SU1143039A1 - Dihydrochlorides of 9-substituted 9-substituted 2-(1-adamantyl)imidazol(1,2-alpha)benzimidazols displaying immunodepressing activity - Google Patents

Abstract

Дигидрохлориды 9-3вмещенных Dihydrochlorides 9–3

Description

цйи в концентрированной сол ной лотеtsyi in concentrated salt lot

Соединени  формулы I получают с высокими выходами и вьщел ют обычными методами Строение синтезирован ных соединений подтверждают данными ИК спектров и элементного анализаCompounds of formula I are obtained in high yields and are prepared by conventional methods. The structure of the synthesized compounds is confirmed by the data of IR spectra and elemental analysis.

Пример :1, Дигидрохлорид 2-(1 адамантил)9 диэтиламиноэтил имидазо(I,)бензимидазола (1,а).Example: 1, 2- (1 Adamantyl) dihydrochloride) 9 diethylaminoethyl imidazo (I,) benzimidazole (1, a).

Смесь 4,9 г (10 ммоль) гидроброМИДа 3-( 1 адамантилкарбонилметил) 1 диэтиламиноэтил 2иминобензимида золина и 150 мл концлсол ной кислоты кип т т в течение ч, след  за протеканием реакции с помощью тонко слойнсй хроматогрфии Затем реакцион ную массу охлаждают и подщелачивают аммиаком до рН Выделивашеес  масло экстрагируют хлороформом Хло роформ упаривают, а остаток раство р ют в ацетоне К ацетоновому раство ру прибавл ют спирт,насыщенный хло ристым водородом до рН Выпавший осадок дихлоргидрата отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром Выход 4,15 г (90%) Белоснежные кристаллы 258-259°С (разл, из спирта, в запл капилл ре) В ИК спектре ос новани  (в хлороформе) наблюдаютс  полосы поглощени  при 1500, 1530, 1593, 1622 см- (, ), характерные дл  этого гетероциклаA mixture of 4.9 g (10 mmol) of hydrobromide 3- (1 adamantylcarbonylmethyl) 1 diethylaminoethyl 2-iminobenzimide zoline and 150 ml of concoric acid is boiled for an hour, followed by reaction using thin-layer chromatography. Then, the reaction mass is cooled and basified. to pH The separated oil is extracted with chloroform. Chloroform is evaporated and the residue is dissolved in acetone. Alcohol saturated with hydrogen chloride is added to the acetone solution to pH. The precipitated dihydrochloride is filtered, washed with acetone, ether. B stroke 4.15 g (90%) White crystals 258-259 ° C (dec, from alcohol, in capillary plug) In the IR spectrum of the base (in chloroform), absorption bands are observed at 1500, 1530, 1593, 1622 cm- ( ,) characteristic of this heterocycle

Найдено, %: С 64,5; Н 8,0; N 12,3; С1 15,1Found,%: C 64.5; H 8.0; N 12.3; C1 15.1

25 J6 4---Z 25 J6 4 --- Z

Вычислено, %: С 64,8; Н 7,8;Calculated,%: C 64.8; H 7.8;

N 12,1; С1 15,3N 12.1; C1 15.3

П р и м е р :2 Дихлоргидрат 2-.(1 адамантш1)9 морфолиноэтилимида зо(1,)бензимидазола (1,6).PRI me R: 2 Dichlorohydrate 2 -. (1 adamant 1) 9 morpholinoethylimide SO (1,) benzimidazole (1,6).

Смесь 5 г (л/10 ммоль) гидробромида 3( 1 адамантилкарбонил)2 имино 1 морфолиноэтилбензимидазолина и 150 мл конц сол ной кислоть кип т т ч, след  за реакцией с помощью тонкослойной хроматографии Затем ре акционную массу охлаждают, подщелачи вают аммиаком до рН , вьш,елившее с  масло экстрагируют хлороформом Хлороформ упаривают, а остаток крис таллизуют из петролейного эфира Бес цветные кристаллы 126, 27.Сл Кристаллы раствор ют в адетоне и к полученному раствору прибав л ют спирт, насыщенньш хлористым во дородом до рН Осадок дихлоргид рата отфильтровьюают, промывают ацеA mixture of 5 g (l / 10 mmol) of hydrobromide 3 (1 adamantylcarbonyl) 2 imino 1 morpholinoethylbenzimidazoline and 150 ml of conc. Hydrochloric acid boil for h, following the reaction using thin layer chromatography. Then the reaction mass is cooled, alkalized with ammonia to pH, The excess oil was extracted with chloroform. Chloroform was evaporated, and the residue was crystallized from petroleum ether. Bes colored crystals 126, 27. As the crystals were dissolved in an adone, and the resulting solution was added alcohol, saturated with hydrogen chloride to pH. Precipitate otfil dichloride trovyuayut, washed acetyl

