JPH0730046B2 - キナゾリン酢酸誘導体 - Google Patents
キナゾリン酢酸誘導体Info
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- JPH0730046B2 JPH0730046B2 JP2923687A JP2923687A JPH0730046B2 JP H0730046 B2 JPH0730046 B2 JP H0730046B2 JP 2923687 A JP2923687 A JP 2923687A JP 2923687 A JP2923687 A JP 2923687A JP H0730046 B2 JPH0730046 B2 JP H0730046B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なキナゾリン酢酸誘導体、更に詳細には、
次の一般式(I) (式中、Rは水素又は低級アルキル基を示し、R1及びR2
は低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2が一緒にな
つて低級アルキレン基を示す) で表わされる強い血小板凝集抑制作用を有する2−アミ
ノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸誘導体及びそ
の酸付加塩に関する。
次の一般式(I) (式中、Rは水素又は低級アルキル基を示し、R1及びR2
は低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2が一緒にな
つて低級アルキレン基を示す) で表わされる強い血小板凝集抑制作用を有する2−アミ
ノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸誘導体及びそ
の酸付加塩に関する。
従来、1,5−ジヒドロイミダゾ〔2,1−b〕キナゾリン−
2(3H)−オン誘導体及び2−アミノ−5,6−ジクロロ
−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸低級アルキルエ
ステル(特開昭54−135794号)が血小板凝集抑制作用を
有することが知られている。
2(3H)−オン誘導体及び2−アミノ−5,6−ジクロロ
−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸低級アルキルエ
ステル(特開昭54−135794号)が血小板凝集抑制作用を
有することが知られている。
本発明者は、2−アミノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−
3−酢酸について多くの誘導体を製造し、その作用を検
索したところ、前記(I)式で表わされる誘導体が優れ
た血小板凝集抑制作用を有することを見出し、本発明を
完成した。
3−酢酸について多くの誘導体を製造し、その作用を検
索したところ、前記(I)式で表わされる誘導体が優れ
た血小板凝集抑制作用を有することを見出し、本発明を
完成した。
すなわち、本発明は、前記一般式(I)で表わされる2
−アミノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸誘導体
及びその酢付加塩を提供するものである。
−アミノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸誘導体
及びその酢付加塩を提供するものである。
本発明の式(I)において、R1及びR2の低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル基等が挙げ
られ、またR1とR2が一緒になつて低級アルキレン基を示
す場合の6位置換基としては、例えばピペリジル基、ピ
ロリジン基等が挙げられる。また、本発明化合物は、
(I)式で表わされる化合物の互変異性体である次の一
般式(II) (式中、R、R1及びR2は前記と同じ) で表わされる2−イミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−3−酢酸誘導体としても存在しうるが、これも
本発明化合物の範囲に含まれるものである。
としては、例えばメチル、エチル、プロピル基等が挙げ
られ、またR1とR2が一緒になつて低級アルキレン基を示
す場合の6位置換基としては、例えばピペリジル基、ピ
ロリジン基等が挙げられる。また、本発明化合物は、
(I)式で表わされる化合物の互変異性体である次の一
般式(II) (式中、R、R1及びR2は前記と同じ) で表わされる2−イミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−3−酢酸誘導体としても存在しうるが、これも
本発明化合物の範囲に含まれるものである。
本発明化合物(I)は、例えば次の反応式に従つて、2
−ニトロベンジルアミノ酢酸誘導体(II)を還元して2
−アミノベンジルアミノ酢酸誘導体(III)となし、次
いでこれにシアン化臭素を作用することにより製造され
る。
−ニトロベンジルアミノ酢酸誘導体(II)を還元して2
−アミノベンジルアミノ酢酸誘導体(III)となし、次
いでこれにシアン化臭素を作用することにより製造され
る。
(式中、R′は低級アルキル基を示し、R1及びR2は前記
と同じ) 即ち、式(II)の化合物を低級アルコール、例えばメタ
ノール、エタノールを溶媒として、適当な触媒、例えば
酸化白金、パラジウム炭素などと常法にしたがつて接触
還元に付し、式(III)の化合物に導く。続いて、粗製
の式(III)の化合物はシアン化臭素と、低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノールの様な溶媒中、氷冷
下に混和し、室温で15〜20時間放置する。
と同じ) 即ち、式(II)の化合物を低級アルコール、例えばメタ
ノール、エタノールを溶媒として、適当な触媒、例えば
酸化白金、パラジウム炭素などと常法にしたがつて接触
還元に付し、式(III)の化合物に導く。続いて、粗製
の式(III)の化合物はシアン化臭素と、低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノールの様な溶媒中、氷冷
下に混和し、室温で15〜20時間放置する。
反応終了後、適量の希塩酸等を加えて減圧濃縮乾固する
と、本発明の式(I)の化合物のうちRが低級アルキル
基の化合物の臭化水素酸・塩酸塩が結晶としてえられ
る。
と、本発明の式(I)の化合物のうちRが低級アルキル
基の化合物の臭化水素酸・塩酸塩が結晶としてえられ
る。
また、ここで得られたRが低級アルキルである式(I)
の化合物を希鉱酸、たとえば2規定塩酸とともに90〜10
0℃に1〜2時間加熱すると式(I)でRが水素の化合
物が得られる。
の化合物を希鉱酸、たとえば2規定塩酸とともに90〜10
0℃に1〜2時間加熱すると式(I)でRが水素の化合
物が得られる。
尚、ここで用いられる式(II)の原料化合物は、次の反
応式で例示する方法で製造することができる。
応式で例示する方法で製造することができる。
(式中、R′、R1及びR2は前記と同じ) 即ち、式(IV)の化合物を で表わされるアミン類と、100〜150℃に加熱反応させ式
(V)の化合物とする。続いて、式(V)の化合物は、
例えばテトラヒドロフラン中、ジボランまたは三フッ化
ホウ素と水素化ホウ素ナトリウムの混液などと反応処理
して式(VI)の化合物に導く。さらに、式(VI)の化合
物は冷時塩化チオニルと処理したのち、トリエチルアミ
ンなどの不活性アミンの存在下に、グリシン低級アルキ
ルエステル塩酸塩と低級アルコール中加熱還流すると式
(II)の化合物が得られる。
(V)の化合物とする。続いて、式(V)の化合物は、
例えばテトラヒドロフラン中、ジボランまたは三フッ化
ホウ素と水素化ホウ素ナトリウムの混液などと反応処理
して式(VI)の化合物に導く。さらに、式(VI)の化合
物は冷時塩化チオニルと処理したのち、トリエチルアミ
ンなどの不活性アミンの存在下に、グリシン低級アルキ
ルエステル塩酸塩と低級アルコール中加熱還流すると式
(II)の化合物が得られる。
本発明化合物(I)は優れた血小板凝集抑制作用を有
し、例えば2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,
4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸・臭化水素酸・塩酸
塩・1水和物の当該作用を、芦田らの方法〔Ashida et
al,Trombosis and Heamostasis,40巻,542頁(1979
年)〕に従つて測定したところ、invitroで、コラーゲ
ンによる凝集誘導に対して、その50%凝集抑制濃度は25
μMであつた。
し、例えば2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,
4−ジヒドロキナゾリン−3−酢酸・臭化水素酸・塩酸
塩・1水和物の当該作用を、芦田らの方法〔Ashida et
al,Trombosis and Heamostasis,40巻,542頁(1979
年)〕に従つて測定したところ、invitroで、コラーゲ
ンによる凝集誘導に対して、その50%凝集抑制濃度は25
μMであつた。
従つて、本発明化合物(I)は血栓症の予防、再発防
止、治療剤として使用することができる。
止、治療剤として使用することができる。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1 2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−3−酢酸エチルエステル・臭化水素酸・
塩酸塩・1水和物の合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジルアミノ
酢酸エチルエステル0.65gと酸化白金50mgをエタノール1
0mlと混和し、常法通り接触還元する。反応終了後、触
媒を濾去し、濾液は減圧乾固し、エタノール2mlに溶解
し、シアン化臭素0.22gを氷冷下加え、室温で1夜放置
する。反応液は減圧乾固し、2規定塩酸10mlに溶解し、
減圧乾固して残渣に少量のエタノールを加え放置すると
目的物が結晶状に固化する。
ロキナゾリン−3−酢酸エチルエステル・臭化水素酸・
塩酸塩・1水和物の合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジルアミノ
酢酸エチルエステル0.65gと酸化白金50mgをエタノール1
0mlと混和し、常法通り接触還元する。反応終了後、触
