JPH06100540A - ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される５−イソキノリンス
ルホン酸アミド誘導体ならびにその酸付加塩。 〔式中、Ｒ^１は、 −ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^２， ， ， を表す。 Ｒ^２はモルホリン−１−イル、２−クロロベンジルアミ
ノ、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、ジイソプロピル
アミノ等を表す。〕 【効果】 ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
は、タンパク質リン酸化酵素を阻害し、種々な薬理作用
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はタンパク質リン酸化酵素
を阻害し、種々な薬理作用を有する新規な５−イソキノ
リンスルホン酸アミド誘導体および薬学上許容されるそ
の酸付加塩ならびにそれを有効成分として含有する医薬
組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】トリフルオペラジン、クロロプロマジン
等の抗精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミ
ンやテトラカイン等の薬剤にプロテインキナーゼＣ抑制
活性があることが見出されているが、いずれもそのＣ−
キナーゼ抑制作用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低
く、また抑制活性も低い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】強いタンパク質リン酸
化酵素阻害活性を有する新しい活性成分は常に求められ
ており、より優れたタンパク質リン酸化酵素阻害活性を
有する化合物を探索するべく、新規な５−イソキノリン
スルホン酸アミド誘導体を創成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（１）で表わされる５−イソキノリンスルホン酸アミド
誘導体および薬学上許容されるその酸付加塩が提供され
る。

【０００５】

【化２】

【０００６】（１）式で示される本発明の５−イソキノ
リンスルホン酸アミド誘導体の具体例として、以下の化
合物を挙げることができる。 （１）５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）
イソキノリン （２）５−（２−（２−クロロフェニルメチルアミノ）
エチルアミノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （３）５−（２−（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−
メトキシカルボニルエチル）フェノキシ）プロピルアミ
ノ）エチルアミノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （４）５−（２−（４−（１−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルアミノスルホニル）イソキノ
リン塩酸塩 （５）５−（２−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）
エチルアミノスルホニル）イソキノリン （６）５−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミ
ノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （７）５−（２−（４−ニトロベンジルアミノ）エチル
アミノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （８）５−（２−（ベンジルアミノ）エチルアミノスル
ホニル）イソキノリン塩酸塩 （９）５−（２−（２−フェネチルアミノ）エチルアミ
ノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （１０）５−（２−ヘキシルアミノプロピルアミノスル
ホニル）イソキノリン塩酸塩 （１１）５−（３−（（４−クロロフェニルメチル）ア
ミノ）ピペリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 （１２）５−（４−（４−クロロベンジルアミノ）ピペ
リジノスルホニル）イソキノリン また、本発明は、前記一般式（１）で示される５−イソ
キノリンスルホン酸アミド誘導体の酸付加塩も提供す
る。この塩は、薬学上許容される非毒性の塩であって、
例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸
塩および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩
を挙げることができる。

【０００７】本発明の５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド誘導体の酸付加塩は、上記５−イソキノリンスルホン
酸アミド誘導体生成物に無機酸または有機酸を作用させ
ることにより容易に製造することができる。製造された
化合物が酸付加塩である場合には、アルカリで処理する
ことにより容易に遊離体とすることができる。代表的な
製造方法を以下に説明する。該５−イソキノリンスルホ
ン酸アミド誘導体およびその酸付加塩の製造方法は単な
る例示であって、これらに限定されるものではない。 （製法１）式（１）においてＲ¹が２−モルホリノエチ
ルアミノ基もしくは２−（ジイソプロピルアミノ）エチ
ルアミノ基である式（１）の５−イソキノリンスルホン
酸アミド誘導体の製造。

【０００８】下記式（２）の化合物と、下記式（３）で
示される化合物を反応させ、下記式（４）で示される化
合物を得る。

【０００９】

【化３】

【００１０】用いられる式（３）で示される化合物の具
体例としては、（２−アミノエチル）モルホリンおよび
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミンが挙げられ
る。式（２）で示される化合物と式（３）で示される化
合物の反応は酸受容体の存在下、あるいは非存在下で行
われる。用いられる酸受容体としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラートの
ようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミンのような有機第３アミンが挙げら
れ、好ましくはトリエチルアミンである。

【００１１】式（２）で示される化合物と式（３）で示
される化合物の反応は、溶媒中で行うことができる。溶
媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、水などが挙げられる。これらは単独、あるい
は混合溶媒として用いることができ、好ましくはジクロ
ロメタンである。

