SK9412002A3 - Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof - Google Patents

Description

Substituované piperidíny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných piperidínov, ich tautomérov, diastereomérov a enantiomérov, ich zmesí a ich solí, najmä fyziologicky prípustných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, pričom uvedené zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä CGRP-antagonistické vlastnosti. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto zlúčenín a spôsobu ich prípravy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú substituované piperidíny všeobecného vzorca I

R^- ich tautoméry, diastereoméry a enantioméry, ich zmesi a ich soli, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, ich použitia a spôsobu ich prípravy.

V uvedenom všeobecnom vzorci I

R znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza- heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu alebo dve karbonylové skupiny, na atóme dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou,

-2na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované alkylovou skupinou, skupinami fenyl-, fenylmetyl-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým, 1,3oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, N-metylpyrolovým, chinolínovým kruhom, voliteľne alkylovou skupinou na dusíkovom atóme substituovaným 2(1/7)-oxochinolínovým kruhom, alebo imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, alebo tiež dve olefínové dvojité väzby uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom, pričom v R zahrnuté skupiny fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl- ako aj benzo-, tieno-, pyrido- a diazino- kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, alkoxy-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 -azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1 piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetylsulfonyl-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-metyl-1 H-indol-3yl-, 1 -formyl-1 /7-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4-imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1/-/-indazol-3-yl-, 1 -metyl-1 /-/-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tién-3yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-,

-3pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenyalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dilakylamino-, nitro-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl-, pričom substitenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R² znamená atóm vodíka alebo Ci-C3alkylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu [1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl- alebo alkylamínovú skupinu alebo skupinu vzorca II 'f (H) r-^N\₂/^R‘ pričom R³ znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok, Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, voliteľne skupinou 1-metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný piperidinylový zvyšok, zvyšok 1-metyl-4piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzo[b]furanyl-, skupinu

1,2,4-triazol-1 -yl-, alebo 1 H-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1 -piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1 -piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, ktorý môže byť v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo Nalkylfenylamino-, substituovaný skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1 -yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -4- piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, Ä/-(C-|-C3alkyl)-/V(1 *-CrC3alkyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amínovým alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môžu byť v α-polohe substituované skupinou amino-, skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'] bipi pe rid i nyl-1 '-yl}-acetyl}amino}-, hore uvedené alkylové a alkenylové skupiny, ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, a môžu byť rozvetvené alebo nerózvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne.

Vynález sa týka racemátov, ak uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I majú iba jeden chirálny prvok. Vynález ďalej zahŕňa aj jednotlivé diastereomérne páry antipódov alebo ich zmesi, ak sa v uvedených zlúčeninách nachádza viac ako jeden chirálny prvok; vynález ďalej zahŕňa aj jednotlivé opticky aktívne enantioméry, z ktorých pozostávajú racemáty.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré sú založené na ich selektívnom CGRP-antagonistickom pôsobení. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, použitia uvedených farmaceutických prostriedkov a ich prípravy.

Výhodné zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza- heterokruh, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka môžu obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny,

-5na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl- alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom, alebo môže byť kondenzovaná s voliteľne metylovou skupinou na dusíkovom atóme substituovanou 2(1/7)-oxochinolínovou skupinou, alebo dve olefínové dvojité väzby hore uvedených nenasýtených heterocyklov môžu byť tiež kondenzované s benzénovým kruhom, pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazinokondenzované heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovom skelekte mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, alkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, kyano- alebo trifluórmetoxy-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl- alebo 2-naftyl-, pričom tieto aromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, metylamino- alebo etylamino-, skupinu [1,4'jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu vzorca II

T' <

_r3/ⁿ\_z/^r (II) pričom R³ znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

-6R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-l-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzofb]furanyl-, skupinu 1,2,4-triazol-1-yl-, alebo 1 /7-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-fenylmetyl-1-piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, ktorý môže byť v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo Nalkylfenylamino-, substituovaný skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metylhexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-metyl-l-píperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dimetylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-metyl4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(T-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môžu byť v α-polohe substituované skupinou amino-, skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'jbipiperid inyl-1 -ylj-acetyljamino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové ' časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých

R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triaza- heterokruh, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka,

-7v susedstve atómu dusíka obsahujú karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť substituované naviac skupinou fenyl-, a olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým alebo chinolínovým kruhom, alebo môže byť kondenzovaná s voliteľne na dusíkovom atóme metylovou skupinou substituovanou 2(1H)-oxochinolínovou skupinou, alebo dve olefínové dvojité väzby hore uvedených nenasýtených heterocyklov môžu byť tiež kondenzované s benzénovým kruhom, a pričom v R obsiahnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovom skelete mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami metyl-, metoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, kyano- alebo trifluórmetoxy-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, výhodne sú ale nesubstituované alebo mono substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu,

R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami metyl-, metoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu metylamino-, skupinu [1.4'jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu vzorca II

(H) pričom R³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

R⁴ znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu C-i-Csalkoxy-, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzo[b]furanyl-, skupinu

1,2,4-triazol-l-yl-, alebo 1/7-indolyl-2-ovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-fenylmetyl-1piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, ktorý je v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-,2- pyridinyl-,. fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo N-metylfenylamino-, substituovaný skupinou dimetylamino-, voliteľne substituovanou skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepín-1-yl, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4(metylsulfonyl)-l -piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1 -piperazinyl-, (2-dimetylaminoetyl)-1 -piperazinyl-, 1 -metyl-4-piperidinyl- alebo skupinou 1-piperidinyl- 1-piperidinylový zvyšok alebo 1-piperazinylový zvyšok, substituovaný 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, /V-metyl-/V(T-rnetyl-IM'Jbipiperidinyl-l-yQamínovou skupinou alebo 4-(1piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, alebo v α-polohe je substituovaný skupinou amino-, skupinou terc-butoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 -yl}-acetyl}amino}-, alebo v polohe ω je substituovaný skupinou amino-, fenyl-, fenylmetoxykarbonylamino- a v polohe a skupinou amino-, skupinou terc-butoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 -yl}-acetyl}amino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Najvýhodnejšie zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolín-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2/-/2-oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-dihydro2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepín

-93-yl-, 1,3-dihydro-5-metyl-2_I4(2H_/5H)-dioxoimidazo[4_I5-c]chinolín-3-yl-, 5,7-dihydro6-oxo-1,3-dibenzodiazepín-5-yl alebo 1,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl, pričom uvedené bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom skelete monosubstituované skupinou metoxy-, a R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu metylamino-, skupinu [1,4'jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu

(II) pričom R³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

R⁴ znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu Ci-C4alkoxy-, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4piperidinyloxy-, skupinu 2-pyridinylamino-, skupinu benzo[b]furán-2-yl-, skupinu 1,2,4-triazol-1 -yl-, alebo 1/-/-indol-2-ylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-metyl-1-piperazinyl- alebo 4-fenylmetyl-1piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, výhodne s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorý je v polohe ω substituovaný skupinou amino-, 2- pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-metylfenylamino-, substituovaný skupinou dimetylamino-, voliteľne substituovanou skupinou fenyl-, 4-pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metylhexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1 -piperazinyl-, 1 metyl-4-piperidinyl- alebo 1-piperidinyl- skupinou substituovaný 1piperidinylový alebo 1-piperazinylový zvyšok, substituovaný 4-metyl-1piperazinylovou skupinou, A/-mety1-/\/-(1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)

-10amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, alebo v polohe ω je substituovaný skupinou amino-, fenyl- alebo fenylmetoxykarbonylamino- a v polohe a skupinou amino-, skupinou tercbutoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'jbipipericlinyl-ľ-yl}acetyljamino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Ako najvýhodnejšie z uvedených zlúčenín sú napríklad uviesť:

(1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)metylamino]-1{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4^,]bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}metylamino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-

1,4-butándión, (3) (R,S)-2-[(acetyl)metylamino]-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-

1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (4) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1,4-butándión, (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-{[4-(dimetylamino)-1-oxobutyl]amino}-1,4-butándión, (6) (/?,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2/7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (7) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-{{{1 ’-metyl-[1,4'Jbipiperid inyl-4-yl}karbonyl}amino}-1,4-butándión, (8) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[5-metyl-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 Himidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-

1,4-butándión, (10) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[5,7-dihydro-6(6/-/)-oxodibenzo[d,f]- [1,3]diazepín-5-yl]-1 -piperid inyl}-2-{[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (11) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,3-dihydro-2(2/7)-oxo-4-fenyl-1imidazolyl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (12) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-(1,3-dihydro-2(2/7)-oxo-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (13) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[í,4-dihydro-5(5/-/)-oxo-3-fenyl-[1,2,4]triazol-1 -yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[7-metoxy-2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4butándión, (15) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-bután- 12- dión, (16) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1- yl]-1 -pi perid i ny l}-2-([(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión,

I (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-{4[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid i nyl}-1,4-butándión, (18) (f?,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2H)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

1.3- benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-1- {4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-ylJkarbonylJamino}-

1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (22) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-

1.4- butándión, (23) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]- acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[(1-metyl-4-piperidinyl)oxy]karbonyl}amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-

1,4-butándión, (25) (F?,S)-2-(acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-1,4-butándión, (26) (f?,S)-4-(4-amino-3₎5-dichlórfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-1{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (27) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperid inyl}-1,4-butándión, (28) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-

1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-{[1,4’]bipiperidinyl-1’-yl}etyl}sulfonyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-

1,4-butándión, (30) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-yl}acetyl}amino}-2metyl-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4butándión, (31) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-2-(fenoxyacetylamino)-1,4-butándión, (32) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-chlórfenoxy-acetylamino)-1-{4-[2(2/-/)-oxo1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (33) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-hydroxyfenoxy-acetylamino)-1-{4[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (34) (R, S)-4-(4-arnino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-brómfenoxy-acetylamino)-1-(4-(2(2/-/)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-kyanofenoxy-acetylamino)-1-(4-(2(2/7)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(benzo[b]furán-2-karbonylamino)-1-{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(1,2,4-triazol-1 -karbonylarriino)-1 -{4[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (38) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(1/7-indol-2-karbonylamino)-1-{4-[2(2/7)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(fenylaminoacetylamino)-1-(4-[2(2/7)-oxo-

1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (40) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(/\/-metyl-fenylamino)acetylamino]-1-{4[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(A/-metyl-4-chlórfenylamino)-acetylamino]1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (42) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-({[4-(1-métyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperid inyl}-1,4-butándión, (43) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2-pyridinylacetylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-

1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (44) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2-pyridinylanninokarbonylamino)-1-{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-morfolinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-

1,4-butándión, (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-

1,4-butándión, (47) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(1-metyletyl)-1-piperazin.yl]-1piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(hexahydro-4-metyl-1/-/-1,4-diazepín-

1-yl))-1-piperid inyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (49) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(metylsulfonyl)-1-piperazinyl]-1- . piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3yl]-1 -pi perid i nyl}-1,4-butándión, (50) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(3-dimetylaminopropyl)-1- pi perazi nyl]-1 -piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2A7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}-1,4-butándión, (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1-oxo-3-fenylpropyl)amino]-1-{4-[2(2H)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (52) (ŕ?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-{[1,4']bipiperidinyl-1 *-yl}-1 -oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-

1,4-butándión, (53) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{A/-metyl-/\/-{1^,-metyl-[1,4^,]bipiperidinyl-4yl}amino}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-

-piperidinyl}-1,4-butándión, (54) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinyl]-1acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1piperidinyl]-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (56) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[4-(4-metylpiperazinyl)benzoylamino]-1{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (57) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[4-(4-fenylmetyl-1-piperazinyl)benzoylamino]-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4butándión, (58) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)-1oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (59) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-(2-amino-1-oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (60) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-[4-(dimetylamino)-1 -piperidinyl]-1 oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (61) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-

-oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamíno)hexyl]amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl }-1,4-butándión, (62) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1- pi perid iny Ijetyljsu Ifonyljami no}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-[4-(4-metyl-1-piperidinyl)-1piperazinyl]etyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (64) 2-{[6-amino-2-{{{[1,4'] bipiperid inyl-1 '-yl}acetyl}amino}-1 -oxo-hexyl]amino}-4-(4amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (65) 4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[3-(3,5-dibróm-4-hydroxy-fenyl)-2-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)-1 -oxopropyl]amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino}-4-(4-amino-3,5dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperid i nyl}-1,4-butándión, (67) (/?,S)-3-{{{[1,4'lbipiperidinyl-l '-yl}acetyl}amino}-4-(4-amino-3,5-dibróm-4hydroxyfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl }-1,4-butándión, (68) (/?,S)-4-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-3-{{[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-

1,4-butándión,

I (69) (/?,S)-4-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1-{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl }-1,4-butándión, a ich soli.

Osobitne pozoruhodnou podskupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých

R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza alebo S,S-dioxido-tiadiaza heterokruh, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka, v susedstve atómu dusíka môžu obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na atóme dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch atómoch uhlíka môžu byť substituované skupinou alkyl-, fenyl-, fenylmetyl-, naftyl-, bifenylyl-.pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolýl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým, 1,3oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, N-metylpyrolovým alebo chinolínovým kruhom, alebo môže byť kondenzovaná s voliteľne na dusíkovom atóme alkylovou skupinou substituovaným 2(1/-/)oxochinolínovým kruhom, alebo s imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovýrn kruhom, alebo tiež dve olefínové dvojité väzby hore uvedených nenasýtených heterocyklov môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom, pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, furylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-oxazolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové, 1-metylpyrazolylové, imidazolylové alebo 1-metyl-19pyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, tieno-, pyrido- a diazino- kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovom skelete mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, alkoxy-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylamino-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, (1pi pe rid i nyl )ka rbonyl-, (hexahydro-1 -azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1 piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetylsulfonyl-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1 H-indol-3-yl-, 1-metyl-1 H-indol-3yl-, 1 -formyl-1 /-/-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4-imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1 H-indazol-3-yl-, 1-metyl-1 H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tién-3yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-, pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenyalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dilakylamino-, nitro-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl-, pričom substitenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R² znamená atóm vodíka, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu [1,4']bipiperídinyl-1 ’-yl- alebo alkylamínovú skupinu alebo skupinu

(II)

-20pričom R³ znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok,

Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino, voliteľne skupinou 1-metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný piperidinylový zvyšok, skupinu 1metyl-4-piperidinyloxy-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až štyrmi atómami uhlíka, ktorý môže byť v polohe ω substituovaný skupinou dialkylamino-, piperidinylovým zvyškom voliteľne substituovaným skupinou dimetylamino-, 4-metyl-1-piperazinyl-, alebo piperidinyl-, alebo skupinou 4metyl-1-piperazinyl-, pričom pokiaľ sa neuvádza inak, hore uvedené alkylové a alkenylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť v podstate známymi spôsobmi. Na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I sa osvedčili najmä ďalej uvedené spôsoby.

a) Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ a A² sú určené na začiatku s výnimkou, že voliteľne môžu mať aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou, sa uskutoční reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III

(Hl) v ktorom A^1a a A^2a majú rovnaký význam ako hore uvedené A¹ a A² s výnimkou, že voliteľne majú aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou a R¹ a R² sú určené rovnako ako sa uvádza hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

(iv)

-21 v ktorom R má rovnaký význam ako sa uvádza hore.

Reakcia sa výhodne uskutoční spôsobmi, ktoré sú známe v oblasti peptidovej chémie (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2) pričom sa napríklad použije karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, O-(1/-/-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N’-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (HBTU), alebo O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium-tetrafluórborát (TBTU) alebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Prídavkom 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3-hydroxy-4oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazínu (HOObt) možno podľa potreby ďalej potlačiť prípadnú racemizáciu, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reakčných zložiek a prísad v prostredí rozpúšťadiel ako sú dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), /V-metylpyrolidón (NMP) alebo v prostredí ich zmesí a pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +25 °C. Ak sa vyžaduje prítomnosť pomocnej zásady, výhodnou pomocnou zásadou bude N-etyldiizopropylamín (DIEA) (Hiinigova-zásada).

Ďalší spôsob uskutočnenia syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I je takzvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín; z kopulovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej sa získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii v prostredí hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 až +25 °C, výhodne medzi 0 až +25 °C.

b) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ a A² sú určené hore s výnimkou že majú aminoskupinu voliteľne substituovanú alkylovou skupinou.

Reakcia sa uskutoční viazaním zlúčeniny všeobecného vzorca V

v ktorom A^1a a A^2a sú určené hore s výnimkou, že majú amino-skupinu voliteľne substituovanú alkylovou skupinou, R¹ a R² sú určené hore a Nu znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinú fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy- voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómom chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo nitro-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu 1H-imidazol-1-yl-, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 1/7-pyrazol-1-yl-, 1/7-1,2,4-triazol-l-yl-, 1/7-1,2,3-triazol-1-yl- alebo 1/7-

1,2,3,4-tetrazol-1-yl-, skupinu vinyl-, propargyl-, ρ-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, trichlórfenyl-, pentachlórfenyl-, pentafluórfenyl-, pyranyl- alebo pyridinyl-, skupinu dimetylaminyloxy-, 2(1 Z7)-oxopyridín-1 -yloxy-, 2,5-dioxopyrolidín-l-yloxy-, ftalimidyloxy-, 1/7-benzotriazol-1-yloxy- alebo azidovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV cv) v ktorom R je určené hore.

Premena sa uskutoční vo vhodných podmienkach podľa Shottena-Baumanna alebo podľa Einhorna, to znamená, že sa reakčné zložky nechajú reagovať v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady pri teplotách v rozmedzí od -50 do +.120 °C, výhodne medzi -10 až +30 °C a voliteľne v prítomnosti rozpúšťadiel. Výhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan vápenatý, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, /V-etyl-diizopropylamín, A/-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diaza-23bicyklo[2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én, ako rozpúšťadlo napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, /V-metylpyrolidón alebo ich zmesi; ak sa ako pomocná zásada použije hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo do reakčnej zmesi použiť vodu.

c) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu II

(H) pričom R³ je určené hore, R⁴ znamená benzo[b]furanylovú alebo 1 H-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1 -piperazinylalebo 4-arylalkyl-1 -piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, substituovaná skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin -1-yl, 4-metyl-1piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, A/-metyl-A/-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, a nezávisle od uvedeného môže byť v α-polohe substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'jbipiperidinyl-1 '-yl}-acetyl}amino}-, a Z znamená karbonylovú skupinu;

reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI

(VI)

-24v ktorom R⁴' znamená benzo[b]furanylovú alebo IH-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1 piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonyl-amino-, substituované skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro1/-/-1,4-diazepín -1-yl,, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinyloyou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4metyl-1-piperazinylovou skupinou, A/-metyl-/V-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, a nezávisle od uvedeného môže byť v α-polohe substituovaná skupinou tercalkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 '-ylj-acetyljamino}-, s amínom všeobecného vzorca VII

(Vil) v ktorom jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená atóm vodíka a druhý zvyšok je

(VIII) pričom R, R¹, R² a R³ sú určené hore.

Premena sa výhodne uskutoční postupmi, známymi z oblasti chémie peptidov (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2), pričom sa použije napríklad karbodiimid ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, O-ÍIH-benzotriazol-l-ylj-N.N-N'.N'-tetramethyluróniumhexafluórfosfát (HBTU) alebo O-(1/-/-benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethylurónium-tetrafluórborát (TBTU) alebo 1/-/-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BÓP). Pridaním 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazínu (HOObt) možno podľa potreby

-25naviac potlačiť prípadnú racemizáciu, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reaktantov a prostredí rozpúšťadiel ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), A/-metylpyrolidón (NMP) alebo ich zmesí pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +25 °C. Ak treba, možno naviac výhodne použiť ako pomocnú zásadu /V-etyl-diizopropylamín (DIEA) (Hunigova zásada).

Ako ďalší spôsob uskutočnenia reakcie syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I možno použiť tak zvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín, sa z kopulovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI a z monoizobutylesteru kyseliny uhličitej získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 a +25 °C, výhodne medzi 0 a +25 °C.

d) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca II

(II) pričom R³ je určené hore, R⁴ znamená benzo[b]furanylovú alebo 1 /-/-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1 -piperazinylalebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, alebo fenylmetoxykarbonylamino-, substituované skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo

-261-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, N-metyl-/\/-(ľmetyl-fM'jbipiperidinyl-l-ylJamínovou skupinou alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 piperidinylovou skupinou, a nezávisle od uvedeného môže byť v a-polohe substituovaná skupinou terc-alkoxy-karbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'] bipiperid inyl-1 '-yl}-acetyl}amino}-, a Z znamená karbonylovú skupinu;

reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX (IX) v ktorom Nu znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy- voliteľne mono-, dialebo tri- substituované atómom chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo nitro-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu 1/-/-imidazol-1-yl-, voliteľne v uhlíkovom skelete substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu 1 H-pyrazol-1 -yl-, 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl-, 1 H-1,2,3-triazol-1 -ylalebo 1 H-1,2,3,4-tetrazol-1 -yl-, skupinu vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4dinitrofenyl-, trichlórfenyl-, pentachlórfenyl-, pentafluórfenyl-, pyranyl- alebo pyridinyl-, skupinu dimetylaminyloxy-, 2(1H)-oxopyridín-1-yloxy-, 2,5-dioxopyrolidín1-yloxy-, ftalimidyloxy-, 1/7-benzotriazol-1-yloxy- alebo azidovú skupinu, a R⁴' znamená benzo[b]furanylovú alebo 1/-/-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1 -piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, alebo fenylmetoxykarbonylamino-, substituované skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro1 H-1,4-diazepin -1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulforiyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl1 -piperazinylovou skupinou, A/-metyl-N-(ľ-metyl-[1,4'] bipi pe rid i nyl-1 -yl)amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, a nezávisle od

-27 uvedeného môže byť v α-polohe substituovaná skupinou ŕerc-alkoxykarbonylaminoalebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1^,-yl}-acetyl}amino}-, s amínom všeobecného vzorca VII

i (VII) v ktorom R, R¹ a R² sú určené rovnako ako sa uvádza hore, jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca VIII

R

(VIII) v ktorom R³ znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok.

Premena sa uskutoční vo vhodných podmienkach podľa Shottena-Baumanna alebo podľa Einhorna, to znamená, že sa reakčné zložky v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady nechajú reagovať pri teplotách v rozmedzí od -50 do +120 °C, výhodne medzi -10 až +30 °C a voliteľne v prítomnosti rozpúšťadiel. Výhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan vápenatý, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, A/-etyl-diizopropylamín, /\/-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én, ako rozpúšťadlo napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, A/-metylpyrolidón alebo ich zmesi; äk sa ako pomocná zásada použije hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo použiť vodu.

e) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý voliteľne aminoskupinu substituovanú alkylovou skupinou, acidolýzou zlúčenín všeobecného vzorca X

(X) v ktorom jeden zo zvyškov A^1c a A^2c znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca

XI (XI) pričom R⁵ znamená terc-alkylovú skupinu a R, R¹, R² a R³ sú úrčené rovnako ako sa uvádza hore.

Výhodná je acidolýza kyselinou trifluóroctovou, pričom sa uskutoční s alebo bez inertného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu a výhodne v neprítomnosti vody. Na reakciu sú vhodné teploty v rozmedzí od 0 °C po teplotu miestnosti. Osvedčila sa tiež acidolýza zlúčenín všeobecného vzorca X metanolovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri teplote varu pod spätným chladičom, pričom nemožno vylúčiť aj napadnutie karboxamidových a esterových funkčných skupín a preto sa spravidla volí variant s kyselinou trifluóroctovou.

f) Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A², znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II (II) v ktorom R³ je určené hore, Z je karbonylová skupina a R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, 1 -piperidinylový zvyšok voliteľne substituovaný skupinou 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperdinylovou skupinou, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy-, pyridinylamino- alebo 1,2,4-triazol-l-yl, premenou amínu všeobecného vzorca VII

i (VII) i

v ktorom jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená vodíkový atóm a druhý zvyšok vzorca

VIII (VIII) v ktorom R, R¹, R² a R³ sú určené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

H-R^4f (XII) v ktorom R^4f znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl- alebo piperidinylsubstituovaný 1 -piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino- alebo skupinu 1,2,4-triazol-1 -yl, a s derivátom kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XIII

(XHI) v ktorom

X¹ a X² môžu byť rovnaké alebo rozdielne nukleofúgne skupiny, výhodne skupina /-/-imidazol-1 -yl, 1/-/-1,2,4-triazol-1-yl, trichlórmetoxy-, 2,5-dioxopyrolidín-1-yloxy alebo môžu tiež znamenať atóm chlóru.

Uvedené, v podstate dvojstupňové reakcie možno spravidla uskutočniť v jednej operácii a preto výhodne tak, že v prvom stupni sa nechá reagovať jedna z reakčných zložiek XII alebo VII s ekvimolovým množstvom derivátu kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XIII vo vhodnom rozpúšťadle pri nižšej teplote, následne sa pridá najmenej ekvimolové množstvo druhej zložky zo zložiek VII alebo XII a premena sa ukončí pri vyššej teplote. Ak reakčnou zložkou všeobecného vzorca XII

-30je alkohol, reakciu možno urýchliť katalytickým množstvom príslušného alkoholátu alebo nátriumimidazolu, ak zlúčenina všeobecného vzorca VII je ale primárny amín, spravidla sa pracuje bez katalyzátora. Premena s bis-(trichlórmetyl)-karbonátom sa výhodne uskutoční v prítomnosti najmenej 2 ekvivalentov (vzťahované na bis(trichlórmetyl)-karbonát) terciárnej zásady, napríklad trietylamínu, N-etyl-diizopropylamínu, pyridínu, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu, 1,4-diazobicyklo[2,2,2]oktánu alebo l.e-diazabicyklofSAOjundec-J-énu. Ako rozpúšťadlo, ktoré nemá obsahovať vodu, možno použiť napríklad tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylacetamid, A/-metyl-2-pyrolidón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón alebo acetonitril; pri použití bis-(trichlórmetyl)-karbonátu ako karbonylovej reakčnej zložky budú výhodné bezvodé chlórované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, 1,2-dichlóretánu alebo trichlóretylén. Vhodné reakčné teploty pre prvý stupeň reakcie sú medzi -30 a +25 °C, výhodne medzi -5 a +10 °C, pre druhý reakčný stupeň medzi +15 a teplotou varu použitého rozpúšťadla, výhodne medzi +20 a +70 °C (pozri tiež: Staab H. A. a Rohr W., Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden, Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, diel V, strany 53 až 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse 1967; Majer P. a Randad R. S., J. Org. Chem. 59, 1937 až 1938 (1994); Takeda K., Akagi A., Saiki A., Sukahara T. a Ogura H., Tetrahedron Letters 24(42), 4569 až 4572 (1983); Turconi M., Nicola M., Maiocchi L., Micheleti R., Giraldo E. a Dometti A., J. Med. Chem. 33, 2101 až 2108, 2106 a nasledujúce (1990)).

g) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XIV

I (XIV) z^R pričom Z znamená karbonylovú skupinu a R⁴ znamená skupinu amino-, alkylaminoalebo dialkylamino- alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1piperazinyl- alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1 -piperidinylový zvyšok, premenou amínu všeobecného vzorca VI ľ

(Vlľ) v ktorom jeden z dvoch zvyškov A^1d a A^2d znamená atóm vodíka a druhý skupinu amino a R a R¹ sú určené rovnako ako hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIľ

HR⁴' (XI ľ) v ktorom R⁴' znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- alebo skupinou piperidinyl substituovaný piperidinylový zvyšok, a s derivátom kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XV

(XV) v ktorom X³ znamená skupinu fenoxy-, ak X⁴ je (1/-/)-1,2,3,4-tetrazol-1-ylový zvyšok; X³ znamená skupinu 4-nitrofenoxy-, ak X⁴ je skupina 4-nitrofenoxy- a X³ znamená atóm chlóru, ak X⁴ je skupina 2,4,5-triazochlórfenoxy-.

Premeny sú v podstate dvojstupňové za vzniku prechodného uretánového medziproduktu, ktorý možno izolovať. Premeny možno ale uskutočniť tiež ako jednostupňové v jednej operácii a preto výhodne tak, že v prvom stupni sa nechá reagovať jedna z reakčných zložiek XIľ alebo Vlľ s ekvimolovým množstvom derivátu kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle pri nižšej teplote, následne sa pridá najmenej ekvimolové množstvo druhej zložky zo zložiek Vlľ alebo Xlľ a premena sa ukončí pri vyššej teplote. Premena sa výhodne uskutoční v bezvodom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetylformamide, dímetylacetamide, /V-metyl-2-pyrolidóne, 1,3-dimetyl-2imidazolidinóne, acetonitrile alebo v bezvodom chlórovanom uhľovodíku, napríklad v dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo v trichlóretyléne. Vhodné reakčné teploty pre prvý stupeň reakcie sú medzi -15 a +40 °C, výhodne medzi -10 a +25 °C, pre druhý

-32reakčný stupeň medzi +20 a teplotou varu použitého rozpúšťadla, výhodne medzi +20 a +100 °C (pozri tiež: Adamiak R.W. a Stawinski J., Tetrahedron Letters 22, 1935 až 1936 (1977); Lipkowski A. W., Tam S. W. a Portoghese P. S., J. Med. Chem. 29, 1222 až 1225 (1986); Izdebski J. a Pawlak D., Synthesis 1989, strany 423 až 425).

h) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XIV (XIV) v ktorom Z znamená sulfonylovú skupinu a R⁴ znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4metyl-1-piperazinyl- alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1-piperidinylový zvyšok, premenou zlúčeniny všeobecného vzorca Vil

2e (VI ľ)

A^le Ó v ktorom jeden z dvoch zvyškov A^1e a A^2e znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XVI

•Nu' (XVI) v ktorom R a R¹ sú určené rovnako ako sa uvádza hore, Z znamená sulfonylovú skupinu a Nu' znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkyl- alebo arylsulfonyloxy- alebo alkoxyskupinu, vždy s až 10 atómami uhlíka, napríklad skupinu metoxy- alebo etoxy-, alebo voliteľne atómom chlóru alebo atómom brómu, skupinou metyl-, skupinou nitroalebo skupinou hydroxy- mono-, di- alebo trisubstituovanú skupinu fenoxy- alebo naftoxy-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

-33s amínom všeobecného vzorca XI ľ

H - R⁴' (Xlľ) v ktorom R⁴' znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl- alebo skupinou piperidinyl substituovaný piperidinylový zvyšok.

Ak vo všeobecnom vzorci XVI Nu' znamená atóm halogénu, skupinu alkylalebo arylsulfonyloxy, potom sa premena uskutoční v podmienkach podľa Schottena-Baumanna alebo podľa Einhorna, to znamená^ že sa reakčné zložky v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady nechajú reagovať pri teplotách v rozmedzí od -50 do +120 °C, výhodne medzi -10 až +100 °C a voliteľne v prítomnosti rozpúšťadiel. Výhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamin, /V-etyl-diizopropylamín, /V-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán alebo l.e-diazabicyklofSAOjundec-ľ-én, ako rozpúšťadlo napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetyl-acetamid, /V-metylpyrolidón alebo ich zmesi; ak sa ako pomocná zásada použije hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo do reakčnej zmesi použiť vodu.

Ako nukleofúgna skupina Nu' v zlúčeninách všeobecného vzorca XVI je výhodná skupina 2-hydroxyfenoxy-, ako rozpúšťadlo na premenu s amínom všeobecného vzorca Xlľ je výhodný vriaci dioxán.

Medziprodukty premeny sú neizolovateľné azasulfény čiastkovej štruktúry XVII ^N<_s<° (XVII)

II o

i) Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II (II) pričom R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro1 H-1,4-diazepín-1 -yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, 1-alkyl-4-píperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl1-piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)aminoalebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, a v α-polohe môže byť substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'Jbipiperidinyl-1 -yl}-acetyl}amino}-, premenou dialkylamínu, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidi nylalebo skupinou piperidinyl- substituovaný, vždy v polohe 1 nesubstituovaný piperidín alebo piperazín, 4-metyl-1-piperazin, A/-metyl-A/-(ľ-metyl-[1,4'jbipiperidinyl-1 -yl)amín alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-piperidín so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII

2i

R' (XVIII)

v ktorom jeden zo zvyškov A¹' a A²' znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XIX (XIX)

-35pričom R, R¹, R² a R³ a Z sú určené rovnako ako sa uvádza hore, R⁴' znamená jeden až sedem člennú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá v môže byť polohe a substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}- a Nu znamená vymeniteľnú skupinu v polohe ω, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy- voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómom chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo nitro-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne.

Premena sa uskutoční s použitím alebo bez použitia pomocných zásad pri teplotách medzi 0 °C a +140 °C, výhodne medzi +20 °C a +100 °C, a výhodne v prítomnosti rozpúšťadiel. Vhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan vápenatý, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, /V-etyl-diizopropylamín, /V-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én, ako rozpúšťadlo napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, výhodne ale dipolárne, aprótne rozpúšťadlo napríklad acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón alebo ich zmesi; ak sa ako pomocná zásada použije hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo do reakčnej zmesi použiť vodu. Zvýšenie reaktívnosti skupiny X východiskových látok všeobecného vzorca V možno v reakčnej zmesi dosiahnuť prídavkom organického alebo výhodne anorganického jodidu, napríklad jodidu sodného alebo draselného.

j) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A² znamená atóm vodíka a A¹ skupinu amino voliteľne substituovanú alkylovou skupinou, alebo skupinu [1,4'jbipiperid inyl-1 'yl, premenou zlúčenín všeobecného vzorca XX alebo XX'

(XX) (XX') v ktorých R, R¹ a R² sú určené hore, s amoniakom, alkylamínom alebo [1,4']bipiperidinylom.

