CZ2001964A3 - Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin - Google Patents
Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001964A3 CZ2001964A3 CZ2001964A CZ2001964A CZ2001964A3 CZ 2001964 A3 CZ2001964 A3 CZ 2001964A3 CZ 2001964 A CZ2001964 A CZ 2001964A CZ 2001964 A CZ2001964 A CZ 2001964A CZ 2001964 A3 CZ2001964 A3 CZ 2001964A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- inhibitor
- phenyl
- derivative
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 22
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 22
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 22
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 20
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 title claims description 18
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 title claims description 17
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 title claims description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 83
- 101001062864 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, adipocyte Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- -1 1-cyclohexenyl Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000047030 human FABP4 Human genes 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 3
- OSCOEGOIEGAFDI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical class C1=COC(C=2OC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OSCOEGOIEGAFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIDGOFMCVVAHPY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypyrimidine Chemical class C=1C=CC=CC=1COC1=NC=CC=N1 YIDGOFMCVVAHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ODKHOKLXMBWVOQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical class O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ODKHOKLXMBWVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTPLHCPJZLDACP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrofuro[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OCCC2=C1 FTPLHCPJZLDACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCCIPSPVTGITDC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SCCC2=C1 BCCIPSPVTGITDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQRBAXFOPZRMCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-imidazole Chemical compound ClC1=CN=CN1 BQRBAXFOPZRMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- TYMQPXWYXSQYDE-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC2=C1OC=C2.N2=CN=CC1=C2NCC1 Chemical compound N1=CN=CC2=C1OC=C2.N2=CN=CC1=C2NCC1 TYMQPXWYXSQYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=NC=NC=C21 QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 15
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- SNBXBCVVXOLOPL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazine-2,4-dione Chemical class O=C1C=CSC(=O)N1 SNBXBCVVXOLOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- JNRGNBBXGZMDOO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-pyridazin-6-one Chemical class CC(O)=O.O=C1C=CC=NN1 JNRGNBBXGZMDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 5
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(C[C@H](OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N (4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanylformic acid Chemical class O1C(SC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPJVEVBHRHVGO-UHFFFAOYSA-N 1-anilinonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 YHPJVEVBHRHVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOCVVQNLADJLS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3,4-dioxo-2-(2H-1,3-thiazol-2-id-4-yl)cyclohexa-1,5-diene-1-carboxamide Chemical class C(C1=CC=CC=C1)C=1C(C(C(=C(C(=O)N)C=1)C=1N=[C-]SC=1)=O)=O XEOCVVQNLADJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000672609 Escherichia coli BL21 Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 108050008756 Intracellular lipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000304 Intracellular lipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000940758 Mus musculus Cysteine and glycine-rich protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001087410 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 18 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 101000872072 Ornithorhynchus anatinus Defensin-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940110862 starlix Drugs 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu ošetřeni diabetů, zvláště diabetů typu II, stejně jako hyperglykemie, hyperinzulinémie, obezity, hypertriglyceridemie a příbuzných chorob s využitím inhibitoru aP2 samotného nebo v kombinaci s jiným typem antidiabetického činidla a kombinace pro použití při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Proteiny vázající mastné kyseliny (fatty acid binding proteins - FABP) jsou malé cytoplazmatické proteiny, které se váží na mastné kyseliny, jako je kyselina olejová, které jsou důležitými metabolickými palivy a buněčnými regulátory. Disregulace metabolismu mastných kyselin v adipózní (tukové) tkáni je základním znakem inzulínové rezistence a přechodu od obezity k non-inzulin dependentnímu diabetů melitu (diabetů NIDDM nebo typu II).
aP2, hojný 14,6 KDa cytosolový protein v adipocytech a jeden z rodiny homologních intracelulárních proteinů vázajících mastné kyseliny, je zapojen do regulace přenosu mastných kyselin v adipocytech a zprostředkovává toky mastných kyselin v adipózních tkáních. G.S. Hotamisligil a kol., v „Uncoupling of obesity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein, Science, sv. 274, 22. listopad, 1996, str. 1377 - 1379, uvádí, že u aP2 deficientních myší vystavených dietě s vysokým množstvím tuků po dobu několika týdnů se vyvinula dietetická obezita, ale, na rozdíl od kontrolní skupiny na obdobné dietě, nevyvinula se inzulínová rezistence nebo diabetes. Hotamisligil a kol. došel k závěru, že „aP2 je klíčovým bodem cesty, která spojuje obezitu s inzulínovou rezistencí (abstrakt, str. 1377).
DIALOG ALERT DBDR928 datovaný 2. lednem 1997, Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) uvádí, že velká farmaceutická společnost „používá virtuální metody screeningu k identifikaci potenciálních nových antidiabetických sloučenin. Uvádí se, že „tato společnost provádí screening za použití aP2, proteinu příbuzného proteinu vázajícímu adipocytovou mastnou kyselinu.
Podstata vynálezu
V souladu s tímto vynálezem je poskytován způsob ošetření diabetů, zvláště diabetů typu II, a příbuzných chorob, jako je rezistence na inzulín, hyperglykemie, hyperinzulinemide, zvýšené krevní hladiny mastných kyselin nebo glycerolu, obezity a hypertriglyceridemie, při kterém se podává terapeuticky účinné množství léčiva, které inhibuje aP2 (inhibitoru aP2) lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.
Kromě toho je v souladu s tímto vynálezem poskytován způsob ošetření diabetů, při kterém se podává terapeuticky účinné množství kombinace inhibitoru aP2 a jiného typu antidiabetického činidle lidským pacientům, u kterých je toto ošetření potřeba.
Dále je v souladu s tímto vynálezem poskytována nová antidiabetická kombinace, která je vytvořena z léčiva, které inhibuje aP2, a antidiabetického činidla jiného typu, které působí jiným mechanismem, než je inhibice aP2.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k antidiabetickému léčivu (v závislosti na jejich způsobu působení) v rozsahu od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 10 : 1.
Inhibitory aP2 vhodné pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které se váži na protein aP2 a inhibují jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny. Tyto sloučeniny budou výhodně obsahovat méně než 60 atomů uhlíku, výhodněji méně než 45 atomů uhlíku a budou obsahovat méně než 20 heteroatomů, výhodněji méně než 12 heteroatomů. Obsahují donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkových vazeb, výhodně svojí podstatou kyselou, která zahrnuje ale není omezena na CO2H, tetrazol, SO3H, PO3H, P(R)(O)OH (kde R je nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina), OH, NHSO2R' nebo CONHSO2R' (kde R' je nižší alkyl) a thiazolidindion a interagují (přímo nebo přes molekulu vody) buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi, s jedním, dvěma nebo třemi ze tří aminokyselinových zbytků, označovaných v lidském aP2 jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128, v proteinu aP2.
Sloučeniny vhodné pro zde uvedené použití výhodně obsahují další substituent, výhodně ve své podstatě hydrofobní, který zahrnuje následující skupiny: alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, benzokondenzovaný aryl a heteroaryl a jejich substituované protějšky. Zvláště výhodné jsou arylové a substituované arylové skupiny. Zvláště je výhodný fenyl a halogenem nebo methylem substituovaný fenyl.
Tento hydrofobní substituent se váže na (v) a/nebo interaguje s určitou části uvnitř proteinu aP2, definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2. Průměrná prostorová vzdálenost
donorových/akceptorových skupin vodíkových vazeb a dalších skupin substituentů je v rozmezí asi 7 až asi 15 Angstomů.
Výše uvedené sloučeniny mohou být použity ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí a esterů jako proléčiva.
Přehled obrázků na výkresech
Připojený obrázek je počítačově vytvořený obraz částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA (popsané dále) navázané na lidský aP2.
Detailní popis vynálezu
Příklady inhibitorů aP2 vhodných pro zde uvedené použití zahrnují sloučeniny, které zahrnují oxazolový nebo analogický kruh. US patent č. 5 218 124 (Failli a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, které zahrnují substituované benzoylbenzeny, deriváty bifenyl- a 2-oxazol- alkanových kyselin mající následující vzorec:
I A (CH2) n0-B kde
A je skupina mající vzorec
kde
Λ.
R3 _ ι_
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;
R2 je vodík nebo nižší alkyl; nebo
R1 a R2 spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X R3 R3 je -N-, Z je jiná než
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
n je 1 - 2;
kde nebo
Y je OR5 nebo N(OH)R8;
R4 a R5 jsou každá nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R6 je vodík, halogen nebo nitroskupina;
R7 je
R4 — CHCOOR5
R4 0 1 11 | R4 0 1 11 | |
1 11 -- CHN(OH)CNH2 | 8 -- CHN(OH)CR8 | r |
R4 O
II 5 — CHNHCNR5
OH
A 1 O
CH2 i i i 11 — CH —CNOH
R8
R40 | |
nebo | 1 1 1 — CHCN(0H)R5 |
R8 je nižší alkyl;
m je 0 - 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina A zahrnuje, mezi jinými, 5- nebo 6- členné nenasycené dusík, síru nebo kyslík obsahující mono- nebo benzokondenzované heterocykly, případně substituované nižším alkylem nebo fenylem. Tato definice zahrnuje následující heterocyklické části: furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, indolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a podobně.
Výhodné jsou případy, kde A je definována stejně, jak je uvedeno výše, a B je
-tguor'’
R*
R7 je — CHCO2H
I
R4
V jiném provedeni tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití, popsány v US patentu č. 5 403 852 (Barreau a kol.) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty oxazolu mající vzorec
II
ve kterém
R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkýlový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku,
Ri a R2 jsou stejné nebo různé a představují vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6 stejně jako jejich soli, jejich izomery, pokud existují, a farmaceutické kompozice, které je obsahují.
Kromě toho jsou dalšími sloučeninami, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny popsané v US patentu č. 4 001 228 (Mattalia) (na který se tímto odkazuje), kterými jsou S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec
III C6H5\
C----N
s— ch2— ( ch2 ) m— (CO) a— r kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také soli sloučenin výše uvedeného vzorce III, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Výhodné jsou S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)merkaptokarboxylové kyseliny vzorce:
c6h5\
----N
II I!
C — S — CH2-(CH2)m—COOH
CgHs^ kde m je 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné estery s nižšími alkyly a jejich soli.
V jiném provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 4 051 250 (Dahm a kol.) (na který se tímto odkazuje), který popisuje deriváty azolu vzorce
g.— A·--Ri
IV ·· ··· · • · kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R2 a R3 každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je CnH2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je O nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny popsané v patentu Dahma a kol.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v US patentu č. 5 380 854 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), a jsou to fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec
R je CH2R2;
R1 je Ph nebo Th;
R2 je
Η
CO2R3, a
R3 je H, nebo Ci~C4 nižší alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou sloučeniny., kde R je CH2CO2H a
nebo jejich tautomer a R1 je Ph.
V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde popsané použití popsány v PCT přihlášce WO 95/17393, která uvádí deriváty diaryloxazolu mající vzorec
VI
kde R1 je karboxyskupina nebo chráněná karboxyskupina,
R2 je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty,
R3 je aryl, který může mít vhodný substituent/substituenty
A1 je nižší alkylen,
A2 je vazba nebo nižší alkylen a
-Q- je
(ve kterých Q je cyklo(nižší)alkan nebo
Ab cyklo(nižší)alken, každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny ze spisu WO 95/17393, které jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.
Jiné sloučenin, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, jsou uvedeny v US patentu č. 5 362 879 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje), který uvádí deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce
VIIA
~\ co2r kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je N nebo CH,
Y je H nebo CO2R1, nebo COR2,
R1 je C1-C5 nižší alkyl, nebo fenylmethyl a
R2 je C1-C5 alkyl;
VIIB
kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je (CH2)n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR2,
R2 je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z Meanwellova patentu, jak jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v US patentu č. 5 187 188 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje), který uvádí deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které mají vzorec
VIII
co2r kde
Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;
X je CN, CO2R1 nebo CONR2R3;
R a R1 jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo C1-C5 nižší alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;
nebo jejich soli s alkalickými kovy.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z výše uvedeného Meanellova patentu, jak jsou uvedeny v jeho příkladech provedení.
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, uvedeny v US patentu č. 5 348 949 (Romine a kol.) (na který se tímto odkazuje), který představuje deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec
Y je CH3, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní formě
R1 je Ph nebo Th;
R2 je CH2R3;
R3 je CO2R4;
R4 je H nebo C1-C5 nižší alkyl;
R5 je H nebo CH3; R6 je OHCHN nebo H2N; a
R7 je H nebo OH;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny, jak jsou uvedeny v patentu (Romine a kol.) a v jeho příkladech provedení, zvláště kde X je
a R2 je CH2CO2H.
Kromě toho sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2, které mohou být zde využity, zahrnují ty sloučeniny, které jsou uvedeny v US patentu č. 5 262 540 (Meanwell) (na který se tímto odkazuje) a jsou to 2-(4,5diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec
XA
(CH2)nCO2R
Ph‘
O
XB
(CH2)nCO2R
(kde n je 7 až 9 a R je vodík nebo nižší alkyl; nebo když R je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem),
XC
XD
kde
Ri je fenyl nebo thienyl;
R2 je vodík, nižší alkyl nebo spolu s CO2 je tetrazol1-yl;
X je dvoj vazná spojovací skupina vybraná ze skupiny sestávající z CH2CH2, CH=CH a CH2O;
Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo 4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH2, CH2CH2 a CH=CH, nebo když R2 je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.
·«· ·· · ·
Výhodné jsou výhodné sloučeniny uvedené ve výše jmenovaném patentu (Meanwell a kol.) v jeho příkladech provedení.
V ještě dalším provedení tohoto vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití, uvedeny v PCT přihlášce WO 92/04334, které jsou substituované 4,5~diarylheterocykly, mající vzorec
XI
ve kterém každá skupina Ar je stejná nebo rozdílná a je to případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
X je dusík nebo CR1;
Y je dusík, N(CH2)nA nebo C(CH2)nA;
Z je dusík, kyslík nebo N(CH2)nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;
R1 je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
n je 4 až 12; a
A je CO2H nebo skupina hydrolyzovatelná na CO2H, 5tetrazolyl, SO3H, P(O) (OR)2, P(O)(OH)2 nebo P(O)(R)(OR), ve kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné jsou výhodné sloučeniny z WO 92/04334.
V ještě dalším provedení vynálezu sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené
použití, jsou popsány ve francouzském patentu 2156486, přičemž tyto sloučeniny mají vzorec
XII
kde X je 0 nebo S;
Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,
R2 je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a
R3 je H nebo alkyl.
Výhodné jsou ty výhodné sloučeniny, které jsou uvedeny ve francouzském patentu č. 2 156 486.
Nejvýhodnější oxazolové sloučeniny jako inhibitory aP2 jsou sloučeniny
o
co2h
co2h které mohou být připraveny způsobem uvedeným v US patentu č. 5 348 969 (Romine a kol,.).
Jiná třída inhibitorů aP2 vhodných pro použití ve způsobu podle tohoto vynálezu zahrnuje deriváty pyrimidinu. Tak US patent č. 5 599 770 (Kubota a kol.) (na který se tímto odkazuje) popisuje sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 a jsou tak vhodné pro zde uvedené použití, zahrnující deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec
R2 kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, Ci~ C4 alkyl, Ci-C4 halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 halogenalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 musí být hydroxyl;
n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbonyl, C1-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny., ve kterých buď R1 nebo R2 je hydroxyl a. druhá skupina R1 nebo R2 je C1-C4 alkyl a X je halogen.
V jiném provedení způsobu podle tohoto vynálezu, sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné
pro zde uvedené použiti jsou popsány v A. Mai a kol. „Dihydro(alkylthio)-naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the SDABO Series., J. Med. Chem., 1997, 40, 1447 - 1454, které mají vzorec
XIVA
3a | R = | sek.butyl |
3b | R = | cyklopentyl |
3c | R = | cyklohexyl |
XI VB
X=S
XIVC
R2 = H, CH3. Vzorce XIVA - XIVE jsou uvedeny ve své ketoformě. Pro odborníka v oboru je však zřejmé, že mohou také existovat ve své enolové formě za vzniku struktur typu
XIVF
V ještě dalším provedení způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny, které mají aktivitu jako inhibitory aP2 vhodné pro zde uvedené použití uvedeny v PCT přihlášce WO 96/35678, která uvádí jsou α-substituované pyrimidinthioalkyly a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec
XVI kde m je O
R1 je vybrána z -CO2R53, -CONR54R55,
kde s je O nebo 1 a R20, R2i, R221 R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-Ce alkylu, Ci~C6 alkenylu, Ci-C6 alkoxyskupiny, Ci-C6 alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -N02, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, fenylthioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON(R3Í) (R32),
-CO(R31), -(CH2)n-N(R31) (R32) , -C(OH) (R31) (R33) , (CH2)nN (R31) (CO (R33) ), - (CH2)nN(R31) (SO2 (R33) ), nebo kde R20 a R2i, nebo R2i a R22 nebo R22 a R23 spolu tvoři pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci~C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, - (CH2) n -N (R31) (R32), C3-C8 cykloalkyly, CF3, halogeny, CO2(R3i), -CON(R31) (R32), -CO(R31), -(CH2)nN(R3i) (CO(R33)), - (CH2) nN (R31) (SO2 (R33) ) , -CN, CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -Ci-C6 alkyly, -Ci~C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH nebo - (CH2)n-N(R3i) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
kde n je 0 až 3 a R32, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z • · · · · ······ ·· · ·· ·
-Η,
Ci-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxylskupinami, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R32 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu, —4—(1—Ci— Cgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:
1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 5isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienylu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,7dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;
kde R53 je vybrána z -H, Ci-Cď alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH, -CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Ci-C6 alkylem, Ci-C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH2OH nebo
- (CH2) n_N (R31) (R32) ;
• ······ ·· • · · · · · · · « · · · ♦ ♦ · · ······ ·· · ·♦ ··· kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H, Ci-Cg alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Οχ-Οε alkyly, Οχ-Οε alkoxyskupinami nebo -CF3) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(1-Οχ-Οε alkyl)piperazinylu;
R41 a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;
R12 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkylu), -C02H, -CO2(Ci-C6 alkylu), -CH2OH, -CH2NH2 nebo CF3;
R13 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu nebo CF3;
Y je vybrána z -S0-, -S(0)-, -S(0)2, nebo -0-;
R4 je -OH;
Rs je vybrána z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogenu, —C3—Cg cykloalkylu, C1-C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2C1 nebo C1-C4 alkylu, s podmínkou, že R5 není isobutyl;
nebo, když Rs je hydroxyl, R4 a R5 bráno dohromady tvoří pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo
- (CH2)n-N(R3i) (R32), C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halogeny, -CO2(R3i), -CON ( R31) (R32) , -CO(R31), - (CH2) nN (R31) (CO (R33) ) ,
- (CH2)nN(R31) (SO2(R33)) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx~C6 alkyly, Cx-C6 • · · · · · · ····>· ·· · ·· · alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo - (CH2)n-N(R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
a
R6 je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF3, -CO2(Rgi), -C0(R6i) nebo —C(0)N(R6i) (Rg2), kde R6i a Rg2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
Cj-Ce alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R6i a R62 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4-morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4- (Ci-C6alkyl)piperazinylu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty.
Výhodné provedení představuje pyrimidin-thioalkyl a alkylether, kde
R4 je -OH; a
R6 je vybrána z -H, halogenu, -CN, -CF3, -CO2(Ri6), -CO(Rei) nebo -C(0)N(R6i) (R62), výhodně CF3.
Výhodné provedení představují sloučeniny vzorce XVI, kde s je 0 nebo 1 a Y je -S- nebo 0; zvláště výhodně je Y -S-.
Výhodné pyrimidinové deriváty mají vzorce
o
• | • ♦♦ | «··· | ·· | |||
• · | ·· | • · | 4 | • · | ||
• | • | • « | • | « | ||
• | ||||||
• | * | • | • 4 | • | • | |
··· | » * · | ·· | • | • 4 | • |
a OH | |
XVIB 1 |
- |
které mohou být připraveny postupem uvedeným ve WO
96/35678.
Jiné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje použití kterými jsou deriváty pyridazinonu. č. 2 647 676 popisuje sloučeniny, které jsou tak vhodné ke zde inhibitorů aP2, Francouzský patent mají aktivitu jako uvedenému inhibitory ap2 a které mají vzorce použití,
XVIIB
alkyl může
CH3S, N02, připojeny, a R2 jsou H, zahrnovat jako nebo Ri a R2 tvoří methylendioxyskupinu, aryl nebo arylalkyl, kde , CF3, ke kterým alkyl, substituenty halogen spolu s uhlíky, nebo
CH3O, jsou
R2 mohou tvořit C3-C7 nearomatický heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem
Ri a kruh, pyrimidin, obsahující heterocykl nebo nebo alkýlems
R3 a R4 jsou H, alkyl, halogen, CF3, CH3O, CH3S nebo N02, nebo R3 a R4 s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,
R5 je H a
Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina Z může být připadne substituována halogenem nebo alkylem.
Výhodný derivát pyridazinonu je
ve francouzském patentu č. 2 647 676.
Výhodné inhibitory aP2 zahrnuji oxazolový kruh.
pro zde popsané použití
Pokud není uvedeno jinak, pojem „nižší alkyl „alkyl nebo „alk, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje uhlovodíky s jak přímým, tak rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 40 uhlíků, výhodně 1 až 20 uhlíku, zvláště výhodně 1 až 12 uhlíků, v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, různé jejich izomery s rozvětveným řetězcem a podobně, stejně jako tyto skupiny zahrnující 1 až 4 substituenty, jako je halogen, například F, Br,Cl nebo • · ······ · · ·· 9 9 · e · ♦ · · ··· ··· ·· 9 99 999
I nebo CF3, alkoxyskupina, aryl, aryloxyskupina, aryl(aryl) nebo diaryl, arylalkyl, arylalkoxyskupina, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylakyl, cykloalkylalkoxyskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, acyl, heteroaryl, heteroaryloxykupina, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, aryloxyalkyl, aryloxyaryl, alkylamidoskupinu, akanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl a/nebo alkylthioskupinu.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 3 kruhy, zahrnující monocylický alkyl, bicyklický alkyl a tricyklický alkyl obsahující celkově 3 až 20 atomů uhlíku tvořících kruhy, výhodně 4 a 12 uhlíků, tvořících kruh, a které mohou být kondenzované s 1 nebo 2 aromatickými kruhy, jak je popsáno pro aryl, které zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a cyklododecyl a cyklohexenyl,
přičemž každá ze skupin může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty, jako je halogen, alkyl, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryl, aryloxyskupina, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiolová a/nebo alkylthioskupina.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „aryl nebo „Ar, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje • 9 • · r · · · · · · • · · ♦ · · · ······ · · · 9« monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl) a mohou případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované s Ar (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh) a mohou být případně substituované na vhodných atomech uhlíku 1, 2, 3 nebo 4 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenaloxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, trifluromethoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, hetroarylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, arylthioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoli z jiných arylových sloučenin uvedených v definicích), thiolové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioalkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, amiokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfinylalalkylu, arylsulfonylaminoskupiny nebo arylsulfonaminokarbonylu.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „aralkyl, „arylalkyl nebo „aryl nižší alkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje alkylové skupiny, jak jsou uvedený výše, mající arylový substituent, jako je benzyl nebo fenethyl nebo naftylpropyl nebo aryl, jak jsou definovány výše.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „cykloheteroalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5-, 6- nebo 7- členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra, napojené na atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH2)P (kde p je 1, 2 nebo 3), jako jsou
a podobně. Výše uvedené skupiny mohou obsahovat 1 až 3 substituenty, jako jsou jakékoli ze substituentů pro alkyl nebo aryl, jak jsou definovány výše. Kromě toho může být jakýkoli z výše uvedených kruhů kondenzovaný na 1 nebo 2 cykloalkylové, arylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „heteroaryl (také odkazy na heteroaryl), jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5- nebo 6- členný aromatický kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra, a tyto kruhy kondenzované na arylový, aryloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh (například benzothiofenyl, indoly!) napojené přes atom uhlíku nebo heteroatom, kde je to možné, případně přes linker (CH2)P (který je definován výše) jako je
a podobně.
Heteroarylové skupiny zahrnující výše uvedené skupiny mohou případně obsahovat 1 až 4 substituenty, jako je kterýkoli ze substituentu uvedených pro aryl. Kromě toho mohou být výše uvedené kruhy kondenzovány na cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh.
Pojem „proléčivové estery jak je zde použit, zahrnuje proléčivové estery, které jsou známé ze stavu techniky jak pro fosforečné tak pro karboxylové kyseliny, jako jsou estery karboxylových kyselin, jako je methyl, ethylbenzyl a podobně. Jiné příklady zahrnují následující skupiny: fial kanoyloxy)alkyl jako jsou
kde Ra, Rb a Rc jsou H, alkyl, aryl nebo aryl-alkyl;
avšak Ra0 nemůže být HO. Příklady těchto proléčivových esterů zahrnují
CH3CO2CH2” ' CH3CO2CH—
CH (CH3)2 t-CH4H9CO2CH2-, nebo
O
II
C2H5OCOCH2-.
Jiné příklady vhodných proléčivových esterů zahrnují
kde Ra může být H, alkyl (jako je methyl nebo t-butyl), arylalkyl (jako je benzyl) nebo aryl (jako je fenyl); Rd je H, alkyl, halogen nebo.alkoxyskupina, Re je alkyl, aryl, arylalkyl nebo alkoxyl a ni je 0, 1 nebo 2; nebo
nebo
o (d je 0 až 3) • Λ
Kde je inhibitor aP2 ve formě kyseliny, může tvořit farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je sůl s alkalickým kovem, jako je lithium, sodik nebo draslík, sůl s kovem alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík a zinkem nebo hliníkem a jinými kationty, jako je amoniový, cholinový, diethanolaminový, ethylendiaminový, b-butylaminový, toktylaminový a dehydroabietylaminový.
