SK3202001A3

SK3202001A3 - Drug and a pharmaceutical composition for treating diabetes, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperinsulinemia or increased level

Info

Publication number: SK3202001A3
Application number: SK320-2001A
Authority: SK
Inventors: Jeffrey A Robl; Rex A Parker; Scott A Biller; Haris Jamil; Bruce L Jacobson; Krishna Kodukula
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-09-17
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2002-04-04
Also published as: LT4871B; LV12686B; CA2344309A1; TR200100774T2; IL141786A0; NO20011351L; LT2001022A; CO5130026A1; ID27833A; GEP20033045B; BR9913833A; JP2002524517A; BG105431A; EP1113801A4; NO20011352D0; CZ2001964A3; LV12687A; LV12687B; PE20001056A1; KR20010079842A

Description

LIEK A FARMACEUTICKÁ KOMBINÁCIA NA LIEČENIE DIABETU, REZISTENCIE NA INZULÍN, OBEZITY, HYPERGLYKÉMIE, HYPERINZULINÉMIE ALEBO ZVÝŠENEJ HLADINY

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie a farmaceutickej kombinácie, ktorá obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla, ako je metformín, glyburid, troglitazón a/alebo inzulín.

Doterajší stav techniky

Proteíny viažuce mastné kyseliny (fatty acid binding proteins - FABP) sú malé cytoplazmatické proteíny, ktoré sa viažu na mastné kyseliny, ako je kyselina olejová, ktoré sú dôležitými metabolickými palivami a bunkovými regulátormi. Disregulácia metabolizmu mastných kyselín v adipóznom (tukovom) tkanive je základným znakom inzulínovej rezistencie a prechodu od obezity k non-inzulín dependentnému diabetu mellitu (diabetu NIDDM alebo typu II).

aP2, hojný 14, 6kDa cytozolový proteín v adipocytoch a jeden z rodiny homológnych intracelulárnych proteínov viažucich mastné kyseliny, je zapojený do regulácie prenosu mastných kyselín v adipocytoch a sprostredkováva toky mastných kyselín v adipóznych tkanivách. G.S. Hotamisligil a kol., v „Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binidng Protein“, Science, sv. 274, 22. novembra 1996, str. 1377 až 1379, uvádza, že pri aP2 deficientných myší vystavených diéte s vysokým množstvom tukov počas niekoľkých týždňov sa vyvinula dietetická obezita, ale, na rozdiel od kontrolnej skupiny na obdobnej diéte, nevyvinula sa inzulínová rezistencia alebo diabetes. Hotamisligil a kol. prišiel k záveru, že „aP2 je kľúčovým bodom cesty, ktorá spojuje obezitu s inzulínovou rezistenciou“ (Abstrakt, str. 1377).

DIALÓG ALERT DBDR928 datovaný 2. januára 1997, Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) uvádza, že veľká farmaceutická spoločnosť „používa virtuálne metódy screeningu k identifikácii potenciálnych nových antidiabetických zlúčenín. “Uvádza sa, že „táto spoločnosť uskutočňuje screening použitím aP2, proteínu príbuzného proteínu viažucemu adipocytovú mastnú kyselinu“.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.

Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutická kombinácia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla.

Ďalej sa uvádza podrobnejší opis predmetného vynálezu s prihliadnutím k širším súvislostiam.

Spôsob ošetrenia diabetu, predovšetkým diabetu typu II a príbuzných chorôb, ako je rezistencia na inzulín, hyperglykémie, hyperinzulinémie, zvýšenej krvnej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu, obezity a hypertriglyceridémie, je založený na podávaní terapeuticky účinného množstva liečiva, ktoré inhibuje aP2 (inhibítora aP2) ľudským pacientom, u ktorých je toto ošetrenie potrebné.

Spôsob ošetrenia diabetu je okrem toho založený na podávaní terapeuticky účinného množstva kombinácie inhibítora aP2 a iného typu antidiabetického činidla ľudským pacienotm, u ktorých je toto ošetrenie potrebné.

Nová antidiabetická kombinácia, ktorá je vytvorená z liečiva, ktoré inhibuje aP2 a antidiabetického činidla iného typu, ktoré pôsobí iným mechanizmom, ako je inhibicia aP2 podľa tohto vynálezu používa inhibítor aP2 v hmotnostnom pomere k antidiabetickému liečivu (v závislosti od ich spôsobu pôsobenia) v rozsahu od asi 0,01 :1 do asi 100 :1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 10 :1.

Inhibítory aP2 vhodné na použitie podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré sa viažu na proteín aP2 a inhibujú jeho funkciu a/alebo jeho schopnosť viazať voľné mastné kyseliny. Tieto zlúčeniny budú výhodne obsahovať menej ako 60 atómov uhlíka, výhodnejšie menej ako 45 atómov uhlíka a budú obsahovať menej ako 20 heteroatómov, výhodnejšie menej ako 12 heteroatómov. Obsahujú donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkových väzieb, výhodne svojou podstatou kyslú, ktorá zahrnuje, ale nie je obmedzená na CO2H, tetrazol, SOaH, PO3H, P(R) (O) OH (kde R je nižší alkyl alebo nižšia alkoxyskupina, OH, NHSO2R' alebo CONHSO2R' (kde R' je nižší alkyl) a tiazolidindión a interagujú (priamo alebo cez molekulu vody) buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami, s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označovaných v ľudskom aP2 ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128, v proteínu aP2.

Zlúčeniny vhodné pre tu uvedené použitie výhodne obsahujú ďalší substituent, výhodne vo svojej podstate hydrofóbnej, ktorý zahrnuje tieto skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, benzo-kondenzovaný aryl a heteroaryl a ich substituované náprotivky. Predovšetkým výhodné sú arylové a substituované arylové skupiny. Predovšetkým je výhodný fenyl a halogénom alebo metylom substituovaný fenyl.

Tento hydrofóbny substituent sa viaže na (sa viaže v) a/alebo interagujú s určitou časťou vnútri proteínu aP2, definovanou zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2. Priemerná priestorová vzdialenosť donorových/akceptorových skupín vodíkových väzieb a ďalších skupín substituentov je v rozmedzí asi 7 až asi 15 Angstrômov.

3a

Vyššie uvedené zlúčeniny môžu byť použité vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí a esterov ako proliečiva.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Pripojený obrázok je počítačovo vytvorený obraz čiastočnej rôntgenovej štruktúry zlúčeniny XVIA (opísanej ďalej) naviazanej na ľudský aP2.

Detailný opis vynálezu

Príklady inhibítorov aP2 vhodných na tu uvedené použitie zahŕňajú zlúčeniny, ktoré zahŕňajú oxazolový alebo analogický kruh. US patent č. 5 218 124 (Failli a kol.) , (na ktorý sa týmto odkazuje) opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, ktoré zahŕňajú substituované benzoylbenzény, deriváty bifenil- a 2-oxazol- alkanových kyselín majúcich nasledujúci vzorec:

A(CH₂)_nO-B kde

A je skupina majúca vzorec

X je -N- alebo — C —;

R³ R³ R³ R³ R³

III II

Zje — C = C—, — C = N— —N = C— —N—, — S — alebo — O —;

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo fenyl;

R² je vodík alebo nižší alkyl; alebo

R¹ a R² spolu tvoria benzénový kruh, s výnimkou, že keď X je -N-, Zje iná ako

R³ R³I I — C = C —;

R³ je vodík alebo nižší alkyl; n je 1 - 2;

B je

kde

Y je OR⁵ alebo N(OH)R⁸;

R⁴ a R⁵ sú každá nezávisle vodík alebo nižší alkyl; R⁶ je vodík, halogén alebo nitroskupina;

R⁷ je

R⁴ R⁴ O — CHCOOR⁵

R⁴ O — CHNHCNR⁵

I

OH

CHN(OH)CNK₂

R⁴ O

I ll,

CHN(OH)CR³

a.

r⁴ o

R alebo • CHCN(OH)R

R⁸ je nižší alkyl;

m je 0 - 3;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Skupina A zahŕňa, okrem iného, 5- alebo 6-členné nenasýtené dusík, síru alebo kyslík obsahujúce mono- alebo benzokondenzované heterocykly, prípadne substituované nižším alkylom alebo fenylom. Táto definícia zahŕňa nasledujúce heterocyklické, časti: furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a podobne.

