PT571973E

PT571973E - Comprimidos de valproato de sodio de libertacao retardada

Info

Publication number: PT571973E
Application number: PT93108492T
Authority: PT
Inventors: Tadashi Ukigaya; Hirotaka Endoh
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-26
Publication date: 2000-05-31
Also published as: EP0571973A2; ES2143481T3; CA2097164A1; DE69327745D1; EP0571973A3; US5589191A; EP0571973B1; DE69327745T2

Description

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DESCRIÇÃO “COMPRIMIDOS DE VALPROATO DE SÓDIO DE LIBERTAÇÃO RETARDADA” A presente invenção diz respeito a comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada. O valproato de sódio (sal de sódio do ácido 2-propilpentanóico) constitui um fármaco útil largamente utilizado para o tratamento da epilepsia e a prevenção de ictus epilepticus. A concentração eficaz no sangue do fármaco varia de uma maneira geral entre 50 e 100 pg/ml. Dado que o valproato de sódio tem um tempo de semi-vida biológico curto, o valproato de sódio tem de ser administrado três vezes ao dia para manter uma concentração no sangue eficaz. Uma vez que um tal intervalo curto de dosagem é incómodo para os pacientes, têm sido feitos muitos esforços para desenvolver preparações de valproato de sódio de longa duração, de libertação retardada.

Contudo, o valproato de sódio deve ser administrado em doses diárias relativamente elevadas que se aproximam dos 1200 mg. Além disso, o valproato de sódio é altamente higroscópico. Deste modo, os comprimidos de libertação retardada convencionais compreendem uma proporção relativamente grande de adjuvantes, tais como retardadores, e, por consequência, são inconvenientemente pesados e volumosos. Técnicas recentemente propostas para a preparação de comprimidos de 2 libertação retardada de valproato de sódio incluem (a) um processo que compreende a preparação de grânulos a partir de uma mistura de valproato de sódio e aluminometasilicato de magnésio utilizando etil-celulose como ligante e a formação de comprimidos a partir dos mesmos (veja-se a patente de invenção JP-A-62-81309, o termo “JP-A” tal como utilizado na presente memória descritiva, significa “um pedido de patente de invenção japonesa publicado e não examinado”) e (b) um processo que compreende a mistura de ácido valpróico, tendo etil-celulose dissolvida no mesmo, com uma mistura de EudragitR (um polímero acrílico) fabricado por Rohm Pharma e valproato de sódio, seguido pela granulação e a formação de comprimidos a partir do mesmo (veja-se a patente de invenção norte-americana n° 5 017 613 que corresponde à patente de invenção JP-A-60-41610).

Os comprimidos de libertação retardada obtidos pelo processo (a) não mantêm a concentração óptima no sangue, verifícando-se o decréscimo de concentração considerável após 10 horas de administração. Os comprimidos de libertação retardada obtidos pelo processo (b) são sensíveis ao pH. Deste modo, a velocidade de dissolução do fármaco varia com o pH nas várias partes do tracto digestivo e, deste modo, a concentração no sangue é susceptível de ampla variação.

Um objecto da presente invenção é proporcionar comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada os quais são relativamente compactos, fáceis de ingerir e podem ser administrados uma vez ao dia.

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar comprimidos de valproato de sódio de libertação lenta que se dissolvem com uma 3 velocidade estável independentemente das condições do pH.

Descobriu-se que as preparações de valproato de sódio obtidas mediante revestimento de núcleos de valproato de sódio com etil-celulose, tendo disperso uniformemente nos mesmos anidrido do ácido silícico, embora tendo um tamanho relativamente pequeno, apresentam uma velocidade de dissolução constante sobre condições de pH variáveis e exibem propriedades de libertação retardada estáveis e satisfatórias. A presente invenção foi completamente baseada nessa descoberta. A presente invenção diz respeito a um comprimido de valproato de sódio de libertação retardada com uma camada de revestimento obtida mediante revestimento de um núcleo que contém valproato de sódio com um agente de revestimento que compreende etil-celulose tendo disperso na mesma anidrido do ácido silícico.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico da taxa de dissolução do valproato de sódio no decurso do tempo de comprimidos de libertação retardada de acordo com a presente invenção (Comprimido A). Uma linha a cheio e uma linha a ponteado reflectem a água destilada e uma primeira solução de J. P., respectivamente.

As Figuras 2 a 4 representam, cada uma, um gráfico da velocidade de dissolução do valproato de sódio em relação ao tempo de comprimidos comparativos (Comprimidos B, C e D). Uma linha a cheio e uma linha a tracejado reflectem a água destilada e uma primeira solução de J. P., respectivamente. A Figura 5 é um gráfico da concentração no sangue em um ser humano (p.o.) no decurso do tempo dos comprimidos de libertação retardada de acordo com a presente invenção.

Os núcleos dos comprimidos de valproato de sódio que podem ser utilizados na presente invenção não se encontram particularmente limitados e quaisquer comprimidos de valproato de sódio preparados por técnicas convencionais podem ser utilizados tal como se encontram. Tais comprimidos são preparados mediante, por exemplo, mistura uniforme de valproato de sódio com adjuvantes, tais como veículos e ligantes, granulação da mistura de uma maneira habitual, adição à mesma dos lubrificantes apropriados, seguindo-se um puncionamento.

Os adjuvantes, que são utilizados para melhorar as propriedades de moldação, a regulação do tamanho do grânulo e a protecção contra a humidade, incluem veículos, tais como anidrido do ácido silícico, sais metálicos de ácidos gordos superiores (por exemplo, sal de cálcio ou de magnésio do ácido esteárico, do ácido palmítico ou do ácido mirístico); ligantes, tais como hidroxipropil-celulose, polietileno-glicol e polivinilpirrolidona; e lubrificantes, tais como estearato de cálcio, estearato de magnésio, carvão branco e anidrido do ácido silícico.

Os comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada de acordo com a presente invenção são preparados mediante revestimento de núcleos que contêm valproato de sódio com uma solução de etilcelulose, tendo anidrido do ácido silícico uniformemente disperso na mesma, mediante revestimento por pulverização de acordo com uma maneira habitual. O anidrido do ácido silícico que pode ser utilizado no agente de revestimento é escolhido de entre aquelas espécies que são insolúveis em água e dispersáveis em água ou em solventes orgânicos para formar suspensões coloidais. 5

Preparam-se os agentes de revestimento mediante dissolução de etilcelulose em um álcool inferior, por exemplo, álcool metílico ou álcool etílico, para uma concentração compreendida entre cerca de 2 e 10 % em peso, de preferência entre 4 e 6 % em peso, e dispersando nos mesmos entre 0,1 e 0,7 partes em peso, e de preferência entre 0,2 e 0,5 partes em peso, por parte em peso de etilcelulose, de anidrido do ácido silícico, O agente de revestimento é habitualmente aplicado ao núcleo em uma quantidade compreendida entre cerca de 2 e 10 % em peso, e de preferência entre cerca de 3 e 8 % em peso, com base no peso do núcleo. A velocidade de dissolução do valproato de sódio a partir dos comprimidos de libertação retardada assim obtidos pode ser controlada fazendo variar a razão de mistura do anidrido do ácido silícico no agente de revestimento ou a quantidade de agente de revestimento aplicada. Quanto mais alta for a razão de anidrido do ácido silícico ou quanto mais baixa for a quantidade de agente de revestimento, mais rápida será a dissolução global dos comprimidos. Inversamente, quanto mais baixa for a razão do anidrido do ácido silícico ou quanto mais alta for a quantidade do agente de revestimento, mais baixa será a dissolução global dos comprimidos, significando uma libertação mais lenta do agente activo.

Além disso, para uma razão de mistura mais elevada do anidrido do ácido silícico, a velocidade de dissolução é menos dependente da quantidade de agente de revestimento e é possível obter comprimidos estáveis. Contudo, para uma razão de mistura de anidrido do ácido silícico demasiadamente elevada, os comprimidos podem não exibir propriedades de libertação retardada. Por essas razões, a razão de mistura do anidrido do ácido silícico encontra-se de preferência 6 compreendida na gama anterior. A técnica de acordo com a presente invenção pode ser igualmente aplicada a preparações de outros fármacos semelhantes tendo uma elevada solubilidade em água.

Vai agora ilustrar-se a presente invenção mais pormenorizadamente por meio de Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos de Ensaio, mas deve ficar claro que a presente invenção não se pretende que fique construída como ficando limitada pelos mesmos. Todas as percentagens são dadas em peso a menos que se indique de outro modo. EXEMPLO 1 (a) Preparação de núcleos :

Misturam-se homogeneamente valproato de sódio pesando 1600 gramas e 160 gramas de anidrido do ácido silícico, “Aerosil-200” (um produto de Nippon Aerosil So., Ltd ), e amassa-se a mistura com 608 gramas de uma solução etanólica que contém 5 % de hidroxipropil-celulose. Seca-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 60°C e faz-se passar através de um peneiro de 1 mm (16-mesh). Misturam-se os grânulos resultantes com 1 % de estearato de cálcio e moldam-se por compressão para se obter comprimidos com núcleo pesando cada um deles 228,6 mg e tendo um diâmetro de 8,5 mm. (b) Preparação de comprimidos de libertação retardada :

Fluidificaram-se 1000 comprimidos com núcleo obtidos em (a) em um aparelho de revestimento de leito fluidizado, “Uniglat” (fabricado por Okawara Seisakusho Co.) e revestiram-se por pulverização com um agente de revestimento 7 que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi: 46 a 51 %) tendo disperso na mesma 1 % de Aerosil-200 para se obter comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada pesando cada um deles 236,3 mg (o peso da camada de revestimento : 7,7 mg). Os comprimidos revestidos resultantes foram designados como comprimidos A. EXEMPLO 2

Prepararam-se comprimidos de valproato de sódio de libertação retarda (designados por comprimidos E, F ou G) pela mesma maneira que no Exemplo 1, com a excepção de se fluidificarem 1000 comprimidos com núcleo cada um deles pesando 226,7 mg e tendo um diâmetro de 8,5 mm num aparelho de revestimento de leito fluidizado, “Uniglat” (fabricado por Okawara Seisakusho Co.) e revestiram-se por pulverização com agente de revestimento que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi. 46 a 51 %) tendo disperso na mesma Aerosil-200 em uma quantidade que varia entre 1 e 1,5 %. As características dos comprimidos revestidos resultantes encontram-se indicadas a seguir.

Comprimidos E Comprimidos F Comprimidos G 1,5% 243,3 mg 16,6 mg

Aerosil-200 1 % 1,25%

Peso do Comprimido 234,5 mg 237,5 mg

PesodaCamada de Revestimento 7,8 mg 10,8 mg EXEMPLO 3

Misturam-se homogeneamente valproato de sódio pesando 400 g e 80 g de Aerosil-200 e amassa-se a mistura com 216 g de uma solução etanólica que

contém 5 % de hidroxiproprl-celulose. Seca-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 60°C e faz-se passar através de um peneiro de 1 mm (16-mesh). Misturam-se os grânulos resultantes com 1 % de estearato de cálcio e moldam-se por compressão para se obter comprimidos com núcleo cada um dos quais pesando 246,2 mg e tendo um diâmetro de 8,5 mm.

Revestiram-se por pulverização 1000 comprimidos com núcleo assim obtidos com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi : 46 a 51 %) tendo dispersos no mesmo 1,25 % de Aerosil-200 pela mesma maneira que no Exemplo 2 para se obter comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada (designados como comprimidos H) cada um dos quais pesando 256,4 mg. (o peso da camada de revestimento : 10,2 mg). EXEMPLO 4

Misturaram-se homogeneamente valproato de sódio pesando 400 g, 40 g de Aerosil-200 e 10 g de um polímero de carboxivinilo e amassou-se com 140 g de uma solução etanólica a 5 % de hidroxipropil-celulose. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 60°C e fez-se passar através de um peneiro de 1 mm (16-mesh). Misturaram-se os grânulos com 1 % de estearato de magnésio e em seguida retiraram-se dos moldes para se obter comprimidos com núcleo cada um dos quais pesando 231,2 mg e tendo um diâmetro de 8,5 mm.

Revestiram-se por pulverização 1000 comprimidos com núcleo com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi : 46 a 51 %) tendo disperso na mesma 1 % de Aerosil-200 pela mesma maneira que no Exmeplo 2 para se obter comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada (designados por comprimidos I) cada um dos quais pesando 239,9 mg (peso da camada de revestimento : 8,7 mg). EXEMPLO 5

Misturaram-se homogeneamente valproato de sódio pesando 600 g e 120 g de Aerosil-200 e amassou-se com 348 g de uma solução etanólica a 5 % de hidroxipropil-celulose. Secou-se a mistura num secador de ar quente à temperatura de 60°C e fez-se passar através de um peneiro de 1 mm (16-mesh). Misturaram-se os grânulos com 1 % de estearato de magnésio e em seguida moldaram-se por compressão para se obter comprimidos com núcleo cada um dos quais pesando 454,6 mg e tendo um diâmetro de 10,5 mm.

Revestiram-se por pulverização 1000 comprimidos com núcleo com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi : 46 a 51 %) tendo dispersos na mesma 1,25 % de Aerosil-200 pela mesma maneira que no Exmeplo 2 para se obter comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada (designados por comprimidos J) cada um dos quais pesando 472,9 mg (peso da camada de revestimento : 18,3 mg). EXEMPLO 6

Revestiram-se por pulverização 3000 comprimidos com núcleo cada um dos quais pesando 226,8 mg e tendo um diâmetro de 8,5 mm que foram preparados pela mesma maneira que no Exemplo l-(a) com um agente de revestimento que compreende uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi : 46 a 51 %) tendo dispersos na mesma 2,5 % de Aerosil-200 enquanto se promove a sua rotação por meio de um aparelho de revestimento de película automático, “FM-2S” (fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) para se obter comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada (designados por comprimidos K) pesando cada um 240,1 mg (peso da camada de revestimento : 13,3 mg). EXEMPLOS COMPARATIVOS 1 A 3 Revestiram-se por pulverização 1000 comprimidos com núcleo obtidos no Exemplo l-(a) pela mesma maneira que no Exemplo l-(b), com a excepção de se utilizar, como agente de revestimento, uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi : 46 a 51 %) (Exemplo Comparativo 1), uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi: 46 a 51 %) tendo disperso na mesma 1 % de estearato de cálcio (Exemplo Comparativo 2), ou uma solução etanólica a 5 % de etil-celulose (teor de etoxi: 46 a 51 %) tendo dispersa na mesma 1 % de monoglicerido de ácido gordo, “Myvacet” (produzido por Eastman Kodak Co.), para preparar comprimidos B cada um dos quais pesando 233,1 mg (peso da camada de revestimento : 4,5 mg), comprimidos C pesando cada um deles 233,0 mg (peso da camada de revestimento : 4,4 mg) e comprimidos D cada um dos quais com um peso de 234,5 mg (peso da camada de revestimento : 5,9 mg), respectivamente. EXEMPLO DE ENSAIO 1 Ensaio de Dissolução

Ensaiaram-se os comprimidos A preparados no Exemplo 1 e os comprimidos B, C e D preparados nos Exemplos Comparativos 1 a 3 de acordo com o segundo método de ensaio de dissolução (método de impulsão com pá) especificado em Pharmacopoea Japonica, 12a Ed. (no seguimento referido como J. P.) (número de rotações : 100 rpm) utilizando como solução de ensaio, 900 mí de 11 água (água destilada) ou uma primeira solução (pH = 1,2) especificada no ensaio de desintegração de J.P..

Obtiveram-se amostras em vários instantes e mediu-se a quantidade de dissolução de valproato de sódio mediante HPLC. Os resultados obtidos encontram-se indicados no Quadro 1 e nas Figureis 1 a 4. QUADRO 1

Taxa de Dissolução de Valproato de Sódio (%)

Sduçãode _Tempo de Dissolução (hora)

Comprimido Ensaio 2 4 6 8 10 12 15 18 A Agua destilada 13,7 32,8 47,9 59,2 68,2 74,0 81,1 86,1 Primeira solução deJP. 14,1 29,4 43,1 56,2 65,2 72,2 86,0 95,8 B Agua destilada 14,8 29,9 41,2 49,9 56,9 61,9 68,1 72,8 Primeira solução deJP. 95,6 99,8 C Agua destilada 24,2 49,2 66,0 74,1 86,7 Primeira solução de JP. 41,0 72,3 83,7 88,8 92,8 D Agua destilada 1,5 11,2 25,3 39,1 59,5 Primeira solução de JP. 18,1 42,1 60,5 73,1 86,9

Os resultados do ensaio de dissolução revelam que os comprimidos de valproato de sódio (a) de acordo com a presente invenção apresentam praticamente o mesmo comportamento de dissolução tanto em água como na primeira solução de J.P. (pH = 1,2) durante um longo intervalo de tempo, comprovando-se desse modo a natureza independente do pH dos comprimidos de libertação retardada de acordo com a presente invenção. Pelo contrário, os comprimidos B que utilizam apenas etil-celulose como agente de revestimento, os comprimidos C que utilizam etil-celulose em combinação com estearato de cálcio como agente de revestimento e os comprimidos D que utilizam etil-celulose em combinação com um monoglicerido de ácido gordo como agente de revestimento apresentam uma dissolução mais rápida na primeira solução de J.P. do que em água, o que é indicativo de que os 12 agentes de revestimento utilizados nos comprimidos B, C e D não proporcionam comprimidos de libertação retardada independentemente do pH. EXEMPLO DE ENSAIO 2

Ensaio de Dissolução

Conduziu-se o ensaio de dissolução nos comprimidos E a K preparados nos Exemplos 2 a 6 pela mesma maneira que no Exemplo de Ensaio 1.

Os resultados encontram-se indicados no Quadro 2 a seguir. QUADRO 2

Taxa de Dissolução de Valproato de Sódio (%) 6 8 10 12 15 18 45,1 57,0 74,9 88,2 39,6 52,5 80,5 95,7 45,9 57,7 76,3 89,5 40,4 53,2 73,1 96,2 51,3 63,8 83,8 91,9 41,8 54,3 68,9 94,7 26,5 36,4 45,1 53,8 60,9 68,9 28,1 35,9 46,4 54,0 64,0 70,2 48,2 59,5 72,4 82,6 49,2 60,6 84,3 91,8 47,4 60,5 71,2 77,7 90,8 43,1 55,6 90,3 97,2 64,8 74,8 81,9 60,7 74,0 81,6

Comprimido Solução de Ensaio 2 4 E Agua destilada 11,6 30,4 Primeira solução de JP. 11,8 25,3 F Agua destilada 11,8 31,2 Primeira solução deJP 12,5 26,0 G Agua destilada 13,5 33,5 Primeira solução de JP. 14,4 27,8 H Agua destilada 4,0 15,3 Rimara solução deJP. 7,1 17,3 J Agua destilada 12,4 33,1 Primara solução de JP. 12,8 30,4 J Agua destilada 11,2 31,1 Primeira solução de JP. 13,9 29,2 K Agua destilada 10,3 30,2 Mneira solução de J P. 10,3 28,1 Tempo de Dissolução (horas) EXEMPLO DE ENSAIO 3

Ensaio m vivo (ρ.οΛ

Administraram-se por via oral quatro comprimidos dos comprimidos de valproato de sódio de libertação retardada A preparados no Exemplo 1 (teor total de 13 valproato de sódio : cerca de 800 mg) a cada um de seis indivíduos adultos machos saudáveis com idades compreendidas entre 22 e 29 anos (média de idades . 24,2 anos) e com um peso do corpo compreendido entre 56 e 78 kg (peso médio do corpo : 64,4 kg). Observaram-se no decurso do tempo as alterações da concentração de valproato de sódio no sangue. Os pacientes jejuaram durante 12 horas antes do ensaio e durante 4,5 horas após a administração dos comprimidos e foram proibidos de tomar álcool durante o período de ensaio.

Recolheram-se amostras de sangue imediatamente antes da administração e após 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 30 e 48 horas a contar da administração. Separou-se o soro da amostra de sangue e mediu-se o teor de valproato de sódio no soro mediante cromatografia em fase gasosa. Os resultados obtidos encontram-se indicados no Quadro 3 e na Figura 5. . J 1C b O C:. t; ‘r <M 'Ò 1?í?. V"'£ ΓX !.' C· C £ .-. ij '·.· (.· 14 QUADRO 3

Paciente Tempo Após a Administração N° 0 i 2 4 6 8 iQ 12 24 30 48 1 0,00 0,93 10,25 20,53 24,54 26,77 32,02 30,07 17,41 12,36 6.37 2 0,00 1,68 11,54 19,19 23,63 25,68 29,90 32,94 31,23 21,93 9,10 3 0,00 2,69 11,96 40,91 44,67 43,34 40,96 41,16 32,40 22,06 9,15 4 0,00 1,55 9,43 16,93 25,61 28.97 27,26 28,89 30,72 22,94 9,17 5 0,00 4,64 13,16 25,84 30,06 33,68 34,93 33,01 26,14 22,40 7,57 6 0,00 0,61 9,48 21,19 32,73 34,91 38,17 39,14 39,31 27,29 9,99 Mediu 0,0 2,0 11,0 24,1 30,2 32,2 33,9 34,2 29,5 21,5 8,6 S.D.* 0.0 1,5 1.5 8,7 7,9 6,6 5,2 4,9 7,3 4,9 1,3

Nota : * S.D. Significa o desvio padrão.

Os comprimidos de libertação retardada de acordo com a presente invenção mantêm uma velocidade de dissolução estável num ensaio de dissolução durante um intervalo de tempo prolongado sem serem influenciados pelas condições de pH. Além disso, os comprimidos de acordo com a presente invenção mantêm uma concentração de agentes activos no sangue estável, em seres humanos, (p.o.) por exemplo, durante intervalos de tempo prolongados e sem sacrifício da biodisponibilidade.

Lisboa, 14 de Fevereiro de 2000 O Agente Oficia! da Propriedade Industrial

125« LISBOA li

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido de valproato de sódio de libertação retardada com uma camada de revestimento, susceptível de ser obtido mediante revestimento de um núcleo que contém valproato de sódio com um agente de revestimento que compreende etil-celulose tendo disperso no mesmo anidrido do ácido silícico.

2. Comprimido de valproato de sódio de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anidrido do ácido silícico se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 0,7 parte em peso por parte em peso de etil-celulose.

3. Comprimido de valproato de sódio de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anidrido do ácido silícico é insolúvel em água e dispersável em água ou em um solvente orgânico para formar uma dispersão coloidal.

4. Comprimido de valproato de sódio de libertação retardada de acordo com a reivindicação 2, em que o referido anidrido do ácido silícico é insolúvel em água e dispersável em água ou em um solvente orgânico para formar uma dispersão coloidal.

5. Comprimido de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de etil-celulose no referido agente de revestimento se encontra compreendida entre 2 e 10 % em peso.

6. Comprimido de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, em que se dissolve a referida etil-celulose num álcool. 2

7. Comprimido de libertação retardada de acordo com a reivindicação 6. em que se escolhe o referido álcool no grupo que consiste em metanol e etanol.

8. Comprimido de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, em que se aplica o referido agente de revestimento ao núcleo em uma quantidade compreendida entre 2 e 10 % em peso com base no peso do núcleo. Lisboa, 14 de Fevereiro de 2000

A.Q.P.L/ Rua do Salitre.. 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA