SK3362002A3 - Method for the preparation of citalopram - Google Patents
Method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- SK3362002A3 SK3362002A3 SK336-2002A SK3362002A SK3362002A3 SK 3362002 A3 SK3362002 A3 SK 3362002A3 SK 3362002 A SK3362002 A SK 3362002A SK 3362002 A3 SK3362002 A3 SK 3362002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solution
- compound
- formula
- citalopram
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- JPUHPGALPBINPO-UHFFFAOYSA-N benzotriazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)N=NC2=C1 JPUHPGALPBINPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby citalopramu
Oblasť techniky
Prítomný vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky.sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 013, ktorý zodpovedá patentu USA 4,136,193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,/\/-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla.
-2Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom meďným.
Medzinárodná patentová prihláška č. WO 98/019511 opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom zlúčenina (4-kyano, alkoxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanol je podrobená uzatvoreniu kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydroizobenzofurán sa premení na zodpovedajúci 5-kyano derivát a 5-kyano derivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, za získania citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram možno vyrábať novým výhodným spôsobom premenou 1-(4'-fluórfenyl)-3-(dimetylaminopropyl)-5-halogénftalánu na zodpovedajúce Grignardovo činidlo; tento medziprodukt sa potom premení na citalopram reakciou so zlúčeninami obsahujúcimi kyanoskupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu. Spôsob umožňuje, aby bol citalopram získaný vo veľkých výťažkoch a nezahŕňa použitie drastických teplotných podmienok.
Podstata vynálezu
Posiatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
(i) reakciu 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-halogénftalánu všeobecného vzorca II
v ktorom Hal je halogén, t.j. chlór, fluór, bróm a jód, s aktivovaným horčíkom, čím vznikne Grignardovo činidlo všeobecného vzorca III
v ktorom X je atóm halogénu, výhodne brómu; a (ii) reakciu medziproduktového Grignardového produktu všeobecného vzorca III so zlúčeninou, ktorá obsahuje -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu, za vzniku citalopramu.
Krok (i)
Krok (i) spôsobu podľa vynálezu pozostáva z premeny 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3dimetylaminopropyl)-5-halogénftalánu všeobecného vzorca II na Grignardovo činidlo všeobecného vzorca III reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s aktivovaným horčíkom. Termín „halogénftalán“ znamená derivát všeobecného vzorca II, v ktorom „Haľ skupina znamená atóm vybraný z brómu, fluóru, chlóru a jódu.
Zlúčenina všeobecného vzorca II je ľahko syntetizovateľná, napríklad ako je opísané v GB-A-1526 331.
Použitý aktivovaný horčík je možné získať konvenčnými postupmi, napríklad reakciou kovových horčíkových pilín s brómetánom alebo 1,2-dibrómetánom, v éterovom rozpúšťadle, ako je napríklad etyléter, tetrahydrofurán alebo 2-metyltetrahydrofurán, eventuálne v zmesi s toluénom alebo inom inertnom rozpúšťadle, pri teplote medzi 25 °C a refluxnou teplotou zmesi.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca II v organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (nižšie definovaného ako „roztok b“) pomaly pridá k zmesi rozpúšťadla a získaného aktivovaného horčíka, ako je opísané vyššie (nižšie definovaný ako „roztok a“). Teplota reakčnej zmesi sa vhodne udržiava medzi 40 °C a 65 °C.
-4Aby sa získali vysoké výťažky požadovaného produktu, nasledujúce podmienky reakcie boli zistené ako obzvlášť dôležité:
- Zlúčenina všeobecného vzorca II sa použitie v molovom pomere s ohľadom na horčík medzi 3:1 a 1:1 výhodne 1:2;
- Koncentrácia zlúčeniny všeobecného vzorca II v „roztoku b“ je medzi 0,7M a 1,2M, výhodne 1 M;
- Objem „roztoku a“ je medzi 40 % a 60 %, výhodne 50 %, s ohľadom na objem „roztoku b“;
- Čas, počas ktorého „roztok b“ sa pridá je vyšší než 5 hodín, a je výhodne medzi 6 a 8 hodinami.
Krok (ii)
Podľa kroku (ii), Grignardov medziprodukt všeobecného vzorca III reaguje so zlúčeninou, ktorá obsahuje -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu, v ktorej -CN skupina slúži ako elektrofilná skupina. Príkladmi takýchto zlúčenín sú:
Medzi týmito zlúčeninami, sú obzvlášť výhodné deriváty vzorcov (b), (e) a (f). Vyššie uvedená zlúčenina, ktorá obsahuje -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu, sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, napríklad tetra hyd rofu ráne a pridá sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca III; výhodne roztok zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pridá k zinkovej soli, napríklad ZnBr alebo ZnCI. Zlúčenina, ktorá obsahuje -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu sa
-5použije v molovom pomere výhodne približne 2:1, s ohľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca lll.
Citalopram vzorca I sa získa z reakčnej zmesi pomocou príslušných extrakcií a premytí.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje, aby sa získal citalopram vo vysokých výťažkoch a bez drastických teplotných podmienok. Vyššie uvedený spôsob poskytuje ďalšiu výhodu neracemizovania. Preto, ak je východiskový produkt všeobecného vzorca II použitý v enantiomérne čistej forme (napríklad S-forme), je možné získať priamo zodpovedajúci enantiomér citalopramu (t.j. escitalopram), bez akýchkoľvek ďalších izomérov, a tak bez akejkoľvek straty produktu vo forme nepožadovaného enantioméru a so zodpovedajúcim nárastom výťažku.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich experimentálnych príkladov, ktoré sú poskytnuté výhradne ako nelimitujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Grignardovo činidlo 1-(4'-fluór)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-brómftalán
V inertnej atmosfére a za energického miešania, sa k suspenzii 150 g (6,17 mol) horčíkových pilín v 1500 mi tetrahydrofuránu, pri teplote 30 až 35 °C, pridalo 15 ml (21,9 g, 0,20 mol) brómetánu. Okamžite po aktivácii horčíka, zistenej spontánnou exotermickou reakciou a spenením reakčnej zmesi, pri teplote 55 °C začne do zmesi perkolovať približne 1125 g (2,98 mol) 1M roztoku 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3dimetyl-aminopropyl)-5-brómftalánu v 3000 ml tetrahydrofuránu po dobu 7 hodín. Reakčná zmes sa samovoľne udržuje na refluxe po celú dobu pridávania. Zmes obsahujúca takto získané Grignardovo činidlo je použitá v nasledujúcej fáze syntézy, po predošlom ochladení na teplotu približne 20 °C.
Príklad 2 [3-[1 -(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1 -yl]propyl]dimetylamín-5-magnéziumbromid
-6Syntéza Grignardovho činidla sa uskutoční spôsobom ako je opísaný v príklade 1 zo 72 g [3-[1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamínu (0,19 mol).
Zmes obsahujúca takto získané Grignarovo činidlo sa použije v nasledujúcej fáze syntézy, po predošlom ochladení na 20 °C.
Príklad 3
Syntéza citalopramu z tosylkyanidu
V inertnej atmosfére a v absolútne vysušenom prístroji pri teplote miestnosti, sa roztok 2,76 g p-toluénsulfonylkyanidu (30 mmol) pripraví v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Takto získaný roztok sa privedie k teplote -20 °C a za tejto teploty sa tam pridá, po kvapkách a za energického miešania, 50 ml roztoku [3-[1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]propyl]dimetyiamín-5-magnéziumbromidu (15 mmol) v tetrahydrofuráne, získaného ako je opísané v príklade 1, z 5,7 g [3-[1(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamínu. Len čo sa pridávanie dokončí, získaný roztok sa ponechá na teplote -20 °C počas 30 minút a potom sa ohreje na 20 °C. Reakcia sa potom potlačí perkoláciou roztoku v zmesi 50 g 30% amoniaku a ľadu, následne sa privedie na teplotu miestnosti, aby sa umožnil rozklad nezreagovaného p-toluénsulfonylkyanidu. Zmes sa potom neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (1M) a extrahuje so 4 alikvótmi 75 ml toluénu. Získané organické extrakty sa premyjú 2 alikvótmi 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa s MgSO4 a koncentrujú za zníženého tlaku, čím sa získal tmavočervený olejový zbytok.
Získaná surová zmes sa potom čistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu 70 až 230 mesh (eluent: toluén-izopropanol-trietylamín, 95-5-2, obj.), čím sa získa 2,54 g čistého produktu (molový výťažok 52,3 %) majúceho NMR profil v súlade s požadovanou štruktúrou.
Príklad 4
Syntéza citalopramu z 1-kyanobenzotriazolu
-7V inertnej atmosfére a v absolútne vysušenom prístroji pri teplote miestnosti, sa pripraví roztok 1,72 g 1-kyanobenzotriazolu (12 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Takto získaný roztok sa privedie na teplotu 0 °C a za tejto teploty sa tam pridá, po kvapkách a za energického miešania, 20 ml roztoku [3-(1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamín-5-magnéziumbromidu (6 mmol) v tetrahydrofuráne, získaného ako je opísané v príklade 1, z 2,3 g [3-[1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamínu. Len čo bude pridávanie dokončené, roztok sa pomaly privedie na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci.
Reakcia sa potlačí, za energického miešania, pomocou perkolácie roztoku chloridu amónneho. Rozpúšťadlo sa potom odstráni v rotačnej odparke a získaný zvyšok sa zriedi 100 ml toluénu. Organické rozpúšťadlo sa premyje 4 alikvótmi 75 ml vody. Organický extrakt sa vysuší s MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, čím sa získa tmavočervený olejový zvyšok. Získaný surový produkt sa čistí bleskovou chromatografiou na 50 g silikagélu 70 až 230 mesh (eluent: toluén-izopropanol-trietylamín, 95-5-2, obj.), čím sa získa 1,39 g surového produktu (molový výťažok 71,4 %) majúceho NMR profil v súlade s požadovanou štruktúrou.
Príklad 5
Syntéza citalopramu z kyanochloridu
V inertnej atmosfére a v absolútne vysušenom prístroji pri teplote miestnosti, sa pripraví roztok 12,3 g kyanochloridu (200 mmol) v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Takto získaný roztok sa privedie k teplote -10 °C a za tejto teploty sa tam pridá, po kvapkách a za energického miešania, 330 ml roztoku [3-[1-(4-fluórfenyl)1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamín-5-magnéziumbromidu (100 mmol) v tetrahydrofuráne, získaného ako je opísané v príklade 1, z 37,8 g [3-[1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl]propyl]dimetylamínu. Len čo sa pridávanie dokončí, roztok sa pomaly ohreje naspäť na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci. Reakcia sa potlačí perkoláciou roztoku v zmesi 150 ml 30% amoniaku a ľadu (300 g) za miešania. Zmes sa následne privedie na teplotu miestnosti a potom na
-8pH približne 5 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa 4 alikvótmi 200 ml toluénu.
Spojené organické extrakty sa premyjú 200 ml nasýteného chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 40 g olejového zvyšku s HPLC titrom 72 % s ohľadom na štandard. Po kryštalizácii sa získa 20,5 g produktu (molový výťažok 63,2 %) s HPLC titrom nie menšom ako 98 % a s NMR profilom v súlade s požadovanou štruktúrou.
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7,60 (1H; s; 4-H), od 7,52 do 6,98 (6H; m; aromatické protóny), 5,25 (1H; d; J=12,2; 3-CHa), 5,15 (1H; d; J=12,2; 3-CHb), 3,08 (2H; t; J=7,5; 3'-CH2), 2,71 (6H; s; -NCH3), od 2,49 do 2,27 (2H; m; ľ-CH2N) od 1,82 do 1,71 (2H; m; 2'CH2).
M/z 324 (M)+; 238 (M-CH2CH2CH2(NCH3)2)+; 218 (m/z=238-HF)+.
Claims (8)
1. Spôsob výroby citalopramu všeobecného vzorca I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (i) reakciu 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3-dimetylaminopropyl)-5-halogénftalánu všeobecného vzorca II (II) kde Hal je halogén, s aktivovaným horčíkom, za vzniku Grignardovho činidla všeobecného vzorca III (III) v ktorom X je halogén nasledovanú
-10(ii) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou, ktorá obsahuje -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu, za vzniku citalopramu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v kroku (i) sa zlúčenina všeobecného vzorca II rozpustí v organickom rozpúšťadle („roztok b“) a pridá sa k zmesi aktivovaného horčíka v organickom rozpúšťadle („roztok a“).
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II sa použije v hmotnostnom pomere s ohľadom na horčík v rozmedzí 5:1 až 15:1, výhodne 7,5:1.
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny všeobecného vzorca II v „roztoku b je medzi 0,7 M a 1,2 M.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že objem „roztoku a je medzi 40 % a 60 % s ohľadom na objem „roztoku b“.
6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že čas počas ktorého je „roztok b“ pridaný je dlhší než 5 hodín.
7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II je použitá v molovom pomere s ohľadom na horčík 1:2; koncentrácia zlúčeniny všeobecného vzorca II v „roztoku b je 1 M; objem „roztoku a“ je 50 % s ohľadom na objem „roztoku b; čas počas ktorého je „roztok b“ pridávaný je medzi 6 a 8 hodinami.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina obsahujúca -CN skupinu naviazanú na odštiepiteľnú skupinu je vybraná spomedzi zlúčenín vzorcov
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2000/006426 WO2001002383A2 (en) | 1999-07-06 | 2000-07-06 | Process for the synthesis of citalopram |
| PCT/DK2001/000481 WO2002004435A1 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3362002A3 true SK3362002A3 (en) | 2002-08-06 |
Family
ID=8164018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK336-2002A SK3362002A3 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-06 | Method for the preparation of citalopram |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020128497A1 (sk) |
| AU (1) | AU2001272368A1 (sk) |
| BR (1) | BR0106976A (sk) |
| CA (1) | CA2383963A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002832A3 (sk) |
| EA (1) | EA200200332A1 (sk) |
| IL (1) | IL148525A0 (sk) |
| IS (1) | IS6293A (sk) |
| NO (1) | NO20021118L (sk) |
| SK (1) | SK3362002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002004435A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521204A (en) | 2000-03-13 | 2004-03-26 | H | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
-
2001
- 2001-07-06 BR BR0106976-4A patent/BR0106976A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 CA CA002383963A patent/CA2383963A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 SK SK336-2002A patent/SK3362002A3/sk unknown
- 2001-07-06 WO PCT/DK2001/000481 patent/WO2002004435A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 EA EA200200332A patent/EA200200332A1/ru unknown
- 2001-07-06 IL IL14852501A patent/IL148525A0/xx unknown
- 2001-07-06 CZ CZ2002832A patent/CZ2002832A3/cs unknown
- 2001-07-06 AU AU2001272368A patent/AU2001272368A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-03-05 IS IS6293A patent/IS6293A/is unknown
- 2002-03-06 NO NO20021118A patent/NO20021118L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-06 US US10/096,149 patent/US20020128497A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200200332A1 (ru) | 2002-06-27 |
| US20020128497A1 (en) | 2002-09-12 |
| NO20021118D0 (no) | 2002-03-06 |
| WO2002004435A1 (en) | 2002-01-17 |
| CZ2002832A3 (cs) | 2002-05-15 |
| AU2001272368A1 (en) | 2002-01-21 |
| IS6293A (is) | 2002-03-05 |
| CA2383963A1 (en) | 2002-01-17 |
| BR0106976A (pt) | 2002-07-23 |
| NO20021118L (no) | 2002-04-24 |
| IL148525A0 (en) | 2002-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3389571B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6291689B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6426422B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| US20030114692A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK3362002A3 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| WO2001002383A2 (en) | Process for the synthesis of citalopram | |
| EP1296970B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CA2291133C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100466463B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| WO2005042473A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent |