SU1052158A3

SU1052158A3 - Способ получени производных пиримидилхиназолина или их солей (его варианты)

Info

Publication number: SU1052158A3
Application number: SU813261941A
Authority: SU
Inventors: Бендер Хейнц; Рабе Томас; Бон Хельмут; Марторана Пьеро
Original assignee: Касселла Аг (Фирма)
Priority date: 1980-03-27
Filing date: 1981-03-25
Publication date: 1983-10-30
Also published as: AU6877481A; PL230320A1; DK115581A; CS219898B2; IL62495A0; FI810778L; PT72724B; ZA812034B; EP0037495A1; DE3011809A1; GR71870B; ES500738A0; NO810870L; CA1156656A; PT72724A; ES8202000A1; AR227542A1; JPS56150088A; PL233882A1; DD157614A5

Abstract

li Способ получени пиримидилзгингьзолинов общей ф,. . . : Rt..: где R и Rj - водород, С -Cj-алкил , Cjj-Cg-алкенил, Су-С -циклоалкил, . t 3водород , C -Cg-алкил С2-С -айкенил, фенил, . .бензил, бром, нитро, амино, С -С2 алкилкарбониламино в алKHJibHOM радикале или. ,, 1или их солей, о т л и ч а ю ц и и е с тем, что пипёразин . формулы .-. HN mi Jподвергают взаимодействию с соединением формулы УНг где X - хлор, или бром, и полученный промежуточный продукт ЗЩг N подвергают взаимодействию с соединением формулы. %f VS-Kf . ч roe HaR - хлор, R N fig 3 имеют указанные зна1со .чени , в среде растворител или диспергатсфа , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2 Способ получени пиримидилхиназолинов общей формулы . -СЛо. сд ю 1 . .,где R2 водород , С -С -алкил, ел С -С -алкенил, Су-С;,циклоалкил , 00 Кч водород . С,-С -алкил, Cj-C -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, сшино, С,-С2-алкилкарбониламкно в алкильном рада1кале илиформил , о т л и ч аи щ и йили- их солей, тем, что пиперазин общей 4юрс мулы нкПын V-У подвергают взаимодействию с соединением формулы

Description

;

ii

2

имеют указанные значени

нный промежуточный продукт

vSj-Бг

v 1

где R , R и R имеют указанные

значени ,

подвергают взаимодействию с соединением

NH,

cbijO Sr

где X - хлор или бром, в среде растворител или диспергатора , и выдел пт целевой продукт в свободном виде или в виде соли .

Изобретение относитс к способу получени новых производных пиримидилхиназолина формулы , W . ДоД ЛоПводород , С -С -алкил, и R. С -С -алкенил , С -С цикЛоалкил , водород, ,-алкил, Со-С -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, амино, С -С2-алкилкар-15 бониламино в алкильном радикале или формил , или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами, и могут найти применение в медицине. Известен способ получени производных аминов взаимодействием галогензамевденньох и аминов в среде растворител Г13. Известны производные 4-амино-6 ,7-диметоксихиназолина, обладающие фармакологическими свойствами, а.именно обладают способностью понижать кров ное давление 23. Цель изобретени - получение новых производных пиримидилхиназолина формулы,, которые обладают улучшенной биологической активностью. Указанна цель достигаетс тем, что пиперазин общей формулы 35 HN NH

подвергают взаимодействию с соединением формулы I г и ф п не гд в то в чт по не

R, и R. имеют указанные

где R. значени лнг ( 1,1) iHiO-4ATsr« -x .... 1 . е X - хлорили бром, полученныйпромежуточный продукт рмулы ЗШг ( iH.o vV : H30-U.. ( двергают взаимодействию с соединием формулы - - О зуЧч-Кг , С ) ± На€ - хлор, R;,, R 2 и R J имеет указанные значени , реде растворител или диспергаа , и выдел ют целевой продукт вободном виде или в виде соли. Указанна цель достигаетс тем, пиперазин общей формулы HN NH вергают взаимодействию с соедиием формулы ЗуЧ-Вг И полученный промежуточный продукт формулы V4-: R2 и Rj имеют указанные знагде R, чени , подвергают взаимодействию с соединением формулы йНзОЧЛта Х где X - хлор или бром, в среде растворител или диспергатора , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Дл получени кислотно-аддитивных солей с соединени ми формулы I используют неорганические и органические кислоты, например хлористый водо род, бромистый водород, нафталиндисульфоновую кислоту (1,51 фосфорную азотную, серную, щавелевую, молочную винную, уксусную, салициловую, бензо ную, муравьиную, пропионовую, триметилуксусную , диэтилуксусную, мало вую, нтарную, пимелиновую, фумарову малеиновую, блочную, сульфаминовую фенилпропионов1по,глюконовую, аскорби новую, изоникотиновую, метансульфоно вую, « -толуолсульфоновую, лимонную или адипиновую кислоты. Предпочтительно примен ют фармацевтически при годные кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли получают обычным способом, смешива компоненты в пригодном разбавителе или диспергаторе . В качестве последних мож но использовать, например, эЛиры, во ду, спирты, углеводородьт и т.д. Соединени формулы 1 и их фармацевтически пригодные кислотно-аддит ные соли обладают превосходными фар макологическими свойствами. Они, в частности, оказывают понижающее кро в ное давление действие, благодар чему их можно использовать дл лече ни гипертонии. Соединение формулы 1 имеют большое превосходство над известньлми соединени ми. Пример 1. К раствору 5 г безводного пиперазина в 50 мл диокса на добавл ют 2,5 г 2-хлор-4-амино- , -6,7-диметоксихиназолина и смесь в чение 12 ч наг ревают до . Затем концентрируют, остаток раствор ют в воде и сол ной кислотой довод т до значени рН 2,5. Кислый водный раствор экстрагируют хлористьз метиленом , затем водную фазу подщелачивают натровым щелоком. Вьшадает осадок, который перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-пиперазинил-4-амино-6 ,7-диметоксихиназолин . Выход 85% от теоретического. Температура вспыижи 235.С. 2,9 г 2-пиперазинил-4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 50 мл этанола, 4 г поташа к 2,2 г 1,3-диметил-5-нитро-6-хлорпиримидиндиона- 2,4 в течение суток перемешивают при комнатной температуре. Затем отсас4;вают и остаток раствор ют в 20 мл 0,5 н, сол ной кислоты. Оп ть отсасывают, остаток суспендируют в водном содовом растворе , отсасывают и перекристаллизовывают из водного диметилформамида. Получают 4- 4-амино-6,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,3-диметил-2,4-диоксо-5-нитро-пиримидин-6-ил -пиперазин . Т.пл. . Вычислено,%:С 50,8;Н 5,1 ;М 23,7, ° Найдено,%:С 50,ЗД 5,1N 23,5; О 20,4. Выход 87% от теоретического. Примен емый в качестве исходного продукта 1,З-диметил-5-нитро-б-хлорпиримидиндион- (2,4) получают следующим способом. К 50 мл концентрированной серной кислоты при 15С по порци м добавл ют 17 г 1,3-диметил-6-дйметнл-б-хлорпиримидиндиона- (2,4). Затем охлахдают до 3-5®С и к смеси медленно при размешивании по капл м добавл ют 17 мл дым щей азотной кислоты. Затем перемешиваемый раствор выливают на лед, при этом выпадает полутвердый осадок. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом магни и раствор при концентрируют в вакууме , полученном с помс гдзю водоструй- / ного насоса. Остаетс масло, которое через короткое врем твердеет. Вещество перекристаллизовывают из лигроина (уксусного эфира К Получают 1,3-диметил-5-нитро-6-хлорпиримидиндион- 2,4 .Выход 95% от теоретического . Температура вспьаи-ки 92 С. Примен емый в качестве исходного вещества 2-пиперазинил-4-амино-б,7-диметоксихиназолин получают следующим способом. Пример 2.К смеси из 30 г пиперазина и 500 NUI толуола добавл ют 20 г 1,3-диметил-б-хлорпиримидиндиона- 2,4 и смесь в течение 3 ч кип т т с об атннм холодильником. Затем отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают 1,З-диметил-6-пиперазинилпиримидиндион-12 ,4/. Выход 75% от теоретического. Температура вспьцчки 117°С.

2,4 г 2-хлор-4-амино-б,7-диметоксихиназолина , 4,5 г 1,3-диметил-6-пиперазинилпиримидиндиона- 2,4 и 50 1ИЛ этанола в течение 8 ч при нагревают J автоклаве. Затем охлаждают смесь и концентрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Остаток раствор ют в воде и затем перекристаллизовывают из днметилформамида. Прлучгшт 4- 4-амино-б,7-диметоксихинаЗОЛИН-2-ИЛ -1- 1,3-диметил-2,4-дкоксопиримидин-б-ил -пипераэин, Т.пл. ..

Вычислено,%:С 5б,2;Н 5,9,N 23,0; О 15,0.

С2оН25«704

Найдено,%:С 56,0, Н 6,0; N 23,0, О 14,7.

Выход 81% от теоретического.

П р и ме р 3.5,2 г.4- 4-амино -б,7-лиметоксихиназолин-2-ил -1-1 ,3-дибутил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пиперазина раствор ют в 20 м лед ной уксусной кислоты. Затем ;

при охлаждении льдом по .капл м добавл ют смесь из 1,7 г брома и 20 м лед ной уксусной кислоты. Затем в течение 2 часов перемешивают при Комнатной температуре.Отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. . Получают гидробромид 1- 4-амино-б ,7-диметоксихиназ.олин-2-ил -1-1 ,3-дибутил-2,4-диоксо-5-бром- . пиримидин-б ил -пиперазина. Т.пл. выгче разложение.

Н 5,5;в 23,

Вычислено,: С 46,5; 14,б; О 9,5

N

С2бН5,Вг.2М,0

I

Найдено,%:С 46,7;Н 5,3; в 23,5; N 14,7; О 9,8.

Выход 61% от теоретического.

Пример 4. К смеси из 24 мп ацетангидрида и 12 мл муравьиной кислоты добавл ют 5,6 г 4- 4-амино-6 ,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,З-дициклогексил-2,4-диоксопиримидин-б-ил -пиперазина, и смесь в течение 5 ч перемешивают при С80°С1 Затем концентрируют в вакууме, полученном с помордью водоструйного наcoca . Остаток обрабатывают О,5н. натров1лм щелоком, отсасывфот и перекристаллизовывают из диметилформамида . Пс учают 4- 4-амино-6,7-димётоксихиназалин-2-ил -1- 1,З-дициклогексил-2 ,4-диокср-5-формилпиримидин-б-ил -пипёраЗИН. Т.пл. после разложение.

Вычислено,%;С 62,9;Н 6,9JN 16,6, О 13,5.

. C3iH.

Найдено,%: С 62,8; Н 6,6|N 16,5, О 13,2.

Выход 81% от теоретического.

Пример 5. 4,7 г 4- 4-амино-6 ,7-диметоксихиназолин-2-ил -1- 1,З-диметил-2,4-диоксо-5-нитропиримидин-б-ил -пиперазина суспендируют в 300 мл этанола, добавл ют 0,4 г палладиового угл 110%-ныа| и смесь в течение 20 ч гидрируют прикомнатйой температуре и нормальном давлении, взбалтыва с водородс 1. Затем отсасывают, остаток немедпеннр раствор ют в гор чем диметилформамиде и раствор диметилформамида еще в. гор чем состо нии отфильтровывают от катализатора. Затем раствор диметилформамида к-онцентрируют в вакууме полученном с помощью водоструйного насоса, и остаток перекристаллизовывают из водного диметилфо мамида. Получают 4- (4-амино- -6,7-диметоксихинаэолин-2-ил -1- 1,3-диметш1-2,, 4-диоксо-57амкнопиримидин-6-ил- )-пипе« Разин. 1. пл. 327 С.

Найдено,%; С54,0; Н €,I;N 25,0;

014,7.

Вычислено,%:С 54,3 Н 6,9;N 25,3/ Р 14,5.

1Зыход 78% от теоретического.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие вещества табл. 1

2 . Л :. . . .. .

т а б л и IV а 1

ИНг , ,

ii

сн

325

н.

Н

297 314

331

-СН2319 322

328

316 324

Продолжение табл. 1,

Та блица

Claims

. 1. Способ получения пиримидилхиназолинов общей формулы

NH? -р ?· „

(5Н₃ОflA-J V⁰ * .· .··.· ·:· Κι ·· где 1Ц и R- - водород, С ₁*С₆-ал' кил, Cg-C--алкенил,

Cj-C-j-циклоалкил, . Rj - водород, СyCg-алкил . · С--С.-алкенил, фенил, / бензил, бром, нитро, амино, С^-С^-алкилкарбониламино в алкильном радикале или ·',.· ,· формил, •или их солей, о т ли ч а ю щ и й е что пиперазин общей я -----, ’ нк ни <_У взаимодействию с соедигде X - хлор, или бром, и полученный промежуточный продукт формулы €Н₃0 (JHjO подвергают в з аимодей ст вию с соединением формулы . ΗαίΑκ^Ο ^f

Bi где HaR - хлор, .

, s Rg и R₃ имеют указанные зна· .чения, в среде растворителя или диспергатора, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
2. Способ получения пиримидилхиназолинов

СИдО ЙНз общей формулы о

* -Вг

О <

с я тем, формулы jподвергают нением формулы .где (Ци R₂ - водород, С^-С^-алкил, , С₇-Сд-алкенил’ Су-С₇циклоалкил, йч - водород, С,-С^-алкил, Cj -Cg -алкенил, фенил, бензил, бром, нитро, амино, С^-С^-алкилкарбониламино в алкильном радикале или формил, , или- их солей, о т л и ч а ю щи йс я тем, что пиперазин общей формулы

„..SU ...,1052158 г~\

НК NH V—/ подвергают взаимодействию с соединением формулы >

ΗαΙ^Ν^Ο

Bi где R^, и Rj имеют указанные значения >

где R , R ий имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

NH_f и полученный промежуточный продукт формулы

I

I л

V-7 где X - хлор или бром, в среде растворителя или диспергатора, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.