SK608989A3 - The composition for transdermal application with gestodene content - Google Patents
The composition for transdermal application with gestodene content Download PDFInfo
- Publication number
- SK608989A3 SK608989A3 SK608989A SK608989A SK608989A3 SK 608989 A3 SK608989 A3 SK 608989A3 SK 608989 A SK608989 A SK 608989A SK 608989 A SK608989 A SK 608989A SK 608989 A3 SK608989 A3 SK 608989A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- layer
- gestodene
- composition
- skin
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedku pre transdermálnu aplikáciu s obsahom gestodénu, prípadne v kombinácii s jedným alebo väčším počtom estrogénov.
Doterajší stav techniky
Gestodén je 13-etyl-17p-hydroxy-18,19-dinor-17a-pregna-4,15 -dién-3-ón a je možné ho vyjadriť vzorcom
Ide o známu látku s farmakologickým účinkom, hlavne so silne vyjadreným gestagénnym účinkom, ktorá sa používa v kombinácii s estrogénnymi látkami na výrobu antikoncepčných prostriedkov pre perorálne podanie (FemovanR).
V súčasnosti bolo zistené, že je možné gestodén v kombinácii s jedným alebo väčším počtom estrogénov veľmi dobre použiť na výrobu prostriedku pre transdermálnu aplikáciu účinnej látky alebo zmesi účinných látok.
Je známe, že transdermálne podávané prostriedky majú všeobecne tú výhodou, že umožňujú rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky v dlhšom časovom období, rovnomernejšie, než aké je možné spravidla dosiahnuť pri použití iných prostriedkov, napríklad pre perorálne podanie. Tieto vlastnosti je možné využiť najmä v celom rade ochorení žliaz s vnútornou sekréciou. V prípade steroidných hormónov, ktoré sú vo vode neľahko rozpustné, ako je to napríklad v prípade gestagénov, je však zvyčajne veľmi ťažké pripraviť transdermálne systémy, ktoré by zaisťovali dostatočný prienik kožou kvôli dosiahnutiu požadovaného liečebného výsledku.
Podstata vynálezu
Teraz bolo preukázané, že pri použití prostriedku podľa f
vynálezu je celkom neočakávane možné dosiahnuť rovnomerne j a dostatočnej rýchlosti prieniku steroidných hormónov cez kožu, čo bolo v prípade doteraz známych prostriedkov pre transdermálne podanie steroidných hormónov možné len obmedzene, ako je zrejmé z európskych patentových spisov č. 137 278 a 275 716.
Vhodné estrogény na použitie v prostriedku podľa vynálezu sú napríklad estradiol alebo estriol, etinylestradión a jeho estery (Európsky patentový spis č. 163 596) ako estradioldipropionát, estradioldihexanoát a estradioldidekanoát. Kombinačný prostriedok podľa vynálezu obsahuje okrem gestodénu ešte 1 až 3, hlavne však 1 alebo 2 estrogény.
Pri výrobe farmaceutických prostriedkov je možné účinnú látku alebo zmes účinných látok rozpustiť alebo uviesť do suspenzie vo vhodnom prchavom rozpúšťadle a/alebo v prostriedku, ktorý uľahčuje prienik. Získaný roztok alebo suspenziu je potom možné miešať s bežnými pomocnými látkami, ako sú látky tvoriace matricu, baktericídne látky a prípadne sterilizovať. Je však tiež možné tieto roztoky alebo suspenzie za pridania emulgátorov a vody d’alej spracovávať na lotióny alebo masti. Je tiež možné - prípadne za pridania hnacieho plynu - vyrobiť spreje, ktoré je potom možné plniť do bežných zásobníkov na uvoľňovanie jednotlivých dávok.
Vhodné prchavé rozpúšťadlá pre toto použitie sú napríklad alkoholy, ketóny alebo nižšie estery karboxylových kyselín ako etanol, izopropanol, acetón alebo etylacetát, polárne étery, ako tetrahydrofurán, nižšie uhlovodíky ako cyklohexán alebo benzín alebo tiež halogénované uhlovodíky ako dichlórmetán, trichlórmetán, trichlórtrifluóretán a trichlórfluórmetán. Je zrejmé, že je možné použiť tiež zmesi týchto rozpúšťadiel.
Vhodným prostriedkom na ulahčenie prieniku kožou je napríklad alkohol ako 1,2-propándiol alebo nasýtené a nenasýtené alifatické alkoholy s uhlíka ako laurylalkohol alebo cetylalkohol, benzylalkohol, až 18 atómami uhlovodíky ako minerálne oleje, nasýtené a nenasýtené alifatické kyseliny s 8 až atómami uhlíka, ako kyselina olejová alebo stearová, estery alifatických kyselín všeobecného vzorca
CH3---<CH2)n---COOR kde n znamená číslo 8 až 18 a
R znamená alkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka, alebo diestery dikarboxylových kyselín všeobecného vzorca
R'0C0(CH2)mCOOR' kde m znamená číslo 4 až 8 a
R' znamená alkylový zvyšok s najviac 6 atómami uhlíka,
Estery alifatických kyselín, ktoré sú vhodné na použitie v prostriedku podlá vynálezu, sú laurovej, myristovej, stearovej napríklad estery kyseliny a palmitovej, napríklad sek. butylester, izobutylester týchto kyselín. Obzvlášť výhodné estery sú estery kyseliny myristovej, ako metylester a najmä izopropylester. Vhodné estery dikarboxylových kyselín sú metylester, etylester, propylester, izopropylester, butylester, napríklad diizopropyladipát, diizobutyladipát a diizopropylsebakát. Je úplne samozrejmé, že je možné rovnako dobre použiť tiež zmesi uvedených zlúčenín.
Koncentrácia, pri ktorej sa účinná látka alebo zmes účinných látok optimálne rozpúšťa alebo uvádza do suspenzie v rozpúšťadle, je pre gestodén 0,01 až 25 % hmotn, V prípade estrogénov je táto koncentrácia závislá od povahy použitej zlúčeniny a od požadovanej velkosti jednotlivej dávky, takže je nevyhnutné ju určiť z prípadu na prípad pomocou predbežných pokusov, ktoré môže vykonať každý odborník, ako je napríklad stanovenie dosiahnutelnej koncentrácie účinnej látky v krvnej plazme pri použití zvolených koncentrácií jednotlivých účinných látok. Všeobecne sa tiež v prípade estrogénov používajú koncentrácie 0,01 až 25 % hmotn- Hmotn. pomer gestodénu k estrogénu alebo estrogénom sa pohybuje v rozmedzí 5:1 až 1:10.
Stanovenie rýchlosti vstrebávania kožou pri použití prostriedku podlá vynálezu je možné vykonať napríklad s použitím rádioaktívne značených steroidných hormónov.
Čerstvo pripravená koža brucha bezsrstnatých myší, zbavená podkožného tuku, sa napne do Franzovej bunky kvôli sledovaniu difúzie, ktorá obsahuje ako kvapalinu izotonický polyetylénglykol s molekulovou hmotn· 400 alebo fosfátový pufor s pH 7. Potom sa pridajú 2 μΐ skúmaného roztoku na kožu a výsledok sa meria po 24, 48 a 72 hodinách pomocou kvapalinovej scintilácie, čím sa stanoví obsah steroidného hormónu v kvapaline.
Bol skúmaný roztok s obsahom 2 % hmotn· gestodénu v izopropylmyristáte (pokus A) a parafíne (pokus B).
Výsledky získané týmito pokusmi sú uvedené v nasledujúcej tabulke 1.
Tabuľka 1 Perkutánny transport v^vg gestodénu na cm2 plochy za hodinu
Časový interval Pokus A . Pokus B
00 | - 24 | hod. | 546 | 755 |
24 | - 48 | hod. | 379 | 245 |
48 | - 72 | hod. | 287 | 100 |
Ďalej je možné preukázať, že gestodén v rádioaktívne neznačenej forme, v roztoku v 1,2-propándiole (pokus C) alebo v izopropylmyristáte (pokus D) sa u žien po menopauze dostatočne vstrebáva kožou.
Bolo použitých 0,4 mg gestodénu v roztoku vždy v 200 μΐ zodpovedajúceho prostredia, toto množstvo bolo aplikované v priebehu 48 hodín na 10 cm2 plochy kože.
Takto získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 2.
Tabuíka 2 Perkutánny transport v^ug gestodénu na cm2 plochy za hodinu
Pokus | Hodnota v plazme po celé obdobie | Perkutánny transport ^ig/cm2/hod. v dobe 24 až 48 hodín |
C | 250 | 43 |
D | 337 | 57 |
Ešte rovnomernejšiu aplikáciu s presne nastavenou dávkou účinnej látky alebo zmesi účinných látok je možné dosiahnuť v prípade, že sa účinná látka alebo zmes týchto látok uloží do transdermálneho terapeutického systému (TTS). Vhodné transdermálne terapeutické systémy sú také, aké sa bežne používajú na perkutánnu aplikáciu účinných látok a ako boli popísané napríklad v publikáciách W. Chien: Transdermal Controlled Systematic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987 a Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 a Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986, Membráne Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415), 328 - 2228.
Je teda napríklad možné použiť taký transdermálny terapeutický systém, ktorý pozostáva
a) z nepriepustnej krycej vrstvy, z vrstvy lipnúcej ku krycej vrstve a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne ešte činidlo na uľahčenie prieniku kožou, táto vrstva je pre uvedené zložky priepustná a sama je prilnavá alebo je opatrená vrstvou lepidla, ktoré rovnako môže obsahovať látku, ulahčujúcu prienik kožou a odstránitelnej ochrannej vrstvy, alebo
b) z nepriepustnej krycej vrstvy, zo zásobnej vrstvy, uloženej na krycej vrstve alebo v nej a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne činidlo, ulahčujúce prienik kožou, z polymérnej vrstvy, priepustnej pre uvedené zložky, z priepustnej vrstvy lepidla, vhodného na použitie na kožu a prípadne obsahujúceho činidlo, uľahčujúce prienik účinných zložiek kožou a odstránitelnej ochrannej vrstvy.
Transdermálny terapeutický systém podľa vyhotovenia a) predstavuje jednoduchý matricový systém. Je možné ho získať napríklad nasledujúcim spôsobom:
Roztok alebo suspenzia s obsahom 1 až 25 % hmotn· účinnej látky alebo zmesi účinných látok, 0 až 40 % hmotn^ činidla, uľahčujúceho prienik kožou, 30 až 70 % hmotn· vhodného lepidla na lekárske použitie, zvyšok do 100 % je tvorený prchavým rozpúšťadlom. Zmes sa nanesie na plochú nerozpustnú kryciu vrstvu a po usušení sa opatrí odstrániteľnou ochrannou vrstvou.
V prípade, že sa použije lekársky vhodný prostriedok na tvorbu matrice, ktorý po usušení dostatočne nelipne ku koži, je možné celý systém pred nanesením ochrannej odstrániteľnej vrstvy ešte opatriť vrstvou lepidla, vhodného na použitie na kožu.
Vhodnými rozpúšťadlami a prostriedkami, uľahčujúcimi prienik kožou, sú už hore uvedené látky pre toto použitie. Ako lepidlo, vhodné z lekárskeho hľadiska je možno použiť napríklad polyakryláty, silikóny, polyuretány, ako i prírodné a syntetické kaučuky. Ako ďalšie látky, vhodné na tvorbu matrice, je možné použiť ešte étery celulózy, polyvinylové zlúčeniny alebo silikáty.
Ako ochranná vrstva sú vhodné všetky fólie, ktoré sa bežne používajú u transdermáIných terapeutických systémov. Tieto fólie môžu byť prípadne opatrené vrstvou silikónu alebo fluórovaného polyméru.
Ako kryciu vrstvu je možné použiť fólie s hrúbkou 10 až 100 μιη z polyetylénu alebo polyesteru, ktoré môžu byť pigmentované alebo metalizované. Nanesená vrstva účinných látok môže mať hrúbku 20 až 500 μη. Uvoíňovanie účinnej látky má prebiehať na ploche 5 až 100 cm2.
Transdermálny terapeutický systém podlá variantu b) je možné získať napríklad nasledujúcim spôsobom:
Nepriepustná fólia sa pôsobením tepla alebo ťahu vytvaruje tak, aby bolo vytvorené vyhĺbenie s obsahom 0,1 až 3 ml. Toto vyhĺbenie sa naplní roztokom alebo suspenziou s obsahom 1 až 50% hmotn. - účinnej látky alebo zmesi účinných látok v prostriedku, uíahčujúcim prienik kožou. Tento roztok alebo v &
suspenzia môžjŕ byt tiež zahustený až 10 % materiálu pre tvorbu matrice.
Ako vrstva, oddeľujúca túto zásobnú vrstvu od kože, sa použije v tomto prípade navarená alebo nalepená priepustná polymérna vrstva, na ktorú sa potom nanesie priepustná vrstva lepidla, vhodného na použitie na kožu a odstránitelná krycia vrstva.
I v prípade tohto systému je možné použiť hore uvedené činidlá na uíahčenie prieniku účinných látok kožou. Ako priepustná polymérna vrstva sa použije napríklad 20 až 200 μη silná fólia z esteru celulózy, éteru celulózy, silikónu alebo polyolefínových zlúčenín. Zmenami tejto polymérnej vrstvy je možné meniť rýchlosť difúzie účinnej látky alebo zmesi účinných látok v širokom rozmedzí.
Ako lepidlá a ochranné vrstvy je vhodné použiť tie isté materiály, ktoré boli popísané v prípade transdermáIného systému podía variantu a).
Je teda možné jednoduchými zmenami rôznych parametrov transdermáIných terapeutických systémov získať systémy s rôznou rýchlosťou uvoíňovania účinných látok alebo zmesi účinných látok, ktoré môžu byť kvôli skladovaniu balené napríklad do hliníkových fólií.
Bolo už uvedené, že prostriedok podlá vynálezu pre transdermálne podanie môže byť pripravený tiež ako lotión, masť alebo sprej. Prostriedky tohto typu majú' tú výhodu, že nie je požadovaná žiadna oklúzia.
Gél s obsahom emulzie pre transdermálnu aplikáciu pozostáva napríklad z účinnej látky alebo zmesi účinných látok, činidla, ulahčujúceho prienik, emulgátorov (pričom ampifilné prostriedky na ulahčenie prieniku môžu slúžiť ako emulgátory) a prípadne prostriedku na vytvorenie matrice. Typické zloženie je 0,1 až 25% hmotn. účinnej látky alebo zmesi účinných látok, 0 až 10 % hmotn, emulgátora, 0 až 5 % hmotn, látky pre tvorbu matrice, 0 až 50 % hmotn. . prostriedku na zosilnenie prieniku a voda do 100 % hmotn. Prostriedok sa emulguje bežným spôsobom a v prípade potreby sa pridávajú antioxidačné činidlá, konzervačné látky a pod.
Jednofázové gély je možné získať napríklad tak, že sa účinná látka rozpusti alebo uvedie do suspenzie v rozpúšťadle ako vode, nižších alkoholoch alebo ich zmesiach, prípadne za pridania činidla zosilňujúceho prienik a zahustenie látkou na tvorbu matrice.
Typicky | obsahujú takéto | gély 0,01 | až | 25 | % | hmotn. |
účinnej látky | alebo zmesi účinných látok, | 1 až 20 | % | hmotn. | ||
látky na tvorbu matrice, 0 | až 40 % | hmotn. | činidla | |||
zosilňujúceho | prienik, zmes | sa doplní | na | 100 | % | hmotn.. |
rozpúšťadlom.
Tiež tieto gély môžu prípadne obsahovať antioxidačné činidlá, konzervačné látky a pod.
Sprej má typicky nasledujúce zloženie:
až 25 % hmotn. - . účinnej látky alebo zmesi účinných hhno4rK · látok, 0 až 20 %vlátky na tvorbu matrice, 0 až 60 % hmotn. . činidla na zosilnenie prieniku, zme^ sa doplní rozpúšťadlom a prípadne hnacím prostriedkom na 100 %. V prípade, že sa použije tlakové balenie, môže hnací prostriedok odpadnúť.
Prostriedky podlá vynálezu pre transdermálne podanie gestodénu je možné použiť na liečenie rovnakých ochorení ako známe prostriedky, napríklad pre perorálne podania, ktoré obsahujú vysoko účinné gestagény. Z tohto dôvodu je možné prostriedky podlá vynálezu s prípadným obsahom estrogénov použiť k. c/ o-J tiež -na zabráneni/é počatiX. Zvláštne výhody majú prostriedky podlá vynálezu pri liečení ochorení, ktoré vyžadujú dlhodobú liečbu pomerne vysokými dávkami účinnej látky. V týchto prípadoch je možné podstatne znížiť častosť aplikácie a dosiahnuť podstatne rovnomernejšie hladiny v krvnej plazme. Ďalej je výhodné tiež to, že nie je nevyhnutné očakávať gastrointestinálne vedľajšie účinky a pri kombinačných prostriedkoch s obsahom estrogénov sa obchádza prvý priechod pečeňou, takže je možné znížiť dávku estrogénu.
V prípade prostriedku podlá vynálezu s obsahom jedinej účinnej látky, zbaveného estrogénov, je táto výhoda obzvlášť vyjadrená napríklad v prípade liečenia endometriózy, nádorov, závislých od gestagénov, benígnych ochorení prsníka alebo pri liečení premenštruačného syndrómu.
Transdermálne podanie estrogénov postupne alebo kontinuálne v kombinácii s gestodénom ponúka zvláštne výhody napríklad pri liečení klimakterických ťažkostí, pri prevencii osteoporózy, pri regulácii cyklu a pri stabilizácii cyklu.
Nasledujúce príklady vyhotovenia majú slúžiť na bližšie osvetlenie vynálezu. V týchto príkladoch budú použité nasledujúce komerčné produkty:
Polyesterová fólia s hrúbkou 0,074 mm (SkotchPakR 1009) (3M), polypropylénová fólia CelgardR 2500 (Celanese), obalová fólia SkotchPakR 1022 a 1360 (3M), lepidlo 9871 (3M), polyakrylesterové lepidlo typu SichelloR J 6610-21 (Henkel KG), silikónové lepidlo typu X-7-2960 (Doe Corning) a hydroxypropylcelulóza typu KlucelR HXF (Hercules).
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Do 62,4 g 50 % roztoku silikónového lepidla v benzíne sa za miešania postupne rozpustí alebo uvedie do suspenzie
0,8 g gestodénu a
8,0 g 1,2-propándiolu.
Vzhladom k tomu, že lepidlá sú zakalené, nie je možné s istotou zistiť, či ide o úplný roztok. Po odstránení plynov sa roztok/suspenzia pomocou príslušného zariadenia nanesie na polyesterovú fóliu vo forme vrstvy tak, že po odstránení < prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film 40 g/m2 pevnej látky. Nakoniec sa materiál potiahne polyesterovou obalovou » fóliou s vrstvou fluórovaného polyméru na povrchu. Takto získaný laminát sa delí pomocou lisovacieho zariadenia na jednotlivé náplasti s plochou 10 cnr a balí^ do hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie prilipne náplasť na kožu.
Toto zloženie prostriedku zaisťuje rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky 0,08 mg/cm2. Náplasť bola d'alej skúšaná in vitro vo vode po 30 hodín pri 32 C na uvoľňovanie. Z typického priebehu uvoľňovania z matrice bolo možné po linearizácii vypočítať rýchlosť uvoľňovania pre gestodén velkosti 0,4 μg/cm2/hod.
Príklad 2
V 170 g 50 % roztoku polyakrylesterového lepidla v zmesi h acetónu a benzínu sa po sebe za miešania rozpustia alebo uvedú do suspenzie
5,0 g gestodénu a
10,0 g izopropylmyristátu.
Po odstránení plynov sa roztok/suspenzia nanesie pomocou príslušného zariadenia na polyesterovú fóliu tak, že po odstránení prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film s obsahom 100 g/m2 pevnej látky. Potom sa na film uloží silikonizovaná, účinnej látky zbavená obalová fólia. Takto získaný laminát sa pomocou lisovacieho zariadenia delí na jednotlivé náplasti s plochou 10 cm2 a balívdo hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie prilne náplasť na kožu.
Obsah gestodénu v prostriedku je 0,5 mg/cm2. Stredná rýchlosť uvoľňovania gestodénu je 0,3 μg/cm2/hod.
Príklad 3
K 112 g 50 % roztoku polyakrylesterového lepidla v zmesi acetónu a benzínu sa po sebe za miešania rozpustia alebo uvedú do suspenzie
3,5 g estradiolu
3.5 g gestodénu a
7,0 g 1,2-propándiolu s 10 % 1-dodekanolu.
Po odstránení plynov zo zmesi sa roztok/suspenzia pomocou príslušného zariadenia navrství na polyesterovú fóliu tak, že po odstránení prchavého rozpúšťadla vznikne rovnomerný film s obsahom 70 g/m2 pevnej látky. Potom sa na túto vrstvu uloží obalová fólia, silikonizovaná a zbavená účinnej látky. Takto získaný laminát sa pomocou lisovacieho zariadenia rozdelí na o jednotlivé náplasti s plochou 10 cmz, naée-sa balí do hliníkovej fólie. Po odstránení obalovej fólie náplasť prilne ku koži.
Obsah estradiolu a gestodénu je rovnaký a je 0,35 mg/cm2.
Pri vykonávaní pokusu in vitro vo vode pri teplote 32 ’C bolo možné u tejto náplasti dosiahnuť v priebehu 48 hodín vyššiu rýchlosť uvoľňovania 0,6 μg/cm2/hod. pre estradiol ako pre gestodén, pre ktorý bola uvedená hodnota 0,4 μg/cm2/hod.
Príklad 4
Polyesterová fólia s priemerom 7,4 mm sa pomocou ťahu a pôsobenia tepla sformuje tak, že sa vytvorí vyhĺbenie okrúhleho tvaru s plochou 10 cm2. Toto vyhĺbenie sa naplní 1 ml suspenzie, pozostávajúcej z
2.5 mg estradiolu a
2,5 mg gestodénu v 1,2-propándiole, ktorý obsahuje 10 % kyseliny laurovej. Na okraje sa privarí fólia z polypropylénu alebo z acetátbutyrátu celulózy. V závislosti od tlaku za jednotku času sa teplota pri zváraní pohybuje v rozmedzí 70 až 100 ’C. Na priepustnú polymérnu vrstvu sa potom nanesie fólia s obsahom lepidla. Náplasť sa opatrí obalovou fóliou a balí^do hliníkovej fólie.
Z tejto náplasti boli dosiahnuté pre obidve účinné látky rovnomerné rýchlosti uvolňovania in vitro vo vode pri teplote 3 2° C, a to 0,02 až 0,08 μ9/σιη2/1·ιοά.
Príklad 5
V 76,78 g etanolu (96 %) alebo izopropanole sa následne rozpusti
0,2 g estradiolu,
0,02 g gestodénu,
10, 0 g 1,2-propándiolu a
10,0 g izopropylmyristátu.
Potom sa k roztoku pridajú 3 g hydroxypropylcelulózy a odstráni sa vzduch. Po 2 hodinách bobtnania sa gél plní do hliníkových túb s trojitou ochrannou vrstvou laku vo vnútri.
Je možné preukázať homogénne rozdelenie účinnej látky v celom obsahu gélu s hodnotami 95 až 105 % hodnoty pre sol.
Príklad 6
20,0 g gestodénu sa rozpustí v 1 000 g izopropylmyristátu, roztok sa sterilizuje filtráciou a potom sa za aseptických podmienok plní do liekoviek s obsahom 5 ml.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostriedok pre transdermálnu aplikáciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje gestodén, pripadne v kombinácii s aspoň jedným estrogénom.
- 2. Prostriedok pre transdermálnu aplikáciu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako estrogén obsahuje estradiol, estriol, 17a-etinylestradiol alebo estery uvedených zlúčenín.
- 3. Prostriedok pre transdermálnu aplikáciu podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že ide o transdermálny terapeutický systém (TTS).
- 4. Prostriedok pre transdermálnu aplikáciu podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že transdermálny terapeutický systém pozostávaa) z nepriepustnej krycej vrstvy, z vrstvy lipnúcej ku krycej vrstve a obsahujúcej gestodén, pripadne estrogén alebo estrogény a prípadne činidlo na uľahčenie prieniku kožou, táto vrstva je pre uvedené zložky priepustná a sama je priľnavá alebo je opatrená vrstvou lepidla, ktoré rovnako môže obsahovať látku, uľahčujúcu prienik kožou a odstrániteľnej ochrannej vrstvy, alebob) z nepriepustnej krycej vrstvy, zo zásobnej vrstvy, uloženej na krycej vrstve alebo v nej a obsahujúcej gestodén, prípadne estrogén alebo estrogény a prípadne činidlo, uľahčujúce prienik kožou, z polymérnej vrstvy, priepustnej pre uvedené zložky, z priepustnej vrstvy lepidla, vhodného na použitie na kožu a prípadne obsahujúceho činidlo, uľahčujúce prienik účinných zložiek kožou a odstrániteľnej ochrannej vrstvy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893910578 DE3910578A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK278438B6 SK278438B6 (en) | 1997-05-07 |
SK608989A3 true SK608989A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=6377622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK608989A SK608989A3 (en) | 1989-03-29 | 1989-10-27 | The composition for transdermal application with gestodene content |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ277870B6 (sk) |
DE (1) | DE3910578A1 (sk) |
PL (2) | PL162410B1 (sk) |
RU (1) | RU2044541C1 (sk) |
SK (1) | SK608989A3 (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2131822C (en) * | 1992-03-21 | 2002-12-17 | Walter Elger | Use of estriol for treating climacteric osteoporosis |
DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
PT1191927E (pt) | 1999-07-02 | 2003-07-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema de microrreservatorios a base de polissiloxanos e solventes ambifilicos |
DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
WO2008136699A1 (fr) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant |
-
1989
- 1989-03-29 DE DE19893910578 patent/DE3910578A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-26 PL PL28752689A patent/PL162410B1/pl unknown
- 1989-10-26 PL PL28203389A patent/PL162400B1/pl unknown
- 1989-10-27 CZ CS896089A patent/CZ277870B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 SK SK608989A patent/SK608989A3/sk unknown
-
1990
- 1990-06-26 RU SU904830921A patent/RU2044541C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL162400B1 (pl) | 1993-11-30 |
SK278438B6 (en) | 1997-05-07 |
PL287526A1 (en) | 1991-10-21 |
PL282033A1 (en) | 1991-03-11 |
CZ277870B6 (en) | 1993-06-16 |
PL162410B1 (pl) | 1993-11-30 |
DE3910578A1 (de) | 1990-10-04 |
CZ608989A3 (en) | 1993-02-17 |
RU2044541C1 (ru) | 1995-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3238389B2 (ja) | ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤 | |
RU2154455C2 (ru) | Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды | |
AU687013B2 (en) | Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel | |
US5858394A (en) | Agent for transdermal administration that contains gestodene esters | |
DD286293A5 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden | |
SK608989A3 (en) | The composition for transdermal application with gestodene content | |
JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
JPH11509222A (ja) | 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 | |
JPH04505333A (ja) | ロリプラムを含有する皮膚浸透移行性適用剤 | |
JPH09510697A (ja) | 14α,17α−エタノエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤 | |
HUT74616A (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol | |
CA2182188A1 (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol |