SK8092001A3

SK8092001A3 - Stable pharmaceutical formulation comprising a hmg-coa reductase inhibitor

Info

Publication number: SK8092001A3
Application number: SK809-2001A
Authority: SK
Inventors: Janez Kerc
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2001-10-08
Also published as: AU6360899A; ZA200103802B; CN1330538A; SI20109A; YU35501A; EP1911445A2; KR100638307B1; BG105559A; KR20010101105A; IL143759A; CZ302562B6; CA2348988C; DE69937691D1; US20090264497A1; AU775946B2; PL347686A1; EP1148872B1; WO2000035425A1; US6680341B1; ATE380020T1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového stabilného liečivého prípravku v tuhej liekovej forme, ktorý je zvlášť vhodný na liečbu hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Presnejšie sa predložený vynález týka nového stabilného liečivého prípravku v tuhej liekovej forme, ktorý obsahuje ako účinnú zložku inhibítor HMG-CoA reduktázy, ako je atorvastatín, pravastatín, fluvastatín a cerivastatín, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Doterajší stav techniky

Lovastatín, pravastatín, simvastatín, mevastatín, atorvastatín, fluvastatín a cerivastatín, a ich deriváty a analógy sú známymi inhibítormi HMG-CoA reduktázy a používajú sa ako prostriedky proti hypercholesterolémii Väčšina z týchto zlúčenín sa vyrába fermentáciou s použitím mikroorganizmov rôznych druhov, patriacim k druhom rodu Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor alebo Penicillium Niektoré z týchto zlúčenín, ako simvastatín, sa pripravujú chemickým spracovaním produktov získaných fermentáciou, alebo to môžu byť produkty pripravené celkovou chemickou syntézou, ako fluvastatín, atorvastatín a cerivastatín.

Dôležitým faktorom výroby bezpečného a účinného farmaceutického prípravku je čistota účinnej zložky. Najvyššia možná čistota je zvlášť dôležitá u farmaceutického prípravku určeného na dlhodobú liečbu alebo na prevenciu vysokých hladín cholesterolu v krvi Akumulácia nečistôt pochádzajúcich z liečiva majúcich nižšiu čistotu môžu vyvolať počas liečby rôzne vedľajšie účinky. Okrem nečistôt, ktoré nie je možné počas prípravy aktívnej substancie úplne eliminovať, môžu vyvolávať problémy tiež rozkladné produkty vznikajúce vystavením konečného liečivého prípravku rôznym podmienkam

• ·· ♦	• • · •	• · • ·	• · • ···	• · • · · • ·
•	•	• ·	• ·	• ·
·· ·	···	··	• ·	·· ·

Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ktoré sa používajú v konečnom liečivom prípravku vo forme solí, ako atorvastatín, pravastatín, fluvastatín a cerivastatín, sú zvlášť citlivé na kyslé prostredie, v ktorom dochádza k degradácii hydroxykyselín na laktóny.

Okrem skutočnosti, že vyššie uvedené účinné zložky sa môžu rozkladať vplyvom podmienok pri uchovávaní, ich rozklad sa tiež môže zrýchľovať interakciami s pomocnými farmaceutickými prostriedkami, ako sú plnivá, spojivá, klzné prostriedky, mazivá a prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť. Preto je nutné starostlivo voliť farmaceutické pomocné prostriedky a spôsob prípravy farmaceutického prípravku na zamedzenie vyššie uvedených nežiaducich interakcií a reakcií.

V prípade statinov vo forme ich solí je jedným z hlavných problémov stabilita účinnej zložky v kyslom prostredí Jedno z možných riešení vyššie uvedeného problému je opísané v EP 0 336 298, kde toto riešenie zahrnuje stabilnú liekovú formu obsahujúcu pravastatín. Základom uvedenej liekovej formy je udržanie alkalického prostredia na takej hodnote, aby pH vodnej disperzie takého prípravku bolo nad 9, výhodne nad 10. Kompozícia podľa uvedeného vynálezu obsahuje okrem účinnej zložky pravastatínu, tiež prostriedok na alkalizáciu ako oxid horečnatý, ktorý umožňuje aby pH vodnej disperzie vyššie uvedeného prípravku bolo nad 9. Z hľadiska stability účinnej zložky je toto zloženie vhodné. Viac-menej miestne lokalizované alkalické prostredie, ktoré vzniká v mieste rozpúšťania farmaceutického prípravku, môže mať negatívny dopad na žalúdočnú sliznicu, kde je normálne kyslé prostredie. Tento negatívny dopad môže byť zvlášť zjavný u pacientov s poruchou funkcie žalúdočnej sliznice, kde žalúdočná sliznica nie je sama o sebe schopná produkovať dostatočne kyslé prostredie potrebné na normálnu funkciu trávenia To je dôležité najmä u dlhodobých terapií, ktoré zahrnujú prevenciu alebo terapiu pomocou inhibítorov HMG-CoA reduktázy.

	• • · •	• •	··	·· • ·	··	• ·
• •	• •
•	···
	•	•		•	• ·	•	•
• ·	• · ·		• ·		··	• ·		··

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je poskytnúť liečivý prípravok obsahujúci ako aktívnu zložku inhibítor HMG-CoA reduktázy s vynikajúcou stabilitou a nevykazujúcim vyššie uvedené nevýhody. Cieľom je najmä stabilizácia účinnej zložky, ako preventívnej ochrany inhibítora HMG-CoA reduktázy pred rozkladom

Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy stabilného liečivého prípravku vykazujúceho vynikajúcu stabilitu bez vyššie uvedených nevýhod

Vynález umožňuje vyššie uvedené a ďalšie ciele realizovať.

Vynález poskytuje stabilný liečivý prípravok v tuhej liekovej forme, ktorý obsahuje ako účinnú substanciu inhibítor HMG-CoA reduktázy, kde obsiahnutá účinná zložka umožňuje poskytnúť hodnotu pH v rozmedzí od 7 do

11. Výraz účinná zložka alebo substancia používaná v opise vynálezu znamená samotný inhibítor HMG-reduktázy alebo jeho zmes s malým množstvom tlmivej prísady Vynález teda tiež poskytuje stabilizovanú liečivú účinnú zložku ako takú, kde účinná zložka obsahuje inhibítor HMG-CoA reduktázy a malé množstvo tlmivej prísady

Vynález ďalej poskytuje stabilný liečivý prípravok v tuhej liekovej forme, ktorý obsahuje ako účinnú zložku inhibítor HMG-CoA reduktázy, kde uvedený liečivý prípravok umožňuje dosiahnutie hodnoty pH pod 9.

Okrem toho vynález ďalej poskytuje vhodné spôsoby prípravy vyššie uvedeného stabilného liečivého prípravku v tuhej forme.

Vynález ďalej poskytuje spôsob stabilizácie inhibítora HMG-CoA reduktázy ako účinnej substancie v tuhom liečivom prípravku, kde inhibítor HMG-CoA reduktázy schopný poskytnúť hodnotu pH v rozmedzí od 7 do 11 je súčasťou liečivého prípravku umožňujúceho dosiahnutie hodnoty pH nižšej než

9.

• · • · · • ·	·· • · • ·	·· • ···	·· • · • ·	··
	•	• ·	• ·	• ·
• ·	···	··	• ·	··	• ·

Prehľad obrázkov na pripojených výkresoch

Obr.la je diagram rastu hmotnosti vzorky pravastatínu v kryštalickej forme a vzorky pravastatínu v lyofilizovanej forme pri expozícii vzdušnej vlhkosti. Obr.lb znázorňuje odpovedajúce rozdiely medzi východiskovou hmotnosťou a dosiahnutou hmotnosťou v závislosti na čase

Obr.2 je diagram znázorňujúci výskyt laktónovej formy pravastatínu pri rozpúšťaní pravastatínu v rôznych pufroch majúcich hodnotu pH v rozmedzí 7 až 11 (F = fosfátový pufer, C = citrátový pufer, B = borátový pufer).

Obr.3 je diagram znázorňujúci tvorbu rôznych rozkladných produktov (nečistôt) pri rozpúšťaní pravastatínu v rôznych pufroch majúcich hodnotu pH v rozmedzí 7 až 11 (F = fosfátový pufer, C = citrátový pufer, B = borátový pufer).

Podrobný opis výhodných uskutočnení vynálezu

Autori vynálezu zistili, že u liečivého prípravku obsahujúceho uvedenú účinnú substanciu a u účinnej substancie samotnej ako suroviny existujú tri hlavné príčiny vedúce k nestabilite a s tým spojenými problémami.

Prvou príčinou je, že uvedená účinná substancia je veľmi hygroskopická a odstránenie celej vody z tejto zložky je nemožné. Túto skutočnosť znázorňuje nasledujúci pokus 111,07 mg pravastatínu v kryštalickej forme (pravá izh) a 109,8 mg lyofilizovaného pravastatínu (pravá lio) boli vystavené účinkom vzdušnej vlhkosti. V rôznych časových intervaloch boli merané hmotnosti vzoriek. Rast hmotnosti obidvoch vzoriek a rozdiely medzi východiskovými hmotnosťami a hmotnosťami dosiahnutými v príslušných časoch sú znázornené na obr.la a obr lb.

Ďalším zistením je, že oxid uhličitý obsiahnutý vo vzduchu sa môže ireverzibilné viazať na účinnú substanciu a môže vyvolať pokles hodnoty pH.

• · • · · • ·	• ·	·· • ···	·· • · B ·	• ·
• •	• •
	•	•	•	• ·	• ·
• ·	···	··		··	··	• ·

roztoku NaOH. Potom sa pridá 400 ml etylacetátu a nechajú sa vzniknúť kryštály sodnej soli pravastatínu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa a potom vystavia vplyvu troch rôznych druhov atmosféry: vzduch, dusík a oxid uhličitý. V tomto pokuse bolo zistené, že v atmosfére vzduchu a v atmosfére dusíka zostáva hodnota pH počas 24 hodín rovnaká (vzduch: 9,2, dusík: 9,5) ale v atmosfére oxidu uhličitého klesla hodnota pH počas prvých dvoch minút z 9,2 na 6,9. Po 12 minútach bola hodnota pH 6,6 a za 1 hodinu 6,5 Potom zostala hodnota pH na konštantnej hodnote.

