i przesaczono na goraco. Rrzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin.Wytracony pastowaty osad odsaczono*a przesacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 8,4 g produktu o temperaturze topnienia 200°C. Produkt ten rozpuszczono w 350 ml wrzacego etanolu, do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Irzesacz oziebiano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo 20° C# Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzy¬ mano 5,6 g N-2-/7imidazolilo-4/etylq7-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l,2-c7tiazolokarboksy- amidu-7 w postaci krysztalów barwy kremowej o temperaturze topnienia 226°C# Chlorowodorek 7-chloroformylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c7tiazolu otrzy¬ mano jak w przykladzie I.12 144 341 Przyklad XII. Rstepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/i ,2-q7tiazolokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad XIII. Fb stepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-1Hf-pirolizynokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XIV. R)stejpujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadaj acego kwasu sporzadzono 6-/pirydylo-3/-3f4-dihydro-1 H-pirolo/i ,2-o/tiazyno-1 f4-karboksyamid-8 o temperatuzer topnienia 192°C.Przyklad XV. Rstepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 5-/2-/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo/l ,2-c7tiazolokarboksyamid-7 o tempera¬ turze topnienia 242°C.Przyklad XVI. Ibstepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego, kwasu sporzadzono N-/2-/2-hydroksyetylo/aminoetylq7-5-/pirydylo-3/-1 Hf3H-pirolo/l $2-cJ- tiazolokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 163°C.Przyklad XVII. Ibstepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 3-fenylo-5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo/l ,2-c/tiazolokarboksyamid-7, którego chlorowodorek ma temperature topnienia 250°C.Przyklad XVIII. Bastepujacy w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 3-metylo-5-/pirydylo-3/-1H, 3H-pirolo-/l ,2-c7tiazolokarboksyamid o tem¬ peraturze topnienia 170°C.Przyklad XIX. Ibstepujac w powyzszy sposób i wychodzac z odpowiadajacego kwasu sporzadzono 3-/pirydylo-3/-5f6,7f8-indolizynokarboksyamid-1 o temperaturze topnie¬ nia 1B4°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którymm jest równe 1 lub 2, n Jest równe 0 lub 1, z tym, ze suma m+n jest równa 1 lub 2f p Jest równe 0 lub 1, A oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub fenyIowa, oba R. i 1^ oznaczaja atomy wodoru lub R. oznacza atom wodoru a Rg oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla podsta¬ wiona grupa dwualkiloaminowa, hydroksyalkiloaminowa, morfolinowa, imidazolilowa, pipera- zynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 grupa alkilowa lub R. i TU razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe morfolinowa lub piperazynowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa lub grupe pirolidynylo-1-karbonyloalkilowa, przy czym powyzsze grupy lub czesci alkilowe maja lancuchy proste lub rozgalezione i, o ile nie zaznaczono inaczej, zawieraja 1-4 atomów wegla, z tym, ze w przypadku, gdy oba R. i R^ oznaczaja atomy wodoru lub R| oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa dwualkiloaminowa, morfolinowa lub piperazynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 grupa alkilowa badz R| i R^ tworza razem z atomem azotu do którego sa przyla¬ czone grupe morfolinowa lub piperazynowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa, wówczas R, ma znaczenie podane powyzej za wyjatkiem atomu wodoru, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, soli metalicznych lub soli addycyjnych z zasadami azotowymi, znamienny tym, ze amoniak lub amine o wzorze HNRlR2t w którym R| i R2 maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 2, w którym A, R,, m, n i p maja znaczenie podane powyzej, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasem, sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.144 341 13 2# Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym m jest równe 1 lub 2, n jest równe 0 lub 1f z tym, ze suma m+n Jest równa 1 lub 2, p Jest równe 0 lub 1, A oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, R, oznacza atom wodoru, oba R. i JU oznaczaja atomy wodoru lub R. oznacza atom wodoru a FU oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa dwualkiloaminowat morfolinowa, piperazynylowa-1 podstawiona w pozycji 4 grupa alkilowa, lub Rj i ^ razem z atomem azotu, do których sa przylaczone, tworza grupe morfolinowa lub piperazynowa ewentualnie podsta¬ wione grupa alkilowa, znamienny tym, ze amoniak lub amine o wzorze NHFUF^f w którym R| i R^ maja znaczenie podane powyzej poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogól¬ nym 2, w którym A, R,, m, n i p maja znaczenie podane powyzej, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasem lub w sól metaliczna lub sól addycyjna z zasada azotowa.RrCH N (Wn li * /PH2WC00H RrCH N- ,H Wiór ! COOH /(CH2)rfwA A CH=CH)p Wzór 2 V % R3-CH (S\ N „ .Wzór 4 !^CH=CH)p-C0Zo Wzór 5 R^CH PM v^2/mVC00Rc \ i c i Rj- CH NH (CH-CH)p-^3 ' X(PH2^ YiwrB Wzór 3 PL PL PL