SU1143039A1 - Дигидрохлориды 9-замещенных 2(1-адамантил)имидазо (1,2- @ )бензимидазолов, обладающие иммунодепрессивным действием - Google Patents

Abstract

Дигидрохлориды 9-3вмещенных

Description

цйи в концентрированной сол ной лоте

Соединени  формулы I получают с высокими выходами и вьщел ют обычными методами Строение синтезирован ных соединений подтверждают данными ИК спектров и элементного анализа

Пример :1, Дигидрохлорид 2-(1 адамантил)9 диэтиламиноэтил имидазо(I,)бензимидазола (1,а).

Смесь 4,9 г (10 ммоль) гидроброМИДа 3-( 1 адамантилкарбонилметил) 1 диэтиламиноэтил 2иминобензимида золина и 150 мл концлсол ной кислоты кип т т в течение ч, след  за протеканием реакции с помощью тонко слойнсй хроматогрфии Затем реакцион ную массу охлаждают и подщелачивают аммиаком до рН Выделивашеес  масло экстрагируют хлороформом Хло роформ упаривают, а остаток раство р ют в ацетоне К ацетоновому раство ру прибавл ют спирт,насыщенный хло ристым водородом до рН Выпавший осадок дихлоргидрата отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром Выход 4,15 г (90%) Белоснежные кристаллы 258-259°С (разл, из спирта, в запл капилл ре) В ИК спектре ос новани  (в хлороформе) наблюдаютс  полосы поглощени  при 1500, 1530, 1593, 1622 см- (, ), характерные дл  этого гетероцикла

Найдено, %: С 64,5; Н 8,0; N 12,3; С1 15,1

25 J6 4---Z

Вычислено, %: С 64,8; Н 7,8;

N 12,1; С1 15,3

П р и м е р :2 Дихлоргидрат 2-.(1 адамантш1)9 морфолиноэтилимида зо(1,)бензимидазола (1,6).

Смесь 5 г (л/10 ммоль) гидробромида 3( 1 адамантилкарбонил)2 имино 1 морфолиноэтилбензимидазолина и 150 мл конц сол ной кислоть кип т т ч, след  за реакцией с помощью тонкослойной хроматографии Затем ре акционную массу охлаждают, подщелачи вают аммиаком до рН , вьш,елившее с  масло экстрагируют хлороформом Хлороформ упаривают, а остаток крис таллизуют из петролейного эфира Бес цветные кристаллы 126, 27.Сл Кристаллы раствор ют в адетоне и к полученному раствору прибав л ют спирт, насыщенньш хлористым во дородом до рН Осадок дихлоргид рата отфильтровьюают, промывают аце

тоном Выход 4,31 г (91%) Белоснеж ные кристаллы ,5 С (разл, из спирта, в запл капилл ре) В ИК Спектре основани  (в хлорофор ме) наблюдаютс  характерные полосы при 1500, 1530, 1593, 1622 см (, ).

Найдено, %: С 63,0; Н 7,4; N 11 ,6; С1 14,3.

C25-H:,,4NOCl2..

Вычислено, %: С 62,9; Н 7,2; N 11,7; С1

Биологическую активность за вл е мых соединений определ ют по их спо собности вли ть на иммунную систему организма животных

Опыты провод т на белых мышах самцах весом 2022:г Исследуемые соединени  формулы I вводит внутри брюшннно по 50 мг/кг в день ежеднев но в течение 3 дней Соединение 1,а используют в виде раствора в 0,95%- ном растворе хлористого натри , а соединение 1,6 в 2%-ном растворе ;крахмалав

{ Контрольным животным аналогичным образом ввод т соответствующий объем растворител  Через сутки после по следней инъекции соединений животных иммунизируют эталонным антигеном - эритроцитами барана (по 0,5 мл 5% взвеси внутрибрюшинно)о На день после иммунизации животных забивают, собирают кровь и выдел ют селезенки Селезенки взвешивают, гомогенизируют и известным методом Заалберга пиреде л ют количество антигенсв зывающих Или розеткообразующих клеток (РОК)

3

среди 10 мононуклеарных клеток се лезенки Результаты обрабатьшают ста тистически с использованием t кри тери  Стьюдента В сыворотке крови определ ют титры антител (гемагглюти нинов) к эритроцитам барана в микро ° титраторе Такачи (ВНР) общеприн  тым методом В каждой группе по 10 jMbmieft Титры антител выражают в виде индекса депрессии (ИД): отношение средних титров антител, выраженных в log в опыте, к средним титрам анти тел log2 в контроле Величина ИД менее 0,7 свидетельствует о достовер ной иммунодепрессии

Результаты экспериментов приведе ны в табл 1 и;2 В табл представ лены данные вли ни  соединени  1,а на иммунный ответ у мышей к эритро цитам барана Б представлены

51

данные вли ни  соединени  16 на им мунный ответ мышей к эритроцитам ба рана Как видно из таблиц, предлагаемые соединени  значительно угнетают как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Индекс депрессии (ИД) дл  гемагглютининов составл ет 0,2 и О,1 соответственно Количество ро зеткообразующих клеток на 10  дро содержащих клеток селезенки при при менении соединени  1,а снижено от 64+9,6 в контроле до . При вве дении соединени  1,6 наблюдаетс  сни жение количества РОК от 64+9,6 в контроле до 3,8+0,4

При изучении острой токсичности соединений установлено, что ЛДд-о дл  соединений 1,а составл ет 224 (180-270), а дл  соединени  1,6 564 ()

Дл - сравнени  по той же схеме ис пытьшают эталонный иммунопрессант цитостатик циклофосфан, который на шел широкое применение в клинике Циклофосфан ввод т внутрибрюпшнно в дозе 50 мг/кг ежедневно в течение

Наименование соединени 

430396

3 дней, а через сутки после послед ней инъекции препарата мьш1ей имму низируют эритроцитами барана соот ветствуюш;им образом На день пос ле иммунизации животных забивают и в сыворотке крови определ ют титры антител, а в селезенке количество розеткообразующих клеток в ответ на

антиген эритроциты барана

Как видно из таблиц, иммунодепрес сивный индекс дл  циклофосфана сос тавл ет 0,6, а количество РОК в селе зенке 8,6нн2,3 (в контроле количест

15 во РОК 57,,2). ЛД дл  цикло фосфана при однократном внутрибрюшин ном введении мышам равна 200 мг/кг

Таким образом, новые соединени  гидрохлориды 9 замещенных 2(

20 мантил)имидазо(1,)бензимидазол.а обладают мош;ным иммунодепрессивным действием, более выраженным, чем у эталонного иммунодепрессанта циюю фосфана, и менее токсичны Эти свой

25 ства за вл емых соединений могут быть использованы при трансплантации орга нов и тканей, а также при лечении аутоиммунных заболеваний

Таблица 1

Контроль (0,95%.

хлористого натри )

Дигидрохлорид 2(

мантил)9 диэтиламино

этилимидазо(1,)бенз

имидазола

Контроль (0,95%

хлористого натри )

Циклофосфан

1,0

64+9,6

0,2

4+0,4

224()

Claims (2)

1. Дигидрохлориды 9-замещенных
2. 2-(1-адамантил)имидазо(1,2—а)бензимидазолов общей формулы

   где 1а: К = СН^СН₂Н(С₂Н5-)₂ ;

   ^1б: к=сн_ген_гм(~)о

   обладающие иммунодепрессивным действием.