Tretím zistením je, že uspokojivú stabilizáciu účinnej substancie poskytuje už hodnota pH najmenej 7,0, ale prospešnú vysokú stabilizáciu poskytuje hodnota pH najmenej 8. Bolo zistené, že pri pH pod 8 sa objavuje tvorba laktónu a tiež ďalších nečistôt Prítomnosť vzdušnej vlhkosti a atmosféry s obsahom oxidu uhličitého má ešte negatívnejší vplyv pri nízkom pH. Tento vplyv je možné znázorniť nasledujúcim pokusom' pravastatín sa rozpustí v rôznych pufroch majúcich pH v rozmedzí od 7 do 11 (F=fosfátový pufer, C=citrátový pufer, B=boraxový pufer). Výskyt laktónovej formy pravastatínu v pravastatínu a tvorba ďalších rozkladných produktov sa stanoví po 1, 5, 13 a 28 dňoch. Výsledky tohto pokusu sú znázornené na obr 2 a obr 3

Autori vynálezu s prekvapením zistili a uviedli v predloženom vynáleze, že dostatočnú stabilitu účinnej substancie ktorou je inhibítor HMG-CoA reduktázy, výhodne vo forme soli, je možné dosiahnuť vo farmaceutickom prípravku, ktorý vo vodnej disperzii netvorí výrazne alkalické prostredie.

Ďalej autori vynálezu zistili, že veľký význam pre stabilitu a stráviteľnosť liečivého prípravku má ako pH generované prípravkom vo vodnom prostredí (tvoriacom obvykle disperziu) tak pH účinnej zložky (inhibítora HMG-CoA reduktázy).

w

Ďalším prekvapujúcim zistením je, že dostatočnú stabilitu inhibítora HMG-CoA reduktázy ako suroviny vo forme soli je možné získať prídavkom malých množstiev tlmivej prísady k čistému inhibítoru HMG-CoA reduktázy vo forme soli Uvedenú nrídavnk- malvrh mnnŤctipv tlmivvrh nrícod -zahraňn!»

•	•	··	··	·· ·
• · •	• · •	• · • ·	• ···	• · • ·	··
• • · ·	• ···	• · ··	• · • ·	• · • ·	• ·

vzdušnej vlhkosti, negatívnemu účinku nízkeho pH vyvolaného ďalšími prísadami, ktoré sa použijú pri príprave liečivého prípravku a tiež zabraňuje zníženiu pH vyvolanom oxidom uhličitým.

Účinná substancia a liečivý prípravok podľa vynálezu sú formulované tak, aby bol eliminovaný negatívny účinok vody obsiahnutej v surovine účinnej substancie a v liečivom prípravku, a aby bol eliminovaný negatívny účinok nízkeho pH, ktoré môže vzniknúť vplyvom ďalších zložiek prípravku a aby bolo eliminované znižovanie pH vyvolané vplyvom oxidu uhličitého.

Najvhodnejšia stabilita účinnej zložky v prípravkoch sa získa pri použití účinnej substancie schopnej poskytnúť pH v rozmedzí od 7 do 11. Uvedená hodnota pH je hodnota, ktorá sa získa zmeraním pH vodného prostredia obsahujúceho uvedenú účinnú substanciu. V stabilných prípravkoch podľa vynálezu má základná hodnota pH účinnej substancie minimálny vplyv na pH prípravku, kde táto hodnota je nižšia než 9 Tvorbou lokálneho prostredia v blízkosti účinnej zložky poskytujúceho najlepšiu stabilitu účinnej zložky, sa znižuje možnosť negatívneho dopadu ďalších prísad kompozície tvoriacej liečivý prípravok a tiež sú menej priaznivé podmienky pre možné reakcie medzi účinnou zložkou a zvyškom prísad v kompozícii tvoriacej liečivý prípravok Podľa vyššie uvedeného je účinná substancia v stabilnej forme v prípade, kedy liečivý prípravok obsahuje účinnú substanciu schopnú poskytnúť vo vodnom prostredí hodnotu pH v rozmedzí od 7 do 11

Účinná substancia, ktorú obsahuje prípravok podľa vynálezu, je obvykle inhibítor HMG-CoA reduktázy vo forme soli. Hodnotu pH účinnej zložky je možné nastaviť do vyššie špecifikovaného rozmedzia v priebehu prípravy soli inhibítora HMG-CoA reduktázy z formy kyseliny a z alkalického prostriedku. Ako príklad je možné uviesť prípravu sodnej soli pravastatínu z pravastatínkyseliny a z hydroxidu sodného. Výhodne sa pH účinnej zložky, určenej na prípravu vyššie uvedeného prípravku, nastaví na hodnotu vo vyššie špecifikovanom rozmedzí 7 až 11 a potom sa účinná zložka zmieša s vhodným tlmivým prostriedkom Podľa vyššie uvedeného, môže teda účinná zložka