Premena sa spravidla uskutoční v miernych reakčných podmienkach a bez prídavku katalyzátorov. Celkom všeobecne sa premena môže uskutočniť pri teplotách medzi -10 °C a +150 °C, výhodne medzi +15 °C a +35 °C, pri tlaku od normálneho po približne 30 MPa (300 barov) a bez alebo s prítomnosťou ďalšieho rozpúšťadla. Ako prípadné ďalšie rozpúšťadlo sú výhodné alkoholy ako je metanol alebo etanol, a éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán. Pokiaľ sa vyžaduje prítomnosť katalyzátora, vhodné sú zásadité a kyslé katalyzátory. Výhodné zásadité katalyzátory zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov alebo alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, alkoholáty alkalických kovov napríklad nátriumetanolát alebo káliummetanolát, ako aj benzyltrimetylamóniumhydroxid (Tritón B); z kyslých katalyzátorov je to najmä ľadová kyselina octová.

k) Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II _r3/N\_z/r⁴ (H) pričom R³ je rovnako určené ako hore, R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a skupinu {{{[1,4'jbi-37piperidinyl-1’-yl}-acetyl}amino}- a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -a Iky l-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, /V-metyl-/V-(ť-metyl[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovou skupinou,

Z znamená karbonylovú skupinu, reakciou kyseliny [1,4']bipiperidinyl-1'-octovej s amínom všeobecného vzorca XXI

R' (XXI) v ktorom jeden zo zvyškov A^1k a A^2k znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu všeobecného vzorca XXII (XXII) pričom R, R¹ a R² sú určené rovnako ako sa uvádza hore a R^4k znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a aminoskupinu a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkylhexahydro-1 H-1,4-diazepín-1 -yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, /V-metyl-/V-(ľ-metyl-[1,4^,]bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou,

Z znamená karbonylovú skupinu.

-38Premena sa výhodne uskutoční spôsobmi, ktoré sú známe v oblasti peptidovej chémie (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2) pričom sa napríklad použije karbodiimid ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3dimetylaminopropyl)-karbodiimid, O-CIH-benzotriazol-l-ylj-N.N.N'.N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), alebo O-ÍIH-benzotriazol-l-ylj-N.N.N'.N'-tetrametyluróniumtetrafluórborát (TBTU) alebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Prídavkom 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazínu (HOObt) možno podľa potreby ďalej potlačiť prípadnú racemizáciu, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reakčných zložiek a prísad v prostredí rozpúšťadiel ako sú dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrolidón (NMP) alebo v prostredí ich zmesí a pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +25 °C. Ak sa vyžaduje prítomnosť pomocnej zásady, výhodnou pomocnou zásadou bude /V-etyl-diizopropylamín (DIEA) (Hunigova-zásada).

Ďalší spôsob uskutočnenia syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I je tak zvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Prínciples of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je najmä zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín; z kopulovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej sa získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 °C a +25 °C, výhodne medzi 0 °C a +25 °C.

I) Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II (II)

Z'

-39pričom R³ a Z sú rovnako určené ako hore, R⁴ znamená 1,2-etylénovú skupinu, ktorá je v polohe ω substituovaná skupinou amino-, [1,4']bi-piperidinyl-1 -yl-, fenylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, skupinou dialkyl-amino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(al kylsu Ifonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovou skupinou, /V-metyl-A/-( 1 '-metyl-[1,4'Jbipiperid inyl-1 -yl)amínovou skupinou alebo 4-(1 -piperidiny!-metyl)-1 -piperidinylovou skupinou, premenou zlúčenín všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) v ktorom R, R¹ a R² sú určené rovnako ako sa uvádza hore a jeden zo zvyškov A¹¹ a A²¹ znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu všeobecného vzorca XXIV

-I(XXIV) pričom R³ a Z sú určené hore, a s amoniakom, fenylamínom alebo A/-alkylfenylamínom alebo s [1,4'jbipiperidinylom, dialkylamínom, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidínom alebo piperazínom, s 1-metylpiperazínom, /V-metyl-/V-(1’-metyl-[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amínom alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidínom.

Premena sa spravidla uskutoční v miernych reakčných podmienkach a bez prídavku katalyzátorov. Celkom všeobecne sa premena môže uskutočniť pri teplotách medzi -10 °C a +150 °C, výhodne medzi +15 °C a +35 °C, pri tlaku od normálneho po približne 30 MPa (300 barov) a bez alebo s prítomnosťou ďalšieho rozpúšťadla. Ako prípadné ďalšie rozpúšťadlo sú výhodné alkoholy ako je metanol

-40alebo etanol, a éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán. Pokiaľ sa vyžaduje prítomnosť katalyzátora, vhodné sú zásadité a kyslé katalyzátory. Výhodné zásadité katalyzátory zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov alebo alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, alkoholáty alkalických kovov napríklad nátriumetanolát alebo káliummetanolát, ako aj benzyltrimetylamóniumhydroxid (Tritón B); z kyslých katalyzátorov je to najmä ľadová kyselina octová.

m) Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II

(H) pričom R³ a Z sú rovnako určené ako hore, R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá je v polohe a aminosubstituovaná a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo A/-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4alkyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepín-1 -yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, A/-metyl-/V-(1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1-piperidinylovou skupinou, acidolýzou zlúčenín všeobecného vzorca XXV

(XXV) v ktorom jeden zo zvyškov A^1m a A^2m znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XXVI

-41 /K /R^4m (^)

H z pričom R, R¹ a R² a Z sú určené hore, R^4m znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a ŕerc-alkoxykarbonylamínovú skupinu a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(aIkylsuIfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovou skupinou, /V-metyl-A/-(ľ-metyl[1,4’]bipiperidinyl-1-yl)amínovou skupinou alebo 4-(1-piperidinyl-metyl)-1-piperidinylovou skupinou.

Acidolýza sa výhodne uskutoční s kyselinou trifluóroctovou, pričom sa nepoužije alebo použije rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, a výhodne sa uskutoční v neprítomnosti vody. Na reakciu sú vhodné teploty v rozmedzí od -50 °C do +90 °C, výhodne od 0 °C po teplotu miestnosti. Osvedčila sa tiež acidolýza zlúčenín všeobecného vzorca XXVI metanolovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri teplote varu pod spätným chladičom, pričom nemožno ale vylúčiť aj napadnutie karboxamidových a esterových funkčných skupín a preto sa spravidla volí variant s kyselinou trifluóroctovou.

n) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca II

(H) pričom R³ a Z sú určené rovnako ako sa uvádza hore, R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe a substituovaná skupinou amino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-ylJ-acetyl}amino}- a v polohe ω substituovaná voľnou aminoskupinou,

-42acidolýzou zlúčenín všeobecného vzorca XXVII

(XXVII) v ktorom jeden zo zvyškov A¹ⁿ a A²ⁿ znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XXVIII

H Z (XXVIII) pričom R, R¹ a R² a Z sú rovnako určené ako hore, R⁴ⁿ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a skupinu amino- alebo {{{[1,4']bipiperidinyl-1 '-yl}-acetyl}amino}- a v polohe ω je substituovaná skupinou fenylmetoxykarbonylamino-,

Acidolýza sa uskutoční s kyselinou bromovodíkovou v organických kyselinách ako je kyselina trifluóroctová, kyselina pivalová, kyselina izomaslová, izovalérová, výhodne v kyseline octovej, pri teplotách medzi 0 a 40 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti, výhodne v prítomnosti prísad ako je anizol, tioanizol, pentametylbenzén alebo dimetylsulfid.

Uvedené nové substituované piperidíny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I obsahujú najmenej jeden stred chirality. Ak je zvyšok R, A¹ alebo A² chirálny, potom môžu uvedené zlúčeniny jestvovať vo forme dvojíc diastereomérnych antipódových párov. Vynález zahŕňa jednotlivé izoméry ako aj ich zmesi.

Vzájomné delenie diastereomérov možno úspešne uskutočniť na základe ich rozdielnych fyzikálnochemických vlastností, napríklad frakčnou kryštalizáciou z prostredia vhodných rozpúšťadiel, vysokotlakovou kvapalinovou alebo stĺpcovou chromatografiou s použitím chirálnych, alebo výhodne achirálnych, stacionárnych fáz.

Delenie racemátov vyhovujúcich všeobecnému vzorcu I možno úspešne uskutočniť HPLC na vhodných chirálnych stacionárnych fázach (napríklad Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty, ktoré obsahujú jednu zásaditú alebo kyslú funkčnú

-43skupinu možno deliť cez ich diastreomérne, opticky aktívne soli, ktoré vznikajú pri premene s opticky aktívnou kyselinou, napríklad s (+) alebo (-) kyselinou vínnou, (+) alebo (-) kyselinou diacetylvínnou, (+) alebo (-) monometylesterom kyseliny vínnej alebo s (+) alebo (-) kyselinou gáforsulfónovou, prípadne s opticky aktívnou zásadou, napríklad s (R)-(+)-1-fenyletylamínom, (S)-(-)-1-fenyletylamínom alebo (S)-brucínom.

Racemát zlúčeniny všeobecného vzorca I sa nechá v prostredí rozpúšťadla zreagovať bežným spôsobom delenia izomérov s hore uvedenými opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami v ekvimolovom pomere a získané kryštalické, diastereomérne, opticky aktívne soli sa delia s využitím ich rozdielnej rozpustnosti. Túto premenu možno uskutočniť v akomkoľvek rozpúšťadle, pokiaľ sa v ňom racemáty dostatočne líšia svojou rozpustnosťou. Výhodne sa ako rozpúšťadlo použije metanol, etanol alebo ich zmesi, napríklad v pomere 50:50. Opticky aktívna soľ sa potom rozpustí vo vode, neutralizuje zásadou, napríklad uhličitanom sodným, uhličitanom draselným, hydroxidom sodným, hydroxidom draselným a tým sa získa zodpovedajúca voľná zlúčenina vo forme (+) alebo (-). Pokiaľ sa má získať iba (R)alebo (S)- enantiomér, alebo prípadne zmes dvoch opticky aktívnych diastereomémych zlúčenín všeobecného vzorca I, možno hore opísané spôsoby syntézy uskutočniť s príslušnou vhodnou (R)- alebo (S)- konfigurovanou reakčnou zložkou.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III možno pripraviť analogickým spôsobom, aký sa uvádza v literatúre, z opísaných a-amino-y-oxo-arénbutánových kyselín (pozri napríklad J. E. Nordlander, M. J. Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos a M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) prípadne z β -amino-y-oxo-arénbutánových kyselín (pozri napríklad: M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto a K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H. Khan a S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712 (1979); S. Ceriani a G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)), prípadne z ich derivátov. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pokiaľ nie sú známe z literatúry alebo pokiaľ nie sú na trhu, možno získať spôsobmi opísanými v WO 98/11128 a DE 199 52 146. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca V možno pripraviť bežným spôsobom derivatizáciou zlúčenín všeobecného vzorca III. Na syntézy potrebné východiskové deriváty

-44kyseliny uhličité všeobecného vzorca VI možno získať na trhu alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca VII a VIľ sú prístupné hore opísaným postupom v bode e). Deriváty kyseliny uhličitej vzorca IX sú alebo známe, alebo sa pripravia spôsobmi opísanými v literatúre z

I východiskových látok všeobecného vzorca VI. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca X možno získať z príslušných prekurzorov spôsobmi uvedenými hore v bodoch a) a b). Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XII a XIľ možno získať na trhu alebo pripraviť obdobne ako sa opisuje v literatúre. Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov XIII a XV sa tiež dodávajú alebo sú známe z literatúry. Potrebné východiskové zlúčeniny VII možno pripraviť z amínov všeobecného vzorca Vil alebo VIľ premenou so síranmi všeobecného vzorca XXI

Nu’ -SO₂-Nu (XXI) v ktorom Nu' je určené v bode h) a Nu je od Nu' rozdielne alebo môže byť rovnaké ako Nu'. Ako síran je výhodná cyklická zlúčenina XXII

(XXII) (pozri tiež: G. E. Dubois a R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45, 5371-5372 (1980)). Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII možno pripraviť z hore opísaných zlúčenín všeobecného vzorca VII prípadne Vlľ premenou, napríklad v prítomnosti trietylamínu, s predajnými zlúčeninami všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) v ktorom X je atóm halogénu, napríklad chlór, bróm alebo jód. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XX a XX' možno pripraviť spôsobom, ktorý sa opisuje v DE199 52 146, vznikajú ale tiež in situ z príslušných substituovaných

-45dipiperidídov kyseliny 4-aryl-oxobutánovej, ktoré majú v polohe 2 skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XXI a XXVII vyhovujú všeobecnému vzorcu I a možno ich pripraviť hore opísanými spôsobmi. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII možno ľahko pripraviť známym spôsobom, napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ alebo A² znamená voliteľne alkylsubstituovanú aminoskupinu, premenou s vhodným chloridom alebo bromidom kyseliny. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XXV možno rovnako ľahko pripraviť známym spôsobom zo zlúčenín všeobecného vzorca I premenou s vhodnou substituovanou, bežne dodávanou, alebo ľahko pripraviteľnou kyselinou uhličitou prípadne s jej derivátmi v podmienkach, opísaných v postupoch c) alebo d).

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ obsahujú vhodné zásadité funkčné skupiny, možno premeniť najmä na farmaceutické účely s anorganickými alebo organickými kyselinami na ich fyziologicky prípustné soli. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu mandľovú, kyselinu jablčnú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo maleínovú.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ obsahujú kyslú funkčnú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, možno podľa požiadaviek premeniť na adičné soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické účely na fyziologicky prípustné adičné soli uvedených zlúčenín. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, dicyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli majú

CGRP-antagonistické vlastnosti a v štúdiách CGRP-receptorovej väzby sa vyznačujú dobrou afinitou. CGRP-antagonistické vlastnosti sa preukázali ďalej opísaným systémom farmakologických skúšok.

Dôkaz afinity zlúčenín všeobecného vzorca I k humánnym CGRP receptorom a ich antagonistických vlastností sa uskutočnil nasledovne:

-46A. Väzbové štúdie s SK-N-MC-bunkami (exprimovanými humánnymi CGRP receptormi)

Bunky SK-N-MC sa kultivovali v Dulbecovom, Eaglom modifikovanom prostredí. Z prostredia konfluentnými kultúr sa oddelili bunky. Bunky sa dva razy premyli PBS-tlmivým roztokom (Gibco, 041-04190 M), prídavkom PBS tlmivého roztoku s 0,02 % EDTA sa uvoľnili a izolovali odstredením. Znova sa dispergovali v 20 ml rovnovážneho roztoku soli [BSS (v mM): NaCI 120, KCI 5,4, NaHCO₃ 16,2, MgSO₄ 0,8, NaHPO₄ 1,0, CaCI₂1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30, pH 7,40] a dva razy odstredili (100 x g) a opätovne dispergovali v BSS. Stanovila sa koncentrácia (počet) buniek a bunky sa 10 minút homogenizovali pomocou homogenizátora Ultra-Turrax a znova odstredili (3 000 x g). Peletky sa opätovne dispergovali v Tristlmivom roztoku (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) obohatenom 1 % albumínom teľacieho séra a 0,1 % bacitracínom), znova odstredili a opätovne dispergovali (1 ml/1 000 000 buniek). Homogenát sa zmrazil na -80 °C. Pri týchto podmienkach sú membránové preparáty stále viac ako 6 týždňov.

Po roztopení homogenátu sa homogenát zriedil 1:10 skúšobným tlmivým roztokom (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) a 30 sekúnd homogenizoval v zariadení Ultra-Turrax. 230 μΙ homogenátu sa kultivovalo 180 minút pri teplote miestnosti s 50 pM ¹²⁵l-jódtyrozyl-kalcitonínovému génu podobným peptidom (Amersham) a s rastúcou koncentráciou skúšaných látok v celkovom objeme 250 μΙ. Inkubácia sa ukončila v zariadení na zber buniek rýchlou filtráciou GF/B-filtrom zo sklenných vlákien, spracovaných s polyetylénimínom (0,1 %). Na proteín viazaná rádioaktivita sa stanovovala gama-čítačom. Viazaná rádioaktivita v prítomnosti 1 μΜ ľudského CGRP sa považovala za nešpecifickú väzbu.

Analýzy koncentrácie a väzbových kriviek sa uskutočnili pomocou počítačom podporovanej nelineárnej regresie.

V opísanej skúške mali zlúčeniny všeobecného vzorca I hodnoty IC₅o rovné alebo menšie ako 10 OOOnM.

-47B. CGRP antagonizmus v SK-N-MC-bunkách

SK-N-MC-bunky (10⁶ buniek) sa dva razy premyli s 250 μΙ inkubačbého tlmivého roztoku (Hanksov HEPES, 1 mM 3-izobutyl-1-metylxantín_r 1 % BSA, pH

7,4) a predinkubovali 15 minút pri 37 °C. Po prídavku CGRP (10 μΙ) ako agonistu v odstupňovaných koncentráciách (10’¹¹ až 10’⁶ M) a po prídavku skúšaných látok v 3 až 4 koncentráciách sa vzorky znova 15 minút inkubovali.

Intracelulárny cAMP sa potom extrahoval prídavkom 20 μΙ roztoku HCI (c_Hci = 1 mol.dm'³) a odstredením (2 000 x g, 4 °C, 15 minút). Nepoužité množstvo sa zmrazilo v kvapalnom dusíku a skladovalo pri -20 °C.

Vzorky obsahujúce cAMP sa hodnotili rádioimunoanalýzou (RIA, firmy Amersham) a grafickým spracovaním výsledkov sa stanovili hodnoty pA₂ antagonistický pôsobiacich látok.

Spracovaním výsledkov z uvedeného in vitro skúšobného modelu sa u zlúčenín všeobecného vzorca I preukázalo, že majú CGRP-antagonistické vlastnosti v oblasti dávkovania 10’¹¹ až 10’⁵ M.

Na základe uvedených farmakologických vlastností sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli s fyziologicky prípustnými kyselinami alebo zásadami vhodné na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, najmä migrénovej príp. miestnej bolesti hlavy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kladne ovplyvňujú aj nasledujúce ochorenia: diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIDDM), srdcovocievne ochorenia, morfínovú toleranciu, kožné choroby najmä tepelné poškodenia a žiarením poškodenú kožu vrátane úpalu, zápalové ochorenia, napríklad zápalové ochorenia kĺbov (artritída), zápalové pľúcne ochorenia, alergickú nádchu, astmu, ochorenia ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým nastávajúcom znížení prekrvenia tkanív, napríklad pri šoku alebo sepse. CGRP-antagonistami možno vhodne preventívne alebo akútne priaznivo ovplyvniť symtomatické menopausálne návaly tepla u žien, deficitných estrogénom, spôsobené rozšírením ciev a zvýšeným krvným prietokom, pričom použitie tejto terapie sa vyznačuje menšími vedľajšími účinkami ako pri liečbe hormonálnou substitúciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I popri uvedenom sa vyznačujú zmierňujúcim účinkom v stavoch bolesti všeobecne.

-48Na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku bude potrebné dávkovanie pri intravenóznom alebo subkutánnom podávaní 0,001 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podávaní bude dávka 0,01 až 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 razy denne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené podľa tohto vynálezu, možno podávať voliteľne v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, napríklad s antiemetikami, prokinetikami, neuroleptikami, antidepresívami, neurokinínovými, antagonistami, antikonvulzívami, antagonistami histamín-H1-receptorov, antimuskarinikami, β-blokátormi, α-agonistami a α-antagonistami, ergoalkaloidmi, miernymi analgetikami, nesterolovými antiflogistikami, kortikosteroidmi, vápnikovými antagonistami, 5-HT_1D agonistami alebo ďalšími amtimigrénovými prostriedkami, zapracované spolu s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/ polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok, v bežnej galenickej liekovej forme ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkované aerosóly alebo čapíky.

Na hore uvedené kombinácie s ďalšími účinnými látkami ako ďalšie účinné látky prichádzajú do úvahy napríklad meloxicam, ergotamín, dihydroergotamín, metoclopramid, domperidon, difenhydramín, cyklizín, prometazin, chlórpromazin, dexametazon, flunarizin, dextropropoxyfén, meperidín, propranolol, nadolol, atenoloí, clonidín, indoramín. karbamazepín, fenytoin, valproat, amitryptilín, lidocain, diltiazem alebo sumatriptan a ďalšie 5-HT_1D-agonisty ako napríklad naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávky týchto ďalších účinných látok sú tu účelne 1/5 až 1/1 bežne volených najnižších dávkovaní, teda napríklad 20 až 100 mg sumatriptanu.

-49Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka použitia uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I ako cenných pomocných látok na prípravu a čistenie (afinitnou chromatografiou) protilátok, ako aj po predchádzajúcom vhodnom rádioaktívnom označení (napríklad priamym značením ¹²⁵l alebo ¹³¹1 alebo triciovaním) v RIA- a ELISA- analýzach a ako diagnostického, prípadne ako analytického pomocného činidla vo výskume neurotransmiterov.

Vynález sa bližšie objasňuje v ďalej uvedených Príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné poznámky

Zo všetkých zlúčenín sa vykonali prvkové analýzy, IČ (IR) analýzy, UV analýzy, ¹H-NMR analýzy a spravidla sa tiež zaznamenali hmotnostné spektrá. Pokiaľ sa neuvádza inak, hodnoty Rf sa stanovovali s použitím hotových platní DC s gélom kyseliny kremičitej 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, výrobok číslo 1.05714) bez sýtenia v komore. Pokiaľ chýbajú niektoré bližšie údaje o konfigurácii, ostáva otvorené, či sa jednalo o čistý enantiomér alebo o čiastočne alebo celkom racemizovaný produkt.

Pri chromatografii sa použili nasledujúce kvapaliny, prípadne zmesi kvapalín: FM A = etylester kyseliny octovej/metanol, 100/5 objemový pomer, FM B = etylester kyseliny octovej/metanol, 80/20 objemový pomer,

FM C = etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný amoniak, 80/20/1 objemový pomer,

FM D = dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 70/15/15/2 objemový pomer,

FM E = etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová, 99/1 objemový pomer, FM F = etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1 objemový pomer,

FM G = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 90/10/1 objemový pomer, FM H = petroléter/etylester kyseliny octovej, 1/1 objemový pomer,

FM I = dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1,5 objemový pomer,

-50FM K = dichlórmetán/izopropanol, 9/1 objemový pomer,

FM L = etylester kyseliny octovej/metanol, 9/1 objemový pomer,

FM M = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 75/25/0,5 objemový pomer,

FM N = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej, 1/1 objemový pomer,

FM O = dichlórmetán/metanol, 95/5 objemový pomer,

FM P = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 60/16/5/5/0,6 objemový pomer,

FM Q = dichlórmetán/metanol/ koncentrovaný amoniak 90/10/0,5 objemový pomer,

FM R = dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová 80/20/1 objemový pomer.

V opise Príkladov Sa používajú nasledujúce skratky:

Fp.: teplota topenia (Schmelzpunkt) (Z): rozklad (Zersetzung)

DIEA: A/,/V-diizopropyletylamín

Boe: (1,1-dimetyletoxy)-karbonyl

TBTU:2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát

HOBt: 1-hydroxybenzotriazol hydrát

CDT: 1,1 ’-karbonyld i-( 1,2,4-triazol)

THF: tetrahydrofurán

DMF: dimetylformamid

EE:	etylester kyseliny octovej
PE:	petroléter
LM:	rozpúšťadlo
P.č.:	poradové číslo zlúčeniny
BK:	bezfarebná kryštalická látka
T.t:	teplota topenia
VT:	výťažok V Príkladoch sa na označenie používajú symboly zložené z písmen a číslic;

ich význam je zrejmý z ďalej uvedeného prehľadu:

⁰ ΒΙΟ

Β26

Β42

Ο

- d*'⁵⁶ ‘

C2

-57A. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad A1

Kyselina (R,S)-4-amino-3,5-dibróm-a-[1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-Y-oxobenzénbutánová

Do zmesi 6,5 g (0,01454 molu) bromidu kyseliny (R,S)-4-amino-3,5-dibrómγ-oxo-benzénbutánovej, 100 ml dioxánu, 50 ml vody a 1,59 g (0,015 molu) bezvodého uhličitanu sodného sa pridal di-terc-butyldikarbonát (3,492 g, 0,016 molu) a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Dioxán sa potom odstránil vo vákuu, zvyšok sa okyslil vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci = 1 mol.dm'³) a vyextrahoval etylesterom kyseliny octovej. Spojené esterové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu. Ostatok sa rozotieral s dietyléterom, odfiltroval pomocou vákuu a vysušil vo vákuu. Získalo sa 5,0 g (74 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 1704,1691 cm’¹ (C=O); ESI-MS: (M+H)⁺ = 463/465/467 (Br₂).

Obdobne sa pripravili:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T.t [°C]
HO	B9	C4	z HO-B6-C4, Boc2O a Na2CO3 v dioxáne/vode	52			ESI:(M-H)‘=375/ 377/379 (Cl2)	3471,3379, (NH, NH2); 1716, 1689, 1672 (C=O)	BK
EtO	B69	C1	zEtO-B24-C1, Boc2O a NEt3 v THF	80	FM G	0,89	ESI: (M-H)'= 505/507/509 (Br2)	3481, 3429,3361 (NH, NH2); 1738, 1697,1678 (C=O)	BK
HO	B71	C5	z HO-B64-C5, Boc2O a Na2CO3 v dioxáne/vode	55			ESI: (M+H)+ = 464/466/468 (Br2)	1707, 1691 (C=O)	BK

-58Príklad A2

Hydrobromid kyseliny (F?,S)-a,4-diamino-3,5-dibróm-y-oxo-benzénbutánovej

Do roztoku 14,7 g (0,0523 molu) dihydrochloridu kyseliny (R,S)-a,4-diaminoγ-oxo-benzénbutánovej v 150 ml 70%-ného vodného roztoku kyseliny octovej sa po kvapkách pridal bróm (5,822 ml, 0,1067 molu) a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri 70 °C. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozotieral s dietyléterom, tuhý podiel sa oddelil filtráciou a vysušil vo vákuu. Získalo sa 21,5 g (92 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR(KBr): 1664 cm'¹ (C=O);

ESI-MS: (M+H)⁺ = 365/367/369 (Br₂).

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm1]	T.t. [°C]
HO	B64	C5	z HO-B6-C6*HBr a Br2 v 70%-nej vodnej AcOH	71			ESI:(M+H)+= 366/368/370 (Br2)	1665(C=O)	hydrobromid, BK

Príklad A3

Dihydrochlorid kyseliny (R,S)-a,4-diamino-y-oxo-benzénbutánovéj

Zmes 18,1 g (0,0523 molu) kyseliny (f?,S)-4-acetylamino-a-trifluóracetylamino-y-oxo-benzénbutánovej a 200 ml zriedenej (1:1) kyseliny chlorovodíkovej sa 2 hodiny udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa odparila vo vákuu. Zvyšok sa dôkladne rozotieral v tetrahydrofuráne, oddelil filtráciou na odsávačke a sušil vo vákuu. Získalo sa 14,1 g (96 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 1709,1678 cm'¹ (C=O),

ESI MS: (M+H)⁺ = 209.

-59Príklad A5

Kyselina (R,S)-4-acetylamino-a-trifluóracetylamino-y-oxo-benzénbutánová

Do zmesi 133,341 g (1,0 mol) bezvodého chloridu hlinitého a 21,591 (0,28 molu) bezvodého dimetylformamidu sa pridala zmes 13,517 g (0,1 molu) acetanilidu a 21,11 g (0,1 molu) anhydridu kyseliny α-trifluóracetylaminojantárovej, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiavala do maximálne 40 °C; potom sa zmes 2 hodiny miešala pri 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa zamiešala do zmesi 500 g podrveného ľadu a 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Spojené esterové podiely sa 5 x (vždy po 200 ml) extrahovali na polovinu nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodné podiely sa spojili, starostlivo okyslili kyselinou chlorovodíkovou a znova dôkladne vyextrahovali etylesterom kyseliny octovej. Esterové podiely sa spojili, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali s aktívnym uhlím a odparili vo vákuu. Zvyšok pri rozotieraní s dietyléterom kryštalizoval. Výťažok produktu bol 22,2 g (64 % teoretického výťažku) a tvoril bezfarebnú kryštalickú látku s Rf 0,35 (FM F). IR (KBr): 1741, 1714,1648 cm’¹ (C=O).

Príklad A5

Kyselina [1,4'jbipiperidinyl-1 '-octová

Zmes 3,86 g (0,012 molu) benzylesteru kyseliny [1,4']bipiperidinyl-1'-octovej, 100 ml metanolu a 1,0 g paládiovej černe sa hydrogenovala až do ukončenia príjmu vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a ostatok sa rozotieral v dietyléteri, tuhý podiel sa oddelil na filtri s odsávaním a vysušil vo vákuu. Výťažok produktu bol 2,13 g (78 % teoretického výťažku).

IR(KBr): 1674 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 227, (M-H)' = 225, (M+Na)⁺ = 249.

Príklad A6

Kyselina 4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidínoctová

-60Do roztoku 10,0 g (135,069 mmolov) bezvodej kyseliny glyoxylovej a 24,76 g (135,08 mmolu) 4-(4-metyl-1-piperazinyl)piperidínu v 500 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 500 mg kyseliny p-toluénsulfónovej a 12 ml (0,21 molu) ľadovej kyseliny octovej a potom sa po malých dávkach pridalo 37,2 g (175,555 mmolu) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Pri stálom miešaní sa potom po kvapkách pridalo 60 ml vody, tetrahydrofurán sa oddekantoval a ostávajúci produkt sa viac razy digeroval (vždy s 20 ml čerstvého dichlórmetánu). Produkt sa rozpustil v 50 ml vody, roztok sa pretrepal tri razy vždy s 30 ml dichlórmetánu a odparil vo vákuu. Zvyšok sa tri razy (vždy s 20 ml zmesi acetónu/dichlórmetánu (1/1 objemovo)) dôkladne premyl a vysušil vo vákuu. Získal sa v nadpise uvedený produkt vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s výťažkom 18,8 g (58 % teoretického výťažku). IR(KBr): 1630 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 242, (M-H)’ = 240.

Príklad A7

Kyselina (R,S)-4-amino-3,5-dibróm-a-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-y-oxobenzénbutánová

Do roztoku 8,7 g (0,01672 molu) metylesteru kyseliny (R,S)-4-amino-3,5dibróm-a-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-y-oxo-benzénbutánovej v 200 ml metanolu sa pridalo 18 ml roztoku hydroxidu sodného (ον₃οη = 1 mol.dm'³) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách pridalo 18 ml kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci = 1 mol.dm’³) a zmes sa vo vákuu odparila. Zvyšok sa rozmiešal v zmesi dichlórmetánu a izopropanolu (5/1 objemovo) a filtroval; zvyšok na filtri sa dôkladne premyl rovnakou zmesou rozpúšťadiel. Číre filtráty sa zbavili rozpúšťadla odparením vo vákuu a ostatok sa rozotieral v dietyléteri, oddelil filtráciou na odsávačke a sušil vo vákuu. Získalo sa 5,6 g (66 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

IR(KBr): 1670 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M-H)’ = 503/505/507 (Br₂).

-61 Obdobne sa pripravila zlúčenina:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rr	MS	IR [cm'1]	T.t. [’C]
HO	B69	C1	z EÍO-B69-C1 zmydelnentm s LiOH v H2O/THF 1/4 obj.	88	FM R	0,74	ESI:(M-H) = 477/479/481 (Br2)	3477, 3384 (NH, NH2);1703 (C=O)	bezfar. amorfná látka

Príklad A8

Benzylester kyseliny [1,4']bipiperidinyl-1 '-octovej

Do roztoku 4,0 g ( 0,01746 molu) [1,4'jbipiperidinylu a 2,08 ml (0,018 molu) benzylesteru kyseliny brómoctovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridal roztok 3,264 ml (0,019 molu) DIEA v 50 ml THF. Zmes sa miešala cez noc, odparila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylester kyseliny octovej. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozmiešal v diizopropyléteri a znova odparil. Získalo sa 3,86 g (70 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky.

IR(KBr): 1751 cm'¹ (C=O). ESI MS: (M+H)⁺= 317.

Príklad A9

Metylester kyseliny (R,S)-4-amino-3,5-dibróm-a-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-y-oxo-benzénbutánovej

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobne ako sa uvádza v Príklade z hydrobromidu metylesteru kyseliny (R,S)-a,4-diamino-3,5-dibróm-y-oxo-benzénbutánovej, dihydrochloridu kyseliny 4-metyl-1-piperazínoctovej, TBTU a HOBt v prítomnosti trietylamínu a DMF. Výťažok produktu bol 43 % teoretického výťažku.

Produkt tvoril bezfarebnú kryštalickú látku s Rf = 0,65 (FM D).

IR (KBr): 1751, 1672 cm-¹ (C=O).

-62ESI MS: M⁺ = 518/520/522 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm’1]	T.t. [’C]
N1	B9	C4	zN1-H, HO-B904, TBTU, HOBt a NEt3vTHF	98	FM G	0,45	ESI:(M-H)'= 602/604/606 (Cl2); (M+H)+ = 604/606/608 (Cl2; (M+Na)+ = 626/628/630 (Cl2); El: M+ = 603/605/607 (Cl2) slabý	3336 (NU, NH2); 1709, 1657 (C=O)	BK
N1	B69	C1	zN1-H, HO-B9- 01, TBTU, HOBt a NEt3vTHF	25	FM G	0,55	ESI:(M-H)‘= 704/706/708 (Br2); (M+Na)* = 728/730/732 (Br2);	3348 (NH, NH2); 1707 (C=O)	bezfar. amorfná látka
N2	B71	C5	z N2-H, HO-B7105, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	12	FM G	0,51	ESI:(M-H)‘= 677/679/681 (Br2); (M+Na)+ = 701/703/705 (Br2);	3348, 3180 (OH, NH); 1710(0=0)	bezfar. amorfná látka

Príklad A10 (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, trifluóracetát ^V

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podobne ako sa uvádza v Príklade 2 z (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-{4[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándiónu

-63a kyseliny trifluóroctovej v prostredí dichlórmetánu. Výťažok bol kvantitatívny. Produkt tvoril bezfarebnú kryštalickú látku s Rf 0,41 (FM G).

IR (KBr); 1657 cm’¹ (C=O), 1203,1176 cm’¹ (trifluóracetát).

ESI MS: (M-H)’ = 502/504/506 (Cl₂); (M+H)⁺ = 504/506/508 (Cl₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	VT [%].	FM	Rf	MS	IR [cm1]	T.t. [°C]
N1	B24	C1	zN1-B69-C1,a CF3CO2H v ch2ci2	100	FM G	0,53	ESI:(M-H)'= 604/606/608 (Br2); (M+H)+ = 606/608/610 (Br2); (M+Na)+ = 628/630/632 (Br2);	3460, 3381 (NH, NH2); 1653 (C=O)	trifluóracetát, bezfar. amorfná látka
N2	B64	C5	zN1-B71-C5a CF3CO2H v ch2ci2	98	FM G	0,38	ESI:(M-H) = 577/579/581 (Br2); (M+H)+ = 579/581/583 (Br2);	1660 (C=O)	trifluóracetát, bezfar. amorfná látka

Príklad A11

Kyselina (R,S)-a,4-diamino-3,5-dichlór-Y-oxo-benzénbutánová

Zmes 4,0 g (15,38 mmolov) kyseliny (E)-4-amino-3,5-dichlór-y-oxo-benzénbuténovej a 100 ml amoniakom nasýteného metanolu sa s použitím intenzívneho chladiča s vrstvou suchého ľadu a metanolu 4 hodiny udržiavala pri 30 °C. Zo zmesi sa potom odstránilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmiešal s diizopropyléterom, odfiltroval s odsávaním a vysušil vo vákuu. Získalo sa 3,69 g (87 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 cm’¹ (NH₂,OH), 1668 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M-H)’ = 275/277/279 (Cl₂); (M+H)⁺ = 277/279/281 (Cl₂).

-64Obdobne sa pripravila zlúčenina:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm‘1]	T.t. [°C]
EtO	B24	C1	z EtO-B70-C1 a metanolového roztoku amoniaku	26	FM G	0,54	(M+Hf= 407/409/411 (Br2)	3429, 3359, 3317 ( NH2); 1736,1678 (C=O)	BK

Príklad A12

Kyselina (E)-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-4-oxo-2-buténová

Zmes 69,583 g (0,341 molu)1-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-1-etanónu, 47,038 g (0,511 molu) hydrátu kyseliny glyoxylovej, 0,8 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 500 ml ľadovej kyseliny octovej sa 7 hodín varila pod spätným chladičom. Potom sa nechala cez noc pri teplote miestnosti, vylúčený kryštalický podiel sa zachytil na filtri s odsávaním, dôkladne premyl vodou a sušil pri 70 °C v obehovej vzdušnej sušiarni do ustálenej hmotnosti. Získalo sa 24,0 g (27 % teoretického výťažku) slabo žltej kryštalickej látky.

IR (KBr): 3485, 3365 cm'¹ (NH₂), 1711 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M-H)’ = 258/260/262 (Cl₂).

Príklad A13 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2-chlóretánsulfonylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión

Do zmesi 1,00 g (1,414 mmólu) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándióntrifluóracetátu (zlúčenina poradové číslo 18), 0,418 ml (3,0 mmoly) trietylamínu a 20 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo 0,152 ml (1,414 mmólu) 97%-ného chloridu kyseliny 2-chlóretánsulfónovej tak, aby teplota počas pridávania neprevýšila 10 °C, zmes sa potom miešala cez noc pri teplote miestnosti, opäť sa pridal chlorid kyseliny 2-chlóretánsulfónovej (0,3 ml) a zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozdelil

-65medzi 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu, nerozpustený podiel sa odfiltroval, dichlórmetánová fáza sa sušila bezvodým síranom sodným a roztok sa znova odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím FM G ako elučným činidlom. Zo spojených podielov sa získalo 200 mg (20 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky (diizopropyléter) s Rf = 0,52 (FM G).

ESI MS: (M-H)· = 716/718/720 (Br₂).

Obdobné sa pripravili zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm’1]	T.t. [°C]
N1	B38	C1	ZN1-B6-C1, brómacetylbromidu a NEt3 v CH2CI2	27	FM G	0,43	ESI: (M-H)'= 710/712/714/716 (Br3); (M+Na)+ = 734/736/738/740 (Br3)	3331 (NH, NH2); 1653 (C=O)	BK
N1	B48	C1	ZN1-B6-C1, akryloylchloridu a NEt3 v CH2CI2	87	FM G	0,34	ESI: (M-H)'= 644/646/648 (Br2); (M+Na)+ = 668/670/672 (Br2)	3327 (NH, NH2); 1657 (C=O)	BK

Príklad A14

Etylester kyseliny 4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-metyl-4-oxo-2-buténovej

S vonkajším chladením a pri udržiavaní vnútornéj teploty reakčnej zmesi na 0 °C sa pripravila zmes 20,0 g (61,546 mmolov) hydrátu 4-amino-3,5-dibróm-a-oxofenylacetaldehydu, 22,305 g (64,546 mmolov) etylesteru kyseliny 2-(trifenylfosfilén)propánovej v 300 ml THF; zmes sa potom nechala v priebehu dvoch hodín zohriať na teplotu miestnosti, a pri teplote miestnosti sa miešala cez noc. Potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa chromatografoval na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím petroléteru/etylesteru kyseliny octovej (1/1, objemovo) ako elučným činidlom. Bežným spracovaním spojených eluátov sa získalo 12,8 g (53 %

-66teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s R_f = 0,79 (FM petroléter/etylester kyseliny octovej 1/1, objemovo)

IR (KBr): 3429, 3330 cm’¹ (NH₂), 1712, 1658 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (Μ-H)’ = 388/390/39? (Br₂); (M+Na)⁺ = 412/414/416 (Br₂).

Príklad A15

Hydrát 4-amino-3,5-dibróm-a-oxo-fenylacetaldehydu

Do roztoku 27,2 g (0,245 molu) oxidu seleničitého v zmesi 240 ml dioxánu a 8 ml vody sa po dávkach pridalo 72,1 g (0,246 molu) 4-amino-3,5-dibrómacetofenónu a roztok sa 4 hodiny varil pod spätným chladičom. Ešte horúca reakčná zmes sa čistila aktívnym uhlím, filtrovala a zriedila 240 ml vody. Po hodinovom miešaní sa vylúčený svetlo žltý kryštalický podiel oddelil na filtri s odsávaním, dôkladne premyl vodou a potom sa rozmiešal v dietyléteri, znova filtroval a vo vákuu vysušil. Výťažok produktu bol 40,02 g (53 % teoretického výťažku). Rf = 0,65 (petroléter/etylester kyseliny octovej 1/1, objemovo).

IR (KBr): 3462, 3354 cm'¹ (NH₂), 1676 cm'¹ (C=O).

MS: M⁺’ = 305/307/309 (Br₂).

Príklad A16

Hydrobromid kyseliny (R,S)-p-amino-4-hydroxy-y-oxo-benzénbutánovej

Zmes 8,0 g (14,5 mmólu) dibenzylesteru a-(4-benzyloxybenzoyl)-a-formylaminojantárovej a 42 ml 33%-ného roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej sa cez noc miešala pri teplote miestnosti a potom 3 hodiny pri teplote reakčnej zmesi 50 °C. Potom sa odstránilo rozpúšťadlom zvyšok sa rozpustil vo vode a raz premyl etylesterom kyseliny octovej. Vodný roztok odparovaním kryštalizoval. Získaný produkt sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku. Výťažok produktu bol 1,0 g (24 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1710, 1680 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺' = 210.

-67Príklad A17

Dibenzylester kyseliny a-(4-benzyloxybenzoyl)-a-formylaminojantárovej

Do roztoku 6,468 g (0,02 molu) dibenzylesteru α-izokyanojantárovej (M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto a K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, 4516 až 4522 (1986)) a 6 ml trietylamínu v 15 ml THF sa po kvapkách a pri stálom silnom miešaní a pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi 27 až 34 °C pridalo 5,3 g (0,02 molu) surového 4-benžyloxybenzoylchloridu; po ukončení prikvapkávania sa reakčná zmes miešala ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Prchavé podiely sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v 30 ml etylesteru kyseliny octovej, suspenzia sa premyla tri razy vodou, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila. K odparku sa pridalo 20 ml 98%-nej kyseliny mravčej a zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote medzi 40 a 50 °C. Kyselina mravčia sa odstránila vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylesteri kyseliny octovej, roztok sa premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom sodným a znova odparil. Pri rozotieraní s n-hexánom odparok kryštalizoval. Výťažok produktu bol 8,6 g (78 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 3340 cm’¹ (NH₂), 1735, 1690, 1640 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)*' = 550/552/554.

B. Príprava koncových zlúčenín

Príklad 1 (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)metylamino]-1-{4[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión (zlúčenina číslo 1)

Zmes 1,5 g (3,124 mmólu) kyseliny (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)metylamino]-4-oxo-butánovej, 0,7664 g (3,124 mmólu) 3(4-piperidinyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-2(2/-/)-ónu, 1,044 g (3,25 mmólu) TBTU, 0,4304 g (3,18 mmólu) HOBt, 0,479 ml (3,44 mmólu) trietylamínu a ml THF sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa z reakčne zmesi odstránilo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v 200 ml etylesteru kyseliny octovej a

-68tento roztok sa postupne (vždy s 50 ml) vytrepal nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5%-ným roztokom kyseliny citrónovej a nakoniec nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranom sodným a znova odparil vo vákuu. Získaný produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím zmesi dichlórmetánu/metanolu/-koncentrovaného amoniaku (90/10/1, objemovo) ako elučného činidla. Bežným spracovaním spojených eluátov sa získalo 1,05 g (48 % teoretického výťažku) bezfarebného kryštalického produktu s Rf = 0,65 (FM: ester kyseliny octovej).

IR (KBr): 3465, 3329 cm’¹ (NH₂), 1652 cm·¹ (C=O).

MS: M⁺ = 705/707/709 (Br₂);

ESI MS: (M-H)’ = 704/706/708 (Br₂); (M+Na)⁺ = 728/730/732 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

P.č. /N	B	C	Poznámky	VT [%1	FM	Rf	MS	IR [cm1]	T.t. [°C]
2/ N1	B2	C1	ZN1-B15-C1, kyseliny [1,4'Jbipiperidinylľ-octovej, TBTU, HOBt a NEt3v THF	44	FMG FMQ	0,46 0,43	ESI: (M+H)+= 814/816/818 (Br2); (M-H)’ = 812/814/816 (Br2)	1649 (C=O)	BK
3/ N1	B3	C1	ZN1-B18-C1, kyseliny octovej, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	37	FMG FMQ	0,48 0,62	ESI: (M+Na)+= 670/672/674 (Br2); (M-H)' = 646/648/650 (Br2)	1653 (C=O)	BK
4/ N2	B4	C1	z N2-H, hO-B4- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v THF	69	AcOEt FMQ	0,50 0,62	ESI: (M+Na)+= 676/678/680 (Br2);	1709, 1666 (C=O)	BK
5/ N2	B5	C1	ZN2-B5-C1, kyseliny 4dimetylaminobutánovej, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	38	FM D FMQ	0,30 0,20	ESI: (M+H)+ = 691/693/695 (Br2)	1666 (C=O)	BK

7/ Ν2	Β7	C1	ZN2-B6-C1, kyseliny 1 '-metyl[1,4]bipiperidinyl4-karboxylovej, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	22	FM D FMQ	0,38 0,15	ESI: (M+H)+ = 786/788/790 (Br2)	1664 (C=O)	BK
8/ Ν2	Β8	C1	ZN2-B6-C1, kyseliny 4-metyl1-piperazinyloctovej, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	50	FM D FMQ	0,50 0,34	ESI: (M+H)+ = 718/720/722 (Br2)	1668 (C=O)	BK
9 /Ν3	Β8	C1	z N3-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	30	FM Q	0,30	ESI: (M+H)+ = 785/787/789 (Br2)	1705 (C=O)	BK
10/ Ν4	Β8	C1	z N4-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	29	FMQ	0,35	EI:M+=779/781/78 3 (Br2); ESI:(M-H)’ = 778/780/782 (Br2); (M+Naf= 802/804/806 (Br2); (M+H)+= 780/782/784 (Br2)	1677 (C=O)	BK
11 / Ν5	Β8	C1	z N5-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	13	FM Q	0,28	ESI: (M+H)+= 730/732/734 (Br2)	1680 (C=O)	BK
12/ Ν6	Β8	C1	z N6-H, HO-B8C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	22	FMQ	0,27	ESI: (M+H)+ = 755/757/759 (Br2)	1685 (C=O)	BK
13 /Ν7	Β8	C1	z N7-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	28	FMQ	0,29	ESI: (M+H)+ = 731/733/735 (Br2)	1680 (C=O)	BK
14/ Ν8	Β8	C1	z N8-H, HO-B8C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	34	FMQ	0,36	ESI: (M+H)+ = 762/764/766 (Br2)	1653 (C=O)	BK
15/ Ν1	Β8	C1	ZN1-H, HO-B8- C1.TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	14	FMQ	0,36	ESI: (M+H)+ = 732/734/736 (Br2)	1662 (C=O)	BK

16/ Ν9	Β8	C1	z Ν9-Η, ΗΟ-Β8- C1.TBTU, HOBt aNEt3vDMF	24	FMQ	0,32	ESI: (M+H)* = 704/706/708 (Br2)	1697 (C=O)	BK
17 /Ν1	Β9	C1	ζΝ1-Η, ΗΟ-Β8- C1.TBTU, HOBt aNEt3vDMF	53	AcOEt FMQ	0.65 0,64	ESI: (M-H)' = 690/692/694 (Br2)	1714, 1666 (C=O)	BK
19/ Ν1	Β10	C1	ZN1-B6-C1, kyseliny [1,4Jbipiperidinyl-ľoctovej, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	67	FMD FMQ	0,50 0,43	ESI: (M+H)* = 800/802/804 (Br2)	1653 (C=O)	BK
22/ Ν1	Β13	C1	ZN1-B6-C1, kyseliny 4-dimetyl-aminopiperidín-1 octovej, TBTU, HOBt a DIEA v THF	22	FMQ	0,36	ESI: (M-H)’ = 758/760/762 (Br2); (M+H)* = 760/762/764 (Br2)	1660 (C=O)	BK
23/ Ν1	Β14	C1	ZN1-B6-C1, kyseliny 4-(4metyl-1piperazinyl)piperidin-1octovej, TBTU, HOBt a DIEA v THF	14	FMQ	0,47	ESI: (M-H)' = 813/815/817 (Br2); (M+H)* = 815/817/819 (Br2)	1660 (C=O)	BK
25/ Ν1	Β17	C1	ZN1-B6-C1, kyseliny octovej, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	100	FMQ	0,56	El: M* =633/635/637 (Br2); ESI: (M-H)‘ = 632/634/636 (Br2); (M+Na)* = 656/658/660 (Br2)	3327 (NH, NH2), 1662 (C=O)	BK

26/ Ν1	b10	C4	ZN1-B6-C4* CF3COOH, kyseliny [1,4']bipiperidinyl-ľoctovej, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	52	FMG FM Q	0,38 0,37	ESI: (M+H)+ = 712/714/716 (Cl2)		BK
27 /Ν1	Β14	C4	ZN1-B6-C4* CF3COOH, kyseliny 4-(4-metyl-1 -piperazinyl)1 -piperidín-octovej, TBTU, HOBt aNEt3vTHF	16	FMG FMQ	0,27 0,26	ESI: (M-H)' = 725/727/729 (Cl2);		BK
30/ Ν1	Β25	C1	ZN1-B24-C1* CF3COOH, kyseliny [1,4']bipiperidinyl-ľ-octovej, TBTU, HOBt a NEt3vTHF	57	FMG	0,38	ESI: (M-H)’ = 812/814/816 (B r2); (M+H)+ = 814/816/818 (Br2)	3444, 3344 (NH, NH2), 1664 (C=O)	bezf. amorf. látka
31 / Ν1	Β26	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny fenoxyoctovej, TBTU a NEt3 v THF	46	FM G	0,38	ESI: (M-H)' = 724/726/728 (Br2); (M+Na)+ = 748/750/752 (Br2)	3460, 3329 (NH, NH2), 1660 (C=O)	BK
32 /Ν1	Β27	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny chlórfenoxyoctovej, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	32	FMG	0,55	ESI: (M-H)' = 758/760/762 (Br2); (M+Na)+ = 782/784/786 (Br2)	3421, 3329 (NH, NH2), 1660 (C=O)	bezf. amorf. látka
33/ Ν1	Β28	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny hydroxyfenoxyoctovej, TBTU a NEt3 v THF	38	FMG	0,51	ESI: (M-H)* = 740/742/744 (Br2); (M+Na)+ = 764/766/768 (Br2)	3446, 3344, 3072 (OH), (NH, NH2), 1653 (C=O)	bezf. amorf. látka

34/ Ν1	Β29	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 4-brómfenoxyoctovej, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	51	FMG	0,53	ESI: (M-H)' = 802/804/806 (Br2); (M+Na)+ = 826/828/830/832 (Br3)	3329 (NH, NH2), 1659 (C=O)	bezf. amori. látka
35/ Ν1	Β30	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 4-kyanofenoxyoctovej, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	44	FMG	0,53	ESI: (M-H)’ = 749/751/753 (Br2); (M+Na)+ = 773/775/777 (Br2)	3481, 3323 (NH, NH2); 2216 (ar. CN); 1684, 1655 (C=O)	bezf. amorf. látka
36/ Ν1	Β31	C1	ΖΝ1-Β6-0Γ CF3COOH, kyseliny benzo[b]furán-2karboxylovej, TBTU a NEt3 v DMF/THF (1/2)	55	FMG	0,52	ESI: (M-H)’ = 734/736/738 (Br2); (M+Na)+ = 758/760/762 (Br2)	3394, 3278 (NH, NH2), 1676, 1660 (C=O)	bezf. amorf. látka
38/ Ν1	Β33	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 1Hindol-2-karboxylovej, TBTU a NEt3vDMF	40	FMG	0,55	ESI: (M-H)' = 733/735/737 (Br2); (M+Na)+ = 757/759/761 (Br2)	3377, 3331 (NH, NH2), 1660 (C=O)	bezf. amorf. látka
39/ Ν1	Β34	C1	zN1-B6C1*CF3COOH, N-fenylglycínu, TBTU a NEt3 v DMF	31	FMG	0,55	ESI: (M-H)' = 723/725/727 (Br2); (M+Na)+ = 747/749/751 (Br2)	3377 (NH, NH2), 1653 (C=O)	bezf. amorf. látka
40 /Ν1	Β35	C1	ZN1-B6C1*CF3COOH, N-fenylsarkozínu, TBTU a NEt3 v DMF	69	FMG	0,56	ESI: (M-H)’ = 737/739/741 (Br2); (M+Na)+ = 761/763/765(Br2)	3440, 3321 (NH, NH2), 1659, 1630 (C=O)	bezf. amorf. látka

41 / Ν1	Β36	C1	ΖΝ1-Β6C1*CF3COOH, A/-4-chlórfenylsarkozínu, TBTU a NEt3 v DMF	36	FMG	0,55	ESI: (M-H)‘ = 773/775 (Br2); (M+Na)+ = 795/797/799/801 (B r2)	3331 (NH, NH2), 1653 (C=O)	bezf. amorf. látka
44/ Ν1	Β40	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 2pyridínoctovej, TBTU a NEt3 v DMF	44	FMG	0,53	ESI: (M-H)' = 709/711/713 (Br2); (M+H)+ = 711/713/715 (Br2); (M+Na)+ = 733/735/737(Br2)	3326 (NH, NH2), 1657 (C=O)	bezf. amorf. látka
51 / Ν1	Β47	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny benzénpropánovej, TBTU a NEt3 v DMF	90	FMG	0,55	ESI: (M-H)’ = 724 (Br2); (M+Naf = 746/748/750(Br2)	3327 (NH, NH2), 1660 (C=O)	bezf. amorf. látka
56/ Ν1	Β53	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 4-(4-metyl-1 -piperazinyl)benzoovej, TBTU a NEt3 v DMF	59	FMG	0,38	ESI: (M-H)’ = 792/794/796 (Br2); (M+H)+ = 794/796/798 (Br2);	3452, 3329 (NH, NH2), 1653 (C=O)	bezf. amorf. látka
57/ Ν1	Β54	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny 4-[4(fenylmetyl)-lpiperazinyl]benzoovej, TBTU a NEt3 v DMF	26	FM G	0,55	ESI: (M+H)* = 870/872/874 (Br2); (M+Na)* = 892/894/896 (Br2)		bezf. amorf. látka
58/ Ν1	Β55	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, (R,S)-N2-(1,1dimetyletoxykarbonyl)N6(fenylmetoxykarbonyl)-	93	FMG	0,39		3329 (NH, NH2), 1707 (C=O)	bezf. amorf. látka

			norleucínu, TBTU a NEt3 v THF
61 / Ν1	Β58	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, kyseliny [1,4*]bipipendinylľ-octovej, TBTU, HOBt a NEt3 v THF	50	FMG	0,28	ESI: (M-H)’ = 1060/1062/1064 (Br2); (M+H)+ = 1062/1064/1066 (Br2)		beží, amori. látka
65/ Ν1	Β62	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, (R,S)-3,5-dibrómA/-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)tyrozínu, TBTU, HOBtaNEt3v THF	72	FMG	0,34	ESI: (M-H)'= 1013 (Br2); (M+Na)+ = 1037 (Br2)	1653 (C=O)	bezf. amorf. látka
67/ Ν2	Β66	C1	z N2-B64-C5* CF3COOH, kyseliny [1,4']bipiperidinyl-ľoctovej, TBTU, HOBt a NEt3 v DMF	28	FMG	0,43	ESI: (M-H) = 785/787/789 (Br2); (M+Na)+ = 809/811/813 (Br2)	1657 (C=O)	bezf. amorf. látka
68/ Ν2	Β67	C1	z N2-B64-C5* CF3COOH, kyseliny 4-(4pyridinyl)-1 piperazínoctovej, TBTU a NEt3 v DMF	32	FMG	0,44	ESI: (M-H)’ = 780/782/784 (Br2); (M+Na)+ = 804/806/808 (Br2)	1660 (C=O)	bezf. amorf. látka
69/ Ν2	Β68	C1	z N2-B64-C5* CF3COOH, kyseliny 4-metyl- 1-piperazínoctovej, TBTU a NEt3 v DMF	35	FMD	0,47	ESI: (M-H)' = 717/719/721 (Br2); (M+Naf= 741/743/745 (Br2)	1665 (C=O)	bezf. amorf. látka

-75Príklad 2 (R,S)-2-Amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión-trifluóracetát (zlúčenina 18)

Do vychladeného roztoku 38,0 g (0,055 molu) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándiónu (zlúčenina číslo 17) v 500 ml dichlórmetánu sa pridalo 50 ml kyseliny trifluóroctovej, zmes sa miešala 6 hodín pri teplote miestnosti a 5 hodín pri 40 °C, potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral s dietyléterom, oddelil filtráciou s odsávaním a vysušil vo vákuu. Získalo sa 38,5 g (99 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s Rf = 0,46 (FM Q) a 0,70 (FM D). IR(KBr): 1670 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 592/594/596 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

P.č. /N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rr	MS	IR [cm'1]	T.t. I°C]
6/ N2	B6	C1	z N2-B4-C1 a etanolového roztoku HCI	99	FM Q	0,43	ESI: (M+H)+= 578/580/582 (Br2) .	1653 (C=O)	BK
59/ N1	B56	C1	ZN1-B55-C1 a CF3COOH v CH2CI2	99	FM G	0,38	ESI: (M+H)+= 854/856/858 (Br2)	3336 (NH, NH2); 1676 (C=O)	trifluóracetát; bezf. amorfná látka
66/ N1	B63	C1	ZN1-B62-C1 a CF3COOH v CH2CI2	79	FMG	0,36	ESI: (M-H)= 909/911/913 (Br2)	3381 (NH, NH2); 1674 (C=O)	trifluóracetát; bezf. amorfná látka

-76Príklad 3 (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}karbonyl}amino}-1- {4[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3- benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-1,4-butándión (zlúčenina 21)

Tetrahydrofuránový roztok (50 ml) 1,0 g (1,414 mmólu) (R,S)-2-amino-4-(4amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepín-3-ylj1 -piperidinyl}-1,4-butándión-trifluóracetátu (zlúčenina číslo 18) a 0,222 ml (1,6 mmólu) trietylamínu sa v priebehu 40 minút po kvapkách pridával za stáleho miešania do suspenzie 0,249 g (1,52 mmólu) CDT v 50 ml tetrahydrofuránu, chladenej na -10 °C. Reakčná zmes sa z vonkajšku chladila ľadom a hodinu miešala, potom sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti; potom sa pridalo 0,239 g (1,420 mmólu) [1,4'Jbipiperidinylu. Reakčná zmes sa potom 6 hodín varila pod spätným chladičom, odparila sa vo vákuu a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s využitím koncentračného gradientu systému dichlórmetán, metanol a koncentrovaný amoniak. Z príslušných podielov sa odstránilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozotieral s éterom a vylúčená tuhá látka (0,41 g, 37 % teoretického výťažku) sa zachytila na filtri s odsávaním a vysušila. Rf = 0,48 (FM Q). IR(KBr): 1676 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

P.č. /N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm'1]	T.t. [°C]
20/ N1	B11	C1	ZN1-B6-C1* CF3COOH, CDT, 4-(4-metyl-1-piperazinyl)-piperidínu a NEt3 v THF	35	FM Q	0,36	ESI: (M+H)+= 801/803/805 (Br2)	1660 (C=O)	BK
37/ N1	B32	C1	ZN1-B6-C1* CFsCOOH, A/.Afkarbonylditriazolu a NEt3 v THF	76	FM G	0,36	ESI: (M+Na)+= 709/711/713 (Br2)	3329 (NH, NH2); 1732, 1637 (C=O)	bezf. amorfná látka

43/	B39	C1	ZN1-B6-C1*	38	FM	0,48	ESI: (M-H) =	3460,3329	bezf.
N1			CF3COOH, Ν,Ν'karbonylditriazolu, 2-pyridínamínu a NEt3 v THF		G		710/712/714 (Br2); (M+Na)+ = 734/736/738 (Br2	(NH, NH2); 1659 (C=O)	amorfná látka I

Príklad 4 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[(1-metyl-4-piperidinyl)oxy]karbonyl}amino}-1{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión (zlúčenina 24)

Do suspenzie 2,4 g (0,016 molu) 1-metyl-4-piperidinol-hydrochloridu v 20 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridalo 2,657 ml (0,022 molu) difosgénu; reakčná zmes sa pritom zvonku chladila zmesou vody a ľadu. Zmes sa 30 minút miešala pri 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti pričom vznikol číry roztok, ktorý sa potom zbavil rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral s dietyléterom, zachytil na filtri s odsávaním a vysušil. Tento produkt sa pridal do zmesi z 0,8 g (1,131 mmólu) (R,S)2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión-trifluóracetátu (zlúčenina 18), 0,175 ml DIEA a 100 ml THF; zmes sa miešala pri teplote miestnosti kým sa nevytvoril číry roztok. Rozpúšťadlo sa odstránilo a , zvyšok sa preniesol do zmesi 10 ml koncentrovaného amoniaku a 100 ml vody. Extrahovalo sa dietyléterom, spojené éterové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili. Získalo sa 0,10 g (12 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s Rf = 0,27 (FM Q). IR (KBr): 1716,1655 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (Μ-H)* = 731/733/735 (Br₂); (M+H)⁺ = 733/735/737 (Br₂), Príklad 5 (R,S)-4-(4-Amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}-1-{4-[2(2H)-oxo1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3- yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión (zlúčenina 28)

-78Do zmesi 800 mg (1,131 mmolu) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión-trifluóracetátu (zlúčenina 18), 2,0 ml trietylamínu a 40 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 246,6 mg (1,244 mmolu) Λ/,/V-sulfonyldiimidazolu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti a 5 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Po pridaní 211,5 mg (1,131 mmolu) 90%-ného [1,1 ’Jbipiperidinylu sa zmes zahrievala ďalšie 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom, odstránilo sa rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím FM G ako elučného činidla. Po spracovaní vhodných podielov sa získalo 420 mg (50 % teoretického výťažku) bezfarebného kryštalického produktu (diizopropyléter) s Rf = 0,39 (FM G) a 0,40 (FM Q), ktorý mal podľa ¹H NMR, IR a MS v opise uvedenú štruktúru.

IR (KBr): 3464, 3379, 3334 cm'¹ (NH, NH2); 1664, 1643 cm’¹ (C=O). ESI MS: (Μ-H)’ = 741/743/745 (Br2); (M+H)⁺ = 743/745/747 (Br₂).

Príklad 6 (R'SH-^-Amino-S.S-dibrómfenyO^-ftíž-fll/ľlbipipendinyl-ľ-yljetylJsulfonyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}1,4-butándión (zlúčenina 29)

Do zmesi 200 mg (0,278 mmolu) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2chlóretánsulfonylamino)-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepín-3-yl]1-piperidinyl}-1,4-butándiónu, 0,1 ml trietylamínu a 20 ml dichlórmetánu sa pridalo 51,98 mg (0,278 mmolu) 90%-ného [1,4']bipiperidinylu pričom sa reakčná teplota udržiavala tak, aby neprevýšila +10 °C; reakčná zmes sa nechala cez noc pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím FM G ako elučného činidla. Spracovaním vhodných podielov sa získalo 57,0 mg (24 % teoretického výťažku) bezfarebného kryštalického produktu (diizipropyléter) s Rf = 0,33 (FM G) a 0,35 (FM Q). IR (KBr): 3462, 3346, 3126 cm‘¹ (NH, NH₂); 1653 cm·¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 850/852/854 (Br₂).

-79Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

P.č. /N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm’1]	T.t. [°C]
42/ N1	B37	C1	ZN1-B38-C1 1-metyl-4-(1-piperazinyl )-piperidínu trihydrochloridu hydrátu a NEt3 v ch2ci2	26	FM G	0,61	ESI: (M-CI)‘ = 849/851/853 (Br2); (M+H)+= 815/817/819 (Br2)	3427 (NH, NH2); 1649 (C=O)	BK
45/ N1	B41	C1	z N1-B38-C1,4-(4morfolinyl)piperidinu a NEt3 v CH2CI2	22	FM G	0,47	ESI: (M-H)’ = . 802; (M+H)+ = 802/804/806 (Br2); (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)	3460, 3327 (NH, NH2); 1656 (C=O)	BK
46/ N1	B42	C1	ZN1-B38-C1, 4-(4-pyridinyl)piperazínu a NEt3 v CH2CI2	9	FMG	0,47	ESI: (M+H)+ = 795/797/799 (Br2)	1645 (C=O)	BK
47/ N1	B43	C1	ZN1-B38-C1, 1-metyletyl-4-(4piperidjnyl)piperazínu tris(trifluóracetátu) a NEt3 v CH2CI2	9	FM G	0,43	ESI: (Μ-H)' = 843; (M+H)+ = 843/845/847 (Br2)	3329 (NH, NH2); 1647 (C=O)	bezf. amorfná látka
48/ N1 .	B44	C1	ZN1-B38-C1, 1hexahydrometyletyl-4-(4piperidinyl)-1 (H)1,4-diazepínu a NEt3 v CH2CI2	9	FM G	0,34	ESI: (M-H) = 829; (M+H)+ = 829/831/833 (Br2)	3329 (NH, NH2); 1647 (C=O)	bezf. amorfná látka
49/ N1	B45	C1	ZN1-B38-C1, 1(metylsulfonyl)-4(4-piperidinyl)piperazín-bis(trifluóracetátu) a NEt3 v CH2CI2	34	FM G	0,55	ESI: (M-H)‘ = 879; (M+H)+ = 879/881/883 (Br2); (M+Na)+ = 901/903/905 (Br2)	3334 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezf. amorfná látka

50/ N1	B46	C1	ZN1-B38-C1, 1-(3dimetylaminopropyl )-4-(4piperidinyl)piperazínu a NEt3 v CH2CI2	18	FMG	0,31	ESI: (M+H)+ = 879/881/883 (Br2);	3466, 3304 (NH, NH2); 1662, 1637 (C=O)	bezf. amorfná látka
53/ N1	B50	C1	ZN1-B38-C1, 1metyl-4-[4(metylamino)-lpiperidinyl]piperidínu a NEt3 v CH2CI2	2,2	FMG	0,18	ESI: (M+H)+ = 843/845/847 (Br2);	3466, 3331 (NH, NH2); 1653 (C=O)	bezf. amorfná látka
54/ N1	B51	C1	z N1-B38-C 1,4-(1 piperidinylmetyl)piperidínu a NEt3 v CH2CI2	30	FMG	0,30	ESI: (M+H)+ = 814/816/818 (Br2);	3456, 3336 (NH, NH2); 1662 (C=O)	bezf. amorfná látka
62/ N1	B59	C1	z N1-B22-C1,4-(1m etyl -4piperazinyl)piperidínu a NEt3 v CH2CI2	4	FMG	0,55	ESI: (M-H)’= 863/865/867 (Br2); (M+H)+ = 865/867/869 (Br2);	3458, 3350 (NH, NH2); 1656 (C=O)	bezf. amorfná látka
63/ N1	B60	C1	ZN1-B22-C1,1metyl-4-(1piperazinyl)piperidínu a NEt3 v CH2CI2	6	FMG	0,30	ESI: (M+H)+ = 865/867/869 (Br2);	1647 (C=O)	bezf. amorfná látka

Príklad 7 (/?,S)-4-(4-Amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-{[1,4^,]bipiperidinyl-'ľ-yl}-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}1,4-butándión (zlúčenina 52)

Zmes 370 mg (0,572 mmolu) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(1-oxo-2propén-1 -ylamino)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándiónu a 96,256 mg (0,572 mmolov) [1,4’Jbipiperidinylu v 20 ml dichlórmetánu sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa dva razy vytrepala

-81 vždy s 20 ml dichlórmetánu, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím FM G ako elučného činidla. Ďalej sa bežným spracovaním vhodných podielov získala amorfná bezfarebná látka, ktorá sa rozmiešala v malom objeme diizopropyléteru. Výťažok bol 170 mg (36 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1657 cm'¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺= 814/816/818 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

P.č. /N	B	C	Poznámky	VT [%]	FM	Rf	MS	IR [cm’1]	T.t. [’C]
56/ N1	B52	C1	z N1-B48-C1,4-(1metyl-4piperazinyl)piperidínu v CH2CI2	13			ESI: (M+H)+= 829/831/833 (Br2)	3421 (NH, NH2); 1684 (C=O)	beží, amorfná látka
60/ N1	B57 41	C1	z N1-B48-C1,4(dimetylamino)piperidínu v CH2CI2	7	FM G	0,38	ESI; (M+H)+ = 774/776/778 (Br2);	3331 (NH, NH2); 1649 (C=O)	beží. amorfná látka

Príklad 8

2-{[6-amino-2-{{{[1,4'] bipiperid inyl-1 '-yl}acetyl}amino}-1 -oxo-hexyl]amino}-4-(4amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]1 -piperidinyl}-1,4-butándión (zlúčenina 64) ,

Zmes 480 mg (0,451 mmólu) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-1-oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]-amino}1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándiónu, 25 ml ľadovej kyseliny octovej, 10 ml 48%-ného roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej a 0,9 ml anizolu sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes opatrne neutralizovala, najprv 5%-ným roztokom hydroxidu sodného, potom tuhým hydrogenuhličitanom sodným; vylúčený mazľavý produkt sa

-82rozmiešal v metanole, roztok sa odparil vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal v diizopropyléteri a chromatografoval na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (80/20/1) ako elučného činidla. Bežným spracovaním eluátu sa získalo 200 mg (48 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky s Rf = 0,14 (rozpúšťadlo dichlórmetán/metanol/-koncentrovaný amoniak (80/20/1)).

IR (KBr): 3437 (NH, NH₂); 1641 cm’¹ (C=O).

ESI MS: (M+H)⁺ = 928/930/932 (Br2); (M+Na)⁺ = 950/952/954 (Br2).

Nasledujúce príklady opisujú prípravu farmaceutických liekových foriem, ktoré ako účinnú látku obsahujú ktorúkoľvek zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Príklad F1

Kapsuly na práškovú inhaláciu s 1 mg účinnej látky

Zloženie:

kapsula na práškovú inhaláciu obsahuje účinná látka 1,0 mg mliečny cukor 20,0 mg kapsula z tvrdej želatíny 50,0 mg spolu 71,0 mg

Postup pri príprave: účinná látka sa pomelie na veľkosť zrna potrebnú do inhalačných prostriedkov. Pomletá účinná látka sa zmieša na homogénnu zmes s mliečnym cukrom. Zmes sa naplní do želatínových kapsúl.

Príklad F2

Inhalačný roztok do zariadenia Respimat®, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky

Zloženie:

náplň obsahuje účinná látka 1,0 mg benzalkóniumchlorid 0,002 mg

	-83-
dinátriumedetát	0,0075 mg
čistená voda do	15 μΙ

Postup pri príprave: účinná látka a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do kartuší zariadenia Respimat,

Príklad F3

Inhalačný roztok do rozprašovača, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky

Zloženie:

1 fľaštička obsahuje účinná látka	0,1 g
chlorid sodný benzalkóniumchlorid	0,18 g 0,002 g
čistená voda do	20 ml

Postup pri príprave: účinná látka, chlorid sodný a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode.

Príklad F4

Dávkovací aerosól s nosným plynom a s obsahom 1 mg účinnej látky

Zloženie:

1 náplň obsahuje účinná látka	1,0 mg
lecitín	0,1 %
nosný plyn do	50,0 μΙ

Postup pri príprave: mikronizovaná účinná látka sa homogénne disperguje v zmesi lecitínu a nosného plynu. Suspenzia sa naplní do tlakového zásobníka s dávkovacím ventilom.

-84Príklad F5

Nazálny sprej s 1 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka chlorid sodný benzalkóniumchlorid dinátriumedetát čistená voda

1,0 mg

0,9 mg

0,025 mg

0,05 mg

0,1 ml

Postup pri príprave: účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do vhodného obalu.

Príklad F6

Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky v 5 ml

Zloženie:

účinná látka 5 mg glukóza 250 mg humánny sérový albumín 10 mg glykofurol 250 mg voda na injekčné účely do 5 ml

Príprava: glykofurol a glukóza sa rozpustia vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka, doplní sa na požadovaný objem vodou na injekčné účely, za súčasného odplynenia pomocou dusíka sa roztok naplní do ampúl.

Príklad F7

Injekčný roztok s 100 mg účinnej látky v 20 ml

-85Zloženie:

účinná látka

100 mg

dihydrogenfosforečnan draselný KH2PO4 12 mg hydogenfosforečnan disodný Na2HPO4.2H2O 2 mg

chlorid sodný humánny sérový albumín polysorbát 80 voda na injekčné účely do

180 mg 50 mg 20 mg 20 ml

Príprava: polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; naplní sa do ampúl.

Príklad F8

Lyofilizát s 10 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	10 mg
manit	300 mg
humánny sérový albumín	20 mg

Príprava: vo vode na injekčné účely sa rozpustí manit; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; vysuší sa vymrazovaním.

Rozpúšťadlo pre lyofilizát Polysorbát 80 = Tween 80 manit	20 mg 200 mg
voda na injekčné účely	10 ml

-86Príprava: polysorbát 80 a manit sa rozpustia vo vode na injekčné účely; roztok sa naplní do ampúl.

Príklad F9

Tablety obsahujúce 20 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka mg

laktóza	120 mg
kukuričný škrob stearan horečnatý povidón K 25	40 mg 2 mg 18 mg

Príprava: účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa homogénne rozmiešajú; zmes sa granuluje pomocou vodného roztoku povidónu, primieša sa stearan horečnatý; lisuje sa na tabletovacom lise; hmotnosť tablety 200 mg.

Príklad F10

Kapsuly s 20 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka 20 mg kukuričný škrob 80 mg vysokodisperzný oxid kremičitý 5 mg stearan horečnatý 2,5 mg

Príprava: účinná látka, kukuričný škrob a oxid kremičitý sa rozmiešajú na homogénnu zmes; primieša sa stearan horečnatý; zmes sa plničkou kapsúl plní do kapsúl (veľkosť 3) z tvrdej želatíny .

Príklad F11

Čapíky s 50 mg účinnej látky

-87Zloženie:

účinná látka 50 mg

Stužený tuk (Adeps solidus) q.s. do 1700 mg

I

Príprava: stužený tuk sa pri približne 38 °C roztopí; v roztopenom tuku sa homogénne rozmieša účinná látka; tavenina sa po ochladení na približne 35 °C nalieva do vopred mierne ochladených čapíkových foriem.

Príklad F12

Injekčný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky v 1 ml

Zloženie:

účinná látka 10mg manitol 50mg humánny sérový albumín10 mg voda na injekčné účely do 1ml

Príprava: manitol sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; za súčasné ho odplynenia dusíkom sa roztok plní do ampúl.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované piperidíny všeobecného vzorca I v ktorom

   R znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza-heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu alebo dve karbonylové skupiny, na atóme dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované alkylovou skupinou, skupinami fenyl-, fenylmetyl-, naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1 -metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým, 1,3oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, N-metylpyrolovým alebo chinolínovým kruhom voliteľne alkylovou skupinou na dusíkovom atóme substituovaným 2(1W)-oxochinolínovým kruhom, alebo imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, alebo tiež dve olefínové dvojité väzby uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom, pričom v R zahrnuté skupiny fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl- ako aj benzo-, tieno-,

   -89pyrido- a diazino- kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, alkoxy-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, (1piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamiho-, alkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, alebo trifluórmetylsulfonyl- , pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1/-/-indol-3-yl-, 1-metyl-1 H-indol-3yl-, 1 -formyl-1 /7-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4-imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1H-indažol-3-yl-, 1-metyl-1 H-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tién-3yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-, pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenyalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dilakylamino-, nitro-, hydroxy-, amino-, alkylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl-, pričom substitenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R² znamená atóm vodíka alebo C-i-Cgalkylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu [1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl- alebo alkylamínovú skupinu alebo skupinu vzorca II

   R’ (II)

   -90pričom R³ znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok,

   Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

   R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný piperidinylový zvyšok, skupinu 1metyl-4-piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzofbjfuranyl-, skupinu 1,2,4-triazol-1-yl-, alebo 1 H-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1 piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, ktorý môže byť v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo N>

   alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinyl- alebo skupinou piperidinyl- substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /V-(CrC₃alkyl)-A/(ľ-CiC₃alkyl-[1,4'jbipiperidinyl-l-yl)amínovým alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)1-piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môžu byť v α-polohe substituované skupinou amino-, ŕerc-alkoxykarbonylamino-skupinou alebo {{{[1,4'jbipiperidinyl1 ’-yl}-acetyl}amino}skupinou, pričom hore uvedené alkylové a alkenylové skupiny, ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu, pokiaľ sa neuvádza inak, pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ich tautoméry, diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.
2. 2. Substituované piperidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza- heterokruh, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu alebo dve karbonylové skupiny, na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl- alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefínová dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom, alebo môže byť kondenzovaná s 2(1ŕ7)-oxochinolínovou skupinou, ktorá je voliteľne na dusíkovom atóme substituovaná metylovou skupinou, alebo tiež dve olefínové dvojité väzby hore uvedených nenasýtených heterocyklov môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom, pričom v R zahrnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazino- kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovom skelete mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, alkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, kyanoalebo trifluórmetoxy-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl- alebo 2-naftyl-, pričom tieto aromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, metylamino- alebo etylamino-, skupinu [1,4'Jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu vzorca II

   -92R (II) pričom R³ znamená atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

   R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-l-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzo[bjfuranyl-, skupinu 1,2,4-triazol-1 -yl-, alebo 1/7-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4fenylmetyl-1-piperazinyl-, alebo tiež alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže byť v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo Nalkylfenylamino-, skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-hexahydro-1f/-1,4diazepín-1 -yl, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dimetylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl- alebo 1piperidinyl- substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /V-metyl-ZV-Cľ-metyl[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môžu byť v polohe a substituované skupinou amino-, skupinou ŕerc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperid inyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať, pokiaľ sa neuvádza inak, z 1 až 4 atómov uhlíka a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   -93ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
3. 3. Subsituované piperidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triazaheterokruh, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka, v susedstve atómu dusíka obsahujú karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť naviac substituované skupinou fenyl-, a pričom olefínová dvojitá väzba uvedených nenasýtených héterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým alebo chinolínovým kruhom, alebo môže byť kondenzovaná s 2(1/7)-oxochinolínovou skupinou, ktorá je voliteľne na dusíkovom atóme substituovaná metylovou skupinou, alebo tiež dve olefínové dvojité väzby hore uvedených nenasýtených heterocyklov môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom, a pričom v R zahrnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido- heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovom skelete mono-, di- alebo tri-substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami metyl-, metoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, kyano- alebo trifluórmetoxy-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, výhodne ale nesubstituované alebo mónosubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu,

   R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami metyl-, metoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu metylamino-, skupinu [1,4'jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu (H) pričom R³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   -94Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

   R⁴ znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu Ci-C₅alkoxy-, voliteľne skupinou 1-metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4piperidinyloxy-, skupinu pyridinylamino-, skupinu benzo[b]furanyl-, skupinu

   1,2,4-triazol-1-yl-, alebo 1H-indolyl-2-ovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-fenylmetyl-1piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, ktorý je v polohe ω substituovaný skupinou amino-, fenyl-, 2- pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo /V-metylfenylamino-, skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1 -piperazinyl-, (2-dimetylaminoetyl)-1 -piperazinyl-, 1 metyl-4-piperídinyl- alebo 1-piperidinyl- substituovaným 1piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(ľ-metyl-[1 ,4']bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, alebo v polohe a je substituovaný skupinou amino-, skupinou terc-butoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 -yl}-acetyl}amino}-, alebo v polohe ω je substituovaný skupinou amino-, fenyl-, fenylmetoxykarbonylamino- a v polohe a skupinou amino-, skupinou terc-butoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 -yl}-acetyl}amino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
4. 4. Substituované piperidiny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1/7)-oxochinazolín-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-

   2- oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/7)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-dihydro2(2/7)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, 1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1,3-benzodiazepín-

   3- yl-, 1,3-dihydro-5-metyl-2,4(2/7,5/7)-dioxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, 5,7-dihydro6-oxo-1,3-dibenzodiazepín-5-yl alebo 1,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-1-yl, pričom uvedené bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom skelete monosubstituované skupinou metoxy-, a R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu amino-, skupinu metylamino-, skupinu [1,4'jbipiperidinyl-ľ-yl- alebo skupinu (II) pričom R³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   Zje karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina a

   R⁴ znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu CrC4alkoxy-, voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl, 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1- alebo 4-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4piperidinyloxy-, skupinu 2-pyridinylamino-, skupinu benzo[b]furán-2-yl-, skupinu 1,2,4-triazol-l-yl-, alebo 1 H-indol-2-ylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú zvyškom 4-metyl-1-piperazinyl- alebo 4-fenylmetyl-1piperazinyl-, alebo tiež rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s jedným až siedmimi atómami uhlíka, výhodne s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorý je v polohe ω substituovaný skupinou amino-, 2- pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo A/-metylfenylamino-, substituovaný skupinou dimetylamino-, voliteľne substituovanou skupinou fenyl-, 4-pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4metyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-96(metylsuIfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1 -piperazinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl- alebo 1-piperidinyl- substituovaným 1piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, alebo v polohe ω je substituovaný skupinou amino-, fenyl- alebo fenylmetoxykarbonylamino- a v polohe a skupinou amino-, skupinou tercbutoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'jbipiperidinyl-l ’-yl}acetyljamino}-, pričom hore uvedené alkylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové časti môžu pozostávať, pokiaľ sa neuvádza inak, z 1 až 4 atómov uhlíka a môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou kyano- alebo hydroxy-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
5. 5. Substituované piperidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

   (1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)metylamino]-1{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4'jbipiperidinyl-l’-yljacetyljmetylamino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}-

   1,4-butándión, (3) (R,S)-2-[(acetyl)metylamino]-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2H)-oxo-

   1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (4) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2H)-oxochinazolín-3-yl]-1 piperidinyl}-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1,4-butándión, (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro- 2(2H)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-{[4-(dimetylamino)-1 -oxobutyl]amino}-1,4-butándión, (6) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[1,4-dihydro-2(2/7)oxochinazolín-3-yl]-1 -p i perid inyl}-1,4-butándión, (7) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2/7)-oxochinazolín-3-yl]-1piperid inyl}-2-{{{1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl}karbonyl}amino}-1,4-butándión, (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-2(2/-/)-oxochinazolín-3-yl]-1piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[5-metyl-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1Himidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-

   1,4-butándión, (10) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[5,7-dihydro-6(6/7)-oxodibenzo[d,f]- [1,3]diazepín-5-yl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[1,3-dihydro-2(2/-/)-oxo-4-fenyl-1 imidazolyl]-1-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1 -{4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazo[4,5-

   c]ch i nol in-3-ylJ-1 -piperid i nyl}-2-{[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (13) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[1,4-dihydro-5(5/-/)-oxo-3-fenyl-[1,2,4] triazol-1 -yl]-1 -pi perid iny l}-2-([(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (14) (ŕ?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[7-metoxy-2(2í/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

   1.3- benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}-2-{[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4butándión, (15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (16) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3- dihydrobenzimidazol-1yl]-1 -pi perid iny l}-2-{[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butándión, (17) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-{4[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (18) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2/-/)- oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

   1.3- benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4'] bi pi perid i nyl-1 '-yl}acetyl}amino}-1 - {4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4butándión, (20) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidi nyl}-1,4-butándión, (21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-1 '-yl}karbonyl}amino}-

   1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (22) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1-{4-[2(2f/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-99-

   1,4-butándión, (23) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butándión, (24) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[(1-metyl-4-piperidinyl)oxy]karbonyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-

   1,4-butándión, (25) (R,S)-2-(acetylamino)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid i nyl}-1,4-butándión, (26) (F?,S)-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-1{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (27) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (28) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}-1-{4-[2(2H)-oxo-

   1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inýl}-1,4-butándión, (29) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}etyl}sulfonyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-

   1,4-butándión, (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-ľ-yl}acetyl}amino}-2metyl-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4butándión,

   -100- (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-1-(4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-2-(fenoxyacetylamino)-1,4-butándión, (32) (RS)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-chlórfenoxy-acetylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-

   1.3.4.5- tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (33) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-hydroxyfenoxy-acetylamino)-1-{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-í,4-butándión, (34) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-brómfenoxy-acetylamino)-1 -(4-(2(2/-/)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (35) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(4-kyanofenoxy-acetylamino)-1-{4-[2(2H)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -pi perid inyl}-1,4-butándión, (36) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(benzo[b]furán-2-karbonylamino)-1 -{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (37) (ŕ?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-karbonylamino)-1-{4- [2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (38) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(1 /-/-indol-2-karbonylamino)- 1-(4-(2(2/-/)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(fenylaminoacetylamino)-1-{4-[2(2H)-oxo-

   1.3.4.5- tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (40) (R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(/\/-metyl-fenylamino)acetylamino]-1 -{4[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión,

   - 101 - (41) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(/\/-metyl-4-chlórfenylamino)-acetylamino]-

   1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (42) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperazinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (43) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2-pyridinylacetylamino)-1-{4-[2(2/-/)-oxo-

   1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-(2-pyridinylaminokarbonylamino)-1-{4[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (45) (ŕ?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-morfolinyl)-1-piperidinyl]acetyl}amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-

   1,4-butándión, (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyljacetyl}amino}-1 -{4-[2(2F/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}-

   1,4-butándión, (47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(1-metyletyl)-1-piperazinyl]-1piperidinyl}acetyl}amino}-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3yl]-1 -piperid i nyl}-1,4-butándión, (48) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(hexahydro-4-metyl-1 H-1,4-diazepín-

   1 -yl))-1 -p i perid inyl]acetyl}a mi no}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión,

   -102- (49) {R, S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(metylsulfonyl)-1 -p i pe raži n y I]-1 piperidinyl}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3yl]-1 -piperid iny l}-1,4-butándión, (50) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{4-[4-(3-dimetylaminopropyl)-1piperazi nyl]-1 -piperid i nyl}acetyl}am ino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid i nyl}-1,4-butándión, (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[(1-oxo-3-fenylpropyl)amino]-1-{4-[2(2/-/)oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (52) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-{[1,4^,]bipiperidinyl-ľ-yl}-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-

   1,4-butándión, (53) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{A/-metyl-/\/-{ľ-metyl-[1,4^,]bipiperidinyl-4yl}amino}acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-

   1 -piperidinyl}-1,4-butándión, (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{[4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinyl]-1acetyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl}-1,4-butándión, (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-1 -oxopropyl}amino}-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[4-(4-metylpiperazinyl)benzoylamino]-1{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión,

   -103 - (57) (/?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[4-(4-fenylmetyl-1-piperazinyl)benzoylamino]-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4butándión, (58) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)-1oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-

   1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (59) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-(2-amino-1-oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butándión, (60) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{3-[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]-1-oxopropyl}amino}-1-{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1piperidinyl}-1,4-butándión, (61) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[2-{{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}acetyl}amino}-

   1 -oxo-6-(fenylmetoxykarbonylamino)hexyl]amino}-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 -piperidinyl }-1,4-butándión, (62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-[4-(4-metyl-1-piperaziňyl)-1-piperidinyl]etyl}sulfonyl}amino}-1-{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-

   1 -p iperid i nyl}-1,4-butándión, (63) (f?,S)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{{{2-[4-(4-metyl-1-piperidinyl)-1-piperazinyl]etyl}sulfonyl}amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3yl]-1 -pipe rid iny I}-1,4-butándión, (64) 2-{[6-amino-2-{{{[1,4']bipiperidinyl-1 '-yl}acetyl}amino}-1-oxo-hexyl]amino}-4-(4amino-3,5-dibrómfenyl )-1 -{4-[2(2/7)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yľ|1 -piperidinyl}-1,4-butándión,

   -104- (65) 4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-{[3-(3,5-dibróm-4-hydroxy-fenyl)-2-(1,1 -dimetyletoxykarbonylamino)-1 -oxopropyl]amino}-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzodiazepín-3-yl]-1 -piperid inyl}-1,4-butándión, (66) 2-{[2-amino-3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino}-4-(4-amino-3,5dibrómfenyl)-1 -{4-[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperid inyl}-1,4-butándión, (67) (R, S)-3-{{{[1,4'] bi pi pe rid i ny I-1 '-yl}acetyl}amino}-4-(4-amino-3,5-dibróm-4hydroxyfenyl)-1 -{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1 piperidinyl }-1,4-butándión, (68) (F?,S)-4-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-1-{4-[2(2/-/)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3benzódiazepín-3-yl]-1-piperidinyl}-3-{{[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyljacetyljamino}-

   1,4-butándión, (69) (F?,S)-4-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-{[(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-1-{4[2(2H)-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepín-3-yl]-1-piperidinyl }-1,4-butándión, a ich soli.
6. 6. Fyziologicky prípustné soli substituovaných piperidínov podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný piperidín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 5, alebo fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 6 a voliteľne obsahuje jeden alebo viac inertných nosičov a/alebo riedidiel.
8. 8. Použitie substituovaných piperidínov podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu lieku, ktorý má CGRP-antagonistické vlastnosti.

   -105-
9. 9. Použitie substituovaných piperidínov podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu lieku na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, na liečbu diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (NIDDM), srdcovo-cievnych ochorení, kožných chorôb, zápalových ochorení, alergickej nádchy, astmy, ochorení ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým podmienenom znížení prekrvenia tkanív, morfínovej tolerancie, na potláčanie menopauzálnych návalov tepla.
10. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznačuj ú c i sa tým, že substituovaný piperidín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 sa nechemickou cestou spracuje spolu s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, '
11. 11. Spôsob prípravy substituovaných piperidínov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 6, vy z n a čuj ú c i sa tým, že

    a) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ a A² sú určené v nárokoch 1 až 5 s výnimkou, že voliteľne môžu mať alkylsubstituovanú aminoskupinu:

    sa uskutoční reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III v ktorom A^1a a A^2a majú rovnaký význam ako v nárokoch 1 až 5 uvedené A¹ a A² s výnimkou že voliteľne majú alkylsubstituovanú aminoskupinu a R¹ a R² sú určené v nárokoch 1 až 5, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV ^<IV) v ktorom R má význam určený v nárokoch 1 až 5, alebo

    -106-

    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ a A² sú určené v nárokoch 1 až 5 s výnimkou, že voliteľne majú alkylsubstituovanú aminoskupinu sa uskutoční reakcia viazaním zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) v ktorom A^1a a A^2a sú rovnaké ako sa uvádza pre A¹ a A² v nárokoch 1 až 5 s výnimkou, že voliteľne majú alkylsubstituovanú aminoskupinu, R¹ a R² sú rovnaké ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5 a Nu znamená vymeniteľnú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (iv) v ktorom R je určené hore, alebo

    c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca II (H) pričom R³ je určené v nárokoch 1 až 5, R⁴ znamená benzo[b]furanylovú alebo 1Hindolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylaminoalebo A/-alkylfenylamino-, substituované skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-hexahydro-1/-/-1,4-diazepín1-yl, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, /V-metyl-A/-(1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo

    -107 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môže byť v polohe a substituovaná skupinou ŕerc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4’] bi piperid i nyl-1 '-yl}-acetyl}-amino}-, a Z znamená karbonylovú skupinu;

    sa uskutoční reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca VI h'Y* (VI)

    O v ktorom R⁴' znamená benzo[b]furanylovú alebo 1/-7-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1 piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino-, substituované skupinou dimetylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro1 H-1,4-diazepin -1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /\/-metyl-A/-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)aminoalebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môže byť v polohe a substituovaná skupinou ŕerc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[M'jbipiperidinyl-ľ-ylJ-acetylJ-amino}-, s amínom všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená atóm vodíka a druhý zvyšok je (VIII) pričom R, R¹, R² a R³ sú určené v nárokoch 1 až 5, alebo

    - 108 -

    d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca II pričom R³ je určené rovnako ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5, R⁴ znamená benzo[b]furanylovú alebo 1 H-indolylovú skupinu, fenylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, alebo fenylmetoxykarbonylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1 H-1,4-diazepín-1 -yl, 4-alkyl-1piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, 1alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /V-metyl-A/-(ľ-metyl-[1,4^,]bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, a nezávisle od uvedeného môže byť v polohe a substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4'Jbipiperidinyl-ľ-yl}-acetyl}amino}-, a Z znamená karbonylovú skupinu;

    sa uskutoční reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca IX

    4'

    Nu./R (IX) v ktorom Nu znamená vymeniteľnú skupinu, a R⁴' znamená benzo[b]furanylovú alebo 1/7-indolylovú skupinu voliteľne substituovanú skupinou 4-alkyl-1-piperazinyl- alebo 4-arylalkyl-1-piperazinyl-, alebo tiež jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou pyridinyl-, fenyl-, fenoxy-, alebo fenylmetoxykarbonylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-109alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-A/-(ľ-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, a môže byť v polohe a substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-ylJ-acetylJamino}-, s amínom všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom R, R¹ a R² sú určené v nárokoch 1 až 5, jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca VIII (VIII) v ktorom R³ znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok, alebo

    e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý voliteľne alkylsubstituovanú aminoskupinu sa uskutoční acidolýza zlúčeniny všeobecného vzorca X (X) v ktorom jeden zo zvyškov A^1c a A^2c znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca

    XI (XI) pričom R⁵ znamená terc-alkylovú skupinu a R, R¹, R² a R³ sú určené v nárokoch 1 až 5, alebo

    -110-

    f) na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II v ktorom R³ je určené v nárokoch 1 až 5, Z je karbonylová skupina a R⁴ znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, 1-piperidinylový zvyšok voliteľne substituovaný skupinou 4-metyl-1-piperazinyl alebo piperdinylovou skupinou, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy-, pyridinylamino- alebo 1,2,4-triazol-l-yl, sa uskutoční premena amínu všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom jeden zo zvyškov A^1b a A^2b znamená vodíkový atóm a druhý zvyšok vzorca Vili (VIH) v ktorom R, R¹, R² a R³ sú určené rovnako ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

    H - R^4f (XII) v ktorom R^4f znamená skupinu alkoxy-, amino-, alkylamino- alebo dialkylamino,

    I voliteľne skupinou 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- alebo piperidinylsubstituovaný 1-piperidinylový zvyšok, skupinu 1-metyl-4-piperidinyloxy- , skupinu pyridinylamino- alebo skupinu 1,2,4-triazol-1 -yl, a s derivátom kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XIII o

    (XIII)

    -111 v ktorom X¹ a X² môžu byť rovnaké alebo rozdielne nukleofúgne skupiny, alebo

    g) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XIV (xiv) pričom Z znamená karbonylovú skupinu a R⁴ znamená skupinu amino-, alkylaminoalebo dialkylamino- alebo voliteľne skupinou 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1piperazinyl- alebo piperidinylovou skupinou substituovaný 1 -piperidinylový zvyšok, sa uskutoční premena amínu všeobecného vzorca Vlľ (Vlľ) ktorom jeden z dvoch zvyškov A znamená atóm vodíka a druhý skupinu amino a R a R¹ sú určené rovnako ako v nárokoch 1 až 5, so zlúčeninou všeobecného vzorca Xlľ

    H-R⁴' (Xlľ) v ktorom R⁴' znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- alebo skupinou piperidinyl substituovaný piperidinylový zvyšok, a s derivátom kyseliny uhličitej všeobecného vzorca XV (XV) v ktorom X³ znamená skupinu fenoxy-, ak X⁴ je (1/7)-1,2,3,4-tetrazol-1-ylový zvyšok; X³ znamená skupinu 4-nitrofenoxy-, ak X⁴ je skupina 4-nitrofenoxy- a X³ znamená atóm chlóru, ak X⁴ je skupina 2,4,5-triazochlórfenoxy-, alebo

    -112-

    h) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden z dvoch zvyškov A¹ a A^{i) 2} znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XIV (xiv) v ktorom Z znamená sulfonylovú skupinu a R⁴ znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4metyl-1 -piperazinyl- alebo piperidinylovou skupinou substituovaný piperidinylový zvyšok, sa uskutoční premena zlúčeniny všeobecného vzorca VII

    A^le O v ktorom jeden z dvoch zvyškov A^1e a A^2e znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca XVI h^/N\z^/Nu' (XVI) v ktorom R a R¹ sú určené rovnako ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5, Z znamená sulfonylovú skupinu a Nu' znamená vymeniteľnú skupinu, s amínom všeobecného vzorca XI ľ

    H-R⁴' (Xlľ) v ktorom R^4, znamená skupinu amino-, alkylamino- alebo dialkylamino-, alebo voliteľne skupinou 1 -metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- alebo skupinou piperidinyl substituovaný piperidinylový zvyšok, alebo

    i) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A a A znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II

    -113_r3/^N\_z/^R4 () pričom R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- alebo piperidinyl- substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-métyl-1piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-N-(ľ-metyl-[1,4^,]bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom,, a môže byť v polohe a substituovaná skupinou terc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-ylJ-acetyl}- amino}-, sa uskutoční premena dialkylamínu, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1alkyl-4-piperidinyl- alebo 1-piperidinyl-, vždy v polohe 1 nesubstituovaného, substituovaného piperidínu alebo piperazínu, 4-metyl-1-piperazinu, A/-metyl-A/-(ľmetyl-[1,4’] bipi pe rid inyl-1 -yljamínu alebo 4-(1 -piperid i nyl metyl)-piperid í n u so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII v ktorom jeden zo zvyškov A¹¹ a A²' znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XIX

    T _r3/ⁿ\_z/%_u.. (XIX) pričom R, R¹, R² a R³ a Z sú určené rovnako ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5, R⁴' znamená jeden až sedem člennú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu,

    -114ktorá v môže byť polohe a substituovaná skupinou ŕerc-alkoxykarbonylamino- alebo skupinou {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}-amino}- a

    Nu znamená vymeniteľnú skupinu v polohe ω, alebo

    j) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom A² znamená atóm vodíka a A¹ voliteľne alkylovou skupinou substituovanú aminoskupinu alebo skupinu [1,4']bipiperidinyl-ľ-yl sa uskutoční premena zlúčeniny všeobecného vzorca XX alebo XX' alebo (XX) (XX') v ktorých R, R¹ a R² sú určené ako sa uvádza v nárokoch 1 až 5, s amoniakom, alkylamínom alebo [1,4'Jbipiperidinylom-, alebo

    k) na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II (II) pričom R³ je rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, R⁴ znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a skupinu {{{[1,4']bipiperidinyl-1’-yl}-acetyl}amino}- a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylmetoxy-karbonylamino- alebo Nalkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/-/-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-115 alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /V-metyl-A/-( 1 '-metyl-[1,4'] bi piperid i nyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1 -piperid inyl metyl)-1 piperidinylovým zvyškom,

    Z znamená karbonylovú skupinu, sa uskutoční premena kyseliny [1,4']bipiperidinyl-1 '-octovej s amínom všeobecného vzorca XXI (XXI) v ktorom jeden zo zvyškov A^1k a A^2k znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu všeobecného vzorca XXII

    H z (XXII) pričom R, R¹ a R² sú určené v nárokoch 1 až 5 a R^4k znamená jeden až sedemčlennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a aminoskupinu a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo A/-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkylhexahydro-1H-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným 1-piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, /V-metyl-/V-(1'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, Z znamená karbonylovú skupinu, alebo

    I) na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a

    A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II .

    -116- (II) pričom R³ a Z sú rovnako určené ako hore, R⁴ znamená 1,2-etylénovú skupinu, ktorá je v polohe ω substituovaná skupinou amino-, [1,4']bipiperidinyl-1 -yl-, fenylamino- alebo /V-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- alebo piperidinyl- substituovaným 1piperidinylovým alebo 1-piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1-yl)amino- alebo 4-(1 -piperidinylmetyl)-1 -piperidinylovým zvyškom, sa uskutoční premena zlúčenín všeobecného vzorca XXIII (XXIII) v ktorom R, R¹ a R² sú určené v nárokoch 1 až 5 a jeden zo zvyškov A¹¹ a A²¹ znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu všeobecného vzorca XXIV

    -I(XXIV) pričom R³ a Z sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, s amoniakom, fenylamínom alebo N-alkylfenylamínom, s [1,4'jbipiperidinylom, s dialkylamínom, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4alkyl-hexahydro-1 /7-1,4-diazepín-1 -yl, 4-al kyl-1 -piperazinyl-, 4-(al kylsu Ifonyl)-1 piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidínom alebo piperazínom, s 1-metylpiperazínom, /V-metyl-/V-(1 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amínom alebo 4-(1piperidinylmetyl)-1 -piperidínom, alebo

    - 117m) na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca II (II) pričom R³ a Z sú určené v nárokoch 1 až 5, R⁴ znamená jeden až sedemčlennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá je v polohe a aminosubstituovaná a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamíno-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo A/-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1/7-1,4-diazepín-1-yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(d ial kyl a mi noal kyl)-1 -piperazinyl-, 1 -al kyl-4-piperid i} nylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1-piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(ľ-metyl[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, sa uskutoční acidolýza zlúčeniny všeobecného vzorca XXV v ktorom jeden zo zvyškov A^1m a A^2m znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XXVI

    H z (XXVI) pričom R, R¹ a R² a Z sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, R^4m znamená jeden až sedem člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a terc-alkoxykarbonylamínovú skupinu a v polohe ω môže byť substituovaná skupinou amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoxy-, fenylamino-, fenylmetoxykarbonylamino- alebo A/-alkylfenylamino-, skupinou dialkylamino-, voliteľne skupinou fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepín-1-118yl, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinylovou alebo piperidinylovou skupinou substituovaným piperidinylovým alebo piperazinylovým zvyškom, 4-metyl-1piperazinylovým zvyškom, A/-metyl-/V-(1 ’-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1 -yl)amino- alebo 4-(1-piperidinylmetyl)-1-piperidinylovým zvyškom, alebo

    n) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo zvyškov A¹ a A² znamená atóm vodíka a druhý skupinu vzorca II (H) pričom R³ a Z sú určené v nárokoch 1 až 5, R⁴ znamená jeden až sedemčlennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá môže byť v polohe a substituovaná skupinou amino- alebo skupinou {{{[1,4']bipipendinyl-1’-yl}-acetyl}amino}- a v polohe ω substituovaná voľnou aminoskupinou, sa uskutoční acidolýza zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII (XXVII) v ktorom jeden zo zvyškov A¹ⁿ a A²ⁿ znamená atóm vodíka a druhý znamená skupinu vzorca XXVIII (XXVIII) pričom R, R¹ a R² a Z sú rovnako určené ako v nárokoch 1 až 5, R⁴ⁿ znamená jeden až sedem Člennú alkylovú skupinu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, ktorá má v polohe a skupinu amino- alebo skupinu {{{[1,4']bipiperidinyl-1 ’-yl}-acetyl}amino}a v polohe ω je substituovaná skupinou fenylmetoxykarbonylamino-, a ak sa vyžaduje, pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I sa následne môže deliť na jej diastereoméry a/alebo enantioméry a/alebo

    - 119 pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže premeniť na jej soli, najmä na jej fyziologicky prípustné soli.
12. 12. Použitie substituovaných piperidínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu alebo čistenie protilátok.
13. 13. Použitie označených substituovaných piperidínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v analytických systémoch RIA a ELISA alebo ako diagnostickej alebo analytickej pomocnéj látky pri výskume neurotransmiterov.