тоном Выход 4,31 г (91%) Белоснеж ные кристаллы ,5 С (разл, из спирта, в запл капилл ре) В ИК Спектре основани  (в хлорофор ме) наблюдаютс  характерные полосы при 1500, 1530, 1593, 1622 см (, ).Tone Yield 4.31 g (91%) White crystals, 5 C (dec, from alcohol, in capillary plug) In the IR Spectrum of the base (in chloroform), characteristic bands are observed at 1500, 1530, 1593, 1622 cm (, ).

Найдено, %: С 63,0; Н 7,4; N 11 ,6; С1 14,3.Found,%: C 63.0; H 7.4; N 11, 6; C1 14.3.

C25-H:,,4NOCl2..C25-H: ,, 4NOCl2 ..

Вычислено, %: С 62,9; Н 7,2; N 11,7; С1 Calculated,%: C, 62.9; H 7.2; N 11.7; C1

Биологическую активность за вл е мых соединений определ ют по их спо собности вли ть на иммунную систему организма животныхThe biological activity of the claimed compounds is determined by their ability to affect the immune system of animals.

Опыты провод т на белых мышах самцах весом 2022:г Исследуемые соединени  формулы I вводит внутри брюшннно по 50 мг/кг в день ежеднев но в течение 3 дней Соединение 1,а используют в виде раствора в 0,95%- ном растворе хлористого натри , а соединение 1,6 в 2%-ном растворе ;крахмалавThe experiments were carried out on white mice, males weighing 2022: g. The test compounds of formula I injected abdominal at 50 mg / kg per day daily for 3 days, Compound 1, and used as a solution in 0.95% sodium chloride solution, and compound 1.6 in a 2% solution; starch

{ Контрольным животным аналогичным образом ввод т соответствующий объем растворител  Через сутки после по следней инъекции соединений животных иммунизируют эталонным антигеном - эритроцитами барана (по 0,5 мл 5% взвеси внутрибрюшинно)о На день после иммунизации животных забивают, собирают кровь и выдел ют селезенки Селезенки взвешивают, гомогенизируют и известным методом Заалберга пиреде л ют количество антигенсв зывающих Или розеткообразующих клеток (РОК){Control animals were similarly injected with the appropriate volume of solvent. One day after the last injection, the animal's compounds were immunized with a reference antigen — sheep erythrocytes (0.5 ml 5% suspension intraperitoneally). On the day after immunization, the animals were killed, blood was collected and spleens were released Spleen weighed, homogenized and the number of antigen-binding cells or rosetting cells (ROK) is known by the known method of Saalberg.

33

среди 10 мононуклеарных клеток се лезенки Результаты обрабатьшают ста тистически с использованием t кри тери  Стьюдента В сыворотке крови определ ют титры антител (гемагглюти нинов) к эритроцитам барана в микро ° титраторе Такачи (ВНР) общеприн  тым методом В каждой группе по 10 jMbmieft Титры антител выражают в виде индекса депрессии (ИД): отношение средних титров антител, выраженных в log в опыте, к средним титрам анти тел log2 в контроле Величина ИД менее 0,7 свидетельствует о достовер ной иммунодепрессииamong 10 mononuclear cells of the spleen The results are processed statistically using Student's t tests. In the serum, antibody titers (hemagglutinins) to sheep erythrocytes in Takachi micro ° titrator (VHP) are determined by the conventional method. Each group contains 10 jMbmieft antibodies. as an index of depression (ID): the ratio of average antibody titers, expressed in log in experience, to average antibody titers of log2 in the control. The value of ID less than 0.7 indicates reliable immunodepression

Результаты экспериментов приведе ны в табл 1 и;2 В табл представ лены данные вли ни  соединени  1,а на иммунный ответ у мышей к эритро цитам барана Б представленыThe results of the experiments are given in Table 1 and; 2 Table 1 presents the data on the effect of compound 1, and the immune response in mice to sheep erythrocytes is presented

5151

данные вли ни  соединени  16 на им мунный ответ мышей к эритроцитам ба рана Как видно из таблиц, предлагаемые соединени  значительно угнетают как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Индекс депрессии (ИД) дл  гемагглютининов составл ет 0,2 и О,1 соответственно Количество ро зеткообразующих клеток на 10  дро содержащих клеток селезенки при при менении соединени  1,а снижено от 64+9,6 в контроле до . При вве дении соединени  1,6 наблюдаетс  сни жение количества РОК от 64+9,6 в контроле до 3,8+0,4data on the effect of compound 16 on the immune response of mice to the red blood cell of the baran. As can be seen from the tables, the proposed compounds significantly inhibit both humoral and cellular immunity. The depression index (ID) for hemagglutinins is 0.2 and 0, 1, respectively. The number of rose-forming cells per 10 nuclei containing spleen cells with Compound 1 was applied, and decreased from 64 + 9.6 in control to. With the introduction of compound 1.6, a decrease in the number of ROCK from 64 + 9.6 in the control to 3.8 + 0.4 is observed

При изучении острой токсичности соединений установлено, что ЛДд-о дл  соединений 1,а составл ет 224 (180-270), а дл  соединени  1,6 564 ()In the study of the acute toxicity of the compounds, it was found that LDD-o for compounds 1, and is 224 (180-270), and for compound 1.6,564 ()

Дл - сравнени  по той же схеме ис пытьшают эталонный иммунопрессант цитостатик циклофосфан, который на шел широкое применение в клинике Циклофосфан ввод т внутрибрюпшнно в дозе 50 мг/кг ежедневно в течениеFor comparison, the reference immunopressant cytostatic, cyclophosphamide, which has been widely used in the clinic, is tested in the same way. Cyclophosphamide is administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg daily for

Наименование соединени Compound name

430396430396

3 дней, а через сутки после послед ней инъекции препарата мьш1ей имму низируют эритроцитами барана соот ветствуюш;им образом На день пос ле иммунизации животных забивают и в сыворотке крови определ ют титры антител, а в селезенке количество розеткообразующих клеток в ответ на3 days, and one day after the last injection of the drug, the mutants are immunized with sheep erythrocytes with the corresponding method; On the day after immunization, the animals are killed and antibody titers are determined in the serum, and in the spleen the number of rosette-forming cells in response to

антиген эритроциты барана sheep red blood cell antigen

Как видно из таблиц, иммунодепрес сивный индекс дл  циклофосфана сос тавл ет 0,6, а количество РОК в селе зенке 8,6нн2,3 (в контроле количестAs can be seen from the tables, the immunosuppressive index for cyclophosphanum is 0.6, and the number of ROKS in the village of the pupil is 8.6nn2.3 (

15 во РОК 57,,2). ЛД дл  цикло фосфана при однократном внутрибрюшин ном введении мышам равна 200 мг/кг15 in ROCK 57,, 2). LD for cyclo phosphan in a single intraperitoneal injection to mice is 200 mg / kg

Таким образом, новые соединени  гидрохлориды 9 замещенных 2(Thus, the new compounds hydrochloride 9 substituted 2 (

20 мантил)имидазо(1,)бензимидазол.а обладают мош;ным иммунодепрессивным действием, более выраженным, чем у эталонного иммунодепрессанта циюю фосфана, и менее токсичны Эти свой20 mantil) imidazo (1,) benzimidazole. Have a mosquito immunosuppressive effect, more pronounced than the reference immunosuppression of phosphane, and less toxic

25 ства за вл емых соединений могут быть использованы при трансплантации орга нов и тканей, а также при лечении аутоиммунных заболеваний25 of the claimed compounds can be used in the transplantation of organs and tissues, as well as in the treatment of autoimmune diseases

Таблица 1Table 1

Контроль (0,95%.Control (0.95%.

хлористого натри )sodium chloride)

Дигидрохлорид 2(Dihydrochloride 2 (

мантил)9 диэтиламиноmantil) 9 diethylamino

этилимидазо(1,)бензethylimidazo (1,) benz

имидазолаimidazole

Контроль (0,95% Control (0.95%

хлористого натри )sodium chloride)

ЦиклофосфанCyclophosphamide

1,01.0

64+9,664 + 9.6

0,20.2

4+0,44 + 0.4

224()224 ()

Claims (2)

Дигидрохлориды 9-замещенных9-substituted dihydrochlorides 2-(1-адамантил)имидазо(1,2—а)бензимидазолов общей формулы2- (1-adamantyl) imidazo (1,2 — a) benzimidazoles of the general formula где 1а: К = СН^СН₂Н(С₂Н5-)₂ ;where 1a: K = CH ^ CH ₂ H (C ₂ H5-) ₂ ; ^1б: к=сн_ген_гм(~)о ^1b: k = sn _g en _g m (~) o обладающие иммунодепрессивным действием.have immunosuppressive effects.