MX2007002136A

MX2007002136A - Antagonistas amino azabiciclicos del receptor 3 de la histamina.

Info

Publication number: MX2007002136A
Application number: MX2007002136A
Authority: MX
Inventors: Bishop Wlodecki
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-09-01
Filing date: 2005-08-22
Publication date: 2007-04-02
Also published as: US20060047114A1; WO2006024955A8; BRPI0514820A; CA2578016A1; WO2006024955A1

Abstract

Esta invencion se refiere a los compuestos de formula I (ver formula I): como se define en este documento, o a una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; a una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula I, a un metodo para el tratamiento de un trastorno o dolencia que se puede tratar mediante la antagonizacion de los receptores H3 de la histamina, comprendiendo el metodo administrar, a un mamifero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de formula I como el descrito anteriormente, y a un metodo para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionados del grupo que consiste en depresion, trastornos del animo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de deficit de la atencion (ADD), trastorno de deficit de la atencion con hiperactividad (ADHD), trastornos psicoticos, trastornos del sueno, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vias respiratorias inducidas por alergia, rinitis alergica, congestion nasal, congestion alergica, congestion, hipotension, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper e hipomotilidad y secrecion acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo el metodo administrar, a un mamifero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de formula I como el descrito anteriormente.

Description

ANTAGONISTAS AMINO AZABICÍCLICOS DEL RECEPTOR 3 DE LA HISTAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I descritos en el presente documento, a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades que se pueden tratar a través de la antagonización de los receptores 3 de la histamina (H3) mediante el uso de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) de la invención son útiles para tratar trastornos de la ansiedad que incluyen, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de ansiedad social; trastornos del ánimo que incluyen ánimo deprimido, ánimo deprimido y ansiedad mezclados, alteración de la conducta y alteración de la conducta y ánimo deprimido mezclados; trastornos de aprendizaje y mentales asociados con el envejecimiento, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; trastornos de la atención, como trastornos por déficit de la atención, u otros trastornos cognitivos debidos a dolencias médicas generales; trastorno de déficit de la atención con hiperactividad; trastornos psicóticos que incluyen trastornos esquizoafectivos y esquizofrenia; trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia y enuresis; obesidad; mareos, epilepsia y cinetosis. Los antagonistas del receptor H3 de la invención son también útiles para tratar, por ejemplo, alergia, respuestas de las vias respiratorias (p. ej., las vías respiratorias altas) inducidas por alergia, congestión (p. ej., congestión nasal), hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, trastornos del sueño (p. ej., hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), hipo e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión) y otros trastornos del SNC (tales como esquizofrenia y migraña).

La histamina es un mediador muy conocido en las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, en alergias, rinitis alérgica primaveral y asma) que normalmente se tratan con antagonistas de la histamina o "antihistamínicos". Se ha demostrado también que existen al menos dos tipos distintos de receptores de la histamina, denominados receptores H1 y H2. Se cree que un tercer receptor de la histamina (el receptor H3) juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, en el que se piensa que el receptor H3 está dispuesto de forma presináptica en las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302, S32 -837 ( 983)). Se ha confirmado la existencia del receptor H3 mediante el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor H3 (Nature, 327. 117-123 (1987)), habiéndose demostrado posteriormente que regula la liberación de los neurotransmisores tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, especialmente en los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal. Se pueden tratar diversos trastornos o enfermedades con ligandos del receptor 3 de la histamina en los que el ligando del H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial, véanse: (Imamura et al., Circulation Res.. (1996) 78, 475-481 ); (Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neuropsvchopharmacoloav (1996) 15, 31-35); (Sakai et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Phvsiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14.415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991 ) 205, 283); (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida e Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodvn. (1986) 283, 193-198); (Kamei et al., Psvchopharmacoloqy (1990) 102, 312-318); (Kamei y Sakata, Japan. J. Pharmacol. (199 1) 57, 437-482); (Schwartz et al., Psychopharma- coloav: The Fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New York, (1995) 3, 97); (Shaywitz et al., Psvchopharmacoloqy (1984) 82, 73-77); (Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604); (Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129); (Yokoyama and linuma, CNS Druqs (1996) 5, 321); (Onodera et al., Proa. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs and Timmerman, Proq. Druq Res. (1992) 39,127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs y Timmerman (ed.), Elsevier Science, Amsterdam, Holanda (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistrv (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J_ Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit., 4(5): 747- 755, (1998)); (Fitzsimons, C, H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res.. 47 (Suppl. 1 ): S50-S51 , (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Proqress in Druq Research 45: 170-165, (1995)); (R. Levi y N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., K Yasuda and R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine reléase in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther.. 283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama y K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.. 17(C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50 (1995)); y Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(21:151-63, (1994). Tales enfermedades o dolencias incluyen trastornos cardiovasculares, tales como infarto agudo de miocardio; procesos de la memoria, demencia y trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer y trastorno de déficit de la atención con hiperactiviodad; trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión epilepsia, y ataques o convulsiones; cánceres, tales como carcinoma cutáneo, carcinoma medular tiroideo y melanoma; trastornos respiratorios, tales como el asma; trastornos del sueño, tales como la narcolepsia; disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, mareo, obesidad, dolor y choque septicémico.

Los antagonistas del receptor H3 también se han descrito previamente, por ejemplo, en los documentos WO 03/050099, WO 02/0769252 y WO 02/12224. El receptor H3 (H3R) de la histamina regula la liberación de histamina y otros neurotransmisores, incluyendo serotonina y acetilcolina. El H3R es relativamente específico de la neurona e inhibe la liberación de ciertas monoaminas tales como la histamina. El antagonismo selectivo del H3R eleva los niveles de histamina en el cerebro e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos a la vez que minimiza las consecuencias periféricas no específicas. Los antagonistas del receptor aumentan la síntesis y liberación de histamina y otras monoaminas. Mediante este mecanismo, inducen un insomnio prolongado, mejoran la función cognitiva, reducen la ingesta de comida y normalizan los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor es un blanco importante para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer y en ajustes del ánimo y la atención, incluidos el trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), deficiencias cognitivas, obesidad, mareos, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis, así como distintas formas de ansiedad. Hasta la fecha, la mayoría de los antagonistas del receptor H3 de la histamina se perecen a la histamina en que poseen un anillo imidazol que puede estar sustituido, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/38142. Compuestos neuroactivos no imidazólicos, tales como las beta histaminas (Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, JMJ.: 72-84), demostraron alguna actividad hacia el receptor H3 de la histamina, si bien con baja intensidad. En los documentos EP 978512 y EP 982300 se describen alquilaminas no imidazólicas como antagonistas del receptor H3 de la histamina. En el documemto WO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) se describen derivados bicíclicos no imidazólicos como ligandos del receptor H3 de la histamina y en el documento EP 1275647 (Les Laboratoires Servier) se han descrito nuevas octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazinas que son antagonistas selectivos del receptor H3. Se han descrito otros antagonistas del receptor en los documentos WO 02/32893 y WO 02/06233.

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) útiles para tratar las dolencias mencionadas en los párrafos precedentes. Los compuestos de esta invención son sumamente selectivos para el receptor H3 (frente a otros receptores de la histamina), y poseen extraordinarias propiedades de disposición del fármaco (farmacocinéticas). En concreto, los compuestos de esta invención distinguen selectivamente el H3R de los otros subtipos de receptores, H1 R y H2R. En vista del aumento en el nivel de interés de la técnica en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor H3 de la histamina, compuestos nuevos que interactúan con el receptor H3 de la histamina serían una contribución a la técnica sumamente deseable. La presente invención proporciona a la técnica tal contribución, basándose en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos azabicíclicos presenta una afinidad alta y específica hacia el receptor H3 de la histamina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I: I o a la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de los mismos, en los que: P = metileno o un anillo carbocíclico de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C C3 o un átomo de flúor; T = metileno, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o cicloalquilo C^C-6, OH, CN o fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo Z, como se define más adelante); Q= -(C=0)-, -S02-; W = CR8R9; j = 0, 1 ó 2; k = 0 a 6; m = 1 a 4; n = 0 ó 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo d-Cß o cicloalquilo C3-C7; R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo cíclico o bicíclico de 3- 10 miembros, opcionalmente con hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O ó S (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolína, tiomorfolina); R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido por 1 a 4 halógenos (especialmente flúor) ó OH; cicloalquilo C3-C7; R6 se selecciona del grupo que incluye: arilo, opcionalmente sustituido por un grupo Z; heteroarilo, opcionalmente sustituido por un grupo Z; R7 se selecciona de la lista que incluye: hidrógeno; alquilo d-C^»; cicloalquilo C3-C7; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que incluye: hidrógeno; alquilo d-C4; fenilo, opcionalmente sustituido por hasta tres de los átomos o grupos funcionales definidos más adelante como X; o bien, R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; y X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CF3, C2F5, alquilo (d-C6), alcoxi-(d-C6) o alquil(d-C6)-S(0)q-, en el que q es 0, 1 ó 2. En los casos en que son posibles isómeros cis y trans para una forma de realización del compuesto de la invención de fórmula I, tanto el isómero cis como el traps se encuentran dentro del ámbito de la invención. El término "alquilo" se refiere a cadenas rectas o ramificadas de átomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos son grupos alquilo C,-C6 que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares, incluyendo todas sus formas regioisoméricas y sus formas de cadena recta y ramificada. El término "alquilo" también se utiliza para indicar cadenas rectas o ramificadas de los átomos de carbono que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, como vinilo, alilo, butenilo y similares, así como también cadenas rectas y ramificadas de átomos de carbono que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, como etinilo, propargilo, butinilo y similares. El término "arilo" indica un hidrocarburo cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. Los términos "alcoxi" y "ariloxi" indican "O-alquilo" y "O-arilo", respectivamente. El término "cicloalquilo" indica un grupo cíclico de átomos de carbono, en el que el anillo formado por los átomos de carbono puede estar saturado o puede comprender uno o más dobles enlaces carbono-carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo -incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares, así como ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y similares. Tal como se emplea en este documento, el término "cicloalquilo" también tiene como fin indicar un grupo cíclico que comprende por lo menos dos anillos condensados, como adamantanilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo, en el que el grupo cíclico puede tener también uno o más dobles enlaces carbono-carbono en uno o ambos anillos, como en los grupos biciclo[4.3.0]nona-3,6(1)-dienilo, diciclopentadíenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalinilo (tetralinilo), indenilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heteroarilo" indica un grupo aromático monocíclico o bicíclico en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de cinco a catorce miembros que contienen de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarílo preferidos incluyen benzo[bjtienilo, cromenilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazínílo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimídilo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y xantenilo. El término "heterocícloalquilo" denota un sistema cicloalquilo, en el que "cicloalquilo" es tal como se definió previamente, en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen azabicicloheptanilo, azetidinilo, benzazepinilo, 1,3-dihidroisoindolilo, indolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo y tetrahídro-2H-1 ,4-tiazinilo. " Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo de más de una manera. Si no se especifica ninguna disposición de unión concreta, entonces se proponen todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2, 3 ó 4-piridilo y el término "tienilo" incluye 2 ó 3-tienilo. El término "C0-C4" incluye la forma de realización en la que no hay carbonos en una cadena. Así, por ejemplo, los grupos "cicloalquil C3-C7-alquilo Co-C4", "aril Cß-Cu-alquilo Co-C4", "heteroarilo de 5-10 miembros-alquilo C0-C4" y "aril C6-d4-alqu¡len C0-C4-O-alquilo C0-C " incluyen cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C14, heteroarilo de 5-10 miembros y aril C6-d4-0-alqu¡lo C0-C4, respectivamente. La terminología "dialquilamino d-d" se refiere a un grupo dialquilamino en el que cada grupo alquilo es independientemente un grupo alquilo CrC4. La presente invención también se refiere a: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o dolencia que puede tratarse mediante la antagonización de los receptores 3 de la histamina, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I, tal como se describió anteriormente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; un método para tratar un trastorno o. dolencia que puede tratarse mediante la antagonización de los receptores 3 de la histamina, comprendiendo el método administrar, a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente; y una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o dolencia seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, trastornos del ánimo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de la atención (ADD), trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper e hipomotilidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I, tal como se describió precedentemente, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o dolencia seleccionado del grupo que consiste en los trastornos o dolencias mencionados en el párrafo precedente, comprendiendo el método administrar, a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente. Los antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3) de la invención son útiles para tratar, en particular, ADD, ADHD, obesidad, trastornos de ansiedad y enfermedades respiratorias. Las enfermedades respiratorias que se pueden tratar mediante la presente invención incluyen síndrome disneico del adulto, síndrome disneico agudo, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.

La composición farmacéutica y el método de esta invención se pueden usar también para prevenir una recaída en un trastorno o dolencia descritos en los párrafos anteriores. La prevención de dicha recaída se logra mediante la administración, a un mamífero que necesita dicha prevención, de un compuesto de fórmula I tal como se describió previamente. Los compuestos descritos pueden también utilizarse como parte de una terapia de combinación, que incluye su administración como entidades separadas o combinados en un solo sistema de administración, en el que se emplea una dosis eficaz de un compuesto de fórmula general I antagonista del H3 de la histamina y una dosis eficaz de un antagonista del H1 de la histamina, tal como cetirizina (Zyrtec para el tratamiento de rinitis alérgica, congestión nasal y congestión alérgica. Los compuestos descritos se pueden usar también como parte de una politerapia, que incluye su administración como entidades separadas o asociados en un único sistema de administración, en la que se emplea una dosis eficaz de un compuesto antagonista del H3 de la histamina de fórmula general I y una dosis eficaz de un bloqueante de la recaptación de neurotransmisores. Los ejemplos de bloqueantes de la receptación de neurotransmisores incluirán los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI), tales como sertralina (ZoloftQfluoxetina (ProzacQy paroxetina (PaxilQo inhibidores no selectivos de recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina para tratar la depresión y los trastornos del ánimo.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer centros ópticos y, por lo tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha representado anteriormente, incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros de los compuestos representados en la fórmula estructural I, así como los racémicos y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su producto intermedio.

La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los detallados en la fórmula I excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 1ßO, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del ámbito de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o de substrato en tejido. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de la presente invención y sus profármacos pueden en general prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que se dan más adelante, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. "Receptores 3 de la histamina (H3) antagonizantes", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a que actúan como antagonistas del receptor 3 de la histamina. Una "forma de dosificación unitaria", tal como se emplea en el presente documento, es cualquier forma que contiene una dosis unitaria del compuesto de fórmula I. Una forma de dosificación unitaria puede estar, por ejemplo, en forma de comprimido o cápsula. La forma de dosificación unitaria puede estar también en forma líquida, como una disolución o suspensión. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una manera tradicional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, sublingual, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o bien en una forma adecuada de administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas puede tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de unión (p. ej., almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (p. ej., lauriisulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar a través de métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico). Para administración sublingual, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera tradicional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para adminsitración parenteral por inyeccción, que incluye usar técnicas de cateterismo tradicionales o infusión intravenosa. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con una bomba que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada de polvo tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas (p. ej., depresión) es 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podria administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas (p. ej., trastorno de déficit de atención con hiperactividad) se disponen preferiblemente, en promedio para seres humanos, de modo tal que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contiene 20 Dg a 1000 Dg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con aerosol estará dentro del intervalo de 100 Dg a 100 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso de un compuesto activo de la presente invención con un antagonista del H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las dolencias anteriormente mencionadas, se ha de observar que estos compuestos se pueden administrar bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o en varias dosis. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se puede combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada empleando diversos agentes de los comúnmente empleados para dichos propósitos. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada, y el antagonista del H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, está presente en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de la presente invención y un antagonista del H1 de la histamina) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas se encuentra entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas está entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg del antagonista del H1 de la histamina por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una relación de dosis preferida de cetirizina a un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas es entre aproximadamente 0,00005 y aproximadamente 20.000, preferiblemente entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2.000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contiene entre aproximadamente 0,01 Dg y aproximadamente 100 mg del compuesto activo de la presente invención, preferiblemente entre aproximadamente 1 Dg y aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contiene entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 2000 mg de un antagonista del H1 de la hístamina, preferiblemente cetirizina, preferiblemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg de cetirizina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Como se indicó previamente, un antagonista del H1 de la hístamina, preferiblemente cetirizina, en combinación con los compuestos de fórmula I, se adaptan fácilmente al uso terapéutico como agentes antialérgicos. En general, estas composiciones antialérgicas que contienen un antagonista del H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, y un compuesto de fórmula I, normalmente se administran en dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día del antagonista del H1 de la histamina, preferiblemente cetirizina, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de cetirizina; con aproximadamente de 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque algunas variaciones se producirán necesariamente dependiendo de las dolencias del individuo que se está tratando y de la ruta particular de administración elegida. En relación con el uso de un compuesto activo de la presente invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de individuos que poseen cualquiera de las dolencias anteriormente mencionadas, se debe destacar que estos compuestos se pueden administrar bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y que dicha administración se puede llevar a cabo tanto en dosis únicas como en varías dosis. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una gran variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se puede combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma adecuada empleando diversos agentes de los comúnmente empleados para dichos propósitos. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada, y un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de la presente invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto promedio, para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas, se encuentra entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 2000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, en la formulación combinada para administración oral, parenteral o bucal, al ser humano adulto promedio para tratar las afecciones anteriormente mencionadas es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una relación de dosis preferida de sertralina a un compuesto activo de la presente invención en la formulación de combinación para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas está entre aproximadamente 0,00005 y aproximadamente 20.000, preferiblemente entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2.000. Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las dolencias anteriormente mencionadas en el humano adulto promedio preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga entre aproximadamente 0,01 Dg y aproximadamente 100 mg del compuesto activo de la presente invención, preferiblemente entre aproximadamente 1 Dg y aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosoles para tratar las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto promedio preferiblemente se disponen para que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de setralina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, combinado con compuestos de fórmula -I, se adaptan fácilmente para uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente setralina, y un compuesto de fórmula I, se administran normalmente en dosificaciones que están en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de la recaptación de 5- HT, preferiblemente setralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de setralina; con aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque algunas variaciones se producirán necesariamente dependiendo de las dolencias del individuo que se está tratando y de la ruta particular de administración elegida. Los trastornos de ansiedad incluyen, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia, PTSD, y trastorno de ansiedad social. Los trastornos del ánimo incluyen, por ejemplo, ánimo deprimido, ánimo deprimido y ansiedad mezclados, alteración de la conducta, y alteración de la conducta y ánimo deprimido mezclados. Los trastornos de ajuste de la atención incluyen, por ejemplo, además de ADHD, trastornos de déficit de la atención u otros trastornos cognitivos debidos a condiciones médicas generales. Los trastornos psícóticos incluyen, por ejemplo, trastornos psicoafectivos y esquizofrenia; los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, narcolepsia y enuresis. Ejemplos de los trastornos o dolencias que se pueden tratar mediante el compuesto, composición y método de esta invención son también los siguientes: depresión, incluyendo, por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión postinfarto de miocardio, depresión en pacientes con el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH), depresión sintomática subsíndrome, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, episodios simples de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, depresión mayor según DSM-IV, depresión mayor resistente a tratamiento, depresión intensa, depresión psicótica, depresión postaccidente cerebrovascular, dolor neuropático, enfermedad maníaco-depresiva que incluye enfermedad maníaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maníaco-depresiva con episodios depresivos, trastorno afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II o depresión mayor con distimia; distimia; fobias, que incluyen, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; trastornos de la alimentación, que incluyen, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias químicas, que incluyen, por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, anfetaminas y otros psicoestimulantes, morfina, heroína, y otros agentes opioides, fenobarbital y otros barbitúricos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas y otras sustancias psicoactivas; enfermedades de Parkinson, que incluyen, por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías; cefalea, que incluye, por ejemplo cefalea asociada con trastornos cardiovasculares; síndrome de abstinencia; trastornos del aprendizaje y mentales asociados con el envejecimiento; apatía; trastorno bipolar; síndrome de fatiga crónica; estrés crónico o agudo; trastorno de la conducta; trastorno ciclotímíco; trastornos somatomorfos, tales como histeria clásica, neurosis histérica, trastorno del dolor, hipocondría, trastorno corporal dismórfico, trastorno sin diferenciar, y NOS somatomorfo; incontinencia; trastornos de inhalación; trastornos por alcoholismo agudo; manía; trastorno negativista desafiante; neuropatía periférica; trastorno de estrés post-traumático; trastorno disfórico luteínico tardío; trastornos específicos del desarrollo; Síndrome de "ineficacia" de los SSRI, o la imposibilidad de un paciente de mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria; y trastornos de tic que incluyen la enfermedad de Tourette. Como un ejemplo, el mamífero que necesita el tratamiento o la prevención puede ser un ser humano. Como otro ejemplo, el mamífero que necesita el tratamiento o la prevención puede ser un mamífero distinto del ser humano. Un compuesto de fórmula I, que es básico por naturaleza, es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido se preparan fácilmente tratando los compuestos base con una cantidad prácticamente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto activo utilizado para formular la composición farmacéutica de la presente invención, que es básico por naturaleza, son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de las sales incluyen sales de acetato, benzoato, beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butino-1 ,4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, difosfato de hidrógeno, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexino-1 ,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monofosfato hidrogenado, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2 -sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato, propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilenosulfonato, fosfato ácido, citrato ácido, bitartrato, succinato, gluconato, sacarato, nitrato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 , 1 '-metilen-bis-(2-hídroxi-3-naftoato)]. Las formas de realización preferidas de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I en los que (A) R1 y R2junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidina; o (B) R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina; o (C) R1 y R2 son cada uno de ellos, independientemente, un grupo metilo. La forma de realización más preferida de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I en los que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidina, R3, R4 y R5 son hidrógeno, R6 es fenilo, k=0, m=3 y n=1. Las formas de realización preferidas de la presente invención también incluyen cualquier combinación de las formas de realización anteriormente mencionadas (A)-(C). Los compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son los siguientes: 3-(3,4-diclorobencil)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-(4-clorobencil)-6-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 3-(4-metoxibencil)-6-(3-tiomorfolin-4-ilpropoxímetil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]-hexano; N-isopropil-N-metil-[3-(3-p¡ridin-2-ilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-propil]-amina; [2-(3-pirimidin-2-ilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-etil]-diciclopropil-amina; {6-[2-(2,4-dimetilazetidin-1-il)-etoximetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-piridin-4-ilmetanona; Metil-(3-trifluorometilfenil)-amida del " ácido 6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; 1 ,5-dimetil-3-fenetil-6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabíciclo[3.1.0]hexano; [2-(3-bencenosulfonil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-etil]-dietilamina; {2-[3-(1H-indol-6-sulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi]-etíl)-dimetil-amina; [6-(2-dimetilamino-etoximetil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil-metanona; Fenil-amida del ácido 6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; p-tolilamida del ácido 6-(3-pirrolidin-1-ílpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; 1-{4-[2-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ílmetoxi)-etil]-piperazin-1-il}-etanona; 3-bencil-6-[2-(4-metanosulfínil-piperazin-1 -il)-etoximetilj-3-azabicíclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-{2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1 -il]-etoximetil}-3-azabiciclo-[3.1.Ojhexano; 3-bencil-6-{2-[4-(4-clorobenzenosulfonil)-píperazin-1-íl]-etoximetil}-3-aza-biciclo[3.1. Ojhexano; 3-bencil-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-etoximetil}-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-[2-(4-pirid¡n-2-ilpiperaz¡n-1-il)-etoximetil]-3-azab¡c¡clo[3.1. Ojhexano; 3-(2-metilbencil)-6-[2-(4-p¡rimidip-2-ilpiperazin-1 -il)-etoximetil]-3-azabiciclo-[3.1.Ojhexano; 6-[2-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-etoximetil]-3-(2-metoxibencil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano; {2-[3-(1-feniletil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi]-etil}-dimetílamina; 3-bencil-6-[3-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-propoximetil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-(1-metil-2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; [6-(2-pirrolidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabicíclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil-metanona; [6-(2-dimetilamino-etoximetíl)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hex-3-il]-(6-fluoronaftalen-2-¡l)-metanona; [6-(2-dimetilamino-propoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡l]-naftalen-2-il-metanona; [6-(2-dimetilamino-propoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-qu¡nolin-3-il-metanona; [6-(2-pirrolidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-quinolin-3-il-metanona; 3-bencil-6-(4-piperidin-1 -ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (4-metoxifenil)-[6-(4-piperidin-1 -ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona; 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-(4-pirrolidin-1 -ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencenosulfonil-1,5-dimetil-6-(4-pirrolidin-1-ilbutoximetil)-3-azabíciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-(4-piperidin-1 -ilciclohexiloximetil)-3-azabic¡clo[3.1.Ojhexano; [3-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-ciclopentil]-dimetilamina; 3-bencil-6-(3-morfolin-4-ilciclobutoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-(4-clorobencil)-6-(2-pirrolidin-1-ilciclopropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-bencil-6-(3-pirrolidin-1-ilbicíclo[3.2.1]oct-8-iloximet¡l)-3-azabic¡clo[3.1.0]-hexano; y [5-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-octahidro-pentalen-2-il]-dimetil-amina. Los ejemplos más preferidos de los compuestos según la invención incluyen: (1 S,5R,6R)-3-bencil-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-1-{4-[6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-etanona; (1 S,5R,6R)-3-naftalen-2-ilmetil-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 S,5R,6R)-6-(3-piperid¡n-1-ilpropoximetil)-3-piridin-3-ilmetil-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-metoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-metilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(3-fluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-ilmetilj-fenol; 4-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabicíclo[3.1.0]hex-3-ilmet¡l]-fenol; 4-[(1 S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabíciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzonitrilo; (1S,5R,6R)-3-(3-fenoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(3-benciloxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-butoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-b¡fenil-4-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoxímetil)-3-(3-tr¡fluorometilbencil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-bromobencil)-6-(3-piperíd¡n-1-ilpropoximetil)-3-azab¡ciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-isopropilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(3-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-etoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-terc-butilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzonitrilo; (1S,5R,6R)-3-(3,5-diclorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-benzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometilbencil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-fenoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoxímet¡l)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(2,6-difluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-metilsulfanilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(3,5-difluorobencil)-6-[(3-piperid¡n-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-6-(3-piperidín-1-¡lpropox¡metil)-3-(4-propoxibencil)-3-azab¡ciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-terc-butoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 5-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperid¡n-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡lmetil]-benceno-1,3-diol; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometoxibencil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(3-etoxi-4-metoxíbencil)-6-[(3-piperid¡n-1-ilpropil)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometilsulfanilbencil)-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-etilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-isopropoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(3,5-d¡metilbencil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(2'-metilbifenil-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexano; 2-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetíl)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenoxi}-etanol; (1 R,5S,6R)-3-(4-isobut¡lbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoxímet¡l)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencil]-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,2-dimet¡lcroman-6-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; ?/-{4-[(1 R,5S,6R)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-acetamida; 6-[(1R,5S,6R)-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-quinoxalina; 1-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperídin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-imidazolidin-2-ona; (1R,5S,6R)-3-(4-bencíloxibencil)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-pent¡lox¡bencil)-6-(3-p¡perídin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-píperidin-1-ilpropoximetil)-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-(metíl-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximet¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- fenil}-amino)-propionitrilo; 5-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1H-indol; (1R,5S,6R)-3-(4'-metoxibifenil-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; 4-metil-7-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-¡lpropoximet¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3,4- dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina; (1R,5S,6R)-3-[3-(c¡clopent-3-en¡loxi)-benc¡l]-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azab¡ciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperid¡n-1-ílpropoximetil)-3-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-bencil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-morfolin-4-ilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-[4-(c¡clopent-3-eniloxi)-bencil]-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-[1 ,2,4Jtriazol-1-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexapo; 2-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetilj-fenoxi}-acetamida; (1 R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-pir¡midin-5-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(3-metoxibencil)-6-(3-piperidín-1-ilpropoximetil)-3-azab¡ciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-(4-piridin-3-ilbencil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperídin-1-ilpropoximetil)-3-[4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-bencil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-ísobutoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoxímet¡l)-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropíl)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0Jhex-3-¡l]-benzo[d]isoxazol; 3-fenetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; y 3-(4-clorobencil)-6-(3-píperid¡n-1 -ílpropoximetil)-3-azabicíclo[3.1.Ojhexano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I según la invención se pueden preparar mediante el procedimiento general que se muestra en los esquemas 1-3.

Esquema 1 Según el esquema 1 , una amina de fórmula general II, en la que el grupo Z es un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente sustituido de fórmula general V: L1-Pm-NR1R2 (V) en el que P, m, R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente que se selecciona de la lista que incluye (si bien no se limita a) Cl, Br, I, mesilato y tosilato, para dar un intermedio de fórmula general lll. La selección del grupo protector (Z) para este proceso estará necesariamente influenciada por la facilidad con la que se puede remover en una etapa subsiguiente, si bien se incluyen grupos que se han usado con efectividad para proteger aminas secundarias, p. ej., bencilo, terc-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y análogos, como describen Theodora Greene y Peter Wuts en "Protecting Groups in Organíc Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., NY, 1991 , pp 309-385. La reacción se lleva a cabo generalmente en condiciones básicas para minimizar la remoción del grupo Z, pudiendo incluirse el uso de una base orgánica, tal como piridina, trietilamina (TEA) o trimetilamina (TMA), o de una base inorgánica, tai como bicarbonato de sodio o de potasio o carbonato de sodio o de potasio, en un disolvente de reacción inerte, tal como THF, DMF, DMA o acetona. Las reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de aproximadamente (-78)°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente seleccionado para la reacción y a presiones de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, efectuándose generalmente en atmósfera inerte de gas nitrógeno o argón a presión atmosférica. La presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio (Kl) puede también aumentar la velocidad de la reacción, especialmente cuando L1 es cloro. El grupo protector Z del intermedio de fórmula lll puede seguidamente removerse para producir el intermedio de fórmula general IV. La referencia de Greene y Wuts es un buen recurso para identificar las condiciones apropiadas para llevar a cabo esta reacción. Están incluidos en este proceso los usos de reactivos tales como ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico diluidos (en un disolvenbte orgánico, como acetato de etilo, dioxano o THF), ácido trifluoroacético, yoduro de trimetilsililo (en cloroformo o acetonitrilo) y otros para la remoción del grupo t-BOC, así como el uso de hídrogenación catalítica, yoduro de trimetilsililo en acetonítrilo, tribromuro de boro en diclorometano y otros reactivos similares para la remoción del grupo protector CBZ. El intermedio de fórmula IV se puede convertir en un compuesto de fórmula general I mediante el uso de uno de los varios procedimientos diferentes existentes, dependiendo de la naturaleza del grupo Qn-Tk-R6. Por ejemplo, por reacción de un aldehido de fórmula general Vil: Rß-Tk.?-CHO (Vil) con el intermedio de fórmula general IV se puede producir el producto de fórmula general I en el que n = 0. Esta transformación se describe generalmente como una aminación reductiva y se puede llevar a cabo bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica de la química. Dicha transformación se puede completar mediante un único proceso combinado (p.ej., véase A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff y K. G. Carson en Tetrahedron Letters. 1990, 39:5595- 5598). En tales conversiones, el compuesto carbonílico de fórmula Vil y la amina intermedia de fórmula IV se combinan en un disolvente de reacción inerte y se tratan con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) o triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3). Los disolventes adecuados incluyen, entre otros, tetrahidrofurano (THF) y 1 ,2-dicloroetano (DCE), pudiendo efectuarse la reaccción con o sin la adición de un ácido orgánico (p. ej., ácido acético). La conversión de compuestos de fórmula IV en compuestos de fórmula I puede completarse también usando dos o más etapas individuales, que implican, p. ej., la formación inicial de un intermedio imina, tal como VIII, seguida por la reducción del doble enlace C=N para generar los compuestos de fórmula general I. En algunos casos, este intermedio se puede aislar y purificar.

Por ejemplo, el intermedio de fórmula IV y el aldehido apropiado de fórmula Vil se pueden combinar en presencia de un agente deshidratante en un disolvente de reacción inerte, como benceno, tolueno, metanol o etanol, y agitar durante el periodo de tiempo prescrito hasta que la reacción se juzga completa (mediante el uso, p. ej., de técnicas como cromatografía en capa fina (ccf), espectrometría de masas (EM) o espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) para monitorizar el progreso de la reacción). Tales agentes deshidratantes pueden incluir, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico (es decir, PTSA), cloruro de titanio(IV) (es decir, TiCI4), isopropóxido de titanio (es decir, Ti(OiPr) ) o tamices moleculares. La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de aproximadamente ODC a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente empleado y a presiones de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas. El intermedio imina VIII así obtenido puede reducirse seguidamente mediante el uso de uno o más agentes reductores en condiciones familiares para los expertos en la técnica, p. ej., gas hidrógeno en presencia de un catalizador, como paladio sobré carbono (Pd/C) o platino sobre carbono (Pt/C), borohidruro de sodio (es decir, NaBH4), (triacetoxi)borohídruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares. El uso de hidrógeno como agente reductor a menudo se efectúa en un disolvente de reacción inerte, tal como metanol, etanol, THF, 1 ,4-dioxano o disolventes similares, a una presión de aproximadamente 1 atmósfera hasta una presión de aproximadamente cinco atmósferas de hidrógeno y típicamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del disolvente empleado. Cuando se usan reactivos del tipo hidruro, la elección del disolvente se puede efectuar entre, aunque sin limitarse a, metanol, etanol, isopropanol, 1 ,4-dioxano, THF y similares. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica y a temperaturas en el intervalo de aproximadamente -40 DC a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente empleado, típicamente a 0-40 DC y más preferiblemente a temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula general I se pueden preparar a partir del intermedio de fórmula IV por un proceso de alquilación, mediante el uso de un reactivo de fórmula general IX: R6-Tk-L3 (IX) en el que R6, T y k son como se ha definido previamente y L3 es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosílato y similares. Las condiciones para efectuar estas reacciones son ampliamente conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica e incluyen combinar los reactivos de fórmulas IV y IX en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base orgánica o inorgánica. Los disolventes típicos para estas redacciones incluyen los comúnmente usados en síntesis orgánica, tales como cloroformo, diclorometano, THF, dioxano, éter dietílico y similares, en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio, hidróxído de sodio o de potasio, hidruro de sodio, trimetilamina (TMA) o trietilamina (TEA). Dichas reacciones se efectúan típicamente a presión atmosférica y a temperaturas en el intervalo de (-80)°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente usado. Los compuestos de fórmula general I, en los que n es 1 y Q es un grupo carbonilo (C=0) o sulfonilo (S02) se pueden preparar por reacción del intermedio de fórmula general IV con un reactivo tal como X; R6-Tk-Q-L4 (X) en el que R6, T y k son como se ha definido previamente y L4 es un grupo saliente, típicamente Cl o Br. Como en el caso de la alquilación del intermedio IV anteriormente descrita, estas reacciones de acilación y sulfonación se pueden efectuar en condiciones similares, es decir, por combinación de IV y X en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y agitación en el intervalo de temperatura de (-80)°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, hasta que la reacción se considera completa. Los compuestos precedentes de fórmula general I en los que n = 1 y Q es un grupo carbonilo pueden convertirse posteriormente en compuestos en los que Q es CH2 a través del uso de agentes reductores selectivos. Tales agentes reductores pueden incluir hidruro de litio y aluminio (LAH) en éter dietílico o en THF, o diborano en THF, en el intervalo de temperatura de (-80)°C a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, hasta que la reacción se considera completa.

Esquema 2 Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula I pueden prepararse también usando condiciones estándar para la formación del enlace éter como etapa final de la secuencia. Así, un compuesto de fórmula general II, en el que Z es un grupo protector como se ha definido previamente, puede desprotegerse (es decir, retirar el grupo Z) como se ha descrito previamente en la conversión de lll a IV, para dar la amina secundaria intermedia de fórmula general XI. Este intermedio se puede hacer reaccionar seguidamente con un aldehido apropiadamente sustituido de fórmula general VII, el agente de alquilación apropiadamente sustituido de fórmula general IX o el carbonil o sulfonil derivado de fórmula general X: en el que Q, T, k, n, L3, L4 y R6 son como se ha definido previamente, para producir un compuesto intermedio de fórmula general XII. Este último compuesto XII se puede convertir a continuación, como se ha descrito anteriormente para la conversión de II en lll, para dar un compuesto de fórmula general I.

En los ejemplos siguientes, se entiende que las abreviaturas usadas tienen el siguiente significado general: bm: multiplete ancho (RMN) bs: singlete ancho (RMN) dd: doblete de dobletes (RMN) d.e.: tierra diatomácea, agente de filtro DMF: dimetilformamida LRMS : espectrometría de masas de baja resolución cale; calculado d; doblete (RMN) EtOAc: acetato de etilo J: constante de acoplamiento (RMN) LAH (por sus siglas en inglés): hidruro de litio y aluminio m: multiplete (en RMN) Min: minuto(s) m/z: relación de masa a carga (en espectrometría de masas) obs.: observado Rf: factor de retención (en cromatografía) Rt: tiempo de retención (en cromatografía) Rt: temperatura ambiente s: singlete (RMN), segundo(s) t: triplete THF: tetrahidrofurano tic: cromatografía en capa fina Los disolventes se adquirieron y se usaron sin purificación. Los rendimientos se calcularon para producto considerado homogéneo mediante cromatografía en capa fina y RMN. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas 60 F 254 de Merck Kieselgel eluyendo con los disolventes indicados, se visualizó con una lámpara de UV de 254 nm y se tiñó con disolución acuosa de KMn04 o con disolución etanólica de ácido 12-molibdofosfórico. La cromatografía en columna de desarrollo rápido se efectuó usando las columnas Biotageóao ISCOÓDpre-rellenas usando el tamaño indicado. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se efectuaron en un Unity 400 ó 500 a 400 MHz ó 500 MHz para 1H, respectivamente, y 100 MHz ó 125 MHz para 13C RMN, respectivamente. Los desplazamientos químicos de protón de los espectros de 1H RMN se indican en partes por millón relativas al singlete del CDCI3 a 7,24 ppm. Los desplazamientos químicos para los espectros de 13C RMN se indican en partes por millón a campo bajo respecto a la línea central del triplete del CDCI3 a 77,0 ppm. Los análisis de espectros de masas se realizaron en un espectrómetro APCI Gilson 215, micromasas ZMD (50% de acetonitrilo / 50% de agua). Las reacciones bajo condiciones de microondas se realizaron usando viales de 2-5 mL con fondo redondo, equipados con tabiques. Los viales que contenían los reactivos se insertaron en la cámara de reacción de un aparato de microondas EMRYSrjCreator (potencia máxima de 300 W) de Personal Chemistry Inc., 25 Birch St., Bldg C, Suite 304, Milford, MA 01757 y se calentaron a la temperatura adecuada durante el período de tiempo prescrito. La HPLC se realizó según los métodos siguientes: Método A: Condiciones preparativas (muestreador Waters 600 y Waters 2767); Columna: columna de acero Waters Symmetry C18, 5 µm, 30 x 150 mm, n° de pieza WAT248000, n° de serie M12921A01 ; disolvente A - ácido trifluoroacético/agua al 0,1%; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 850 DL; tiempo 0,0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 2,0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 12,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 15,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 15,1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 20,0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; Condiciones del espectro de masas (micromasas ZO); capilar (kV): 3,0; cono (V): 20 extractor (V): 3.0; lentes de RF (V): 0,5; Temp. fuente (CC): 120; Temp. de desolvatación (°C): 360 flujo de gas de desolvatacíón (Uh): 450; flujo de gas en el cono (L/h): 150; resolución LM: 15 resolución HM: 15; energía del ¡ón: 0,2; multiplicador: 550. Divisor; preciso para empaquetados de LC, 1/10.000; ajustes de la válvula de aguja Upchurch: 14; bomba de la estructura (Waters 515) flujo (ml/min.): 1. Ajustes de la PDA (Waters 996); longitud de onda inicial/final (nm): 200/600; resolución: 1 ,2; relación de muestra: 1 ; canales: TIC, 254 nm y 220 nm. Método B: Condiciones preparativas (muestreador Waters 600 y Waters 2767); Columna: columna de acero Waters Xterra PrepMS C18, 5 µm, 30 x 150 mm, n° de pieza 186001120, n° de serie T22881T 09; disolvente A - ácido trifluoroacétíco/agua al 0,1%; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 1050 DL; tiempo 0,0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 2,0, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 12,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 14,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 14,1 , 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; tiempo 19,1, 100% de disolvente A, 0% de disolvente B, flujo 20; Condiciones del espectro de masas (micromasas ZO); capilar (kV): 3,0; cono (V): 20 extractor (V): 3,0; lentes de RF (V): 0,5; Temp. fuente (°C): 120; Temp. de desolvatación (°C): 360 flujo de gas de desolvatación (L/h): 450; flujo de gas en el cono (L/h): 150; resolución LM: 15 resolución HM: 15; energía del ion: 0,2; multiplicador: 550. Divisor; preciso para empaquetados de LC, 1/10.000; ajustes de la válvula de aguja Upchurch: 14; bomba de la estructura (Waters 515) flujo (ml/min.): 1. Ajustes de la PDA (Waters 996); longitud de onda inicial/final (nm): 200/600; resolución: 1 ,2; relación de muestra: 1 ; canales: TIC, 254 nm y 220 nm. Método C: Condiciones preparativas (muestreador Waters 600 y Waters 2767); Columna: columna de acero Waters Symmetry C18, 5 µm, 30 x 150 mm, n° de pieza WAT248000, n° de serie M12921A01 ; disolvente A - ácido trifluoroacético/agua al 0,1%; disolvente B - acetonitrilo; volumen de inyección: 850 DL; tiempo 0,0, 90% de disolvente A, 10% de disolvente B, flujo 20; tiempo 10,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; tiempo 12,0, 0% de disolvente A, 100% de disolvente B, flujo 20; Condiciones del espectro de masas (micromasas ZO); capilar (kV): 3,0; cono (V): 20 extractor (V): 3.0; lentes de RF (V): 0.5; Temp. fuente (°C): 120; Temp. de desolvatación (°C): 360 flujo de gas de desolvatación (Uh): 450; flujo de gas en el cono (Uh): 150; resolución LM: 15 resolución HM: 15; energía del ion: 0,2; multiplicador: 550. Divisor; preciso para empaquetados de LC, 1/10.000; ajustes de la válvula de aguja Upchurch: 14; bomba de la estructura (Waters 515) flujo (ml/min.): 1. Ajustes de la PDA (Waters 996); longitud de onda inicial/final (nm): 200/600; resolución: 1 ,2; relación de muestra: 1; canales: TIC, 254 nm y 220 nm. Los siguientes intermedios se pueden preparar mediante los procedimientos anteriormente descritos: Producto intermedio 1 : Terc-butil éster del ácido (1S.5R.6R)-6-hidroximetil-3-azabiciclof3.1.01hexano-3-carboxílico. (1S,5R,6R)-(3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol (1 ,75 mg, 1 ,55 mmol), preparado según el procedimiento de K. Brighty y M. Castaldi (Svnlett. 1996, 11:1097-1099), se disolvió en 3 mL de diclorometano y se trató con trietilamína (0,43 mL), obteniéndose como resultado una disolución transparente. A continuación, esta disolución se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (507 mg., 2,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se lavó con disolución saturada de NaHC03 y NaCI acuoso saturado y se secó con Na2S04, concentrándose seguidamente a vacío para dar un jarabe marrón claro, 290 mg. Espectro de masas (m/z) calculado para d?H19N03: 213,27; observado 214 (M+, 12 %), 199 (100 %). Producto intermedio 2: H'ÍT o' o Terc-butil éster del ácido p S.5R.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano-3-carboxílico. Se trató terc-butil éster del ácido (1S,5R,6R)-6-hidroximetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (0,290 mg, 1 ,36 mmol) en 10 mL de THF con 0,95 mL de disolución de terc-butóxido de potasio 1 M y se calentó a 50°C durante 45 min. Se añadió N-(3-cloropropil)-piperidina (243 mg, 0,95 mmol de base libre) y se continuó la agitación durante toda la noche a una temperatura de 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío, se diluyó el residuo con EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó adicionalmente con NaCI acuoso saturado y se secó con Na2S04. La eliminación a vacío del disolvente dio lugar a un jarabe de color canela que se cromatografió usando un sistema en gradiente de CH30H:CH2CI2 al 5% a NH4OH al 0,5% en CH30H:CH2CI2 al 5% en una columna Biotagé de gel de sílice, para dar lugar a un jarabe transparente, 400 mg. Espectro de masas (m/z) calculado para C19H34N203: 338,42; observado 339 (M+1, 100%). Producto intermedio 3: (1S.5R.6R)-3-bencil-6-(3-pi?eridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. De la misma manera descrita para el Intermedio 2, se trató (1S,5R,6R)-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol (1,91 g, 6,3 mmol, preparado según el método de Brighty) en 25 mL de THF con 6,93 mL de terc-butóxido de potasio y seguidamente con N-(3-cloropropil)-piperidina (1 ,12 g, 6,93 mmol), para dar 723 mg del producto deseado como un jarabe dorado después de purificación cromatográfica. Espectro de masas (m/z) calculado para C21H32N20: 328,41 ; observado 329 (M+1 , 100%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) Q1 ,26 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1 ,52-1 ,60 (m, 5H), 1 ,69-1 ,80 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,21-7,29 (m, 5H). Producto intermedio 4: (1S.5R.6R)-6-(3-Piperidin-1-¡lpropoximetin-3-azabiciclol3.1.01hexano. Se trató terc-butil éster del ácido (1S,5R,6R)-6-(3-piperidín-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0Jhexano-3-carboxílico (400 mg, Intermedio 2) en 15 mL de CH3OH con 1 mL de HCl 4N en dioxano y se agitó durante 18 h a una temperatura de 50°C. A continuación, se concentró a vacío la disolución transparente, se disolvió en agua y se lavó con CH2CI2. Seguidamente, se ajustó el pH de la capa acuosa a 14 con NaOH 2N y se extrajo con CH2CI2. Esta capa orgánica se lavó a continuación con NaCI acuoso saturado y se secó con Na2S04, concentrándose seguidamente a vacio para dar 220 mg de un aceite transparente. Espectro de masas (m/z) calculado para C1 H26N20: 238,37; observado 239 (M+1 , 100%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) p?,82 (m, 1H), 1,30 (s, 2H), 1,41 (bs, 2H), 1,57 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 2,34-2,42 (m, 6H), 2,82 (d, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,43 (d, 2H). Alternativamente, este producto intermedio se preparó por hidrogenación de (1S,5R,6R)-3- bencil-6-(3-piperidin-1-il-propoximetíl)-3-aza-biciclo[3.1. Ojhexano (400 mg, intermedio 3) con 75 mg de hidróxido de paladio en 20 mL de CH3OH, en un aparato agitador Parr a 45 psi durante 3 h a temperatura ambiente. Los compuestos siguientes se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen a continuación: Eiemplo 1 - Procedimiento qeneral A: pS.5R.6R)-3-(4-Metanosulfonilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0l-hexano. Se trató (1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano (110 mg, 0,46 mmol, intermedio 4) en 3 mL de ácido acético con 4-(metanosulfonil)-benzaldehído (255 mg, 1,38 mmol) y se agitó a temperatura ambienta durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg, 1,84 mmol) gradualmente en porciones durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluyó la mezcla con NaHC03 acuoso diluido y se extrajo con EtOAc, lavándose la capa orgánica con NaCI acuoso saturado y secándose con Na2C03. La eliminación a vacío del disolvente dio lugar a un aceite crudo, que después de cromatografía en gel de sílice originó 33 mg de un aceite amarillo pálido. Dicho aceite se convirtió en la sal de dihidrocloruro disolviéndolo en el volumen mínimo de EtOAc y tratándolo con HCl 1M en éter dietílico (Aldrich Chemical Co.). Espectro de masas (m/z) calculado para C22H3 N303S: 406,59; observado 407,2 (M+1, 100%), 408,3 (35%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) Q1.27 (m, 2H), 1 ,44 (bs, 2H), 1 ,49 (m, 1H), 1,64 (bs. 4H), 1 ,82 (bs, 2H), 2,34 (d, 2H), 2,46 (bs, 6H), 2,96 (d, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,82 (m, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon también usando el procedimiento general A, como se describió para el Ejemplo 1 : Eiemplo 2 (1S.5R.6R)-1-f4-f6-(3-Piperid¡n-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclol3.1.01hex-3-ilmetill-fen¡l)-etanona. Espectro de masas (m/z) calculado para 02^^20^ 370,53; observado 371 ,2 (M+1 , 100%), 372 (45%), 373 (27%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) 01 ,25 (m, 2H), 1 ,49 (bs, 2H), 1 ,53 (m, 1H), 1 ,63 (bs, 4H), 1 ,82 (bs, 2H), 2,32 (dd, 2H), 2,42 (bs, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,85 (dd, 2H). Eiemplo 3 (1S.5R.6R 3-Fenetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0l-hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H34N20: 342,53; observado 343,2 (M+1 , 100%), 344 (22%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) 01,24 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1 ,55 (bs, 5H), 1 ,63 (bs, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 2,33 (m, 8H), 2,63 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,21 (bs, 2H), 3,43 (bs, 2H), 7,15-7,26 (bm, 5H). Ejemplo 4 P H.„ V „ (1S.5R,6R)-3-(4-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H31CIN20: 362,94; observado 363,2 (M+1, 100%). RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) 0 1.23 (m, 2H), 1,47 (m, 1 H), 1,57 (bs, 1H), 1 ,92 (bm, 5H), 2,06 (bm, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,87 (bm, 6H), 2,93 (d, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 4H). Ejemplo 5 (1S.5R.6R)-3-(4-Fluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H31FN20: 346,49; observado 347,2 (M+1 , 100%). RMN-H1 (CDCIs, 400 MHz) 0 1 -23 (m, 2H), 1 ,45-1 ,50 (m, 2H), 1 ,74 (bm, 5H), 1 ,91 (bm, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,61 (bm, 6H), 2,92 (d, 2H), 3,21 (d, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,17- 7,21 (m, 2H).

Eiemplo 6 (1S.5R,6R)-3-naftalen-2-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H34N20: 378,56; observado 379,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 7 (1S.5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-p¡r¡din-3-ilmetil-3-azabiciclol3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2oH3?N30: 329,48; observado 330,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 8 pS.5R,6R)-3-(4-metoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22HMN202: 358,52; observado 359,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 9 (1S.5R,6R)-3-(4-metilbencil)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0ihexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C-22H3 N20: 342,52; observado 343,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 10 MS.5R.6R)-3-(3-fluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C21H31FN20: 346,49; observado 347,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 11 3-r(1S,5R.6R)-6-(3-piperidin-1-¡lpropoximetil)-3-azabiciclol3.1.01hex-3-ilmetin-fenol; Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H32N202: 344,50; observado 345,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 12 4-1(1 S,5R.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hex-3-ilmetin-fenol: Espectro de masas (m/z) calculado para C21H32N2?2: 344,50; observado 345,2 (M+1, 100%).

Eiemplo 13 4-1(1 S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hex-3-ilmet¡ll-benzonitrilo. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31N30: 353,51 ; observado 354,2 (M+1, 100%). Ejemplo 14 (1S,5R.6R)-3-(3-fenoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.0Jhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C27H36N202: 420,59; observado 421,2 (M+1, 100%). Eiemplo 15 (1S.5R.6R)-3-(3-benciloxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C28H38N202: 434,62; observado 435,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 16 (1S,5R.6R)-3-(4-butoxibencil)-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H 0N2O2: 400,60; observado 401 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 17 (1S,5R,6R)-3-bifen¡l-4-ilmetil-6-(3-?¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C27H36N20: 404,59; observado 405,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 18 (1S,5R.6R)-3-benzoM .31dioxol-5-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H32N203: 372,51; observado 373,2 (M+1 , 100%). Ejemplo 19 (1S.5R.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(3-trifluorometilbencil)-3-azabicicloí3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31F3N20: 396,49; observado 397,2 (M+1, 100%).

Eiemplo 20 (1S,5R.6R)-3-(4-bromobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metil)-3-azab¡ciclol3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H3?BrN20: 407,39; observado 408,2 (M+1, 100%). Ejemplo 21 (1S,5R,6R)-3-(4-isopropilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclol3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38N20: 370,58; observado 371 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 22 (1S,5R.6R)-3-(3-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabicicloí3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C21H31CIN20: 362,94; observado 363,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 23 (1S.5R.6R)-3-(2.3-dihidro-benzop ,41dioxin-6-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximet¡l)-3-azabiciclol3.1.0|hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H34N203: 386,53; observado 387,2 (M+1, 100%). Eiemplo 24 (1S.5R.6R)-3-(4-etoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H36N202: 372,55; observado 373,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 25 (1S.5R.6R)-3-(4-terc-butilbencil)-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azab¡ciclor3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H4oN20: 384,60; observado 385,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 26 3-1(1 S.5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hex-3-ilmetil1-benzonitrilo. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31N30: 353,51 ; observado 354,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 27 (1S.5R,6R)-3-(3,5-diclorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C21H30Cl2N2O: 397,39; observado 398,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 28 (1S.5R,6R)-3-benzop .31dioxol-4-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H32N203: 372,51 ; observado 373,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 29 (1S,5R.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometilbencil)-3-azabiciclol3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31F3N20: 396,49; observado 397,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 30 (1S.5R.6R)-3-(4-fenoxibenc¡l)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C27H36N202: 420,59; observado 421 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 31 (1S,5R,6R)-3-(2,6-difluorobencip-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C21H30F2N2O: 364,48; observado 365,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 32 (1S,5R.6R)-3-(4-metilsulfanilbenc¡l)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H34N OS: 374,59; observado 375,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 33 (1R.5S.6R)-3-(3,5-d¡fluorobencil)-6-r(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil1-3-azabiciclor3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H30F2N2O: 364,48; observado 365,2 (M+1, 100%). Eiemplo 34 (1R,5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-propoxibencil)-3-azabiciclof3.1.01hexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38N202: 386,58; observado 387,2 (M+1 , 100%). Ejemplo 35 (1R.5S.6R)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-6-f(3-piperidin-1-ilpropipoximetilJ-3-azabiciclo|3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H30F4N2O: 414,48; observado 415,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 36 (1R,5S,6R)-3-(4-terc-butoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H4oN202: 400,60; observado 401 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 37 5-1(1 R,5S.6R)-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilmetil1-benceno-1.3-diol. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H32N203: 360,49; observado 361 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 38 (1R.5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometoxibencil)-3-azabiciclor3.1. Olhexano.

Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31F3N202: 412,49; observado 413,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 39 (1R,5S.6R)-3-(3-etoxi-4-metoxibencil)-6-í(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil1-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38N203: 402,58; observado 403,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 40 (1R.5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metil)-3-(4-trifluorometilsulfanilbencil)-3- azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H31F3N20S: 428,56; observado 429,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 41 (1R.5S,6R)-3-(4-etilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclol3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H36N20: 356,55; observado 357,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 42 (1 R.5S,6R)-3-(4-isopropoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H38N202: 386,58; observado 387,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 43 (1 R,5S.6R)-3-(3.5-dimetilbencil)-6-f(3-piperidin-1-ilpropil)oximetilJ-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H36N20: 356,55; observado 357,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 44 (1R.5S,6R)-3-(2'-metilbifenil-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C28H38N20: 418,62; observado 419,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 45 2-(4-f(1 R,5S.6R)-6-(3-piperid¡n-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilmetin-fenoxi)-etanol. Espectro de masas (m/z) calculado para C2_.H3.N2O3: 388,55; observado 389,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 46 ( 1 R.5S.6R)-3-(4-isobutilbencil)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H40N2O: 384,60; observado 385,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 47 (1 R,5S,6R)-3-r4-(4-fluorofenoxi)-bencill-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1. Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C27H35FN2?2: 438,58; observado 439,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 48 (1R.5S.6R)-3-(2.2-dimetilcroman-6-ilmetil)-6-f(3-piperidin-1-ilpropil)oximetill-3-azabiciclof3.1.OJhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C26H oN202: 412,61 ; observado 413,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 49 ?/-(4-f(1R,5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilmet¡ll-fenil)-acetamida. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H35N3?2: 385,55; observado 386,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 50 6-1(1 R,5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhex-3-ilmetill-quinoxalina. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H32N40: 380,53; observado 381,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 51 1 -(4-1(1 R.5S.6R)-6-(3-pi?eridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhex-3-ilmetill-fenil)-imidazolidin-2-ona. Espectro de masas (m/z) calculado para C2 H36N4?2: 412,57; observado 413,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 52 ( 1 R, 5S.6R)-3-(4-benciloxibencil)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C28H38N202: 434,62; observado 435,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 53 (1R.5S.6R)-3-(4-pentiloxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C^K^O?: 414,63; observado 415,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 54 (1 R.5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-f4-(1H-tetrazol-5-il)-bencill-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H32N60: 396,54; observado 397,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 55 3-(metil-(4-f(1 R.5S.6R)-6-(3-piperidin-1-¡lpropoximetil)-3-azabicicloí3.1.0lhex-3-ilmetill-fenil)-amino)-propionitrilo. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H38N 0: 410,60; observado 411,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 56 5-1(1 R.5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilmetin-1H-indol. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H33N30: 367,53; observado 368,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 57 (1R.5S.6R)-3-(4'-metoxib¡fenil-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C28H38N2?2: 434,62; observado 435,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 58 4-metil-7-r(1R,5S.6R)-6-(3-pi?eridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.0lhex-3-ilmetill-3.4-dihidro-2H- benzoM ,4loxazina. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H37N302: 399,58; observado 400,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 59 ( 1 R.5S.6R)-3-f3-(ciclopent-3-eniloxi)-bencil1-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3- azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C26H38N202: 410,60; observado 411 ,2 (M+1 , 100%).

Eiemplo 60 (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-r3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-bencill-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H32F N202: 444,51 ; observado 445,2 (M+1 , 100%). Ejemplo 61 (1R.5S.6R)-3-(4-morfolin-4-ilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1. Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H39N302: 413,60; observado 414,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 62 (1R,5S,6R)-3-f4-(ciclopent-3-eniloxi)-bencin-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C26H38N2O2: 410,60; observado 411 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 63 (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metin-3-(4-p.2.4ltriazol-1-ilbencil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano.

Espectro de masas (m/z) calculado para C23H33N50: 395,55; observado 396,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 64 2-(4-r(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.0lhex-3-ilmetilJ-fenoxi)-acetam¡da. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H35N303: 401 ,55; observado 402,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 65 (1R,5S.6R)-6-(3-pÍperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-pirimidin-5-ilbencil)-3-azabiciclor3.1. Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H3 N40: 406,57; observado 407,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 66 (1 R.5S.6R)-3-(3-metoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano.

Espectro de masas (m/z) calculado para C22H3 N202: 358,52; observado 359,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 67 (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-p¡r¡din-3-ilbencil)-3-azabicicloí3.1. Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C26H35N30: 405,58; observado 406,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 68 (1 R,5S,6R)-3-(2,2-difluorobenzo[1 ,31dioxol-5-ilmetil)-6-r(3-p¡peridin-1-ilpropil)oximetil1-3-azabiciclo|3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H30F2N2O3: 408,49; observado 409,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 69 (1R.5S.6R)-6-(3-piperidin-1-¡lpropoximetil)-3-r4-(1.1.2.2-tetrafluoroetoxi)-bencill-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H32F4N202: 444,51 ; observado 445,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 70 (1R.5S.6R)-3-(4-isobutoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabicicloí3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C25H40N2O2: 400,60; observado 401 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 71 (1R,5S.6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-3-azabiciclof3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C24H34N40: 394,56; observado 395,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 72 (1 R,5S,6R)-3-(2-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H31CIN20: 362,94; observado 363,2 (M+1 , 100%).

Eiemplo 73 (1 R.5S.6R)-3-(2.2-difluorobenzop .3ldioxol-4-ilmetil)-6-f(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil1-3-azabiciclo|3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C22H3oF2N203: 408,49; observado 409,2 (M+1 , 100%). Ejemplo 74 (1R.5S.6R)-3-(2.3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo|3.1.Olhexano. Espectro de masas (m/z) calculado para C23H34N202: 370,53; observado 371 ,2 (M+1 , 100%). Eiemplo 75 3-1(1 S.5R,6R)-6-(3-piper¡din-1-¡lpropoximetil)-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ill-benzofo1isoxazol. Espectro de masas (m/z) calculado para C2?H29N302: 355,48; observado 356,2 (M+1 , 100%).

DETERMINACIÓN DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se puede determinar la afinidad in vitro de los compuestos de la presente invención hacia los receptores H3 de la histamína humana o de rata según el procedimiento siguiente. El lóbulo cerebral frontal de rata congelado o lóbulo frontal cerebral humano congelado postmortem se homogeneiza en 20 volúmenes de Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (a pH 7,4 a 40C). Se centrifuga entonces el homogeneizado a 45.000 G durante 10 minutos. El sobrenadante se decanta y el sedimento de membranas se resuspende por Polytron en Tris HCl 50 mM frío que contiene MgCI2 2 mM (a pH 7,4 a 4 grados C) y se centrifuga nuevamente. El sedimento final se resuspende en Tris HCl 50 mM que contiene MgCI2 2 mM (a pH 7,4 a 25 grados C) a una concentración de 12 mg/mL. Las diluciones de los compuestos se realizan en DMSO/tampón Tris 50 mM al 10% (pH 7,4) (a 10 veces la concentración final, de manera que la concentración final de DMSO es 1%). Las incubaciones se inician por la adición de membranas (200 microlitros) a placas de polipropileno de 96 pocilios con fondo en V que contienen 25 microlitros de diluciones del fármaco y 25 microlitros de radioligando (concentración final de H-N-metilhistamina 1 nM). Después de una incubación de 1 hora, se filtraron rápidamente las muestras de ensayo a través de filtros Whatman GF/B y se enjuagaron con tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) usando un recolector de células Skatron. Se cuantificó la radiactividad usando un contador de centelleo BetaPlate. El porcentaje de inhibición de unión específica se puede entonces determinar para cada dosis del compuesto, pudiéndose calcular un valor de CI50 o Ki a partir de estos resultados. Tabla 1. Unión al H3 de rata para compuestos seleccionados

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I o la(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo, en el que: P = metileno o un anillo carbocíclico de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo d-C3 o un átomo de flúor; T = metileno, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o cicloalquilo d-C6, OH, CN o fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo Z como se define más adelante); Q= -(C=0)-, -S02-; W = CR8R9; j = 0, 1 ó 2; k = 0 a 6; m = 1 a 4; n = 0 ó 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo d-C6 o cicloalquilo C3-C7; R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo cíclico o bicíclico de 3-10 miembros, opcionalmente con hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, piperazina, morfolina, tiomorfolina); R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; alquilo d-C , opcionalmente sustituido por 1 a -4 halógenos (especialmente flúor) ó OH; cicloalquilo C3-C7; R6 se selecciona del grupo que incluye: arilo, opcionalmente sustituido por un grupo Z; heteroarilo, opcionalmente sustituido por un grupo Z; R7 se selecciona de la lista que incluye: hidrógeno; alquilo d-C4? cicloalquilo C3-C7; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que incluye: hidrógeno; alquilo C , fenilo, opcionalmente sustituido por hasta tres de los átomos o grupos funcionales definidos más adelante como X; o R8 y R9 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; y X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo consistente en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CF3, C2F5, alquilo (C Ce), alcox¡-(C?-C6) o alquil(d-C6)-S(0)q-, en el que q es 0, 1 ó 2.
2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidina.
3.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina.
4.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 y R2 son cada uno de ellos, independientemente, un grupo metilo.
5.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidina, R3, R4 y R? son hidrógeno, R6 es fenílo, k=0, m=3 y n=1.
6.- El compuesto terc-butíl éster del ácido 6-hidroximetíl-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxílico.
7.- El compuesto terc-butil éster del ácido 6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabicíclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico.
8.- El compuesto 3-bencil-6-(3-piperidin-1 -ilpropoxímetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano.
9.- El compuesto 6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano.
10.- Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son los siguientes: 3-bencil-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 1-{4-[6-(3-piperidin-1-ilpropoxímetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-etanona; (1S,5R,6R)-3-naftalen-2-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-piridin-3-ilmetil-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1 S,5R,6R)-3-(4-metoxibencil)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-met¡lbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(3-fluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ílpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenol; 4-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenol; 4-[(1S,5R,6R)-6-(3-píper¡din-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzonitr¡lo; (1S,5R,6R)-3-(3-fenoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 S,5R,6R)-3-(3-benciloxibencil)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-butoxibencil)-6-(3-piperídin-1-ílpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-b¡fenil-4-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-6-(3-pi?eridín-1-ilpropox¡metil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(3-tr¡fluorometilbencil)-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-bromobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-isoprop¡lbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(3-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-etoxibencil)-6-(3-p¡peridin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-terc-butílbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; 3-[( 1 S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benzon¡trilo; (1S,5R,6R)-3-(3,5-diclorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-benzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometilbencil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1S,5Rl6R)-3-(4-fenoxibencil)-6-(3-piperidin-1-ílpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(2,6-difluorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1S,5R,6R)-3-(4-metilsulfanilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropox¡metil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(3,5-difluorobencil)-6-[(3-piperídin-1-¡lpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-propoxibencil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilbenc¡l)-6-[(3-p¡peridin-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-terc-butoxibencil)-6-(3-piperídin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 5-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-benceno-1 ,3-diol; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometoxibencil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(3-etoxi-4-metoxibencil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperídin-1-ilpropoximetil)-3-(4-trifluorometilsulfanilbencil)-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(4-etilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-isopropoxibencil)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(3,5-dimetilbencil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2'-metilbifenil-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 2-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenoxi}-etanol; (1 R,5S,6R)-3-(4-isobutilbencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-[4-(4-fluorofenoxi)-bencil]-6-(3-piperidín-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(2,2-dimetilcroman-6-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; ?/-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-acetamída; 6-[(1 R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0Jhex-3-ilmetil]-quinoxalina; 1-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0Jhex-3-ilmetíl]-fenil}-imidazolidin-2-ona; (1 R,5S,6R)-3-(4-benciloxibencil)-6-(3-piperid¡n-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-pentiloxibencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-bencil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-(metil-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabíciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-fenil}-amino)-propio 5-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidín-1-ilpropox¡metil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-ilmet¡l]-1 H-indol; (1R,5S,6R)-3-(4'-metoxibífen¡l-4-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano; 4-metil-7-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-benz (1R,5S,6R)-3-[3-(ciclopent-3-eniloxi)-bencilJ-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-[3-(1,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-bencil]-3- azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(4-morfolin-4-ilbencil)-6-(3-píperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-[4-(ciclopent-3-eniloxi)-bencil]-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piper¡din-1-ilpropoximetil)-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 2-{4-[(1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetíl]-fenoxi}-acetam¡da; (1 R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1 -ilpropoximetil)-3-(4-pirimidin-5-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(3-metoxibencil)-6-(3-piperidín-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-piridin-3-ilbencil)-3-azabíc¡clo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,2-difluorobenzo[1 ,3Jdioxol-5-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetilJ-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-bencil]-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(4-isobutox¡bencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabicíclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-(4-pirazol-1-ilbencil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1 R,5S,6R)-3-(2-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ílpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilmetil)-6-[(3-piperidin-1-ilpropil)oximetil]-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; (1R,5S,6R)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3- azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-[(1S,5R,6R)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-¡IJ-benzo[d]isoxazol; (1 R,5S,6R)-3-fenetil-6-(3-píperidin-1-ilpropoximet¡l)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; y (1R,5S,6R)-3-(4-clorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabic¡clo[3.1. Ojhexano.
11.- El compuesto de fórmula I, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-(3,4-diclorobencil)-6-(3-piperidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-(4-clorobencil)-6-(3-morfolin-4-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-(4-metoxibencil)-6-(3-tiomorfolin-4-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; N-¡sopropil-N-metil-[3-(3-piridin-2-ilmetíl-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-prop¡l]-amina; [2-(3-pirimidin-2-ilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-etil]-diciclopropil amina; {6-[2-(2,4-dimetilazetidin-1-il)-etoximetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-piridin-4-ilmetanona; Metil-(3-trifluorometilfenil)-amida del ácido 6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxíl¡co; 1,5-dimetil-3-fenetil-6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; [2-(3-bencenosulfonil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-etil]-dietilamina; {2-[3-(1H-indol-6-sulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi]-etil}-dimetil-amina; [6-(2-dimetilamino-etox¡metil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-fenil-metanona; Fenil-amida del ácido 6-(2-pirrolidin-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; p-tolilamída del ácido 6-(3-pirrolidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico; 1-{4-[2-(3-bencil-3-azabíciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-etil]-piperazin-1-il}-etanona; 3-bencil-6-[2-(4-metanosulfinil-píperazin-1-¡l)-etoximetíl]-3-azabic¡clo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-{2-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-etoximetil}-3-azabiciclo-[3.1. Ojhexano; 3-bencil-6-{2-[4-(4-clorobenzenosulfonil)-piperazín-1-¡l]-etoximetíl}-3-aza-biciclo[3.1. Ojhexano; 3-bencil-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-etoximetil}-3-azabicíclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-etoximetil]-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-(2-metilbencil)-6-[2-(4-p¡rim¡din-2-ilpiperazin-1-il)-etoximetil]-3-azab¡ciclo-[3.1. Ojhexano; 6-[2-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-etoximetil]-3-(2-metoxibencil)-3-azabiciclo-[3.1. Ojhexano; {2-[3-(1-feniletil)-3-azabíciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi]-etil}-dimetilamina; 3-bencil-6-[3-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-propoximetil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-(1-metil-2-pírrolid¡n-1-iletoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; [6-(2-pirrolidin-1 -ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]- fenil-metanona; [6-(2-dimetilamino-etoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0Jhex-3-il]-(6-fluoronaftalen-2-il)-metanona; [6-(2-dimetilamino-propoximetil)-3-azab¡ciclo[3.1.0]hex-3-il]-naftalen-2-il-metanona; [6-(2-dimetilamino-propoxímetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-quinolin-3-il-metanona; [6-(2-pirrolidin-1-ilpropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-quinol¡n-3-il-metanona; 3-bencil-6-(4-piperidin-1-ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; (4-metoxifenil)-[6-(4-piperidin-1 -ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-metanona; 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-(4-pirrolidin-1 -ílbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencenosulfonil-1,5-dimetil-6-(4-pirrolidín-1-ilbutoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano; 3-bencil-6-(4-piperidin-1 -ilciclohexiloximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; [3-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-c¡clopentil]-dimetilamina; 3-bencil-6-(3-morfolin-4-ilciclobutoximetil)-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano; 3-(4-clorobencil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilciclopropoximetil)-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano; 3-bencil-6-(3-pirrolidin-1 -ilbiciclo[3.2.1 ]oct-8-iloximetil)-3-azabiciclo[3.1.OJ-hexano; y [5-(3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetoxi)-octahidro-pentalen-2-il]-dimetilamina.
12.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o dolencia que puede tratarse mediante la antagonización de los receptores 3 de la histamina, comprendiendo la composición un compuesto de fórmula I como el descrito en la reivindicación 1 y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- Un método de tratamiento de un trastorno o enfermedad que se puede tratar mediante la antagonización de los receptotes 3 de la histamina, comprendiendo el método administrar, a un mamífero que necesita tal tratamiento, un compuesto de fórmula I como el descrito en la reivindicación 1.
14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como el descrito en la reivindicación 1 y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15.- Un método para tratar un trastorno o dolencia seleccionados del grupo que consiste en depresión, trastornos del ánimo, esquizofrenia, trastornos de la ansiedad, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD), trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, mareos, epilepsia, cinetosis, enfermedades respiratorias, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, rinitis alérgica, congestión nasal, congestión alérgica, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto gastrointestinal, hiper e hipomotílidad y secreción acida del tracto gastrointestinal, comprendiendo el método administrar, a un mamífero que necesita dicho tratamiento, un compuesto de fórmula I como el descrito en la reivindicación 1.