R⁷ je — CHCO₂H r 6

V inom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie, opísané v US patente č. 5 403 852 (Barreau a koi.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý predstavuje deriváty oxazolu majúci vzorec

v ktorom

R a R' sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 alebo dva atómy uhlíka,

R, a R2 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vodík alebo atómy halogénov alebo alkoxylové radikály, v ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, a n sa rovná 3 až 6 rovnako ako ich soli, ich izoméry, ak existujú, a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.

Okrem toho sú ďalšími zlúčeninami, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu, zlúčeniny opísané v US patente č. 4 001 228 (Mattalia) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorými sú S-deriváty 2-tiol-4,5difenyloxazolu, ktoré majú vzorec

ΟC_SEs

C— S-Ca₂(CS₂)-j—(CO)R

kde m je O, 1 alebo 2, n je 1 a R predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú aj soli zlúčenín vyššie uvedeného vzorca III, najmä ich farmaceutický prijateľné adičné soli.

Výhodné sú S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-merkaptokarboxylové kyseliny vzorca:

c .c—s—ch₂—(ch₂)-— cooh c₆h₅^ kde m je 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné estery s nižšími alkylmi a ich soli.

V inom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v US patente č. 4 051 250 (Dahm a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý opisuje deriváty azolu vzorca

IV

kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová alebo iná funkčne modifikovaná karboxylová skupina: R₂ a R3 každá sú aryl s až 10 atómami uhlíka; A je CnH_2n, v ktorej n je celé číslo od 1 po 10 vrátane; a Z je O alebo Sa ich fyziologicky prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny opísané v patente Dahma a kol.

V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v US patente č. 5 380 854 (Romine a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), a sú to fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, ktoré majú vzorec

V

X je

RjeCH_zR²;

R¹ je Ph alebo Th; R² je

CO₂R³, a

R³ je H, alebo CrC4 nižší alkyl;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny, kde R je CH₂CO₂H a

C' alebo ich tautomér a R¹ je Ph.

V ešte ďalšom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú g

aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné pre tu opísané použitie opísané v PCT prihláške

WO 95/17393, ktorá uvádza deriváty diaryloxazolu majúce vzorec

Vi

kde R¹ je karboxyskupina alebo chránená karboxyskupina,

R² je aryl, ktorý môže mať vhodný substituent/substituenty, R³ je aryl, ktorý môže mať vhodný substituent/substituenty, A¹ je nižší alkylén,

A² je väzba alebo nižší alkylén a -Q- je

(v ktorých je O cyklo(nižší)alkán alebo cyklo(nižší)alkén, každý z nich môže mať vhodný substituent/substituenty.

Výhodné sú výhodné zlúčeniny zo spisu WO 95/17393, ktoré sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.

Iné zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, sú uvedené v US patente č. 5 362 879 (Meanwell) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý uvádza deriváty 4,5-difenyloxazolu majúce vzorce

VIIA

R je H alebo C1-C5 nižší alkyl,

X je N alebo CH,

Y je H alebo CO₂R¹, alebo COR²,

R¹ je C1-C5 nižší alkyl, alebo fenylmetyl a R² je C1-C5 alkyl;

VIIB

R je H alebo CrC₅ nižší alkyl,

X je (CH₂)_n alebo para alebo metá substituovaný fenyl, kde substituent je OR², R² je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú výhodné zlúčeniny z Meanwellovho patentu, ako sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.

V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie uvedené v US patente č. 5 187 188 (Meanwell) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý uvádza deriváty oxazolkarboxylových kyselín, ktoré majú vzorec

kde

Y a Z sú nezávisle vodík alebo spolu tvoria väzbu;

X je CN, CO₂R¹ alebo CONR²R³;

R a R¹ sú nezávisle alebo spolu H, Na, alebo C1-C5 nižší alkyl;

R² a R³ sú nezávisle alebo spolu H, alebo C1-C5 nižší alkyl; alebo ich soli s alkalickými kovmi.

Výhodné sú výhodné zlúčeniny z vyššie uvedeného Meanwellovho patentu, ako sú uvedené v jeho príkladoch uskutočnenia.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, uvedené v US patente č. 5 348 949 (Romine a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje), ktorý predstavuje deriváty fenyloxazolyloxazolu majúce vzorec

IX

kde

X je

Y je CH₃, Ph alebo OH, s podmienkou, že keď Y je OH, zlúčenina existuje v keto-enol tautomérnej forme

R¹ je Ph alebo Th;

R² je CH₂R³ ;

R³ je CO₂R⁴;

R⁴ je H alebo C1-C5 nižší alkyl;

R⁵ je H alebo CH₃;

R⁶ je OHCHN alebo H₂N; a R⁷ je H alebo OH;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú výhodné zlúčeniny, ako sú uvedené v patente (Romine a kol.) a v jeho príkladoch uskutočnenia, najmä kde X je a R² je CH2CO2H.

Okrem toho zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2, ktoré tu môžu byť využité, zahŕňajú tie zlúčeniny, ktoré sú uvedené v US patente č. 5 262 540 ŕ * r r r e· r e t f 9 9 f (Meanwell) (na ktoré sa týmto odkazuje) a sú to 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkánové kyseliny a estery majúce vzorec

XA

XB

(kde n je 7 až 9 a R je vodík alebo nižší alkyl; alebo keď R je vodík, ich soľ s alkalickým kovom),

XC

XD r_v

alebo

kde

Ri je fenyl alebo tienyl;

R₂ je vodík, nižší alkyl alebo spolu s CO₂ je tetrazol-1 -yl;

X je dvojväzbová spojovacia skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z CH₂CH₂, CH=CH a CH₂O;

Y je dvojväzbová spojovacia skupina napojená na 3- alebo 4-fenylovú pozíciu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z OCH₂, CH₂CH₂ a CH=CH, alebo keď R₂ je vodík, ich soľ s alkalickým kovom.

Výhodne sú výhodné zlúčeniny uvedené vo vyššie uvedenom patente (Meanwell a kol.) v jeho príkladoch uskutočnenia.

V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, uvedené v PCT prihláške WO 92/04334, ktoré sú substituované 4,5-diarylheterocyklami, majúce vzorec

XI v ktorom každá skupina Ar je rovnaká alebo rozdielna a je to prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;

X je dusík alebo CR¹;

Y je dusík, N(CH₂)_nA alebo C(CH₂)_nA;

Zje dusík, kyslík alebo N(CH₂)_nA a bodkovaná čiara ukazuje prípadnú prítomnosť dvojitej väzby tak, aby sa vytvoril plne nenasýtený heterocyklický kruh;

R¹ je vodík, C1-C4 alkyl, pripadne substituovaný fenyl alebo pripadne substituovaný heteroaryl;

n je 4 až 12; a

A je CO₂H alebo skupina hydrolyzovateľná na CO₂H, 5-tetrazolyl, SO₃H, P(O)(OR)₂, P(O)(OH)₂ alebo P(O)(R)(OR), v ktorých je R vodík alebo C_M alkyl alebo r r ich farmaceutický prijateľná soľ.

Výhodné sú výhodné zlúčeniny z WO 92/04334.

V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie, sú opísané vo francúzskom patente 2156486, pričom tieto zlúčeniny majú vzorec

XII

X—C3-C003 kde X je O alebo S;

Ri je H, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou,

R₂ je H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou a

R₃ je H alebo alkyl.

Výhodné sú tie výhodné zlúčeniny, ktoré sú uvedené vo francúzskom patente č. 2 156 486.

Najvýhodnejšie ozaxolové zlúčeniny ako inhibítory aP2 sú zlúčeniny

co₂h ktoré môžu byť pripravené spôsobom uvedeným v US patente č. 5 348 969 (Romine a kol.).

Iná trieda inhibítorov aP2 vhodných na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu zahŕňa deriváty pyrimidínu. Takto US patent č. 5 599 770 (Kubota a kol.) (na ktorý sa týmto odkazuje) opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibitory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, zahŕňajúce deriváty 2-benzyioxypyrimidínu majúce nasledujúci vzorec

kde

R¹ a R² sú každá nezávisle H, halogén, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, Ci-C₄ alkoxyskupina, CrC₄halogénalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, Ci-C₄alkyltioskupina alebo fenyl, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R¹ a R² musí byť hydroxyl;

n je celé číslo od 0 do 5; a každá X, ktorá môže byť identická alebo rôzna ak n je väčšie ako 1, je halogén, CrC4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, CrC4 alkoxyskupina, C1-C4 alkyltioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymetyl, hydroxykarbonyl, C1-C4 alkoxykarbonyl alebo nitroskupina.

Výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých buď R¹ alebo R² je hydroxyl a druhá skupina R¹ alebo R² je C1-C4 alkyl a X je halogén.

V inom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu, zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibitory aP2 vhodné na tu uvedené použitie sú opísané v A. Mai a kol. „Dihydro(alkylthio)naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Šerieš., J. Med. Chem., 1997, 40, 1447 1454, ktoré majú vzorec f r

XIVA

.· · · r r t f t 99 e e r · r «

3a	R = sek-butyl
3b	R = cyklopentyl
3c	R = cyklohexyl
XIVB

X=S

XIVC

XIVD

XIVE

R¹ = sek-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;

R² = H, CH₃.

Vzorce XIVA - XIVE sú uvedené vo svojej ketoforme. Pre odborníka v odbore je ale zrejmé, že môžu existovať aj vo svojej enolovej forme pri vzniku štruktúr typu XIVF

V ešte ďalšom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 vhodné na tu uvedené použitie uvedené v PCT prihláške

WO 96/35678, ktorá uvádza α-substituované pyrimidín-tioalkyly a alkyléterové

- t f * • ‘ e · r

P r· - r zlúčeniny, ktoré majú vzorec

XVI

kde m je 0 alebo 1;

R¹ je vybraná z -CO2R53. -CONR54R55.

kde s je 0 alebo 1, a R₂o, R21. R22, R23· R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, CrC₆ alkylu, C1-C6 alkenylu, C_rC6 alkoxyskupiny, Ci-C₆alkyltioskupiny, C₃-Ce cykloalkylu, -CF₃, -NO_2l -halogénu, -OH, -CN, fenylu, fenyltioskupiny, -styrylu, -CO₂(R₃i), -CON(R₃i)(R₃2), -CO(R₃i), -(CH₂)n-N(R₃i)(R₃₂), -C(OH)(R₃,)(R₃₃), -(CH₂)_nN(R₃₁)(CO(R₃₃)), -(CH₂)_nN(R₃₁)(SO₂(R₃₃)), alebo kde R₂₀ a R₂₁, alebo R₂₁ a R₂₂ alebo R₂₂ a R₂₃ spolu tvoria päť- až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH, -(CH₂)nN(R₃i)(R₃₂), C₃-C₈ cykloalkylmi, CF₃, halogénmi, CO₂(R₃i), -CON(R₃₁)(R₃₂), -CO(R₃₁), -(CH₂)„N(R₃₁)(CO(R₃₃)), -(CH₂)_nN(R₃₁)(S0₂(R₃₃)), -CN, -CH₂CF₃ alebo -CH(CF₃)₂ alebo fenylmi a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 -CrC6 alkylmi, -C1-C6 alkoxyskupinami, OH, -CH₂OH alebo -(CH₂)_nN(R₃₁)(R₃₂) alebo jednou oxoskupinou (=0);

kde n je O až 3 a R_3b R₃₂ a R₃₃ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H,

Ci-C₆ alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -CF₃, -OH alebo -CN, alebo kde R₃₁ a R₃₂ spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu, -4-(1-Cr C6 alkyl)piperazinylu alebo jednotkou vybranou z:

1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5-pyrimidinylu, 2-imidazolylu,

4-imidazolylu, 2-benzotiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2-oxazolylu, 4oxazolylu, 2-tiazolylu, 3-izoxazolylu, 5-izoxazolylu, 5-metyl-3-izoxazolylu, 5-fenyl-3izoxazolylu, 4-tiazolylu, 3-metyl-2-pyrazinylu, 5-metyl-2-pyrazinylu, 6-metyl-2pyrazinylu, 5-chlór-2-tienylu, 3-furylu, benzofurán-2-ylu, benzotién-2-ylu, 2H-1benzopyrán-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopyrán-5-ylu, 1-metylimidazol-2-ylu, chinoxalín-2ylu, piperón-5-ylu, 4,7-dichlórbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimetylpyrimidín-2-ylu, 4metylpyrimidín-2-ylu, 2,4-dimetylpyrimidín-6-ylu, 2-metylpyrimidín-4-ylu, 4metylpyrimidín-6-ylu, 6-chlórpiperón-5-ylu, 5-chlórimidazol[1,2-a]pyridín-2-ylu, 1-Hindén-3-ylu, 1-H-2-metyl-indén-2-ylu, 3,4-dihydronaft-1-ylu, S-4izopropenylcyklohexén-1-ylu alebo 4-dihydronaft-2-ylu;

kde R53 je vybraná z -H, C1-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-C₆ alkylmi, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -CF₃, -OH, -CN) alebo z päť alebo šesťčlenného nenasýteného kruhu obsahujúceho 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Οι-Ce alkylom, C1-C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH₂OH alebo -(CH₂)_nN(R₃i)(R₃₂);

kde R54 a R₅₅ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, C1-C6 alkylu, alylu alebo fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, CrC₆ alkylmi, CrC6 alkoxyskupinami alebo -CF₃) alebo brané spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, 4-piperazinylu, -4-(1-Ci-C6 alkyl)piperazinylu;

R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z -H a C1-C4 alkylu;

R12 je vybraná z -H, Ci-C₆ alkylu, -C₃-C₆ cykloalkylu, -CN, -C(O)NH₂, -C(O)N(Ci-C₆ alkyl)(Ci-C₆ alkylu), -CO₂H, -CO₂(Ci-C₆ alkylu), -CH₂OH, -CH₂NH₂ r ι» f ŕ » • * · ft ♦ « r· r · · r r ♦ · · » » , ;

alebo CF₃;

R13 je vybraná z -H, Ci-Ce alkylu alebo CF₃

Y je vybraná z -SO-, -S(O)-, -S(O)2, alebo -O-;

R₄ je -OH;

R₅ je vybraná z -H, C₂H₄OH, -C₂H₄-O-TBDMS, halogénu, -C₃-C₆ cykloalkylu, C1-C3 alkoxyskupiny, -CH₂CH₂CI alebo C1-C4 alkylu, s podmienkou, že R₅ nie je izobutyl;

alebo, keď R₆ je hydroxyl, R₄ a R₅ brané dohromady tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidínovým kruhom tvorí skupinu pozostávajúcu zo 7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidínu, furo[2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d]pyrimidínu, tieno[2,3-d]pyrimid í n u, 5,6-dihyd ro-tieno[2,3-d]pyrimid í n u, 1 H-pyrazolo[3,4djpyrimidínu, 1H-purínu, pyrimido[4,5-d]pyrimidínu, pteridínu, pyrido[2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C₆ alkylmi, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH alebo -(CH₂)_n-N(R₃i)(R₃₂), C3-C8 cykloalkylmi, -CF3, -halogénmi, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH₂)_nN(R3i)(CO(R₃3)), -(CH₂)nN(R3i)(SO₂(R₃₃)) a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH alebo -(CH₂)_n-N(R₃₁)(R32) alebo jednou oxoskupinou (=0);

a

R₆ je vybraná z -H, -OH, halogénu, -CN, -CF_3i -C0₂(R₆i), -C0(R₆i) alebo -C(O)N(R₆₁)(R62), kde R₆i a R₆₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z

-H,

C_rC₆ alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, CrCe alkylmi, C1-C6 alkoxylmi, -CF3, -OH alebo -CN, alebo kde Rei a R62 spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu alebo -4-(Ci-C₆ alkyl)piperazinylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.

Výhodné uskutočnenie predstavuje pyrimidín-tioalkyl a alkyléter, kde R₄ je -OH; a

R6 je vybraná z -H, halogénu, -CN, -CF₃, -CO₂(Ri6), -CO(R₆i) alebo -C(O)N(R₆i)(R₆2), výhodne CF₃.

Výhodné uskutočnenie predstavujú zlúčeniny vzorca XVI, kde s je 0 alebo 1 a Y je -S- alebo O; najmä výhodne je Y -S-.

Výhodné pyrimidínové deriváty majú vzorce

XVIA

ktoré môžu byť pripravené postupom uvedeným vo WO 96/35678.

Iné uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu zahŕňa použitie inhibítorov aP2, ktorými sú deriváty pyridazinónu. Francúzsky patent č. 2 647 676 opisuje zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako inhibítory aP2 a sú tak vhodné na tu uvedené použitie, ktoré majú vzorce

o

XV I IA o

XVIT 3 kde Ri a R₂ sú H, alkyl, aryl alebo arylalkyl, kde alkyl môže zahŕňať ako substituenty halogén, CF₃, CH₃O, CH₃S, NO₂, alebo Ri a R₂ spolu s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, tvoria metyléndioxyskupinu, alebo

R! a R₂ môžu tvoriť C3-C7 nearomatický kruh, alebo heterocyklus, ktorým môže byť pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol alebo pyrazol, alebo heterocyklus obsahujúci kyslík, ktorým môže byť pyrán alebo furán, alebo heterocyklus obsahujúci síru, ktorým môže byť tiopyrán alebo tiofén; pričom heterocykly sú prípadne substituované halogénom alebo alkylom,

R₃ a R₄ sú H, alkyl, halogén, CF_3l CH₃O, CH₃S alebo NO₂, alebo R₃ a R₄s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť metyléndioxyskupinu.

Rs je H a

Zje heterocyklus, ktorým môže byť pyridín, tiazol, benzotiazol, benzimidazol alebo chinolín, pričom skupina Z môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylom.

Výhodný derivát pyridazinónu je

ktorý môže byť pripravený spôsobom opísaným vo francúzskom patente č. 2 647 676.

Výhodné inhibítory aP2 na tu opísané použitie zahŕňajú oxazolový kruh.

Ak nie je uvedené inak, pojem „nižší alkyl“, „alkyl“ alebo „alk, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, zahŕňa uhľovodíky tak s priamym, ako aj rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 40 uhlíkov, výhodne 1 až 20 uhlíkov, najmä výhodne 1 až 12 uhlíkov, v normálnom reťazci, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, rôzne ich izoméry s rozvetveným reťazcom a podobne, rovnako ako tieto skupiny zahŕňajú 1 až 4 substituenty, ako je halogén, napríklad F, Br, Cl alebo I alebo CF₃, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) alebo diaryl, arylalkyl, arylalkoxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiol, halogénalkyl, trihalogénalkyl a/alebo alkyltioskupinu.

Ak nie je uvedené inak, pojem „cykloalkyl“, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, zahŕňa nasýtené alebo čiastočne nenasýtené (obsahujúce 1 alebo 2 dvojité väzby) cyklické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 1 až 3 kruhy, zahŕňajúce monocyklický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl obsahujúci celkovo 3 až 20 atómov uhlíka, tvoriacich kruhy, výhodne 4 až 12 atómov uhlíka, tvoriacich kruh, a ktoré môžu byť kondenzované s 1 alebo 2 aromatickými kruhmi, ako je opísané pre aryl, ktoré zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl a cyklohexenyl, pričom každá zo skupín môže byť prípadne substituovaná 1 až 4 substituentami, ako je halogén, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, tiolová a/alebo alkyltioskupina.

Ak nie je uvedené inak, pojem „aryl“ alebo „Ar“, ak je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje monocyklické a bicykiické aromatické skupiny obsahujúce 6 až 10 atómov uhlíka v kruhovej časti (ako je fenyl alebo naftyl) a môžu r · * r f Γ r * · r e * r prípadne zahŕňať jeden až tri ďalšie kruhy kondenzované sAr (ako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh) a môžu byť prípadne substituované na vhodných atómoch uhlíka 1, 2, 3 alebo 4 skupinami vybranými z vodíka, halogénu, halogénalkylu, alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, halogénalkoxyskupiny, alkenylu, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, aryltioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituovanej aminoskupiny, kde aminoskupina zahŕňa 1 alebo 2 substituenty (ktorými sú alkyl, aryl alebo akákoľvek z iných arylových zlúčenín uvedených v definíciách), tiolovej skupiny, alkyltioskupiny, aryltioskupiny, heteroaryltioskupiny, aryltioalkylu, alkoxyaryltioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkykarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfínylalkylu, arylsulfonylaminoskupiny alebo arylsulfónaminokarbonylu.

Ak nie je uvedené inak, pojem „aralkyl“, „arylalkyl“ alebo „aryl nižší alkyl“, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje alkylové skupiny, ako sú uvedené vyššie, majúce arylový substituent, ako je benzyl alebo fenetyl alebo naftylpropyl alebo aryl, ako sú definované vyššie.

Ak nie je uvedené inak, pojem „cykloheteroalkyľ, ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený kruh, ktorý zahŕňa 1 až 2 heteroatómy, ako je dusík, kyslík a/alebo síra, napojené na atóm uhlíka alebo heteroatóm, kde je to možné, prípadne cez linker (CH₂)_P (kde p je 1, 2 alebo 3), ako sú

a podobne. Vyššie uvedené skupiny môžu obsahovať 1 až 3 substituenty, ako sú akékoľvek zo substituentov pre alkyl alebo aryl, ako sú definované vyššie. Okrem toho môže byť akýkoľvek z vyššie uvedených kruhov kondenzovaný na 1 alebo 2 cykloalkylové, arylové, heteroarylové alebo cykloheteroaikylové kruhy.

Ak nie je uvedené inak, pojem „heteroaryl“ (aj odkazy na heteroaryl), ako je tu použitý sám alebo ako časť inej skupiny, označuje 5- alebo 6-členný aromatický kruh, ktorý zahŕňa 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ako je dusík, kyslík alebo síra, a tieto kruhy kondenzované na arylový, arylalkylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh (napríklad benzotiofenyl, indolyl) napojené cez atóm uhlíka alebo heteroatóm, kde je to možné, prípadne cez linker (ΟΗ₂)_Ρ (ktorý je definovaný vyššie) ako je

a podobne.

Heteroarylové skupiny zahŕňajúce vyššie uvedené skupiny môžu pripadne obsahovať 1 až 4 substituenty, ako je akýkoľvek zo substituentov uvedených pre aryl. Okrem toho môžu byť vyššie uvedené kruhy kondenzované na cykloalkylový, arylový, heteroarylový alebo cykloheteroalkylový kruh.

Pojem „proliečivové estery“ ako je tu použitý, zahŕňa proliečivové estery, ktoré sú známe zo stavu techniky pre fosforečné aj pre karboxylové kyseliny, ako sú estery karboxylových kyselín, ako je metyl, etylbenzyl a podobne. Iné príklady zahŕňajú nasledujúce skupiny: (l-alkanoyloxy)alkyl ako sú

kde R^a, R^b a R^c sú H, alkyl, aryl alebo aryl-alkyl;

avšak R^aO nemôže byť HO. Príklady týchto proliečivových esterov zahŕňajú

CH3CO2CH2 , CH₃CO₂CH * t-C₄H₉CO2CH2 alebo C₂H₅OCOCH₂— I

CH

I (CH₃),

Iné príklady vhodných proliečivových esterov zahŕňajú

kde R^a môže byť H, alkyl (ako je metyl alebo t-butyl), arylalkyl (ako je benzyl) alebo aryl (ako je fenyl); R^d je H, alkyl, halogén alebo alkoxyskupina, R^e je alkyl, aryl, arylalkyl alebo alkoxyl a m je 0, 1 alebo 2; alebo

II

o-c-R^a alebo

Ο

o-c—r· o

II (d je 0 až 3)

Kde je inhibítor aP2 vo forme kyseliny, môže tvoriť farmaceutický prijateľnú soľ, ako je soľ s alkalickým kovom, ako je lítium, sodík alebo draslík, soľ, s kovom alkalických zemín ako je vápnik alebo horčík a zinkom alebo hliníkom a inými katiónmi, ako je amóniový, cholínový, dietanolamínový, etyléndiamínový, bbutylamínový, t-oktylamínový a dehydroabietylamínový.

Kde je to žiaduce, môžu byť inhibítory aP2 použité v kombinácii s inými antidiabetickými liečivami (tu označované aj ako „iné antihyperglykemické činidlá) ktoré môžu byť podávané v súlade s týmto vynálezom orálne v rovnakej dávkovacej forme, v oddelenej orálnej dávkovacej forme alebo injekčné.

Iné antidiabetické činidlo môže byť biguanid, sulfonylmočovina, inhibítor glukozidázy, tiazolidíndión, zcitlivovač na inzulín, glukagónu podobný peptid 1 (GLP1) inzulín alebo duálny agonista PPAR α/γ a/alebo meglitinid.

Očakáva sa, že použitie inhibítora aP2 v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom dáva antihyperglykemické výsledky vyššie, ako sú možné pri každom z týchto liečiv samostatne a vyššie ako spojené aditívne antihyperglykemické účinky vyvolané týmito liečivami.

Iným antidiabetickým liečivom použitým v spôsoboch podľa vynálezu môže byť orálne antihyperglykemické činidlo, výhodne biguanid ako je metformín alebo fenformín alebo ich soli.

Kde je iným antidiabetickým činidlom biguanid, inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k biguanidu v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 2 ; 1.

Iným antidiabetickým činidlom môže byť tiež výhodne sulfonylmočovina, ako je glyburid (známy aj ako glibenclamid), glimepirid (opísaný v US patente č. 4 379 785), glipizid, gliclazid alebo chlórpropamid, iné známe sulfonylmočoviny alebo iné antihyperglykemické činidlá, ktoré pôsobia na kanál β-buniek závislých od ATP, pričom glyburid je výhodný.

Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k sulfonylmočovine v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,2 : 1 do asi 10 :1.

Orálnym antidiabetickým činidlom môže byť aj inhibítor glukozidázy ako je acarbóza (opísaná v US patente č. 4 904 769) alebo miglitol (opísaný v US patente č. 4 639 436), ktoré môžu byť podávané v oddelených orálnych dávkovacích formách.

Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k inhibítoru glukozidázy v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 50 :1.

Inhibítor aP2 môže byť použitý v kombinácii s tiazolidíndiónovým orálnym antidiabetickým činidlom alebo iným zcitlivovačom na inzulín (ktoré majú zcitlivovací účinok na inzulín u NIDDM pacientov), ako je troglitazón (Warner-Laberts Rezulin®, opísaný v US patente č. 4 572 912), rosiglitazón (SKB), pioglitazón (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (opísaný v US patente č. 5594016), Glaxo-Welcome GL262570, englitazón (CP-58722, Pfizer) alebo darglitazón (CP-86325, Pfizer).

Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k tiazolidíndiónu v množstvách v rozmedzí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.

Do jednej tablety môžu byť s inhibítorom aP2 začlenené sulfonylmočovina a tiazolidíndión v množstve menšom ako 150 mg orálneho antidiabetického činidla.

Inhibítor aP2 môže byť použitý aj v kombinácii s neorálnym antihyperglykemickým činidlom, ako je inzulín alebo glukagónu podobný peptid-1 (FLP-1) ako je GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37) (ako sú opísané v US patente č. 5 614 492 (Habener), na ktorý sa týmto odkazuje), ktoré môžu byť podávané injekčné alebo transdermálne alebo bukálnymi prostriedkami.

Tam, kde sú prítomné, môžu byť použité metformín, sulfonylmočoviny, ako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid a gliclazid, a glukozidázové inhibítory acorbózy alebo miglitor alebo inzulín vo vyššie opísaných kompozíciách v množstvách a dávkovaní opísanom v Physician's Desk Reference.

Tam, -kde je prítomný, môže byť metformín a jeho soli použité v množstve v rozmedzí od asi 500 do asi 2000 mg na deň, ktoré môže byť podávané v jednej alebo rozdelenej dávke jeden až štyrikrát denne.

Tam, kde je prítomné, môže byť tiazolidíndiónové antidiabetické činidlo použité v množstve v rozmedzí od asi 0,01 do asi 2000 mg na deň, ktoré môže byť podávané v jednej alebo rozdelenej dávke jeden až štyrikrát denne.

Tam, kde je prítomný, môže byť použitý inzulín v kompozíciách v množstvách a dávkach uvedených v Physician's Desk Reference.

Tam, kde sú prítomné, môžu byť peptidy DLP-1 podávané v orálnych bukálnych kompozíciách, nazálnym podaním alebo parenterálne, ako je opísané v US patentoch č. 5346701 (TheraTech), 5614492 a 563124, na ktoré sa týmto odkazuje.

Inhibítor aP2 môže byť použitý v kombinácii s iným antidiabetickým činidlom, ktorým môže byť duálny agonista PPAR α/γ, ako sú deriváty Nbenzyldioxotiazolidylbenzamidu opísané vo WO 96/38428, ako je 5-(2,4dioxotiazolidín-5-yimetyl)-2-metoxy-N-[4-(trifiuórmetyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, Inc.), ktorý opisuje kyselinu 2-(4-[2,4difluórfenyi]-1-heptylureido)etyl]fenoxy)-2-metylmaslovou, a WO 97/25042 a WO 96/04260 (SKB), ktoré opisujú deriváty benzoxazolu a pyridínu vzorca c:

'3

i alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, kde R° predstavuje 1-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a R¹ predstavuje CH2OCH3 alebo CF₂, ak je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(-benzoxazoIyl)-Nmetylamino]etoxy]fenyI]-2-(2-metoxy-etoxy)propánová; alebo kyselina (S)-3-[4-[2-[N(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty. Použité dávky sú uvedené vo vyššie uvedených odkazoch.

Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k duálnemu agonistovi PPAR α/γ v rozmedzí od asi 0,01 :1 do asi 100 : 1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 5 :

1.

Kde je použitý inhibítor aP2 v kombinácii s duálnym agonistom PPAR α/γ, môže byť kombinácia použitá v orálnej dávkovej forme, ako sú tablety alebo kapsuly, ako je zrejmé odborníkovi v odbore.

Tam, kde sú prítomné, môžu byť napríklad použité v kompozíciách meglitinid, repaglinid (Prandin®, Novartis) alebo natoglinid (Starlix®, Novartis), pričom množstvo a dávkovanie je uvedené v Physician's Desk Reference.

Inhibítor aP2 bude použitý vo hmotnostnom pomere k meglitinidu v rozmedzí od asi 0,01 :1 do asi 100 :1, výhodne od asi 0,5 :1 do asi 50 :1.

Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu bude použitá farmaceutická kompozícia obsahujúca aspoň jeden inhibítor aP2 s alebo bez ďalšieho antidiabetického činidla v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Táto farmaceutická kompozícia môže byť vytvorená s použitím zvyčajných pevných alebo kvapalných nosičov alebo riedidiel a farmaceutických aditív typu vhodného pre spôsob žiadaného podávania. Zlúčeniny môžu byť podávané cicavcom zahŕňajúcich ľudí, opice, psy atď. orálnym spôsobom, napríklad formou tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo môže byť podávaný parenterálnym spôsobom formou injektovateľných preparátov. Dávka pre dospelých je výhodne medzi 50 až 2000 mg za deň, ktorá môže byť podávaná v jednej dávke alebo vo forme individuálnych dávok od 1 do 4 krát za deň.

Typická kapsula na orálne podávanie obsahuje inhibítor aP2 (250 g), laktózu (75 mg) a stearát horečnatý (15 mg). Zmes bola preosiata cez sitá 60 mesh a zabalená do želatínovej kapsuly č. 1.

Typické injektovateľné preparáty sú vyrábané aseptickým umiestnením 250 mg inhibítora aP2 do ampuly, aseptickou lyofilizáciou a zatavením. Na použitie sa obsah ampuly zmieša s 2 ml fyziologického roztoku na prípravu injektovateľného preparátu.

Zlúčeniny dostatočne vyhovujúce vyššie uvedeným štruktúrnym požiadavkám môžu byť zistené použitím testovacieho systému in vitro, ktorý meria potenciál inhibítora aP2 nahradením fluorescenčného substrátu zaP2 pomocou inhibítora. Inhibičné konštanty (hodnoty Ki) pre inhibítory môžu byť stanovené ďalej opísaným metódami.

Príprava prečisteného rekombinantného ľudského proteínu aP2

Rekombinantný ľudský proteín aP2 bol vyrobený štandardnou technológiou (rekombinantná DNA). V typickom prípade je aP2 produkovaný heterológnou expresiou v kmeni E. coli BL21 (D53) transformovanom vektorom PET11a obsahujúcom cDNA ľudského aP2 plnej dĺžky (Baxa C. A., Sha R. S.,Buelt M. K., Smeth A. J., Matarese V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA (Ľudský proteín viažuci adipocytový lipid: prečistenie proteínu a klonovanie jeho komplementárnej DNA) Biochemistry 28: 8683 - 8690 a Xu, Z., Buelt, M. K., Benaszak, L. J., a Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein (Expresia, prečistenie a kryštalizácia proteínu viažuceho adipocytový lipid) J. Biol. Chem. 266: 14367 14370). Prečistenie aP2 z E. coli bolo uskutočnené spôsobom opísaným Xu za vzniku esenciálneho homogénneho proteínu aP2 s molekulárnou hmotnosťou ~ 14 600 daltonov a voľných endogénnych mastných kyselín. Prečistený aP2 je schopný väzby na jeden mól voľnej mastnej kyseliny na mól proteínu. Bolo dokázané, že väzba a štruktúrne vlastnosti rekombinantného proteínu aP2 boli identické s proteínom aP2 izolovaným z tukového tkaniva.

Skúšky inhibítora aP2 in vitro

Inhibítory aP2 boli vyhodnotené homogénnou kompetitívnou skúškou na báze fluorescencie s použitím rekombinantného proteínu aP2 a kyseliny 1,8-anilinonaftalén-sulfónovej (1,8-ANS) ako skúšobného substrátu. Táto kompetitívna skúška bola prispôsobením všeobecných, skoršie opísaných procedúr (Kane, C. D. a Bernlohr, D. A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using placement of 1-anilino-8-sulfonic acid (Jednoduchá skúška pre intracelulárne proteíny viažuce lipidy s použitím vytesnenia kyseliny 1-anilino-8-sulfónovej) (1996) Anál. Biochem. 233: 197 - 204 a Kurian E., Krik, W. R. a Prendargast, F. G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acic binding proteín (Afinita mastnej kyseliny pre R-krysí proteín viažuci intestinálne mastné kyseliny) Biochemistry, 35 3865 - 3874). Metóda sa týka zvýšenia výťažku množstva fluorescencie 1,8-ANS po väzbe na väzbové miesto aP2 pre mastné kyseliny. Skúška sa uskutočňuje s použitím vhodnej koncentrácie inhibítora, 1,8-ANS, a proteínu aP2, za účelom vypočítania inhibičnej konštanty (Ki) pre vyhodnocovanie zlúčeniny. Výpočet Ki bol založený na procedúre opísanej skoršie pre výpočet disociačnej konštanty opísanej Kurianom. Nižšie hodnoty Ki ukazujú na vyššiu afinitu zlúčenín viažucich sa na aP2.

V skúške uskutočňovanej pre tu opísané inhibítory bola séria alikvotných dielov aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufra fosforečnanu draselného (pH 7,0) zmiešaná z ekvimolárnych koncentrácií testovanej zlúčeniny, následne bola pridaná séria zvyšujúcich sa koncentrácií 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Skúška sa typicky uskutočňuje v 96 jamkovej doštičke s automaticky uskutočňovaným pridávaním reagentov (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescencie pre každý test boli stanovené s použitím prístroja Cytofluor-4000 multi-WeelI fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) s použitím excitačnej vlnovej dĺžky 360 nm a emisnej vlnovej dĺžky 460 nm, alebo s použitím iných vhodných spektrofluórometrov. Pri príprave skúšky boli testované zlúčeniny pôvodne pripravené ako 10 mM v dimetylsulfoxide. Všetky nasledujúce riedenia pri skúške boli pripravené v 10 mM pufri fosforečnanu draselného s pH 7,0.

Rôntgenová kryštalografia komplexu inhibítor-aP2 môže byť uskutočnená odborníkom v odbore s použitím súčasných biofyzikálnych metód a komerčne dostupných prístrojov. Tieto kryštalografické dáta môžu byť použité na presvedčivé zistenie, či použitá zlúčenina podľa tohto vynálezu spĺňa štrukturálne požiadavky nevyhnutné na inhibíciu aP2. Príklady takýchto rôntgenových kryštalografických stanovení sú uvedené ďalej.

Kryštály aP2 v komplexe s inhibítormi boli typicky vytvorené metódou visiacej kvapky. aP2 pri 8,3 mg/ml bol predspracovaný s 1 - 5 mM inhibítorom v 0,1 M TrisHCI s pH 8,0, 1 % hmotn./obj. DMSO štyri hodiny. 2 μΙ kvapky obsahujúce proteín uvedený do rovnováhy so zásobným roztokom a roztok v pomere 1 : 1 boli suspendované na plastických fóliách proti 1 ml zásobného roztoku obsahujúceho 2,6

- 3,0 M síran sodný v 0,1 M Tris-HCI s pH 8,0. Kryštály sa typicky objavili za 2 až 3 dni a dosiahli maximálnu veľkosť počas 2 týždňov. Dáta boli zvyčajne získané zo samostatného rýchlo zmrazeného kryštálu (Oxford Cryosystems) s použitím rotačnej anódy Rigaku a prístroja R-axis II image plate detector a Bruker Multiwire area detector. Difrakcia kryštálov aP2 bola výborná. Citlivosť difrakcie bola dôsledne lepšia ako 2,0 Ĺ, často pod 1,5 L. Hodnoty boli spracované buď pomocou DENZO/SCALEPACK (hodnoty z R-axis II) alebo Xengen (hodnoty z Bruker). Na upresnenie štruktúry a vytvorenie modelu bol použitý XPLOR s použitím setu na modelovanie molekúl CHAIN. Po prvom kole upresnenia skúmania máp F₀-F_c typicky dovolilo ľahké zabudovanie inhibítora do väzbovej jamky aP2. Iteratívne upresňovanie a prispôsobovanie bolo uskutočňované pokiaľ nebolo viditeľné ďalšie zlepšenie máp elektrónovej hustoty alebo R-free.

Pri pohľade na sprievodný obrázok, ktorý je počítačovo vytvorený obrázok čiastočne rôntgenovej štruktúry zlúčeniny XVIA naviazanej na ľudský aP2, je zlúčenina XVIA na obrázku uvedená ako svetlo sivá s tyčinkami a gulôčkami. Zvyšky Arg106, Arg126 a Tyr128 sú nakreslené ako tmavo sivé s tyčinkami a gulôčkami. Tmavé gule predstavujú priestorový pohľad na určitú viazaciu jamku (vrecko) zahŕňajúcu zvyšky Phe16, Tyr19, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Substituent 4-chlórfenyl zlúčeniny XVIA je uvedený ako naviazaný na uvedenú jamku a hydroxylová skupina je naviazaná na zvyšky Arg-Tyr-Arg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
2. Použitie inhibítora aP2 viažuceho sa na proteín aP2 a inhibujúceho jeho funkciu a/alebo jeho schopnosť viazať voľné mastné kyseliny na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
3. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
4. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde donorová alebo akceptorová skupina vodíkovej väzby je svojou podstatou kyslá, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
5. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
6. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, pričom uvedený ďalší substituent v uvedenom inhibitore aP2 je svojou podstatou hydrofilný, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
7. Použitie inhibítora aP2 obsahujúceho donorovú alebo akceptorovú skupinu vodíkovej väzby a interagujúceho priamo alebo cez intervenujúcu molekulu vody buď iónovými alebo vodíkovými väzbovými interakciami s jedným, dvomi alebo tromi z troch aminokyselinových zvyškov, označených ako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v ľudskom aP2 s proteínom aP2, kde uvedený inhibítor aP2 obsahuje ďalší substituent, ktorý sa viaže na a/alebo interaguje s určitým vreckom pri proteíne aP2 definovaným zhruba aminokyselinovými zvyškami Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v ľudskom aP2, pričom priestorová vzdialenosť donorovej/akceptorovej skupiny vodíkovej väzby a ďalšej skupiny substituentu v uvedenom inhibítore aP2 je v rozsahu asi 7 až asi 15 Angstrômov, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie,· hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
8. Použitie inhibítora aP2 na výrobu lieku na liečenie diabetes typu II.
9. Použitie inhibítora aP2 vo forme svojej farmaceutický prijateľnej soli alebo svojho proliečivového esteru na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
10. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
11. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je substituovaný derivát benzoylu alebo bifenyl-2-oxazolalkánovej kyseliny, derivát oxazolu, S-derivát 2-tio-4,5-difenyloxazolu, derivát fenylheterocyklického oxazolu, derivát diaryloxazolu, derivát 4,5-difenyloxazolu, derivát oxazolkarboxylovej kyseliny, derivát fenyloxazolyloxazolu alebo derivát 2-(4,5-diaryl)-2oxazolylsubstituovanej fenoxyalkánovej kyseliny, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
12. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je derivát 2benzyloxypyrimídínu, derivát dihydro (alkyltio) (naftylmetyl) oxypyrimidínu, derivát tioracilu alebo derivát α-substituovaného pyrimidíntioalkylu alebo alkyléteru, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzuiinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
13. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je derivát pyridazinónoctovej kyseliny, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzuiinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
14. Použitie inhibítora aP2 zahrnujúceho oxazolový alebo analogický kruh, derivát pyrimidínu alebo derivát pyridazinónu, ktorým je (I) derivát substituovanej benzoylbenzén- alebo bifenyl-alkánovej kyseliny majúcej vzorec I A (CH₂)n O-B kde

A je skupina majúca vzorec alebo kde

X je -N- alebo

C = N — — N = C — f *

Zje

R³

R³

R³

R³

Ŕ³ — N — alebo s —

R¹ je vodík, nižší alkyl alebo fenyl;

R² je vodík alebo nižší alkyl; alebo

R¹ a R² spolu tvoria benzénový kruh, s výnimkou, že keď X

R³ R³

I I je -N-, Z je iný ako — c = C —

R³ je vodík alebo nižší akyl; n je 1 alebo 2;

B je kde alebo

Y je OR⁵ alebo N(OH)R⁸;

R⁴ a R^s sú každá nezávisle vodík alebo nižší alkyl; R⁶ je vodík, halogén alebo nitroskupina;

R⁷ je

R⁴

I .

— CHC00R³ — chn(oh;cn'h₂

R⁴ O l ll.

— CHN(OH)CR^S

R⁴ O i II , — CHNHCNR⁵

A

CH —CNOK alebo

OH

Z

R^s

R⁴ O

CHCN(OH)R

R⁸ je nižší alkyl; m je 0 až 3;

a ich farmaceutický prijateľné soli;

(II) deriváty oxazolu majúce vzorec v ktorom

R a R' sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka alebo alkylový radikál obsahujúci 1 alebo 2 atómy uhlíka,

R¹ a R² sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vodík alebo atómi halogénov alebo alkoxylové radikály, v ktorých alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci a n sa rovná 3 až 6, rovnako ako ich soli;

(III) S-deriváty 2-tiol-4,5-difenyloxyazolu, ktoré majú vzorec

C-1Ϊ il II

O ^C— S (CO)--a

C_äH₅^ o kde m je O, 1 alebo 2, n je 1 a R predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli;

(IV) deriváty azolu vzorca

IV

V/*

S —A kde R, je karboxylová, esterifikovaná karboxylová alebo iná funkčne modifikovaná karboxylová skupina; R₂, R3 každá sú aryl o až 10 atómoch uhlíka; A je C_nH_2n, v ktorom n je celé číslo od 1 do 10 vrátane; a Z je O alebo S a ich fyziologicky prijateľné soli;

(V) fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, ktoré majú vzorec

X je alebo

R je CH₂R²;

R¹ je Ph alebo Th R² je f

CO₂R³, a

R³ je H alebo C1-C4 nižší alkyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli, (VI) deriváty diaryloxazolu majúci vzorec kde R¹ je karboxyskupina alebo chránená karboxyskupina, R² je aryl,

R³ je aryl,

A¹ je nižší alkylén,

A² je väzba alebo nižší alkylén a -Q- je

alebo —¢4=, (v ktorých je cyklo (nižší) alkán alebo cyklo (nižší) alkén, pričom každý z nich môže mať vhodný substituent/substituenty); (VIIA) deriváty 4,5-difenyloxazolu majúce vzorce

VIIA co-?.

kde

R je H alebo C1-C5 nižší alkyl,

X je N alebo CH,

Y je H alebo CO₂R¹ alebo COR², s podmienkou, že keď X je CH, Y nie je H R¹ je C1-C5 nižší alkyl alebo fenylmetyl a R² je C1-C5 alkyl;

VIIB kde

R je H alebo C1-C5 nižší alkyl,

X je (CH₂)_n alebo para alebo metá substituovaný fenyl, kde substituent je OR²,

R² je Ci-Cg alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a ich farmaceutický prijateľné soli;

(VIII) deriváty oxazolkarboxylových kyselín, ktoré majú vzorec

VIII kde

Y a Z sú nezávisle vodík alebo spolu tvoria väzbu; X je CN, CO₂R¹ alebo CONR²R³;

R a R¹ sú nezávisle alebo spolu H, Na alebo C1-C5 nižší alkyl; R² a R³ sú nezávisle alebo spolu H alebo C1-C5 nižší alkyl; alebo ich soli s alkalickými kovmi;

(IX) deriváty fenyloxazolyloxazolu majúce vzorec IX

3.-

Y je CH_3l Ph alebo OH, s podmienkou, že' keď Y je OH, zlúčenina existuje v keto-enoi tautomérnej forme

J_ JL1 / \ / \

O CS

R¹ je Ph alebo Th;

R²jeCH₂R³;

R³ je CO₂R⁴;

R⁴ je H alebo C1-C5 nižší alkyl;

R⁵ je H alebo CH3; R⁶ je OHCHN alebo H2N; a R⁷ je H alebo OH;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli;

(X) 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkánovej estery majúce vzorec

XA kyselliny a

ΧΒ (kde n je 7 až 9 a R je vodík alebo nižší alkyl; alebo keď R je vodík, ich soľ s alkalickým kovom),

XC kde

Ri je fenyl alebo tienyl;

R₂ je vodík, nižší alkyl alebo spolu s CO₂ je tetrazol-1-yl;

X je dvojväzbová spojovacia skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z CH₂CH₂, CH=CH a CH₂O;

Y je dvojväzbová spojovacia skupina napojená na 3- alebo 4-fenylovú pozíciu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z OCH_2l CH₂CH₂ a CH=CH, alebo keď R₂ je vodík, ich soľ s alkalickým kovom, (XI) substituované 4,5-diarylheterocykly, majúce vzorec v ktorom každá skupina Ar je rovnaká alebo rozdielna a je prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;

X je dusík alebo CR¹;

Y je dusík, N(CH₂)_n A alebo C(CH₂)_nA;

Z je dusík, kyslík alebo N(CH₂)_nA a čiarkovaná čiara ukazuje prípadnú prítomnosť dvojitej väzby tak, aby sa vytvoril úplne nenasýtený heterocyklický kruh;

R¹ je vodík, CrC4 alkyl, prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný heteroaryl;

n je 4 až 12; a

A je CO₂H alebo skupina hydrolyzovateľná na CO₂H, 5-tetrazolyl, SO3H, P(O) (OR)₂, P (O) (OH)₂ alebo P (O) (R) (OR), v ktorých je R vodík alebo C1-4 alkyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ;

(XII) zlúčeniny, ktoré majú vzorec

XII kde X je O alebo S;

R, je H, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou,

R₂ je H, alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný F, Cl alebo Br alebo alkoxyskupinou a

R₃ je H alebo alkyl;

(XIII) deriváty 2-benzyloxypyrimidínu majúce nasledujúci vzorec XIII r- kde

R¹ a R² sú každá nezávisle H, halogén, hydroxyl, C_V4 alkyl, C1-C4 halogénalkyl, C₃-C₅ alkenyl, C₃-C₅ alkinyl, Ci-C₄ alkoxyskupina, CrC₄ halogénalkoxyskupina, C₃-C₅ alkenyloxyskupina, C₃-Cs alkinyloxyskupina, CiC₄ alkyltioskupina alebo fenyl, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R¹ a R²musí byť hydroxyl;

n je celé číslo od 0 do 5; a každá X, ktorá môže byť identická alebo rôzna pokiaľ n je väčší ako 1, je halogén, C1-C4 alkyl, C_rC4 halogénaikyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkyltioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymetyl, hydroxykarbonyl, Ci-C4 alkoxykarbonyl alebo nitroskupina;

(XIV) dihydro (alkyltio)-(naftylmetyl)oxopyrimidíny, ktoré majú vzorec

XIVA

3a R = sek. butyl 3b R = cyklopentyl 3c R = cyklohexyl

XIVB

XIVC

XIVD

XIVE

R¹ = sek. butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;

R² = H, CH₃ vrátane tautomérov vyššie uvedených zlúčenín;

(XVI) α-substituované pyrimidíntioalkyly a alkyléterové zlúčeniny, ktoré majú vzorec kde s je O alebo 1, a R20· R21. R22. R23. R24 a R25 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, C1-C6 alkylu, C_rC6 alkenylu, CrC₆ alkoxyskupiny, CrCe alkyltioskupiny, C₃-C₈ cykloalkylu, -CF₃, -NO₂, -halogénu, -OH, -CN, fenylu, fenyltioskupiny, -styrylu, -CO₂(R₃i), -CON(R₃i) (R₃₂), -CO(R₃i), -(CH₂)_n-N (R₃₁) (R₃₂), -C(OH) (R31) (R33). -(CH₂)„ N (R₃₁) (CO(R₃₃)), -(CH₂)„ N (R₃₁) (SO₂(R₃₃)) alebo kde R₂o a R₂i alebo R₂₁ a R₂₂ spolu tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 CrCe alkylmi, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH, -(CH₂)_n-N(R₃i) (R₃₂), C₃-C₈ cykloalkyly, CF₃, halogény, -CO₂(R₃i). -CON(R₃₁) (R₃₂), -CO(R₃i), -(CH₂)„N (R31) (CO(R₃₃)), -(CH₂)_n N(R₃i) (SO₂(R₃₃)), -CN, -CH₂CF₃ alebo -CH(CF₃)₂ alebo fenyly a nasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 -Ci-C₆ alkyly, -Cr C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH₂OH alebo -(CH₂)n-N(R₃₁) (R₃₂) alebo jednou oxoskupinou (=0);

kde n je O až 3 a R31, R₃₂ a R₃₃ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z

-H,

CvCe alkylu, fenylu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, ΟτΟβ alkylmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami, -CF₃, -OH alebo -CN alebo kde R₃i a R₃₂spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinyiu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu, -4- (1-CrC₆ alkyl) piperazinylu alebo jednotku vybranú z:

1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5-pyrimidinylu, 2imidazolylu, 4-imidazolylu, 2-benzotiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2benzimidazolylu, 2-oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-tiazolylu, 3-izoxazolylu, 5izoxazolylu, 5-metyl-3-izoxazolylu, 5-fenyl-3-izoxazolylu, 4-tiazolylu, 3-metyl-2pyrazinylu, 5-metyl-2-pyrazinylu, 6-metyl-2-pyrazinylu, 5-chlór-2-tienylu, 3furylu, benzofurán-2-ylu, benzotién-2-ylu, 2H-1-benzopyrán-3-ylu, 2,3dihydrobenzoprán-5-ylu, 1-metylimidazol-2-ylu, chinoxalín-2-ylu, piperón-5-ylu,

4,7-dichlórbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimetylpyrimidín-2-ylu, 4-metylpyrimidín-2-ylu,

2,4-dimetylpyrimidín-6-ylu, 2-metylpyrimidín-4-ylu₁ 4-metylpyrimidín-6-ylu, 6chlórpiperón-5-ylu, 5-chlórimidazol [1,2-a] pyridín-2-ylu, l-H-indén-3-ylu, 1-H-2metyl-indén-2-ylu, 3,4-dihydronaft-1-ylu, S-4-izopropenylcyklohexén-1-ylu alebo

4-dihydronaft-2-ylu;

kde R₅₃ je vybraná z -H, Ci-C₆ alkylu, C₃-Ce cykloalkylu, fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, Ci-Ce alkylmi, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -CF₃, -OH, -CN) alebo z piatich alebo šesťčlenného nenasýteného kruhu obsahujúceho 0 alebo 1 kyslík, dusík alebo síru, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný -H, Ci-Ce alkylom, C1-C6 alkoxyskupinou, -OH, CH2OH alebo -(CH₂)_nN (R₃i) (R₃₂);

kde R54 a R55 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z -H, Οί-Οθ alkylu, alylu alebo fenylu (prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C1-C6 alkylmi, C1-C6 alkoxyskupinami alebo -CF₃) alebo brané dohromady s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4mofolinylu, -4-tiomorfolinylu, 4-piperazinylu, -4-(1-Ci-C₆ alkyl) piperazinylu;

R41 a R42 sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z -H a 0-ι-0₄ alkylu;

R₁₂ je vybraná z -H, CrC₆ alkylu, -C₃-C₆ cykloalkylu, -CN, -C(O)NH_2l-C(O)N(Ci-C₆ alkyl) (C_rC₆ alkylu), CO₂H, -CO₂ (C_rC₆ alkylu), -CH₂OH, CH2NH2 alebo CF₃,

R₁₃je vybraná z -H, ΟτΟθ alkylu alebo CF₃;

Y je vybraná z -SO-, -S(O)-, -S(O)₂, alebo -O-;

R₄ je -OH;

R₅ je vybraná z -H, C₂H₄OH, -C₂H₄-O-TBDMS, halogénu, -C₃-C₆cykloalkylu, Ci-C₃ alkoxyskupiny, -CH₂CH₂CI alebo C1-C4 alkylu, s podmienkou, že R5 nie je izobutyl;

alebo, keď R6 je hydroxyi, R₄ a R5 brané dohromady tvoria päť alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý spolu s pyrimidinovým kruhom tvoria skupinu pozostávajúcu z 7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu, 5,6dihydro-7H-pyrolo [2,3-d]pyrimidínu furo [2,3-djpyrimidínu, 5,6-dihydro-furo[2,3djpyrimidínu, tieno [2,3-d]pyrimidínu, 5,6-dihydro-tieno [2,3-d]pyrimidínu, 1Hpyrazolo [3,4-djpyrimidínu, 1H-purínu, pyrimido [4,5-djpyrimidínu, pteridínu, pyrido [2,3-d]pyrimidínu alebo chinazolínu, kde nenasýtený kruh môže byť prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 Ci-C₆ alkylmi, Ci-C₆ alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH alebo -(CH₂)_n N (R₃₁) (R₃₂), C₃-Cg cykloalkylmi, -CF₃, -halogénmi, -CO₂(R₃₁), -CON (R₃i) (R₃₂), -CO (R₃₁), -(CH₂)_nN (R₃i) (CO (R₃₃)), -(CH₂)_nN(R₃₁) (SO₂(R₃₃)) a nasýtený kruh môže byť pripadne substituovaný 1, 2 alebo 3 C_rC₆ alkylmi, C^Cg alkoxyskupinami, -OH, CH₂OH alebo -(CH₂)_n-N(R₃₁) (R₃₂) alebo jednou oxoskupinou (=0);

a

Rg je vybraná z -H, -OH, halogénu, -CN, -CF₃, -C0₂ (Rgi), -CO(R₆i) alebo -C(O)N(R₆₁) (R₆₂), kde R6i a R6₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z

-H.

CvCe alkylu, fenylu pripadne substituovaného 1, 2 alebo 3 halogénmi, C^Cg alkylmi, Ci-Cg alkoxylmi, -CF_3l -OH alebo -CN, alebo kde Rgi a R₆₂ spolu s pripojeným dusíkom tvoria kruh vybraný z -pyrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-tiomorfolinylu, -4-piperazinylu alebo -4-(Ci-Cg alkyl) piperazinylu; alebo farmaceutický ich prijateľné soli, hydráty, N-oxidy a solváty;

(XVII) zlúčeniny, ktoré majú vzorce

XVIIA XVIIB kde Ri a R₂ sú H, alkyl, aryl alebo arylakyl, kde alkyl môže zahrnovať ako substituenty halogén, CF_3l CH₃O, CH₃S, N0₂ alebo Ri a R₂ spolu s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, tvoria metyléndioxyskupinu alebo

Ri a R₂ môžu tvoriť C₃-C7 nearomatický kruh alebo heterocykel, ktorým môže byť pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, indol alebo pyrazol alebo heterocykel obsahujúci kyslík, ktorým môže byť pyrán alebo furán alebo heterocykel obsahujúci síru, ktorým môže byť tiopyran alebo tiofén; pričom heterocykly sú prípadne substituované halogénom alebo alkylom,

R₃ a R₄ sú H, alkyl, halogén, CF₃, CH₃O, CH₃S alebo NO₂ alebo R₃ a R₄s uhlíkmi, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť metyléndioxyskupinu,

R₅ je H a

Z je heterocykel, ktorým môže byť pyridín, tiazol, benzotiazo, benzimidazol alebo chinolín, pričom skupina Z môže byť prípadne substituovaná halogénom alebo alkylom, na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
15. Použitie inhibítora aP2, ktorý má vzorec

ΟΞ na výrobu lieku na liečenie diabetu, rezistencie na inzulín, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej hladiny mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.
16. Farmaceutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor aP2 a iný typ antidiabetického činidla.
17. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antidiabetickým činidlom je biguanid, sulfonylmočovina, inhibítor glukozidázy, tiazolidindión, scitlivovač na inzulín, glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1), inzulín, duálny agonista PPAR α/γ a/alebo meglitinid.
18. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že antidiabetickým činidlom je metformín, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlórpropamid, gliclazid, akarbosa, miglitol, troglitazón, inzulín, KRP-297, repaglinid a/alebo nataglinid.
19. Kombinácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že inhibítor aP2 je prítomný v hmotnostnom pomere k antidiabetickému činidlu v rozmedzí od asi 0,01 do asi 100 :1
20. Použitie farmaceutickej kombinácie podľa nároku 16 na liečbu rezistencie na inzulín, diabetu, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie alebo zvýšenej krvnej hladiny voľných mastných kyselín alebo glycerolu alebo hypertriglyceridémie.