• • · •	• • · •	• •	··	• · • ·	··	··
• •	• •
•	···
•	•	•		•	• ·	•	•
···	···		··		··		• ·	• ·

účinnej zložky obsiahnutej v prípravku. Vhodný tlmivý prostriedok na vyššie uvedený účel je uhličitanový pufer alebo fosforečnanový pufer, ako je uhličitan sodný alebo fosforečnan sodný. Napríklad uhličitan sodný v množstve 0,3 % v pravastatine vedie k pH pravastatinu medzi 9 až 10. Pravastatín je teda možné zmiešať s ďalšími prísadami, ktoré obsahuje farmaceutický prípravok bez obáv, že dôjde k jeho rozkladu, ktorý je vyvolaný jeho stykom s kyslými prísadami, pretože mikroprostredie pravastatinu je vďaka uvedenému prídavku * tlmivého prostriedku stále bázické. Prídavok malých množstiev tlmivého prostriedku je tiež dôležitý na ľahšiu manipuláciu s pravastatínom ako so surovinou bez požiadaviek na prostredie bez oxidu uhličitého. Výhodne sa okysľujúci účinok oxidu uhličitého na konečný prípravok neutralizuje ďalším prídavkom vhodného tlmivého prostriedku na úpravu pH prípravku do vyššie uvedeného rozmedzia, výhodne v množstve do 20 %, ešte výhodnejšie v množstve do 10 % vzhľadom na celkové množstvo tablety. Vhodný je každý tlmivý prostriedok umožňujúci upraviť pH konečného prípravku na hodnotu v požadovanom rozmedzí, ktoré zahrnujú citran sodný alebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný alebo vápenatý, askorbát sodný, benzoát sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, iaurylsíran, alebo zmesi týchto tlmivých prostriedkov, ako špecifické príklady je možné uviesť citrátový pufer, uhličitanový pufer a fosforečnanový alebo hydrogenfosforečnanový pufer.

Výhodne umožňuje účinná zložka obsiahnutá v prípravku podľa vynálezu dosiahnuť hodnoty pH v rozmedzí od 8 do 10.

*. Ďalej, účinnú zložku je možné zvoliť zo skupiny zahrnujúcej pravastatín, atorvastatín, fluvastatín, cerivastatín a ich farmaceutický prijateľné soli t

Účinná zložka je výhodne sodná soľ pravastatinu (pravastatín Na) alebo vápenatá soľ atorvastatínu (atorvastatín Ca).

Ako je uvedené vyššie, ďalším významným aspektom vynálezu je, že farmaceutický prípravok podľa vynálezu umožňuje dosiahnutie pH pod 9,

• • · •	• • · •	·· • · • ·	• ···	·· • · • ·	• • e •
• ·· ·	• • · ·	• · ··	• · ··	• · ··	• ···

Pri použití vyššie uvedených zásad podľa vynálezu je pripravená tuhá lieková forma stabilná, takže inhibítor HMG-CoA reduktázy ako účinná zložka prípravku nepodlieha rozkladu a v podstate si zachováva svoju účinnosť. Tým je zaistené, že účinná zložka v liečivom prípravku podľa vynálezu má dostatočnú stabilitu za podmienok, pri ktorých nedochádza k lokálnym výskytom vysoko alkalického prostredia v miestach disolúcie liečivého prípravku s negatívnym dopadom na žalúdočnú sliznicu, ku ktorým dochádza v prípadoch, kedy pH vodnej disperzie liečivého prípravku je 9 alebo viac, ktoré tiež vedie k poruchám tráviacich funkcií.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu môže obsahovať okrem inhibítora HMG-CoA reduktázy senzitívneho na prostredie s nízkym pH, jedno alebo viac plnív ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, cukry, škroby, modifikované škroby, manitol, sorbitol a ďalšie polyoly, dextrín, dextrán a maltodextrín, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a/alebo hydrogenfosforečnan, síran, jedno alebo viac plnív ako je laktóza, škroby, modifikovaný škrob, dextrín, dextrán a maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, cukry, polyetyletylénglykoly, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, želatína, arabská guma, tragant, polyvinylpyrolidón, kremičitan horečnato-hlinitý, jeden alebo viac prostriedkov ovplyvňujúcich rozpadavosť ako je sodná soľ kroskarmelózy, zosietený polyvinylpyrolidón, zosietený karboxymetylškrob, škroby a mikrokryštalická celulóza, kremičitan horečnato-hlinitý, draselná soľ polyakrylínu, jeden alebo viac rôznych klzných prostriedkov ako je stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearan zinočnatý, behenát vápenatý, stearylfumarát sodný, mastenec, trikremičitan horečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, karnaubský vosk, oxid kremičitý, jeden alebo viac tlmivých prostriedkov ako citran sodný alebo draselný, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan, fosforečnan, síran, uhličitan sodný alebo horečnatý, askorbát sodný, benzoát, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, laurylsíran, alebo zmesi uvedených tlmivých prostriedkov • · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···

Aj je to žiaduce, uvedený prípravok môže tiež obsahovať povrchovo aktívne prostriedky a ďalšie obvykle používané prísady pre tuhé liečivé prípravky ako sú pigmenty, organické farbivá, aromatizujúce prostriedky a adsorbenty ako povrchovo aktívne prostriedky je možné použiť iónogénne povrchovo aktívne prostriedky ako laurylsíran sodný alebo neionogénne povrchovo aktívne prostriedky ako poloxaméry (kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu), prirodzené a syntetické lecitíny, estery sorbitanu a mastných kyselín (ako Span®, vyrábaný firmou Atlas Chemie), estery polyoxyetylénsorbitanu a mastných kyselín (ako Tween®, vyrábaný firmou Atlas Chemie), polyoxyetylovaný hydrogenovaný ricínový olej (ako Cremophor®, vyrábaný firmou BASF), polyoxyetylénstearáty (ako Brij®, vyrábaný firmou Atlas Chemie), dimetylpolysiloxán alebo akékoľvek kombinácie vyššie uvedených povrchovo aktívnych prostriedkov.

Ak liečivý prípravok v tuhej forme je vo forme obaľovaných tabliet, poťah môže byť pripravený z najmenej jedného filmotvorného prostriedku ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, najmenej jedného zo zvláčňovacích prostriedkov ako sú polyetylénglykoly, dibutylsebakát, trietylcitrát a z ďalších farmaceutických pomocných prostriedkov obvykle používaných na filmové poťahy ako sú pigmenty, plnivá a ďalšie.

Tuhé liečivé prípravky podľa vynálezu je možné pripraviť nižšie uvedenými spôsobmi.

• Zmes účinnej zložky, plnivá, spojivá, tlmivé prísady, prostriedku ovplyvňujúceho rozpadavosť a ak je to žiaduce, povrchovo aktívneho prostriedku a ďalších obvyklých prísad používaných na tuhé liekové formy, sa zhomogenizuje vo vhodných miešacích zariadeniach. Pridajú sa klzné/alebo mazacie prostriedky a zmes sa znovu zhomogenizuje. Získaná zmes sa zlisuje do tvaru tabliet alebo sa rozplní do toboliek. Ak je to potrebné, môžu sa tablety vybaviť poťahom.

• Zmes účinnej zložky, plnivá, spojivá, tlmivej prísady, prostriedku

	·· • •	• •	·· • ···	··	• ·
• •	• •
	•	•	• ·	•	•
··	··		··	··		··

formy, sa zhomogenizuje vo vhodných miešacích zariadeniach, zmes sa granuluje s vhodným rozpúšťadlom ako je voda, etanol, metanol, izopropylalkohol, butylalkohol, acetón, dietyléter, etylacetát, izopropylacetát, metylacetát, dichlórmetán a metanol a zmesi týchto rozpúšťadiel ako je zmes etanolu a acetónu, dichlórmetánu a metanolu a ich zmesi. Získaný granulát sa vysuší vo vhodnom sušiacom zariadení ako sú štandardné skriňové sušiarne, fluidné sušiarne, vákuové sušiarne a mikrovlnné sušiarne. K suchému granulátu sa pridajú klzné a/alebo mazacie prostriedky a ak je to potrebné tak tiež ďalšie obvyklé prísady používané na prípravu tuhých liekových foriem. Získaná zmes sa znovu zhomogenizuje a zlisuje sa do tvaru tabliet alebo sa rozplní do toboliek. Tablety sa prípadne vybavia poťahom.

Okrem toho vynález umožňuje, aby inhibítor HMG-CoA reduktázy ako účinná zložka tuhého liečivého prípravku, bol v tuhom liečivom prípravku účinne stabilizovaný, ak sa na prípravu prípravku použije inhibítor HMG-CoA umožňujúci poskytnúť hodnotu pH v rozmedzí od 7 do 11 a prípravok umožňuje dosiahnutie hodnoty pH pod 9 Hodnotu pH generovanú liečivým prípravkom je možné nastaviť včlenením vhodných prísad, ako tlmivých prísad a podobne

Vynález je ďalej znázornený pomocou nasledujúcich príkladov, ale nie je nimi žiadnym spôsobom obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku sodnú soľ pravastatínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom: nižšie uvedené súčasti prípravku sa zhomogenizujú a získaná zmes sa potom zlisuje do tabliet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20 alebo 40 mg sodnej soli pravastatínu

Hodnota pH vodnej disperzie tohto prípravku je 8,3.

	• ·· •	·· • · • ·	·· • ···	··	··
• •	• •
	•	• ·	• ·	•	•
• ·	···	··	··		• ·	··

zloženie prípravku zložka	% (hmotn )
sodná soľ pravastatínu (pH 8,2)	5 %
laktóza	37,5 %
mikrokryštalická celulóza	38 %
citran sodný	10 %
kremičitan hlinito-horečnatý	2 %
draselná soľ polyakrylínu	3 %
mastenec	3 %
oxid kremičitý	0,5 %
stearan horečnatý	1 %

Príklad 2

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku sodnú soľ pravastatínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom· nižšie uvedené súčasti prípravku sa zhomogenizujú a získaná zmes sa potom zlisuje do tabliet, kde jedna tableta obsahuje 5, 10, 20 40 alebo 80 mg sodnej soli pravastatínu.

Hodnota pH vodnej disperzie tohto prípravku je 8,0

zloženie prípravku^- zložka	% (hmotn )
sodná soľ pravastatínu (pH 8,5)	10 %
laktóza	32 %
mikrokryštalická celulóza	37 %
citran sodný	10 %
sodná soľ kroskarmelózy	2 %
laurylsíran sodný	0,5 %
draselná soľ polyakrylínu	3 %
mastenec	3 %
oxid kremičitý	0,5 %
stearan vápenatý	2 %

• ·	··	··	·· ·
• e	··	•	•	•	•	•	• ·
•	•	•	•	···	•	•	•
• ·· ·	• ···	• ··	•	• · ··	• ··	•	• ···

Príklad 3

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku sodnú soľ pravastatínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom: prvých šesť nižšie uvedených zložiek prípravku sa zhomogenizuje, pripraví sa granulát s vodou, vysuší sa a pridá sa zvyšok nižšie uvedených prísad, zmes sa znovu zhomogenizuje a výsledná zmes sa zlisuje do tabliet s obsahom 5, 10, 20 alebo 40 mg sodnej soli pravastatínu.

Hodnota pH vodnej disperzie tohto prípravku je 8,2

zloženie prípravku: zložka	% (hmotn )
sodná soľ pravastatínu (pH 9)	5 %
laktóza	20 %
mikrokryštalická celulóza	20 %
hydroxypropylcelulóza	1,5 %
citran sodný	10 %
kremičitan hlinito-horečnatý	2 %
draselná soľ polyakrylínu	3 %
mikrokryštalická celulóza	3 5 %
mastenec	3 %
stearan horečnatý	0,5 %

Príklad 4

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku sodnú soľ pravastatínu sa pripraví nasledujúcim spôsobom (jednotlivé zložky prípravku sú uvedené v nižšie uvedenej tabuľke): zmes účinnej zložky , plnivá, tlmivé prísady, prostriedku podporujúceho rozpadavosť a povrchovo aktívneho prostriedku sa zhomogenizuje v niektorom z vhodných miešacích zariadení. Ku zmesi sa pridajú klzné a mazacie prostriedky a zmes sa znovu zhomogenizuje Výsledná zmes sa zlisuje do tvaru tabliet.

Hodnota pH vodnej disperzie tohto prípravku ie 8,5.

•	• ··	··	·· ·
• ·	·· · ·	•	• · ··
•	• · ·	···	• · ·
•	• · ·	• ·	• · ·
·· ·	··· ··	··	·· ···

zloženie prípravku, zložka	% (hmotn )	funkcia
sodná soľ pravastatínu*	8,3	účinná zložka
laktóza	58,3	plnivo
mikrokryštalická celulóza	14,4	plnivo
Na₂HPO₄	10	tlmivý prostriedok
laurylsíran sodný	0,4	prostriedok podporujúci absorpciu, surfaktant
zosietená karboxy mety lcel u lóža	4	prostriedok podporujúci rozpadavosť
koloidný oxid kremičitý	0,5	klzný prostriedok
mastenec	3	mazadlo, klzadlo
stearan horečnatý	1	mazadlo

* pravastatín obsahuje 0,3 % Na₂CO3, takže pH tejto účinnej zložky je medzi 9 a 10. Percentuálne zloženie vyššie uvedeného prípravku odpovedá tabletám obsahujúcim 40 mg pravastatínu. Obsah pravastatínu však môže tiež byť 80, 40, 20, 10 alebo 5 mg.

Príklad 5

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku sodnú soľ pravastatínu sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4. Výsledná zmes sa zlisuje do tvaru tabliet

Hodnota pH vodnej disperzie tohto prípravku je 8,3.

•	•	··	··	··
··	··	• ·	e	• ·	•
•	•	• ·	···	•	•
•	•	• · ·	• ·	• ·	•
e	•	• ·	• ·	•	•
···	···	··	• ·	··	•

zloženie prípravku zložka	% (hmotn.)	funkcia
sodná soľ pravastatínu*	8,3	účinná zložka
laktóza	58,3	plnivo
mikrokryštalická celulóza	16,5	plnivo
Na2HPO4 (vysušený)	7,9	tlmivý prostriedok
laurylsíran sodný	0,4	prostriedok podporujúci absorpciu, surfaktant
zosietená karboxy mety Icelu lóža	4	prostriedok podporujúci rozpadavosť
koloidný oxid kremičitý	0,5	klzný prostriedok
mastenec	3	mazadlo, klzný prostriedok
stearan horečnatý	1	mazadlo

* pravastatín obsahuje 0,3 % Na₂CO₃, takže pH tejto účinnej zložky je medzi 9 a 10. Obsah pravastatínu môže byť 80, 40, 20, 10 alebo 5 mg.

Príklad 6

Liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci ako účinnú zložku vápenatú soľ atorvastatínu sa pripraví spôsobom podľa príkladu 4 Spracovaná zmes sa zlisuje do tabliet.

• • · •	• • · •	• · • · • ·	·· • ···	·· • · • ·	• • · •
• • · ·	• ···	• · ··	• · ··	• · ··	• ···

zloženie prípravku: zložka	hmotnosť (mg)	funkcia
vápenatá soľ atorvastatínu	20,0	účinná zložka
laktóza	140,0	plnivo
mikrokryštalická celulóza	34,8	plnivo
Na₂HPO4 (vysušený)	24,0	tlmivý prostriedok
laurylsíran sodný	2,0	prostriedok podporujúci absorpciu, surfaktant
zosietená kar boxy metyl celu lóža	9,6	prostriedok podporujúci rozpadavosť
koloidný oxid kremičitý	1,2	klzný prostriedok
mastenec	7,2	mazadlo, klzný prostriedok
stearan horečnatý	1	mazadlo

V prípade vyššieho alebo nižšieho obsahu vápenatej soli atorvastatínu (80, 40, 10 alebo 5 mg) sa použijú úmerne vyššie alebo nižšie množstvá ostatných zložiek prípravku alebo sa pripravia väčšie alebo menšie tablety.

Tablety obsahujúce pravastatín alebo atorvastatín, pripravené podľa príkladov 1 až 6 boli podrobené hodnoteniu v stabilitných štúdiách a bolo zistené, že takto pripravené prípravky sú vynikajúcim spôsobom stabilné, neboli zistené v podstate žiadne rozkladné produkty pravastatínu alebo atorvastatínu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. > 1 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme obsahujúci ako účinnú substanciu inhibítor HMG-CoA reduktázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku, ktorá sama o sebe poskytuje pH v rozmedzí 7 až 11, pričom táto hodnota pH sa získa, ak sa meria pH vodného prostredia obsahujúceho túto účinnú látku. 2. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku, ktorá poskytuje pH v rozmedzí 8 až 10. 3 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia je inhibítor HMG-CoA reduktázy vo forme soli. 4. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia, ktorá sa použije na prípravu prípravku, obsahuje tlmivý prostriedok '· 5. '· Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia, ktorá sa použije na prípravu uvedeného prípravku, obsahuje tlmivý prostriedok v množstve menšom než 1 %. 6 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia sa zvolí zo skupiny

• • · • ·· ·· • ··· • · • • • · • • • • • • • • • · • • • · · · ·· ·· ·· •

7. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia je sodná soľ pravastatínu (pravastatin Na) alebo vápenatá soľ atorvastatínu (atorvastatín Ca)

8 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jednu zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej plnivo, spojivo, prostriedok ovplyvňujúci rozpadavosť, klzný prostriedok, tlmivý prostriedok; a prípadne ďalej obsahuje najmenej jednu zložku zo skupiny zahrnujúcej pigmenty, farbiva, aromatizujúce prostriedky, adsorbenty, filmotvorné prostriedky a zvláčňovacie prostriedky.

9 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme obsahujúci ako účinnú substanciu inhibítor HMG-CoA reduktázy, vyznačujúci sa tým, že ak je uvedený liečivý prípravok obsiahnutý vo vodnom prostredí, poskytuje dosiahnutie hodnoty pH pod 9, pričom táto hodnota pH sa získa, ak sa meria pH vodného prostredia obsahujúceho uvedený liečivý prípravok.

10. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že liečivý prípravok poskytuje hodnotu pH v rozmedzí 6 až 9.

11. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že liečivý prípravok poskytuje hodnotu pH v rozmedzí 7 až 8,5.

12. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku, ktorá sama o sebe poskytuje pH • · · vodného prostredie obsahujúceho túto účinnú látku a ktorá je včlenená do uvedeného liečivého prípravku v tuhej forme.

13. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú substanciu, ktorá poskytuje dosiahnutie hodnoty pH v rozmedzí od 8 do 10 a ktorá je včlenená do uvedeného liečivého prípravku v tuhej forme

14. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že účinnou substanciou je inhibítor HMG-CoA reduktázy vo forme soli

15. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia včlenená v prípravku obsahuje tlmivý prostriedok.

16. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedený tlmivý prostriedok je obsiahnutý v množstve menšom než 1 %

17. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že prípravok obsahuje ďalšie množstvo tlmivého prostriedku

18 Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 17, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia sa zvolí zo skupiny

• • ·· • · • B • · • · • · • • • · • • • · • BB B B • • • · • B • • • · · • · · ·· • · • · e

19. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia je sodná soľ pravastatínu (pravastatín Na) alebo vápenatá soľ atorvastatínu (atorvastatín Ca).

*«·.

20. Stabilný liečivý prípravok v tuhej forme podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jednu zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej plnivo, spojivo, prostriedok ovplyvňujúci rozpadavosť, klzný prostriedok, tlmivý prostriedok; a prípadne ďalej obsahuje najmenej jednu zložku zo skupiny zahrnujúcej pigmenty, farbivá, aromatizujúce prostriedky, adsorbenty, filmotvorné prostriedky a zvláčňovacie prostriedky.

21. Spôsob prípravy stabilného liečivého prípravku v tuhej forme podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvedených nárokov, vyznačujúci sa tým, že zmes účinnej substancie, plniva, spojiva, tlmivého prostriedku, prostriedku ovplyvňujúceho rozpadavosť a prípadne povrchovo aktívneho prostriedku a ďalších obvykle používaných prísad pre tuhé liekové formy sa homogenizuje vo vhodnom miešacom zariadení, pridajú sa klzné a/alebo mazacie prostriedky, zmes sa znovu homogenizuje a výsledná zmes sa lisuje do tvaru tabliet alebo sa rozplňuje do toboliek; tablety sa môžu prípadne vybaviť poťahom.

22. Spôsob prípravy stabilného liečivého prípravku v tuhej forme podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až, 20, vyznačujúci sa tým, že zmes účinnej substancie, plniva, spojiva, tlmivého prostriedku, prostriedku ovplyvňujúceho rozpadavosť a prípadne povrchovo aktívneho prostriedku a ďalších obvykle používaných prísad pre tuhé liekové formy sa homogenizuje vo vhodnom miešacom zariadení a granuluje sa s vhodným rozpúšťadlom; získaný granulát sa suší vo vhodných sušičkách; k vysušenému granulátu sa pridajú klzné a/alebo mazacie prostriedky a prípadne ďalšie prísady pre tuhé liekové formy a získaná zmes homogenizuje a lisuje sa do tvaru tabliet alebo sa rozplňuje do tablety sa môžu prípadne vybaviť poťahom.

• · • ·· • · ·· • • ·· • · • ··· ·· • · • • • • • • • • · • • • · ··· ·· ·· ·· • ·

·.

sa znovu toboliek.

24.

25.

27.

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia, vyznačujúca sa tým, že len zmes inhibítoru HMG-CoA reduktázy a tlmivého prostriedku.

obsahuje

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že obsah tlmivého prostriedku v zmesi je menší než 1 % hmotn. vzhľadom na celkové hmotnosti liečivej substancie

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia podľa nároku 23 alebo 24, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG-reduktázy je vo forme soli.

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia podľa nároku 23 alebo 24, vyznačujúci sa tým, že tlmivý prostriedok poskytuje uvedenej liečivej substancii hodnotu pH v rozmedzí od 7 do 11

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy je sodná soľ pravastatínu

Stabilizovaná tuhá liečivá substancia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 alebo 26, vyznačujúca sa tým, že inhibítor HMG-CoA reduktázy sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej pravastatín, atorvastatín, fluvastatín, cerivastatín a ich farmaceutický prijateľné soli.

• • · • ·· • · • · ·· • ··· • · • · • • • • • • · • · • • • · ··· ·· ·· ·· • e

29 Spôsob stabilizácie inhibítora HMG-CoA reduktázy ako účinnej substancie liečivého prípravku v tuhej forme, vyznačujúci sa tým, že uvedený liečivý prípravok obsahuje účinnú substanciu poskytujúcu vo vodnom prostredí hodnotu pH v rozmedzí od 7 do 11 a uvedený liečivý prípravok vo vodnom prostredí poskytuje hodnotu pH pod 9.

30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že liečivý prípravok poskytuje hodnotu pH v rozmedzí 6 až 9.
3 1. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že liečivý prípravok poskytuje hodnotu pH v rozmedzí 7 až 8,5.

32. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že účinnou substanciou je inhibítor HMG-CoA reduktázy vo forme soli.

33. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia obsahuje tlmivú prísadu poskytujúcu uvedenej účinnej substancii hodnotu pH v rozmedzí 7 až 11

34 Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že obsiahnutá účinná substancia obsahuje menej než l % tlmivej prísady

35. Spôsob podľa nároku 33 alebo 34, vyznačujúci sa tým, že ďalšie podiely tlmivej prísady sa včlenia do liečivého prípravku za účelom dosiahnutia hodnoty pH liečivého prípravku pod 9.

36. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 29 až 35, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej pravastatín, atorvastatín, fluvastatín, cerivastatín a ich farmaceutický prijateľné soli.

• · • · · • · ·· ·· • ··· ·· • · • • • • • • • • • • • • · • • ·· ··· ·· ·· ·· ··

37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že účinná substancia je sodná soľ pravastatínu (pravastatín Na) alebo vápenatá soľ atorvastatínu (atorvastatín Ca).

38. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že uvedený stabilný liečivý prípravok v tuhej forme ďalej obsahuje najmenej jednu ďalšiu zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej plnivo, spojivo, prostriedok ovplyvňujúci rozpadavosť, klzný prostriedok, tlmivý prostriedok, prípadne ďalej obsahuje najmenej jednu ďalšiu zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej pigmenty, farbiva, aromatizujúce prostriedky, adsorbenty, filmotvorné prostriedky a zvláčňovadla.