SK9022001A3 - Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process - Google Patents

Description

Deriváty benzopyránu a benzoxepínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov benzopyránu a benzoxepínu, ktoré sa môžu používať na ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes, na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto deriváty obsahujú a spôsobov prípravy týchto derivátov.

Vynález sa tiež týka použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiv na ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes.

Doterajší stav techniky

Kardiovaskulárne choroby zostávajú v mnohých krajinách jednou z hlavných chorôb a jednou z hlavných príčin smrti. Približne pri tretine mužov sa vyvíja hlavné kardiovaskulárne ochorenie pred ich vekom 60 rokov, pričom u žien je toto nebezpečie menšie (pomer 1 :10). Táto choroba sa stáva prevažujúca s vekom (po 65 rokoch sú ženy rovnako zasiahnutelné kardiovaskulárnymi chorobami ako muži). Vaskulárne choroby, ako koronárne choroby, mŕtvica, restenóza a periferálne vaskulárne ochorenie zostávajú hlavnou príčinou smrti a zdravotných postihnutí v celom svete.

Akokolvek diéta a životný štýl môžu urýchíovať vývoj kardiovaskulárnych ochorení je genetická predispozícia vedúca k dyslipidémii významným faktorom v prípade mŕtvice a smrti.

Zdá sa, že vývoj aterosklerózy má vzťah hlavne k dyslipidémii, čím sa rozumejú abnormálne hladiny lipoproteínov v krvnej plazme. Táto dysfunkcia je predovšetkým zrejmá v koronárnom ochorení, v prípade diabetes a obezity.

Prístup, zameraný na vysvetlenie vývoja aterosklerózy je hlavne zameraný na metabolizmus cholesterolu a na metabolizmus triglyceridov.

Randle a kol. (Lancet, str. 785 až 789, 1963) navrhuje nový prístup: cyklus glukózy a mastnej kyseliny čiže Randlov cyklus, ktorý opisuje reguláciu rovnováhy medzi metabolizmom lipidov s ohíadom na triglyceridy a cholesterol a oxidáciu glukózy. Podlá tohto prístupu bol podlá vynálezu vyvinutý nový program so zámerom nájsť nové zlúčeniny, ktoré pôsobia súčasne na metabolizmus lipidov a na metabolizmus glukózy.

Fibráty sú dobre známe terapeutické činidlá s pôsobením peroxizómových proliferátorových aktivovaných receptorov Peroxisome Proliferator Activated Receptore). Tieto receptory sú hlavnými regulátormi metabolizmu lipidov v pečeni (PPARa izoforma). V posledných desiatich rokoch boli opísané tiazolidíndiony ako mocné hypoglykemické činidlá pre zvieratá i človeka. Z literatúry je známe, že tiazolidíndiony sú silné selektívne aktivátory inej izoformy PPAR: rôznych PPARgama (Lehmann a kol., J. Biol. Chem. 270, str. 12953 až 12956, 1995).

Teraz bola s prekvapením objavená nová trieda zlúčenín, ktoré sú silné aktivátory PPARa a PPARgama izoforiem. V dôsledku tejto aktivity majú tieto zlúčeniny významné hypolypidemické a hypoglykemické pôsobenie.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

A budí dvoj väznú skupinu -(CH₂)_s-CO-(CH₂)_t- alebo dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-CR³R⁴-r(CH₂)_t, pričom index s = t - 0 alebo jeden z indexov s a t znamená nulu a druhý číslo 1,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,

R¹ a R² od seba nezávisle reťazec Z, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 18 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 18 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu monocyklickú alebo bicyklickú heteroarylovú s 4 až 12 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekolko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

R⁴ niektorú zo skupín uvedených ako význam R¹ a R² s výnimkou reťazca Z alebo

R³ a R⁴ spolu dohromady alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný atómom halogénu alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, r atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, pripadne halogenovanú alkoxykarbonylovú sku pinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxypodiele, skupinu R^a-CO-NH- alebo R^aR^N-CO, kde znamená R^a a R^ od seba nezávisle prípadne halogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, atóm vodíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový podiel je prípadne substituovaný atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená prípadne halogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne halogenovanú alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 a atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkenyloxyskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, alebo aryloxykarbonylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom arylový, cykloalkylový a cykloalkenylový podiel sú prípadne substituované atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, p 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinu všeobecného vzorca

kde znamená n 1 alebo 2, R’ od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu monocyklickú alebo bicyklickú heteroarylovú s 4 až 12 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekolko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

Y hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinu -NR^CR^, kde znamená R^c a R^ od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom iba jeden zo symbolov R¹ a R² znamená reťazec Z.

V závislosti od funkčných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca I zahŕňa vynález tiež soli zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami.

Pokiaí zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú kyslé funkčné skupiny, napríklad karboxylovú funkčnú skupinu, môžu vytvárať soli s anorganickými alebo s organickými zásadami.

Príkladne [sic] sa uvádzajú soli s organickými a s anorganickými zásadami, soli vytvárané s alkalickými kovmi a s kovmi alkalických zemín a s prechodovými kovmi (ako sú sodík, draslík, vápnik, horčík a hliník) alebo so zásadami ako sú amoniak alebo sekundárne alebo terciárne amíny (napríklad dietylamín, trietylamín, piperidín, piperazín alebo morfolín) alebo so zásaditými aminokyselinami alebo s osamínmi (ako je meglumín) alebo s amonialkoholmi (ako je 3-aminobutanol a 2aminoetanol).

Pokial zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú zásadité funkčné skupiny, napríklad atóm dusíka, môžu vytvárať soli s anorganickými alebo s organickými kyselinami.

Ako soli s anorganickými alebo s organickými kyselinami sa príkladne uvádzajú hydrochloridové, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, dihydrogenfosfátové, maleátové, furnarátové, 2-naftalénsulfonátové a para-toluénsulfonátovové soli.

Vynález sa tiež týka solí, ktoré umožňujú vhodné oddelovanie alebo vhodnú kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú soli s kyselinou pikrovou, šťavelovou alebo s opticky aktívnou kyselinou, ako je kyselina vínna, dibenzoylvínna, mandlová alebo gáforsulfónová.

Vynález zahŕňa tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I vo všetkých typoch geometrických izomérov a stereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I.

Ί

Výrazom alkyl sa rozumie lineárna alebo rozvetvená uhíovodíková skupina, ako je skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, terc-butylová, izobutylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptacedylová a oktadecylová skupina.

Pokiaí je alkylová skupina substituovaná jedným alebo niekolkými atómami halogénu, je to s výhodou skupina perfluóralkylová a predovšetkým skupina pentafluóretylová alebo trifluórmetylová.

Výrazom alkoxy sa rozumie alkylová skupina hore definovaná viazaná prostredníctvom atómu kyslíka. Príkladne sa uvádza metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina, butoxyskupina a hexyloxyskupina.

Výrazom alkylénová skupina sa rozumie lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina, to znamená dvojväzná skupina s lineárnym alebo s rozvetveným dvojväzným alkylovým reťazcom.

Výrazom cykloalkyl sa rozumie nasýtená uhlovodíková skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a obsahuje 3 až 12 atómov uhlíka, s výhodou 3 až 8 atómov uhlíka. Prednosť sa venuje monocyklickým cykloalkylovým skupinám, ako sú skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina.

Výrazom cykloalkenyl sa rozumie cykloalkylová skupina, ktorá má jednu alebo niekoíko dvojných väzieb.

Výrazom halogén sa vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Výrazom aryl sa rozumie monocyklická alebo bicyklická aromatická uhl’ovodíková skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, ako je skupina fenylová alebo naftylová.

Výrazom monocyklický alebo bicyklický heteroaryl sa rozumejú monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny, ktoré majú jeden alebo niekolko endocyklických heteroatómov. Príkladne sa uvádzajú skupina furylová, tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylovou, oxadiazolylová, triazolylová, tiadiazolylová, pyridinylová, pyridazinylová, pyrazinylová, triazinylová, indolizinylová, indolylová, izoindolylová, benzofurylová, benzotienylová, indazolylovou, benzimidazolylová, benzotiazolylová, purinylová, chinolylová, chinolizinylová, izocinolylová [sic], cinnolinylová, ftalazinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, pteridinylová a benzoxepinylová skupina.

Výhodné heterocyklické skupiny obsahujú 4 až 10 atómov uhlíka a 1 až 2 heteroatómy.

Alkenylová a alkinylová skupina môžu obsahovať viac ako jednu nenasýtenou väzbu.

Alkenylová skupina má nenasýtenosť etylénového typu a alkinylová má nenasýtenosť acetylénového typu.

Skupina arylová s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová s 3 až 8 atómami uhlíka, heteroarylová skupina a cykloalkenylová sú prípadne substituované. Výrazom prípadne substituovaná atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, sa vždy rozumie, že skupina arylová, cykloalkylová, heteroarylová a cykloalkenylová sú prípadne substituované jedným alebo niekoíkými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénu, alkylové skupiny substituované jedným alebo niekoľkými halogénovými atómami, alkyloxyskupiny substituované jedným alebo niekoľkými halogénovými atómami.

Obdobne alkylénový reťazec v prípade, že je substituovaný, má jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych substituentov zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu a prípadne halogenované alkoxyskupiny.

Výrazom prípadne halogenovaný sa vždy rozumie, že je zodpovedajúca skupina prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu.

Výrazom benzoxepín sa vždy rozumie benzo[b]oxepínová šktuktúra vzorca

Podľa vynálezu majú prednosť zlúčeniny, v ktorých znamená A skupinu (CH₂)_s - CR³R⁴- (CH₂)_t kde s, t, R³ a R⁴ majú hore pri všeobecnom vzorci I uvedený význam.

Inou výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, kde znamená

X atóm kyslíka,

A buď skupinu -CR³R⁴- alebo -CH₂“CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

R¹ a R² od seba nezávisle reťazec Z, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú s 1 až 15 atómami uhlíka [sic], alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,

R³ niektorú zo skupín uvedených ako význam R¹ a R² s výnimkou reťazca Z,

R alkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu,

Z skupinu všeobecného vzorca

kde znamená n 1,

R' alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.

Prednosť sa venuje tiež zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde znamená

X atóm kyslíka,

A skupinu -CH₂-CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

Z skupinu všeobecného vzorca

alebo zlúčeninám, kde znamená

X atóm kyslíka,

A skupinu -CH₂-CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

R¹ a R² od seba nezávisle reťazec Z, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

R³ jeden z významov pre R¹ a R² s výnimkou Z,

Z skupinu všeobecného vzorca

S výhodou znamená

R’ metylovú alebo fenylovú skupinu,

Y hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a skupinu -NR^CR^, kde má R^c a R^ význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Velmi výhodne znamená Y hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.

Podobne je výhodné, keď p znamená 0, 1 alebo 2.

Podlá mimoriadne výhodnej realizácie sú vynálezom skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I, kde majú p a Y tieto uvedené významy.

Ako príklady [sic] výhodných zlúčenín sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:

- (2E,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Z,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2,2-dimetyl-6-metoxy-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénóvá kyselina,

- (2Z,4E)-5-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2-(non-6-enyl)-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(6-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(4-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Z,4E)-5-(2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Ε,4Ε)-5-(2-undekanyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- ( 2E,4E)-5-(2-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(6-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E, 4E) -5- (4-inetyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Z,4E)-5-(2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2e,4E)-5-(2-undekanyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(5-metyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-fenylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Z,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-fenylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2Z,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7,8-dimetoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-7-(parachlórbenzoyl)benzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-chlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7,8-dichlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-bróm-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fluór-8-chlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fluór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3,7-trimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina,

- (2E,4E)-5-(9-metoxy-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina, a ich farmaceutický prijatelné estery, napríklad etylestery.

Vo francúzskom patentovom spise číslo 2 698873 sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca

ktoré sú silné aktivátory draslíkových kanálkov bunkovej membrány. Podlá tohto dokumentu žiadny zo symbolov R¹ až R⁷ neznamená reťazec Z ako podlá vynálezu.

V americkom patentovom spise číslo 5 391569 sa opisujú benzopyrány všeobecného vzorca

na ošetrovanie osteoporózy a zápalov. Tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín podlá vynálezu v tom, že alkenylový reťazec obsahuje tri dvojné väzby, zatial čo podlá vynálezu obsahuje reťazec Z dve alebo štyri dvojné väzby.

Pripomína sa, že hypolipidemická a hypoglykemická aktivita zlúčenín podlá vynálezu nie je v žiadnom vzťahu k aktivite zlúčenín podlá amerického patentového spisu číslo 5 391569 a francúzskeho patentového spisu číslo 2 698273.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať nasledujúcimi spôsobmi A alebo B, ktoré sú tiež predmetom vynálezu.

Podlá spôsobu A sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená n číslo 1.

Tento spôsob zahŕňa tieto stupne:

(al) príprava ylidu (Ha) kde má R* hore uvedený význam [sic] a kde znamená

T¹ a T² od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

(Hb) kde má R' hore uvedený význam [sic] a kde znamená

T³, T⁴ a T⁵ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

Hal atóm halogénu;

(bl) reakciou ylidu, získaného v stupni (al) s aldehydom všeobecného vzorca III

kde má R, p, X a A hore uvedený význam [sic];

iba jeden zo symbolov R'¹ a R’² znamená skupinu -CHO a druhý má hore uvedený význam [sic] pre R¹ a R² s výnimkou Z, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená n 1 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;

(cl) prípadne sa mení ester, pripravený spôsobom podlá odseku (bl) v kyslom alebo v zásaditom prostredí na zodpovedá17 júcu karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca I, kde znamená Y hydroxylovú skupinu;

(dl) prípadne sa necháva reagovať funkčná skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, získanej podlá stupňa (cl) s amínom všeobecného vzorca HNR^cR^d, kde má R^c a R^d hore uvedený význam [sic] prípadne po aktivácii karboxylovej funkčnej skupiny, takže sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu -NR^cR^d.

Reakciou používanou v stupni (bl) je buď Wittigova reakcia alebo Horner-Emmonsova alebo Wadsworth-Emmonsova reakce.

Pri spôsobe sa získa reaktívny ylid.

Pokial sa pripravuje ylid z fosfóniovej soli (zlúčenina všeobecného vzorca Ilb) používa sa Wittigova reakcia.

Pokial sa pripravuje ylid z fosfonátu (zlúčenina všeobecného vzorca Ha) používa sa Horner-Emmonsova alebo WadsworthEmmonsova reakcia.

V stupni (al) [sic] sa pripravuje ylid reakciou zásady buď so zlúčeninou všeobecného vzorca Ha [sic] alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca Ilb [sic]. Používaná zásada musí byť dostatočne silná, aby odstránila protón v polohe a na fosfore.

Zásada sa zvyčajne volí zo súboru zahŕňajúceho hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, amid alkalického kovu, alkyllítium s 1 až 10 atómami uhlíka a alkoxid alkalického kovu.

Príkladne [sic] sa uvádzajú hydrid sodný, uhličitan draselný, N-butyllítium, terc-butoxid draselný a [sic] lítiumamid alebo [sic] nátriumamid.

Podľa vynálezu sú výhodnými zásadami hydrid sodný a terc-butoxid draselný.

Reakcia zásady so zlúčeninou všeobecného vzorca Ha alebo Ilb sa vykonáva v roztoku, s výhodou v aprotickom rozpúšťadle a predovšetkým v rozpúšťadle schopnom rozpúšťať fosfonát všeobecného vzorca Ila alebo fosfóniovú soľ všeobecného vzorca Ilb.

Ako vhodné sa uvádzajú aprotické rozpúšťadlá napríklad, avšak bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, aromatické uhľovodíky (napríklad benzén a toluén), étery (napríklad dietyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán) a ich zmesi.

Voľba rozpúšťadla závisí predovšetkým od typu ylidu (zlúčeniny všeobecného vzorca Ila alebo Ilb).

Podľa výhodného uskutočnenia sa stupeň (b2) [sic] reakcie aldehydu s ylidom vykonáva pridaním aldehydu všeobecného vzorca III do surovej reakčnej zmesi zo stupňa (al), čiže bez izolácie ylidu ako medziproduktu.

Je žiadúce, aby rozpúšťadlo, používané v stupni (al), bolo schopné rozpúšťať aldehyd všeobecného vzorca III. Iné rozpracovanie vynálezu však zahŕňa pridávanie roztoku aldehydu všeobecného vzorca III v rozpúšťadle do surovej reakčnej zmesi zo stupňa (al). Za týchto podmienok nie je nutné voliť v stupni (al) rozpúšťadlo schopné rozpúšťať zlúčeninu všeobecného vzorca

III.

Reakčná teplota v stupni (al) závisí od acidity zlúčeniny všeobecného vzorca Ila alebo Ilb, čiže od ľahkosti, s ktorou sa odstraňuje protón v polohe a na fosfore. To znamená, že typ použitej zásady priamo ovplyvňuje voľbu reakčnej teploty.

Preto čím silnejšia je zásada, tým nižšia je reakčná teplota.

Pokiaľ je použitou zásadou n-butyllítium, je všeobecne žiadúca teplota s výhodou -80 až -40’C, predovšetkým -80 až -70’C. V takom prípade sa rozpúšťadlo má voliť tak, aby umožňovalo také tvrdé reakčné podmienky: étery sú velmi dobre vhodné.

Keď je zásadou alkoxid alkalického kovu, je všeobecne vhodná teplota 10 až 100’C. Pokial okrem toho zásada reaguje s fosfonátom všeobecného vzorca Ha, je všeobecne dostatočná teplota 15 až 70’C.

Kedf je použitou zásadou hydrid alkalického kovu, je teplota všeobecne -10 až 50’C. Pokial okrem toho zásada reaguje s fosfonátom všeobecného vzorca Ha, je všeobecne dostatočná teplota -5 až 30’C.

Stechiometrické množstvo zásady je nutné v stupni (al) na odstránenie protónu v polohe a na fosfore v zlúčenine všeobecného vzorca Ila alebo Ilb. Avšak je možné použiť velmi mierny nadbytok zásady, aby bola reakcia vytvorenia ylidu kompletná. Preto molárny pomer zásady k zlúčenine všeobecného vzorca Ila alebo Ilb sa udržuje 1 až 1,2, s výhodou 1 až 1,1 a ešte lepšie 1 až 1,05.

Koncentrácia zlúčeniny všeobecného vzorca Ila alebo Ilb v reakčnej zmesi nemá podlá vynálezu rozhodujúci význam. Koncentrácia je zvyčajne 0,01 až 10 mol/1, s výhodou 0,1 až 1 mol/1.

V stupni (bl) sa necháva reagovať aldehyd všeobecného vzorca III s ylidom získaným v stupni (al).

Aldehyd všeobecného vzorca III sa s výhodou pridáva do surovej reakčnej zmesi zo stupňa (al).

Aldehyd všeobecného vzorca III sa môže pridávať do reakčnej zmesi alebo vo forme roztoku v rozpúšťadle, s výhodou v aprotickom rozpúšťadle.

Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú aromatický uhlovodik, éter, N-dimetylformamid [sic], dimetylsulfoxid, N-metylpyrolidón alebo typu P[N(CH₃)₂]₃ a ich zmesi hore uvedené.

Je potrebné postupovať tak výhodne, aby boli koncentrácie aldehydu všeobecného vzorca III v reakčnej zmesi 6 x 10“³ až 0,6 mol/1, s výhodou 0,01 až 0,7 mol/1.

Teplota reakčnej zmesi, v ktorej ylid reaguje s aldehydom všeobecného vzorca III, závisí od reaktivity obidvoch zložiek.

Pripomína sa, že ylid, pripravený z fosfonátu všeobecného vzorca Ha je oveía reaktívnejší ako ylid, pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ilb. Preto je spôsob A, zahŕňajúci reakciu Horner-Emmonsovho typu pri použití fosfonátu všeobecného vzorca Ha mimoriadne výhodný.

Všeobecne je vhodná teplota -10 až 50’C pre reakcii ylidu s aldehydom všeobecného vzorca III, pričom je predovšetkým vhodná teplota -5 až 30’C.

Môže byť nutné uvádzať surovú reakčnú zmes zo stupňa (al) na túto teplotu pred vykonávaním reakcie podlá stupňa (bl), pokial teplotné podmienky v stupni (al) sa líšia od teplotných podmienok v stupni (bl).

Pracovníci v odbore môžu brať podnety z pracovných podmienok opísaných v literatúre pre Wittigovu a Horner-Emmonsovu reakciu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená n číslo 1 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka pripravovanú v stupni (al) a (bl).

Stupeň (cl) umožňuje hydrolýzu esteru zlúčeniny všeobecného vzorca I zo stupňa (bl). Tento stupeň sa s výhodou vykonáva v zásaditom prostredí. Zásady všeobecne používané na zmy21 delnenie esterov sa môžu používať na realizáciu stupňa (cl). Výhodné sú zásady anorganické typu hydroxidu alkalického kovu (hydroxid sodný a hydroxid draselný) alebo typu uhličitanu alkalického kovu (uhličitan sodný a uhličitan draselný).

Hydrolýza esterovej funkčnej skupiny sa všeobecne vykonáva v rozpúšťadle, ako je aprotické rozpúšťadlo. Velmi vhodný na tento účel je alkanol s 1 až 5 atómami uhlíka [sic], voda a ich zmesi.

Hydrolýza sa s výhodou uskutočňuje pri teplote 0 až 100’C, napríklad pri teplote 20 až 80’C v zmesi metanolu a vody reakciou s hydroxidom sodným.

Potrebné množstvo zásady je spravidla 1 až 5 ekvivalentov, s výhodou 1 až 2 ekvivalenty s ohladom na ester všeobecného vzorca I.

Hoci to nepredstavuje výhodné uskutočnenie vynálezu môže sa hydrolýza esterovej funkčnej skupiny tiež realizovať v kyslom prostredí.

Na stanovenie ideálnych podmienok hydrolýzy esterovej funkčnej skupiny sa pracovníci v odbore môžu obracať na literatúru (napríklad Greene T.W. a Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, 1991 a Kocienski P.J., Protective Groups, Georg Thieme Verlag, 1994).

V stupni (dl) sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu -NR^cR^d.

Tento stupeň zahŕňa obvyklú reakciu karboxylovej kyseliny, získanej v stupni (cl), s amínom všeobecného vzorca

NHR^cR^d. Je osobitne výhodné nechávať reagovať aktivovanú formu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I s amínom všeobecného vzorca NHR^cR^d. Takou aktivovanou formou je naprí22 klad anhydrid karboxylovej kyseliny, chlorid kyseliny alebo zmesový anhydrid. Amidácia karboxylovej funkčnej skupiny sa vykonáva známym spôsobom pracovníkom v odbore.

Spôsob B umožňuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca

I, kde znamená n číslo 2. Tento spôsob zahŕňa tieto stupne: (a2) príprava ylidu

M & o <^iva>

kde znamená r*j a R'fc od seba nezávisle skupinu R' hore definovanú [sic], T⁶ a T⁷ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

kde znamená r'Í a R^,lc od seba nezávisle skupinu R' hore definovanú [sic], T⁸, T® a T¹⁰ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka

Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

Hal atóm halogénu;

(b2) reakciou ylidu, získaného v stupni (a2) s aldehydom všeobecného vzorca III

kde má R, p, X a A hore uvedený význam [sic];

iba jeden zo symbolov R'¹ a R'² znamená skupinu -CHO a druhý má hore uvedený význam [sic] pre R¹ a R² s výnimkou Z, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená n 2 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;

(c2) prípadne sa mení ester, pripravený spôsobom podlá odseku (b2) v kyslom alebo v zásaditom prostredí na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca I, kde znamená Y hydroxylovú skupinu;

(d2) prípadne sa necháva reagovať funkčná skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, získanej podlá stupňa (c2) s amínom všeobecného vzorca HNR^cR^d, kde má R^c a R^d hore uvedený význam [sic] pripadne po aktivácii karboxylovej funkčnej skupiny, takže sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu -NR^cR^d.

Všeobecné podmienky na realizáciu stupňov (al) až (dl) sú použiteľné tiež na realizáciu stupňov (a2) až (d2).

Fosfonát všeobecného vzorca Ha sa vhodne pripravuje napríklad Arbuzovou reakciou. Predovšetkým sa necháva reagovať, pre prípad, že T a T sú rovnaké, fosfit všeobecného vzorca IX

P(OT¹)₃ (IX) kde T¹ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci Ha, s halogenidom všeobecného vzorca X (X)

R’ Ό kde R' a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci Ha, a Hal znamená atóm halogénu.

Rovnakým typom reakcie sa získa fosfonát všeobecného vzorca IVa.

Fosfóniová sol všeobecného vzorca Ilb sa lahko pripravuje známym spôsobom reakciou fosfínu všeobecného vzorca V

(V) kde T³, T⁴ a T⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci Ilb, s halogenidom všeobecného vzorca VI (VI) kde R', Y a hal majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci Ilb.

Podobne sa fosfóniová sol všeobecného vzorca IVb lahko pripravuje reakciou fosfínu všeobecného vzorca VII

(VII) kde T⁸, T⁹ a T¹⁰ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci IVb, s halogenidom všeobecného vzorca VIII (VIII)

kde hal, R'^, R’^k a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci IVb. Experimentálne podmienky pre túto reakciu opísal A. Zumbrun a kol. (Helv. Chim. Acta 68, str. 1519, 1985).

Aldehydy všeobecného vzorca III sú obchodne dostupné alebo sa lahko pripravujú z obchodných produktov známymi spôsobmi.

Spôsob C sa týka prípravy aldehydov všeobecného vzorca III kde znamená R'¹

(III)

Reakčný sled spôsobu C je objasnený v schéme 1.

Stupeň (i) umožňuje redukčnú alkyláciu ketónu všeobecného vzorca XI. Táto reakcia zahŕňa reakciu ketónu všeobecného vzorca XI s organokovovou zlúčeninou ch₃m kde znamená M -Mg-hal (kde znamená hal atóm halogénu) alebo znamená M lítium.

Schéma 1

V stupni (i) určuje povaha organokovovej zlúčeniny pracovné podmienky.

Pokial je organokovovou zlúčeninou [sic] Grignardove činidlo, používa sa s výhodou rozpúšťadlo, ktorým môže byť napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, benzén alebo toluén. Reakčná teplota je -78 až 100’C, s výhodou -10 až 70^eC.

V stupni (ii) dochádza k dehydratácii zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Táto dehydratácia sa môže dosiahnuť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny na zlúčeninu všeobecného vzorca XII.

Príkladne [sic] sa ako kyseliny uvádzajú kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, trifluórmetánsulfónová, octová, trifluóroctová, para-toluénsulfónová alebo p-nitrobenzoová kyselina.

Ako vhodné rozpúšťadlá na túto reakciu sa používajú bežne používané rozpúšťadlá, ktoré sú okrem toho schopné rozpúšťať zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Výhodnými rozpúšťadlami sú aromatické uhíovodíky, napríklad benzén a toluén.

V stupni (iii) sa uskutočňuje brómovanie zlúčenir.y všeobecného vzorca XIII. Táto reakcia sa môže vykonávať pri použití obvyklých bromačných činidiel, bučt za ožiarenia alebo za pôsobenia tepla, prípadne v prítomnosti iniciátorov, ako sú peroxid alebo azozlúčenina.

Ako bromačné činidlá sa uvádzajú príkladne bróm alebo N-brómsukcínimid.

Ako príklady radikálových iniciátorov sa uvádzajú α,α'-azobisizobutyronitril a terc-butylperoxid. Osobitne vhodným rozpúšťadlom na túto reakciu je tetrachlórmetán.

Stupeň (iv) zahŕňa reakciu hexametyléntetramínu so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV v prvom stupni a spracovanie zmesou kyseliny octovej a chlorovodíkovej v druhom stupni.

Molárny pomer hexametyléntetramínu k zlúčenine všeobecného vzorca XIV je s výhodou 1 až 3, predovšetkým 1 až 2.

Teplota pri reakcii hexametyléntetramínu so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV je s výhodou 20 až 120’C a ešte lepšie až 80’C. Reakcia sa s výhodou vykonáva v rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú prípadne halogenované alifatické, aromatické alebo cykloalifatické uhlovodíky, napríklad chloroform, tetrachlórmetán, tetrachlóretylén a chlórbenzén.

Nasledujúce kyslé spracovania zahŕňa v prvom stupni spracovanie reakčnej zmesi roztokom kyseliny octovej pri teplote 20 až 120’C, s výhodou 30 až 80C. v druhom stupni sa pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková do reakčnej zmesi udržovanej na teplote 20 až 120“C, s výhodou 30 až 80C.

Spôsobom D sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca III

(III) kde znamená R'² skupinu -CHO,

A skupinu -CR³R⁴ hore definovanú a X atóm kyslíka.

Pri tomto spôsobe sa aldehyd všeobecného vzorca XV

(XV) kde má R a p hore uvedený význam pri zlúčenine všeobecného vzorca III, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca

XVI

(XVI) kde R³ a R⁴ majú uvedený význam pri zlúčenine všeobecného vzorca III, v prítomnosti silnej zásady.

Reakcia je stechiometrická. Avšak je výhodné vykonávať reakciu v prítomnosti mierneho nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca XV, takže molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca XV k zlúčenine všeobecného vzorca XVI je všeobecne 1 až 1,5, ešte lepšie 1 až 1,3.

Pri tejto reakcii sa môžu používať s výhodou zásady anorganické, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný alebo uhličitan draselný. Pri výhodnom uskutočnení sa používa uhličitan draselný.

Množstvo používanej zásady zodpovedá množstvu zlúčenín všeobecného vzorca XV.

Molárny pomer zásady k zlúčenine všeobecného vzorca XV je s výhodou 1 až 2.

Reakcia sa môže vykonávať v rozpúšťadle. Povaha rozpúšťadla závisí od použitej zásady a od reakčných činidiel. Pokial sa ako zásada použije uhličitan draselný, sú výhodnými rozpúšťadlami étery a najmä dioxán, tetrahydrofurán a dietyléter. Pokial sa reakcia vykonáva v prítomnosti rozpúšťadla, udržuje sa koncentrácia reakčných zložiek v reakčnej zmesi s výhodou 0,05 až 5 mol/1, ešte výhodnejšie 0,08 až 1,2 mol/1. Reakčná teplota je s výhodou 30 až 150°C a ešte lepšie 50 až 120'C, napríklad 90 až 100'C.

Spôsobom E sa pripravuje aldehyd všeobecného vzorca III kde znamená R’²

Reakčný sled spôsobu E objasňuje schéma 2.

Schéma 2

(XVIII)

(XX)

Spôsob E zahŕňa (XK) známe reakcie z organickej chémie.

V stupni (i) sa esterifikuje karboxylová kyselina všeobecného vzorca XVII alkoholom všeobecného vzorca R^HOH, kde znamená R^H alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

Esterifikácia sa všeobecne vykonáva v kyslom prostredí. Katalytické množstvo kyselín typu para-toluénsulfónovej kyseliny alebo typu kyseliny sírovej je mimoriadne vhodné. Reakcia sa však tiež môže vykonávať v nadbytku kyseliny.

Je žiadúce používať velký nadbytok alkoholu všeobecného vzorca R^OH. Podobne je výhodné zavádzať do reakčnej zmesi dehydratačné činidlo, ako je molekulové sito. Reakčná teplota je 20 až 120’C, ideálne 50 až 100”C.

V mnohých prípadoch je možné používať alkohol všeobecného vzorca R^HOH ako rozpúšťadlo.

Podlá vynálezu nemá žiadny význam povaha skupiny R^H, zavádzanej do stupňa (i).

V nasledujúcom stupni sa ester všeobecného vzorca XVIII redukuje na alkohol všeobecného vzorca XIX. Redukcia sa môže uskutočňoval známymi spôsobmi v odbore.

Ako redukčné činidlo sa môže používať napríklad lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid, lítiumtrietylbórhydrid, BH₃-SMe₂ pri teplote spätného toku v tetrahydrofuráne, HSi(OEt)₃, alebo dokonca nátriumbórhydride.

V stupni (iii) sa alkohol všeobecného vzorca XIX oxiduje na aldehyd, takže sa získa žiadaný aldehyd všeobecného vzorca XX. Oxidácia sa vykonáva známym spôsobom. Je žiadúce vyhýbať sa nasledujúcej oxidácii aldehydu na kyselinu. Z tohto dôvodu sa ako oxidačné činidlo volí oxid manganičitý, dimetylsulfoxid, Collinsove reakčné činidlo, Coreyove reakčné činidlo, pyridíniumdichromát, uhličitan strieborný na celite, horúca kyselina dusičná vo vodnom glyme, systém acetát olovičitý/pyridín, dusičnan ceričitoamónny alebo N-metylmorfolín-N-oxid.

Spôsobom F sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca III [sic]

(III) kde znamená R’² skupinu -CHO.

Pri tomto spôsobe sa zlúčeniny všeobecného vzorca III pripravujú reakciou zmesi oxychloridu fosforečného a dimetylformamidu so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

(XXI) kde R, p, X, A a R'¹ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca III.

S výhodou sa používa molárny pomer oxychloridu fosforečného k zlúčenine všeobecného vzorca XXI a molárny pomer dimetylformamidu k zlúčenine všeobecného vzorca XXI 1 až 3, ešte lepšie 1 až 2, napríklad 1 až 1,5.

Dimetylformamid a oxychlorid fosforečný sa s výhodou používajú v rovnakých množstvách.

Pri realizácii tejto reakcie sa pripravuje roztok reakčných zložiek, oxychloridu fosforečného a dimetylformamidu v rozpúšťadle, potom sa do roztoku pridá roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXI.

Roztok reakčných zložiek sa všeobecne pripravuje pridaním oxychloridu fosforečného do roztoku dimetylformamidu v rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá sa používajú halogenované alifatické uhľovodíky (napríklad dichlórmetán) alebo acetonitril.

Pridávanie oxychloridu fosforečného do dimetylformamidového roztoku sa s výhodou vykonáva za chladu, predovšetkým pri teplote -40 až 15’C, s výhodou -10 až 10C a ešte lepšie -5 až 5’C.

Do tohto roztoku sa pridáva zlúčenina všeobecného vzorca XXI, s výhodou v roztoku v rozpúšťadle.

Podľa výhodného rozpracovania sa používa rovnaké rozpúšťadlo ako na prípravu reakčných zložiek.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXI so systémom reakčných zložiek dimetylformamid/oxychlorid fosforečný sa vykonáva pri teplote 15 až 100’C, s výhodou 18 až 70’C.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXI sa lahko pripravuje zo zodpovedajúceho ketónu všeobecného vzorca XI

(XI) kde R, p, X a A majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca XXI. Zlúčeninu je napríklad možné pripravovať tak, že sa reakcie vykonávajú podobne ako je opísané pri spôsobe C (schéma 1: stupeň (i) a (ii)). Hore uvedený ketón všeobecného vzorca XI sa necháva reagovať s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca R^,1-M, kde znamená M atóm lítia alebo skupinu -Mg-hal, kde znamená hal atóm halogénu. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca

kde R, p, X a A majú význam uvedený hore, sa necháva reagovať v kyslom prostredí.

Ketóny všeobecného vzorca XI a aldehydy všeobecného vzorca XV a kyseliny všeobecného, vzorca XVII sú obchodne dostupné zlúčeniny alebo sa lahko pripravujú z obchodne dostupných zlúčenín známymi spôsobmi.

Vynález sa tiež týka novej zlúčeniny všeobecného vzorca

Illa

(Hla) kde znamená

A dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-CR³R⁴-(CH₂)_t, kde jeden z indexov s a t znamená nulu a druhý číslo 1 a

R³, R⁴, R, p a X majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, jeden zo symbolov R'¹ a R'² znamená skupinu -CHO a druhý má význam hore uvedený pre symbol R¹ a R² pri všeobecnom vzorci I s výnimkou reťazca Z.

Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, kde znamená R’¹ skupinu -CHO.

Inou výhodnou skupinou sú zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, kde znamená

X atóm kyslíka,

A buď skupinu -CH₂-CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

R'¹ a R'² od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú s 1 až 15 atómami uhlíka [sic], alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,

R³ niektorú zo skupín uvedených ako význam R'¹ a R'² s výnimkou skupiny -CHO,

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu [sic] alebo fenylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, [sic] trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu a p 0, 1 alebo 2.

Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca Hla, kde znamená

X atóm kyslíka,

A skupinu -CH₂-CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

R¹¹ a R'2 atóm vodíka,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, s výhodou alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, napríklad skupinu metylovú,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, s výhodou alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, napríklad skupinu metylovú,

R atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo para-chlórbenzoylovú skupinu, p 0, 1 alebo 2.

Ako príklady takých zlúčenín sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:

3.3- dimetyl-5-formyl-7-bróm-2_t3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-9-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7,8-dichlór-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-f ormyl-7-f luór-8-chlór-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-f ormyl-7- (para-chlórbenzoyl) -2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7-trif luórmetyl-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7-fluór-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7-chlór-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7,8-dimetoxy-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-7-fenyl-2,3-dihydrobenzoxepín,

3.3- dimetyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzoxepin,

3.3- dimetyl-5-formyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepín.

Vynález sa tiež týka medziproduktov všeobecného vzorca

kde znamená

A dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-CR³R⁴-(CH₂)_t, kde jeden z indexov s a t znamená nulu a druhý číslo 1 a R³, R⁴, R, p a X majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, W° znamená skupinu -CH₃ alebo -CH₂Br.

Z týchto medziproduktov sa prednosť venuje zlúčeninám, kde znamená r³ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka [sic] alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až atómami uhlíka, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,

R⁴ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,

R alkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu [sic] alebo fenylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu a p 0/1 alebo 2.

Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R³, R⁴, R a p sú volené zo súboru zahŕňajúceho skupiny vo význame

R³ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ako metylovú skupinu,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka, s výhodou alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ako metylovú skupinu,

R atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo para-chlórbenzoylovú skupinu, p 0/1 alebo 2.

Ako príklady takých zlúčenín, kde znamená W_o metylovú skupinu, sú zlúčeniny uvedené v tabulke IV zaradenej za príkladmi praktického uskutočnenia. Príkladne sa uvádza 3,3,5-trimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepín.

Ako príklady takých zlúčenín, kde znamená W° skupinu

-CH₂Br, sú uvedené zlúčeniny v tabulke V zaradenej za príkladmi praktického uskutočnenia. Príkladne sa uvádza 3,3-dimetyl-5-brómmetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepín.

Vynález sa rovnako týka medziproduktov všeobecného vzorca Illb

(Illb) kde znamená

R'³- atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka.

Z týchto zlúčenín majú prednosť zlúčeniny všeobecného vzorca Illb, kde znamená R'¹ atóm vodíka. Príkladne sa uvádzajú:

- 2,2-dimetyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 2-[non-3-enyl]-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 2-undecyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 2-pentyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 2-nonyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 4-metyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán,

- 4-fenyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, hore definovanej, a jeden alebo niekolko farmaceutický prijateľných nosičov.

Tieto zlúčeniny sa môžu podávať orálne vo forme účinnú látku bezprostredne alebo riadenie uvolňujúcich granúl, tvrdých želatínových kapsúl alebo tabliet, intravenózne vo forme injektovateIného roztoku, transdermálne vo forme prilípavých transdermálnych zariadení alebo lokálne vo forme roztoku, krému alebo gélu.

Pevné prostriedky na orálne podanie sa pripravujú prísadou plnidla, prípadne spojiva, rozpadavého činidla, mazadla, farbiva alebo chuť podporujúcej látky k účinnej látke a tvarovaním zmesi na tablety, potiahnuté tablety, granuly, prášok alebo kapsuly.

Ako príklady plnidiel sa uvádzajú laktóza, kukuričný škrob, sacharóza, glukóza, sorbitol, kryštalická celulóza a oxid kremičitý, a ako príklady spojív poly(vinylalkohol), poly(vinyléter), etylcelulóza, metylcelulóza [sic], akácia [sic], živica tragakant, želatína, šelak, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza [sic], citrát vápenatý, dextrín a pektín. Ako príklady mazadiel sa uvádzajú stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, oxid kremičitý a stužené rastlinné oleje. Farbivom môže byť akékoľvek farbivo schválené pre liečivá. Ako príklady chuť podporujúcich látok sa uvádzajú kakaový prášok, mäta v rastlinnej forme, aromatický prášok, mäta vo forme oleja, borneol a škoricový prášok. Tablety alebo granuly môžu byť potiahnuté napríklad cukrom alebo želatínou.

InjektovateIná forma obsahujúca zlúčeninu podía vynálezu ako účinnú látku sa pripravuje vhodne miešaním zlúčeniny s regulátorom hodnoty pH, s tlmivým roztokom, so suspenzačným činidlom so solubilizačným činidlom, so stabilizátorom a s tonizačným činidlom a/alebo s konzervačným činidlom a uvádzaním zmesi na formu na intravenózne, subkutánne alebo intramuskulárne podanie známymi spôsobmi. Prípadne sa injektovateíná forma získa lyofilizáciou známym spôsobom.

Ako príklady suspenzačných činidiel sa uvádzajú metylcelulóza [sic], polysorbát 80, hyroxyetylcelulóza, akácia [sic], práškovitá živica tragakant, nátriumkarboxymetylcelulóza a polyetoxylovaný sorbitanmonolaurát.

Ako príklady solubilizačných činidiel [sic] sa uvádzajú ricínový olej stužený polyoxyetylénom, polysorbát 80, nikotínamid, polyetoxylovaný sorbitanmonolaurát a etylester mastnej kyseliny ricínového oleja.

Prídavné stabilizátor zahŕňa siričitan sodný, metasiričitan sodný a éter, konzervačné činidlo zahŕňa metyl-p-hydroxybenzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, kyselinu sorbovú, fenyl [sic], krezol a chlórkrezol.

Vynález sa ďalej týka použitia účinnej látky volenej zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca I hore definovaných na výrobu liečiv na predchádzanie a na liečenie dyslipidémie, aterosklerózy alebo diabetes.

Hypolipidemickú a hypoglykemickú účinnost zlúčenín podía vynálezu dokladajú nasledujúce in vitro a in vivo testy:

1. Doloženie aktivity in vitro

Hypolipidemická a hypoglykemická účinnosť zlúčenín podía vynálezu je založená na ich schopnosti aktivovať izoformy PPARa a PPARgama.

Analýza aktivácie PPARa a PPARgama je založená na transfekcii DNA nasledujúcej expresiu reportérového génu (gén luciferázy) za kontroly PPAR, buď endogénnej v prípade PPARgama alebo exogénnej v prípade PPARa. Reportérový plazmid J3TkLuc zahŕňa tri kópie elementu odozvy pre PPAR ludského apo A-II génu (B. Staels a kol., J. Clin. Invest. 95, str. 705 až 712, 1995), ktorý klonuje proti smeru promotoru tymidínkinázového génu vírusu herpes simplex v plazmide pGL3. Tento reportérový gén sa získa subklonovaním, v plazmide pGL3, plazmide J3TkCAT hore opísaného (L. Fajas a kol., J. Biol. Chem. 272, str. 18779 až 18789, 1997). Použitými bunkami sú CVI bunky opice (green monkey”) transformovanej vírusom SV40, ktorý expresuje PPARgama (B. Forman a kol., Celí 83, str. 803 až 812, 1995) a ludské bunky SK-Hepl, ktoré neexpresujú PPAR. Tieto bunky sa naočkujú v množstve 20000 buniek na jamku (96 jamkové doštičky) a transfektujú sa s 150 ng reportérovej DNA komplexovanej so zmesou lipidov. V prípade buniek SK-Hepl sa kotransfektuje expresný vektor pre PPARa, ktorý opísal T. Sher a kol. (Biochemistry 32, str. 5598 až 5604, 1993). Po piatich hodinách sa bunky dvakrát premyjú a inkubujú sa počas 36 hodín v prítomnosti testovanej zlúčeniny v čerstvom kultivačnom prostredí obsahujúcom 10 % zárodočného telacieho séra. Na konci inkubácie sa bunky lyžujú a merí sa aktivita luciferázy. Táto aktivita sa vyjadruje vo vzťahu ku kontrolnej hodnote.

Napríklad zlúčenina podlá príkladu 16b, opísaná ďalej, ((2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina) zvyšuje za týchto podmienok signál luciferázy o 300 % v bunkách CVI a o 250 % v bunkách SK-Hepl. V prítomnosti pGL3 reportérového vektoru bez elementu PPAR odozvy, je zlúčenina podlá príkladu 16b neaktívna v obidvoch bunkových typoch.

2. Doloženie aktivity in vivo

Antidiabetická a hypolipidemická účinnosť zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I [sic] sa stanovuje pri orálnom podaní db/db myši.

Dva mesiace staré db/db myši sa ošetrujú per os počas 15 dní zlúčeninou podlá príkladu 16 (100 mg/kg/deň). Na každý test sa použije sedem zvierat. Po ošetrovaní počas troch dní (D3) a počas 15 dní (D15) sa odoberú retroorbitálne vzorky po miernej anestéze a hladovaní počas 4 hodín. Uskutočňujú sa nasledujúce merania:

kvantitatívne sa stanovuje glykémia (glukózoxidáza) v deň D3 a D15 a lipidové parametre s ohladom na sérum v D15 (COBAS): triglyceridy, celkový cholesterol (CHOL), HDL cholesterol (HDL-C) a volné mastné kyseliny (FFA) (Bio Mérieux a Wako Chemicals kit na kvantitatívne stanovenie).

Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke. Výsledky merania sú strednými hodnotami ± štandardná chyba.

	Kontrola	Príklad 16	% zmena s ohladom na kontrolu
glykémia D3	23,30±4,40	15,40±3,80*	-28
(mM)
glykémia Dl5	28,10+4,20	16,70±4,40*	-40

(mM)

triglyceridy D15 (mM)	2,ll±0,62	0,69±0,09*	-68
CHOL D15 (Mm)	3,71±0,37	4,44±0,39*	+19
HDL-C Dl5 (Mm)	2,96±0,25	3,50+0,37*	+18
FFA (Mm)	l,01±0,12	0,82+0,23 (ns)	-20

Mann-Whitneyov test:

* : p < 0,05 s ohladom na kontrolu ns: nevýznamné

Tieto výsledky jednoznačne dokladajú hypolipidemickú a antidiabetickú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neomedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.

Používajú sa nasledujúce skratky: pre protónovú nukleárnu magnetickú rezonanciu NMR: s znamená singlet, d znamená dublet, t znamená triplet, q znamená kvartet, o znamená oktet a m znamená multiplet; chemické posuny δ sa vyjadrujú v ppm; M.p. znamená teplotu topenia a b.p. teplotu varu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (2E, 4E)-5-(2-Pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina a etylester (I: p - 0; R¹ = H; X = 0; A = -CR³R⁴-; R³ = H; R⁴ = n-C5H1;L; R² = Z; n = 1; R' = -CH3; a zlúčenina la [sic]: Y = -OCH₂CH₃;

zlúčenina lb [sic]: Y == -OH.

a) 2-n-Pentyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán

Zmes 22,0 g (0,18 mol) salicylaldehydu, 25,0 g (0,198 mol) 2-oktenalu a 24,8 g (0,18 mol) uhličitanu draselného v 200 ml dioxánu, udržovaná v inertnom prostredí, sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2,5 hodín. Reakčná zmes sa uvedie na teplotu miestnosti (20 až 25’C) a zriedi sa pridaním 1,5 litrov vody. Pozoruje sa vytváranie oleja, ktorý sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Tak sa získa 2-n-pentyl-344

-formyl-2H-l-benzopyrán vo forme oranžového oleja, ktorý sa destiluje pri zníženom tlaku (teplota varu za tlaku 0,05852 kPa: 132 až 140’C). Destiláciou sa získa 20 g tohto produktu (48% výťažok).

b) Etylester (2E,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovej kyseliny (zlúčenina la)

Pridá sa 3 g (75,5 mol) hydridu sodného vo forme 60% suspenzie v oleji pri teplote O’C do roztoku udržovaného v inertnom prostredí etylesteru dietyl-(2-metyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu v 200 ml tetrahydrofuránu.

Zmes sa necháva reagovať počas 20 minút pri teplote O’C a 15 minút pri teplote miestnosti (20 až 25’C). Následne sa pridá 2 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu (DMPU) do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0^eC a pridá sa roztok 14,5 g (62,9 mol) 2-n-pentyl-3-formyl-2H-l-benzopyránu v 145 ml tetrahydrofuránu pri tejto teplote.

Zmes sa necháva reagovať počas jednej hodiny pri teplote O’C a potom sa nadbytok hydridu sodného rozruší pridaním studenej vody (približne s teplotou O’C). Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Tak sa získa žiadaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití systému 98:2 cyklohexán/etylacetát ako elučného činidla. Tak sa získa 2,4 g 2Z izoméru kyseliny la [sic] a 7,5 g 2E izoméru kyseliny la [sic].

Zlúčenina 2Z:

^H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H,m), 1,2-1,8 (llH,m),

2,0 (3H,s), 4,1 (2H,q,J=7Hz), 5,2 (lH,m), 5,6 (lH,s), 6,4 (1H,S), 6,5 (lH,d,j=16 Hz), 6,8-7,1 (4H,m), 7,7 (lH,d,J=16).

Zlúčenina 2E:

^TH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H,t,J=7Hz), 1,2-1,8 (llH,m), 2,3 (3H,s), 4,1 (2H,q,J=7Hz) , 5,0 (lH,m), 5,8 (1H,S), 6,1 (lH,d,J=16Hz), 6,4 (lH,s), 6,8-7,1 (4H,m).

c) (2E,4E)-5-(2-Pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina lb)

Pridá sa 5,0 g (30,8 mol) hydroxidu sodného, rozpusteného v 100 ml vody, do roztoku 10,5 g (30,8 mol) etylesteru (2E,4E)~ -5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovej kyseliny, získaného v stupni b), rozpusteného [sic] v 105 ml metanolu.

Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas troch hodín. Vyčíri sa.

Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti (20 až 25’C) a metanol sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do 600 ml vody a zmes sa premyje dvakrát dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí 5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorí sa pastovitá zrazenina, ktorá sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Tak sa získa pastovitá pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z 50 ml metanolu. Žiadaná zlúčenina sa izoluje vo forme bielej pevnej látky (86% výťažok).

Zlúčenina 2E:

Teplota topenia 118 až 120C ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 0,88 (3H,t,J=7Hz), 1,7-1,3 (8H,m), 2,3 (3H,s), 5,3 (lH,d,J=2,3Hz), 6,0 (lH,s), 6,6 (lH,d,J=16Hz), 7,2-6,8 (6H,m).

Zlúčenina 2Z:

Teplota topenia 161 až 163’C •’ή NMR (CDC1₃, 300 MHZ) δ (ppm) : 0,8 (3H,t,J=3Hz), 1,8-1,2 (8H,m), 2,0 (3H,S), 5,1 (lH,d,J=10Hz), 5,7 (lH,s), 6,5 (1H,

s), 6,6 (lH,d,J=16Hz), 7,1-6,8 (4H,m), 7,7 (lH,d,J=16Hz) .

Príklad 2 (2E,4E)-5-(2,2-Dimetyl-6-metoxy-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina a etylester (I: p = 0; R =

6-0CH₃; X = 0; A = -CR³R⁴-; R³ = R⁴ = -CH3; R¹ = Z; R² = H; n = 1; R' = -CH3; a zlúčenina 2a [sic]: Y = -OCH₂CH₃;

zlúčenina 2b [sic]: Y = -OH.

a) 6-Metoxy-2,2-dimetylchroman-4-on

Po kvapkách sa pridá 19,8 ml (1,6 ekvivalentov) pyrolidínu do roztoku, ochladeného pod 25“C, 25 g (0,15 mol) 2'-hydroxy-5’metoxyacetofenónu, 12,1 ml (1,1 ekvivalentu) acetónu a 140 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 25’C.

Pridá sa 290 ml acetónu a reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas štyroch hodín. Následne sa zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, IN roztokom hydroxidu sodného a IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok (oranžová zlúčenina) sa rozpustí v diizopropylétere. Nerozpustný zvyšok sa odfiltruje a organická fáza sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa hnedá pasta, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 9,4 g žltého oleja.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,2 (1H, d, J=3,15Hz) , 7 (lH,d,

J=3,17Hz), 6,75 (lH,d,J=8,99Hz), 3,7 (3H,s), 2,6 (2H,s), 1,35 (6H,s).

IR (cm“¹) 1638,4.

b) 6-Metoxy-2,2,4-trimetylchroman-4-ol

Rozpustí sa 9,4 g (45,6 mmol) 6-metoxy-2,2-dimetylchroman-4-onu v 150 ml tetrahydrofuránu a roztok sa pridá po kvapkách do roztoku [sic], udržovaného v inertnom prostredí a uvedeného na teplotu 50‘C, 33,5 ml (0,1 mol) 3M metylmagnéziumchloridu rozpusteného v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa ochladí ľadovým kúpeľom a hydrolyzuje sa pridávaním do vody po kvapkách. Reakčná zmes sa vleje do roztoku chloridu amónneho. Extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 10 g 6-metoxy-2,2,4-trimetylchroman-4-olu.

IR (cm“¹) 3400 až 3500.

c) 6-Metoxy-2,2,4-trimetyl-2H-l-benzopyrán

Zmes 10 g (0,045 mol) 6-metoxy-2,2,4-trimetylchroman-4-olu, 0,25 g (1,45 mmol) para-toluénsulfónovej kyseliny a 150 ml toluénu sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas štyroch hodín v štvorhrdlej banke s obsahom 500 ml, opatrenej Dean-Starkovým odlučovačom. Ako náhle sa roztok vráti na teplotu miestnosti (25’C) premyje sa organická fáza roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 9,4 g tmavého oleja.

d) 4-Brómmetyl-6-metoxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán

Roztok 9,1 g (0,045 mol) 6-metoxy-2,2,4-trimetyl-2H-l-benzopyránu, 8 g (0,045 mol) N-brómsukcínimidu a 0,25 g α,α'-azobisizobutyronitrilu v 100 ml tetrachlórmetánu sa zahrieva pod spätným chladičom počas štyroch hodín. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a organický roztok sa premyje vlažnou vodou (s teplotou 30’C), vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 13 g tmavého oleja.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,6-6,85 (3H,m), 5,75 (lH,s), 4,15 (2H,s), 3,7 (3H,s), 1,3 (6H,s).

e) 6-Metoxy-4-formyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán

Zmes 12,7 g (0,045 mol) 4-brómmetyl-6-metoxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyránu v 125 ml chloroformu a 8,8 g (0,059 mol) hexametyléntetramínu sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa oranžová zrazenina, ktorá sa vyberie do 75% vodného roztoku kyseliny octovej (133 ml). Tento roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 90 minút, do roztoku sa pridá 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa zahrieva pod spätným chladičom počas 30 minút. Do roztoku sa pridá 80 ml vody. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote 25’C počas 30 minút za miešania, potom sa extrahuje dietyléterom a éterová fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 8,6 g tmavého oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 2,7 g žltého oleja.

IR (cm“¹) 1696,3, 1487, 1261.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 9,6 (lH,s), 7,75 (lH,s), 6,7 (2H,s), 6,4 (lH,s), 3,75 (3H,s), 1,4 (6H,s).

f) Etylester (2E,4E)-5-(2,2-dimetyl-6-metoxy-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovej kyseliny (zlúčenina 2a)

Roztok 3 ml (12,3 mol) etylesteru dietyl-(2-metyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu (41 % trans) v 20 ml tetra49 hydrofuránu sa pridá do roztoku, udržovaného v inertnom prostredí, 1,38 g (12,3 mol) terc-butoxidu draselného v 20 ml tetrahydrofuránu (exotermická reakcia). Reakčná zmes sa mieša jednu hodiny a ochladí sa na teplotu 10’C. Do roztoku sa pridá

2,7 g (12,3 mmol) 6-metoxy-4-formyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyránu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 25 ’C, ochladí sa a pridá sa voda. Reakčná zmes sa extrahuje diétyléterom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získajú sa 4 g oranžového oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi cyklohexánu a diizopropyléteru ako elučného činidla. Získa sa 1,9 g žltého oleja.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,8-6,5 (5H,rn), 5,8 (2H,s), 4,1 (2H,q), 3,7 (3H,s), 2,3 (3H,s), 1,3 (6H,s), 1,2 (3H,m).

g) (2E,4E)-5-(2,2-Dimetyl-6-metoxy-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-

-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina 2b)

Roztok 1,9 g (5,7 mmol) etylesteru získaného v stupni f), 30 ml metanolu, 0,3 g (1,3 ekvivalenty) hydroxidu sodného a 10 ml vody sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do vody. Reakčná zmes sa okyslí IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená (žltá) zrazenina sa najskôr odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 1,3 g žiadanej zlúčeniny v pevnej forme s teplotou topenia 140’C.

IR (cm¹) 1685, 1602, 1487, 1266.

^H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,55-6,8 (5H,m), 5,8 (2H, 2s), 3,7 (3H,s), 2,35 (3H,s), 1,4 (6H,s).

Mikroanalýza: teoretická: C = 72,00 %, H = 6,66 %, O = 21,33 % vyrátané: C = 71,74 %, H = 6,81 %, 0 = 20,76 %

Príklad 3 až 14

Spôsobom, objasneným v príklade 1 a 2 sa získajú zlúčeniny podía príkladu 3 až 14 (v tabuíke znamená Et etyl, Ph fenyl a TFA trifluóroctovú kyselinu, M.p. teplotu topenia).

Tabuíka I

Príklad	Chemický vzorec	Charakterizácia j fyzikálne chemické hodnoty;
3a		M.p. = 110-112°C
3b		M.p. = 226-228°C XH NMR (dfi-DMSO, 300 MHz) 5 (ppm): 2,4 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,0 (1H, s), 6,6 (1H, d, J = 16 Hz), 7,1-6,9 (4H, m), 7,.3-7,2 (2H, m).
4a 1	I OEt Λ	lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 1,52 (3H, C, J = 7,1 Hz), 1,74 (6H, s), 2,56 (3H, d, J = 1,1. Hz), 4,41 (2H, q, J = ..7,1 Hz), 6,09 (1H, s), 6,66 - 7,36 (7H, m) .
4b		M.p. = 164-166°C XH NMR (CDCI3, 300 MHZ) δ (ppm): 1,38 (6H, s), 2,5 (3H, s), 6,03 (1H, s), 6,68-7,26 (7H, m).

	.1	| hí NMR (CDCI3, 300 MHZ); '·
ΓϊΎ		δ (ppm): 1,41 (3H,	t, J
		<QEt = 7,14 Hz), 1,68	(6H,
		s), 2,16 (3H, d,	J =
		I Ij2 Hz), 4,3 (2H,	q, J
		= 7,13 Hz), 5,82	(1H,
		s), 6,58 (1H, d,	J =
		16,35 Hz), ' 6,	79-
		7,24 (5H, m), 8,3 1 d, J .= 16,2 Hz) .	(1H,

M.p. = 176°C ^lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm) :

2.35

s) ,

6Η,

1Η,

1H,

16.2

1H

6.93 (3H

6.77

Hz) , .02

8.37

1H,

7.4

1.81

16.2

Hz) .

XH NMR (CDCI3, 300 MHz) J
δ (ppm) : 0,8	(3H, t, J
= 7 Hz), lz2	-2,3 (15H,
m), 2,3 (3H,	s), 4,1
(2H, q, J =	7 Hz), 5,0
(1H, d, J	= 14 Hz) ,
5,3-5,4 (2H,	m), 5,8
(1H, sj, 6,1	(1H, d, J
= 16 Hz), 6,	4 (1H, s),

6,5 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8-7,1 (4H, m)._________

M.p. = 120-122°C ^XH NMR (CDClj, 300 MHz) (ppm): 0,8 (3H, t, J 2,3-0.8 (3H, = 10

m), (1H, = 6,5 (12H, 5|1 (1H, 5,4-5.3 (1H, s), = 16 Hz) 6,6 (1H, 7,1-6,8 (4H, m).

Hz),

m), 2,3 d, J (2H,

6,2 , 6,5 (1H, d,

S) , Hz) ,

5_?8 d, J

s),

J = 16 Hz),

6_;5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 6,7-7.0 (4H, m) .

8b 1 t

M.p. = 161-164°C XH NMR (CDC13, 300 MHz) Ô (ppm): 0,5-1,6 (19H, m), 2,3 (3H, s), 4,9 (2H, s), 5,9 (IH, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz) , 6,6 (IH, s), 6,7-6,6 (2H, m), 7,1-6,8 (2H, m) .

- 53 - . *
9a	r	H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ί (ppm) : 0,8 (3H, m), >,3 (3H, s), 4,1 (2H, 1 a), 5,0 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J = 16 Hz) , 6f5-6fl (2H, m), 6,8-6,9 (1H, m) , .1 7,1-7,5 (7H, m).
9b 1 1 4	XH NMR (d6-DMS0, 300 1 MHz) δ (ppm): 2.1 (3H, s), 4,9' (2H, s), 5,8 (1H, s) , 6,34 (1H, d, J - 16 Hz), 6,8-6,6 (3H, m), 7,5-7,2 (7H, m).
i10a 1 Π-Ο3Η)!}	XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 0.8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,7 (19H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (1H, d, J - 10 Hz), 5,8 (1H, s), 6,1 (1H, d, J S 16 Hz), 6,4 (1H, S). 1 6,6 (1H, d, J s 16 Hz). 6,8-7,2 (4H, m). 1
10b L Ϊ ^^O^n-CgHte I 1 * 1 1	M.p. = 104-106°C 1 XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm): Oj 8 (3H, m), 1 lf8-1.2 (16H, m), 5,0 (1H, d, J = 8 Hz), 5,8 „ (1H, s), 6,2 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5 (1H, s), 6j6 (1H, d, J = 16 Hz), 6,9-6,8 (2H, m), 7,1- 7,0 (2H, m). 1

11a	i	H NMR (CDClj, 300 MHz) 1 5 (ppm): 1,2 (3H, t, J = 7 HZ), 2,0 (3H, s), 2,3 (3H, s), 4fl (2H, 3, J = 7 Hz), 4,8 (2H, s), 5,8 (1H, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 1 6,8-7,2 (5H, m) .
11b	4	M.p. = 216-218°C XH NMR (CDClj, 300 MHz) 8 (ppm) : 2,15 (3H, s), 2,3 (3H, s), 4,8 (2H, s), 5,8 (IH, s), 6,2 (IH, d, J = 16 Hz), 6,96,8 (2H, m), 7,3-7,0 (3H, m). 1
12a	ox5-	XH NMR (CDClj, 300 MHz) 1 5 (ppm): 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (2H, s), 5,7 (IH·; s), 6,5 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 6,7-7,2 (4H, m), 7.7 (IH, d, J = 16 Hz) .
12b	30-	M.p. = 224-226°C ’ lH NMR (d6-DMS0, 300 MHz) 5 (ppm): 2,1 (3H, s), 5,0 (2H, s), 5,8 (IH, s), 7,0-6,8 (4H, m), 7,2-7,18 (2H, m), 7,7 (IH,. d, J = 16 Hz) .
13a 1		XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1,2-1,8 (23H, m), 2,3 (3H, s), 4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,0 (IH, d, J = 10 Hz), 5,8 (IH, s), 6,1 (IH, d, J = 16 Hz), 6,4 (IH, s), 6,6 (IH, d, J = 16 Hz), 6,8-7,1 (4H, m).

	L3b	«	M.p. = 115-117°C XH NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 0,8 (3H, C, J = 6,5 Hz), 1,.8-1,2 (20H, m)', 2.3 (3H, s), 5.0 (1H, d, J = 10 Hz.) , 5,8 .(1H, s), 6,2 (1H, d, J - 16 Hz), 6;5 (1H, s) , 6/6 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8 (2H, m), 7,0 (1H, d, J = 8 Hz) , 7/1 (1H, t, J = 8 Hz).
14a		NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm) : 1,2 (3H, t, J = 7 Hz), 2,2 (3H, s), ‘4,1 (2H, q, J = 7 Hz), 5,6 (1H, s), 6,0 (1H, d, J = 6 Hz), 6,1 (1H, s)., 6,7 (1H, d, J = 6· Hz), 6/8 (1H, s), 6,8-7 (9H, m) .
14b		M.p. = 200-202°C XH NMR (d6-DMSO, 300 MHZ) δ (ppm): 2,2 (3H, s), 5,8 (1H, s), 6,36 (1H, s), 6,4 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4-6,9 (10H, m).

príklad 15 (2E, 4E )-5- (5-Metyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl) -3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (I: p = 0; R¹ = -CH3; X = 0; A = -CH2-CH2-; R² = Z; n = 1; R’ [lacuna] = -CH3; a zlúčenina 15a [sic]: Y = -OCH₂CH₃;

zlúčenina 15b [sic]: Y = -OH.

a) 5-Metyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol

Roztok [sic], udržovaný v inertnom prostredí, 33,5 ml (0,1 mol) 3M metylmagnéziumchloridu rozpusteného v tetrahydrofuráne sa zahreje na teplotu 50’C. Takmer rýchlo sa pridá 11,3 g (0,069 mol) 3,4-dihydro-2H-benzoxepin-5-onu, rozpusteného v 150 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas štyroch hodín a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa opatrne hydrolyzuje vodou za chladu. Do reakčnej zmesi sa vleje roztok chloridu amónneho (120 g na liter). Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 14,7 g žltého oleja, ktorý sa čistí kryštalizáciou z izooktánu. Získa sa 11,9 g žiadanej zlúčeniny s teplotou topenia 92’C.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,5 (lH,d,J=l,73 Hz), 7,27 (3H,m), 4,15-3,9 (2H,m), 2,5 (lH,s), 2,1 (2H,m), 1,95 (2H,m), 1,6 (3H,s).

b) 5-Metyl-2,3-dihydrobenzoxepín

Dávkuje sa 14,9 g (0,1 mol) 5-metyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-olu, 300 ml toluénu a špachtľou para-toluénsulfónová kyselina do reaktoru s obsahom 1 liter opatreného DeanStarkovým odlučovačom. Roztok sa zahrievaním udržuje na teplote spätného toku počas dvoch hodín a uvoľňovaná voda sa odstraňuje. Reakčná zmes sa neutralizuje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 16 g žiadanej zlúčeniny, ktorá sa čistí destiláciou, teplota varu (0,3325 kPa) 80 až 90’C. Získa sa 10 g bezfarbej kvapaliny.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) 8 (ppm): 7,3-6,9 (4H,m), 5,9 (lH,m),

4,15 (2H,t), 2,4 (2H,m), 2,05 (3H,s).

c) 5-Metyl-4-formyl-2,3-dihydrobenzoxepín

Vleje sa 24 ml dimetylformamidu do 150 ml acetonitrilu v inertnom prostredí v štvorhrdlej banke s obsahom 500 ml. Roztok sa ochladí na teplotu O’C a do roztoku sa pridá 28,8 ml oxychloridu fosforečného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5C počas 20 minút. Roztok 8,2 g (0,051 mol) 5-metyl-2,3-dihydrobenzoxepínu v 24 ml dimetylformamidu a 20 ml acetonitrilu sa následne pridá do reakčnej zmesi. Teplota sa nechá opatrne vzrásť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 60°C. Keď sa so zahrievaním prestane, mieša sa reakčná zmes počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu spätného toku a spracuje sa ladovou vodou. Zmes sa neutralizuje hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje trikrát vodným roztokom [lacuna] a vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití metylénchloridu ako elučného činidla. Získajú sa 4 g žiadanej zlúčeniny.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 300 MHz) S (ppm): 10,45 (lH,s), 7,25-7,5 (4H,m), 4,6 (2H,m), 2,7 (5H,s + m).

d) Etylester (2E,4E)-5-(5-metyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina 15a)

Roztok 2,3 g (0,02 mol) terc-butoxidu draselného v 40 ml tetrahydrofuránu sa v štvorhrdlej banke s obsahom 250 ml uvedie na teplotu 50’C v inertnom prostredí. Do roztoku sa pridá roztok 6,1 ml (0,02 mol) etylesteru dietyl-(2-metyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu v 20 ml tetrahydrofuránu, pričom sa roztok udržuje v inertnom prostredí. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50’C počas 20 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0'C a pridá sa do nej po kvapkách roztok 4 g (0,02 mol)

5-metyl-4-formyl-2,3-dihydrobenzoxepínu v 20 ml tetrahydro58 furánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti (20 až 25C) počas 16 hodín. Po ochladení sa do reakčnej zmesi prileje voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 7,2 g oranžového oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi 80:20 cyklohexán/diizopropyléter ako elučného činidla. Získa sa 3,4 g žiadanej zlúčeniny.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,25-7 (5H,m), 6,3 (lH,d, J= 15,78 HZ), 5,8 (1H,S), 4,4 (2H,m), 4,1 (2H,m), 2,35 (5H,m+s),

2,2 (3H,s), 1,2 (3H,t).

e) (2E,4E)-5-(5-Metyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina 15b)

Pridá sa 0,7 g (0,0175 mol) hydroxidu sodného, rozpusteného v 60 ml vody, do roztoku 3,4 g (0,011 mol) etylesteru, získaného v stupni d), v 60 ml metanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do vody (nerozpustný) . Reakčná zmes sa okyslí 5N roztokom kyseliny chlorovodíkové. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Prekryštalizovaním z etanolu sa získa 1,5 g žiadanej zlúčeniny s teplotou topenia 199 až 202’C. IR (cm^-1) kyslý pik pri 2500 až 3000, 1674.

^XH NMR (DMSO [sic], 300 MHz): 7,3-6,9 (5H,m), 6,5-6,6 (1J [Šic], d, J=15,81 Hz), 5,8 (lH,s), 4,3 (2H,t), 2,4 (2H,t), 2,25 (3H,s), 2,1 (3H,s).

Príklad 16 (2E, 4E)-5- (3,3-Dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl) -3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (I: p = 1; R - 7-O-CH₃;

X= 0; A = -CH₂-CR³R⁴-; R³ = R⁴ = -CH₃; R² = H; R¹ = Z; n = 1;

R' = -CH₃; a zlúčenina 16a [sic]: Y = -OCH₂CH₃; zlúčenina 16b [sic]: Y = -OH.

a) 3- (4-para-Metoxyfenoxy)-2,2-dimetylpropan-l-ol

Roztok 391 g (1,19 mol) [3-(4-para-metoxyfenoxy)-2,2-dimetylpropán]sulfonátu draselného v 1,69 1 vody sa zahrievaním udržuje na teplote 50C počas 15 minút za účelom dokonalého rozpustenia sulfonátu.

Do roztoku sa pridá po kvapkách 156 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ekvivalentov), potom sa roztok udržuje na teplote spätného toku počas 2,5 hodín. Vytvorí sa zrazenina pri ochladzovaní reakčnej zmesi na ladovom kúpeli. Táto zrazenina sa rozpustí pridaním dietyléteru. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Po sfiltrovaní sa organická fáza skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 241,2 g žiadanej zlúčeniny (96% výťažok) s teplotou topenia 68 ’C.

IR (cm^-1) 3350 - 3250, 2995, 1520, 1470.

^ΤΗ NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,05 (4H,s), 4,00 (3H,s),

3,97 (2H,s), 3,8 (2H,s), 2,35 (lH,s), 1,25 (6H,s).

b) 3-(4-para-Metoxyfenoxy)-2,2-dimetylpropylmetánsulfonát

Pridá sa 191,5 ml (1,38 mol) trietylamínu do roztoku, udržovaného na teplote -10 až 0’C, 241 g (1,15 mol) alkoholu, pripraveného v stupni a), v 700 ml toluénu. Do tohto roztoku sa pridá 100 ml (1,265 mol) metánsulfonylchloridu, pričom sa udržuje teplota pod 10’C.

Reakčná zmes sa nechá reagovať počas dvoch hodín, pridá sa 550 ml normálnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným.

Organická fáza sa sfiltruje a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 321 g oranžového oleja, ktorý vykryštalizuje za teploty miestnosti, čím sa získa pevná látka s teplotou topenia 78’C (96% výťažok).

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (4H,s), 4,1 (2H,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (2H,s), 2,85 (3H,s), 1,05 (6H,s).

c) 4-(4-para-Metoxyfenoxy)-3,3-dimetylbutyronitril

Pridá sa 40 g (1,5 ekvivalentov) kyanidu sodného do roztoku 160,8 g (0,557 mol) 3-(4-para-metoxyfenoxy)-2,2-dimetylpropylmetánsulfonátu, pripraveného v stupni b), rozpusteného v 600 ml dimetylsulfoxidu. Roztok sa zahreje na teplotu 150’C, udržuje sa na tejto teplote počas troch hodín a reakčná zmes sa nechá klesnúť na teplotu miestnosti počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na ladovom kúpeli a pridá sa voda. Objaví sa zrazenina a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje dvakrát 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (5 g na liter) a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa 122 g oranžového oleja, ktorý vykryštalizuje (100% výťažok), čím sa získa pevná látka s teplotou topenia 64’C.

^JH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (4H,s), 3,7 (3H,s), 3,6 (2H,S), 2,4 (2H,s), 1,15 (6H,s).

d) 4-(4-para-Metoxyfenoxy)-3,3-dimetylmáslová kyselina

Roztok 47 g (0,215 mol) 3-(4-para-metoxyfenoxy)-3,3-dimetylbutyronitrilu, pripraveného v stupni c), 41,3 g (4 ekvivalenty) hydroxidu draselného a 280 ml etylénglykolu se zahrievaním udržuje na teplote 150’C počas 3,75 hodín. Po ochladení sa do reakčnej zmesi vleje voda a reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 za miešania. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 37 g oranžového oleja, ktorý pri teplote miestnosti vykryštalizuje a získa sa pevná látka s teplotou topenia 66°C (73% výťažok).

IR (cm¹) kyslý pik pri 1695.

^H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,7 (4H,s), 3,6 (3H,s), 3,55 (2H,s), 2,3 (2H,S), 1,00 (6H,s).

e) 7-Metoxy-3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzoxepin-5-on

Roztok 900 g polyfosforečnej kyseliny v 1,1 litru toluénu sa ohreje na teplotu 90’C. Pridá sa 200 g (0,839 mol) 4-(4-para-metoxyfenoxy)-3,3-dimetylmaslovej kyseliny, rozpustenej v 550 ml toluénu do tohto roztoku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90“C počas štyroch hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti (20 až 25’C). Hustý olej sa oddelí od toluénu. Po ochladení sa olej vyberie do 500 ml ladovo chladnej vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 500 ml (IN) vodného roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vody. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným, Etylacetát a toluén sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 165 g žltého oleja v celkovom 89% výťažku.

IR (cm¹) 2960, 1680, 1489, 1462, 1419.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,1 (lH,m), 6,95 (2H,s), 3,7 (2H,s), 3,65 (3H,s), 2,6 (2H,s), 1,05 (6H,s).

f) 7-Metoxy-3,3,5-trimetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol

Vnesie sa 190 ml (0,57 mol) 3M metylmagnéziumchloridu, rozpusteného v tetrahydrofuráne, do reaktoru s obsahom 2 litre, udržovaného v inertnom prostredí. Roztok sa zahreje na teplotu

50’C a rýchlo sa pridá 82 g (0,372 mol) 7-metoxy-3,3-dimetyl62

-3,4-dihydro-2H-benzoxepin-5-onu, pripraveného v stupni e) a rozpusteného v 1,1 litru tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa udržuje zahrievaním na teplote spätného toku počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa následne ochladí na ladovom kúpeli a pridá sa voda. Reakčná zmes sa vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí usadením a vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 85 g oranžového oleja, ktorý pri teplote miestnosti vykryštalizuje (96% výťažok).

^XH NMR (CDC1_3/ 300 MHz) [lacuna]: 7,05-6,6 (3H,m), 3,7 (5H,s), 2,15 (lH,s), 1,8 (2H,d), 1,55 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1 (3H,s).

g) 7-Metoxy-3,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzoxepín

Zavedie sa 169 g (0,716 mol) 7-metoxy-3,3,5-trimetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-olu, pripraveného v stupni f), v 2,25 litroch toluénu a 5 g para-toluénsulfónovej kyseliny do reaktoru s obsahom 4 1 opatreného Dean-Starkovým odlučovačom. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas štyroch hodín. Vytváraná voda sa odvádza, pričom sa odvedie celkom 11,5 ml vody. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa nechá usadiť, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom sodným a následne sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 155 g tmavého oleja v 99% výťažku.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,9-6,6 (3H,m), 5,6 (lH,s),

3,7 (5H,2s), 2,05 (3H,s), 1,05 (6H,s).

h) 5-Brómmetyl-7-metoxy-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepín

Zavedie sa 155 g (0,71 mol) zlúčeniny pripravenej v stupni g), 130 g (0,73 mol) N-brómsukcínimidu a 4 g α,α’-azobisizo63 butyronitrilu do 1,6 1 tetrachlórmetánu. Roztok sa udržuje na teplote spätného toku počas štyroch hodín a ochladí sa na teplotu 25’C. Pevná vytvorená látka sa odfiltruje a organická fáza sa premyje niekoľkokrát vlažnou vodou (s teplotou 30 až 40’C). Oddelenie sa vykonáva usadením, organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 210 g hnedého oleja, ktorý zodpovedá žiadanej zlúčenine.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,1-6,7 (3H,m), 6,0 (lH,s),

4,3 (2H,S), 3,75 (5H,s), 1,1 (6H,s).

i) 7-Metoxy-5-formyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepín

Zavedie sa 210 g (0,71 mol) zlúčeniny pripravenej v stupni h) a 150 g (1,5 ekvivalentov) hexametyléntetramínu do 2 litrov chloroformu. Roztok sa udržuje na teplote spätného toku počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa následne skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný hnedý zvyšok sa vyberie do 2,55 litrov [sic] 75% vodného roztoku kyseliny octovej. Zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas 90 minút. Pridá sa 385 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa opäť udržuje na teplote spätného toku počas 30 minút. Do reakčnej zmesi sa za tepla pridá voda. Reakčná zmes sa opäť [sic] ponechá počas 30 minút na teplote miestnosti (20 až 25’C) a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelí usadením, premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 140 g tmavohnedého oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití metylénchloridu ako elučného činidla. Po čistení sa získa 98 g žiadanej zlúčeniny (60% výťažok).

^H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 9,5 (1H,S), 7,6 (1H,S), 6,9 (lH,d), 6,7 (lH,d,J=8,85 Hz), 6,48 (lH,s), 3,82 (2H,s), 3,73 (3H,s), 1,18 (6H,s).

j) Etylester (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovej kyseliny (zlúčenina 16a)

Pridá sa po kvapkách 64,5 ml (0,263 mol) etylesteru dietyl-(2-metyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu (41 % trans) v 250 ml tetrahydrofuránu do roztoku 29,6 g (0,263 mol) terc-butoxidu draselného v 500 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, ochladí sa na ladovom kúpeli a po kvapkách sa pridá 43 g (0,185 mol) zlúčeniny, pripravenej v stupni i), rozpustenej v 250 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 16 hodín, ochladí sa na ladovom kúpeli a hydrolyzuje sa pridaním vody. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 88 g tmavo oranžového oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi cyklohexán/diizopropyléter ako elučného činidla. Získa sa 46,8 g žltého oleja.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 6,9 (lH,d,J=2,95 Hz), 6,76,6 (3H,m), 6,35 (lH,d,J=15,42 Hz), 6,0 (lH,s), 5,8 (lH,s),

4,1 (2H,m), 3,8 (2H,s), 3,7 (3H,s), 2,3 (3H,s), 1,25 (3H,m), 1,08 (6H,s).

k) (2E,4E)-5-(3,3-Dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina 16b)

Pridá sa 7,2 g (0,18 mol) hydroxidu sodného, rozpusteného v 500 ml vody, do roztoku 46 g (0,134 mol) zlúčeniny, pripravenej v stupni j), v 500 ml metanolu. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas štyroch hodín a následne sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Pasta, získaná ako zvyšok, sa rozpustí v dietylétere a premyje sa vodou. Vodná fáza sa okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Získa sa žltý zvyšok, ktorý sa rozpustí v metylénchloride. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 44 g oleja, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 18 g žiadanej zlúčeniny.

IR (cm¹) 3000, 2900, 1680, 1599, 1271, kyslý pik medzi 2400 a 2800.

¹H NMR (CDClj, 300 MHz) β (ppm): 7,1 (lH,d,J=8,64 Hz), 7-6,85 (3H,m), 6,65 (1H,d,J=15,36 Hz), 6,2 (lH,s), 6,0 (lH,s), 4,05 (2H,s), 3,95 (3H,s), 2,55 (3H,s), 1,3 (6H,s).

Príklad 17 (2E,4E)-5-(2,3-Dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (I: p = 0; R¹ = H; X = 0; A = -CH2-CH2-; R² = Z; n = 1; R' = -CH3; a zlúčenina 17a [sic]: Y = -OCH₂CH₃;

zlúčenina 17b [sic]: Y = -OH.

a) 2,3-Dihydro-4-(etoxykarbonyl)benzoxepín

Zmes 8,2 g (0,043 mol) 2,3-dihydro-4-karboxybenzoxepínu v 150 ml etanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa udržuje na teplote spätného toku počas šiestich hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do vody. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 8,5 g oranžového oleja.

IR (cm¹) 1705 ^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) 8 (ppm): 7,6 (lH,s), 7,35-7,0 (4H,m),

4,2 (4H,m), 3,0 (2H,m), 1,3 (3H,m).

b) 2,3-Dihydro-4-(hydroxymetylJbenzoxepín

Pripraví sa roztok 1,4 g (0,036 mol) lítiumalumíniumhydridu v 80 ml dietyléteru a udržuje sa v inertnom prostredí. Roztok sa ochladí na kúpeli ladu a soli na teplotu O’C a do roztoku sa pridá 8 g (0,036 mol) zlúčeniny, pripravenej v stupni a), rozpustenej v 80 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 0^eC počas jednej hodiny, pridá sa voda za udržovania teploty reakčnej zmesi 0 až 10’C. Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom a vodné matečné lúhy sa nasýtia chloridom sodným. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 7 g bezfarbého oleja. Prítomnosť OH alkoholového piku sa potvrdí infračervenou spektroskopiou.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,15-6,9 (4H,m), 6,3 (lH,s),

4,2 (4H,m), 2,6 (2H,m), 1,8 (lH,s).

c) 2,3-Dihydro-4-formylbenzoxepín

Zmes 6,3 g (0,36 mol) zlúčeniny, pripravenej v stupni b), 250 ml chloroformu a 50 g (0,575 mol) oxidu manganičitého sa udržuje za miešania počas 16 hodín na teplote miestnosti (25’C).

Po sfiltrovaní cez oxid kremičitý sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a získa sa 5 g žltého oleja.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 9,5 (lH,s), 7,3-7,0 (5H,m),

4,2 (2H,m), 2,8 (2H,m).

d) Etylester (2E,4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovej kyseliny (zlúčenina 17a)

Vnesie sa 0,72 g (0,03 mol) hydridu sodného a 20 ml tetrahydrofuránu do štvorhrdlej banky s obsahom 250 ml udržovanej v inertnom prostredí. Pridá sa roztok 7,5 ml (0,03 mol) etylesteru dietyl-(2-metyl-3-karboxyprop-2-enyl)fosfonátu [sic] v 20 ml tetrahydrofuránu do tohto roztoku. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti (25*C) a pridá sa 5 g (0,0287 mol) zlúčeniny, pripravenej v stupni c), v 40 ml tetrahydrofuránu do reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa opáč mieša počas 16 hodín pri teplote 25’C. Reakčná zmes sa hydrolyzuje vodou a vleje sa do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 9,3 g oleja, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi cyklohexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 5,8 g oleja, ktorý vykryštalizuje pri teplote miestnosti. Produkt sa prekryštalizuje z diizopropyléteru a získa sa 2,7 g žiadanej zlúčeniny s teplotou topenia 100°C.

IR (cm^-1) pik pri 1700.

NMR (CDC1₃, 300 MHz) [lacuna]: 7,4-7,0 (4H,m), 6,9 (lH,d, J=15,82 Hz), 6,65 (lH,s), 6,3 (lH,d,J=15,8 Hz), 5,95 (lH,s),

4,4 (2H,m), 4,3 (2H,m), 2,95 (2H,m), 2,5 (3H,s), 1,4 (3H,m).

e) (2E,4E)-5-(2,3-Dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénová kyselina (zlúčenina 17b)

Pridá sa roztok 0,4 g (0,01 mol) hydroxidu sodného v 40 ml vody do roztoku 2,7 g zlúčeniny, pripravenej v stupni d), v 40 ml metanolu. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas troch hodín. Opäť sa pridá 50 ml metanolu a reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas troch hodín. Reakčná zmes sa následne skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do vody. Roztok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 2,3 g žiadanej zlúčeniny, ktorá sa prekryštalizuje z metanolu. Izoluje sa

1,1 g vyčisteného produktu s teplotou topenia 220 až 222°C.

IR (cm^-1) 1669, 1588, 1262, 2400 - 3200.

NMR (CDC1₃, 300 MHz) 8 (ppm): 7,3-6,9 (5H,m), 6,7 (lH,s),

6,5-6,4 (lH,d,J=15,87 Hz), 5,8 (lH,s), 4,2 (2H,m), 2,8 (2H,m),

2,3 (3H,s).

Príklad 18 až 30

Zlúčeniny podlá príkladu 18 až 30, uvedené v nasledujúcej tabulke, sa pripravia spôsobmi objasnenými v predchádzajúcich príkladoch (M.p. znamená teplotu topenia)

I

Tabuľka II

Príklad (2H, (3H, (1H, (2H, 3.75 (1H,

Charakterizácia fyzikálne chemické hodnoty

s),

Q).

s),

M.p. 182-184°C ^XH NMR (CDClj, 300 MHz) zodpovedajúceho etylesteru * | 5 (ppm) : 7,4-7,1 (5H, m),

6,85-6,8 (1H, d, ⁶»⁷ · 6,15'

5.95

3.95 3,65 (3H, t)

7,4-7,1 (5H, _f» d, J = 8,73), • 6,45 (3H, m), 6,2 to <1H, d, J = 15,35 Hz), (1H, ⁵/⁹

3,75 h¹ (2H, (6H,

Ή NMR (CDClj, 300-MHZ)

δ (ppm) :	8 (1H,	d,	J =
15,69	Hz)	, 7,3	(5H,	s),.
6,85-	6,8	(1H, d,	J =	8^48
Hz) ,	6,6	(2H, m),	6I4	-6,35
(1H,	d, J	= 15z65	Hz)	, 6,1
(1H,	s),	5,7 (1H.	s) ,	.4,15
(2H,	q).	3,8 (2H,	s) ,	3,65
(3H,	s),	1,25 (3H, t)	, 1,1
(6H,	s)

Ή NMR (CDClj,. 300 MHz) δ (ppm) : 7,92 (1H,

6,7-6,95

s) , !

q) · (3H, 1.28

s),

s),

s),

d, J	= 15	,79),
(4H,	xn),	6,08
5,7 (1H	, s),	4,16
3,84	(2H,	s),
, s) ,	2,07	(3H,
t (3H,	t) ,	1,15

20b

21a

IR (cm‘^x)

1493, 1244

2975, 1683,

CH₃O ch₃o

M.p. = 181-183°C

I

H NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm): 7.8-7.9 (1H,

= 15	i J 66	Hz) ,	6,9 (1H,	d),
6,8-	6,6	(3H,	m) , 6	(1H,
s),	5,65	(1H,	s), 3,8	(2H,
s) ,	3)7	(3H,	s), 2,05	(3H,
S),	b1	(6H,	s) .

ch₃o

NMR (CDClj, 300 MHz)

δ (ppm): 6,73-6,62	(2H,
m), 6,52 (1H,	s) ,	6,40-
6,37 (1H, d, J	= 15,4	Hz) ,
5,80 (1H, s).	5,77	(1H,
S), 4,15-4,07	(2H,	m),
3,82 (2H, s),	3,75	(3H,
s), 3,74 (3H, s), 2,3	(3H,
S), 1,25-1,19	(3H,	m).t
1,08 (6H, s)

CH₃0

H NMR (CDClj, 300 MHz)

δ (ppm) :	7,18-6,94	(4H,
m), 6,84	(1H, d, J =	15,4
Hz), 6,36	(1H, d, J =	15,4
Hz), 5,90 (1H, s).	5,77
(1H, s).	4,15-4,07	(2H,
m), 3,83	(2H, s),	2,30
(3H, s),	1,24-1,16	(3H,
m), 1,09	(6H, s)

M.p. = 206-208°C

XH NMR (CDClj, 300 MHz)
δ (ppm): 7,70	-7,54	(4H,
m),	7,39-7,34	(2H,	m),
7,02	(1H, d, J	= 7;9	Hz) ,
6,67	(1H, d, J	= 15,4	HZ) ,
6,36	(1H, d, J	= 15,4	Hz ) ,
6,09	(1H, s) ,	5,76	(1H,
s),	4^15-4,03	(2H,	m),
3,29	(2H, s),	1,96	(3K,.
s),	1,24-1,20	(3H,	m) t
1 1,16	(6H, s)

lH NMR (CDClj,.3OO MHz)
δ (ppm):	7,18-7,03	(2H,
m),	6,89	(1H, d, J =	8,5
Hz),	6,64	(1H, d, J =	15,4
Hz),	6,35	(1H, d, J =	15,4
Hz),	5,93	(1H, s).	5,78
(1H,	s),	4,16-4,08	(2H,
m),	3,80	(2H, s).	2?31
(3H,	s),	1,25-1,18	(3H,
m),	1,08	(6H, s)

(IH,

M.p; = 164-165°C (2H,

1.21

M.p. = 180°C

H NMR (CDClj, 300 MHz)

zodpovedajúceho etylesteru

δ (ppm):	7j25	(IH, s)	, 7
(IH, s),	6,6	(IH, d).	6;3
(IH, d),	5,9	(IH, s),	5,8
(IH, s),	4;15	(2H,m) ,	3,8
(2H, s),	2,3	(3H, s),	1,2
(3H, t).		[6H, s).
lH NMR (CDCl3f	300 MHz)
δ (ppm)		29-6,81	(3H,
m), 6,7	(IH,	d, J =	15,4

Hz) ,

Hz),

15,4

5|79

6,35 (IH, d, J =

5,92 (IH, s),

s), 4,10 (2H, m), '3,8 s), 2,31 (3H, s), (3H, m), 1,16 (6H, s)

M.p. = 193-195°C z= cf₃

2H

7.45-7.34

1H

J

J =

Hz),

OEt

Hz),

Hz)

s), (1H, (1H, (1H,

15,.4

15,4

5,78

1,11 d, d, (1H, 3,85 S),

6,66

6,37

5,38

s), 4,16-4,09 (2H, m), (2H, s), 2,30 (3H,

1,25-1,16 (3H, m), (6H, s)

I

H NMR (CDClj, 300 MHz) (ppm) :

M.p. = 200°C

H NMR (CDCl_3f 300 MHz) j (ppm) zodpovedajúceho etylesteru * (sic):

(2H, m), 6,6 (1H, d, 15,45

15,42 (1H, (2H, (6H,

J

Hz), 6,3 (1H,	d,	J =
Hz), 6 (1H,	s) ,	5,8
s), 4y, 1 (2H,	m) ,	3,8
s), 2,3. (3H,	s) ,	i/1
s)

H NMR (CDClj, 300 MHz)

δ (ppm) :	7,19-6.78	(3H,
m) ,	6,64	(1H, d, J =	15,4
Hz) ,	6,34	(1H, d, J =	15,4
Hz) .	s,5;	1 (1H, s),	5,78
(1H,	S),	4,15-4,03	(2H,
m),	3.80 i	(2H, s).	2,30
(3H,	s),	1,25-1,20	(3H,
m),	1.09	(6H, s)

2	9b	c”xx> Z =	Ί.ρ. = 163-165°C
	30a	Z =	lH NMR (CDClj, 300 MHz} δ (ppm): 7-7,6 (8H, m), 6,9 (1H, d, J = 15,47 Hz), 6j5 (1H, d, J » 15,43 Hz) , 6 (1H, s), 5,9 (1H, s), 4 (2H, m), 3,8 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,1 (3H, t), 1,01 (6H, s)
30b	x>	M.p. = 206-208°C
31 I	“XX> Z =	XH NMR (CDClj, 300 MHz) · δ (ppm): 12.2 (1H, s, zamenitefný s CFjCOOD), 7,17-7,06 (2H, m), 6,86-6,97 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 15,4 Hz) , 6,10 (1H, s), 5,94 (1H, „s), 3,89 (2H, s), 2,37 (3H. s), 2,32 (3H, s), 1,17' (6H, S)

32a

M.p. = 94°C ^XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ

Z =

OEt.

(ppm)·. 6,88-6,68 (4H,

Hl) ,	6,35	(1H,	d, J =	15,44
HZ) ,	7:	92 (1H, s)	/	5,76
(1H,	s).,	4,10	(2H,	m)	• 3,9
(2H,	S),	3,83	(3H,	s)	. 2,3
(3H,	s) ,	1,22	<3H,	m)	. izi
(6H,	s)

32b

M.p. = 180-184°C ^XH NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm) : 7,15-6,94 (4H,

m),	6,59	(1H,	d, J =	15,35
Hz) ,		15 (1H, s),	6,0
(1H,	s),	4,11	(2H, s)	. 4,0
(3H,	s) ,	2,51	(3H, s)	. 1,3
(6H,	s)			-

CH₃

Z =

OEt

XH NMR (CDClj, 300 MHz)
δ (ppm): 7,1-6,8	(3H,	m),
6,72	(1H, d,. J	= 16	Hz) , 1
6,35	(1H, d, J =	15,4	Hz) ,
5,87	(1H, s), (	5^77	(1H,
s),	4,15-4,08	(2H,	m),
i 3/80	(2H, s),	2,30	(3H,
s),	2,20 (3H,	s),	1,25-
1 1,18	(3H, m), 1,	08 (6H, s)

Názov (2E, 4Ξ)-5(Spiro[(7metoxy-2,3dihydrobenza [b]— oxepin. .) -3,1' cyklohexan·. ]-5yl) -3-metylpenta-2,4-dien ovei kys. 'etylester (sic) (2Ξ, 4E)-5(Spiro[(7metoxy-2,3dihyôrobenzo [b] oxepin. )-3,ľcyAlohexan. ]-5yl) -3-metylpenta-;2,4-diéno.vá I kys. [sic] (2E, 4E)-5-(7Metoxy-2,3dimetyl-2,3dihyôrobenzo[b] oxepin' -5-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys.

etylester [sic]

Fyzikálne chemické hodnoty

NMR 300 MHz (CDClj) ppm:

1,19 (3H, t), 1,35-1,60 (10H, m), 2,3 (3H, s),

3,70 (3H/ s), 3,92 (2H, s), 4,1 (2H, q), 5,75 (1H, s), 6,06 (1H, s),

6,36 (1H, D, J = 15 Hz),

6,74 (1H, d, J = 15 Hz)_t 6,64-6,89 (3H, Ar, m).

M.p. = 173-174°C

NMR 300 MHz (CDClj) ppm:

1,50-1,70 (10H, m), 2_z50 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6.58(1H, d, J = 15 Hz), 6,85 (lH.Ar, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz), 6,90 (1H Ar, d, J = 3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15 Hz), 7,07 (1H Ar, d, J = 8 Hz).

NMR 300 MHz (CDC1₃) : 3H 76,85 ppm (m); 1H 6,7-6,75 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 6,35-6,40 ppm (d) J =

15,4 Hz; 1H 5,9 ppm (s); 1H 5,75 ppm (s); 2H 4.1 ppm (q); 2H 3,8 ppm (s) ; 2H 2,5 ppm (q); 3H 2,3 ppm (s); 3H 1,25 ppm (t); 3H 1,2 ppm (t); 6H 1,1 ppm (s) ,

35Β 1	0^.	^°^°s j	(2E, 4E)-5~(7-	tf.p. = 142-144°C
			Etyl-3,3-	NMR 300 MHz (CDClj): 1H
			dimetyl-2,3-	7,45 ppm (s); 4H 7,25-
	cm* |		dihydrobenzo[b]-
	< ι		7,05 ppm (m); 1H 6,6-6.7
	UJ ο-'		oxepin-5-yl)-3-	ppm (d) J = 15,38 Hz; 1H
		metylpenta-2,4-	6,15 ppm (s); 1H 6,05 ppm
			diénová kyselina	(s); 2H 4,05. ppm (s); 2H
			[sic]	2,8 ppm (q); 3H 2,6 ppm (s); 3H 1,4 ppm (t); 6H 1.3 ppm (s).
36Α			I (2E, 4E)-5-(7-(4-	NMR 300 MHz (CDClj) :
*s •«S ;	1 Metoxyfenyl)-	4H 7,39-7,27 ppm (m); 1H
•	*» Vs J	r	3,3-dimetyl-2,3-	6,99 ppm (d) J = 8,2 Hz;
	M t	o-'os	dihydrobenzo[b]-	2H 6,89-6,86 ppm (m); 1H
		oxepin-5-yl]-3-	6,77 ppm (d) J = 15,5 Hz;
			metyípenta-2,4-	1H 6,40 ppm (d) J = 15,5
			diénovej kys.	Hz; 1H 5,93 ppm (s); 1H
			• etylester [sic]	5,78 ppm (s); 2H 4,10-ppm
				(q) J = 6,5 Hz; 2H 3;85 ppm (s); 3H 3,76 ppm (s);
				3H 2;19 ppm (s); 3H 1,21 ppm (t) J =s 6,5 Hz; 6H 1,1 ppm (s).
36Β		CM °í .í* í	(2E, 4E)-5-[7-(4-	M.p. = 217-219°C
	I k °ΥΊ	Metoxyfenyl)-	NMR 300 MHz (DMSO [sic]) :
	3,3-dimetyl-2,3-	1H 12,2 ppm (s); 4K 7;64-
	ΪΛ1	1 dihydrobenzo[b]-	7,52 ppm (m): 4H 7,19-
	A-'	axepin-5-yl]-3-	7,01 ppm (m); 1H 6,66 ppm
			1 metylpenta-2,4-	(d) J = 15,4 Hz; 1H 6,20
			f diénová kyselina	ppm (s); 1H 5,99 ppm (s);
			[sic] Λ	2H 4,00 ppm (s); 3H 3,89 ppm (s); 3H 2,41 ppm (s);
	| 1			6H 1,25 ppm (s).

'(2E, 4E)-3Metyl-5(3,3,7,8tetrametyl-2,3'dihydrobenzo [ b] oxepin-5yl)penta-2,4diénovej kys. etylester [sic] .3-Metyl-5 (3,3,7,8— tetrametyl-2,3 dihydrobenzo[b]oxepin-5yl)penta-2,4diénová kyselina [sic]

NMR 30 0 MHz (CDClj) : 1H 6,91 ppm (s); 2H 6,76-6,69 ppm (m); 1H’ 6,35 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 5,82 ppm (s); 1H 5,77 ppm (s); 2H 4,12 ppm (q) J = 7Hz; 2H 3,79 ppm (s); 3H 2,31 ppm (d) J = 0,8 Hz; 3H 2,15 ppm (s); 3H 2,12 ppm (s); 3H 1,22 ppm (s); 6H 1,07 ppm (s).

M.p. 171-173°C

NMR 300 MHz (DMSO [sic]): 1H 6,99 ppm (s); 2H 6,816,76 ppm (m); 1H 6,45 ppm (d) J = 15.4 Hz;

ppm (s); 1H

2H 3,76 ppm ppm (d) J = ppm (s); 6H

1H 5,93 ppm (s);

3H 2,27 0,4 Hz; 6H 2,13 1,OS ppm (s) .

5,83 (s) ;

(2Ε, 4Ε)-5-[8-(4Fluórfenyl)(3,3-dimetyl-2,3dihydrobenz ο [ b ] j oxepin-5-y1]-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic]

M.p. = 113-115°C

NMR 300 MHz (CDC1J : 2H 7,66-7,61 ppm (m); 1H 7,4 ppm (d) J

7,34-7,30 ppm (t) J ppm (d) J

Hz; 1H

15,4 Hz; 1K 5,94 ppm (q) J = 8,7 Hz; 2H ppm (m); 2H 7,23 = 8,7 Hz; 1H 6,91 = 15,4

6,54 ppm (d) J = 1H 6,07 ppm (s);

ppm (s); 2H 4,27 s 7,1 Hz; 2H 4,02 ppm (s); 3H 2,4 ppm (d) J = 0,8 Hz;

3H 1,38 ppm (t) J = 7,1 Hz; 6H 1,27 ppm (s) .

(2E, 4E)-5-[8-(4Fluórfenyl)(3,3-dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl] -3metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

M.p. = 207'209°C

NMR 300 MHz (DMSO [sic]) :

I 1H 12,24 ppm (s); 2H 7,887,83 ppm (m); 5H 7,53-7,36 ppm (m); IH 6,99 ppm (d) J = 15,4 Hz; IH 6,66 ppm (d) |J = 15,4 Hz; IH 6,20 ppm.

I (s); IH 6,00 ppm (s); 2H

I 4)03 ppm (s); 3H 2,43 ppm (d) J = 0,5 Hz;. 6H 1,26 ppm (s).

NMR 300 MHz (CDClj): 1.05 (2E, 4E)-5-(8-

Metoxy-3,3-	ppm (6H, s) - 1^18-1,24 ppm
dimetyl-2,3-	1 (3H, s) - 2,27 ppm (3H, s)
dihydrobenzo[b]-	1 - 3,7 ppm (3H, s) - 3,8 ppm
oxepin-5-yl)-3-	1 (2H, s) - 4,05-4,14 ppm
metylpenta-2,4-	1 (2H, m) - 5,87 ppm (IH, s)

diénovej kys. etylester [sic]

-6,3 ppm (IH, s) - 6,.37 ppm (IH, s); 6,5-6,55 ppm (2H, Ar, m) - 6,7-6,37 ppm (IH, d, J = 15,5 Hz) 7,08-7,12 ppm (IH, d, J = 11 Hz).

(2E, 4E)-5-(8Metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4I diénová kyselina [sic]

6,45-6,54 ppm = 15,4 Hz) ppm (2H, Ar, t) ppm (IH, d, J =

M.p. = 178-180°C

NMR 300 MHz (CDClj): 1.2 ppm (6H, s) - 2,6 ppm (3H, S) 3,96 (2H, (IH, i 6,65-6,68

6,87-6,92

15,4) - 7,2-7,24 ppm (IH,

I d, J = 8,2 Hz) , U f Η“¹

3,83 ppm (3H, s) ppm (2H, s) - 5,92 ppm s) d, J

- go -

(2E, 4E)-5-(7Izopropy1-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic]_______________ (2E, 4E)-5-(7Izopropyl-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

NMR 300 MHz (CDClj) : 4H 7,05-6,7 ppm (m); 1H 6,8 ppm (d); 1H 5,9 ppm (s); 1H

5,75 ppm (s); 2H 4_Λ1 ppm (q); 2H 3,8 ppm (s); 1H 2,8 ppm (m); 3H 2,3 ppm (s);

15H 1,3-105 [sic] ppm (m).

(2E, 4E)-5-(7Metoxy-3-penty12,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

M.p. = 145°C

NMR 300 MHz (CDC13 [sic]): 4H 7,25-7 ppm (m); 1H 6,7 ppm (d); 1H 6,2 ppm (s); 1H 6,05 ppm (s); 2H 4,1 ppm (s) ; 1H 3 ppm (m); 3H 2,6 ppm (s); 6H 1,4 ppm (d); 6H

1,3 ppm (s) .

M.p. = 154-156°C

NMR 300 MHz (CDClj) ppm: 0,80 (3H, t), 1,17-1,35 (8H, m), 2,29 (3H, s), (1H, m). 3,72 (3H, s), 4,00 (1H CH2 [sic], m), 4,24 (1H CH2 [sic], m), 5,69 (1H, s) 6,12 6,33

6,75 d.

f

Ar, d, J = 6 Hz). d, J = 16 Hz), m), 6,99 (1H Ar, Hz).

(1H, (1H, (3H,

J = 10 (2E, 4E)-5-(3,3Dimetyl-7trifluórmetoxy2,3dihydrobenzo[b ] oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic]

NMR 300 MHz (CDClj) : 1.17 ppm (6H, s) - l_z23-1,27 ppm (3H, m) - 2,36 ppm (3H, s) -3,9 ppm (2H, s) - 4,134,22 ppm (2H, s) - 6₁14 ppm

6,39-6,44 ppm (1H, 15.,4 Hz) - 6,67-6,72 ppm (1H, d, J = 15,4 Hz) 6,98-7,10 ppm (3H, m).

m) 6 (1H, ppm (1H,

s) d, J =

(2E, 4E)-5-(3,3Dimetyl-7trifluórmetoxy-

2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4-

Idiénová kyselina [sic] (2E, 4E)-3-Etyl-

5-(7-metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)penta-2,4diénovej kys. etylester [sic] (2E, 4E)-3-Etyl5-(7-metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]Qxepin-5-yl)CH. |penta-2,4diénová kyselina [Sic] (2E, 4E)-5-(7Hydroxy-3,3dimety1-2,3dihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic]

M.p. = 148-150°C

NMR 300 MHz (CDClj): 1,22 ppm (6H, s) - 2,43 ppm (3H. s) - 3,95 ppm (2H, s) - 5_Z9 ppm (IH, s) -6,1 ppm (IH, s) - 6,49-6,54 ppm (IH, d, J = 15,4 Hz)- 6,78-6,84 ppm (IH, d, J = 15,4 Hz) 7,05-7,15 ppm (3H, m).

NMR 300 MHz (CDClj) : IH 7,79 ppm (d) J = 15,8 Hz; 4H 6,91-6,64 ppm (m); IH 6,03 ppm (s); IH 5,64 ppm (s); 2H 4,12 ppm (q) J = 7 Hz; 2h [sic] 3,80 ppm (s); 3H 3,69 ppm (s); 2H 2.39 ppm (s); 12H 1,25-1,07 ppm (m) .

M.p. = 166-168°C

NMR 300 MHz (CDClj): IH

11,4 ppm (s); IH 7,03 ppm (d) J = 8,5 Hz; IH 6,93 ppm (d) J = 15,5 Hz; 2H‘6_Z866,80 ppm (m); IH 6,40 ppm (d) J = 15,5 Hz;

ppm (s); IH 5,90 2H 3,95 ppm· (s);

ppm (s); 2H 2,99 = 7_ŕ5 Hz; 9H 1,33-1,24 ppm (m) .

IH 6,09 ppm (s);

3H 3,84 ppm (q) J (s) ;

4,15 (s) ;

1,25

NMR 300 MHz (CDClj) : 4H 6,9-6,58 ppm (m); IH 6,.37 ppm (d] J = 15,42 Hz; IH

5,9 ppm (S); 2H

3,8 ppm (s); 3H

1,18 ppm (s).

IH 5,75 ppm ppm (m); 2H 3H 2,3 ppm ppm (m); 6H i

'í

(2E, 4E)-5-(7Hydroxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

M.p. = 206°C NMR 300 MHz (DMSO[sicJ): 1H

9,1 ppm; 5H 6,9-6,5 ppm (m) ;

5,85 (s) ;

1,08

1H 6 j 0 ppm (s); 1H ppm (s); 2H 3,8 ppm 3H 2,5 ppm (s) ; 6H ppm (s) .

(2E, 4E)-5-[3,3Dimetyl-7-(4(trifluórmetyl)fenyl)-2,3dihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl]-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic] (2E, 4E)-5-[3,3Dimetyl-7-(4(trifluórmetyl)fenyl)-2,3dihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl]-3metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

NMR 300 MHz (CDClj) : 2H 7,62-7,52 ppm (m); 4H 7,437,33 ppm (m); 1H 7.05 (d) J = 8,2 Hz; 1H 6,75 (d) J = .

15,4 Hz; 1H

15,4 Hz; 1H 1H 5,79 ppm ppm (q) J = ppm (s) ; 3H 3H 1,22 ppm ÓH 1,12 ppm

6)40 (d) J = 5j97 ppm (s);

(s) ; 2H 4,12 7,1 Hz; 2H 3,88 2.30 ppm (s);

(t) J s 7,1 Hz;

(s) .

(2E, 4E)-5-(5Metoxy-2,2dimetyl-2Hchromen-4-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester

M.p. = 194-196°C

NMR 300 MHz (CDClj) : 1H

11,8 ppm (s); 4H 7,90-7.80 ppm (m); 2H 7,67-7,61 ppm (m); 1H 7,33 ppm (d) J =

8,2 Hz; 1H 7,09 ppm (d) J =

15,4 Hz; 1H 6,73 ppm (d) J = 15,4 Hz; -1H 6,.27 ppm (s); 1H 6,10 ppm (s); 2H 4,16 ppm (s); 3H 2,60 ppm (s);

6H 1,41 ppm (s) .. NMR 300 MHz (CDClj): 1,181,25 ppm (3K, t) - 1,34 (6H, s) - 2,29 ppm (3H, - 4,08-4,15 ppm (2H, m)

5,66 ppm (1H, s) - 5,75 (1H, s) - 6,33-6.48 ppm (3H, m) - 7-7,1 ppm (2H, m) .

ppm

s) ppm

CFL .(2E, 4E)-5-(5ÍMetoxy-2,2dimetyl-2Hchromen-4-yl)-3metylpenta-2,4diénová kyselina (2E, 4E)-5-(7Metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]tiepin-5-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester

(2E, 4E)-5-(7:Metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]tiepin-5-yl)-3metylpenta-2,4f diénová kyselina (2E, 4E)-5-(7Metoxy-2,2dimety1-2Hchromen-4-yl)-3metylpenta-2,4diénovej kys. etylester

M.p. = 160-162°C

NMR 300 MHz (CDClj) : 1,36 ppm (6H, s) - 2,28 ppm (3H, s) 5,85 (1H.

(3H, (2H,

3,77 ppm (3H, s) ppm (1H, s} - 5,92

s) -	6,49-6,63	ppm
m) -	708 (sic]-	7,17
m) -	12,1 ppm	(1H,
100 MHz (CDClj)	ppm:
(6H,	s), 1,15	(3H,
(3H,	s), 2,25	(2H,
(3H,	s), 4,05	(2H,
(1H,	s), 6,07	(1H,
(1H,	d, J = 16 Hz)
(1H,	d, J = 16 Hz)
(1H	Ar, dd, J	= 3 :

ppm s) .

NMR :

1,06

1,96

3,70

5,64

6,17

6,63 t ⁶1⁶⁵ |J = 8 Hz), 6,85 J = 3 Hz), 7,42 I J = 8 Hz).

M.p. = 159-161°C

NMR 300 MHz (CDClj) ppm:
1,29 (6H, s).	2,50	(3H,	s)
2,97 (2H, s).	3,95	(3H,	s)
5,90 (1H, s).	6,33
(((sic]lH, s)	6,43	(1H,	d,

J = 16 Hz), 6_f89 (1H Ar, I dd, J = 3Hz,

6,91 (1H, d,

7/01 (1H Ar,

7,61 (1H Ar,

J

J = 8 Hz),

J = 16 Hz) d; J = 3 Hz), d, J = 8Hz).

NMR 300 MHz (CDClj) ppm:

(3H, m) s) - 2,3 ppm ppm (3H, s) (2H, m) - 5_?.6

5,78 ppm (1H,

1,18-1,25 ppm

1,37 ppm (6H, (3H, s) - 3,7 4,08-4,15 ppm. ppm (1H, s) -

s) - 6,37-6,74 ppm (4H, m) - 7,1-7,13 ppm (1H, d, J = 8,4 Hz) . ,

Hz, (1H, Ar, (1H Ar/’

β t

(2Ε, 4Ε)-5-(7Metoxy-2,2dimetyl-2Hchromen-4-yl)-3metylpenta-2,4diénová kyselina (2E, 4E)-5-(7Metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3propylpenta-2,4diénovej kys. etylesťer [sic] (2E, 4E)-5-(7Metoxy-3,3dimety1-2,3dihydrobehzo[b ] oxepin-5-yl)-3propylpenta-2,4diénová kyselina [sic]

M.p. = 162-163°C

NMR 300 MHz (CDClj): 1.37 ppm (6H, s) - 2,33 ppm (3H, s) - 3,72 ppm (3H, s) 5,65 ppm (1H, s) - 5,83 ppm (1H, s) - 6,38-7,10 ppm (5K, m) .

NMR 300 MHz (CDClj) : 1H 6,96 ppm (d) J = 8,.6 Hz; 3H 6,82-6,73 ppm (m); 1H 6,37 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 5,99 ppm (s); 1H 5,83 ppm j (s) ; 2H 4,20 ppm (g) J = 7,1 Hz; 2H 3,88 ppm (s); 3H 3,78 ppm (s); 2H 2,86 ppm (t) J «. 7,5 Hz; 2H 1,681)61 PPm (m); 3H 1,3 ppm (t) J = 7,1 Hz; 6H 1,18 j?pm (s); 3H 1,06 ppm (t) J = I

7.5 Hz.·

M.p. = 174-176°C

NMR 300 MHz (CDClj): 1H

11.2 ppm (s); 1H 6,86 ppm (d) J = 8,35 Hz; 1H 6,74 ppm (d) J = 15,5 Hz; 2H

6,67 ppm (m); 1H 6,29 ppm (d) J - 15_f5 Hz; 1H 5,91 ppm (s); 1H 5,75 ppm (s); 2H 3,77 ppm (s); 3H 3,67 ppm (s); 2H 2^.78 ppm (t) J = 7,5 Hz; 2H 1,50 ppm (q) J s 7,5 Hz; 6H 1,06 ppm (s); 3H 0_ŕ92 ppm (t) J = 7,4 Hz.

(2E, 4E)-5-(7Cyklohexyl-3,3dimety1-2,3dihydroben zo [ b ] oxepin-5-yl)-3propylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic] (2E, 4E)-5-(7Cyklohexyl-3,3dimetyl-2,3idihydrobenzo[ b ] oxepin-5-yl)-3propylpenta-2,4diénová kyselina.

[sic].

(2Z, 4E)-3-Etyl5-(7-metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)penta-2,4diénovej kys. etylester [sic]

NMR 300 MHz (CDClj) : 3H 7,10-6,84 ppm (m); 1H 6,47 ppm (d) J s 15,4 Hz; 1H 6j36 ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H 5,87 ppm (s); 1H 5,7.8 ppm (s); 2H 4,15-4,07 ppm (m); 2H 3,81 ppm (s); 4H I i 2,37-2,32 ppm (m); 5H 1,78-

1,68 ppm (m); 8H 1,35-1,18 ppm (m); 6H 1,08 ppm (s). |

I M.p. 195-196°C

NMR 300 MHz (CDClj) ; 2H 7,18-7,14 ppm (m); 1H 7,07 ppm (d) J = 8,0 Hz; 1H 6,99 ppm (d) J s 15,4 Hz; 1H 6,60 ppm (d) J = 15,4 Hz;

I 1H 6,10 ppm (s); 1H 6,01/' ppm (s); 2H 4,01 ppm (s); I.4H 2,56-2,53 ppm (m); 5H 1,98-1,84 ppm (m); 11H 1_?50-1,28 ppm {m).___________

NMR 300 MHz (CDClj) : 1H 7,79 ppm (d) J = 15,8 Hz;

I 4H 6,91-6,64 ppm (mj; 1H 6,03 ppm (s); 1H 5,64 ppm (s); 2H 4,12 ppm (q) J « 7 Hz; 2h [sic] 3,80 ppm (s); 3H 3,69 ppm (s); 2H 2,39

I ppm (s); 12H'1,25-1,07 ppm (m)_______________________________

NMR 300 MHz (CDClj) : 1H

7,76 ppm (d) J = 15,8 4H 6,89-6^.64 ppm (m);

6,01 (s) ;

3,69 (t) J = 7,4 Hz; 9H 1,15 ppm (m) .

'(2Z, 4E)-3-Etyl5-(7-metoxy-3,3dimetyl-2,3dihydrobenzo[b]Íoxepin-5-yl)penta-2,4diénová kyselina [sic] +---------Hz;

1H ppm (s); 1H 5,68 2H 3,80 ppm (s); ppm (s); 2H 2,43 ppm

3H ppm

1	Ϊ2Α		(2E, 4E)-5-(7-	WER 300 MHz (CDClj) : 1H 1
		. s rP	Metoxy-3,3-	6,88 ppm (d) J = 8,6 Hz; 3H
		rSC-' '(	dimetyl-2,3-	6,73-6.65 ppm (m); 1H 6,28
		^dpyz	dihydrobenzo[b]-.	ppm (d) J = 15,4 Hz; 1H
			oxepin-5-yl)-3-	5,90 ppm (s); 1H 5,73 ppm
			pentylpenta-2,4-	(s); 2H 4,11 ppm (q) J =
			diénovej kys.	7,2 Hz; 2H 3,79 ppm (s);. 3H
			etylester	3,68 ppm (s); 2H 2,78 ppm
	•		[sic]	(t) J « 7,5Hz; 2H 1,49- 1,36 ppm (m); 7H 1,32-1,18 ppm (m); 6H 1.08 ppm (s); 3h 0,83 ppm (t) J = 7 Hz. 1
	52Β	a^CH	(2E, 4E)-5-(7-	M.p. 147-149°C 1
		'/ hx'°>/^/'=Az oS 1' i X os	Metoxy-3,3-	NMR 300 MHz (CDClj) : 1H
		dimetyl-2,3-	10,3 ppm (s); 1H 6,98 ppm
		dihydrobenzo[b]oxepin-5-yl)-3-	(d) J = 8,6 Hz; 1H 6,85 ppm (d) J = 15,4 Hz; 2H 6,79-
			pentylpenta-2,4-	6^,74 ppm (m); 1H 6,40 ppm
			diénová kyselina	(d) J = 15,4 Hz; 1H 6^,02
			J sic]	ppm (s); 1H 5^84 ppm (s); 2H 3,89 ppm (s); 3H 3,78
				ppm (s); 2H 2,89 ppm (t) J I =7,4 Hz; 2H 1,59-1.55 ppm (m); 4H 1,44-1,30 ppm (m); I 6H 1,18 ppm (s); 3H 0,93 ppm (t) J = 7 Hz.
	53Α		(2E, 4E)-5-(2,2-	NMR 300 MHz (CDClj) :
			dimetyl-	1,17-1,35 (9H, m), 2,30
		f	tiochromen-4-	(3H, s), 4,10 (2H, q) , 5flZ
		Οι-'*	yl)-3-metyl-	(1H, s), 5,97 (1H, s), 6,48
		penta-2,4-	(1H, d, J = 16 Hz), 6,73
		etfj	diénovej kys.	(1H, d, J = 16 Hz), 7,.04-
		1	etylester	7',30 (4H Ar, m) . |

: 53Β	□^O W -J ; ívV“< . ’cil}	(2É,. 4E)-5-(2,2- M.p. = 160-165°C 1
dimetyltiochromen-4yl)-3-metylpenta-2,4diénová kyselina [sic]	NMR 300 MHz (CDClj) : 1,36 (6H, s), 2,32 (3H, s) , 5,82 (1H, s), 6,00 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (1H, -d, J = 16 Hz), 7^07-7,13 (2H, Ar, m), . 7,26-7,31 (2H Ar, m) .
54Α	~L ^C0í	(2E, 4E)-5-(7Metoxy:-3,3,4trimetyl-2,3dihydrobenzo[ b] oxepin-5-yl)-3pentylpenta-2,4diénovej kys. etylester [sic]	NMR 300 MHz (CDClj) ppm: 1,02 (6H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,88 (3H, S), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7Hz), 5,66 (1H, s), 6,06 (1H, d, J a 16 Hz), 5,67 (1H Ar, d,d, J = 3 Hz, J = 8 Hz), 5,77 (1H Ar, d, J = 3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz) .
54Β	o \	| (2E, 4E)-5-(7- MetOXy-3,3,4trimety1-2,3d ihydroben z o [ b ] oxepin-5-y1)-3pentylpenta-2,4diénová kyselina [sic] Λ	M.p. = 129-130°C NMR 300 MHz (CDClj) ppm: 1.12 (6H, s), 1,99 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3Z74 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,79 (lH,s), 6.13 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H Ar, d,d, J = 3 Hz, J = 8 Hz), 6,80 (1H Ar, d, J = 3Hz), 6,93 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95. (1H Ar, d, J = 8 Hz)

ι

		(2Ε, 4Ε)-5-(7-	NMR 300 MHz (CDC13) ppm:
			!Etoxy-3,3-	6,92 (IH, d,d, J = 8,5 Hz)
v	ý		'dimetyl-2,3-	6,79-6,70 (3H, m), 6,42
		dihydrobenzo[b]-	(IH, d, J = 15,4 Hz) , 5,96
|l		·	oxepin-5-yl)-3-	(IH, s), 5,83 (IH, s) , 4,18
			;pentylpenta-2,4-	(2H, q, J = 6 Hz) 3,96 (2H,
			diénovej kys.	q, J = 6 Hz), 3,85 (2H, s),
			etylester [sic]	2,36 (3H, s), 1,38 (3H, t, J - 6 Hz) , lz29 (3H, t, J = 6 Hz)t 1,13 (6H, s) .
	0	QH	,(2E, 4E)-5-(7-	NMR 300 MHz (CDClj) ppm:
			‘Etoxy-3,3-	6,87 (IH, d,d, J » 2,5 Hz,
			dimetyl-2,3-	J =8,5 Hz), 6,79-6,44 (3H,
		dihydrobenzo[b]-	m), 6,40 (IH, d, J = 15,4
CL·	] |		oxepin-5-yl)-3-	Hz), 5,92 (IH, s), 5,81
		'ο-·^	pentylpenta-2,4-	(1K, s), 3,91 (2H, q) , J =
			diénová kyselina	7 Hz), 3,30 (2H, s), 2.3
			[sic]	(3H, s) , 1,32 (3H? t, J = 7 Hz), 1,08 (6H, s).

ι

Nasledujúce príklady objasňujú spôsob prípravy medziproduktov na prípravu zlúčenín podlá príkladu 1 až 31.

Príprava 1

3,3-Dimetyl-7-fenyl-3,4-dihydro-2H-benzoxepin-5-on

Dávkuje sa 8,5 g (0,0316 mol) 7-bróm-3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-benzoxepin-5-onu, 95 ml toluénu, 34,7 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, 46 ml etanolu, 4,19 g (0,0344 mol, 1,09 ekvivalentov) fenylboritej kyseliny [sic] a 0,677 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia do reaktoru s obsahom 250 ml. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas ôsmich hodín a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná hmota sa vleje do zmesi 70 ml vody, 56,8 ml 30% vodného roztoku hydroxidu amónneho a 78 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Katalyzátor sa odfiltruje cez oxid kremičitý. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu, organická fáza sa premyje trikrát 100 ml vody, vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Izoluje sa 14 g oleja, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi 4:1 hexán/etylacetát ako elučného činidla. Získa sa 8,5 g žiadanej zlúčeniny vo forme kvapaliny.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ (ppm): 7,88-7,25 (8H,m), 3,98 (2H, s), 2,74 (2H,s), 1,15 (6H,s).

Príprava 2 (4-para-Chlórf enyl )-(3,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-7-yl)ketón [sic]

Zavedie sa 0,627 g (0,0258 mol) horčíkových triesok od sústruženia [sic], 20 ml bezvodého terahydrofuránu a kryštál jódu do reaktoru s obsahom 250 ml. Do tohto roztoku sa pomaly pridá zmes 8,3 g 7-bróm-3,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzoxepínu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa udržuje na teplote spätného toku počas 1,5 hodiny a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti (roztok A).

Zavedie sa 5 g para-chlórbenzoylchloridu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu do druhého reaktoru s obsahom 250 ml. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0°C a hore pripravený roztok A sa pomaly pridá tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod 5°C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu 5’C sa vykoná hydrolýza pomalým pridávaním 3,2 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje sa trikrát 100 ml dietyléteru. Organická fáza sa premyje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát 100 ml vody, vysuší sa bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 10,5 g oleja, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi 10:1 hexán/etylacetát ako elučného činidla. Po čistení sa získa 3,6 g žiadanej zlúčeniny vo forme kvapaliny (38,7% výťažok).

¹H NMR (DMSO [sic] 300 MHz) δ (ppm): 8,04-6,96 (7H,m), 5,73 (lH,s), 3,83 (2H,s), 2,06 (3H,s), 1,05 (6H,s).

Príprava 3

4-Metyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán

Zavedie sa 6,3 g (40,63 mmol) oxychloridu fosforečného pri teplote 0C do trojhrdlej banky s obsahom 50 ml, udržovanej v inertnom prostredí, obsahujúcej 3,0 g (40,63 mmol) dimetylformamidu. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 5’C počas 15 minút, potom sa pridá pri tejto teplote 4,8 g (32,5 mmol) 4-metyl-2H-l-benzopyránu v 25 ml metylénchloridu.

Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa pri tejto teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa rýchlo vleje do zmesi vody a íadu a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa olej, ktorý pomaly vykryštalizuje. Produkt sa prekryšta1ižuje z 25 ml izopropyléteru, Získajú sa 2 g žiadanej zlúčeniny vo forme pevnej látky s teplotou topenia 68 až 70C (35% výťažok). ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) 8 (ppm): 2,4 (3H,s), 4,8 (2H,s), 6,8-7,0 (2H,m), 7,2-7,4 (2H,m), 10,1 (lH,s).

• I

Príprava 4

4-Fenyl-3-formyl-2H-l-benzopyrán

Pridá sa po kvapkách 71 ml (0,773 mol) oxychloridu fosforečného do 300 ml dimetylformamidu udržovaného na teplote 0’C. Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote 0 až 5°C. Do reakčnej zmesi sa pridá roztok 16,1 g (77,3 mmol) 4-fenyl-2H-1-benzopyránu v 22,5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa zahrievaním udržuje na teplote 60’C počas siedmich hodín. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody, ktorá sa neutralizuje hydroxidom sodným. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a premyje sa trikrát vodou. Roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získaná pastovitá látka, ktorá tuhne po stĺpcovej chromátografii na oxide kremičitom pri použití zmesi 1:1 metylénchloridu a cyklohexánu ako elučného činidla. Získa sa 15,3 g žiadanej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 82 až 83’C (83% výťažok) .

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) 8 (ppm): 5,0 (2H,s), 6,79-6,89 (3H,m), 7,21-7,26 (3H,m), 7,39-7,42 (3H,m), 9,38 (lH,s).

Charakteristické fyzikálne chemické hodnoty iných karboxaldehydov ako medziproduktov sú uvedené v tabulke III.

Charakteristické fyzikálne chemické hodnoty niektorých medziproduktov sú uvedené v tabulke III.

Tabul’ka

III

**H NMR

9,52 (1H, (2H, m), 1,19 (6H,

(2K,

9,52

Hz) , (CDClj, 300 MHz) S (ppm) :

s), 8,2 (1H, s), 7,29-6,84

6,52 (1H, s), 3,84 (2H, s), s)

9,57 (1H, s), 7,49 (1H, m), 6,92 (2H, m), 6,51 (1H, s), 3,90 (2H, s), 3,8 (3H, s), 1,19 (6H, s)

9,5 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,09 (1H,

6,53 (1H, s), 3,84 (2H, s), 1,19

9,49 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 11,55 Hz), 7,Q2 (1H, d, J = 6,83 Hz), 6,53 (1H, s), 3,84 (2H, s), 1,19 (6H, s)

M.p. = 114®C (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 2,1

7,78-7,69 (3H, m), 7,44-7,40

m), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), s), 1,22

6,56 (6H,	(1H, š)	s),	3,92	(2H,
9,54	(1H,	s).	8,40	(1H,
7,38	(1H,	m),	7,06	(1H,
Hz),	6,5'7	(1H,	s),	3,97
1,20	(6H,	s)
9,52	(1H,	s),	7,85	-7,80
6,94	-6,83	(2H,	m),	6,52
3,83	(2H,	s), 1	,19 (6H, s)

(2H, s).

(1H, m).

(1H, s).

s), 7,44d, J = 9

CHO ~ΌΟ<'	3,52 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,15-1 7.11 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, s), 1,19 (6H, s)
CHO CHs°'Y^ŕV ch3o-X^Ao^/^-	9,5 (1H, s), 7,74 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,37 (1H, s) ; 3,83 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,74 (3H, s), 1,17 (6H, s)
CHO O0<	9,56 (1H, s), 7,99-7,95 (1H,' m),1 7,20-6.95 (3H, m), 6,47 (1H, s), 1 3,85 <2H, s), 1^18 (6H, s)
fei	9,61 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,54- 7,03 (7H, m), ó, 52 (1H, s), 3,90 (2H, s), 1,2 (6H, s)
?ytx..... teplota varu (0,0798 kPa) = 105-115°C	1,42 (6H, s), 6,6 to 6.62 (1H, m)/1 6,7 - ·β,73 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,95 - 6,98 (1H, m), 7,05 to 7,09 (1H, m), 9,25 (1H, s)
ox^c,„ teplota varu (0,0532 kPa) = 160-165°C	0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.3 (6H, m), 1,5 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 5,2-5,4 (3H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 {1H, s)
^^0-z^c11h23 1 teplota varu (0,0339 kPa) = 177-180°C	0,8 (3H, t, J -Ί Hz), 1.2-1.7 (20H, m), 5,2 ΊΐΗ, d, J = 9 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 (1H, s)

OQ'° teplota varu (0,0339 kPa) = 126-131°C	0,8-1.,7 (11H, m), 5,2 (1H, d, J = 9 Hz), 6,8-6,9 (m, 2H) , 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 (1H, s)
^^Ο^Ο9Η19 teplota varu (0,0532 kPa) = 165-172°C	0,8 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,2-1,7 (16H, m), 5,2 (1H, d, ď = 9 Hz), 6,8-6.9 (2H, m), 7,1-7,2 (3H, m), 9,5 (1H, s) 4

V tabulke IV sú uvedené charakteristické fyzikálne chemické hodnoty niekolkých medziproduktov 5-metyl-2,3dihydrobenzoxepínového typu.

Tabuľka IV

Zlúčenina | xh NMR (CDClj, 300 MHz) δ (ppm):
xď<	7,08 (1H, d, J « 11,5 Hz), 6,95 flH, d, J = 6,95 Hz), 5,68 (1H, s), 3,74 (2H, s), 2,01 (3H, s), 1,02 (6H, s)
°τύ<	6,95-7,5 (8H, m), 5,75 (1H, s), 3,77 (2H, s), 2,11 (3H, s), 1,05 (6H, s) Λ
o>	7,34-6.89 (4H, m), 5,63 (1H, s), 3,77 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,03 (6H, s)

ch₃o ch₃o

S)

7.56-7.49

7,26 (1H, 5,67 (3H,

Cl

6,81 (1H, 3,76 (6H, (1H, s), 6,50 (1H. s),5,53

s), 3,78 (3H, s), 3,77 (3H, s), (2H, s), 2,06 (3H, s),1,02 (1H, d, J » 2,5 Hz), 7,03-6,98 m), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), (1H, s), 3,74 (2H, s),1,68

s), 1,02 (6H, s)

7,01-6,74 (3H, m), 5,67 (1H,s),

3,74 (2H, s), 2,03 (3H, s),1,02 (6H, s)

7,33-7,28 (1H, , 5,73 (1H, s), 3,79 (2H, m), 2,09 (3H, s), 1,05

(6H,	s)
7,85	(1H,	d, J = 1,9 Hz),	7,66-7,63 '
(2H,	m),	7,52-7,48 {1H,	m), 7,39-
7.,36	(2H,	m), 6,97 (1H, d	, J = 8,3
Hz),	5.70	(1H, s), 3,83	(2H, s),
2y06	(3H,	s), 1,05 (6H, s)
7,34	Λ (1H,	S), 7 (1H, s),	5,68 (’lH,

s), 3,74 (2H, s), 2,02 (3H, s), 1,02 (6H, s)

7,34-6.89 (4H, m), 5,63 (1H, s),

3,77 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,03 (6H, s)

och3	7.19-6.73 (3H, m), 5.65 (1H, s), 3.90 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.43 (6H, s)
xô<	7.4-6.68 (3H, m), 5.67 (1H, s), 3.75 (2H, s), 2.04 (3H, s), 1.03 (3H, s)

V tabuľke V sú uvedené charakteristické fyzikálne chemické hodnoty niekoľkých derivátov 5-brómmetyl-2,3dihydrobenzoxepínu.

Tabuľka V

‘H NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ (ppm):

7,26-6,77 (3H, m), 6,03 (1H, s), 4,3 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,78 (3H, s), 1,07 (6H, s>

7,76-6,75 (3H, m), 6,06 (1H, s), 4,26 (2H, s), 3,78 (3H, s), 1,06 (3H, s)

7,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,74-7,61 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, ’*d, J = 8,4 Hz), 6,11 (1H, s), 4,27 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1.18 (6H, s)

7,56-6,99 (3H, m), 5,73 (1H, s), 4,29 (2H, s), 3,80 (2H, s), 1,04 (6H, s)

7,25-7,18	(1H, m), 6,89-6,80 (2H,	m) ,
6,06 (1Η,	s), 4,24 (2H, s), 3,75	(2H,
S), 1,06	(6H, S)
7^48 (1H,	d, J = 2,5 Hz), 7,09-	-7,05
(1H, m),	6,87 (1H, d, J = 8,6	Hz) ,
i 6,60 (1H,	s), 4,25 (2H, s), 3,75	(2H,
í s), 1,06	(6H, s)

- 98 Priemyselná využiteľnosť

Derivát benzopyránu a benzoxepinu na výrobu liečiv na prevenciu alebo ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde znamená

   X atóm kyslíka alebo síry,

   A buď dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-C0-(CH₂)t“ alebo dvojväznú skupinu -(CH₂)_S-CR³R⁴-(CH₂)|., pričom index s = t = 0 alebo jeden z indexov s a t znamená nulu a druhý číslo 1,

   R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 15 atómami uhlíka,

   R¹ a R² od seba nezávisle reťazec z, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 18 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 18 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu monocyklickú alebo bicyklickú heteroarylovú s 4 až 12 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

   100

   R³ niektorú zo skupín uvedených ako význam R¹ a R² s výnimkou reťazca Z alebo

   R³ a R⁴ spolu dohromady alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný atómom halogénu alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

   R atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, prípadne halogenovanú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxypodiele, skupinu R^a—CO-NH— alebo R^aR^N-CO, kde znamená R^a a R*³ od seba nezávisle prípadne halogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, atóm vodíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele asi až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylový podiel je prípadne substituovaný atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, pripadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka [sic] alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená prípadne halogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne halogenovanú alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyloxyskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkenyloxyskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, pričom arylový, cykloalkylový a cykloalkenylový podiel

   101 sú prípadne substituované atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

   0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinu všeobecného vzorca

   R’ kde znamená n 1 alebo 2,

   R' od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu monocyklickú alebo bicyklickú heteroarylovú s 4 až 12 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoíko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, dusíka a síry prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka,

   Y hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinu -NR^cR^d, kde znamená R^c a R^d od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami

   102 uhlíka, arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, prípadne halogenovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo prípadne halogenovanou alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom iba jeden zo symbolov R¹ a R² znamená reťazec Z, a jej [sic] farmaceutický prijetelné soli s kyselinami a so zásadami.
2. 2. Zlúčenina podía nároku 1 [sic] všeobecného vzorca I, kde znamená A skupinu (CH₂)_s - CR³R⁴- (CH₂)_t kde s, t, R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1 [sic] všeobecného vzorca I, kde znamená

   X atóm kyslíka,

   A bucf skupinu -CR³R⁴- alebo -CH₂-CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

   R¹ a R² od seba nezávisle reťazec Z, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 15 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 15 atómami uhlíka [sic], alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,

   103

   R³ niektorú zo skupín uvedených ako význam R¹ a R² s výnimkou reťazca Z,

   R alkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca kde znamená n 1,

   R' alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka.
4. 4. Zlúčenina podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená

   X atóm kyslíka,

   A skupinu -CR³R⁴- a

   Z skupinu všeobecného vzorca
5. 5. Zlúčenina podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená

   104

   X atóm kyslíka,

   A skupinu -CH₂“CR³R⁴-, pričom nesubstituovaná metylénová skupina je viazaná na skupinu symbolu X,

   R¹ a R² od seba nezávisle reťazec Z, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,

   R³ jeden z významov pre R¹ a R² s výnimkou Z,

   Z skupinu všeobecného vzorca

   R' metylovú alebo fenylovú skupinu,
6. 6. Zlúčenina podía nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde znamená

   Y hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a skupinu -NR^cR^d, kde má R^c a R^d význam uvedený v nároku 1.
7. 7. Zlúčenina podía nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde p znamená 0, 1 alebo 2.
8. 8. Zlúčenina podía nároku 1 zo súboru, zahŕňajúceho (2E,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2Z,4E)-5-(2-pentyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(2,2-dimetyl-6-metoxy-2H-l-benzopyran-3-yl) -3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu,

   105 (2Ε,4Ε)-5-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2Z,4E)-5-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(2-(non-6-enyl)-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-mety1penta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(6-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-( 2-nonyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-itietylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(4-metyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2Z,4E)-5-(2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(2-undekanyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(2-fenyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(5-metyl-2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu a [sic] (2Έ,4E)-5-(2,3-dihydrobenzoxepin-4-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-fenylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2Z,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-fenylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2Z,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-metoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7,8-dimetoxy-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu,

   106 (2Ε,4Ε)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu,

   - (2E, 4E)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydro-7-(parachlórbenzoyl)benzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E _f4E)-5-(3,3-dimetyl-7-chlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu,

   - (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7,8-dichlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E, 4E) -5- (3,3-dimetyl-7-bróm-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl) -3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fluór-8-chlór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fluór-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E, 4E)-5-(3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu,

   - (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3,7-trimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, (2E,4E)-5-(9-metoxy-3,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzoxepin-5-yl)-3-metylpenta-2,4-diénovú kyselinu, a ich farmaceutický prijatelné estery.
9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená n číslo 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne (al) príprava ylidu (Ha)

   107 kde má R' má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená

   T¹ a T² od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

   Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, (Ilb) kde má R' význam uvedený v nároku 1 a kde znamená

   T³, T⁴ a T⁵ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka

   Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

   Hal atóm halogénu;

   (bl) reakciou ylidu, získaného v stupni (al) s aldehydom všeobecného vzorca III kde má R, p, X a A význam uvedený v nároku 1;

   iba jeden zo symbolov R'¹ a R'² znamená skupinu -CHO a druhý má hore uvedený význam pre R¹ a R² s výnimkou Z, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená n 1 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;

   (cl) prípadne sa mení ester, pripravený spôsobom podľa odseku (bl) v kyslom alebo v zásaditom prostredí na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca I, kde znamená

   Y hydroxylovú skupinu;

   108 (dl) prípadne sa necháva reagovať funkčná skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, získanej podlá stupňa (cl), s amínom všeobecného vzorca HNR^cR^d _f kde má R^c a R^d v nároku 1 uvedený význam prípadne po aktivácii karboxylovej funkčnej skupiny, takže sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu -NR^cR^d.
10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená n číslo 2,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne:

    (a2) príprava ylidu (IVa) kde znamená

    R'j a R'^k od seba nezávisle skupinu R* definovanú v nároku 1, T⁶ a T⁷ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a

    Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, tT R- o ^(Ivb> kde znamená

    R’j a R^,k od seba nezávisle skupinu R' definovanú v nároku 1,

    T⁸, T⁹ a T¹⁰ od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka

    Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a hal atóm halogénu;

    109 (b2) reakciou ylidu, získaného v stupni (a2) s aldehydom všeobecného vzorca III (III) kde má R, p, X a A v nároku 1 uvedený význam iba jeden zo symbolov R’¹ a R’² znamená skupinu -CHO a druhý má v nároku 1 uvedený význam pre R¹ a R² s výnimkou Z, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I [sic], kde znamená n 2 a Y alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka;

    (c2) prípadne sa mení ester, pripravený spôsobom podlá odseku (b2) v kyslom alebo v zásaditom prostredí na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca I, kde znamená Y hydroxylovú skupinu;

    (d2) prípadne sa necháva reagovať funkčná skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, získanej podlá stupňa (c2) s amínom všeobecného vzorca HNR^cR^d, kde má R^c a R^d v nároku 1 uvedený význam prípadne po aktivácii karboxylovej funkčnej skupiny, takže sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu -NR^cR^d.
11. 11. Spôsob podlá nároku 9a 10,vyznačujúci sa tým, že sa ylid pripravuje v stupni (al) alebo (a2) reakciou zásady s fosfonátom.
12. 12. Spôsob podlá nároku 9 až 11, vyznačuj úci sa t ý m, že sa zásada volí zo súboru zahŕňajúceho hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, amid alkalického kovu, alkyllítium s 1 až 10 atómami uhlíka a alkoxid alkalického kovu.

    110
13. 13. Spôsob podlá nároku 9 až 12, vyznačuj úci sa t ý m, že rozpúšťadlom v stupni (al) alebo (a2) je aprotické rozpúšťadlo zo súboru zahŕňajúceho aromatické uhlovodíky, étery a ich zmesi.
14. 14. Spôsob podlá nároku 9 až 13,vyznačujúci sa t ý m, že sa v stupni (bl) alebo (b2) aldehyd všeobecného vzorca III pridáva do surovej reakčnej zmesi, získanej v stupni (al) alebo (a2).
15. 15. Spôsob podlá nároku 9 až 14,vyznačujúci sa t ý m, že sa v stupni (al) alebo (a2) ylid pripravuje reakciou hydridu kovu s fosfonátom pri teplote -10 až 50C, s výhodou -5 až 3O’C.
16. 16. Spôsob podlá nároku 9 až 15,vyznačujúci sa t ý m, že sa v stupni (al) alebo (a2) ylid pripravuje reakciou alkoxidu alkalického kovu s fosfonátom pri teplote 10 až 100 ’C, s výhodou 20 až 70’C.
17. 17. Spôsob podlá nároku 9 až 16, vyznačujúci sa t ý m, že sa v stupni (bl) alebo (b2) reakcia ylidu s aldehydom všeobecného vzorca III vykonáva v aprotickom rozpúšťadle pri teplote -10 až 50’C, s výhodou -5 až 30°C.
18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca Hla kde znamená

    111

    A dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-CR³R⁴-(CH₂)_t, kde jeden z indexov s a t znamená nulu a druhý číslo 1 a

    R³, R⁴, R, X a p majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, jeden zo symbolov R'¹ a R’² znamená skupinu -CHO a druhý má význam v nároku 1 uvedený pre symbol R¹ a R² pri všeobecnom vzorci I s výnimkou reťazca Z.
19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca kde znamená

    A dvojväznú skupinu -(CH₂)_s-CR³R⁴-(CH₂)_t, kde jeden z indexov sať znamená nulu a druhý číslo 1 a

    R³, R⁴, R, X a p majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec I,

    W° metylovú alebo brómmetylovú skupinu.
20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca Illb (Hlb) kde znamená

    R’¹ atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,

    112

    R³ a R⁴ od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 18 atómami uhlíka.
21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa ť ý m, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 8 a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič.
22. 22. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 8 na prípravu liečiv na prevenciu alebo ošetrovanie dyslipidémie, aterosklerózy a diabetes.