KR20010101339A

KR20010101339A - 벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적조성물 및 제조 방법

Info

Publication number: KR20010101339A
Application number: KR1020017008402A
Authority: KR
Inventors: 브뤼네미셸; 제이에쟝쟈끄; 베르뜨롱쟝쟈끄; 꽁따르프랑시스; 오제르기; 게리에다니엘
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2001-11-14
Also published as: FR2787789B1; CZ300086B6; EP1140893A1; NO20013242L; CN1359383A; FR2787789A1; PL349448A1; HUP0104839A2; AU759892B2; ZA200106177B; CA2356680C; CN1307171C; BR9916633A; CA2356680A1; KR100684088B1; RU2228333C2; JP2003517449A; CN1173967C; AU2432900A; ID29236A

Abstract

본 발명은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 하기 화학식 Ⅰ의 벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 Ⅰ]

(식 중, X, A, R₁, R₂및 (R)_p는 상기 청구항 제 1 항에 주어진 의미와 동일한 의미이다).

Description

벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 제조 방법 {BENZOPYRANS AND BENZOXEPINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND PREPARATION PROCESS}

본 발명은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 당뇨병 치료용 약제 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

심혈관 질환은, 대부분의 국가에서, 주요 질환 및 주요 사망율 원인 중의 하나로 남아있다. 대략 남성의 3분의 1 에서 60 세 이전에 주요 심혈관 질환이 발현하며, 여성은 위험율이 보다 낮다(1 대 10 의 비율). 이 질환은 나이와 함께 보다 널리 퍼지게 된다 (65 세 이후, 여성은 심혈관 질환에 대해 남성만큼 노출되게 된다). 혈관 질환, 예컨대 관상 질환, 뇌졸중, 재협착증 및 말초 혈관 질환은 전세계에 걸쳐 주요 사망율 원인 및 주요 핸디캡으로 남아있다.

식이 및 생활 양식이 심혈관 질환의 발현을 가속화할 수 있지만, 이상지질혈증에 이르게 하는 유전적 소인이 뇌졸중 및 사망에서의 중요한 요인이다.

죽상경화증의 발현은 주로 이상지질혈증과 관련있는 것으로 보이며, 이는 혈장내 지단백의 비정상적 수치를 의미한다. 상기 기능장애는 관상 질환, 당뇨병 및 비만증에서 특히 명백하다.

죽상경화증의 발현을 설명하고자 하는 개념은 주로 콜레스테롤의 대사 및 트리글리세리드의 대사에 촛점을 맞추고 있었다.

그러나, 랜들(Randle) 등의 연구 (Lancet, 1963, 785∼789) 이래로, 신규한 개념이 제안되었다: 글루코스-지방산 주기 또는 랜들 주기, 이는 지질 대사 (트리글리세리드 및 콜레스테롤의 관점에서) 및 글루코스 산화 사이의 평형상태의 조절을 설명하는 것이다. 상기 개념에 따라, 본 발명자는 지질 대사 및 글루코스 대사에 동시에 작용하는 새로운 화합물 발견을 목적으로 하는 신규한 프로그램을 개발하였다.

피브레이트는 "페록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor)" 를 경유하는 작용 메커니즘을 가진 잘 알려진 치료제이다. 상기 수용체는 간에서의 지질 대사의 주요 조절인자이다 (PPARα 이형체). 지난 십년 동안, 티아졸리딘디온은 동물 및 사람에 대한 강력한 저혈당 제제로 알려져 왔다. 티아졸리딘디온은 PPAR 의 또 다른 이형체: 다양한 PPARγ의 강력한 선택적 활성제라고 보고되었다(Lehmann 등, J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953∼12956).

본 발명자는 PPARα및 PPARγ이형체의 강력한 활성제인 새로운 류의 화합물을 발견하였다. 이 활성으로 인해, 상기 화합물은 상당한 저지질혈 및 저혈당 효과를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ 에 해당하는 것이다:

(식 중, X 는 O 또는 S 를 나타내며;

A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CO-(CH₂)_t- 또는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 를 나타내고,

상기 라디칼에서 s = t = 0 이거나 그렇지 않으면 s 및 t 중의 하나는 0 이고 다른 하나는 1 이며; R₄는 수소 원자 또는 (C₁∼C₁₅) 알킬기를 나타내고;

R₁및 R₂는 독립적으로 하기 정의된 Z 사슬; 수소 원자; (C₁∼C₁₈) 알킬기; (C₂∼C₁₈) 알케닐기; (C₂∼C₁₈) 알키닐기; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀) 아릴기; 또는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된, O, N 및 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 (C₄∼C₁₂) 헤테로아릴기를 나타내며;

R₃는 Z 사슬을 제외한, 상기 R₁및 R₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하거나; 또는 그렇지 않으면

R₃및 R₄는 할로겐 원자 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₂∼C₆) 알킬렌 사슬을 함께 형성하고;

R 은 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 카르복시기; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알콕시카르보닐기; R_a-CO-NH- 또는 R_aR_bN-CO- 기 [여기서 R_a및 R_b는 독립적으로 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알킬; 수소 원자; (C₆∼C₁₀) 아릴 또는 (C₆∼C₁₀)아릴(C₁∼C₅)알킬 (여기서, 아릴 부분은 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된다); 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₃∼C₁₂) 시클로알킬을 나타낸다]; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알킬기; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알콕시; 및 아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐 부분이 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된, (C₆∼C₁₀)아릴, (C₆∼C₁₀)아릴(C₁∼C₅)알킬, (C₆∼C₁₀)아릴옥시, (C₃∼C₁₂)시클로알킬, (C₃∼C₁₂)시클로알케닐, (C₃∼C₁₂)시클로알킬옥시, (C₃∼C₁₂)시클로알케닐옥시 또는 (C₆∼C₁₀)아릴옥시카르보닐로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

Z 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:

(식 중, n 은 1 또는 2 이고;

R' 기는 독립적으로 수소 원자; (C₁∼C₅)알킬기; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴기; 또는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된, O, N 및 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 (C₄∼C₁₂)헤테로아릴기를 나타내고;

Y 는 -OH; (C₁∼C₅) 알콕시; 또는 -NR_cR_d기를 나타낸다 (여기서 R_c및 R_d는 독립적으로 수소 원자; (C₁∼C₅)알킬; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₃∼C₈)시클로알킬; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타낸다));

R₁및 R₂에서 오직 하나만이 Z 사슬을 나타내는 것으로 이해한다).

또한 본 발명은 분자 내에 존재하는 관능기에 따른, 상기 화합물과 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 목표로 한다.

화학식 Ⅰ의 화합물이 산성 관능기, 예를 들어 카르복시 관능기를 함유하는 경우, 이는 무기 또는 유기 염기와 염을 형성할 수 있다.

유기 또는 무기 염기와의 염의 예로는, 금속, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄), 염기 [예컨대 암모니아 또는 2차 또는 3차 아민 (예컨대 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린)], 염기성 아미노산, 오사민 (예컨대 메글루민) 또는 아미노알콜 (예컨대 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올)과 함께 형성된 염을 언급할 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물이 염기성 관능기, 예를 들어 질소 원자를 함유하는 경우, 이는 유기 또는 무기 산과 함께 염을 형성할 수 있다.

유기 또는 무기 산과의 염은 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 p-톨루엔-술포네이트 염이 있다.

또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 분리 또는 적합한 결정화를 가능하게 하는 염, 예컨대 피크르산, 옥살산 또는 임의의 활성산 (예를 들어 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산)을 다룬다.

화학식 Ⅰ 은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 유형의 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다.

본 발명에 따라, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 함유 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실을 가리킨다.

알킬기가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 경우, 알킬기는 퍼플루오로알킬, 특히 펜타플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것이 바람직하다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 부톡시 및 헥실옥시 라디칼이다.

용어 "알킬렌기" 는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 다시 말해서 선형 또는 분지형 2가 알킬 사슬인 2가 라디칼을 의미하는 것으로 이해한다.

용어 "시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭일 수 있고 탄소수가 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8 인, 포화 탄화수소 함유 기를 가리킨다. 바람직한 것은, 보다 특히는 모노시클릭 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실이다.

용어 "시클로알케닐"은, 본 발명에 따라, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해한다.

용어 "아릴"은 탄소수가 6 내지 10 인, 모노- 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 함유 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.

용어 "모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴"은 하나 이상의 엔도시클릭 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기를 가리킨다. 이의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 이코퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 및 벤즈옥세피닐기이다.

바람직한 헤테로아릴은 4 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 2 개의 헤테로 원자를 함유한다.

알케닐 및 알키닐기는 하나 초과의 불포화를 함유할 수 있다.

알케닐기는 에틸렌계 불포화를 함유하며 알키닐기는 아세틸렌계 불포화를 함유한다.

(C₆∼C₁₀)아릴, (C₃∼C₈)시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로알케닐기는 임의 치환된다. 표현 "할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된"은 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로알케닐기가 하기에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된다는 것을 나타낸다:

- 할로겐 원자;

- 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 알킬기; 및

- 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 알콕시기.

동일한 방법으로, 알킬렌 사슬은, 이것이 치환된 경우, 할로겐 원자 및 임의로 할로겐화된 알콕시기에서 선택된 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환체를 함유할 수 있다.

표현 "임의로 할로겐화된"은, 본 발명의 상황에서, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된다는 것을 의미한다.

본 발명의 상황에서, 용어 "벤즈옥세핀"은 하기 화학식의 벤조[b]옥세핀 구조를 가리키기 위해 사용되었다:

본 발명에 따라, 바람직한 것은 A 가 하기의 라디칼을 나타내는 화합물이다:

-(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t-

(여기서, s, t, R₃및 R₄는 상기 화학식 Ⅰ 에서 정의한 바와 같다).

화학식 Ⅰ 의 화합물의 또 다른 바람직한 군은 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물:

ㆍX 는 O 를 나타내고;

A 는 비치환된 메틸렌기가 X 에 결합된 -CH₂-CR₃R₄- 또는 -CR₃R₄- 를 나타내며;

R₁및 R₂는 독립적으로 Z; H; (C₁∼C₁₅) 알킬; (C₁∼C₁₅) 알케닐; 또는 (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, 할로겐 원자 또는 -CF₃에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고;

R₃는 Z 를 제외한, 상기 R₁및 R₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하며;

R 은 (C₁∼C₉) 알킬; (C₁∼C₅) 알콕시; 할로겐 원자, (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, -CF₃또는 -OCF₃에 의해 임의 치환된 페닐 또는 페닐카르보닐; 할로겐 원자; -CF₃및 -OCF₃에서 선택되고;

Z 는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄:

(식 중, n 은 1 을 나타내고; R' 는 (C₁∼C₅) 알킬을 나타낸다).

상기 화합물 중에서, 바람직한 것은 다음과 같은 화합물이다:

X 는 O 를 나타내고;

A 는 -CR₃R₄-를 나타내며;

Z 는를 나타냄,

ㆍ또는 대안적으로는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물로 구성된다:

X 는 O 를 나타내고;

A 는 비치환된 메틸렌기가 X 에 결합된 -CH₂-CR₃R₄- 를 나타내며;

R₁및 R₂는 독립적으로 Z, 수소 원자 또는 (C₁∼C₅)알킬을 나타내고;

Z 는 하기를 나타냄:

(식 중, R' 는 메틸 또는 페닐을 나타낸다).

Y 의 바람직한 의미는 다음이다:

-OH; -(C₁∼C₅) 알콕시; 및 -NR_cR_d(여기서 R_c및 R_d는 상기 화학식 Ⅰ 에 정의한 바와 같다).

매우 바람직하게는, Y 는 -OH 또는 -(C₁∼C₅) 알콕시를 나타낸다.

또한, p 는 0, 1 또는 2 의 값을 가지는 것이 바람직하다.

본 발명의 특히 유익한 구현예에 따라, 상기 정의된 바람직한 군의 화합물은 p 및 Y 가 상기 의미들 중 하나를 취하는 것이다.

바람직한 화합물의 예로는 다음의 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르, 예컨대 이의 에틸 에스테르를 언급할 수 있다:

- (2E, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-6-메톡시-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-[2-(논-6-에닐)-2H-1-벤조피란-3-일]-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(4-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(6-노닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(6-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-노닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(4-메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-운데카닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산; 및

- (2E, 4E)-5-(2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-페닐펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-페닐펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7,8-디메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-7-(p-클로로벤조일)벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7,8-디클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-브로모-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-플루오로-8-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E,4E)-5-(3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타 -2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(9-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산.

FR 2,698,873 에서는 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있으며, 이는 세포막의 칼륨 채널의 강력한 활성화제이다:

상기 문헌에 따르면, R₁내지 R₇치환체 중 어느 것도 본 발명에 정의된 바와같은 Z 사슬을 나타내지 않는다.

US 5,391,569 는 골다공증 및 염증 치료에서 사용되는 하기 화학식의 벤조피란에 관한 것이다:

본 발명에서는 Z 사슬이 2 개 또는 4 개의 이중 결합을 포함하는 반면에, 상기 화합물은 알케닐 사슬이 3 개의 이중 결합을 포함한다는 점에서 본 발명의 화합물과 다르다.

본 발명의 화합물의 저지질혈 및 저혈당 활성은 문헌 US 5,391,569 및 FR 2,698,273 에 개시된 화합물의 활성과 관련이 없다는 것을 주지해야 한다.

화학식 Ⅰ 의 화합물은 하기 방법 A 또는 B 중의 하나를 사용하여 제조할 수 있으며, 이 방법은 본 발명의 또 다른 주제를 형성한다.

방법 A 는 n 이 1 인 화학식 Ⅰ 의 화합물 제조를 가능하게 한다.

상기 방법은 하기로 구성되는 단계로 이루어진다:

(a1) 일라이드 제조:

ㆍ염기와 하기 화학식 Ⅱa 의 포스포네이트와의 반응:

(식 중, R' 는 하기 청구항 제 1 항에 정의한 바와 같고;

T₁및 T₂는 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬을 나타내고;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타낸다),

ㆍ또는 염기와 하기 화학식 Ⅱb 의 포스포늄 염과의 반응:

(식 중, R' 는 하기 청구항 제 1 항에 정의한 바와 같고;

T₃, T₄및 T₅는 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬, 또는 (C₁∼C₅)알킬로 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타내고;

hal 은 할로겐 원자를 나타낸다);

(b1) (a1) 단계에서 수득한 일라이드를 하기 화학식 Ⅲ 의 알데히드와 반응시켜, n 이 1 이고 Y 가 (C₁∼C₅)알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물 수득:

(식 중, R, p, X 및 A 는 하기 청구항 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R'₁및 R'₂중의 오직 하나만이 -CHO 를 나타내고, 다른 하나는 Z 사슬을 제외한, 하기 청구항 제 1 항에서 주어진 R₁및 R₂에 대한 의미 중 하나를 취한다);

(c1) 적절한 경우, 상기 (b1) 단계에서 수득한 에스테르를, 산성 또는 염기성 매질 중에서, Y 가 OH 인 화학식 Ⅰ의 상응하는 카르복시산으로 전환시킴;

(d1) 적절한 경우, 임의로 카르복시 관능기의 활성화 후, (c1) 단계에서 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 카르복시산 관능기를 화학식 HNR_cR_d인 아민 (여기서, R_c및 R_d는 하기 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같다)과 반응시켜, Y 가 -NR_cR_d인 화학식 Ⅰ의 상응하는 화합물을 제조.

(b1) 단계에 사용된 반응은 Wittig 반응, 또는 Horner-Emmons 또는 Wadsworth-Emmons 반응이다.

그 결과, 반응성 일라이드가 제조된다.

일라이드를 포스포늄 염(화합물 Ⅱb)로부터 제조한 경우, 사용된 반응은 Wittig 반응이다.

일라이드를 포스포네이트(화합물 Ⅱa)로부터 제조한 경우, 사용된 반응은 Horner-Emmons 또는 Wadsworth-Emmons 반응이다.

(a1) 단계에서, 일라이드는 염기와 화합물 Ⅱa 또는 화합물 Ⅱb 중의 하나와의 반응으로 제조된다. 사용된 염기는, 인에 대한 α위치에서의 프로톤을 떼어내기에 충분히 강해야만 한다.

염기는 일반적으로 알칼리 금속 히드리드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 아미드, (C₁∼C₁₀)알킬리튬 및 알칼리 금속 알콕시드에서 선택한다.

이의 예로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, n-부틸리튬, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 아미드 또는 나트륨 아미드를 언급할 수 있다.

본 발명의 상황에서, 수소화나트륨 및 칼륨 t-부톡시드가 염기로서 바람직하다.

염기와 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb 와의 반응은 바람직하게는 비프로톤성 용매, 보다 특히는 포스포네이트 Ⅱa 또는 포스포늄 염 Ⅱb 가 각각 용해가능한 용매 중에서의 용액으로 수행된다.

적절한 용매는 비프로톤성 용매, 예를 들어, 비제한적으로는, 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠 및 톨루엔), 에테르 (예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 및 이들의 혼합물이다.

용매의 선택은 특히 일라이드의 유형(화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb )에 의존한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 알데히드와 일라이드와의 반응인 (b2) 단계는 알데히드 Ⅲ를 (a1) 단계에서 생성된 조(粗) 반응 혼합물에 첨가하는 것에 의해, 다시 말해서 중간체인 일라이드를 단리하지 않고, 수행한다.

따라서, (a1) 단계의 용매는 또한 알데히드 Ⅲ 가 용해가능한 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 또 다른 구현예는 용매 중의 알데히드 Ⅲ 의 용액을 (a1) 단계에서 생성된 조 반응 혼합물에 첨가하는 것으로 이루어진다. 상기 조건 하에서는, 화합물 Ⅲ가 용해가능한 용매를 (a1) 단계에서 선택할 필요가 없다.

(a1) 단계가 수행되는 온도는 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb 각각의 산성도, 다시 말해서 인에 대한 α위치에서의 프로톤을 떼어낼 수 있는 용이성에 의존한다. 사용된 염기의 유형이 반응 온도의 선택에 직접적으로 영향을 주는 것은 당연하다. 따라서, 염기가 강하면 강할수록, 반응 온도는 더욱 낮아진다. 사용된 염기가 n-부틸리튬인 경우, -80 내지 -40℃, 바람직하게는 -80 내지 -70℃ 의 온도가 일반적으로 바람직하다. 상기 경우, 용매는 상기의 맹렬한 반응 상태가 가능하게 하도록 선택된다: 에테르가 매우 특히 잘 맞다.

염기가 알칼리 금속 알콕시드인 경우, 10 내지 100℃ 의 온도가 일반적으로 적합하다. 또한, 상기 염기가 포스포네이트 Ⅱa 와 반응하는 경우, 15 내지 70℃의 온도가 일반적으로 충분하다.

사용된 염기가 알칼리 금속 히드리드인 경우, 온도는 일반적으로 -10 내지 50℃ 이다. 또한, 상기 염기가 포스포네이트 Ⅱa 와 반응하는 경우, -5 내지 30℃ 의 온도가 일반적으로 충분하다.

각각의 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb 내의 인에 대한 α위치에서의 프로톤을 떼어내기 위해, 화학량론적인 양의 염기가 (a1) 단계에서 필요하다. 그렇지만, 일라이드 형성 반응이 완결되도록, 염기를 매우 약간의 과량으로 사용하는 것이 가능하다. 따라서, 각각의 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb 에 대한 염기의 몰 비율은 1 내지 1.2, 바람직하게는 1 내지 1.1, 보다 여전히는 1 내지 1.05 로 유지한다.

반응 혼합물 중의 각각의 화합물 Ⅱa 또는 Ⅱb 의 농도는 본 발명에서 결정적인 것은 아니다. 농도는 일반적으로 0.01 몰/ℓ 내지 10 몰/ℓ, 바람직하게는 0.1 내지 1 몰/ℓ에서 변화한다.

(b1) 단계에서, 알데히드 Ⅲ가 (a1) 단계에서 생성된 일라이드와 반응한다.

알데히드 Ⅲ는 유익하게는 (a1) 단계에서 생성된 조 반응 혼합물에 첨가된다.

알데히드 Ⅲ는, 반응 혼합물에 그대로, 또는 용매, 바람직하게는 비프로톤성 용매 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.

바람직한 용매로는, 상기 인용된, 방향족 탄화수소, 에테르, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈 또는 P[N(CH₃)₂]₃유형의 용매 및 이들의 혼합물을 언급할 수 있다.

제조 과정이 무엇이든 간에, 반응 혼합물 중의 알데히드 Ⅲ의 농도는 6 ×10^-3내지 0.6 몰/ℓ, 바람직하게는 0.01 내지 0.7 몰/ℓ에서 변화하는 것이 바람직하다.

일라이드가 알데히드 Ⅲ와 반응하는 온도는 두 반응물의 각각의 반응성에 의존한다.

포스포네이트 Ⅱa 로부터 제조된 일라이드는 화합물 Ⅱb 로부터 제조된 일라이드보다 더 반응성이 있다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 포스포네이트 Ⅱa 를 사용하는 Horner-Emmons 유형의 반응 이행이 수반되는, 방법 A 가 특히 유익하다.

일반적으로, -10 내지 50℃의 온도가 일라이드와 알데히드 Ⅲ와의 반응에 적절하며, -5 내지 30℃의 온도가 보다 특히 잘 맞다.

(a1) 및 (b1) 단계에 수반되는 온도 조건이 상이한 경우, (b1) 단계를 수행하기 이전에, (a1) 단계에서 생성된 조 반응 혼합물이 상기 온도에 이르도록 하는 것이 필요할 것이다.

보다 일반적으로는, 당업자가, (a1) 및 (b1) 단계의 결과로 수득되는 n 이 1 이고 Y 가 (C₁∼C₅)알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 Wittig 및 Horner-Emmons 반응에 대한 문헌에서 개시된 제조 조건으로부터 영감을 얻을 수 있다.

(c1) 단계는 (b1) 단계에서 생성된 화학식 Ⅰ의 에스테르의 가수분해를 가능하게 한다. 상기 단계는 유익하게는 염기성 매질 중에서 수행된다. 에스테르의 비누화를 위해 일반적으로 사용되는 염기가 (c1) 단계의 이행을 위해 사용될 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 유형 (NaOH, KOH) 또는 알칼리 금속 카르보네이트 유형 (K₂CO₃, Na₂CO₃) 의 무기 염기이다.

에스테르 관능기의 가수분해는 일반적으로 용매, 예컨대 프로톤성 용매 중에서 수행된다. (C₁∼C₅)알칸올, 물 및 이들의 혼합물이 특히 잘 맞다.

가수분해는 유익하게는 메탄올 및 물의 혼합물 중에 0 내지 100℃, 예를 들어 20 내지 80℃의 온도에서 수산화나트륨과의 반응으로 수행된다.

필요한 염기의 양은 일반적으로 화학식 Ⅰ의 에스테르에 대하여 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 해당하지 않을지라도, 에스테르 관능기의 가수분해는 산성 매질 중에서 수행할 수 있다.

에스테르 관능기의 가수분해를 위한 이상적인 조건을 결정하기 위해, 당업자들은 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. 및 Wuts P.G.M. 저, John Wiley & Sons 출판, 1991] 및 [Protecting Groups, Kocienski P.J. 저, Georg Thieme Verlag, 1994]를 참조해야 한다.

(d1) 단계는 Y 가 -NR_cR_d인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 위해 수행한다.

상기 단계는 (c1) 단계에서 수득한 카르복시산과 화학식 NHR_cR_d인 아민과의 통상적인 반응으로 이루어진다. 화학식 Ⅰ의 카르복시산의 활성화된 형태를 아민 NHR_cR_d와 반응시키는 것이 보다 특히 유익하다. 상기 활성화된 형태는 예를 들어, 카르복시산 무수물, 산 클로라이드 또는 혼합 무수물이다. 카르복시 관능기의 아미드화는 당업자들에게 공지된 그 자체의 방법으로 수행될 것이다.

방법 B 는 n = 2 인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조를 가능하게 한다. 상기 방법은 하기로 구성되는 단계로 이루어진다:

(a2) 일라이드 제조:

ㆍ염기와 하기 화학식 Ⅳa 의 포스포네이트와의 반응:

(식 중, R'_j및 R'_k는 독립적으로 하기 청구항 제 1 항에 정의한 바와 같은 R'기를 나타내고;

T₆및 T₇은 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타낸다);

ㆍ또는 염기와 하기 화학식 Ⅳb 의 포스포늄 염과의 반응:

T₈, T₉및 T₁₀은 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬, 또는 (C₁∼C₅)알킬에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타내고;

hal 은 할로겐 원자를 나타낸다);

(b2) (a2) 단계에서 제조된 일라이드를 화학식 Ⅲ의 알데히드와 반응시켜, n이 2 이고 Y 가 (C₁∼C₅)알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물 수득;

[화학식 Ⅲ]

(c2) 적절한 경우, 상기 (b2) 단계에서 수득한 에스테르를, 산성 또는 염기성 매질 중에서, Y 가 OH 인 화학식 Ⅰ의 상응하는 카르복시산으로 전환시킴;

(d2) 적절한 경우, 임의로 카르복시 관능기의 활성화 후, (c2) 단계에서 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 카르복시산 관능기를 화학식 HNR_cR_d인 아민 (여기서, R_c및 R_d는 하기 청구항 제 1 항에 정의한 바와 같다)과 반응시켜, Y 가 -NR_cR_d인 화학식 Ⅰ의 상응하는 화합물을 제조.

(a1) 내지 (d1) 단계의 수행을 위한 일반적인 조건이 상기 (a2) 내지 (d2) 단계의 수행에도 또한 적용된다.

포스포네이트 Ⅱa 는 통상적으로, 예를 들어 Arbuzov 반응을 수행하여 제조된다. 보다 구체적으로, T₁및 T₂가 동일한 경우, 하기 화학식 Ⅸ 의 포스파이트를 하기 화학식 Ⅹ의 할라이드와 반응시킨다:

P(OT₁)₃

(식 중, T₁은 상기 화학식 Ⅱa 에서 주어진 의미를 가진다),

(식 중, R' 및 Y 는 상기 화학식 Ⅱa 에 정의된 바와 같으며, hal 은 할로겐 원자를 나타낸다).

상기와 동일한 유형의 반응이 포스포네이트 Ⅳa 가 제조되게 한다.

화학식 Ⅱb의 포스포늄 염은 하기 화학식 Ⅴ의 포스핀과 하기 화학식 Ⅵ 의 할라이드와의 반응에 의해 그 자체로 공지된 방법으로 손쉽게 제조된다:

(식 중, T₃, T₄및 T₅는 상기 화학식 Ⅱb 에서 정의한 바와 같다),

(식 중, R', Y 및 hal 은 상기 화학식 Ⅱb 에서 정의한 바와 같다).

이와 마찬가지로, 화학식 Ⅳb 의 포스포늄 염이 하기 화학식 Ⅶ 의 포스핀과 하기 화학식 Ⅷ 의 할라이드와의 반응에 의해 손쉽게 제조된다:

(식 중, T₈, T₉및 T₁₀은 상기 화학식 Ⅳb 에서 정의한 바와 같다),

(식 중, hal, R'_j, R'_k및 Y 는 화학식 Ⅳb 에서 정의한 바와 같다). 문헌 [Helv. Chim. Acta, A. Zumbrunn 등 저, 1985, 68, 1519] 에 개시된 실험 조건을 참조할 수 있다.

화학식 Ⅲ 의 알데히드는 시판되거나, 또는 상업용 제품으로부터 하기 방법 중의 하나를 사용하여 손쉽게 제조한다.

하기 화학식 Ⅲ 의 알데히드 제조 방법 C:

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R'₁은 -CHO 를 나타낸다).

방법 C 의 반응 순서는 하기 반응식 1 에서 설명된다.

(ⅰ) 단계는 케톤 ⅩⅠ의 환원적 알킬화를 가능하게한다. 상기 반응은 케톤 ⅩⅠ와 하기의 유기금속 화합물과의 반응으로 이루어진다:

CH₃-M

(식 중, M 은 -Mg-hal (여기서 hal 은 할로겐 원자이다)이거나, 그렇지 않으면 M 은 Li 이다).

(ⅰ) 단계에서, 유기금속 화합물의 특질이 제조 조건을 결정한다.

상기 유기금속 화합물이 그리냐르(Grignard) 시약인 경우, 유익하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등일 수 있는 용매를 사용한다. 반응 온도는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 70℃ 이다.

(ⅱ) 단계는 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 탈수반응을 가능하게 한다. 상기 탈수반응은 화합물 ⅩⅡ 상에서의 유기 또는 무기 산의 작용에 의해 얻어질 수 있다.

상기 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 트리플루오로메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 p-니트로벤조산을 언급할 수 있다.

상기 반응에 적절한 용매는 화학식 ⅩⅡ의 화합물이 용해가능한, 당업계에서 통상 사용되는 용매이다. 바람직한 용매는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔이다.

(ⅲ) 단계에서, 화학식 ⅩⅢ 의 화합물의 라디칼 브롬화가 수행된다. 상기 반응은 임의로 개시제, 예컨대 과산화물 또는 아조 화합물의 존재 하에, 조사에 의한 또는 열의 작용 하에서의, 브롬화제의 작용에 의해 통상적으로 수행될 수 있다.

브롬화제는, 예를 들어 브롬 또는 N-브로모숙신이미드이다.

라디칼 개시제의 예는 α,α'-아조비스이소부티로니트릴 및 t-부틸 과산화물이다. 특히 적절한 용매는 사염화탄소이다.

(ⅳ) 단계는 첫번째 단계로 헥사메틸렌테트라아민과 화합물 ⅩⅣ 와의 반응 및 두번째 단계로 아세트산 및 염산의 혼합물로의 처리를 수반하는 것이다.

화합물 ⅩⅣ 에 대한 헥사메틸렌테트라아민의 몰 비율은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 인 것이 바람직하다.

헥사메틸렌테트라아민과 화합물 ⅩⅣ 와의 반응을 위한 온도는 바람직하게는 20 내지 120℃, 보다 여전히는 30 내지 80℃에서 변화한다. 상기 반응은 유익하게는 용매 중에서 수행한다. 적절한 용매로서, 임의로 할로겐화된 지방족, 방향족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들어 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌 및 클로로벤젠을 언급할 수 있다.

이어지는 산성 처리는 첫번째로, 생성된 반응 혼합물의 아세트산 용액으로의, 20 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃의 온도에서의 처리로 이루어진다. 두번째로, 진한 염산을 반응 혼합물에 첨가하며, 20 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃의 온도를 유지한다.

하기 화학식 Ⅲ 의 화합물 제조 방법 D:

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R'₂은 -CHO 이고, A 는 상기 정의된 바와 같은 -CR₃R₄- 를 나타내며, X 는 O 를 나타낸다).

상기 방법에서, 강한 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 ⅩⅤ 의 알데히드를 하기 화학식 ⅩⅥ 의 화합물과 반응시킨다:

(식 중, R 및 p 는 상기 화학식 Ⅲ 에서 정의한 바와 같다),

(식 중, R₃및 R₄는 상기 화학식 Ⅲ 에서 정의한 바와 같다).

상기 반응은 화학량론적이다. 그렇지만, 화합물 ⅩⅥ 에 대한 화합물 ⅩⅤ 의 몰 비율이 일반적으로 1 내지 1.5, 보다 여전히는 1 내지 1.3 에서 변화하는, 약간의 과량의 화합물 ⅩⅤ 의 존재 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

상기 반응에서 사용될 수 있는 염기는 유익하게는 무기 염기, 예컨대 NaOH, KOH, NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, 또는 K₂CO₃이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 염기는 K₂CO₃이다.

사용해야만 하는 염기의 양은 수반되는 화합물 ⅩⅤ 의 양에 상응하는 것이다. 따라서, 화합물 ⅩⅤ 에 대한 염기의 몰 비율은 바람직하게는 1 내지 1.2 이다.

상기 반응은 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매의 특질은 사용되는 염기 및 존재하는 반응물에 의존한다. 염기가 K₂CO₃인 경우, 에테르가 바람직한 용매이며, 특히 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르이다. 반응이 용매의 존재 하에서 수행되는 경우, 반응 혼합물 중에서의 반응물의 농도는 바람직하게는 0.05 내지 5 몰/ℓ, 보다 양호하게는 0.08 내지 1.2 몰/ℓ로 유지한다. 반응 온도는 유익하게는 30 내지 150℃, 보다 양호하게는 50 내지 120℃, 예를 들어 90 내지 100℃ 이다.

하기 화학식 Ⅲ의 알데히드 제조 방법 E:

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R'₂는 -COH 기를 나타낸다).

방법 E 의 반응 순서는 하기 반응식 2 로 설명된다.

방법 E 는 유기 화학에서의 통상적인 반응을 사용하여 이루어진다. (ⅰ) 단계에서, 카르복시산 ⅩⅦ 는 화학식 R_HOH 의 알콜 (식 중, R_H는 (C₁∼C₆)알킬기이다)에 의해 에스테르화된다.

에스테르화는 일반적으로 산성 매질 중에서 수행한다. p-톨루엔술폰산 유형 또는 황산 유형의 산의 촉매량이 특히 적절하다. 그러나, 상기 반응은 과량의 산의 존재 하에서 수행할 수도 있다.

매우 과량의 알콜 R_H-OH 를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 탈수제, 예컨대 분자체를 반응 혼합물 중으로 도입하는 것이 유익하다. 20 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 반응 온도가 이상적이다.

많은 경우에서 용매로서 알콜 R_H-OH 를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라, (ⅰ) 단계에서 도입되는 R_H기의 특질은 전혀 중요하지 않다.

이어지는 단계에서, 에스테르 ⅩⅧ 가 알콜 ⅩⅨ로 환원된다. 상기 환원은 당업계에 공지된 방법 중 임의의 하나에 따라 수행될 수 있다.

환원제로서, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드리드, 리튬 보로히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 리튬 트리에틸보로히드리드, 테트라히드로푸란 중에서 환류하는 BH₃-SMe₂, HSi(OEt)₃또는 심지어 나트륨 보로히드리드도 사용할 수 있다.

(ⅲ) 단계에서, 알콜 ⅩⅨ 를 알데히드로 산화시켜, 목적하는 알데히드 ⅩⅩ를 수득한다. 상기 산화는 그 자체로 공지된 방법으로 수행된다. 뒤이어 일어나는 알데히드의 산으로의 산화를 피하는 것이 요구된다. 이를 위해, 산화제는 MnO₂, 디메틸 술폭시드, 콜린스(Collins) 시약, 코리(Corey) 시약, 피리디늄 디크로메이트, 셀라이트 상의 Ag₂CO₃, 수성 글림 중의 뜨거운 HNO₃, Pb(OAc)₄-피리딘, 세릭 암모늄 니트레이트 또는 N-메틸모르폴린 N-옥시드로부터 적합하게 선택될 것이다.

하기 화학식 Ⅲ 의 화합물 제조 방법 F:

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R'₂는 -CHO 기 이다).

이 방법에 따르면, 화학식 Ⅲ 의 화합물은 인 옥시클로라이드 및 디메틸포름아미드의 혼합물과 하기 화학식 ⅩⅩⅠ 의 화합물과의 반응에 의해 제조된다:

(식 중, R, p, X, A 및 R'₁은 상기 화학식 Ⅲ 에 정의한 바와 같다).

화합물 ⅩⅩⅠ에 대한 인 옥시클로라이드의 몰 비율 및 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물에 대한 디메틸포름아미드의 몰 비율은, 1 내지 3, 보다 양호하게는 1 내지 2,예를 들어 1 내지 1.5 에서 변화하는 몰비율로 사용하는 것이 바람직하다.

디메틸포름아미드 및 인 옥시클로라이드는 유익하게는 동일한 양으로 사용한다.

상기 반응을 수행하는 한 방법은 용매 중에, 반응물, 인 옥시클로라이드 및 디메틸포름아미드의 용액을 제조한 후, 화합물 ⅩⅩⅠ의 용액을 상기 용액 중으로 흘려넣는 것으로 이루어진다.

반응물의 용액은 일반적으로 인 옥시클로라이드를 용매 중의 디메틸포름아미드 용액에 첨가하여 제조한다. 할로겐화된 지방족 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄) 또는 아세토니트릴을 적절한 용매로서 선택할 수 있다.

POCl₃의 DMF 용액으로의 첨가는 바람직하게는 저온 상태, 즉 -40 내지 15℃, 유익하게는 -10 내지 10℃, 보다 여전히 유익하게는 -5 내지 +5℃ 의 온도 하에서 수행한다.

화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물은, 바람직하게는 용매 중의 용액으로, 상기 용액에 첨가된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 용매는 반응물 용액의 제조에 사용된 것과 동일한 것이다.

화합물 ⅩⅩⅠ 와 반응물 DMF/POCl₃계와의 반응은 15 내지 100℃, 바람직하게는 18 내지 70℃의 온도에서 수행된다.

화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물은 상응하는 하기 화학식 ⅩⅠ의 케톤으로부터 손쉽게 제조된다:

(식 중, R, p, X 및 A 는 상기 화학식 ⅩⅩⅠ에 정의한 바와 같다). 예를 들어, 상기 화합물은, 상기 방법 C (반응식 1: (ⅰ) 및 (ⅱ) 단계)의 상황에서 설명된 반응과 유사한 반응을 수행하여 제조하는 것이 가능하다. 간략히 말하면, 상기 케톤 ⅩⅠ을 화학식: R'₁-M (여기서 M 은 리튬 원자이거나 또는 -Mg-hal 를 나타내며, hal 은 할로겐 원자이다) 의 유기금속 화합물과 반응시킬 수 있다. 그 후, 생성된 하기 화학식의 화합물을 산성 매질 중에서 처리한다:

(식 중, R, p, X 및 A 는 상기 정의한 바와 같다).

화학식 ⅩⅠ의 케톤, 화학식 ⅩⅤ의 알데히드 및 화학식 ⅩⅦ 의 산은 상업용 화합물이거나 또는 시판되는 제품으로부터 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 손쉽게 제조한다.

본 발명의 또 다른 주제는 하기 화학식 Ⅲa 의 새로운 화합물이다:

(식 중, A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 을 나타내고, 여기서 s 및 t 중의 하나는 0 이고 다른 하나는 1 이며;

R₃, R₄, R, p 및 X 는 상기 화학식 Ⅰ에 정의한 바와 같고;

R'₁및 R'₂중의 오직 하나만이 -CHO 를 나타내고, 다른 하나는 Z 사슬을 제외한, 상기 화학식 Ⅰ의 R₁및 R₂에 대해 주어진 의미 중 하나를 취한다).

상기 화합물 중에서, 바람직한 것은 R'₁이 -CHO 인 화합물이다.

바람직한 화합물의 또 다른 군은 하기와 같은 화학식 Ⅲa 의 화합물로 구성된다:

X 는 0 을 나타내고;

R'₁또는 R'₂는 H; (C₁∼C₁₅)알킬; (C₁∼C₁₅)알케닐; 또는 (C₁∼C₅)알킬, (C₁∼C₅)알콕시, 할로겐 원자 또는 -CF₃에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고;

R₃는 상기 R'₁또는 R'₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하지만 -CHO 를 나타내지는 않으며;

R₄는 수소 원자 또는 (C₁∼C₁₅)알킬을 나타내고;

R 은 (C₁∼C₉)알킬; (C₁∼C₅)알콕시; 할로겐 원자, (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, -CF₃또는 -OCF₃에 의해 임의 치환된 페닐 또는 페닐카르보닐; 할로겐 원자; -CF₃; 및 -OCF₃에서 선택되고;

p 는 0, 1 또는 2 이다.

보다 양호하게는, 바람직한 것은 하기와 같은 화학식 Ⅲa 의 화합물이다:

X 는 0 을 나타내고;

R'₁또는 R'₂는 수소 원자를 나타내고;

R₃는 수소 원자 또는 (C₁∼C₅)알킬기, 예컨대 메틸을 나타내며;

R₄는 (C₁∼C₁₅)알킬, 바람직하게는 (C₁∼C₅)알킬, 예컨대 메틸을 나타내고;

R 는 할로겐 원자, CF₃, (C₁∼C₅)알콕시, 페닐 및 p-클로로벤조일로부터 선택되며;

p 는 0, 1 또는 2 이다.

상기 화합물의 예로는 하기를 언급할 수 있다:

3,3-디메틸-5-포르밀-7-브로모-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-9-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7,8-디클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-플루오로-8-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-(p-클로로벤조일)-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-플루오로-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7,8-디메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-페닐-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-2,3-디히드로벤즈옥세핀,

3,3-디메틸-5-포르밀-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀.

본 발명의 또 다른 양상에 따라, 본 발명은 하기 화학식의 중간체 화합물에 관한 것이다:

(식 중, A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 을 나타내고, 여기서 s 및 t 중의 하나는 0 을, 다른 하나는 1 을 나타내며;

R₃, R₄, R, p 및 X 는 상기 화학식 Ⅰ에 정의한 바와 같고;

W_o는 -CH₃또는 -CH₂Br 을 나타낸다).

상기 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기와 같은 화합물이다:

R₃는 H, (C₁∼C₁₅)알킬, (C₁∼C₁₅)알케닐, 또는 (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, 할로겐 원자 또는 -CF₃에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고;

R₄는 수소 원자 또는 (C₁∼C₁₅)알킬을 나타내며;

p 는 0, 1 또는 2 이다.

보다 양호하게는, R₃, R₄, R 및 p 의 의미는 다음의 군에서 선택될 것이다:

R₃는 수소 원자 또는 (C₁∼C₅)알킬기, 예컨대 메틸을 나타내고;

R₄는 (C₁∼C₁₅)알킬, 바람직하게는 (C₁∼C₅)알킬, 예컨대 메틸을 나타내며;

R 은 할로겐 원자, CF₃, (C₁∼C₅)알콕시, 페닐, 및 p-클로로벤조일에서 선택되고;

p 는 0, 1 또는 2 이다.

W_o= -CH₃인 화합물의 예는 표 4 에 나타나 있으며, 표 4 는 실시예 뒤에 있다.

또한 3,3,5-트리메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀을 언급할 수 있다.

W_o= -CH₂Br 인 화합물의 예는 표 5 에 나타나 있으며, 표 5 는 실시예 뒤에 있다.

또한 3,3-디메틸-5-브로모메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀을 언급할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅲb 의 중간체 화합물에 관한 것이다:

(식 중, R'₁은 수소 원자, (C₁∼C₅)알킬기 또는 페닐을 나타내고;

R₃및 R₄는 독립적으로 수소 원자, (C₁∼C₁₈)알킬기 또는 (C₂∼C₁₈)알케닐기에서 선택된다).

상기 화합물 중에서, 바람직한 것은 R'₁이 수소 원자를 나타내는 화합물이다.

이의 예로는 다음을 언급할 수 있다:

- 2,2-디메틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란;

- 2-[논-3-에닐]-3-포르밀-2H-1-벤조피란;

- 2-운데실-3-포르밀-2H-1-벤조피란;

- 2-펜틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란;

- 2-노닐-3-포르밀-2H-1-벤조피란;

- 4-메틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란; 및

- 4-페닐-3-포르밀-2H-1-벤조피란.

본 발명은 또한 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 매개체와 조합된, 제약학적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유한 제약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 조성물은 경구적으로 속방형 또는 조절방출형 과립제, 경질 겔라틴 캡슐제 또는 정제의 형태로, 정맥내로 주사용 용액의 형태로, 경피적으로 접착성 경피 장치의 형태로, 또는 국소적으로는 용액, 크림 또는 겔의 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여용 고형 조성물은 충전재, 및 적절한 경우, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제 또는 향미증진제를 유효 성분에 첨가하고, 상기 혼합물을 정제, 피복 정제, 과립제, 산제 또는 캡슐제로 성형하여 제조된다.

충전재의 예로는 락토스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정성 셀룰로스 및 이산화규소가 포함되고, 결합제의 예로는 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아카시아, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로그, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물성 유(油)가 포함된다. 착색제는 약제에서의 사용을 승인받은 임의의 착색제일 수 있다. 향미증진제의 예로는 코코아 분말, 본초(本草) 형태의 박하, 방향성 분말, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다. 물론, 정제 또는 과립제는 당, 젤라틴 등으로 적합하게 피복될 수 있다.

유효 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 주사용 형태는, 적절한 경우, 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 안정화제, 등장화제 및/또는 보존제와 혼합하고, 혼합물을, 통상적인 방법에 따라, 정맥내, 피하 또는 근내 주사용 형태로 전환하여 제조된다. 적절한 경우, 수득된 주사용 형태는 통상적인 방법에 의해 동결건조될 수 있다.

현탁화제의 예로는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀룰로스, 아카시아, 트라가칸트 고무 분말, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리에톡시화된 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.

가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌으로 고화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡시화된 소르비탄 모노라우레이트, 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.

또한, 안정화제로는 나트륨 술파이트, 나트륨 메타술파이트 및 에테르가 포함되며, 동시에 보존제에는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르브산, 페닐크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.

본 발명은 또한, 이상지질혈증, 죽상경화증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제 제조에서의, 상기 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물에서 선택된 유효 성분의 용도를 목적으로 한다.

본 발명의 화합물의 저지질혈 및 저혈당 활성은 다음의 시험을 시행하여 생체외 및 생체내에서 입증되었다:

1) 생체외 활성의 입증

본 발명의 화합물의 저지질혈 및 저혈당 효과는 PPARα및 PPARγ이형체를 활성화시키는 그의 능력으로 인한 것이다.

PPARα및 PPARγ의 활성화 분석은, PPARγ의 경우 내인성이고 또는 PPARα의 경우 외인성인, PPAR 의 제어 하에 리포터 유전자 (루시페라아제의 유전자)를 발현하게 하는 DNA 의 트랜스펙션을 기초로 한다. 리포터 플라스미드 J3TkLuc 는, 플라스미드 pGL3 내에서 단순 헤르페스 바이러스의 티미딘 키나아제 유전자의 프로모터의 상류에 클로닝된, 인간 아포 A-Ⅱ 유전자의 PPAR 에 대한 반응 요소의 3 개의 복사물을 함유한다 (문헌 [J. Clin. Invest., Staels, B 등 저, 95, 705∼712, (1995)]). 상기 리포터 유전자는, 플라스미드 pGL3 내에, 전술한 플라스미드 J3TkCAT 을 서브클로닝하여 수득한다 (문헌 [J. Biol. Chem., Fajas, L 등 저, 272, 18779∼18789, (1997)]). 사용된 세포는 PPARγ를 발현하는, SV40 바이러스에 의해 형질변환된 녹색 원숭이 CV1 세포 (문헌 [Cell, Forman, B. 등 저, 83, 803∼812, (1995)]), 및 PPAR 을 발현하지 않는 인간 SK-Hep1 세포이다. 상기 세포는 웰 (96-웰 플레이트) 당 20,000 세포의 비율로 접종되며, 지질 혼합물과 착화된 150 ng 의 리포터 DNA 로 트랜스펙션된다. SK-Hep1 세포의 경우, PPARα의 발현 벡터 (문헌 [Biochemistry, Sher, T. 등 저, 32, 5598 ∼ 5604, (1993)]에 개시되어 있음)가 함께 트랜스펙션된다. 5 시간 후, 세포를 2 회 세척하고,10% 태아 송아지 혈청을 함유한 신선한 배지 중에서 시험 화합물의 존재 하에 36 시간 동안 배양한다. 배양 마지막에, 세포를 용균하고 루시페라아제 활성을 측정한다. 상기 활성은 대조군 값에 대해 상대적으로 표현한다.

예로서, 하기 개시된 실시예 16b 의 화합물 ((2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산)이, 상기 조건 하에서, 루시페라아제 신호를 CV1 세포에서 300%, SK-Hep1 세포에서 250% 증가시킨다. PPAR 반응 요소가 없는 pGL3 리포터 벡터의 존재 하에서는, 실시예 16b 의 화합물은 두 세포 유형에서 모두 비활성이다.

2) 생체내 활성의 입증

화학식 Ⅰ의 화합물의 항당뇨병성 및 저지질혈 활성을 db/db 마우스에서 경구 경로로 측정하였다.

2 개월령 db/db 마우스를 실시예 16 의 화합물로 15 일 동안 복용 처리한다 (100 mg/kg/일). 각 실험군은 7 마리로 이루어진다. 3 일(D3) 및 15 일(D15) 동안 처리 후, 4 시간 동안 광 마취 및 절식(絶食) 후에 안와후방(眼窩後方) 표본을 취한다.

다음의 측정이 행해졌다:

D3 및 D15 에서의 당혈증 (글루코스 옥시다아제)의 정량적 측정 및 D15 에서의 혈청에 대한 지질 파라미터(COBAS): 트리글리세리드, 총 콜레스테롤 (CHOL), HDL 콜레스테롤 (HDL-C) 및 유리 지방산 (FFA)의 정량적 측정 (BioMerieux 및 Wako Chemicals 정량 측정 키트).

얻은 결과는 하기 표에 기록하였다. 하기 표에 나타난 측정은 평균 값 ±표준 오차 이다.

	대조군	실시예 16	대조군에 대한 변화율 %
당혈증 D3 (mM)	23.3 ±4.4	15.4 ±3.8*	-28
당혈증 D15 (mM)	28.1 ±4.2	16.7 ±4.4*	-40
트리글리세리드 D15 (mM)	2.11 ±0.62	0.69 ±0.09*	-68
CHOL D15 (mM)	3.71 ±0.37	4.44 ±0.39*	+19
HDL-C D15 (mM)	2.96 ±0.25	3.50 ±0.37*	+18
FFA (mM)	1.01 ±0.12	0.82 ±0.23 (ns)	-20

Mann-Whitney 시험:

*: 대조군에 대하여 p < 0.05 ;

ns : 중요하지 않음.

상기 결과는 본 발명 화합물의 저지질혈 및 항당뇨병성 활성을 명백히 입증한다.

다음의 실시예로 본 발명을 설명하나 이는 제한을 수반하는 것은 아니다.

다음의 약자가 프로톤 핵자기공명(NMR) 데이터에서 사용되었다: s (단일선), d (이중선), t (3중선), q (4중선), o (8중선) 및 m (다중선). 화학적 이동 δ는 ppm 으로 표현된다; M.p.는 융점을, B.p.는 비점을 나타낸다.

실시예 1

(2E, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 및 이의 에틸 에스테르 (Ⅰ: p = 0; R₁= H; X = O; A= -CR₃R₄-; R₃= H; R₄= n-C₅H₁₁; R₂= Z; n = 1; R' = -CH₃; 및

화합물 1a : Y = -OCH₂CH₃;

화합물 1b : Y = -OH).

a) 2-n-펜틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란

불활성 대기 하에 유지되는, 200 ㎖의 디옥산 중의 22.0 g (0.18 mol)의 살리실알데히드, 25.0 g (0.198 mol)의 2-옥텐알 및 24.8 g (0.18 mol)의 탄산칼륨 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하며 가열한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 상온 (20∼25℃)에 이르게 한 후, 1.5 ℓ의 물을 첨가하여 희석한다. 오일의 형성이 관찰되면, 오일을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 그리하여 표제 화합물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하고, 상기 오일을 감압하에 증류한다 (B.p. (0.44 mmHg): 132∼140℃). 증류하여 20 g 의 표제 화합물을 수득한다 (48% 수율).

b) (2E, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산의 에틸 에스테르 (화합물 1a)

오일 중의 60% 현탁액으로서 3 g (75.5 mmol)의 수소화나트륨을, 불활성 대기 하에 유지되는, 200 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 19.9 g (75.5 mmol)의 디에틸 (2-메틸-3-카르복시프로프-2-에닐)포스포네이트의 에틸 에스테르의 용액에 0℃ 에서 첨가한다.

합쳐진 혼합물을 20 분 동안 0℃ 에서, 그 후 15 분 동안 상온 (20∼25℃)에서 반응하게 한다. 뒤이어, 2 ㎖의 DMPU (1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논)을 반응 혼합물에 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각하고, 145 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 14.5 g (62.9 mmol) 의 2-n-펜틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란의 용액을 상기 온도에서 첨가한다.

합쳐진 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 반응하게 한 후, 냉수 (대략 0℃)를 첨가하여 과량의 수소화나트륨을 파괴한다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 표제 화합물을 오일 형태로 수득하고, 상기 오일을 용리액으로서 98/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 그리하여, 2.4 g 의 산 1a 의 2Z 이성질체 및 7.5 g 의 산 1a 의 2E 이성질체가 수득된다.

화합물 2Z:

화합물 2E:

c) (2E, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (화합물 1b).

100 ㎖의 물 중 용액으로서의 5.0 g (30.8 mmol)의 수산화나트륨을, 105 ㎖의 메탄올 중의 용액으로서의, 이전 단계 b) 에서 수득한 10.5 g (30.8 mmol)의 에틸 에스테르 용액에 첨가한다.

반응 혼합물을 3 시간 동안 환류되게 한다. 반응 혼합물이 맑아진다.

그 후, 반응 혼합물이 상온 (20∼25℃)로 돌아가게 하고, 메탄올을 감압 하에 증발시킨다. 600 ㎖의 물로 잔류물을 취한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 2 회 세척한다. 그 후 수성 상을 5N 염산 수용액으로 산성화시킨다. 페이스트성 침전물이 형성되고 이를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 그 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 그리하여 페이스트성 고체가 수득되며, 상기 고체를 50 ㎖의 메탄올로 재결정한다. 표제 화합물이 백색 고체의 형태로 단리된다 (86% 수율).

화합물 2E:

화합물 2Z:

실시예 2

(2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-6-메톡시-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 및 이의 에틸 에스테르 (Ⅰ: p = 1; R = 6-OCH₃; X = O; A= -CR₃R₄-; R₃= R₄= -CH₃; R₁= Z; R₂= H; n = 1; R' = -CH₃; 및

화합물 2a : Y = -OCH₂CH₃;

화합물 2b : Y = -OH).

a) 6-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온

19.8 ㎖ (1.6 당량) 의 피롤리딘을, 25℃ 미만으로 냉각된, 25 g (0.15 mol)의 2'-히드록시-5'-메톡시아세토페논, 12.1 ㎖ (1.1 당량)의 아세톤 및 140 ㎖의 톨루엔의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 16 시간 동안 교반하며 둔다.

그 후, 290 ㎖ 의 아세톤을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하며 가열한다. 뒤이어, 감압 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액, 그 다음 1N 수산화나트륨 용액 및 그 다음으로 1N 염산 용액으로 세척하고 마지막으로 물로 세척한다. 그 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 잔류물 (오렌지색 화합물)을 디이소프로필 에테르에 용해한다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 유기 상을 감압 농축한다. 갈색 페이스트를 수득하고, 상기 페이스트를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 9.4 g 의 황색 오일이 수득된다.

b) 6-메톡시-2,2,4-트리메틸크로만-4-올

150 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중에 용해된 9.4 g (45.6 mmol) 의 6-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온을, 불활성 대기 하에 유지되고 50℃ 에 이른, 테트라히드로푸란 중의 용액으로의 33.5 ㎖ (0.1 mol) 의 3M 메틸마그네슘 클로라이드 용액에 적가한다. 합쳐진 혼합물을 4 시간 동안 환류하며 가열한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 물을 적하하여 가수분해한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 10 g 의 표제 화합물이 수득된다.

IR (cm^-1) 3400-3500

c) 6-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-1-벤조피란

10 g (0.045 mol) 의 6-메톡시-2,2,4-트리메틸크로만-4-올, 0.25 g (1.45 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 및 150 ㎖ 의 톨루엔의 혼합물을, 딘스탁(Dean and Stark) 장치가 장착된 500 ㎖ 4목 플라스크에서 4 시간 동안 환류하며 가열한다.

일단 용액이 상온 (25℃) 로 돌아가면, 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 그 다음으로 물로 세척한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 그리하여, 어두운색 오일을 수득한다: 9.4 g.

d) 4-브로모메틸-6-메톡시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란

100 ㎖ 의 사염화탄소 중의 9.1 g (0.045 mol) 의 6-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-1-벤조피란, 8 g (0.045 mol) 의 N-브로모숙신이미드 및 0.25 g 의 α,α'-아조비스이소부티로니트릴의 용액을 4 시간 동안 환류하며 가열한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 유기 용액을 미지근한 물 (30℃)로 세척한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 13 g 의 어두운색 오일을 수득한다.

e) 6-메톡시-4-포르밀-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란

12.7 g (0.045 mol)의 4-브로모메틸-6-메톡시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란, 125 ㎖ 의 클로로포름 및 8.8 g (0.059 mol) 의 헥사메틸렌테트라아민의 혼합물을 2 시간 동안 환류하며 가열한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 오렌지색 침전물을 수득하고, 상기 침전물을 75% 아세트산 수용액 (133 ㎖)으로 취한다. 상기 용액을 90 분 동안 환류하며 가열한 후, 20 ㎖ 의 진한 염산을 용액에 첨가하고, 다시 30 분 동안 환류하며 가열한다. 80 ㎖ 의 물을 상기 뜨거운 용액에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반하며 방치한 후, 디에틸 에테르로 추출하고, 에테르성 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 그 후, 유기 상을 감압 농축한다. 그리하여, 8.6 g 의 어두운색 오일을 수득하고, 상기 오일을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 2.7 g의 황색 오일이 단리된다.

f) (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-6-메톡시-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산의 에틸 에스테르 (화합물 2a)

20 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중의 3 ㎖ (12.3 mmol) 의 디에틸 (2-메틸-3-카르복시프로프-2-에닐)-포스포네이트의 에틸 에스테르 (41% 트랜스)의 용액을, 불활성 대기 하에 유지되는, 1.38 g (12.3 mmol) 의 칼륨 t-부톡시드 및 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란의 용액에 첨가한다 (발열 반응). 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하며 둔 후, 10℃ 까지 냉각한다. 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중의 2.7 g (12.3 mmol) 의 6-메톡시-4-포르밀-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란을 용액에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 25℃ 에서 16 시간 동안 교반하며 둔 후, 냉각하고, 물을 이에 첨가한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 그 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 4 g 의 오렌지색 오일을 수득하고, 상기 오일을 용리액으로서 시클로헥산 및 디이소프로필 에테르의 혼합물을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 1.9 g 의 황색 오일이 수득된다.

g) (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-6-메톡시-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (화합물 2b)

전 단계 f) 에서 수득한 1.9 g (5.7 mmol)의 상기 에틸 에스테르, 30 ㎖ 의 메탄올, 0.3 g (1.3 당량)의 수산화나트륨 및 10 ㎖ 의 물의 용액을 2 시간 동안 환류하며 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물로 취한다. 합쳐진 혼합물을 1N 염산 수용액으로 산성화한다. 형성된 침전물 (황색)을 먼저 여과 제거한 후, 물로 세척하고, 감압 하에 건조한다. 1.3 g 의 표제 화합물이 고체 형태로 단리된다. M.p. = 140℃

IR (cm^-1) 1685, 1602, 1487, 1266

미량분석:

이론적: C = 72%, H = 6.66%, O = 21.33%

계산: C = 71.74%, H = 6.81%, O = 20.76%

실시예 3 ∼ 14

전술한 실시예 1 및 2 에서 설명된 방법을 사용하여, 다음의 실시예 3 ∼ 14 의 화합물 (여기서 Et 은 에틸, Ph 는 페닐을 의미하며, TFA 는 트리플루오로아세트산을 의미한다)을 합성한다.

실시예 15

(2E, 4E)-5-(5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (Ⅰ: p = 0; R₁= -CH₃; X = 0; A= -CH₂-CH₂-; R₂= Z; n = 1; R' = -CH₃; 및

화합물 15a : Y = -O-CH₂-CH₃;

화합물 15b : Y = -OH).

a) 5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-5-올

불활성 대기 하에 유지되는, 테트라히드로푸란 중의 용액으로서의 33.5 ㎖ (0.1 mol) 의 3M 메틸마그네슘 클로라이드의 용액을 50℃ 까지 가열한다. 150 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중에 용해된, 11.3 g (0.069 mol) 의 3,4-디히드로-2H-벤즈옥세핀-5-온을 상당히 재빨리 첨가한다. 상기 용액을 4 시간 동안 환류되게 한 후, 상온에서 하룻밤 동안 교반하며 둔다. 뒤이어, 반응 혼합물을 냉각 상태 하에 물로 완만히 가수분해한다. 그 후, 염화암모늄 용액 (120 g/ℓ)을 반응 혼합물에 붓는다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 14.7 g 의 황색 오일을 수득하고, 상기 오일을 이소옥탄으로 결정화하여 정제한다. 그리하여, 11.9 g 의 표제 화합물이 수득되며, 이의 융점은 92℃ 이다.

b) 5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀

14.9 g (0.1 mol)의 5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-5-올, 300 ㎖ 의 톨루엔 및 스패툴라(spatula) 팁(tip)만큼의 p-톨루엔술폰산을 딘스탁 장치가 장착된 1 ℓ반응기에 충전한다. 합쳐진 용액을 2 시간 동안 환류하고, 물은 형성되지마자 제거된다. 그 후, 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고, 유기 용액을 물로 세척한다. 뒤이어, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 16 g 의 표제 화합물이 수득되며, 상기 화합물을 증류하여 정제한다: B.p. (2.5 mmHg) = 80∼90℃. 10 g 의 무색 액체가 수득된다.

c) 5-메틸-4-포르밀-2,3-디히드로벤즈옥세핀

24 ㎖ 의 디메틸포름아미드를, 불활성 대기 하의 500 ㎖ 4목 플라스크 중의 150 ㎖ 의 아세토니트릴로 흘려 넣는다. 용액을 0℃ 까지 냉각한 후, 28.8 ㎖ 의 인 옥시클로라이드를 용액에 첨가한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 20 분 동안 5℃ 에서 교반하며 둔다. 뒤이어, 24 ㎖ 의 디메틸포름아미드 및 20 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 8.2 g (0.051 mol) 의 5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 온도를 상온까지 완만하게 상승되도록 한 후, 반응 혼합물을 60℃ 까지 가열한다. 뒤이어, 가열을 멈춘 후, 16 시간 동안 교반하며 둔다. 그 후, 반응 혼합물을 환류되게 하고 빙냉수로 처리한다. 합쳐진 혼합물을 수산화나트륨으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 수용액으로 3 회 세척한 후, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 수득된 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 4 g 의 표제 화합물이 수득된다.

d) (2E, 4E)-5-(5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산의 에틸 에스테르 (화합물 15a)

250 ㎖ 4목 플라스크 중 40 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 2.3 g (0.02 mol)의 칼륨 t-부톡시드의 용액을 불활성 대기 하에서 50℃가 되게 한다. 뒤이어, 20 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 6.1 ㎖ (0.02 mol)의 디에틸 (2-메틸-3-카르복시프로프-2-에닐)포스포네이트의 에틸 에스테르의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 용액을 불활성 대기 하에 유지시킨다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 20 분 동안 교반하며 둔다. 그 후, 합쳐진 혼합물을 0℃ 까지 냉각하고, 20 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 4 g (0.02 mol) 의 5-메틸-4-포르밀-2,3-디히드로벤즈옥세핀의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 반응을 상온 (20∼25℃) 에서 16 시간 동안 교반하며 둔다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물로 흘려 넣고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 7.2 g 의 오렌지색 오일이 수득되며, 상기 오일을 용리액으로서 80/20 시클로헥산/디이소프로필 에테르 혼합물을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 그리하여,3.4 g 의 표제 화합물이 수득된다.

e) (2E, 4E)-5-(5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (화합물 15b)

60 ㎖ 물에 용해된 0.7 g (0.0175 mol)의 수산화나트륨을, 60 ㎖ 메탄올 중의, 전 단계 d) 에서 수득한 3.4 g (0.011 mol)의 상기 에틸 에스테르의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하게 한다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔류물을 물 (불용성)로 취한다. 합쳐진 혼합물을 5N 염산 용액으로 산성화한다. 그 후, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 후, 건조한다. 에탄올로 재결정하여 1.5 g 의 표제 화합물이 생성되며, 이의 융점은 199∼202℃ 이다.

IR (cm^-1): 2500-3000 에서 산의 피이크, 1674

실시예 16

(2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜 타-2,4-디엔산 (Ⅰ: p = 1; R = 7-O-CH₃; X = O; A= -CH₂-CR₃R₄-; R₃= R₄= -CH₃; R₂= H; R₁= Z; n = 1; R' = -CH₃; 및

화합물 16a : Y = -O-CH₂CH₃;

화합물 16b : Y = -OH).

a) 3-(4-p-메톡시페녹시)-2,2-디메틸-프로판-1-올

1.69 ℓ물 중의 391 g (1.19 mol)의 칼륨 [3-(4-p-메톡시페녹시)-2,2-디메틸프로판]술포네이트의 용액을 50℃ 에서 15 분 동안 가열하여, 술포네이트를 완전히 용해시킨다.

156 ㎖ 의 진한 염산 (1.5 당량)을 상기 용액에 적가하고, 그 후, 이를 2.5 시간 동안 환류하게 한다. 얼음조 중에서 반응 혼합물을 냉각하면 침전물이 형성되며, 디에틸 에테르를 첨가하여 상기 침전물을 용해한다. 유기 상을 물로 세척한 후, 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 여과 후, 유기 상을 감압 농축한다. 그리하여, 241.2 g 의 표제 화합물이 수득되며 (수율 = 96%), 이의 융점은 68℃ 이다.

b) 3-(4-p-메톡시페녹시)-2,2-디메틸프로필메탄술포네이트

191.5 ㎖ (1.38 mol)의 트리에틸아민을, -10 내지 0℃ 에서 유지되는, 700 ㎖ 톨루엔 중의, 상기 단계 a)에서 제조한 241 g (1.15 mol)의 알콜의 용액에 첨가한다. 100 ㎖ (1.265 mol) 의 메탄술포닐 클로라이드를, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액에 첨가한다.

2 시간 동안 반응시킨 후, 550 ㎖ 의 일반 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 뒤이어, 유기 상을 여과하고, 감압 농축한다. 321 g 의 오렌지색 오일이 수득되며, 상기 오일은 상온에서 결정화하고, 융점은 78℃ 이다 (96% 수율).

c) 4-(4-p-메톡시페녹시)-3,3-디메틸부티로니트릴

40 g (1.5 당량) 의 나트륨 시아나이드를, 600 ㎖ 디메틸 술폭시드 중에 용해된, 상기 단계 b) 에서 제조한 160.8 g (0.557 mol)의 메탄술포네이트의 용액에 첨가한다. 용액을 150℃가 되게 하고, 상기 온도를 3 시간 동안 유지시킨 후, 반응 혼합물이 16 시간에 걸쳐 상온으로 되돌아가게 한다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각한 후, 물을 첨가한다. 침전물이 나타나며, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 400 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (5 g/ℓ)으로 2 회 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 뒤이어, 유기 상을 감압 농축하면 122 g 의 오렌지색 오일이 생성되며, 상기 오일은 결정화하며 (100% 수율), 융점은 64℃ 이다.

d) 4-(4-p-메톡시페녹시)-3,3-디메틸부티르산

전 단계 c)에서 수득한 47 g (0.215 mol)의 화합물, 41.3 g (4 당량)의 수산화칼륨 및 280 ㎖의 에틸렌 글리콜의 용액을 3.75 시간 동안 150℃가 되게 한다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 흘려 넣고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성 상을 교반하면서 5N 염산으로 pH 1 까지 산성화시킨다. 침전물을 여과 제거하고, H₂0 로 세척한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 감압 농축한다. 37 g 의 오렌지색 오일이 수득되며, 상기 오일은 상온에서 결정화하며, 융점은 66℃ 이다 (73% 수율).

IR (cm^-1) 1695 에서의 산의 피이크

e) 7-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤즈옥세핀-5-온

1.1 ℓ의 톨루엔 중의 900 g 의 폴리인산의 용액을 90℃ 가 되게 한다. 550 ㎖ 의 톨루엔 중에 용해된 200 g (0.839 mol)의 4-(4-p-메톡시페녹시)-3,3-디메틸부티르산을 상기 용액에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 동안 계속하여 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 상온 (20∼25℃)까지 냉각한다.진한 오일(thick oil)이 톨루엔에서 분리된다. 냉각 후, 500 ㎖의 빙냉수로 오일을 취하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 500 ㎖의 (1N) 수산화나트륨 수용액, 다음으로 500 ㎖의 물로 세척한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 에틸 아세테이트 및 톨루엔을 감압 하에 증발시킨다. 165 g 의 황색 오일이 수득된다. 총 수율: 89%

f) 7-메톡시-3,3,5-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-5-올

테트라히드로푸란 중의 용액으로서의 190 ㎖ (0.57 mol)의 3M 메틸마그네슘 클로라이드를 불활성 대기 하에 유지되는 2 ℓ반응기에 충전한다. 용액을 50℃ 가 되게 한 후, 테트라히드로푸란 1.1 ℓ중에 용해된, 전 단계 e) 에서 제조한 82 g (0.372 mol)의 케톤을 이에 재빨리 첨가한다. 수득한 용액을 4 시간 동안 환류하며 가열한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각한 후, 물을 이에 첨가한다. 그 후, 합쳐진 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 침강에 의해 분리한 후, 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 상기 유기 상을 감압 농축하면 85 g 의 오렌지색 오일이 생성되며, 상기 오일은 상온에서 결정화한다 (96% 수율).

g) 7-메톡시-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀

2.25 ℓ톨루엔 중의 전 단계 f)에서 제조한 169 g (0.716 mol)의 화합물, 및 5 g 의 p-톨루엔술포산을, 딘스탁 장치가 장착된 4 ℓ반응기에 도입한다. 합쳐진 혼합물을 4 시간 동안 환류하게 한다. 형성된 물은 형성되자마자 제거된다. 그리하여, 11.5 ㎖ 의 물이 제거된다. 반응 혼합물이 상온으로 되돌아가게 한다. 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 침강으로 분리시킨 후, 유기상을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 뒤이어, 유기 상을 감압 농축한다. 155 g 의 어두운색 오일이 수득된다. 수율: 99%

h) 5-브로모메틸-7-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀

전 단계에서 제조한 155 g (0.71 mol)의 화합물, 130 g (0.73 mol)의 N-브로모숙신이미드 및 4 g 의 α,α'-아조비스이소부티로니트릴을 1.6 ℓ의 사염화탄소로 도입한다. 용액을 4 시간 동안 환류하게 한 후, 25℃ 까지 냉각한다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 유기 상을 미지근한 물 (30∼40℃)로 수 회 세척한다. 침강으로 분리한 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 210 g 의 갈색 오일이 수득되며, 상기 오일은 표제 생성물에 해당하는 것이다.

i) 7-메톡시-5-포르밀-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀

전 단계 h)에서 제조한 210 g (0.71 mol)의 화합물 및 150 g (1.5 당량)의 헥사메틸렌테트라아민을 2 ℓ의 클로로포름으로 도입한다. 용액을 2 시간 동안 환류되게 한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 수득한 갈색 잔류물을 2.55 ℓ의 75% 아세트산 수용액으로 취한다. 합쳐진 혼합물을 90 분 동안 환류하며 가열한 후, 385 ㎖의 진한 염산을 이에 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 다시 30 분 동안 환류하며 가열한다. 물을, 따뜻한 상태 하에서, 반응 혼합물에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 다시 상온 (20∼25℃)에서 30 분 동안 둔 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 침강으로 분리한 후, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 140 g 의 암갈색 오일이 수득되며, 상기 오일을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 정제 후, 98 g 의 표제 화합물을 단리한다. 수율: 60%

j) (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산의 에틸 에스테르 (화합물 16a)

250 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 64.5 ㎖ (0.263 mol)의 디에틸 (2-메틸-3-카르복시프로프-2-에닐)포스포네이트의 에틸 에스테르 (41% 트랜스)를, 500 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 29.6 g (0.263 mol)의 칼륨 t-부톡시드의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하며 둔 후, 얼음조에서 냉각하고, 250 ㎖ 테트라히드로푸란 중에 용해된, 전 단계 i)에서 제조한 43 g (0.185 mol)의 화합물을 이에 적가한다. 반응 혼합물을 다시 25℃ 에서 16 시간 동안 교반하며 두고, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각한 후, 물을 첨가하여 가수분해한다. 뒤이어, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 88 g 의 어두운 오렌지색 오일이 수득되며, 상기 오일을 용리액으로서 시클로헥산/디이소프로필 에테르 혼합물을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 그리하여, 46.8 g 의 황색 오일이 단리된다.

k) (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (화합물 16b)

500 ㎖ 물 중에 용해된 7.2 g (0.18 mol)의 수산화나트륨을, 500 ㎖ 메탄올 중의, 전 단계 j)에서 제조한 46 g (0.134 mol)의 화합물의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하게 한 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔류물로서 수득된 페이스트를 디에틸 에테르에 용해한 후, 물로 세척한다. 그 후, 수성 상을 5N 염산으로 pH 1 까지 산성화한다. 황색 잔류물이 수득되며, 상기 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해한다. 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 44 g의 오일이 수득되며, 상기 오일을 에탄올로 재결정한다. 그리하여, 18 g의 표제 화합물이 단리된다.

IR (cm^-1) 3000, 2900, 1680, 1599, 1271, 2400-2800 에서의 산의 피이크

실시예 17

(2E, 4E)-5-(2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (Ⅰ: p = 0; R₁= H; X = 0; A= -CH₂-CH₂-; R₂= Z; n = 1; R' = -CH₃; 및

화합물 17a : Y = -O-CH₂-CH₃;

화합물 17b : Y = -OH).

a) 2,3-디히드로-4-(에톡시카르보닐)-벤즈옥세핀

150 ㎖ 에탄올 및 5 ㎖ 진한 황산 중의 8.2 g (0.043 mol)의 2,3-디히드로-4-카르복시벤즈옥세핀의 혼합물을 6 시간 동안 환류하게 한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 물로 취한다. 합쳐진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 후, 유기 상을 중탄산나트륨, 다음으로 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 8.5 g 의 오렌지색 오일이 수득된다.

b) 2,3-디히드로-4-(히드록시메틸)-벤즈옥세핀

80 ㎖ 디에틸 에테르 중의 1.4 g (0.036 mol)의 리튬 알루미늄 히드리드의 용액을 제조하고, 불활성 대기 하에 유지시킨다. 상기 용액을 얼음 및 소금 조에서 0℃ 까지 냉각한 후, 80 ㎖ 디에틸 에테르에 용해된, 전 단계 a) 에서 제조한 8 g (0.036 mol)의 화합물을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에 둔 후, 반응 혼합물의 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서, 물을 이에 첨가한다. 뒤이어, 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 모액을 염화나트륨으로 포화시킨다. 뒤이어, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축하면 7 g 의 무색 오일이 생성된다. 알콜의 OH 피이크의 존재가 적외선 분광분석계로 확인되었다.

c) 2,3-디히드로-4-포르밀벤즈옥세핀

전 단계 b) 에서 제조한 6.3 g (0.036 mol)의 화합물, 250 ㎖의 클로로포름 및 50 g (0.575 mol)의 이산화망간의 혼합물을 상온 (25℃)에서 16 시간 동안 계속하여 교반한다.

실리카를 통해 여과한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여, 5 g 의 황색 오일을 수득한다.

d) (2E, 4E)-5-(2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산의 에틸 에스테르 (화합물 17a)

0.72 g (0.03 mol)의 수소화나트륨 및 20 ㎖의 테트라히드로푸란을 불활성 대기 하에 유지되는 250 ㎖ 4목 플라스크에 충전한다. 20 ㎖ 테트라히드로푸란 중의 7.5 ㎖ (0.03 mol)의 디에틸 (2-메틸-3-카르복시프로프-2-에닐) 포스포네이트 산의 에틸 에스테르의 용액을 상기 용액에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 상온 (25℃)에서 1 시간 동안 교반하며 둔 후, 40 ㎖ 테트라히드로푸란 중의, 전 단계 c) 에서 제조한 5 g (0.0287 mol)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 다시 25℃ 에서 16 시간 동안 교반하며 둔다. 뒤이어, 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, 염화나트륨 포화 수용액에 붓는다. 뒤이어, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조한다. 뒤이어, 유기 상을 감압 농축한다. 그리하여, 9.3 g 의 오일이 수득되며, 상기 오일을 용리액으로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제한다. 그렇게 하여, 5.8 g 의 오일이 단리되며, 상기 오일은 상온에서 결정화한다. 상기 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정하고, 2.7 g 의 표제 화합물을 수득하며, 상기 화합물의 융점은 100℃ 이다.

IR (cm^-1): 1700 에서의 피이크

e) (2E, 4E)-5-(2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산 (화합물 17b)

40 ㎖ 물 중의 0.4 g (0.01 mol)의 수산화나트륨의 용액을, 40 ㎖ 메탄올 중의, 전 단계 d) 에서 제조한 2.7 g 의 화합물의 용액에 첨가한다. 상기 용액을 3 시간 동안 환류하게 한다. 50 ㎖ 의 메탄올을 다시 상기 혼합물에 첨가하고, 환류를 3 시간 동안 지속한다. 뒤이어, 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔류물을 물로 취한다. 그 후, 생성된 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 1 까지 산성화한다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 후, 건조한다. 2.3 g 의 표제 화합물이 수득되며, 상기 혼합물을 메탄올로 재결정한다. 융점이 220∼222℃ 인, 1.1 g 의 정제된 생성물이 단리된다.

실시예 18 ∼ 30

전술한 실시예에서 설명된 방법 중의 하나를 사용하여 하기 표 2 중의 실시예 18 ∼ 30 의 화합물을 제조한다.

또한, 다음의 제조예는 상기 실시예 1 ∼ 31 의 화합물의 제조에 사용되는 중간체 화합물의 합성을 설명한다.

제조예 1

3,3-디메틸-7-페닐-3,4-디히드로-2H-벤즈옥세핀-5-온

8.5 g 의 7-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤즈옥세핀-5-온 (0.0316 mol), 95 ㎖의 톨루엔, 34.7 ㎖의 2M 탄산나트륨 용액, 46 ㎖의 에탄올, 4.19 g 의 페닐붕산 (0.0344 mol, 1.09 당량) 및 0.677 g 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 250 ㎖ 반응기에 충전한다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하게 한 후, 상온으로 되돌아가게 한다. 반응 물질을 70 ㎖의 물, 56.8 ㎖의 30% 수산화암모늄 수용액 및 78 ㎖의 2M 탄산나트륨 수용액의 혼합물에 붓는다. 촉매를 실리카를 통해 여과 제거한다. 그 후, 100 ㎖ 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 상을 100 ㎖ 물로 3 회 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고 감압 농축한다. 14 g 의 오일이 단리되며, 상기 오일을 4/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 그리하여, 8.5 g 의 표제 화합물을 액체 형태로 수득한다.

제조예 2

(4-p-클로로페닐) (3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-7-일) 케톤

0.627 g의 마그네슘 터닝(magnesium turning) (0.0258 mol), 20 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 요오드 결정을 250 ㎖ 반응기에 도입한다. 30 ㎖ 무수 테트라히드로푸란 중의 8.3 g 의 7-브로모-3,3,5-트리메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀의 혼합물을 상기 용액에 천천히 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하게 한 후, 반응 혼합물을 상온으로 돌아가게 한다 (용액 A).

5 g 의 p-클로로벤조일 클로라이드 및 20 ㎖의 무수 테트라히드로푸란을 두번째 250 ㎖ 반응기에 도입한다. 상기 용액을 0℃ 까지 냉각한 후, 반응 혼합물의 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 하면서, 상기 제조한 용액 A 를 이에 천천히 첨가한다. 합쳐진 혼합물을 상온으로 돌아가게 한 후, 반응 혼합물을 20 시간 동안 계속하여 교반한다. 5℃ 까지 냉각한 후, 3.2 ㎖ 의 1N 염산 수용액을 천천히 첨가하여 가수분해한 후, 혼합물을 물로 희석하고 100 ㎖ 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 유기 상을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 100 ㎖ 물로 2 회 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 감압 농축한다. 그리하여, 10.5 g 의 오일이 수득되며, 상기 오일을 용리액으로서 10/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 정제 후, 3.6 g 의 표제 화합물을 액체 형태로 단리한다. 수율 38.7%

제조예 3

4-메틸-3-포르밀-2H-1-벤조피란

6.3 g (40.63 mmol)의 POCl₃를, 불활성 대기 하에 유지되고 3.0 g (40.63 mmol)의 디메틸포름아미드가 들어있는 50 ㎖ 3목 플라스크에, 0℃ 에서, 흘려넣는다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 15 분 동안 유지시킨 후, 25 ㎖ 메틸렌 클로라이드 중의 4.8 g (32.5 mmol)의 4-메틸-2H-1-벤조피란의 용액을 상기 온도에서 흘려넣는다.

반응 혼합물을 상온으로 돌아가게 하고, 2 시간 동안 계속하여 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 재빨리 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 5% 중탄산나트륨 수용액, 그 다음 물로 세척한다. 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 유기 상을 감압 농축한다. 오일이 수득되며,상기 오일은 천천히 결정화한다. 25 ㎖ 이소프로필 에테르로 재결정한다. 그리하여, 2.0 g 의 표제 화합물이 고체 형태로 수득되며, 이의 융점은 68 ∼70℃ 이다 (수율 = 35%).

제조예 4

4-페닐-3-포르밀-2H-1-벤조피란

71 ㎖ (0.773 mol)의 인 옥시클로라이드를 0℃ 에서 유지되는 300 ㎖ 디메틸포름아미드에 적가한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 0∼5℃의 온도에서 교반하며 둔다. 그 후, 22.5 ㎖ 디메틸포름아미드 중의 16.1 g (77.3 mmol)의 4-페닐-2H-1-벤조피란의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온으로 돌아가게 한 후, 7 시간 동안 60℃ 가 되게 한다. 그 후, 반응 혼합물을 NaOH 로 중화된 얼음과 물의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 물로 3 회 세척한다. 무수 나트륨 술페이트로 건조한 후, 유기 상을 감압 농축한다. 그리하여, 페이스트성 고체가 수득되며, 용리액으로서 1/1 메틸렌 클로라이드/시클로헥산 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피를 한 후, 상기 고체는 황색 고체의 형태로 15.3 g 의 표제 화합물로 생성되며, 이의 융점은 82∼83℃ 이다 (수율 = 83%).

다른 중간체 카르복스알데히드의 물리화학적 특성조사 데이터를 표 3 에 명기한다.

몇몇 중간체 생성물의 물리화학적 특성조차 데이터를 다음의 표 3 에 기록하였다.

5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀 유형의 일부 중간체에 대한 물리화학적 특성조사 데이터를 표 4 에 명기한다.

일부 5-브로모메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀 유도체의 물리화학적 특성조사 데이터를 표 5 에 명기한다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이와 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 Ⅰ]

(식 중, X 는 O 또는 S 를 나타내며;

A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CO-(CH₂)_t- 또는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 를 나타내고,

상기 라디칼에서 s = t = 0 이거나 그렇지 않으면 s 및 t 중의 하나는 0 이고 다른 하나는 1 이며; R₄는 수소 원자 또는 (C₁∼C₁₅) 알킬기를 나타내고;

R₁및 R₂는 독립적으로 하기 정의된 Z 사슬; 수소 원자; (C₁∼C₁₈) 알킬기; (C₂∼C₁₈) 알케닐기; (C₂∼C₁₈) 알키닐기; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀) 아릴기; 또는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된, O, N 및 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 (C₄∼C₁₂) 헤테로아릴기를 나타내며;

R₃는 Z 사슬을 제외한, 상기 R₁및 R₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하거나; 또는 그렇지 않으면

R₃및 R₄는 할로겐 원자 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₂∼C₆) 알킬렌 사슬을 함께 형성하고;

R 은 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; 카르복시기; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알콕시카르보닐기; R_a-CO-NH- 또는 R_aR_bN-CO- 기 [여기서 R_a및 R_b는 독립적으로 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알킬; 수소 원자; (C₆∼C₁₀) 아릴 또는 (C₆∼C₁₀)아릴(C₁∼C₅)알킬 (아릴 부분은 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된다); 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₃∼C₁₂) 시클로알킬을 나타낸다]; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알킬기; 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₁₈) 알콕시; 및 아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐 부분이 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된, (C₆∼C₁₀)아릴, (C₆∼C₁₀)아릴(C₁∼C₅)알킬, (C₆∼C₁₀)아릴옥시, (C₃∼C₁₂)시클로알킬, (C₃∼C₁₂)시클로알케닐, (C₃∼C₁₂)시클로알킬옥시, 또는 (C₃∼C₁₂)시클로알케닐옥시로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

Z 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:

(식 중, n 은 1 또는 2 이고;

R' 기는 독립적으로 수소 원자; (C₁∼C₅)알킬기; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴기; 또는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬기 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시기에 의해 임의 치환된, O, N 및 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 (C₄∼C₁₂)헤테로아릴기를 나타내고;

Y 는 -OH; (C₁∼C₅) 알콕시; 또는 -NR_cR_d기를 나타낸다 (여기서 R_c및 R_d는 독립적으로 수소 원자; (C₁∼C₅)알킬; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₃∼C₈)시클로알킬; 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알킬 또는 임의로 할로겐화된 (C₁∼C₅) 알콕시에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타낸다));

R₁및 R₂에서 오직 하나만이 Z 사슬을 나타내는 것으로 이해한다).
제 1 항에 있어서, A 가 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- (여기서 s, t, R₃및 R₄는 제 1 항에 정의한 바와 같다)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기임을 특징으로 하는 화합물:

X 는 O 를 나타내고;

A 는 비치환된 메틸렌기가 X 에 결합된 -CH₂-CR₃R₄- 또는 -CR₃R₄- 를 나타내며;

R₁및 R₂는 독립적으로 Z; H; (C₁∼C₁₅) 알킬; (C₂∼C₁₅) 알케닐; 또는 (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, 할로겐 원자 또는 -CF₃에 의해 임의 치환된 페닐을 나타내고;

R₃는 Z 를 제외한, 상기 R₁및 R₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하며;

R 은 (C₁∼C₉) 알킬; (C₁∼C₅) 알콕시; 할로겐 원자, (C₁∼C₅) 알킬, (C₁∼C₅) 알콕시, -CF₃또는 -OCF₃에 의해 임의 치환된 페닐 또는 페닐카르보닐; 할로겐 원자; -CF₃및 -OCF₃에서 선택되고;

Z 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내는 것:

(여기서, n 은 1 을 나타내고; R' 는 (C₁∼C₅) 알킬을 나타낸다).
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기임을 특징으로 하는 화합물:

X 는 O 를 나타내고;

A 는 -CR₃R₄- 를 나타내며;

Z 는를 나타내는 것.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기임을 특징으로 하는 화합물:

X 는 O 를 나타내고;

A 는 비치환된 메틸렌기가 X 에 결합된 -CH₂-CR₃R₄- 를 나타내며;

R₁및 R₂는 독립적으로 Z, 수소 원자 또는 (C₁∼C₅)알킬을 나타내고;

R₃는 Z 를 제외한, 상기 R₁및 R₂에 주어진 의미 중 임의의 하나를 취하며;

Z 는 하기 화학식을 나타내고:

R' 는 메틸 또는 페닐을 나타내는 것.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 는 -OH; (C₁∼C₅)알콕시; 또는 -NR_cR_d(여기서 R_c및 R_d는 제 1 항에 정의한 바와 같다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 0, 1 또는 2 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 에스테르:

- (2E, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2-펜틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-6-메톡시-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-[2-(논-6-에닐)-2H-1-벤조피란-3-일]-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(4-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(6-노닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(6-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-노닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(4-메틸-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-운데카닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(2-페닐-2H-1-벤조피란-3-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(5-메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산; 및

- (2E, 4E)-5-(2,3-디히드로벤즈옥세핀-4-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-페닐펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-페닐펜타-2,4-디엔산;

- (2Z, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7,8-디메톡시-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-7-(p-클로로벤조일)벤즈옥세핀-5- 일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7,8-디클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-브로모-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-플루오로-8-클로로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-플루오로-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-7-페닐-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타 -2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3,7-트리메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산;

- (2E, 4E)-5-(9-메톡시-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤즈옥세핀-5-일)-3-메틸펜타-2,4-디엔산.
하기로 구성되는 단계로 이루어지는, n 이 1 인, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:

(a1) 일라이드 제조:

ㆍ염기와 하기 화학식 Ⅱa 의 포스포네이트와의 반응:

[화학식 Ⅱa]

(식 중, R' 는 제 1 항에 정의한 바와 같고;

T₁및 T₂는 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬을 나타내고;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타낸다),

ㆍ또는 염기와 하기 화학식 Ⅱb 의 포스포늄 염과의 반응:

[화학식 Ⅱb]

(식 중, R' 는 제 1 항에 정의한 바와 같고;

T₃, T₄및 T₅는 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬, 또는 (C₁∼C₅)알킬로 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타내고;

hal 은 할로겐 원자를 나타낸다);

(b1) (a1) 단계에서 수득한 일라이드를 하기 화학식 Ⅲ 의 알데히드와 반응시켜, n 이 1 이고 Y 가 (C₁∼C₅)알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물 수득:

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R, p, X 및 A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R'₁및 R'₂중의 오직 하나만이 -CHO 를 나타내고, 다른 하나는 Z 사슬을 제외한, 제 1 항에서 주어진 R₁및 R₂에 대한 의미 중 하나를 취한다);

(c1) 적절한 경우, 상기 (b1) 단계에서 수득한 에스테르를, 산성 또는 염기성 매질 중에서, Y 가 OH 인 화학식 Ⅰ의 상응하는 카르복시산으로 전환시킴;

(d1) 적절한 경우, 임의로 카르복시 관능기의 활성화 후, (c1) 단계에서 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 카르복시산 관능기를 화학식 HNR_cR_d인 아민 (여기서, R_c및 R_d는 제 1 항에 정의한 바와 같다)과 반응시켜, Y 가 -NR_cR_d인 화학식 Ⅰ의 상응하는 화합물을 제조.
하기로 구성되는 단계로 이루어지는, n 이 2 인, 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:

(a2) 일라이드 제조:

ㆍ염기와 하기 화학식 Ⅳa 의 포스포네이트와의 반응:

[화학식 Ⅳa]

(식 중, R'_j및 R'_k는 독립적으로 제 1 항에 정의한 바와 같은 R'기를 나타내고;

T₆및 T₇은 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타낸다);

ㆍ또는 염기와 하기 화학식 Ⅳb 의 포스포늄 염과의 반응:

[화학식 Ⅳb]

(식 중, R'_j및 R'_k는 독립적으로 제 1 항에 정의한 바와 같은 R'기를 나타내고;

T₈, T₉및 T₁₀은 독립적으로 (C₁∼C₅)알킬, 또는 (C₁∼C₅)알킬에 의해 임의 치환된 (C₆∼C₁₀)아릴을 나타내며;

Y 는 (C₁∼C₅)알콕시를 나타내고;

hal 은 할로겐 원자를 나타낸다);

(b2) (a2) 단계에서 제조한 일라이드를 화학식 Ⅲ의 알데히드와 반응시켜, n 이 2 이고 Y 가 (C₁∼C₅)알콕시인 화학식 Ⅰ의 화합물 수득;

[화학식 Ⅲ]

(식 중, R, p, X 및 A 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

R'₁및 R'₂중의 오직 하나만이 -CHO 를 나타내고, 다른 하나는 Z 사슬을 제외한, 제 1 항에서 주어진 R₁및 R₂에 대한 의미 중 하나를 취한다);

(c2) 적절한 경우, 상기 (b2) 단계에서 수득한 에스테르를, 산성 또는 염기성 매질 중에서, Y 가 OH 인 화학식 Ⅰ의 상응하는 카르복시산으로 전환시킴;

(d2) 적절한 경우, 임의로 카르복시 관능기의 활성화 후, (c2) 단계에서 생성된 화학식 Ⅰ의 화합물의 카르복시산 관능기를 화학식 HNR_cR_d인 아민 (여기서, R_c및 R_d는 제 1 항에 정의한 바와 같다)과 반응시켜, Y 가 -NR_cR_d인 화학식 Ⅰ의 상응하는 화합물을 제조.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 일라이드가, (a1) 또는 (a2) 단계에서 각각 염기와 포스포네이트와의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 히드리드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 아미드, (C₁∼C₁₀)알킬리튬 및 알칼리 금속 알콕시드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, (a1) 또는 (a2) 단계에서의 용매는 각각 방향족 탄화수소, 에테르 및 이들의 혼합물에서 선택된 비프로톤성 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (b1) 또는 (b2) 단계에서, 알데히드 Ⅲ 를 (a1) 또는 (a2) 단계에서 각각 생성된 조 반응 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a1) 또는 (a2) 단계에서, 일라이드는, -10 내지 50℃, 바람직하게는 -5 내지 30℃ 의 온도에서 금속 히드리드과 포스포네이트와의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (a1) 또는 (a2) 단계에서, 일라이드는, 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 70℃ 의 온도에서 알칼리 금속 알콕시드와 포스포네이트와의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 (b1) 또는 (b2) 단계에서, 일라이드와 알데히드 Ⅲ 와의 반응은, -10 내지 50℃, 바람직하게는 -5 내지 30℃ 의 온도에서 비프로톤성 용매 중에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식 Ⅲa 의 화합물:

[화학식 Ⅲa]

(식 중, A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 을 나타내고 (여기서 s 및 t 중의 하나는 0 이고 다른 하나는 1 이다);

R₃, R₄, R, X 및 p 는 제 1 항의 화학식 Ⅰ에 정의한 바와 같고;

R'₁및 R'₂중의 오직 하나만이 -CHO 를 나타내고 다른 하나는 Z 사슬을 제외한, 제 1 항에서 R₁및 R₂에 대해 주어진 의미 중 임의의 하나를 취한다).
하기 화학식의 화합물:

(식 중, A 는 2가 라디칼 -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t- 을 나타내고 (여기서 s 및 t 중의 하나는 0 이고 다른 하나는 1 이다);

R₃, R₄, R, X 및 p 는 제 1 항의 화학식 Ⅰ에 정의한 바와 같고;

W_o는 메틸 또는 브로모메틸기를 나타낸다).
하기 화학식의 화합물:

(식 중, R'₁은 수소 원자, (C₁∼C₅)알킬기 또는 페닐기를 나타내고;

R₃및 R₄는 독립적으로 수소 원자, (C₁∼C₁₈)알킬기 또는 (C₂∼C₁₈)알케닐기에서 선택된다).
하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 매개체와 조합된, 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 함유한 제약학적 조성물.
이상지질혈증, 죽상경화증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제 제조에서의, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.