媒を濾去し、濾液は減圧乾固し、エタノール2mlに溶解
し、シアン化臭素0.22gを氷冷下加え、室温で1夜放置
する。反応液は減圧乾固し、2規定塩酸10mlに溶解し、
減圧乾固して残渣に少量のエタノールを加え放置すると
目的物が結晶状に固化する。
収量 0.44g mp 153−155℃(分解) IR (KBr):2300−2550,1750,1665,1630,1570,1220c
m-1 NMR (D20)δ:1.31(t,3H),1.8(m,2H), 2.05(m,4H),4.35(q,2H), 4.48(s,2H),4.76(s,2H), 7.23(d,1H),7.51(d,1H), 7.6(dd,1H). 元素分析量:C17H24N4O2・HBr・HCl・H1Oとして 計算値(%):C45.19,H6.25,N12.40 実測値(%):C45.06,H6.22,N12.31 参考例1 (i)2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)安息香酸
の合成: 2−ニトロ−5−クロル安息香酸4.0gとピペリジン8.5g
を混和し、4時間加熱還流する。過剰のピペリジンを減
圧留去し、残渣に水を加え、pH8とし、分離してくる油
状物をよく水洗する。放置すると固化する。
m-1 NMR (D20)δ:1.31(t,3H),1.8(m,2H), 2.05(m,4H),4.35(q,2H), 4.48(s,2H),4.76(s,2H), 7.23(d,1H),7.51(d,1H), 7.6(dd,1H). 元素分析量:C17H24N4O2・HBr・HCl・H1Oとして 計算値(%):C45.19,H6.25,N12.40 実測値(%):C45.06,H6.22,N12.31 参考例1 (i)2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)安息香酸
の合成: 2−ニトロ−5−クロル安息香酸4.0gとピペリジン8.5g
を混和し、4時間加熱還流する。過剰のピペリジンを減
圧留去し、残渣に水を加え、pH8とし、分離してくる油
状物をよく水洗する。放置すると固化する。
収量 3.5g mp 98−101℃ (ii)2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジル
アルコールの合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)安息香酸3.5gと
水素化ホウ素ナトリウム1.75gのテトラヒドロフラン50m
lの溶液に、三フツ化ホウ素・エーテラート8.5mlのテト
ラヒドロフラン10mlの溶液を攪拌下に加える。1時間後
10%塩酸15mlを氷冷下少しづつ加える。1夜室温に放置
後減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
し、水洗後減圧乾固し、残渣を固化し目的物を得る。
アルコールの合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)安息香酸3.5gと
水素化ホウ素ナトリウム1.75gのテトラヒドロフラン50m
lの溶液に、三フツ化ホウ素・エーテラート8.5mlのテト
ラヒドロフラン10mlの溶液を攪拌下に加える。1時間後
10%塩酸15mlを氷冷下少しづつ加える。1夜室温に放置
後減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
し、水洗後減圧乾固し、残渣を固化し目的物を得る。
収量 2.7g mp 77〜79℃ (iii)2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジ
ルアミノ酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジルアルコ
ール1.08gを氷冷下に塩化チオニル5mlに少量づつ加え
る。氷冷下に3時間放置する。減圧乾固し、残渣にベン
ゼンを加え減圧乾固する。これを3回繰り返す。残渣は
エタノール40mlに溶かし、これをグリシンエチルエステ
ル塩酸塩3.2gとトリエチルアミン15mlのエタノール40ml
の溶液に加熱還流下に加える。そのまま5時間加熱還流
する。反応後は減圧乾固し、残渣に水を加えクロロホル
ムで抽出する。抽出液は水洗、乾燥後、減圧乾固し、残
渣をシリカゲルにて精製し、目的物を油状として得る。
ルアミノ酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−(1−ピペリジニル)ベンジルアルコ
ール1.08gを氷冷下に塩化チオニル5mlに少量づつ加え
る。氷冷下に3時間放置する。減圧乾固し、残渣にベン
ゼンを加え減圧乾固する。これを3回繰り返す。残渣は
エタノール40mlに溶かし、これをグリシンエチルエステ
ル塩酸塩3.2gとトリエチルアミン15mlのエタノール40ml
の溶液に加熱還流下に加える。そのまま5時間加熱還流
する。反応後は減圧乾固し、残渣に水を加えクロロホル
ムで抽出する。抽出液は水洗、乾燥後、減圧乾固し、残
渣をシリカゲルにて精製し、目的物を油状として得る。
収量 0.65g NMR (CDCl3)δ:1.25(t,3H),1.67(m,6H),3.4
(m,4H),3.42(s,2H),4.08(s,2H),4.14(q,2H),6.
65(dd,1H),6.87(d,1H),8.0(d,1H) 実施例2 2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−3−酢酸・臭化水素酸・塩酸塩・1水和
物の合成: (2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,4−ジヒ
ドロキナゾリン−3−イル)酢酸エチルエステル・臭化
水素酸・塩酸塩・1水和物0.22gを2規定塩酸3mlに溶解
し、100℃で1時間加熱する。反応液を減圧乾固し、少
量のエタノールで残渣を湿らせて放置すると固化する。
(m,4H),3.42(s,2H),4.08(s,2H),4.14(q,2H),6.
65(dd,1H),6.87(d,1H),8.0(d,1H) 実施例2 2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−3−酢酸・臭化水素酸・塩酸塩・1水和
物の合成: (2−アミノ−6−(1−ピペリジニル)−3,4−ジヒ
ドロキナゾリン−3−イル)酢酸エチルエステル・臭化
水素酸・塩酸塩・1水和物0.22gを2規定塩酸3mlに溶解
し、100℃で1時間加熱する。反応液を減圧乾固し、少
量のエタノールで残渣を湿らせて放置すると固化する。
収量 0.125g mp 210〜212℃(分解) IR (KBr):3360−2500,1710,1660,1570,1520,1250cm
-1 NMR (D20)δ:1.8(n,2H),2.03(m,4H),3.64(t,2
H),4.33(s,2H),4.73(s,2H),7.21(d,1H),7.49
(d,1H),7.58(dd,1H). 元素分析値:C15H20N4O2・HBr・HCl・H2Oとして 計算値(%):C42.52,H5.71,N13.22 実測値(%):C42.90,H5.69,H13.49 実施例3 2−アミノ−6−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロキナ
ゾリン−3−酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアミノ酢酸エ
チルエステル0.56gと酸化白金50mgをエタノール10mlと
混和し、常法通り接触還元する。反応終了後、触媒を濾
去し、濾液は減圧乾固し、残渣をエタノール2mlに溶解
し、シアン化臭素0.22gを氷冷下加え、室温で1夜放置
する。反応後は減圧乾固し、2規定塩酸10mlに溶解し、
減圧乾固し、残渣に少量のエタノールを加え放置すると
目的物が結晶状に固化する。
-1 NMR (D20)δ:1.8(n,2H),2.03(m,4H),3.64(t,2
H),4.33(s,2H),4.73(s,2H),7.21(d,1H),7.49
(d,1H),7.58(dd,1H). 元素分析値:C15H20N4O2・HBr・HCl・H2Oとして 計算値(%):C42.52,H5.71,N13.22 実測値(%):C42.90,H5.69,H13.49 実施例3 2−アミノ−6−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロキナ
ゾリン−3−酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアミノ酢酸エ
チルエステル0.56gと酸化白金50mgをエタノール10mlと
混和し、常法通り接触還元する。反応終了後、触媒を濾
去し、濾液は減圧乾固し、残渣をエタノール2mlに溶解
し、シアン化臭素0.22gを氷冷下加え、室温で1夜放置
する。反応後は減圧乾固し、2規定塩酸10mlに溶解し、
減圧乾固し、残渣に少量のエタノールを加え放置すると
目的物が結晶状に固化する。
収量 0.48g mp 182−185℃(分解) IR (KBr):2400−2540,1760,1670,1620,1570cm-1 NMR (D20)δ:1.30(t,3H),3.15(s,6H),4.39(q,
2H),4.52(s,2H),4.86(s,2H),7.26(d,1H),7.6
(m,2H). 元素分析値 :C14H20N4O2・HBr・HCl・H2Oとして 計算値(%):C41.65,H5.99,N13.88 実測値(%):C41.42,H6.25,H13.70 参考例2 (i)2−ニトロ−5−ジメチルアミノ安息香酸の合
成: 2−ニトロ−5−クロル安息香酸6.0gと50%ジメチルア
ミン水溶液12ml、ジメチルホルムアミド12mlを混和し、
7時間120℃に加熱する。反応残渣に水を加え、pH8と
し、分離してくる油状物をよく水洗すする。放置すると
固化する。
2H),4.52(s,2H),4.86(s,2H),7.26(d,1H),7.6
(m,2H). 元素分析値 :C14H20N4O2・HBr・HCl・H2Oとして 計算値(%):C41.65,H5.99,N13.88 実測値(%):C41.42,H6.25,H13.70 参考例2 (i)2−ニトロ−5−ジメチルアミノ安息香酸の合
成: 2−ニトロ−5−クロル安息香酸6.0gと50%ジメチルア
ミン水溶液12ml、ジメチルホルムアミド12mlを混和し、
7時間120℃に加熱する。反応残渣に水を加え、pH8と
し、分離してくる油状物をよく水洗すする。放置すると
固化する。
収量 4.7g mp 180−184℃(分解) (ii)2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアルコ
ールの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノ安息香酸4.2gと水素化
ホウ素ナトリウム2.10gのテトラヒドロフラン100mlの溶
液に、三フツ化ホウ素・エーテラート10.5gのテトラヒ
ドロフラン10mlの溶液を攪拌下に加える。1時間後10%
塩酸25mlを氷冷下、少しづつ加える。1夜室温に放置
し、減圧濃縮し、残渣に水を加え、pH7に中和して析出
物を集める。
ールの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノ安息香酸4.2gと水素化
ホウ素ナトリウム2.10gのテトラヒドロフラン100mlの溶
液に、三フツ化ホウ素・エーテラート10.5gのテトラヒ
ドロフラン10mlの溶液を攪拌下に加える。1時間後10%
塩酸25mlを氷冷下、少しづつ加える。1夜室温に放置
し、減圧濃縮し、残渣に水を加え、pH7に中和して析出
物を集める。
収量 2.8g mp 132−134℃ (iii)2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアミ
ノ酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアルコール1.
80gを氷冷下に塩化チオニル10mlに少量づつ加える。氷
冷下に3時間放置する。減圧乾固し、残渣にベンゼンを
加え減圧乾固する。これを3回繰り返す。残渣はエタノ
ール100mlに溶かし、これをグリシンエチルエステル塩
酸塩6.4gとトリエチルアミン30mlのエタノール100mlの
溶液に加熱還流下に加える。そのまま5時間加熱還流す
る。反応液は減圧乾固し、残渣に水を加えクロロフオル
ムで抽出する。抽出液は水洗、乾燥後減圧乾固し、残渣
はシリカゲルにて精製し、目的物を油状物として得る。
ノ酢酸エチルエステルの合成: 2−ニトロ−5−ジメチルアミノベンジルアルコール1.
80gを氷冷下に塩化チオニル10mlに少量づつ加える。氷
冷下に3時間放置する。減圧乾固し、残渣にベンゼンを
加え減圧乾固する。これを3回繰り返す。残渣はエタノ
ール100mlに溶かし、これをグリシンエチルエステル塩
酸塩6.4gとトリエチルアミン30mlのエタノール100mlの
溶液に加熱還流下に加える。そのまま5時間加熱還流す
る。反応液は減圧乾固し、残渣に水を加えクロロフオル
ムで抽出する。抽出液は水洗、乾燥後減圧乾固し、残渣
はシリカゲルにて精製し、目的物を油状物として得る。
収量 1.37g NMR (CDCl3)δ:12.6(t,3H),3.11(s,6H),3.46
(s,2H),4.13(s,2H),4.18(q,2H),6.53(dd,1H),
6.72(d,1H),8.07(d,1H).
(s,2H),4.13(s,2H),4.18(q,2H),6.53(dd,1H),
6.72(d,1H),8.07(d,1H).
Claims (1)
- 【請求項1】次の一般式(I) (式中、Rは水素又は低級アルキル基を示し、R1及びR2
は低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2が一緒にな
つて低級アルキレン基を示す) で表わされる2−アミノ−3,4−ジヒドロキナゾリン−
3−酢酸誘導体及びその酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2923687A JPH0730046B2 (ja) | 1987-02-10 | 1987-02-10 | キナゾリン酢酸誘導体 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2923687A JPH0730046B2 (ja) | 1987-02-10 | 1987-02-10 | キナゾリン酢酸誘導体 |
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JPH0730046B2 true JPH0730046B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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-
1987
- 1987-02-10 JP JP2923687A patent/JPH0730046B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Publication date |
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JPS63196573A (ja) | 1988-08-15 |
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