SK97296A3 - Oral dosage form with acidic active substances and a process for producing the same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka orálneho farmaceutického prostriedku s nosičom kyslej účinnej látky, ktorá má najmenej jednu voínú karboxylovú skupinu, viazanú iónicky na polymér s terciárnymi aminoskupinami, ako aj postupu jeho výroby.

DoteraiSí stav techniky

Viazanie iónizovateíných látok na iónexové živice nie je nové a zmieňujú sa o ňom štandardné diela farmaceutickej technológie ako o jednej z možností, ako získať orálne farmaceutické prostriedky s predĺženou dobou uvolňovania. Taký orálny systém s predĺženou dobou uvolňovania je popísaný v USP číslo 2,990.332. Pri takom jednoduchom komplexe iónexovej živice a účinnej látky prebieha však uvoíňovanie účinnej látky pomerne v krátkom časovom intervale, a nie teda v intervale minimálne 4 hodín, ktorý je pre retardačný preparát potrebný.

Zlepšenie bolo popísané v U.S. patentoch číslo 3,138.525 a číslo 3,499.960, v belgickom patente číslo 729.827, a v nemeckom patente číslo 2,246.037. Podía týchto patentov, na predĺženie doby uvolňovania môžu byť iónexové častice vybavené dodatočným povlakom, regulujúcim dobu uvolňovania. V USP číslo 4,221.778 sa navrhuje po naviazaní účinnej látky a ešte pred nanesením povlaku regulačnou membránou iónexové častice impregnovať prostriedkom, ktorý bráni pri styku iónexovej častice s vodou alebo žalúdočnou a črevnou šťavou nadmernému bobtnaniu týchto častíc, a s tým spojenému rozrušeniu regulačnej membrány. Iné použitie iónexoz je viazanie farmaceutických účinných látok, za účelom priaznivého ovplyvnenia ich nepríjemnej chuti (DE-OS 3028082) alebo nepríjemného vlastného zápachu (CH-PS-3 83 552) .

Voíné (neviazané) bázické iónexy nachádzajú už dlho použitie ako lieky na zníženie hladiny krvného cholesterolu. Ich pôsobenie spočíva v tom, že v črevnom trakte viažu žlčové kyseliny, a tým ich prinútia k vylučovaniu. Takto zabrzdená rezorpcia vedie k tomu, že sa preruší tzv. enterohepatický obeh. Organizmus na to reaguje zväčšenou premenou cholesterolu na žlčovú kyselinu, a priamym dôsledkom toho je pokles hladiny krvného cholesterolu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka orálneho farmaceutického prostriedku s nosičom účinnej látky, ktorá má najmenej jednu volnú karboxylovú skupinu, viazanú iónicky na polymér s terciárnymi aminoskupinami; orálny prostriedok je charakterizovaný tým, že polymérom je Colestipol alebo hydrochlorid Colestipolu; vynález sa týka ďalej spôsobu výroby orálneho prostriedku.

Podrobný popis vynálezu

Úlohou vynálezu je vynájsť orálny farmaceutický prostriedok s kyslými účinnými látkami a postup jeho výroby, v ktorom pri velkej výmennej kapacite iónexového nosiča je možné kvapalné a nízkotopiace účinné látky bez ďalšieho rozpúšťadla premeniť na granulát schopný tečenia a necitlivý na teplotu, s ktorým je možné v prípade účinných látok, ťažko rozpustných v kyslej žalúdočnej šťave dosiahnúť vyšších koncentrácií rozpustenej účinnej látky, pričom cielenými opatreniami je možné dosiahnúť rýchleho alebo retardovaného uvoíňovania účinnej látky z liečiva.

Teraz bolo prekvapivo zistené, že jeden z iónexov, už dlho v lekárstve používaný - Colestipol alebo hydrochlorid Colestipolu - sa výborne hodí ako nosič kyslých účinných látok, ktorý v sebe spája ako forma lieku nasledujúce prednosti :

a/ Velká výmennná kapacita.

b/ Kvapalné účinné látky môžu byť bez ďalších pomocných prostriedkov a rozpúšťadiel premenené na granulát, schopný tečenia (majú určitú tekutosť).

c/ Nízkotopiace účinné látky môžu byť bez použitia dodatočných rozpúšťadiel premenené z taveniny na granulát, ktorý prakticky nie je citlivý na teplotu.

d/ Dobrá tekutosť granulátu vo voínom (neviazanom) aj viazanom stave.

e/ Uvolňovanie z komplexu účinnná látka - nosič prebieha velmi rýchlo a splna alebo prekonáva požiadavky na formu liečiva, ktoré sa má rýchlo rozpadávať.

f/ V prípade účinných látok zle rozpustných v kyslej žalúdočnej šťave sa medzi iným vytvárajú vyššie koncentrácie rozpustenej účinnej látky.

g/ Dodatočnými opatreniami je možné dosiahnúť predĺženej doby uvolňovania.

h/ Toxikologická nezávadnosť bola dokázaná dlhoročnými skúsenosťami pri velkom dávkovaní v prípadoch chorobnej vysokej hladiny cholesterolu.

Colestipol - hydrochlorid je z chemického hladiska priečne zosietený polymér dietylentriamínu a l-chlór-2,3epoxypropánu, v ktorom je každý piaty atóm dusíka protónizovaný v dôsledku syntézy.

Avšak v prípade potreby môže byť Colestipol-hydrochlorid bez problémov, tiež pôsobením vodných báz celkom premenený na volnú bázu, upotrebítelnú v zmysle tohoto vynálezu.

Terapeutická dávka Colestipol-hydrochloridu pre zníženie hladiny krvného cholesterolu činí až 30 g za deň. Pozorovaťe Iné vedlajšie účinky sú pri tom minimálne, a preto je možné s istotou vychádzať z toho, že denné dávky jedného gramu, sú bez vedlajších účinkov. Pri tomto dávkovaní je vplyv na normálnu hladinu tuku v krvi zanedbatelne malý.

Výmenná kapacita Colestipol-hydrochloridu bola spätnou titráciou roztokom NaOH po reakcii s roztokom kyseliny solnej presne známej koncentrácie stanovená na 8,1 mi 1iekvivalentu. V porovnaní s inými, viac technickými iónexami je to dosť velká hodnota, zodpovedajúca napríklad 1,6 g Ibuprofenu, čo je prostriedok často používaný proti bolestiam, ktorý je až do 200 mg pre jednotlivú dávku možné dostať v obchode bez receptu.

Komplex Colestipol/Ibuprofen v množstve zodpovedajúcom tejto jednotlivej dávke má teda pri maximálnej viazanosti celkovú hmotnosť len 325 mg, a nie je teda problém týmto množstvom naplniť obchodne bežnú kapsulu (napríklad z tvrdej želatíny).

Colestipol-hydrochlorid na základe svojich terciárnych aminoskupín patrí k slabým anexom (aniónomeničom).

Pri viazaní (pôsobení) kyselín a/ zásadité atómy dusíka sa protónizáciou premenia na zodpovedajúcu amónnu sol, a b/ ióny chlóru na atómoch dusíka, ktoré sa vyskytujú vo forme hydrochloridu sa vymenia za nový kyselinový anión. Pretože väčší pudiel atómov dusíka v Colestipolhydrochloride sa nachádza v neprotónizovanom stave, k naviazaniu (viazaniu) volnej kyseliny účinnej látky musí byť Colestipol premenený. Bežne sa iónexy naväzujú tak, že sa privedú do styku s roztokom látok, na ktoré má byť príslušný iónex viazaný. Pretože neprotónizované atómy dusíka sú slabé zásady a účinné látky všeobecne bývajú slabé kyseliny, je rovnováha tejto reakcie v dôsledku chemicko fyzikálnych zákonitostí na strane reaktantov, takže v tomto špeciálnom prípade Colestipol môže byť (na)viazaný na účinnú látku len v malom podiele svojej maximálnej výmennej kapacity.

Tiež bolo prekvapivo zistené, že kvapalné alebo nerozložené topiace kyseliny účinných látok môžu byť bez použitia rozpúšťadiel z kvapalnej fáze naviazané na Colestipol do cca 15 minút. Pri týchto podmienkach ja naviazanie bez problémov možné až do teoretickej medze viazanosti.

Tento postup je možný pri všetkých účinných látkach, ktoré sa samé bez rozkladu topia pri teplote rozkladu Colestipolu, pri cca 180° C. Reakčný produkt je znova - ako sám Colestipol - volne tečúci granulát. Viazanie (produkt viazania) je vidieť len pod mikroskopom, pri zväčšení jednotlivých gulovitých častíc granulátu.

V prípade účinných látok, ktoré v dôsledku svojej termolabi1 i ty nemôžu byť premenené na svoju taveninu, sa nachádza ešte možnosť zmiešať ich s pomocnými látkami, vhodnými ako depresíva bodu topenia. Prirodzene, táto najskôr neabsorbovatelná pomocná látka nesmie rušivo ovplyvňovať uvolňovanie a iné dôležité vlastnosti liečiva.

Žatia! čo voíný (neviazaný) Colestipol nie je možné mlieť v guíovom mlyne alebo podobným postupom, v prípade viazaného Colestipolu sa to podarí Iahko. Príčinou je viazaním značne zvýšené vnútorné napätie, ktoré je tiež príčinou zväčšenia častíc.

Pre výrobu hotového liečiva je možné viazaný Colestipol nemletý plniť do bežných kapsúl z tvrdej želatiny, alebo po rozmletí dalej spracovať na všetky ďalšie známe orálne formy podávania, ako napríklad na tabletky.

Ďalšou alternatívou je rozomlieť Colestipol vo vlhkom stave (voda tiež vedie k velkého bobtnaniu) a viazať naň účinnú látku až po vysušení.

Viazanie na Colestipol je výbornou možnosťou, ako uskutočňovať vhodné, a pri teplote miestnosti kvapalné alebo nízkotopiace (a tým z galenického hladiska problematické) účinné látky na pevnú formu, ktorá nie je citlivá na teplotu a možno ju dalej íahko spracovať.

Kyslé liečivá sú tiež v kyslej žalúdočnej šťave zle rozpustné. Toto je značnou nevýhodou, ak je požadovaný rýchly účinok. V zodpovedajúcich pokusoch sa ukázalo, že účinná látka tvorí v žalúdočnej šťave presýtený roztok, a že za určitých okolností sa v kvapalnej forme uvoíňujú aj tie účinné látky, ktoré bývajú pri telesnej teplote 37° C v kryštalickej forme.

Zvýšená termodynamická aktivita látok kvapalných pod svojim bodom topenia vedie tiež k zvýšeniu podielu rozpustenej účinnej látky, čo umožňuje urýchlenie rezorpcie a s tým spojený skorší vstup účinku.

Toto možno ukázať na príklade S(+)-Ibuprofenu. Racemický Ibuprofen má bod topenia 77 - 78° C, pričom samotný účinný S(+)— enantiomer sa topí už pri 52 - 53° C. Vzhladom k tomuto nízkemu bodu topenia, a vzhladom k niektorým dalším nepriaznivým vlasnostiam je to velmi problematická látka pre bežné tabletovanie, pokiaí sa týka manipulácie s ňou. Výsledné tabletky majú (ako všetky možné ostatné pevné formy liečiv, ktoré obsahujú voínú kyslú účinnú látku) tú nevýhodu, že ich nenávratne poruší, aj ked len krátke pôsobenie teplôt nad bod topenia S(+)-Ibuprofenu, a to ako fyzikálnych vlastností, tak najmä uvolňovania účinnej látky.

Po naviazaní na Colestipol nie je možné už príslušným výskumom DSC (diferenčnou snímacou kalorimetriou) žiadny tavitelný Ibuprofen dokázať (vid obr. la a lb) . Ani po niekolkoročnom skladovaní nie je možné týmto analytickým postupom dokázať volný, a teda taviteľný Ibuprofen. To znamená, že tento komplex má stabilitu, postačujúcu na použitie ako liečivo.

Obr. 2 znázorňuje uvoíňovanie 200 mg S(+)-Ibuprofenu, viazaného na Colestipol v 900 ml fosfátového pufra s hodnotou pH 6,8. Pokus bol uskutočnený v prístroji Dissolution Tester (testovač rozpúšťania) podľa metódy Padlého pri teplote 37° C a ukázal, že už po 5 minutách bolo uvolnené 80 % účinných látok, obsiahnutých v kapsúl i. Tým sú splnené požiadavky na rýchlosť uvoľňovania v prípade rýchlo uvolňujúcej formy liečiva.

Na stanovenie rozpustnosti pri nasýtení (saturačnej rozpustnosti) volného a na Colestipol viazaného S(+)Ibuprofenu boli obidve formy v dostatočnom prebytku pridané k 100 ml umelej žalúdočnej šťavy a po vyrovnaní rovnováhy sa merala koncentrácia rozpusteného S(+)-Ibuprofenu. Ukázalo sa, že sa rozpustilo 4,5 g/100 ml voľného S(+)-Ibuprofenu a

13,8 g/100 ml colestipolového komplexu. Znamená to zvýšenie rozpustnosti o faktor 3.

Pretože pri použití práškového S(+)-Ibuprofenu je možné vychádzať z toho, že sa dosiahne rozpustnosť pri nasýtení, musí tým byť prekročená normálna rozpustnosť pri nasýtení aj v prípade komplexu Ibuprofen/Colestipol. Ak sledujeme uvoľňovanie pod mikroskopom (obr. 3:1- častica Colestipol, 2 - kvapalný S(+)-Ibuprofen, 3 - rekryštalizovaný S(+)-Ibuprofen; zväčšenie 200 x), zisťujeme, že účinná látka sa uvoľňuje v kvapalnej forme, a že len sporadicky spontánne rekryštalizuje z tejto kvapalnej fáze. Pretože kvapalná fáza S(+)-Ibuprofenu, ktorý je vlastne pri 37® C tuhý, predstavuje stav zvýšenej termodynamickej aktivity, vysvetľuje to nutne vyššiu rozpustnosť v umelej žalúdočnej šťave.

Táto zvýšená rozpustnosť v žalúdočnej šťave a kinetický nebrzdené uvolňovanie Ibuprofenu z komplexu umožňujú v porovnaní s konvenčnými ibuprofenovými prípravkami rýchlejšie uvolňovanie účinnej látky už v žalúdku. V prípade prostriedku proti bolestiam, braného prevažne pri akútnych bolestiach hlavy a zubov, je to neocenitelná výhoda.

Ak nie je žiadané rýchle uvolňovanie účinnej látky, je možné s komplexami Coles tipol/účinná látka pripravovať tiež retardačné preparáty. Pritom v prípade nízkotopiacich účinných látok vždy zostáva ešte výhoda necitlivosti k teplote.

Pre výrobu takých retardačných preparátov je možné v princípe použiť všetky bežné a odborníkom známe postupy retardácie. Za určitých okolností je pritom výhodné nasadiť komplex v mletom stave. To platí najmä vtedy, ak sa majú vyrobiť komprimátv s použitím vhodných, a pre odborníka bežných pomocných látok.

V prípade S(+)-Ibuprofenu sa ukázala byť velmi výhodná granulácia nemletého viazaného Colestipolu s NAalginátom a následné plnenie do kapsúl, rozpustných v žalúdočnej šťave. Gelový film na granuláte, ktorý sa vytvára pri styku so žalúdočnou šťavou, tvorí difúznu bariéru, a podmieňuje pomalé uvolňovanie Ibuprofenu v časovom rozmedzí až 8 hodín.

Obr. 4 ukazuje výsledok uvolňovacieho experimentu podía tzv. metódy Half - Change. Podía tejto metódy sa priechod liečiva žalúdočným a črevným traktom simuluje postupným zvyšovaním hodnoty pH. Dosahuje sa toho tak, že uvoíňovacie médium, pozostávajúce na začiatku z umelej žalúdočnej šťavy, sa v intervaloch odoberania vzoriek vždy z polovice vymení za umelú črevnú šťavu. Priebeh krivky ukazuje, že celkový Ibuprofen, obsiahutý v liečive, sa plynulé uvoíňuje asi v priebehu 8 hodín.

- 9 Výsledky uvedené na príklade Ibuprofenu je možné preniesť aj na iné účinné látky. Platí to najmä pre účinné látky zo skupiny nesteroidných antireumatík, ako napr. Indomethacin, Acemetacin, Sulindac, Tolmetin, Diclofenac, Lonazolac, Ketoprofren, Ibuprofen racemický, Flurbiprofen, Fenoprofen, Naproxen, Pirprofen, Indoprofen, Caprofen a kyselina tiaprofénová, ale tiež pre látky ako kyselina valproinová (antiepileptikum) a Captopril (antihypertenzívum) .

Stručné zhrnutie podávajú obrázky:

Obrázok la Výskum S(+)-Ibuprofenu diferenčnou snímacou kalorimetriou (DSC)

Rýchlosť zahrievania : 10 K/min

Plynná atmosféra : vzduch

Obrázok lb

Výskum komplexu S(+)-Ibuprofen/Colestipol diferenčnou snímacou kalorimetriou

Rýchlosť zahrievania : 10 K/min

Plynná atmosféra : vzduch

Obrázok 2

Rýchlosť uvolňovania S(+)-Ibuprofenu viazaného na Colestipol z kapsúl z tvrdej želatíny, rozpustných v Žalúdočnej šťave

Obrázok 3

Komplex S(+)-Ibuprofenu v styku s umelou žalúdočnou šťavou, mikroskopický snímok, zväčšený 200 x.

Obrázok 4

Uvolnenie S(+)-Ibuprofenu in vitro metódou Half - Change (n = 6, čierne štvorčeky predstavujú smerodajnú odchýlku)

Postup výroby je uvedený v príkladoch

Príklady uskutočnenia vynálezu

1. Formulácia rýchlo sa uvolňujúceho S(+)-Ibuprofenu g S(+)-Ibuprofenu sa roztopí a zohreje na 80° C. Počas miechania sa pridáva 48 g Colestipol-hvdrochloridu a pri ďalšom miechaní sa táto zmes udržiava 25 minút pri 80°

C. Tým sa vytvoril suchý granulát, ktorý sa po ochladení na teplotu miestnosti dávkuje po 333 mg (200 mg účinnej látky) do želatínových kapsúl, rozpustných v žalúdočnej šťave.

2. Formulácia pomaly uvolňovaného S(+)-Ibuprofenu

K 110 g granulátu z príkladu 1 s viazaným S(+)-Ibuprofenom sa pridá 27,5 g Na-alginátu a dobre sa premiesi. Potom sa pridá 138 g deiónizovanej vody a cestovitá hmota sa homogenizuje miesením. Z cestovitej hmoty sa pripraví povrazcovitý granulát (priemer 0,7 mm, dĺžka 1 mm) a vysušený granulát sa v dávkach po 432 mg (zodpovedá 200 mg účinnej látky) plní do želatínových kapsúl, rozpustných v žalúdočnej šťave.

3. Formulácia rýchlo uvolňovaného Captoprilu g Captoprilu sa roztopí a zohreje na 100 - 110° C. Počas stáleho miechania sa pridá 48 g Colestipol-hydrochloridu. Pri ďalšom miechaní sa táto zmes udržiava 25 minút pri 100 - 110° C. Takto sa vytvorí suchý granulát, ktorý sa po ochladení na teplotu miestnosti dávkuje po 43 mg (25 mg účinnej látky) do želatínových kapsúl, rozpustných v žalúdočnej šťave.

η>ν - 9 c

Claims (11)

1. Orálny prostriedok s nosičom kyslej účinnej látky, ktorá má najmenej jednu volnú karboxylovú skupinu, viazanú iónicky na polymér s terciárnymi aminoskupinami, vyznačujúci sa tým, že polymérom je Colestipol alebo Colestipol - hydrochlorid.

2. Orálny prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úc i s a t ý m, že účinná látka patrí do skupiny nesteroidných antireumatík.

3. Orálny prostriedok podlá nároku 2, vyznačuj úci sa t ý m, že účinná látka je derivátom kyseliny antranilovej alebo octovej alebo propiónovej.

4. Orálny prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úc i sa t ý m, že účinnou látkou je racemát.

5. Orálny prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úc i s a t ý m, že účinná látka má najmenej jedno chirálne centrum a že je v podstate bez enantiomerov.

6. Orálny prostriedok podlá nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že účinnou látkou je Ibuprofen.

7. Orálny prostriedok podlá nároku 6, vyznačujúci sa t ý m, že účinnou látkou je S(+)-Ibuprofen.

8. Orálny prostriedok podlá nároku 1, vyznačuj úci sa t ý m, že účinnou látkou je kyselina valproinová.

9. Orálny prostriedok podlá nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m, že účinnou látkou je Captopril.

10. Orálny prostriedok podlá nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a tým, že je to žuvacia tabletka alebo žuvacia guma. 11. Orálny prostriedok podlá nároku 1, v y z n a č u j ú c i

sa t ý m, že je to kapsula alebo tabletka.

12. Spôsob výroby orálneho prostriedku podlá niekolkých alebo jedného z nárokov 1-11,vyznačuj úci sa t ý m, že účinná látka sa viaže z kvapalnej fáze bez rozpúšťadla na zásadité skupiny Colestipolu alebo Colestipol - hydrochloridu.

13. Spôsob výroby orálneho prostriedku podía niekolkých alebo jedného z nárokov 1-11, vyznačujúci sa t ý m, že účinná látka sa zmiesi s pomocnou látkou, znižujúcou bod topenia, a na zásadité skupiny Colestipolu alebo Colestipol - hydrochloridu sa viaže z tejto zmes i.