【００１２】式（３）で示される化合物の使用量は、式
（２）で示される化合物に対し、１〜５当量、好ましく
は１〜２当量である。反応温度は、一般的には−３０〜
１００℃であり、好ましくは０〜３０℃である。反応時
間は、一般的には１〜２４時間であり、好ましくは２〜
１２時間である。 （製法２）式（１）においてＲ¹が２−置換エチルアミ
ノ基、Ｒ²が２−（４−（１−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチルアミノ基、Ｎ−メチルシクロ
ヘキシルアミノ基、ベンジルアミノ基もしくはフェネチ
ルアミノ基である、またはＲ¹が２−（ヘキシルアミ
ノ）プロピルアミノ基である式（１）の５−イソキノリ
ンスルホン酸アミド誘導体の製造。

【００１３】下記式（５）で示される化合物と、下記式
（６）で示される化合物を反応させ、下記式（７）で示
される化合物を得る。

【００１４】

【化４】

【００１５】用いられる式（６）で示される化合物の具
体例としては、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、フェネチルアミンおよびヘキシルアミンが挙げられ
る。式（５）で示される化合物と式（６）で示される化
合物の反応は酸受容体の存在下、あるいは非存在下で行
われる。用いられる酸受容体としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラートの
ようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミンのような有機第３アミンが挙げら
れ、好ましくは炭酸カリウムである。

【００１６】式（５）で示される化合物と式（６）で示
される化合物の反応は、溶媒中で行うのが好ましく、用
いられる溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、水などが挙げられる。これらは単
独、あるいは混合溶媒として用いることができ、好まし
くはテトラヒドロフランである。

【００１７】式（６）で示される化合物の使用量は、式
（５）で示される化合物に対し、１〜１０当量、好まし
くは１．４〜５当量である。この反応は遅いので、密閉
容器中で行うのが有利である。反応温度は、一般的には
５０〜１２０℃であり、好ましくは７０〜１００℃であ
る。反応時間は、一般的には０．２５〜４８時間であ
り、好ましくは０．５〜３６時間である。 （製法３）式（１）においてＲ¹が２−置換エチルアミ
ノ基、Ｒ²が２−クロロベンジルアミノ基もしくは４−
ニトロベンジルアミノ基である式（１）の５−イソキノ
リンスルホン酸アミド誘導体の製造。

【００１８】下記式（８）で示される化合物と、下記式
（９）で示される化合物を反応させ、下記式（１０）で
示される化合物を得る。

【００１９】

【化５】

【００２０】用いられる式（９）で示される化合物の具
体例としては、２−クロロベンジルアミンおよび４−ニ
トロベンジルアミンが挙げられる。式（８）で示される
化合物と式（９）で示される化合物の反応は酸受容体の
存在下で行われる。用いられる酸受容体としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
チラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミンのような有機第３アミ
ンが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムまたは炭酸カ
リウムである。

【００２１】式（８）で示される化合物と式（９）で示
される化合物の反応は、溶媒中で行うのが好ましい。溶
媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
水などが挙げられる。これらは単独、あるいは混合溶媒
として用いることができ、好ましくはテトラヒドロフラ
ンまたはエタノールである。

【００２２】式（９）で示される化合物の使用量は、式
（８）で示される化合物に対し、０．３〜３当量、好ま
しくは０．４〜１当量である。反応温度は、一般的には
１５〜５０℃であり、好ましくは２０〜３０℃である。
反応時間は、一般的には５〜５０時間であり、好ましく
は１２〜４８時間である。 （製法４）式（１）においてＲ¹が３−（４−クロロベ
ンジルアミノ）ピペリジノ基もしくは４−（４−クロロ
ベンジルアミノ）ピペリジノ基である式（１）の５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド誘導体の製造。

【００２３】下記式（１１）で示される化合物と、下記
式（１２）で示される化合物を反応させ、０．３〜０．
８当量のナトリウムシアノボロヒドリドで還元して、下
記式（１３）で示される化合物を得る。

【００２４】

【化６】

【００２５】用いられる式（１２）で示される化合物の
具体例としては、４−クロロベンズアルデヒドおよび４
−クロロベンジルアミンが挙げられる。式（１１）で示
される化合物と式（１２）で示される化合物の反応は、
溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、メタノール、エタノール等のアル
コール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、水などが挙げられる。こ
れらは単独、あるいは混合溶媒として用いることがで
き、好ましくはメタノールである。

【００２６】式（１２）で示される化合物の使用量は、
式（１１）で示される化合物に対し、１〜２当量、好ま
しくは１〜１．２５当量である。反応温度は、一般的に
は１５〜５０℃であり、好ましくは２０〜３０℃であ
る。反応時間は、一般的には１〜１０時間であり、好ま
しくは３時間である。 （製法５）式（１）においてＲ¹が２−（２−ヒドロキ
シ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェ
ノキシ）プロピルアミノ）エチルアミノ基である式
（１）の５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体の製
造。

【００２７】式（８）で示される化合物と、下記式（１
４）の化合物を反応させ、下記式（１５）で示される化
合物を得る。

【００２８】

【化７】

【００２９】式（８）で示される化合物と式（１４）で
示される化合物の反応は、溶媒中で行うのが好ましい。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、水などが挙げられる。これらは単独、あるいは混合
溶媒として用いることができ、好ましくはメタノールで
ある。

【００３０】式（１４）で示される化合物の使用量は、
式（８）で示される化合物に対し、０．５〜１当量、好
ましくは０．５当量である。反応温度は、一般的には５
０〜１００℃であり、好ましくは７０〜９０℃である。
反応時間は、一般的には１〜１０時間であり、好ましく
は４時間である。 （製法６）製法１、２、３、４、５で得られた５−イソ
キノリンスルホン酸アミド誘導体からその酸付加塩の製
造。

【００３１】製法１、２、３、４、５で得られた化合物
をメタノール、エタノールなどのアルコール類または水
に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分を加えることに
より、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられ
る酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸な
どの無機酸塩および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸など
の有機酸塩を挙げることができる。

【００３２】

【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。

【００３３】

【実施例１】５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）イソキ
ノリン ５−イソキノリンスルホニルクロリド（４．６ｇ，２０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍｌ）溶液を、（２
−アミノエチル）モルホリン（２．６ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２６ｍｌ）溶液とトリエチルア
ミン（２．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合液に加え、室温
で２時間撹拌した。飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥（１時間）し、溶
媒を減圧留去した。エタノールで再結晶した。収率７１
％（４．６ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：１．９
−２．５（６Ｈ，ｍ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），
３．３−３．７（５Ｈ，ｍ），７．５−９．０（５Ｈ，
ｍ），９．４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３１７０，１３３５，１１６
５．

【００３４】

【実施例２】５−（２−（２−クロロベンジルアミノ）エチルアミノ
スルホニル）イソキノリン塩酸塩 ５−（２−アミノエチルアミノスルホニル）イソキノリ
ン（２．４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）と２−クロロベンジル
クロリド（１．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウ
ム（０．６２ｇ，１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍ
ｌ）中室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、ジ
クロロメタン層を分離した。乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム，１時間）後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム〜２０
％メタノール／クロロホルム）で精製し、目的物を得た
（収率 ２５％，０．８８ｇ）。塩酸を加えたのち溶媒
を留去し、エタノール／エーテルで再結晶した。収率
１８％（０．７６ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：２．５
−３．２（４Ｈ，ｍ），３．５（４Ｈ，ｓ），６．９−
８．８（９Ｈ，ｍ），９．３（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２８０，１３２５，１１６
０．

【００３５】

【実施例３】５−（２−（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキ
シカルボニルエチル）フェノキシ）プロピルアミノ）エ
チルアミノスルホニル）イソキノリン塩酸塩 ５−（２−アミノエチルアミノスルホニル）イソキノリ
ン（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）と３−（４−（２−メトキ
シカルボニルエチル）フェノキシ）−１，２−エポキシ
プロパン（５．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液
を４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去したのち、クロ
ロホルム（５０ｍｌ）で抽出を行い、水洗（３０ｍｌ）
した。溶媒を減圧留去して得た残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル，クロロホルム〜３％メタノー
ル／クロロホルム）で精製した。メタノール溶液に、ｐ
Ｈが５になるまで１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去した。メ
タノールで再結晶した。収率 ２２％（２．４ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（Ｄ₂Ｏ，ＤＳＳ）：２．４−
３．１（６Ｈ，ｍ），３．３−３．８（７Ｈ，ｍ），
４．０−４．７（３Ｈ，ｍ），６．８−７．３（４Ｈ，
ｍ），８．０−９．２（５Ｈ，ｍ），９．９（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４００，３３００，１７３
０，１３３０，１１６０．

【００３６】

【実施例４】５−（２−（４−（１−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチルアミノスルホニル）イソキノリン塩
酸塩 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５．０ｇ，
２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液
と炭酸カリウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）の混合物
に、５−（２−トシルオキシエチルアミノスルホニル）
イソキノリン（７．９ｇ，１９ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、３０分間加熱還流し
た。沈澱を濾去し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム
（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム層
を分離し、水洗（５０ｍｌｘ２）後、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム，１時間）し、溶媒を減圧留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２％メタノ
ール／クロロホルム）で精製した（収率 ６６％，５．
４ｇ）。水（２０ｍｌ）溶液とし、ｐＨ１になるまで濃
塩酸を加えた。エタノール（２０ｍｌ）を加えて結晶を
得た。メタノール／エタノールで再結晶した。収率 １
８％（１．８ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：２．１
−２．５（４Ｈ，ｍ），２．６−３．６（８Ｈ，ｍ），
３．８（３Ｈ，ｓ），４．７−６．２（１Ｈ，ｂｒ），
６．６−７．１（４Ｈ，ｍ），７．４−８．８（５Ｈ，
ｍ），９．４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４００，１３４０，１１５
０．

【００３７】

【実施例５】５−（２−（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）エチル
アミノスルホニル）イソキノリン ５−（２−トシルオキシエチルアミノスルホニル）イソ
キノリン（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルシク
ロヘキシルアミン（１．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）と炭酸カ
リウム（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）中で６時間加熱還流した。沈澱を濾去
し、溶媒を減圧留去した。クロロホルム（１００ｍｌ）
と水（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム層を分離し、
水洗（５０ｍｌｘ３）後、溶媒を留去した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％メタノー
ル／クロロホルム）で精製し、エタノール（１０ｍｌ）
溶液にエーテル（３０ｍｌ）を加え、結晶を得た。収率
５８％（３．２ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（Ｄ₂Ｏ，ＤＳＳ）：０．７−
２．０（１１Ｈ，ｍ），２．７（３Ｈ，ｓ），２．８−
３．４（４Ｈ，ｍ），７．４−８．７（５Ｈ，ｍ），
９．２（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４００，１３２５，１１６
０．

【００３８】

【実施例６】５−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミノスル
ホニル）イソキノリン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（２１ｇ，１
５０ｍｍｏｌ）に氷冷下で５−イソキノリンスルホニル
クロリド（１６ｇ，７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１５０ｍｌ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。
水洗（１００ｍｌ）後、乾燥（無水硫酸マグネシウム，
１時間）し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム）で精製し
た（収率５７％，１４ｇ）。水（１０ｍｌ）溶液に、ｐ
Ｈ３．７になるまで濃塩酸を加えた。析出結晶を水で再
結晶した。収率 ２７％（７．４ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤ₃ＯＤ＋ＤＭＳＯ−ｄ₆，
ＴＭＳ）：１．３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．
０−３．９（６Ｈ，ｍ），７．８−８．９（５Ｈ，
ｍ），９．５（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８０，１３２５，１１５
５．

【００３９】

【実施例７】５−（２−（４−ニトロベンジルアミノ）エチルアミノ
スルホニル）イソキノリン塩酸塩 ５−（２−アミノエチルアミノスルホニル）イソキノリ
ン（８．５ｇ，３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）懸濁液に、４−ニトロベンジルブロミド
（３．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を加えて、室温で１２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１
００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン層を分離した。水
（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ４にした。水層を
１２時間放置して析出した結晶を濾取した。ジクロロメ
タン層には水（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ１に
した。水層を分離し、溶媒を減圧留去した。アセトン
（５０ｍｌ）を加えて析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶に水（５０ｍｌ）を加え、ｐＨ１になるまで濃塩
酸を添加し、加熱溶解した。減圧濃縮（３０ｍｌ）し、
４℃で放置する。析出結晶を濾取した。収率 ７２％
（４．６ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（Ｄ₂Ｏ，ＤＳＳ）：２．７−
３．６（４Ｈ，ｍ），７．７−９．３（９Ｈ，ｍ），１
０．０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７５，１５２０，１３４
５，１１５５．

【００４０】

【実施例８】５−（２−（ベンジルアミノ）エチルアミノスルホニ
ル）イソキノリン塩酸塩 ５−（２−トシルオキシエチルアミノスルホニル）イソ
キノリン（７．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）とベンジルアミン
（６．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７
０ｍｌ）溶液を、密閉容器中７０℃で１２時間加熱し
た。溶媒を減圧留去し、クロロホルム（１００ｍｌ）と
水（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム層を分離し、水
洗（５０ｍｌ）したのち、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム，１時間）し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル，３％メタノール／クロロ
ホルム）で精製した（収率８５％，５．６ｇ）。水（５
０ｍｌ）溶液に、ｐＨ１になるまで濃塩酸を加え、溶媒
を留去した。エタノールとアセトンを加えて析出した結
晶を濾取し、エーテルで洗浄した。収率６０％（５．０
ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（Ｄ₂Ｏ，ＤＳＳ）：３．４−
３．８（４Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｓ），７．７−
８．１（５Ｈ，ｍ），８．３−９．５（５Ｈ，ｍ），１
０．３（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４００，１３５０，１１７
０．

【００４１】

【実施例９】５−（２−（２−フェネチルアミノ）エチルアミノスル
ホニル）イソキノリン塩酸塩 ベンジルアミンのかわりに、２−フェネチルアミン
（７．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を用い、密閉容器中７０℃
で１２時間加熱するかわりに、撹拌しながら３６時間加
熱還流し、エタノールとアセトンのかわりに、エタノー
ルを用いた以外は、実施例８と同様の操作を行った。収
率 ９０％（７．７ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（Ｄ₂Ｏ，ＤＳＳ）：３．４−
４．１（８Ｈ，ｍ），７．９（５Ｈ，ｓ），８．５−
９．７（５Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４７０，１３４０，１１６
０．

【００４２】

【実施例１０】５−（２−（ヘキシルアミノ）プロピルアミノスルホニ
ル）イソキノリン塩酸塩 ５−（２−トシルオキシプロピルアミノスルホニル）イ
ソキノリン（７．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）とヘキシルアミ
ン（７．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１８０ｍｌ）溶液を、密閉容器中１００℃で１２時間
加熱した。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタン（３００
ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン層を
分離し、水洗（１００ｍｌｘ２）した。水（２００ｍ
ｌ）を加え、濃塩酸でｐＨ７．５にした。ジクロロメタ
ン層を分離後、乾燥（無水硫酸マグネシウム，１時間）
し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，クロロホルム〜１０％メタノール／ク
ロロホルム）で精製した（収率７４％，３．９ｇ）。水
（５０ｍｌ）溶液に、ｐＨ４になるまで濃塩酸を加え、
凍結乾燥した。アセトンで再結晶した。収率 ５８％
（２．５ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤ₃ＯＤ，ＴＭＳ）：０．４
−２．１（１４Ｈ，ｍ），２．７−４．０（５Ｈ，
ｍ），７．７−８．８（５Ｈ，ｍ），９．５（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７５，１３３５，１１６
０．

【００４３】

【実施例１１】５−（３−（４−クロロベンジルアミノ）ピペリジノス
ルホニル）イソキノリン塩酸塩 ５−（３−アミノピペリジノスルホニル）イソキノリン
塩酸塩（６．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム
（０．３４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、４−クロロベンズアルデヒド（２．
６ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムシアノボロ
ヒドリド（０．８４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温
で３時間撹拌した。ｐＨ１１以上になるまで８Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）
で抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム，１時間）後、
溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，クロロホルム）で精製した（収率８４
％，６．５ｇ）。メタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）を加えて溶解し、ｐＨ４．５になるまで濃塩酸を加
え、溶媒を留去した。メタノールで再結晶した。収率
５２％（４．３ｇ）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ）：０．９
−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３−３．１（４Ｈ，ｍ），
３．２−３．９（４Ｈ，ｍ），６．９−８．７（９Ｈ，
ｍ），９．２（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７５，１３４０，１１６
０．

【００４４】

【実施例１２】５−（４−（４−クロロベンジルアミノ）ピペリジノス
ルホニル）イソキノリン ４−クロロベンジルアミン塩酸塩（１．６ｇ，８．８ｍ
ｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．１６ｇ，２．９ｍｍｏ
ｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で１
５分撹拌後、５−（４−オキソピペリジノスルホニル）
イソキノリン（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）に加え、３
０分間室温撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド
（０．１７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。ｐＨ１０以
上になるまで８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、水
（１００ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、
クロロホルム層を分離した。洗浄（５０ｍｌｘ２）、乾
燥（無水硫酸マグネシウム，１時間）後、溶媒を留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
クロロホルム）で精製し、アセトンで再結晶した。収率
３９％（１．１ｇ）．¹Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）（ＣＤ
Ｃｌ₃，ＴＭＳ）：０．９−３．２（８Ｈ，ｍ），３．
６−４．１（４Ｈ，ｍ），７．１−８．９（９Ｈ，
ｍ），９．４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２７５，１３５０，１１５
０．

【００４５】

【発明の効果】この新規な５−イソキノリンスルホン酸
アミド誘導体は、タンパク質リン酸化酵素を阻害し、種
々な薬理作用を有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表わされる５−イソキノ
   リンスルホン酸アミド誘導体およびその酸付加塩。 【化１】