Kde je to žádoucí, mohou být inhibitory aP2 použity v kombinaci s jinými antidiabetickými léčivy (také zde označovaná jako „jiná antihyperglykemické činidla) která mohou být podávána v souladu s tímto vynálezem orálně ve stejné dávkovači formě, v oddělené orální dávkovači formě nebo injekčně.
Jiné antidiabetické činidlo může být biguanid, sulfonylmočovina, inhibitor glukosidázy, thiazolidindion, zcitlivovač na inzulín, glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) inzulín nebo duální agonista PPAR α/γ a/nebo meglitinid.
Očekává se, že použití inhibitoru aP2 v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem dává antihyperglykemické výsledky vyšší, než jsou možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než spojené aditivní antihyperglykemické účinky vyvolané těmito léčivy.
Jiným antidiabetickým léčivem použitým ve způsobech podle vynálezu může být orální antihyperglykemické činidlo, výhodně biguanid jako je metformin nebo fenformin nebo jejich soli.
Kde je jiným antidiabetickým činidlem biguanid, inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k biguanidu v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 2 : 1.
Jiným antidiabetickým činidlem může také výhodně být sulfonylmočovina, jako je glyburid (také známý jako
- 33 glibenclamid), glimepirid (popsaný v US patentu č.
379 785), glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfonylmočoviny nebo jiná antihyperglykemická činidla, která působí na kanál β-buněk závislých na ATP, přičemž glyburid je výhodný.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k sulfonylmočovině v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,2 : 1 do asi 10 : 1.
Orálním antidiabetickým činidlem může také být inhibitor glukosidázy jako je acarbosa (popsaná v US patentu č. 4 904 769) nebo miglitol (popsaný v US patentu č. 4 639 436), které mohou být podávány v oddělených orálních dávkovačích formách.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidázy v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 :1.
Inhibitor aP2 může být použit v kombinaci s thiazolidindionovým orální antidiabetickým činidlem nebo jiným zcitlivovačem na inzulín (které mají zcitlivovací účinek na inzulín u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (Warner-Labertš Rezulin®, popsaný v US patentu č.
572 912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (popsaný v US patentu č. 5594016), Glaxo-Welcome GL-262570, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer).
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k thiazolidindionu v množství v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.
Do jedné tablety mohou být s inhibitorem aP2 začleněny sulfonylmočovina a thiazolidindion v množství menším než 150 mg orálního antidiabetického činidla.
Inhibitor aP2 může být také použit v kombinaci s neorální antihyperglykemickým činidlem, jako je inzulín nebo glukagonu podobný peptid-1 (FLP-1) jako je
GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-l(7-37) (jak jsou popsány v US patentu č. 5 614 492 (Habener) na který se tímto odkazuje), které mohou být podávány injekčně nebo transermálně nebo bukálními prostředky.
Tam, kde jsou přítomné, mohou být použity metformin, sulfonylmočoviny, jako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, a glukosidázové inhibitory aacorbosy nebo miglitor nebo inzulín ve výše popsaných kompozicích v množstvích a dávkování popsaném v Physician's Desk Reference.
Tam, kde je přítomen, může být metformin a jeho soli použity v množství v rozmezí od asi 500 do asi 2000 mg na den, které může být podáváno v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně.
Tam, kde je přítomno, může být thiazolidindionové antidiabetické činidlo použito v množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 2000 mg na den, které může být podáváno v jedné nebo rozdělené dávce jednou až čtyřikrát denně.
Tam, kde je přítomen, může být použit inzulín v kompozicích v množství a dávkování uvedeném v Physician's Desk Reference.
Tam, kde jsou přítomny, mohou být peptidy DLP-1 podávány v orální bukálních kompozicích, nasálním podáním nebo parenterálně, jak je popsáno v US patentech č.
5346701 (TheraTech), 5614492 a 563124, na které se tímto odkazuje.
Inhibitor aP2 může být použit v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem, kterým může být duální agonista PPAR α/γ, jako jsou deriváty N- 35 benzyldioxothiazolidylbenzamidu popsané v WO 96/38428, jako je 5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-[4(trifluormethyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, lne.), který popisuje kyselinu 2(4-[2,4-difluorfenyl]-1-heptylureido)ethyl]fenoxy)-2methylmáselnou, a WO 97/25042 a WO 96/04260 (SKB), které popisují deriváty benzoxazolu a pyridinu vzorce
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, kde R0 představuje 1benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a R1 představuje CH2OCH3 nebo CF2, jak je kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)propanová; nebo kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino]ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluorethoxy)propanová; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty. Použité dávky jsou uvedeny ve výše uvedených odkazech.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k duálnímu agonistovi PPAR α/γ v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.
Kde je použit inhibitor aP2 v kombinaci s duálním agonistou PPAR α/γ, může být kombinace použita v orální dávkové formě, jako jsou tablety nebo kapsle, jak je zřejmé odborníkovi v oboru.
Tam, kde jsou přítomny, mohou být například použity v kompozicích meglitinid, repaglinid (Prandin®, Novartis) • · ··· · ·♦ • « ♦ · · · · · ·· • · · · · · ·· ·«· ··♦ ♦♦ · ·· ·♦· nebo natoglinid (Starlix®, Novartis), přičemž množství a dávkování je uvedeno v Physician's Desk Reference.
Inhibitor aP2 bude použit v hmotnostním poměru k meglitinidu v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 : 1.
Při provádění způsobu podle vynálezu bude použita farmaceutická kompozice obsahující alespoň jeden inhibitor aP2 s nebo bez dalšího antidiabetického činidla ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tato farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických aditiv typu vhodného pro způsob žádaného podávání. Sloučeniny mohou být podávány savčím druhům zahrnujícím lidi, opice, psy atd. orálním způsobem, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků nebo může být podáván parenterálním způsobem ve formě injektovatelných preparátů. Dávka pro dospělé je výhodně mezi 50 a 2000 mg za den, která může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát za den.
Typická kapsle pro orální podávání obsahuje inhibitor aP2 (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs byla prosáta přes síta 60 mesh a zabalena do želatinové kapsle č. 1.
Typické injektovatelné preparáty jsou vyráběny aseptickým umístěním 250 mg inhibitoru aP2 do ampule, aseptickou lyofilizací a zatavením. Pro použití se obsah ampule smíchá s 2 ml fyziologického roztoku pro přípravu injektovatelného preparátu.
Sloučeniny dostatečně vyhovující výše uvedeným strukturním požadavkům mohou být zjištěny použitím testovacího systému in vitro, který měří potenciál inhibitoru aP2 nahrazením fluorescenčního substrátu z aP2 pomocí inhibitoru. Inhibiční konstanty (hodnoty Ki) pro inhibitory mohou být stanoveny dále popsanými metodami.
Příprava přečištěného rekombinantního lidského proteinu aP2
Rekombinantní lidský protein aP2 byl vyroben standardní technologií (rekombinantní DNA). V typickém případě je aP2 produkován heterologní expresí v kmenu E. coli BL21 (D53) transformovaném vektorem PETlla obsahujícím cDNA lidského aP2 o plné délce (Baxa C. A., Sha R. S., Buelt Μ. K., Smeth A. J., Matarese V., Chinander L. L., Boundy K. L. a Bernlohr D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protřen: purification of the protřen and cloning of its complementary DNA (Lidský protein vázající adipocytový lipid: přečištění proteinu a klonování jeho komplementární DNA) Biochemistry 28: 8683 - 8690 a Xu, Z., Buelt, Μ. K., Benaszak, L. J., a Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallyzation of the adipocyte lipid binding protein (Exprese, přečištění a kyrystalízace proteinu vázajícího adipocytový lipid) J. Biol. Chem. 266: 14367 - 14370). Přečištění aP2 z E. coli bylo provedeno způsobem popsaným Xu za vzniku esenciálního homogenního proteinu aP2 s molekulární hmotností ~14 600 daltonů a volných endogenních mastných kyselin. Přečištěný aP2 je schopen vazby na jeden mol volné mastné kyseliny na mol proteinu. Bylo dokázáno, že vazba a strukturní vlastnosti rekombinantního proteinu aP2 byly identické s proteinem aP2 izolovaným z tukové tkáně.
Zkoušky inhibitoru aP2 in vitro
Inhibitory aP2 byly vyhodnoceny homogenní kompetitivní zkouškou na bázi fluorescence za použití rekombinantního • 4 · · ♦ · · · ······ ·· · ·· ··♦ proteinu aP2 a kyseliny 1,8-anilino-naftalen-sulfonové (1,8-ANS) jako zkušebního substrátu. Tato kompetitivní zkouška byla přizpůsobením obecných dříve popsaných procedur (Kane, C. D. a Bernlohr, D. A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using placement of l-anilino-8-sulfonic acid (Jednoduchá zkouška pro intracelulární proteiny vázající lipidy za použití vytěsnění kyseliny l-anilino-8-sulfonové) (1996) Anal.
Biochem. 233: 197 - 204 a Kurian E., Křik, W. R. a Prendargast, F. G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acic binding protřen (Afinita masné kyseliny pro R-krysí protein vázající intestinální mastné kyseliny) Bioxhemistry, 35 3865 - 3874). Metoda se týká zvýšení výtěžku množství fluorescence 1,8-ANS po vazbě na vazné místo aP2 pro mastné kyseliny. Zkouška se provádí za použití vhodné koncentrace inhibitoru, 1,8-ANS, a proteinu aP2, za účelem vypočtení inihibiční konstanty (Ki) pro vyhodnocované sloučeniny. Výpočet Ki byl založen na proceduře dříve popsané pro výpočet disociační konstanty popsané Kurianem. Nižší hodnoty Ki ukazují na vyšší afinity sloučenin vázajících se na aP2.
Ve zkoušce prováděné pro zde popsané inhibitory byla série alikvotních dílu aP2 (5 μΜ) v roztoku 10 mM pufru fosforečnanu draselného (pH 7,0) smíchána s ekvimolární koncentrací testované sloučeniny, poté byla přidána série zvyšujících se koncentrací 1,8-ANS (od 0 do 5 μΜ). Zkouška se typicky provádí v 96 jamkové destičce s automaticky prováděným přidáváním reagentů (Packard Multiprobe 104). Hodnoty fluorescence pro každý test byly stanoveny za použití přístroje Cytofluor-4000 multi-Weell fluorescence plate reader (Perceptive Biosystems) za použití excitační vlnové délky 360 nm a emisní vlnové délky 460 nm nebo za použití jiných vhodných spektrofluorometrů. Při přípravě zkoušky byly testované sloučeniny původně připraveny jako • · * · · ······ ·· · ·· mM v dimethylsulfoxidu. Všechna následná ředění při zkoušce byly připraveny v 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7,0.
Rentgenová krystalografie komplexu inhibitor-aP2 může být provedena odborníkem v oboru za použití současných biofyzikálních metod a komerčně dostupných přístrojů. Tato krystalografická data mohou být použita k přesvědčivému zjištění, zda použitá sloučenina podle tohoto vynálezu splňuje strukturální požadavky nezbytné pro inhibici aP2. Příklady takovýchto rentgenových krystalografických stanovení jsou uvedeny dále:
Krystaly aP2 v komplexu s inhibitory byly typicky vytvořeny metodou visící kapky. aP2 při 8,3 mg/ml byl předzpracován s 1 - 5 mM inhibitorem v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0, 1% hmotn./obj. DMSO čtyři hodiny. 2 μΐ kapky obsahující protein uvedený do rovnováhy se zásobním roztokem a roztok v poměru 1 : 1 byly suspendovány na plastických foliích proti 1 ml zásobního roztoku obsahujícího 2,6 - 3,0 M síran sodný v 0,1 M Tris-HCl o pH 8,0. Krystaly se typicky objevily za 2 až 3 dny a dosáhly maximální velkosti během 2 týdnů. Data byla obvykle získána ze samostatného rychle zmrazeného krystalu (Oxford Cryosystems) za použití rotační anody Rigaku a přístroje Raxis II image plate detector a Bruker multiwire area detetector. Difrakce krystalů aP2 byla skvělá. Citlivost difrakce byla důsledně lepší než 2,0 A, často pod 1,5 Á, Hodnoty byly zpracovány buď pomocí DENZO/SCALEPACK (hodnoty z R-axis II) nebo Xengen (hodnoty z Bruker). K upřesnění struktury a vytvoření modelu byl použit XPLOR za použití setu pro modelování molekul CHAIN. Po prvním kole upřesnění zkoumání map F0-Fc typicky dovolilo snadné zabudování inhibitoru do vazebné jamky aP2. Iterativní upřesňování a přizpůsobování bylo prováděno dokud nebylo znát další zlepšení map elektronové hustoty nebo R-free.
- 40 Při pohledu na doprovodný obrázek, který je počítačově vytvořený obrázek částečné rentgenové struktury sloučeniny XVIA navázané na lidský aP2, je sloučenina XVIA na obrázku uvedena jako světle šedá s tyčinkami a kuličkami. Zbytky Argl06, Argl26 a Tyrl28 jsou nakresleny jako tmavě šedé s tyčinkami a kuličkami. Tmavé koule představují prostorový pohled na určitou vázací jamku (kapsu) zahrnující zbytky Phel6, Tyrl9, Met 20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Substituent 4-chlorfenyl sloučeniny XVIA je uveden jako navázaný na uvedenou jamku a hydroxylová skupina je navázána na zbytky Arg-Tyr-Arg.
• ♦ ♦ 5 · · » · ♦ · ♦ · ······ « • · · · · « · • · · · · 3 · · · · * · ι£οο1-~-
Claims (9)
1-cyklohexenylu, 2-pyrimidinylu, 4-pyrimidinylu, 5pyrimidinylu, 2-imidazolylu, 4-imidazolylu, 2benzothiazolylu, 2-benzoxazolylu, 2-benzimidazolylu, 2oxazolylu, 4-oxazolylu, 2-thiazolylu, 3-isoxazolylu, 559
44 4 • 4 4 4 · · · 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 444444 4 4 • 4 44 4444 ···· 4 44 44 44 444 isoxazolylu, 5-methyl-3-isoxazoxlylu, 5-fenyl-3isoxazolylu, 4-thiazolylu, 3-methyl-2-pyrazinylu, 5-methyl2-pyrazinylu, 6-methyl-2-pyrazinylu, 5-chlor-2-thienylu, 3furylu, benzofuran-2-ylu, benzothien-2-ylu, 2H-1benzopyran-3-ylu, 2,3-dihydrobenzopran-5-ylu, 1methylimidazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, piperon-5-ylu, 4,7dichlorbenzoxazol-2-ylu, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylu, 4methylpyrimidin-2-ylu, 2,4-dimethylpyrimidin-6-ylu, 2methylpyrimidin-4-ylu, 4-methylpyrimidin-6-ylu, 6chlorpiperon-5-ylu, 5-chlorimidazol[1,2-a]pyridin-2-ylu, 1H-inden-3-ylu, l-H-2-methyl-inden-2-ylu, 3,4-dihydronaft-lylu, S-4-isopropenylcyklohexen-l-ylu nebo 4-dihydronaft-2ylu;
kde R53 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -CF3, -OH, CN) nebo z pěti nebo šestičlenného nenasyceného kruhu obsahujícího 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Ci-C6 alkylem, Ci~C6 alkoxyskupinou, -OH, -CH2OH nebo -(CH2)nN (R31) (R32) ;
kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, Ci-C6 alkylu, allylu nebo fenylu (případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami nebo -CF3) nebo bráno dohromady s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, piperidinylu, -4-mofolinylu, -4-thiomorfolinylu, 4piperazinylu, -4-(1-Ci-C6 alkyl)piperazinylu;
R41 a R42 jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z -H a C1-C4 alkylu;
······ Μ «4 ··· • 4 4 · 44 4 4444 • 4 ···«··· ·· 44 444444 44 • 4 4 44444 ···· 4 44 · 4 44444
R12 je vybrána z -H, Ci-C6 alkylu, -C3-C6 cykloalkylu, CN, -C(O)NH2, -C (O)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkylu), -CO2H, CO2 (Ci-C6 alkylu), -CH2OH, -CH2NH2 nebo CF3;
R13 je vybrána z -H, Οχ-Οβ alkylu nebo CF3;
Y je vybrána z -SO-, -S(O)-, -S(O)2, nebo -O-;
R4 je -OH;
R5 je vybrána z -H, C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogenu, C3-Cg cykloalkylu, Ci~C3 alkoxyskupiny, -CH2CH2C1 nebo C1-C4 alkylu, s podmínkou, že R5 není isobutyl;
nebo, když Re je hydroxyl, R4 a R5 bráno dohromady tvoři pěti nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5, 6-dihydro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidinu fůro[2,3-d]pyrimidinu,. 5,6dihydro-furo[2,3-d]pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyrimido[4,5-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, Cx-C6 alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo -(CH2)nN(R31)(R32), c3-c8 cykloalkyly, -CF3, -halogeny, -CO2(R3i), CON (R3i) (R32) , -CO(R3i), -(CH2)nN(R31) (CO(R33)), (CH2)nN(R3i) (SO2(R33)) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Οχ-Οβ alkyly, Οχ-Οβ alkoxyskupinami, -OH, CH2OH nebo - (CH2) n-N (R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
a
R6 je vybrána z -H, -OH, halogenu, -CN, -CF3, C02 (Rďi) , -CO(R6i) nebo -C(O)N(Rgx) (R62) , kde Rgi a Rď2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-Η,
Ci-C6 alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci~C6 alkyly, Ci-Ce alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R6i a R62 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu nebo -4(Ci-C6alkyl)piperazinylu; nebo farmaceuticky jejich přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty;
(XVII) sloučeniny, které mají vzorce o o
XVIIA XVIIB kde Ri a R2 jsou H, alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl může zahrnovat jako substituenty halogen, CF3, CH3O, CH3S, N02, nebo Ri a R2 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří methylendioxyskupinu, nebo
Rx a R2 mohou tvořit C3-C7 nearomatický kruh, nebo heterocykl, kterým může být pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indol nebo pyrazol, nebo heterocykl obsahující kyslík, kterým může být pyran nebo furan, nebo heterocykl obsahující síru, kterým může být thiopyran nebo thiofen; přičemž heterocykly jsou případně substituovány halogenem nebo alkylem,
R3 a R4 jsou H, alkyl, halogen, CF3, CH3O, CH3S nebo NO2, nebo R3 a R4 s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit methylendioxyskupinu,
R5 j e H a
Z je heterocykl, kterým může být pyridin, thiazol, benzothiazol, benzimidazol nebo chinolin, přičemž skupina Z může být případně substituována halogenem nebo alkylem, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
15. Použití inhibitoru aP2, který má vzorec nebo
9· ···· pro výrobu léku pro léčeni diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
16. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor aP2 a jiný typ antidiabetického činidla.
17. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je biguanid, sulfonylmočovina, * inhibitor glukosidázy, thiazolidindion, zcitlivovač na inzulín, glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), inzulín, duální agonista PPAR α/γ a/nebo meglitinid.
18. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid, gliclazid, ♦ · ··♦« • · ·· · · ··· ·· ····«·· • · · · · ··· · · ·· • · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ··· acarbosa, miglitol, troglitazon, inzulín, KRP-297, repaglinid a/nebo nataglinid.
19. Kombinace podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitor aP2 je přítomen v hmotnostním poměru k antidiabetickému činidlu v rozmezí od asi 0,01 do asi
100 : 1
20. Použití farmaceutické kombinace podle nároku 16 pro léčbu rezistence na inzulín, diabetů, obezity, hyperglykémie, hyperinzulinémie nebo zvýšené krevní hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu, nebo hypertriglyceridemie.
*· ··««>
·· ·· · ·· t «·«>
·· ♦
1. Použiti inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
2. Použiti inhibitoru aP2 vážícího se na protein aP2 a inhibujícího jeho funkci a/nebo jeho schopnost vázat volné mastné kyseliny pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
3. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
-4-(l-Ci-Cgalkyl)piperazinylu nebo jednotku vybranou z:
4-fenylovou pozici vybranou ze skupiny sestávající z OCH2, CH2CH2 a CH=CH, nebo když R2 je vodík, jejich sůl s alkalickým kovem.
• · · · • · (XI) substituované 4,5-diarylheterocykly, mající vzorec ve kterém každá skupina Ar je stejná nebo rozdílná a je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
X je dusík nebo CR1;
Y je dusík, N(CH2)nA nebo C(CH2)nA;
Z je dusík, kyslík nebo N(CH2)nA a čárkovaná čára ukazuje případnou přítomnost dvojné vazby tak, aby se vytvořil plně nenasycený heterocyklický kruh;
R1 je vodík, C1-C4 akyl, případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný heteroaryl;
n je 4 až 12; a
A je CO2H nebo skupina hydrolyzovatelná na CO2H, 5tetrazolyl, SO3H, P(O)(OR)2, P(O)(OH)2 nebo P(O)(R)(OR), ve kterých je R vodík nebo C1-4 alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;
(XII) sloučeniny, které mají vzorec
XII
R.
x— CH- COOH kde X je 0 nebo S;
Ri je H, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou,
R2 je H, alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný F, Cl nebo Br nebo alkoxyskupinou a
R3 je H nebo alkyl;
(XIII) deriváty 2-benzyloxypyrimidinu mající následující vzorec
XIII .1 kde
R1 a R2 jsou každá nezávisle H, halogen, hydroxyl, Ci~ C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 halogenalkoxyskupina, C3-C5 alkenyloxyskupina, C3-C5 alkinyloxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina nebo fenyl, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 musí být hydroxyl;
n je celé číslo od 0 do 5; a každá X , která může být identická nebo různá pokud n je větší než 1, je halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogenalkyl, C1-C4 alkoxyskupina, C1-C4 alkylthioskupina, C7-C9 aralkyloxyskupina, fenyl, hydroxymethyl, hydroxykarbony1, C1-C4 alkoxykarbonyl nebo nitroskupina;
(XIV) dihydro(alkylthio)-naftylmethyl)oxopyrimidiny, které mají vzorec
XIVA • · · · ·· · · · · ·· ·· · 9··· ♦ · ♦ • 9 · · ······ 9 ,····· · · · · · · «
3a R = sek.butyl
3b R = cyklopentyl
3c R = cyklohexyl
XI VB
XIVC
XIVD • · · · · · · · ·· · · «· · · · · · · • · · · ······ · · » · · · ···· ···· · ·· »· · * >·»
XIVE
R1 = sek.butyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
R2 = H, CH3, včetně tautomerů výše uvedených sloučenin;
(XVI) α-substituované pyrimidin-thioalkyly a alkyletherové sloučeniny, které mají vzorec kde m je 0 nebo 1;
kde s je 0 nebo 1, a R20, R21, R22< R23r R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z -H, ’Ci-C6 alkylu, Ci-C6 ········«··· • · ·· ·*·· ·♦·· · ·· ·* ·« ··· alkenylu, Οχ-Οβ alkoxyskupiny, Ci~C6 alkylthioskupiny, C3-C8 cykloalkylu, -CF3, -N02, -halogenu, -OH, -CN, fenylu, fenylthioskupiny, -styrylu, -CO2(R3i), -CON (R31) (R32), -CO(R3i), -(CH2)n-N(R3i) (R32) , -C(OH) (R31) (R33) ,
- (CH2)nN (R31) (CO (R33)), - (CH2) nN (R31) (S02 (R33)), nebo kde R20 a R21, nebo R21 a R22 nebo R22 a R23 spolu tvoři pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 kyslík, dusík nebo síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-Cg alkyly, Ci-C6 alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH, - (CH2) n-N (R3X) (R32) , C3-C8 cykloalkyly, CF3, halogeny, CO2(R3i), -CON(R3i) (R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i) (CO(R33) ) , - (CH2) nN (R31) (SO2 (R33) ) , -CN, CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly a nasycený kruh může být případně substituovaný 1, 2 nebo 3 -0χ-06 alkyly, -Οχ-Οβ alkoxyskupinami, -OH, -CH2OH nebo - (CH2)n“N (R31) (R32) nebo jednou oxoskupinou (=0);
kde n je 0 až 3 a R31, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z
-H,
Οχ-Οθ alkylu, fenylu případně substituovaného 1, 2 nebo 3 halogeny, Ci-C6 alkyly, Ci-C6 alkoxylskupinami, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R31 a R32 spolu s připojeným dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinylu, -piperidinylu, -4morfolinylu, -4-thiomorfolinylu, -4-piperazinylu,
(X) 2-(4,5-diaryl)-2-oxazolyl substituované fenoxyalkanové kyseliny a estery mající vzorec (kde n je je vodík, až 9 a R jejich sůl je vodík nebo, nižší alkyl; nebo když s alkalickým kovem), kde xc
Ri je fenyl nebo thienyl;
R2 je vodík, nižší alkyl nebo nebo spolu s CO2 je tetrazol1-yl;
je dvojvazná spojovací sestávající z CH2CH2, CH=CH a skupina vybraná ze skupiny
CH2O;
Y je dvojvazná spojovací skupina napojená na 3- nebo
• · • ♦ · · 4 · · · · · * « · ··«· · · · • · ·· ······ · · • · · · · ··· ··♦· · ·· ·· ·· ··· (III) S-deriváty 2-thiol-4,5-difenyloxyazolu, které mají vzorec
III C6E5\
C----N
II II .CL .C—S CH2—(CHa)*—(CO)a-R c6h5^ o' kde m je 0, 1 nebo 2, n je 1 a R představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adični soli;
(IV) deriváty azolu vzorce
IV kde Ri je karboxylová, esterifikovaná karboxylová nebo jiná funkčně modifikovaná karboxylová skupina; R2 a R3 každá jsou aryl o až 10 atomech uhlíku; A je CnH2n v které n je celé číslo od 1 do 10 včetně; a Z je O nebo S a jejich fyziologicky přijatelné soli;
(V) fenyl-heterocyklické oxazolové deriváty, které mají vzorec • · ··· · nebo
VI • é · · · · • · ······ • · · · · ·♦·· · «· »· •· •· •· • ·
R je CH2R2;
R1 je Ph nebo Th;
R2 je
CO2R3, a
NR3 je H, nebo C1-C4 nižší alkyl;
jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(VI) deriváty diaryloxazolu mající vzorec kde R1 je karboxyskupina nebo chráněna karboxyskupina,
R2 je aryl,
R3 je aryl, • · · ·
A1 je nižší alkylen,
A2 je vazba nebo nižší alkylen a
-Q- je (ve kterých je cyklo(nižší)alkan nebo cyklo(nižší)alken, přičemž každý z nich může mít vhodný substituent/substituenty;
(VIIA) deriváty 4,5-difenyloxazolu mající vzorce
VIIA “\ co2r kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je N nebo CH,
Y je H nebo CO2R1, nebo COR2, s podmínkou, že když X je
CH, Y není H,
R1 je C1-C5 nižší alkyl, nebo fenylmethyl a
R2 je C1-C5 alkyl;
·· ♦·· ·
VIIB o
ČOjR ♦ · ·· • · ·· • · · · · · • ·· ·♦ · kde
R je H nebo C1-C5 nižší alkyl,
X je (CH2)n nebo para nebo meta substituovaný fenyl, kde substituent je OR2,
R2 je C1-C5 alkyl, a n je celé číslo 4 až 8, a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(VIII) deriváty oxazolkarboxylových kyselin, které mají vzorec
VIII co2r kde
Y a Z jsou nezávisle vodík nebo spolu tvoří vazbu;
X je CN, CO2R1 nebo CONR2R3;
R a R1 jsou nezávisle nebo spolu H, Na, nebo Cx-C5 nižší alkyl;
•· ···*
R2 a R3 jsou nezávisle nebo spolu H, nebo C1-C5 nižší alkyl;
nebo jejich soli s alkalickými kovy;
(IX) deriváty fenyloxazolyloxazolu mající vzorec
Y je CH3, Ph nebo OH, s podmínkou, že když Y je OH, sloučenina existuje v keto-enol tautomerní formě
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
* · ····♦»·♦ * • · 4 · · · · • · · · · · · · · «· ·
Ř3 N , s nebo 0 ;
R1 je vodík, nižší alkyl nebo fenyl;
R2 je vodík nebo nižší alkyl; nebo
R1 a R2 spolu tvoří benzenový kruh, s výjimkou, že když X
R3 R3 je -N-, Z je jiná než
R3 je vodík nebo nižší alkyl;
n je 1 - 2;
B j e *
kde nebo
R4
R6
R7 je
R5 jsou je vodík, je každá nezávisle vodík nebo halogen nebo nitroskupina;
nižší alkyl;
R4
CHCOOR5 r
• · · · · ·
R4 O
-- CHNHCNR5
I
OH
A 1 O ch2 h — CH —CNOH
R8 nebo
R4O — CHCN(OH)R5 .
/
R8 je nižší alkyl;
m je 0 až 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
(II) deriváty oxazolu mající vzorec
II ve kterém
R a R' jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo alkylový radikál obsahující 1 nebo dva atomy uhlíku,
Ri a R2 jsou stejné nebo různé a představují vodík nebo atomy halogenů nebo alkoxylové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n se rovná 3 až 6, stejně jako jejich soli;
«4 4 · · 4 4 4444 ·* 4 4 4 4 4 4 4 * 4 44 444444 4 4 ♦ 4 44 4444
44444 44 4« 4« 444
10. Použiti inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
11. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie. Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je substituovaný derivát benzoylu nebo bifenyl-l-oxazolalkanové kyseliny, derivát oxazolu, Sderivát l-thio-4,5-difenyloxazolu, derivát fenylheterocyklického oxazolu a derivát diaryloxazolu, derivát 4,5-difenyloxazolu, derivát oxazolkarboxylové kyseliny, derivát fenyloxazolyloxazolu nebo derivát 2-(4,5diaryl)-2-oxazolylsubstituované fenoxyalkanové kyseliny.
12. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je derivát 2-benzyloxypyrimidinu, derivát dihydro(alkylthio)naftylmethyl)oxypyrimidinu, derivát thiuracilu, nebo derivát a-substituovaného pyrimidinthioalkylu nebo alkyletheru.
• 9 · 9 · « ·«
9 9 9 9 99 • « ·· ······ · • · · · · ·· • · · · · · · · ·* « i
13. Použiti inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.Způsob podle nároku 10, kde inhibitor aP2 je derivát pyridazinonoctové kyseliny.
14. Použití inhibitoru aP2 zahrnujícího oxazolový nebo * analogický kruh, derivát pyrimidinu nebo derivát pyridazinonu, kterým je (I) derivát substituované benzoylbenzen- nebo bifenylalkanové kyseliny mající vzorec
I A(CH2)nO-B kde
A je skupina mající vzorec
4. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde donorová nebo akceptorová skupina vodíkové vazby je svojí podstatou kyselá, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na • · • · · · · inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
5. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
6. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, přičemž uvedený další substituent v uvedeném inhibitoru aP2 je svojí podstatou hydrofilní, • · • · pro výrobu léku pro léčeni diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
7. Použití inhibitoru aP2 obsahujícího donorovou nebo akceptorovou skupinu vodíkové vazby a interagujícího přímo nebo přes intervenující molekulu vody buď iontovými nebo vodíkovými vazebnými interakcemi s jedním, dvěmi nebo třemi aminokyselinovými zbytky, označenými jako Arg 106, Arg 126 a Tyr 128 v lidském aP2 s proteinem aP2, kde uvedený inhibitor aP2 obsahuje další substituent, který se váže na a/nebo interaguje s určitou kapsou u proteinu aP2 definovanou zhruba aminokyselinovými zbytky Phe 16, Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78 v lidském aP2, přičemž prostorová vzdálenost donorové/akceptorové skupiny vodíkové vazby a další skupiny substituentu v uvedeném inhibitoru aP2 je v rozsahu asi 7 až asi 15 Angstromů, pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
8. Použití inhibitoru aP2 pro výrobu léku pro léčení diabetes typu II.
9. Použití inhibitoru aP2 ve formě své farmaceuticky přijatelné soli nebo svého proléčivového esteru pro výrobu léku pro léčení diabetů, rezistence na inzulín, obezity, hyperglykemie, hyperinzulinémie nebo zvýšené hladiny mastných kyselin nebo glycerolu nebo hypertriglyceridemie.
• 9 •
··
Μ
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10067798P | 1998-09-17 | 1998-09-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001964A3 true CZ2001964A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=22280975
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001964A CZ2001964A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin |
CZ2001965A CZ2001965A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001965A CZ2001965A3 (cs) | 1998-09-17 | 1999-09-13 | Lék pro oąetřování atherosklerózy nebo diabetes typu II, farmaceutická kombinace a její pouľití |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020035064A1 (cs) |
EP (2) | EP1113801A4 (cs) |
JP (2) | JP2002524517A (cs) |
KR (2) | KR20010079842A (cs) |
CN (2) | CN1319012A (cs) |
AT (1) | ATE406898T1 (cs) |
AU (2) | AU754488B2 (cs) |
BG (2) | BG105431A (cs) |
BR (2) | BR9913833A (cs) |
CA (2) | CA2344309A1 (cs) |
CO (2) | CO5130025A1 (cs) |
CZ (2) | CZ2001964A3 (cs) |
DE (1) | DE69939481D1 (cs) |
EE (2) | EE04356B1 (cs) |
ES (1) | ES2311306T3 (cs) |
GE (2) | GEP20033044B (cs) |
HU (2) | HUP0104240A2 (cs) |
ID (2) | ID27833A (cs) |
IL (2) | IL141785A0 (cs) |
LT (2) | LT4871B (cs) |
LV (2) | LV12686B (cs) |
NO (2) | NO20011351L (cs) |
NZ (2) | NZ510209A (cs) |
PE (2) | PE20001056A1 (cs) |
PL (2) | PL346660A1 (cs) |
SK (1) | SK3202001A3 (cs) |
TR (2) | TR200100773T2 (cs) |
UY (2) | UY25714A1 (cs) |
WO (2) | WO2000015229A1 (cs) |
ZA (2) | ZA200207433B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1047423B1 (en) * | 1997-11-19 | 2006-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Novel apoptosis inhibitors |
AU2005201289B2 (en) * | 1999-02-12 | 2008-04-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibiting formation of atherosclerotic lesions |
ATE419346T1 (de) * | 1999-02-12 | 2009-01-15 | Harvard College | Hemmung der bildung von atherosklerotischen wunden mittels afabp antisens nukleinsäuren |
US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
JP2004501066A (ja) | 2000-01-28 | 2004-01-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 脂肪酸結合タンパク質のテトラヒドロピリミドンインヒビターおよび方法 |
HUP0500543A2 (hu) * | 2000-11-20 | 2005-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
CA2439063A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Novartis Ag | Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound |
WO2003006023A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
WO2003007888A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Adipogenix, Inc. | Fat accumulation-modulating compounds |
AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
CA2513102C (en) | 2003-01-27 | 2011-03-22 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
AU2004224825A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Crc For Asthma Limited | Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor |
WO2004096977A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of homo sapiens adipocyte lipid binding protein and uses thereof |
SI1725234T1 (sl) | 2004-03-05 | 2013-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov |
JP4108739B2 (ja) | 2004-06-04 | 2008-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法 |
MX2007009888A (es) | 2005-02-17 | 2007-10-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos. |
CA2614537A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing a substituted pyrazole |
AU2006304689A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals | Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides |
WO2007143164A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | San Diego State University Research Foundation | Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia |
US20080161279A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Wisler Gerald L | Methods of Treating Obesity |
JP2012508692A (ja) * | 2008-11-12 | 2012-04-12 | シェーリング コーポレイション | 脂肪酸結合タンパク質(fabp)の阻害薬 |
CN102639149A (zh) * | 2009-03-05 | 2012-08-15 | 哈佛学院董事会 | 分泌的aP2及其抑制方法 |
JP6514282B2 (ja) * | 2014-03-24 | 2019-05-15 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
JP6223376B2 (ja) | 2014-03-24 | 2017-11-01 | 花王株式会社 | Gip上昇抑制剤の評価又は選択方法 |
EP3288584A2 (en) | 2015-04-30 | 2018-03-07 | President and Fellows of Harvard College | Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders |
JP7038707B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2022-03-18 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 代謝障害の治療に有用な化合物 |
AU2018279950A1 (en) | 2017-06-09 | 2020-01-30 | President And Fellows Of Harvard College | Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129012A1 (de) | 1971-06-11 | 1973-01-04 | Merck Patent Gmbh | Azol-derivate |
FR2156486A1 (en) | 1971-10-22 | 1973-06-01 | Roussel Uclaf | Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories |
JPS5612114B2 (cs) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
GB1507032A (en) | 1974-08-06 | 1978-04-12 | Serono Lab | 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
CA1327360C (en) | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Hochreine acarbose |
DK277488A (da) | 1987-05-22 | 1988-11-23 | Squibb & Sons Inc | Phosporholdige hmg-coa-reduktaseinhibitorer, deres anvendelse og fremstilling samt mellemprodukter ved fremstillingen |
FR2647676A1 (fr) | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
US5218124A (en) * | 1989-10-27 | 1993-06-08 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase |
PT95690A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5262540A (en) * | 1989-12-20 | 1993-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters |
FR2663331B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-05-06 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9019841D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5254576A (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors |
US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
US5187188A (en) * | 1992-04-03 | 1993-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxazole carboxylic acid derivatives |
US5594016A (en) | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
US5346701A (en) | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Theratech, Inc. | Transmucosal delivery of macromolecular drugs |
US5362879A (en) * | 1993-04-15 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation |
US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU686286B2 (en) * | 1993-12-20 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 4,5-diaryloxazole derivatives |
US5599770A (en) | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives |
BR9508468A (pt) | 1994-07-29 | 1997-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Composto processo para a preparação do mesmo composição farmacéutica processos para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia em um mamifero humano ou não humano e para o tratamento de hiperlípidemia hipertensão doença cardiovascular alguns distúrbios de alimentação o tratamento e/ou profilaxia de doença renal a prevenção revers o estabilização ou retardo da progressão de microalbuminuria em um mamifero humano ou não humano uso do composto e composto intermediário |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
UA56992C2 (uk) | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
JP3144624B2 (ja) | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
GB9600231D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Foster Wheeler Petrol Dev Ltd | Spacing bouy for flexible risers |
AUPO134596A0 (en) | 1996-08-01 | 1996-08-22 | Jal Pastoral Co. Pty Ltd | Demountable article carrier for motor vehicles |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
-
1999
- 1999-09-13 JP JP2000569813A patent/JP2002524517A/ja active Pending
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/020946 patent/WO2000015229A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 NZ NZ510209A patent/NZ510209A/en unknown
- 1999-09-13 KR KR1020017003408A patent/KR20010079842A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 PL PL99346660A patent/PL346660A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 GE GEAP19995861A patent/GEP20033044B/en unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00773T patent/TR200100773T2/xx unknown
- 1999-09-13 AU AU63877/99A patent/AU754488B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 PL PL99346661A patent/PL346661A1/xx unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001964A patent/CZ2001964A3/cs unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001965A patent/CZ2001965A3/cs unknown
- 1999-09-13 HU HU0104240A patent/HUP0104240A2/hu unknown
- 1999-09-13 ES ES99951438T patent/ES2311306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-13 EE EEP200100154A patent/EE04356B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 TR TR2001/00774T patent/TR200100774T2/xx unknown
- 1999-09-13 BR BR9913833-6A patent/BR9913833A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 HU HU0104108A patent/HUP0104108A2/hu unknown
- 1999-09-13 SK SK320-2001A patent/SK3202001A3/sk unknown
- 1999-09-13 ID IDW20010626A patent/ID27833A/id unknown
- 1999-09-13 CN CN99811096A patent/CN1319012A/zh active Pending
- 1999-09-13 ID IDW20010624A patent/ID28450A/id unknown
- 1999-09-13 EP EP99948210A patent/EP1113801A4/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 EP EP99951438A patent/EP1121129B1/en not_active Revoked
- 1999-09-13 CA CA002344309A patent/CA2344309A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 KR KR1020017003411A patent/KR20010075150A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 JP JP2000569814A patent/JP2002524518A/ja active Pending
- 1999-09-13 EE EEP200100155A patent/EE200100155A/xx unknown
- 1999-09-13 DE DE69939481T patent/DE69939481D1/de not_active Revoked
- 1999-09-13 IL IL14178599A patent/IL141785A0/xx unknown
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/021069 patent/WO2000015230A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 AU AU61437/99A patent/AU755563B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 NZ NZ510207A patent/NZ510207A/en unknown
- 1999-09-13 GE GEAP19995860A patent/GEP20033045B/en unknown
- 1999-09-13 AT AT99951438T patent/ATE406898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 CA CA002344300A patent/CA2344300A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 BR BR9913831-0A patent/BR9913831A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 IL IL14178699A patent/IL141786A0/xx unknown
- 1999-09-13 CN CN99811000A patent/CN1317970A/zh active Pending
- 1999-09-15 CO CO99058374A patent/CO5130025A1/es unknown
- 1999-09-15 CO CO99058376A patent/CO5130026A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25714A patent/UY25714A1/es unknown
- 1999-09-16 UY UY25713A patent/UY25713A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000943A patent/PE20001056A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 PE PE1999000944A patent/PE20001047A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-16 NO NO20011351A patent/NO20011351L/no unknown
- 2001-03-16 NO NO20011352A patent/NO20011352L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 LT LT2001022A patent/LT4871B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 LT LT2001023A patent/LT4870B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BG BG105431A patent/BG105431A/xx unknown
- 2001-04-10 BG BG105432A patent/BG105432A/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010057A patent/LV12686B/xx unknown
- 2001-04-12 LV LV010058A patent/LV12687B/xx unknown
- 2001-07-13 US US09/905,235 patent/US20020035064A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207433A patent/ZA200207433B/en unknown
- 2002-09-16 ZA ZA200207430A patent/ZA200207430B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2001964A3 (cs) | Lék a farmaceutická kombinace pro léčení diabetu, rezistence na inzulín, obezitu, hyperglykémie, hypeinzulínem nebo zvýąené hladiny mastných kyselin | |
BRPI0616077A2 (pt) | administração de inibidores de dipeptidil peptidase | |
US20090143469A1 (en) | Salts of nateglinide | |
CN1400908A (zh) | 含有二肽基肽酶-iv抑制剂的联合形式 | |
JP2004503531A (ja) | 2−シアノピロリジン誘導体および薬剤としてのそれらの使用 | |
US20090076033A1 (en) | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination | |
KR20090083412A (ko) | 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 iap 억제제의 용도 | |
JPWO2004069259A1 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
US7390824B1 (en) | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination | |
CA3196009A1 (en) | Agonists of free fatty acid receptor 1 and their use in diseases associated with said receptor | |
US20040102524A1 (en) | Method of treatment | |
JP2019516677A (ja) | アクアポリンを調節するための化合物 | |
MXPA01002414A (en) | METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
KR20050044853A (ko) | 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제 | |
MXPA01002411A (en) | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION | |
KR20160010360A (ko) | 아세부토롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |