SK3202001A3 - Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level - Google Patents
Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level Download PDFInfo
- Publication number
- SK3202001A3 SK3202001A3 SK320-2001A SK3202001A SK3202001A3 SK 3202001 A3 SK3202001 A3 SK 3202001A3 SK 3202001 A SK3202001 A SK 3202001A SK 3202001 A3 SK3202001 A3 SK 3202001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- inhibitor
- derivative
- phenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 29
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 24
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 24
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 20
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 title claims description 20
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 title claims description 18
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 title claims description 18
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 title claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 claims abstract description 100
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 81
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 23
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000047030 human FABP4 Human genes 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- OSCOEGOIEGAFDI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical class C1=COC(C=2OC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OSCOEGOIEGAFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKHOKLXMBWVOQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical class O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ODKHOKLXMBWVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTPLHCPJZLDACP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrofuro[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OCCC2=C1 FTPLHCPJZLDACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=NC=NC=C21 QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YIDGOFMCVVAHPY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypyrimidine Chemical class C=1C=CC=CC=1COC1=NC=CC=N1 YIDGOFMCVVAHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCOUPMDJZSBCCR-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethoxy)pyrimidine Chemical class C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1COC1=NC=CC=N1 BCOUPMDJZSBCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCCIPSPVTGITDC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SCCC2=C1 BCCIPSPVTGITDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYMQPXWYXSQYDE-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC2=C1OC=C2.N2=CN=CC1=C2NCC1 Chemical compound N1=CN=CC2=C1OC=C2.N2=CN=CC1=C2NCC1 TYMQPXWYXSQYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNRGNBBXGZMDOO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-pyridazin-6-one Chemical group CC(O)=O.O=C1C=CC=NN1 JNRGNBBXGZMDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N (4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanylformic acid Chemical class O1C(SC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPJVEVBHRHVGO-UHFFFAOYSA-N 1-anilinonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 YHPJVEVBHRHVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- BQRBAXFOPZRMCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-imidazole Chemical compound ClC1=CN=CN1 BQRBAXFOPZRMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000672609 Escherichia coli BL21 Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000940758 Mus musculus Cysteine and glycine-rich protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001087410 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 18 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 101000872072 Ornithorhynchus anatinus Defensin-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- KQGXYVJZOMKLSA-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=CC2=C1 KQGXYVJZOMKLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009627 regulation of fatty acid transport Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940110862 starlix Drugs 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
LIEK A FARMACEUTICKÁ KOMBINÁCIA NA LIEČENIE DIABETU, REZISTENCIE NA INZULÍN, OBEZITY, HYPERGLYKÉMIE, HYPERINZULINÉMIE ALEBO ZVÝŠENEJ HLADINY
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie a farmaceutickej kombinácie, ktorá obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla, ako je metformín, glyburid, troglitazón a/alebo inzulín.
Doterajší stav techniky
Proteíny viažuce mastné kyseliny (fatty acid binding proteins - FABP) sú malé cytoplazmatické proteíny, ktoré sa viažu na mastné kyseliny, ako je kyselina olejová, ktoré sú dôležitými metabolickými palivami a bunkovými regulátormi. Disregulácia metabolizmu mastných kyselín v adipóznom (tukovom) tkanive je základným znakom inzulínovej rezistencie a prechodu od obezity k non-inzulín dependentnému diabetu mellitu (diabetu NIDDM alebo typu II).
aP2, hojný 14, 6kDa cytozolový proteín v adipocytoch a jeden z rodiny homológnych intracelulárnych proteínov viažucich mastné kyseliny, je zapojený do regulácie prenosu mastných kyselín v adipocytoch a sprostredkováva toky mastných kyselín v adipóznych tkanivách. G.S. Hotamisligil a kol., v „Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binidng Protein“, Science, sv. 274, 22. novembra 1996, str. 1377 až 1379, uvádza, že pri aP2 deficientných myší vystavených diéte s vysokým množstvom tukov počas niekoľkých týždňov sa vyvinula dietetická obezita, ale, na rozdiel od kontrolnej skupiny na obdobnej diéte, nevyvinula sa inzulínová rezistencia alebo diabetes. Hotamisligil a kol. prišiel k záveru, že „aP2 je kľúčovým bodom cesty, ktorá spojuje obezitu s inzulínovou rezistenciou“ (Abstrakt, str. 1377).
DIALÓG ALERT DBDR928 datovaný 2. januára 1997, Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) uvádza, že veľká farmaceutická spoločnosť „používa virtuálne metódy screeningu k identifikácii potenciálnych nových antidiabetických zlúčenín. “Uvádza sa, že „táto spoločnosť uskutočňuje screening použitím aP2, proteínu príbuzného proteínu viažucemu adipocytovú mastnú kyselinu“.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutická kombinácia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla.
Ďalej sa uvádza podrobnejší opis predmetného vynálezu s prihliadnutím k širším súvislostiam.
Spôsob ošetrenia diabetu, predovšetkým diabetu typu II a príbuzných chorôb, ako je rezistencia na inzulín, hyperglykémie, hyperinzulinémie, zvýšenej krvnej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu, obezity a hypertriglyceridémie, je založený na podávaní terapeuticky účinného množstva liečiva, ktoré inhibuje aP2 (inhibítora aP2) ľudským pacientom, u ktorých je toto ošetrenie potrebné.
Spôsob ošetrenia diabetu je okrem toho založený na podávaní terapeuticky účinného množstva kombinácie inhibítora aP2 a iného typu antidiabetického činidla ľudským pacienotm, u ktorých je toto ošetrenie potrebné.
Nová antidiabetická kombinácia, ktorá je vytvorená z liečiva, ktoré inhibuje aP2 a antidiabetického činidla iného typu, ktoré pôsobí iným mechanizmom, ako je inhibicia aP2 podľa tohto vynálezu používa inhibítor aP2 v hmotnostnom pomere k antidiabetickému liečivu (v závislosti od ich spôsobu pôsobenia) v rozsahu od asi 0,01 :1 do asi 100 :1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 10 :1.
Inhibítory aP2 vhodné na použitie podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sa viažu na proteín aP2 a inhibujú jeho funkciu a/alebo jeho schopnosť viazať voľné mastné kyseliny. Tieto zlúčeniny budú výhodne obsahovať menej ako 60 atómov uhlíka, výhodnejšie menej ako 45 atómov uhlíka a budú obsahovať menej ako 20 heteroatómov, výhodnejšie menej ako 12 heteroatómov. Obsahujú donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkových väzieb, výhodne svojou podstatou kyslú, ktorá zahrnuje, ale nie je obmedzená na CO2H, tetrazol, SOaH, PO3H, P(R) (O) OH (kde R je nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina, OH, NHSO2R' alebo CONHSO2R' (kde R' je nižší alkyl) a tiazolidindión a interagujú (priamo alebo cez molekulu vody) buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami, s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označovaných v ľudskom aP2 ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128, v proteínu aP2.
Zlúčeniny vhodné pre tu uvedené použitie výhodne obsahujú ďalší substituent, výhodne vo svojej podstate hydrofóbnej, ktorý zahrnuje tieto skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, benzo-kondenzovaný aryl a heteroaryl a ich substituované náprotivky. Predovšetkým výhodné sú arylové a substituované arylové skupiny. Predovšetkým je výhodný fenyl a halogénom alebo metylom substituovaný fenyl.
Tento hydrofóbny substituent sa viaže na (sa viaže v) a/alebo interagujú s určitou časťou vnútri proteínu aP2, definovanou zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2. Priemerná priestorová vzdialenosť donorových/akceptorových skupín vodíkových väzieb a ďalších skupín substituentov je v rozmedzí asi 7 až asi 15 Angstrômov.
3a
Vyššie uvedené zlúčeniny môžu byť použité vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí a esterov ako proliečiva.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Pripojený obrázok je počítačovo vytvorený obraz čiastočnej rôntgenovej štruktúry zlúčeniny XVIA (opísanej ďalej) naviazanej na ľudský aP2.
Detailný opis vynálezu
Príklady inhibítorov aP2 vhodných na tu uvedené použitie zahŕňajú zlúčeniny, ktoré zahŕňajú oxazolový alebo analogický kruh. US patent č. 5 218 124 (Failli a kol.) , (na ktorý sa týmto odkazuje) opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, ktoré zahŕňajú substituované benzoylbenzény, deriváty bifenil- a 2-oxazol- alkanových kyselín majúcich nasledujúci vzorec:
A(CH2)nO-B kde
A je skupina majúca vzorec
X je -N- alebo — C —;
R3 R3 R3 R3 R3
III II
Zje — C = C—, — C = N— —N = C— —N—, — S — alebo — O —;
R1 je vodík, nižší alkyl alebo fenyl;
R2 je vodík alebo nižší alkyl; alebo
R1 a R2 spolu tvoria benzénový kruh, s výnimkou, že keď X je -N-, Zje iná ako
R3 R3 I I — C = C —;
R3 je vodík alebo nižší alkyl; n je 1 - 2;
B je
kde
Y je OR5 alebo N(OH)R8;
R4 a R5 sú každá nezávisle vodík alebo nižší alkyl; R6 je vodík, halogén alebo nitroskupina;
R7 je
R4 R4 O — CHCOOR5
R4 O — CHNHCNR5
I
OH
CHN(OH)CNK2
R4 O
I ll,
CHN(OH)CR3
a.
r4 o
R alebo • CHCN(OH)R
R8 je nižší alkyl;
m je 0 - 3;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Skupina A zahŕňa, okrem iného, 5- alebo 6-členné nenasýtené dusík, síru alebo kyslík obsahujúce mono- alebo benzokondenzované heterocykly, prípadne substituované nižším alkylom alebo fenylom. Táto definícia zahŕňa nasledujúce heterocyklické, časti: furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a podobne.
R7 je — CHCO2H r 6
V inom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie, opísané v US patente č. 5 403 852 (Barreau a koi.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý predstavuje deriváty oxazolu majúci vzorec
v ktorom
R a R' sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 alebo dva atómy uhlíka,
R, a R2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vodík alebo atómy halogénov alebo alkoxylové radikály, v ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, a n sa rovná 3 až 6 rovnako ako ich soli, ich izoméry, ak existujú, a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.
Okrem toho sú ďalšími zlúčeninami, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu, zlúčeniny opísané v US patente č. 4 001 228 (Mattalia) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorými sú S-deriváty 2-tiol-4,5difenyloxazolu, ktoré majú vzorec
ΟCSEs
C— S-Ca2(CS2)-j—(CO)R
kde m je O, 1 alebo 2, n je 1 a R predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj soli zlúčenín vyššie uvedeného vzorca III, najmä ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
Výhodné sú S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-merkaptokarboxylové kyseliny vzorca:
c .c—s—ch2—(ch2)-— cooh c6h5^ kde m je 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné estery s nižšími alkylmi a ich soli.
V inom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v US patente č. 4 051 250 (Dahm a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý opisuje deriváty azolu vzorca
IV
kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová alebo iná funkčne modifikovaná karboxylová skupina: R2 a R3 každá sú aryl s až 10 atómami uhlíka; A je CnH2n, v ktorej n je celé číslo od 1 po 10 vrátane; a Z je O alebo Sa ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny opísané v patente Dahma a kol.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v US patente č. 5 380 854 (Romine a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), a sú to fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, ktoré majú vzorec
V
X je
RjeCHzR2;
R1 je Ph alebo Th; R2 je
CO2R3, a
R3 je H, alebo CrC4 nižší alkyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny, kde R je CH2CO2H a
C' alebo ich tautomér a R1 je Ph.
V ešte ďalšom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú g
aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v PCT prihláške
WO 95/17393, ktorá uvádza deriváty diaryloxazolu majúce vzorec
Vi
kde R1 je karboxyskupina alebo chránená karboxyskupina,
R2 je aryl, ktorý môže mať vhodný substituent/substituenty, R3 je aryl, ktorý môže mať vhodný substituent/substituenty, A1 je nižší alkylén,
A2 je väzba alebo nižší alkylén a -Q- je
(v ktorých je O cyklo(nižší)alkán alebo cyklo(nižší)alkén, každý z nich môže mať vhodný substituent/substituenty.
Výhodné sú výhodné zlúčeniny zo spisu WO 95/17393, ktoré sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.
Iné zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, sú uvedené v US patente č. 5 362 879 (Meanwell) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý uvádza deriváty 4,5-difenyloxazolu majúce vzorce
VIIA
R je H alebo C1-C5 nižší alkyl,
X je N alebo CH,
Y je H alebo CO2R1, alebo COR2,
R1 je C1-C5 nižší alkyl, alebo fenylmetyl a R2 je C1-C5 alkyl;
VIIB
R je H alebo CrC5 nižší alkyl,
X je (CH2)n alebo para alebo metá substituovaný fenyl, kde substituent je OR2, R2 je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú výhodné zlúčeniny z Meanwellovho patentu, ako sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie uvedené v US patente č. 5 187 188 (Meanwell) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý uvádza deriváty oxazolkarboxylových kyselín, ktoré majú vzorec
kde
Y a Z sú nezávisle vodík alebo spolu tvoria väzbu;
X je CN, CO2R1 alebo CONR2R3;
R a R1 sú nezávisle alebo spolu H, Na, alebo C1-C5 nižší alkyl;
R2 a R3 sú nezávisle alebo spolu H, alebo C1-C5 nižší alkyl; alebo ich soli s alkalickými kovmi.
Výhodné sú výhodné zlúčeniny z vyššie uvedeného Meanwellovho patentu, ako sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, uvedené v US patente č. 5 348 949 (Romine a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý predstavuje deriváty fenyloxazolyloxazolu majúce vzorec
IX
kde
X je
Y je CH3, Ph alebo OH, s podmienkou, že keď Y je OH, zlúčenina existuje v keto-enol tautomérnej forme
R1 je Ph alebo Th;
R2 je CH2R3 ;
R3 je CO2R4;
R4 je H alebo C1-C5 nižší alkyl;
R5 je H alebo CH3;
R6 je OHCHN alebo H2N; a R7 je H alebo OH;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú výhodné zlúčeniny, ako sú uvedené v patente (Romine a kol.) a v jeho príkladoch uskutočnenia, najmä kde X je a R2 je CH2CO2H.
Okrem toho zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2, ktoré tu môžu byť využité, zahŕňajú tie zlúčeniny, ktoré sú uvedené v US patente č. 5 262 540 ŕ * r r r e· r e t f 9 9 f (Meanwell) (na ktoré sa týmto odkazuje) a sú to 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkánové kyseliny a estery majúce vzorec
XA
XB
(kde n je 7 až 9 a R je vodík alebo nižší alkyl; alebo keď R je vodík, ich soľ s alkalickým kovom),
XC
XD rv
alebo
kde
Ri je fenyl alebo tienyl;
R2 je vodík, nižší alkyl alebo spolu s CO2 je tetrazol-1 -yl;
X je dvojväzbová spojovacia skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z CH2CH2, CH=CH a CH2O;
Y je dvojväzbová spojovacia skupina napojená na 3- alebo 4-fenylovú pozíciu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z OCH2, CH2CH2 a CH=CH, alebo keď R2 je vodík, ich soľ s alkalickým kovom.
Výhodne sú výhodné zlúčeniny uvedené vo vyššie uvedenom patente (Meanwell a kol.) v jeho príkladoch uskutočnenia.
V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, uvedené v PCT prihláške WO 92/04334, ktoré sú substituované 4,5-diarylheterocyklami, majúce vzorec
XI v ktorom každá skupina Ar je rovnaká alebo rozdielna a je to prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;
X je dusík alebo CR1;
Y je dusík, N(CH2)nA alebo C(CH2)nA;
Zje dusík, kyslík alebo N(CH2)nA a bodkovaná čiara ukazuje prípadnú prítomnosť dvojitej väzby tak, aby sa vytvoril plne nenasýtený heterocyklický kruh;
R1 je vodík, C1-C4 alkyl, pripadne substituovaný fenyl alebo pripadne substituovaný heteroaryl;
n je 4 až 12; a
A je CO2H alebo skupina hydrolyzovateľná na CO2H, 5-tetrazolyl, SO3H, P(O)(OR)2, P(O)(OH)2 alebo P(O)(R)(OR), v ktorých je R vodík alebo CM alkyl alebo r r ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné sú výhodné zlúčeniny z WO 92/04334.
V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, sú opísané vo francúzskom patente 2156486, pričom tieto zlúčeniny majú vzorec
XII
X—C3-C003 kde X je O alebo S;
Ri je H, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou,
R2 je H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou a
R3 je H alebo alkyl.
Výhodné sú tie výhodné zlúčeniny, ktoré sú uvedené vo francúzskom patente č. 2 156 486.
Najvýhodnejšie ozaxolové zlúčeniny ako inhibítory aP2 sú zlúčeniny
co2h ktoré môžu byť pripravené spôsobom uvedeným v US patente č. 5 348 969 (Romine a kol.).
Iná trieda inhibítorov aP2 vhodných na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu zahŕňa deriváty pyrimidínu. Takto US patent č. 5 599 770 (Kubota a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje) opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibitory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, zahŕňajúce deriváty 2-benzyioxypyrimidínu majúce nasledujúci vzorec
kde
R1 a R2 sú každá nezávisle H, halogén, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, Ci-C4 alkoxyskupina, CrC4 halogénalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, Ci-C4 alkyltioskupina alebo fenyl, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R1 a R2 musí byť hydroxyl;
n je celé číslo od 0 do 5; a každá X, ktorá môže byť identická alebo rôzna ak n je väčšie ako 1, je halogén, CrC4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, CrC4 alkoxyskupina, C1-C4 alkyltioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymetyl, hydroxykarbonyl, C1-C4 alkoxykarbonyl alebo nitroskupina.
Výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých buď R1 alebo R2 je hydroxyl a druhá skupina R1 alebo R2 je C1-C4 alkyl a X je halogén.
V inom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu, zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibitory aP2 vhodné na tu uvedené použitie sú opísané v A. Mai a kol. „Dihydro(alkylthio)naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Šerieš., J. Med. Chem., 1997, 40, 1447 1454, ktoré majú vzorec f r
XIVA
.· · · r r t f t 99 e e r · r «
3a | R = sek-butyl |
3b | R = cyklopentyl |
3c | R = cyklohexyl |
XIVB |
X=S
XIVC
XIVD
XIVE
R1 = sek-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
R2 = H, CH3.
Vzorce XIVA - XIVE sú uvedené vo svojej ketoforme. Pre odborníka v odbore je ale zrejmé, že môžu existovať aj vo svojej enolovej forme pri vzniku štruktúr typu XIVF
V ešte ďalšom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie uvedené v PCT prihláške
WO 96/35678, ktorá uvádza α-substituované pyrimidín-tioalkyly a alkyléterové
- t f * • ‘ e · r
P r· - r zlúčeniny, ktoré majú vzorec
XVI
kde m je 0 alebo 1;
R1 je vybraná z -CO2R53. -CONR54R55.
kde s je 0 alebo 1, a R2o, R21. R22, R23· R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, CrC6 alkylu, C1-C6 alkenylu, CrC6 alkoxyskupiny, Ci-C6 alkyltioskupiny, C3-Ce cykloalkylu, -CF3, -NO2l -halogénu, -OH, -CN, fenylu, fenyltioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)n-N(R3i)(R32), -C(OH)(R3,)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)), alebo kde R20 a R21, alebo R21 a R22 alebo R22 a R23 spolu tvoria päť- až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, -(CH2)nN(R3i)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, CF3, halogénmi, CO2(R3i), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)„N(R31)(CO(R33)), -(CH2)nN(R31)(S02(R33)), -CN, -CH2CF3 alebo -CH(CF3)2 alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 -CrC6 alkylmi, -C1-C6 alkoxyskupinami, OH, -CH2OH alebo -(CH2)nN(R31)(R32) alebo jednou oxoskupinou (=0);
kde n je O až 3 a R3b R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H,
Ci-C6 alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde R31 a R32 spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu, -4-(1-Cr C6 alkyl)piperazinylu alebo jednotkou vybranou z:
1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5-pyrimidinylu, 2-imidazolylu,
4-imidazolylu, 2-benzotiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2-oxazolylu, 4oxazolylu, 2-tiazolylu, 3-izoxazolylu, 5-izoxazolylu, 5-metyl-3-izoxazolylu, 5-fenyl-3izoxazolylu, 4-tiazolylu, 3-metyl-2-pyrazinylu, 5-metyl-2-pyrazinylu, 6-metyl-2pyrazinylu, 5-chlór-2-tienylu, 3-furylu, benzofurán-2-ylu, benzotién-2-ylu, 2H-1benzopyrán-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopyrán-5-ylu, 1-metylimidazol-2-ylu, chinoxalín-2ylu, piperón-5-ylu, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimetylpyrimidín-2-ylu, 4metylpyrimidín-2-ylu, 2,4-dimetylpyrimidín-6-ylu, 2-metylpyrimidín-4-ylu, 4metylpyrimidín-6-ylu, 6-chlórpiperón-5-ylu, 5-chlórimidazol[1,2-a]pyridín-2-ylu, 1-Hindén-3-ylu, 1-H-2-metyl-indén-2-ylu, 3,4-dihydronaft-1-ylu, S-4izopropenylcyklohexén-1-ylu alebo 4-dihydronaft-2-ylu;
kde R53 je vybraná z -H, C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH, -CN) alebo z päť alebo šesťčlenného nenasýteného kruhu obsahujúceho 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Οι-Ce alkylom, C1-C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH2OH alebo -(CH2)nN(R3i)(R32);
kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, C1-C6 alkylu, alylu alebo fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, CrC6 alkylmi, CrC6 alkoxyskupinami alebo -CF3) alebo brané spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, 4-piperazinylu, -4-(1-Ci-C6 alkyl)piperazinylu;
R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z -H a C1-C4 alkylu;
R12 je vybraná z -H, Ci-C6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6 alkyl)(Ci-C6 alkylu), -CO2H, -CO2(Ci-C6 alkylu), -CH2OH, -CH2NH2 r ι» f ŕ » • * · ft ♦ « r· r · · r r ♦ · · » » , ;
alebo CF3;
R13 je vybraná z -H, Ci-Ce alkylu alebo CF3
Y je vybraná z -SO-, -S(O)-, -S(O)2, alebo -O-;
R4 je -OH;
R5 je vybraná z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogénu, -C3-C6 cykloalkylu, C1-C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2CI alebo C1-C4 alkylu, s podmienkou, že R5 nie je izobutyl;
alebo, keď R6 je hydroxyl, R4 a R5 brané dohromady tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidínovým kruhom tvorí skupinu pozostávajúcu zo 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidínu, furo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d]pyrimidínu, tieno[2,3-d]pyrimid í n u, 5,6-dihyd ro-tieno[2,3-d]pyrimid í n u, 1 H-pyrazolo[3,4djpyrimidínu, 1H-purínu, pyrimido[4,5-d]pyrimidínu, pteridínu, pyrido[2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH alebo -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)) a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31)(R32) alebo jednou oxoskupinou (=0);
a
R6 je vybraná z -H, -OH, halogénu, -CN, -CF3i -C02(R6i), -C0(R6i) alebo -C(O)N(R61)(R62), kde R6i a R62 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z
-H,
CrC6 alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, CrCe alkylmi, C1-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde Rei a R62 spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu alebo -4-(Ci-C6 alkyl)piperazinylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
Výhodné uskutočnenie predstavuje pyrimidín-tioalkyl a alkyléter, kde R4 je -OH; a
R6 je vybraná z -H, halogénu, -CN, -CF3, -CO2(Ri6), -CO(R6i) alebo -C(O)N(R6i)(R62), výhodne CF3.
Výhodné uskutočnenie predstavujú zlúčeniny vzorca XVI, kde s je 0 alebo 1 a Y je -S- alebo O; najmä výhodne je Y -S-.
Výhodné pyrimidínové deriváty majú vzorce
XVIA
ktoré môžu byť pripravené postupom uvedeným vo WO 96/35678.
Iné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu zahŕňa použitie inhibítorov aP2, ktorými sú deriváty pyridazinónu. Francúzsky patent č. 2 647 676 opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, ktoré majú vzorce
o
XV I IA o
XVIT 3 kde Ri a R2 sú H, alkyl, aryl alebo arylalkyl, kde alkyl môže zahŕňať ako substituenty halogén, CF3, CH3O, CH3S, NO2, alebo Ri a R2 spolu s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, tvoria metyléndioxyskupinu, alebo
R! a R2 môžu tvoriť C3-C7 nearomatický kruh, alebo heterocyklus, ktorým môže byť pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol alebo pyrazol, alebo heterocyklus obsahujúci kyslík, ktorým môže byť pyrán alebo furán, alebo heterocyklus obsahujúci síru, ktorým môže byť tiopyrán alebo tiofén; pričom heterocykly sú prípadne substituované halogénom alebo alkylom,
R3 a R4 sú H, alkyl, halogén, CF3l CH3O, CH3S alebo NO2, alebo R3 a R4 s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť metyléndioxyskupinu.
Rs je H a
Zje heterocyklus, ktorým môže byť pyridín, tiazol, benzotiazol, benzimidazol alebo chinolín, pričom skupina Z môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylom.
Výhodný derivát pyridazinónu je
ktorý môže byť pripravený spôsobom opísaným vo francúzskom patente č. 2 647 676.
Výhodné inhibítory aP2 na tu opísané použitie zahŕňajú oxazolový kruh.
Ak nie je uvedené inak, pojem „nižší alkyl“, „alkyl“ alebo „alk, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, zahŕňa uhľovodíky tak s priamym, ako aj rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 40 uhlíkov, výhodne 1 až 20 uhlíkov, najmä výhodne 1 až 12 uhlíkov, v normálnom reťazci, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, rôzne ich izoméry s rozvetveným reťazcom a podobne, rovnako ako tieto skupiny zahŕňajú 1 až 4 substituenty, ako je halogén, napríklad F, Br, Cl alebo I alebo CF3, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) alebo diaryl, arylalkyl, arylalkoxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiol, halogénalkyl, trihalogénalkyl a/alebo alkyltioskupinu.
Ak nie je uvedené inak, pojem „cykloalkyl“, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, zahŕňa nasýtené alebo čiastočne nenasýtené (obsahujúce 1 alebo 2 dvojité väzby) cyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 3 kruhy, zahŕňajúce monocyklický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl obsahujúci celkovo 3 až 20 atómov uhlíka, tvoriacich kruhy, výhodne 4 až 12 atómov uhlíka, tvoriacich kruh, a ktoré môžu byť kondenzované s 1 alebo 2 aromatickými kruhmi, ako je opísané pre aryl, ktoré zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl a cyklohexenyl, pričom každá zo skupín môže byť prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami, ako je halogén, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tiolová a/alebo alkyltioskupina.
Ak nie je uvedené inak, pojem „aryl“ alebo „Ar“, ak je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje monocyklické a bicykiické aromatické skupiny obsahujúce 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti (ako je fenyl alebo naftyl) a môžu r · * r f Γ r * · r e * r prípadne zahŕňať jeden až tri ďalšie kruhy kondenzované sAr (ako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh) a môžu byť prípadne substituované na vhodných atómoch uhlíka 1, 2, 3 alebo 4 skupinami vybranými z vodíka, halogénu, halogénalkylu, alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, halogénalkoxyskupiny, alkenylu, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, aryltioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituovanej aminoskupiny, kde aminoskupina zahŕňa 1 alebo 2 substituenty (ktorými sú alkyl, aryl alebo akákoľvek z iných arylových zlúčenín uvedených v definíciách), tiolovej skupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, heteroaryltioskupiny, aryltioalkylu, alkoxyaryltioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkykarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfínylalkylu, arylsulfonylaminoskupiny alebo arylsulfónaminokarbonylu.
Ak nie je uvedené inak, pojem „aralkyl“, „arylalkyl“ alebo „aryl nižší alkyl“, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje alkylové skupiny, ako sú uvedené vyššie, majúce arylový substituent, ako je benzyl alebo fenetyl alebo naftylpropyl alebo aryl, ako sú definované vyššie.
Ak nie je uvedené inak, pojem „cykloheteroalkyľ, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený kruh, ktorý zahŕňa 1 až 2 heteroatómy, ako je dusík, kyslík a/alebo síra, napojené na atóm uhlíka alebo heteroatóm, kde je to možné, prípadne cez linker (CH2)P (kde p je 1, 2 alebo 3), ako sú
a podobne. Vyššie uvedené skupiny môžu obsahovať 1 až 3 substituenty, ako sú akékoľvek zo substituentov pre alkyl alebo aryl, ako sú definované vyššie. Okrem toho môže byť akýkoľvek z vyššie uvedených kruhov kondenzovaný na 1 alebo 2 cykloalkylové, arylové, heteroarylové alebo cykloheteroaikylové kruhy.
Ak nie je uvedené inak, pojem „heteroaryl“ (aj odkazy na heteroaryl), ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje 5- alebo 6-členný aromatický kruh, ktorý zahŕňa 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ako je dusík, kyslík alebo síra, a tieto kruhy kondenzované na arylový, arylalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh (napríklad benzotiofenyl, indolyl) napojené cez atóm uhlíka alebo heteroatóm, kde je to možné, prípadne cez linker (ΟΗ2)Ρ (ktorý je definovaný vyššie) ako je
a podobne.
Heteroarylové skupiny zahŕňajúce vyššie uvedené skupiny môžu pripadne obsahovať 1 až 4 substituenty, ako je akýkoľvek zo substituentov uvedených pre aryl. Okrem toho môžu byť vyššie uvedené kruhy kondenzované na cykloalkylový, arylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh.
Pojem „proliečivové estery“ ako je tu použitý, zahŕňa proliečivové estery, ktoré sú známe zo stavu techniky pre fosforečné aj pre karboxylové kyseliny, ako sú estery karboxylových kyselín, ako je metyl, etylbenzyl a podobne. Iné príklady zahŕňajú nasledujúce skupiny: (l-alkanoyloxy)alkyl ako sú
kde Ra, Rb a Rc sú H, alkyl, aryl alebo aryl-alkyl;
avšak RaO nemôže byť HO. Príklady týchto proliečivových esterov zahŕňajú
CH3CO2CH2 , CH3CO2CH * t-C4H9CO2CH2 alebo C2H5OCOCH2— I
CH
I (CH3),
Iné príklady vhodných proliečivových esterov zahŕňajú
kde Ra môže byť H, alkyl (ako je metyl alebo t-butyl), arylalkyl (ako je benzyl) alebo aryl (ako je fenyl); Rd je H, alkyl, halogén alebo alkoxyskupina, Re je alkyl, aryl, arylalkyl alebo alkoxyl a m je 0, 1 alebo 2; alebo
II
o-c-Ra alebo
Ο
o-c—r· o
II (d je 0 až 3)
Kde je inhibítor aP2 vo forme kyseliny, môže tvoriť farmaceutický prijateľnú soľ, ako je soľ s alkalickým kovom, ako je lítium, sodík alebo draslík, soľ, s kovom alkalických zemín ako je vápnik alebo horčík a zinkom alebo hliníkom a inými katiónmi, ako je amóniový, cholínový, dietanolamínový, etyléndiamínový, bbutylamínový, t-oktylamínový a dehydroabietylamínový.
Kde je to žiaduce, môžu byť inhibítory aP2 použité v kombinácii s inými antidiabetickými liečivami (tu označované aj ako „iné antihyperglykemické činidlá) ktoré môžu byť podávané v súlade s týmto vynálezom orálne v rovnakej dávkovacej forme, v oddelenej orálnej dávkovacej forme alebo injekčné.
Iné antidiabetické činidlo môže byť biguanid, sulfonylmočovina, inhibítor glukozidázy, tiazolidíndión, zcitlivovač na inzulín, glukagónu podobný peptid 1 (GLP1) inzulín alebo duálny agonista PPAR α/γ a/alebo meglitinid.
Očakáva sa, že použitie inhibítora aP2 v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom dáva antihyperglykemické výsledky vyššie, ako sú možné pri každom z týchto liečiv samostatne a vyššie ako spojené aditívne antihyperglykemické účinky vyvolané týmito liečivami.
Iným antidiabetickým liečivom použitým v spôsoboch podľa vynálezu môže byť orálne antihyperglykemické činidlo, výhodne biguanid ako je metformín alebo fenformín alebo ich soli.
Kde je iným antidiabetickým činidlom biguanid, inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k biguanidu v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 2 ; 1.
Iným antidiabetickým činidlom môže byť tiež výhodne sulfonylmočovina, ako je glyburid (známy aj ako glibenclamid), glimepirid (opísaný v US patente č. 4 379 785), glipizid, gliclazid alebo chlórpropamid, iné známe sulfonylmočoviny alebo iné antihyperglykemické činidlá, ktoré pôsobia na kanál β-buniek závislých od ATP, pričom glyburid je výhodný.
Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k sulfonylmočovine v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,2 : 1 do asi 10 :1.
Orálnym antidiabetickým činidlom môže byť aj inhibítor glukozidázy ako je acarbóza (opísaná v US patente č. 4 904 769) alebo miglitol (opísaný v US patente č. 4 639 436), ktoré môžu byť podávané v oddelených orálnych dávkovacích formách.
Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k inhibítoru glukozidázy v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 50 :1.
Inhibítor aP2 môže byť použitý v kombinácii s tiazolidíndiónovým orálnym antidiabetickým činidlom alebo iným zcitlivovačom na inzulín (ktoré majú zcitlivovací účinok na inzulín u NIDDM pacientov), ako je troglitazón (Warner-Laberts Rezulin®, opísaný v US patente č. 4 572 912), rosiglitazón (SKB), pioglitazón (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (opísaný v US patente č. 5594016), Glaxo-Welcome GL262570, englitazón (CP-58722, Pfizer) alebo darglitazón (CP-86325, Pfizer).
Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k tiazolidíndiónu v množstvách v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.
Do jednej tablety môžu byť s inhibítorom aP2 začlenené sulfonylmočovina a tiazolidíndión v množstve menšom ako 150 mg orálneho antidiabetického činidla.
Inhibítor aP2 môže byť použitý aj v kombinácii s neorálnym antihyperglykemickým činidlom, ako je inzulín alebo glukagónu podobný peptid-1 (FLP-1) ako je GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37) (ako sú opísané v US patente č. 5 614 492 (Habener), na ktorý sa týmto odkazuje), ktoré môžu byť podávané injekčné alebo transdermálne alebo bukálnymi prostriedkami.
Tam, kde sú prítomné, môžu byť použité metformín, sulfonylmočoviny, ako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid a gliclazid, a glukozidázové inhibítory acorbózy alebo miglitor alebo inzulín vo vyššie opísaných kompozíciách v množstvách a dávkovaní opísanom v Physician's Desk Reference.
Tam, -kde je prítomný, môže byť metformín a jeho soli použité v množstve v rozmedzí od asi 500 do asi 2000 mg na deň, ktoré môže byť podávané v jednej alebo rozdelenej dávke jeden až štyrikrát denne.
Tam, kde je prítomné, môže byť tiazolidíndiónové antidiabetické činidlo použité v množstve v rozmedzí od asi 0,01 do asi 2000 mg na deň, ktoré môže byť podávané v jednej alebo rozdelenej dávke jeden až štyrikrát denne.
Tam, kde je prítomný, môže byť použitý inzulín v kompozíciách v množstvách a dávkach uvedených v Physician's Desk Reference.
Tam, kde sú prítomné, môžu byť peptidy DLP-1 podávané v orálnych bukálnych kompozíciách, nazálnym podaním alebo parenterálne, ako je opísané v US patentoch č. 5346701 (TheraTech), 5614492 a 563124, na ktoré sa týmto odkazuje.
Inhibítor aP2 môže byť použitý v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom, ktorým môže byť duálny agonista PPAR α/γ, ako sú deriváty Nbenzyldioxotiazolidylbenzamidu opísané vo WO 96/38428, ako je 5-(2,4dioxotiazolidín-5-yimetyl)-2-metoxy-N-[4-(trifiuórmetyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Inc.), ktorý opisuje kyselinu 2-(4-[2,4difluórfenyi]-1-heptylureido)etyl]fenoxy)-2-metylmaslovou, a WO 97/25042 a WO 96/04260 (SKB), ktoré opisujú deriváty benzoxazolu a pyridínu vzorca c:
'3
i alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, kde R° predstavuje 1-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a R1 predstavuje CH2OCH3 alebo CF2, ak je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(-benzoxazoIyl)-Nmetylamino]etoxy]fenyI]-2-(2-metoxy-etoxy)propánová; alebo kyselina (S)-3-[4-[2-[N(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty. Použité dávky sú uvedené vo vyššie uvedených odkazoch.
Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k duálnemu agonistovi PPAR α/γ v rozmedzí od asi 0,01 :1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 5 :
1.
Kde je použitý inhibítor aP2 v kombinácii s duálnym agonistom PPAR α/γ, môže byť kombinácia použitá v orálnej dávkovej forme, ako sú tablety alebo kapsuly, ako je zrejmé odborníkovi v odbore.
Tam, kde sú prítomné, môžu byť napríklad použité v kompozíciách meglitinid, repaglinid (Prandin®, Novartis) alebo natoglinid (Starlix®, Novartis), pričom množstvo a dávkovanie je uvedené v Physician's Desk Reference.
Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k meglitinidu v rozmedzí od asi 0,01 :1 do asi 100 :1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 50 :1.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu bude použitá farmaceutická kompozícia obsahujúca aspoň jeden inhibítor aP2 s alebo bez ďalšieho antidiabetického činidla v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Táto farmaceutická kompozícia môže byť vytvorená s použitím zvyčajných pevných alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a farmaceutických aditív typu vhodného pre spôsob žiadaného podávania. Zlúčeniny môžu byť podávané cicavcom zahŕňajúcich ľudí, opice, psy atď. orálnym spôsobom, napríklad formou tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo môže byť podávaný parenterálnym spôsobom formou injektovateľných preparátov. Dávka pre dospelých je výhodne medzi 50 až 2000 mg za deň, ktorá môže byť podávaná v jednej dávke alebo vo forme individuálnych dávok od 1 do 4 krát za deň.
Typická kapsula na orálne podávanie obsahuje inhibítor aP2 (250 g), laktózu (75 mg) a stearát horečnatý (15 mg). Zmes bola preosiata cez sitá 60 mesh a zabalená do želatínovej kapsuly č. 1.
Typické injektovateľné preparáty sú vyrábané aseptickým umiestnením 250 mg inhibítora aP2 do ampuly, aseptickou lyofilizáciou a zatavením. Na použitie sa obsah ampuly zmieša s 2 ml fyziologického roztoku na prípravu injektovateľného preparátu.
Zlúčeniny dostatočne vyhovujúce vyššie uvedeným štruktúrnym požiadavkám môžu byť zistené použitím testovacieho systému in vitro, ktorý meria potenciál inhibítora aP2 nahradením fluorescenčného substrátu zaP2 pomocou inhibítora. Inhibičné konštanty (hodnoty Ki) pre inhibítory môžu byť stanovené ďalej opísaným metódami.
Príprava prečisteného rekombinantného ľudského proteínu aP2
Rekombinantný ľudský proteín aP2 bol vyrobený štandardnou technológiou (rekombinantná DNA). V typickom prípade je aP2 produkovaný heterológnou expresiou v kmeni E. coli BL21 (D53) transformovanom vektorom PET11a obsahujúcom cDNA ľudského aP2 plnej dĺžky (Baxa C. A., Sha R. S.,Buelt M. K., Smeth A. J., Matarese V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA (Ľudský proteín viažuci adipocytový lipid: prečistenie proteínu a klonovanie jeho komplementárnej DNA) Biochemistry 28: 8683 - 8690 a Xu, Z., Buelt, M. K., Benaszak, L. J., a Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein (Expresia, prečistenie a kryštalizácia proteínu viažuceho adipocytový lipid) J. Biol. Chem. 266: 14367 14370). Prečistenie aP2 z E. coli bolo uskutočnené spôsobom opísaným Xu za vzniku esenciálneho homogénneho proteínu aP2 s molekulárnou hmotnosťou ~ 14 600 daltonov a voľných endogénnych mastných kyselín. Prečistený aP2 je schopný väzby na jeden mól voľnej mastnej kyseliny na mól proteínu. Bolo dokázané, že väzba a štruktúrne vlastnosti rekombinantného proteínu aP2 boli identické s proteínom aP2 izolovaným z tukového tkaniva.
Skúšky inhibítora aP2 in vitro
Inhibítory aP2 boli vyhodnotené homogénnou kompetitívnou skúškou na báze fluorescencie s použitím rekombinantného proteínu aP2 a kyseliny 1,8-anilinonaftalén-sulfónovej (1,8-ANS) ako skúšobného substrátu. Táto kompetitívna skúška bola prispôsobením všeobecných, skoršie opísaných procedúr (Kane, C. D. a Bernlohr, D. A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using placement of 1-anilino-8-sulfonic acid (Jednoduchá skúška pre intracelulárne proteíny viažuce lipidy s použitím vytesnenia kyseliny 1-anilino-8-sulfónovej) (1996) Anál. Biochem. 233: 197 - 204 a Kurian E., Krik, W. R. a Prendargast, F. G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acic binding proteín (Afinita mastnej kyseliny pre R-krysí proteín viažuci intestinálne mastné kyseliny) Biochemistry, 35 3865 - 3874). Metóda sa týka zvýšenia výťažku množstva fluorescencie 1,8-ANS po väzbe na väzbové miesto aP2 pre mastné kyseliny. Skúška sa uskutočňuje s použitím vhodnej koncentrácie inhibítora, 1,8-ANS, a proteínu aP2, za účelom vypočítania inhibičnej konštanty (Ki) pre vyhodnocovanie zlúčeniny. Výpočet Ki bol založený na procedúre opísanej skoršie pre výpočet disociačnej konštanty opísanej Kurianom. Nižšie hodnoty Ki ukazujú na vyššiu afinitu zlúčenín viažucich sa na aP2.
V skúške uskutočňovanej pre tu opísané inhibítory bola séria alikvotných dielov aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufra fosforečnanu draselného (pH 7,0) zmiešaná z ekvimolárnych koncentrácií testovanej zlúčeniny, následne bola pridaná séria zvyšujúcich sa koncentrácií 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Skúška sa typicky uskutočňuje v 96 jamkovej doštičke s automaticky uskutočňovaným pridávaním reagentov (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescencie pre každý test boli stanovené s použitím prístroja Cytofluor-4000 multi-WeelI fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) s použitím excitačnej vlnovej dĺžky 360 nm a emisnej vlnovej dĺžky 460 nm, alebo s použitím iných vhodných spektrofluórometrov. Pri príprave skúšky boli testované zlúčeniny pôvodne pripravené ako 10 mM v dimetylsulfoxide. Všetky nasledujúce riedenia pri skúške boli pripravené v 10 mM pufri fosforečnanu draselného s pH 7,0.
Rôntgenová kryštalografia komplexu inhibítor-aP2 môže byť uskutočnená odborníkom v odbore s použitím súčasných biofyzikálnych metód a komerčne dostupných prístrojov. Tieto kryštalografické dáta môžu byť použité na presvedčivé zistenie, či použitá zlúčenina podľa tohto vynálezu spĺňa štrukturálne požiadavky nevyhnutné na inhibíciu aP2. Príklady takýchto rôntgenových kryštalografických stanovení sú uvedené ďalej.
Kryštály aP2 v komplexe s inhibítormi boli typicky vytvorené metódou visiacej kvapky. aP2 pri 8,3 mg/ml bol predspracovaný s 1 - 5 mM inhibítorom v 0,1 M TrisHCI s pH 8,0, 1 % hmotn./obj. DMSO štyri hodiny. 2 μΙ kvapky obsahujúce proteín uvedený do rovnováhy so zásobným roztokom a roztok v pomere 1 : 1 boli suspendované na plastických fóliách proti 1 ml zásobného roztoku obsahujúceho 2,6
- 3,0 M síran sodný v 0,1 M Tris-HCI s pH 8,0. Kryštály sa typicky objavili za 2 až 3 dni a dosiahli maximálnu veľkosť počas 2 týždňov. Dáta boli zvyčajne získané zo samostatného rýchlo zmrazeného kryštálu (Oxford Cryosystems) s použitím rotačnej anódy Rigaku a prístroja R-axis II image plate detector a Bruker Multiwire area detector. Difrakcia kryštálov aP2 bola výborná. Citlivosť difrakcie bola dôsledne lepšia ako 2,0 Ĺ, často pod 1,5 L. Hodnoty boli spracované buď pomocou DENZO/SCALEPACK (hodnoty z R-axis II) alebo Xengen (hodnoty z Bruker). Na upresnenie štruktúry a vytvorenie modelu bol použitý XPLOR s použitím setu na modelovanie molekúl CHAIN. Po prvom kole upresnenia skúmania máp F0-Fc typicky dovolilo ľahké zabudovanie inhibítora do väzbovej jamky aP2. Iteratívne upresňovanie a prispôsobovanie bolo uskutočňované pokiaľ nebolo viditeľné ďalšie zlepšenie máp elektrónovej hustoty alebo R-free.
Pri pohľade na sprievodný obrázok, ktorý je počítačovo vytvorený obrázok čiastočne rôntgenovej štruktúry zlúčeniny XVIA naviazanej na ľudský aP2, je zlúčenina XVIA na obrázku uvedená ako svetlo sivá s tyčinkami a gulôčkami. Zvyšky Arg106, Arg126 a Tyr128 sú nakreslené ako tmavo sivé s tyčinkami a gulôčkami. Tmavé gule predstavujú priestorový pohľad na určitú viazaciu jamku (vrecko) zahŕňajúcu zvyšky Phe16, Tyr19, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Substituent 4-chlórfenyl zlúčeniny XVIA je uvedený ako naviazaný na uvedenú jamku a hydroxylová skupina je naviazaná na zvyšky Arg-Tyr-Arg.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 2. Použitie inhibítora aP2 viažuceho sa na proteín aP2 a inhibujúceho jeho funkciu a/alebo jeho schopnosť viazať voľné mastné kyseliny na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 3. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 4. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde donorová alebo akceptorová skupina vodíkovej väzby je svojou podstatou kyslá, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 5. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 6. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, pričom uvedený ďalší substituent v uvedenom inhibitore aP2 je svojou podstatou hydrofilný, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 7. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, pričom priestorová vzdialenosť donorovej/akceptorovej skupiny vodíkovej väzby a ďalšej skupiny substituentu v uvedenom inhibítore aP2 je v rozsahu asi 7 až asi 15 Angstrômov, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie,· hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 8. Použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetes typu II.
- 9. Použitie inhibítora aP2 vo forme svojej farmaceutický prijateľnej soli alebo svojho proliečivového esteru na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 10. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 11. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je substituovaný derivát benzoylu alebo bifenyl-2-oxazolalkánovej kyseliny, derivát oxazolu, S-derivát 2-tio-4,5-difenyloxazolu, derivát fenylheterocyklického oxazolu, derivát diaryloxazolu, derivát 4,5-difenyloxazolu, derivát oxazolkarboxylovej kyseliny, derivát fenyloxazolyloxazolu alebo derivát 2-(4,5-diaryl)-2oxazolylsubstituovanej fenoxyalkánovej kyseliny, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 12. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je derivát 2benzyloxypyrimídínu, derivát dihydro (alkyltio) (naftylmetyl) oxypyrimidínu, derivát tioracilu alebo derivát α-substituovaného pyrimidíntioalkylu alebo alkyléteru, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzuiinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 13. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je derivát pyridazinónoctovej kyseliny, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzuiinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 14. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je (I) derivát substituovanej benzoylbenzén- alebo bifenyl-alkánovej kyseliny majúcej vzorec I A (CH2)n O-B kdeA je skupina majúca vzorec alebo kdeX je -N- aleboC = N — — N = C — f *ZjeR3R3R3R3Ŕ3 — N — alebo s —R1 je vodík, nižší alkyl alebo fenyl;R2 je vodík alebo nižší alkyl; aleboR1 a R2 spolu tvoria benzénový kruh, s výnimkou, že keď XR3 R3I I je -N-, Z je iný ako — c = C —R3 je vodík alebo nižší akyl; n je 1 alebo 2;B je kde aleboY je OR5 alebo N(OH)R8;R4 a Rs sú každá nezávisle vodík alebo nižší alkyl; R6 je vodík, halogén alebo nitroskupina;R7 jeR4I .— CHC00R3 — chn(oh;cn'h2R4 O l ll.— CHN(OH)CRSR4 O i II , — CHNHCNR5ACH —CNOK aleboOHZRsR4 OCHCN(OH)RR8 je nižší alkyl; m je 0 až 3;a ich farmaceutický prijateľné soli;(II) deriváty oxazolu majúce vzorec v ktoromR a R' sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka,R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vodík alebo atómi halogénov alebo alkoxylové radikály, v ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci a n sa rovná 3 až 6, rovnako ako ich soli;(III) S-deriváty 2-tiol-4,5-difenyloxyazolu, ktoré majú vzorecC-1Ϊ il IIO ^C— S (CO)--aCäH5^ o kde m je O, 1 alebo 2, n je 1 a R predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli;(IV) deriváty azolu vzorcaIVV/*S —A kde R, je karboxylová, esterifikovaná karboxylová alebo iná funkčne modifikovaná karboxylová skupina; R2, R3 každá sú aryl o až 10 atómoch uhlíka; A je CnH2n, v ktorom n je celé číslo od 1 do 10 vrátane; a Z je O alebo S a ich fyziologicky prijateľné soli;(V) fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, ktoré majú vzorecX je aleboR je CH2R2;R1 je Ph alebo Th R2 je fCO2R3, aR3 je H alebo C1-C4 nižší alkyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, (VI) deriváty diaryloxazolu majúci vzorec kde R1 je karboxyskupina alebo chránená karboxyskupina, R2 je aryl,R3 je aryl,A1 je nižší alkylén,A2 je väzba alebo nižší alkylén a -Q- jealebo —¢4=, (v ktorých je cyklo (nižší) alkán alebo cyklo (nižší) alkén, pričom každý z nich môže mať vhodný substituent/substituenty); (VIIA) deriváty 4,5-difenyloxazolu majúce vzorceVIIA co-?.kdeR je H alebo C1-C5 nižší alkyl,X je N alebo CH,Y je H alebo CO2R1 alebo COR2, s podmienkou, že keď X je CH, Y nie je H R1 je C1-C5 nižší alkyl alebo fenylmetyl a R2 je C1-C5 alkyl;VIIB kdeR je H alebo C1-C5 nižší alkyl,X je (CH2)n alebo para alebo metá substituovaný fenyl, kde substituent je OR2,R2 je Ci-Cg alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a ich farmaceutický prijateľné soli;(VIII) deriváty oxazolkarboxylových kyselín, ktoré majú vzorecVIII kdeY a Z sú nezávisle vodík alebo spolu tvoria väzbu; X je CN, CO2R1 alebo CONR2R3;R a R1 sú nezávisle alebo spolu H, Na alebo C1-C5 nižší alkyl; R2 a R3 sú nezávisle alebo spolu H alebo C1-C5 nižší alkyl; alebo ich soli s alkalickými kovmi;(IX) deriváty fenyloxazolyloxazolu majúce vzorec IX3.-Y je CH3l Ph alebo OH, s podmienkou, že' keď Y je OH, zlúčenina existuje v keto-enoi tautomérnej formeJ_ JL1 / \ / \O CSR1 je Ph alebo Th;R2jeCH2R3;R3 je CO2R4;R4 je H alebo C1-C5 nižší alkyl;R5 je H alebo CH3; R6 je OHCHN alebo H2N; a R7 je H alebo OH;alebo ich farmaceutický prijateľné soli;(X) 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkánovej estery majúce vzorecXA kyselliny aΧΒ (kde n je 7 až 9 a R je vodík alebo nižší alkyl; alebo keď R je vodík, ich soľ s alkalickým kovom),XC kdeRi je fenyl alebo tienyl;R2 je vodík, nižší alkyl alebo spolu s CO2 je tetrazol-1-yl;X je dvojväzbová spojovacia skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z CH2CH2, CH=CH a CH2O;Y je dvojväzbová spojovacia skupina napojená na 3- alebo 4-fenylovú pozíciu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z OCH2l CH2CH2 a CH=CH, alebo keď R2 je vodík, ich soľ s alkalickým kovom, (XI) substituované 4,5-diarylheterocykly, majúce vzorec v ktorom každá skupina Ar je rovnaká alebo rozdielna a je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;X je dusík alebo CR1;Y je dusík, N(CH2)n A alebo C(CH2)nA;Z je dusík, kyslík alebo N(CH2)nA a čiarkovaná čiara ukazuje prípadnú prítomnosť dvojitej väzby tak, aby sa vytvoril úplne nenasýtený heterocyklický kruh;R1 je vodík, CrC4 alkyl, prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;n je 4 až 12; aA je CO2H alebo skupina hydrolyzovateľná na CO2H, 5-tetrazolyl, SO3H, P(O) (OR)2, P (O) (OH)2 alebo P (O) (R) (OR), v ktorých je R vodík alebo C1-4 alkyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ;(XII) zlúčeniny, ktoré majú vzorecXII kde X je O alebo S;R, je H, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou,R2 je H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou aR3 je H alebo alkyl;(XIII) deriváty 2-benzyloxypyrimidínu majúce nasledujúci vzorec XIII r- kdeR1 a R2 sú každá nezávisle H, halogén, hydroxyl, CV4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, Ci-C4 alkoxyskupina, CrC4 halogénalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-Cs alkinyloxyskupina, CiC4 alkyltioskupina alebo fenyl, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R1 a R2 musí byť hydroxyl;n je celé číslo od 0 do 5; a každá X, ktorá môže byť identická alebo rôzna pokiaľ n je väčší ako 1, je halogén, C1-C4 alkyl, CrC4 halogénaikyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkyltioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymetyl, hydroxykarbonyl, Ci-C4 alkoxykarbonyl alebo nitroskupina;(XIV) dihydro (alkyltio)-(naftylmetyl)oxopyrimidíny, ktoré majú vzorecXIVA3a R = sek. butyl 3b R = cyklopentyl 3c R = cyklohexylXIVBXIVCXIVDXIVER1 = sek. butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;R2 = H, CH3 vrátane tautomérov vyššie uvedených zlúčenín;(XVI) α-substituované pyrimidíntioalkyly a alkyléterové zlúčeniny, ktoré majú vzorec kde s je O alebo 1, a R20· R21. R22. R23. R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, C1-C6 alkylu, CrC6 alkenylu, CrC6 alkoxyskupiny, CrCe alkyltioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -NO2, -halogénu, -OH, -CN, fenylu, fenyltioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON(R3i) (R32), -CO(R3i), -(CH2)n-N (R31) (R32), -C(OH) (R31) (R33). -(CH2)„ N (R31) (CO(R33)), -(CH2)„ N (R31) (SO2(R33)) alebo kde R2o a R2i alebo R21 a R22 spolu tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 CrCe alkylmi, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i) (R32), C3-C8 cykloalkyly, CF3, halogény, -CO2(R3i). -CON(R31) (R32), -CO(R3i), -(CH2)„N (R31) (CO(R33)), -(CH2)n N(R3i) (SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 alebo -CH(CF3)2 alebo fenyly a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 -Ci-C6 alkyly, -Cr C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31) (R32) alebo jednou oxoskupinou (=0);kde n je O až 3 a R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z-H,CvCe alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, ΟτΟβ alkylmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH alebo -CN alebo kde R3i a R32 spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyiu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu, -4- (1-CrC6 alkyl) piperazinylu alebo jednotku vybranú z:1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5-pyrimidinylu, 2imidazolylu, 4-imidazolylu, 2-benzotiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2benzimidazolylu, 2-oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-tiazolylu, 3-izoxazolylu, 5izoxazolylu, 5-metyl-3-izoxazolylu, 5-fenyl-3-izoxazolylu, 4-tiazolylu, 3-metyl-2pyrazinylu, 5-metyl-2-pyrazinylu, 6-metyl-2-pyrazinylu, 5-chlór-2-tienylu, 3furylu, benzofurán-2-ylu, benzotién-2-ylu, 2H-1-benzopyrán-3-ylu, 2,3dihydrobenzoprán-5-ylu, 1-metylimidazol-2-ylu, chinoxalín-2-ylu, piperón-5-ylu,4,7-dichlórbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimetylpyrimidín-2-ylu, 4-metylpyrimidín-2-ylu,2,4-dimetylpyrimidín-6-ylu, 2-metylpyrimidín-4-ylu1 4-metylpyrimidín-6-ylu, 6chlórpiperón-5-ylu, 5-chlórimidazol [1,2-a] pyridín-2-ylu, l-H-indén-3-ylu, 1-H-2metyl-indén-2-ylu, 3,4-dihydronaft-1-ylu, S-4-izopropenylcyklohexén-1-ylu alebo4-dihydronaft-2-ylu;kde R53 je vybraná z -H, Ci-C6 alkylu, C3-Ce cykloalkylu, fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-Ce alkylmi, Ci-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH, -CN) alebo z piatich alebo šesťčlenného nenasýteného kruhu obsahujúceho 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Ci-Ce alkylom, C1-C6 alkoxyskupinou, -OH, CH2OH alebo -(CH2)nN (R3i) (R32);kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, Οί-Οθ alkylu, alylu alebo fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami alebo -CF3) alebo brané dohromady s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4mofolinylu, -4-tiomorfolinylu, 4-piperazinylu, -4-(1-Ci-C6 alkyl) piperazinylu;R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z -H a 0-ι-04 alkylu;R12 je vybraná z -H, CrC6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, -CN, -C(O)NH2l -C(O)N(Ci-C6 alkyl) (CrC6 alkylu), CO2H, -CO2 (CrC6 alkylu), -CH2OH, CH2NH2 alebo CF3,R13je vybraná z -H, ΟτΟθ alkylu alebo CF3;Y je vybraná z -SO-, -S(O)-, -S(O)2, alebo -O-;R4 je -OH;R5 je vybraná z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogénu, -C3-C6 cykloalkylu, Ci-C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2CI alebo C1-C4 alkylu, s podmienkou, že R5 nie je izobutyl;alebo, keď R6 je hydroxyi, R4 a R5 brané dohromady tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidinovým kruhom tvoria skupinu pozostávajúcu z 7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu, 5,6dihydro-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu furo [2,3-djpyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3djpyrimidínu, tieno [2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-tieno [2,3-d]pyrimidínu, 1Hpyrazolo [3,4-djpyrimidínu, 1H-purínu, pyrimido [4,5-djpyrimidínu, pteridínu, pyrido [2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C6 alkylmi, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH alebo -(CH2)n N (R31) (R32), C3-Cg cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2 (R31), -CON (R3i) (R32), -CO (R31), -(CH2)nN (R3i) (CO (R33)), -(CH2)nN(R31) (SO2(R33)) a nasýtený kruh môže byť pripadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Cr C6 alkylmi, C^Cg alkoxyskupinami, -OH, CH2OH alebo -(CH2)n-N(R31) (R32) alebo jednou oxoskupinou (=0);aRg je vybraná z -H, -OH, halogénu, -CN, -CF3, -C02 (Rgi), -CO(R6i) alebo -C(O)N(R61) (R62), kde R6i a R62 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z-H.CvCe alkylu, fenylu pripadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C^Cg alkylmi, Ci-Cg alkoxylmi, -CF3l -OH alebo -CN, alebo kde Rgi a R62 spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu alebo -4-(Ci-Cg alkyl) piperazinylu; alebo farmaceutický ich prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty;(XVII) zlúčeniny, ktoré majú vzorceXVIIA XVIIB kde Ri a R2 sú H, alkyl, aryl alebo arylakyl, kde alkyl môže zahrnovať ako substituenty halogén, CF3l CH3O, CH3S, N02 alebo Ri a R2 spolu s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, tvoria metyléndioxyskupinu aleboRi a R2 môžu tvoriť C3-C7 nearomatický kruh alebo heterocykel, ktorým môže byť pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol alebo pyrazol alebo heterocykel obsahujúci kyslík, ktorým môže byť pyrán alebo furán alebo heterocykel obsahujúci síru, ktorým môže byť tiopyran alebo tiofén; pričom heterocykly sú prípadne substituované halogénom alebo alkylom,R3 a R4 sú H, alkyl, halogén, CF3, CH3O, CH3S alebo NO2 alebo R3 a R4 s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť metyléndioxyskupinu,R5 je H aZ je heterocykel, ktorým môže byť pyridín, tiazol, benzotiazo, benzimidazol alebo chinolín, pričom skupina Z môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylom, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 15. Použitie inhibítora aP2, ktorý má vzorecΟΞ na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
- 16. Farmaceutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla.
- 17. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antidiabetickým činidlom je biguanid, sulfonylmočovina, inhibítor glukozidázy, tiazolidindión, scitlivovač na inzulín, glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), inzulín, duálny agonista PPAR α/γ a/alebo meglitinid.
- 18. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antidiabetickým činidlom je metformín, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid, gliclazid, akarbosa, miglitol, troglitazón, inzulín, KRP-297, repaglinid a/alebo nataglinid.
- 19. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že inhibítor aP2 je prítomný v hmotnostnom pomere k antidiabetickému činidlu v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100 :1
- 20. Použitie farmaceutickej kombinácie podľa nároku 16 na liečbu rezistencie na inzulín, diabetu, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej krvnej hladiny voľných mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10067798P | 1998-09-17 | 1998-09-17 | |
PCT/US1999/020946 WO2000015229A1 (en) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3202001A3 true SK3202001A3 (en) | 2002-04-04 |
Family
ID=22280975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK320-2001A SK3202001A3 (en) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020035064A1 (sk) |
EP (2) | EP1113801A4 (sk) |
JP (2) | JP2002524517A (sk) |
KR (2) | KR20010079842A (sk) |
CN (2) | CN1319012A (sk) |
AT (1) | ATE406898T1 (sk) |
AU (2) | AU754488B2 (sk) |
BG (2) | BG105431A (sk) |
BR (2) | BR9913833A (sk) |
CA (2) | CA2344309A1 (sk) |
CO (2) | CO5130025A1 (sk) |
CZ (2) | CZ2001964A3 (sk) |
DE (1) | DE69939481D1 (sk) |
EE (2) | EE04356B1 (sk) |
ES (1) | ES2311306T3 (sk) |
GE (2) | GEP20033044B (sk) |
HU (2) | HUP0104240A2 (sk) |
ID (2) | ID27833A (sk) |
IL (2) | IL141785A0 (sk) |
LT (2) | LT4871B (sk) |
LV (2) | LV12686B (sk) |
NO (2) | NO20011351L (sk) |
NZ (2) | NZ510209A (sk) |
PE (2) | PE20001056A1 (sk) |
PL (2) | PL346660A1 (sk) |
SK (1) | SK3202001A3 (sk) |
TR (2) | TR200100773T2 (sk) |
UY (2) | UY25714A1 (sk) |
WO (2) | WO2000015229A1 (sk) |
ZA (2) | ZA200207433B (sk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1047423B1 (en) * | 1997-11-19 | 2006-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Novel apoptosis inhibitors |
AU2005201289B2 (en) * | 1999-02-12 | 2008-04-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibiting formation of atherosclerotic lesions |
ATE419346T1 (de) * | 1999-02-12 | 2009-01-15 | Harvard College | Hemmung der bildung von atherosklerotischen wunden mittels afabp antisens nukleinsäuren |
US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
JP2004501066A (ja) | 2000-01-28 | 2004-01-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 脂肪酸結合タンパク質のテトラヒドロピリミドンインヒビターおよび方法 |
HUP0500543A2 (hu) * | 2000-11-20 | 2005-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
CA2439063A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Novartis Ag | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
WO2003006023A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
WO2003007888A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
CA2513102C (en) | 2003-01-27 | 2011-03-22 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
AU2004224825A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Crc For Asthma Limited | Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor |
WO2004096977A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of homo sapiens adipocyte lipid binding protein and uses thereof |
SI1725234T1 (sl) | 2004-03-05 | 2013-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov |
JP4108739B2 (ja) | 2004-06-04 | 2008-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法 |
MX2007009888A (es) | 2005-02-17 | 2007-10-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos. |
CA2614537A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a substituted pyrazole |
AU2006304689A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
WO2007143164A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | San Diego State University Research Foundation | Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia |
US20080161279A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Wisler Gerald L | Methods of Treating Obesity |
JP2012508692A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | シェーリング コーポレイション | 脂肪酸結合タンパク質(fabp)の阻害薬 |
CN102639149A (zh) * | 2009-03-05 | 2012-08-15 | 哈佛学院董事会 | 分泌的aP2及其抑制方法 |
JP6514282B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2019-05-15 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
JP6223376B2 (ja) | 2014-03-24 | 2017-11-01 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
EP3288584A2 (en) | 2015-04-30 | 2018-03-07 | President and Fellows of Harvard College | Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders |
JP7038707B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2022-03-18 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 代謝障害の治療に有用な化合物 |
AU2018279950A1 (en) | 2017-06-09 | 2020-01-30 | President And Fellows Of Harvard College | Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129012A1 (de) | 1971-06-11 | 1973-01-04 | Merck Patent Gmbh | Azol-derivate |
FR2156486A1 (en) | 1971-10-22 | 1973-06-01 | Roussel Uclaf | Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories |
JPS5612114B2 (sk) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
GB1507032A (en) | 1974-08-06 | 1978-04-12 | Serono Lab | 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
CA1327360C (en) | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
DK277488A (da) | 1987-05-22 | 1988-11-23 | Squibb & Sons Inc | Phosporholdige hmg-coa-reduktaseinhibitorer, deres anvendelse og fremstilling samt mellemprodukter ved fremstillingen |
FR2647676A1 (fr) | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
US5218124A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-08 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase |
PT95690A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5262540A (en) * | 1989-12-20 | 1993-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters |
FR2663331B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-05-06 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9019841D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5254576A (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors |
US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
US5187188A (en) * | 1992-04-03 | 1993-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxazole carboxylic acid derivatives |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
US5346701A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
US5362879A (en) * | 1993-04-15 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU686286B2 (en) * | 1993-12-20 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 4,5-diaryloxazole derivatives |
US5599770A (en) | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives |
BR9508468A (pt) | 1994-07-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
UA56992C2 (uk) | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
JP3144624B2 (ja) | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
GB9600231D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Foster Wheeler Petrol Dev Ltd | Spacing bouy for flexible risers |
AUPO134596A0 (en) | 1996-08-01 | 1996-08-22 | Jal Pastoral Co. Pty Ltd | Demountable article carrier for motor vehicles |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
-
1999
- 1999-09-13 JP JP2000569813A patent/JP2002524517A/ja active Pending
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/020946 patent/WO2000015229A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 NZ NZ510209A patent/NZ510209A/en unknown
- 1999-09-13 KR KR1020017003408A patent/KR20010079842A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 PL PL99346660A patent/PL346660A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 GE GEAP19995861A patent/GEP20033044B/en unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00773T patent/TR200100773T2/xx unknown
- 1999-09-13 AU AU63877/99A patent/AU754488B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 PL PL99346661A patent/PL346661A1/xx unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001964A patent/CZ2001964A3/cs unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001965A patent/CZ2001965A3/cs unknown
- 1999-09-13 HU HU0104240A patent/HUP0104240A2/hu unknown
- 1999-09-13 ES ES99951438T patent/ES2311306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 EE EEP200100154A patent/EE04356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 TR TR2001/00774T patent/TR200100774T2/xx unknown
- 1999-09-13 BR BR9913833-6A patent/BR9913833A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 HU HU0104108A patent/HUP0104108A2/hu unknown
- 1999-09-13 SK SK320-2001A patent/SK3202001A3/sk unknown
- 1999-09-13 ID IDW20010626A patent/ID27833A/id unknown
- 1999-09-13 CN CN99811096A patent/CN1319012A/zh active Pending
- 1999-09-13 ID IDW20010624A patent/ID28450A/id unknown
- 1999-09-13 EP EP99948210A patent/EP1113801A4/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 EP EP99951438A patent/EP1121129B1/en not_active Revoked
- 1999-09-13 CA CA002344309A patent/CA2344309A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 KR KR1020017003411A patent/KR20010075150A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 JP JP2000569814A patent/JP2002524518A/ja active Pending
- 1999-09-13 EE EEP200100155A patent/EE200100155A/xx unknown
- 1999-09-13 DE DE69939481T patent/DE69939481D1/de not_active Revoked
- 1999-09-13 IL IL14178599A patent/IL141785A0/xx unknown
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/021069 patent/WO2000015230A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 AU AU61437/99A patent/AU755563B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 NZ NZ510207A patent/NZ510207A/en unknown
- 1999-09-13 GE GEAP19995860A patent/GEP20033045B/en unknown
- 1999-09-13 AT AT99951438T patent/ATE406898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 CA CA002344300A patent/CA2344300A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 BR BR9913831-0A patent/BR9913831A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 IL IL14178699A patent/IL141786A0/xx unknown
- 1999-09-13 CN CN99811000A patent/CN1317970A/zh active Pending
- 1999-09-15 CO CO99058374A patent/CO5130025A1/es unknown
- 1999-09-15 CO CO99058376A patent/CO5130026A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25714A patent/UY25714A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25713A patent/UY25713A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000943A patent/PE20001056A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 PE PE1999000944A patent/PE20001047A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-16 NO NO20011351A patent/NO20011351L/no unknown
- 2001-03-16 NO NO20011352A patent/NO20011352L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 LT LT2001022A patent/LT4871B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 LT LT2001023A patent/LT4870B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BG BG105431A patent/BG105431A/xx unknown
- 2001-04-10 BG BG105432A patent/BG105432A/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010057A patent/LV12686B/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010058A patent/LV12687B/xx unknown
- 2001-07-13 US US09/905,235 patent/US20020035064A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207433A patent/ZA200207433B/en unknown
- 2002-09-16 ZA ZA200207430A patent/ZA200207430B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK3202001A3 (en) | Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level | |
BRPI0616077A2 (pt) | administração de inibidores de dipeptidil peptidase | |
CN1400908A (zh) | 含有二肽基肽酶-iv抑制剂的联合形式 | |
KR20080055875A (ko) | 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제 | |
US20090076033A1 (en) | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination | |
KR20150038706A (ko) | 디펩티딜 펩티다아제 억제제의 주1회 투여 | |
US20140228286A1 (en) | Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus | |
WO2003076393A1 (en) | Salts of nateglinide | |
US7390824B1 (en) | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination | |
AU2004210268A1 (en) | Therapeutic agents for diabetes | |
WO2011002011A1 (ja) | Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬 | |
US20040102524A1 (en) | Method of treatment | |
MXPA01002414A (en) | METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
US7323456B2 (en) | Carboxylic acid derivatives compounds and agents comprising the compounds as active ingredient | |
JP2010180183A (ja) | 新規なピリミジン−4(3h)−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬 | |
MXPA01002411A (en) | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
ERION | QUN DANG*, PAUL D. VAN POELJE AND |