PT95690A - Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase - Google Patents
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Description
—4—
Q presente invento refers-se a novos derivados substituídos de ácido benzoilbenzeno-,, bifenil- e 2-oxazole-~aIcanóicD5!, os quais possuem actividade inihidora da 1ipox igsnase , inibidora da fosfolifase A._, e antagonista do leucotrieno, e são úteis como agentes anti-inflavatórios5 anti-alérgicos e citoprotectores. é jà actualmente aceite que o ácido araquidónico (AA) é metabolizado nos mamíferos por duas vias distintas» Q metabolismo do ácido araquidónico pelos enzimas da ciclooxigeriase resulta, na produção de prostaglandinas e de tromboxanos» A actividade fisiológica das prostaglandinas já foi amplamente esclarecida nos últimos anos» Sabe—se agora que as prostaglandinas tfm origem nos endoqeróxidos PGG^ e PGH„ através da ciclooxiqenass por via ui. do metabolismo do -ácido araquidónico. Estes endoperóxidos são também percursores dos tromboxanos íTx)ft? s Β?» 0 TxA„ ê um vaso constritor que estimula a agregação das plateletes» Na situação normal, as propriedades vasoconstritora e de agregação das plateletes dos tromboxanos são compensadas por um outro produtos produzido a partir dos endoperóxidos por via da ciclooxigena.se 3 -a prostaglandina tPSI^)» que é um vasodilatador com actividade inibidora da agregação das plateletes» No caso da síntese da prostaglandina ser enfraquecida e/ou da activação das plateletes ser implementada» a trombose e a vasoconstrição são favorecidas.. 0 papel dos prostanóides na haemostase e na trombose é analisada por R«3» Brygle^skiP CRC Crit. Rev» Diochem,.» 7, 291 (1980 e J.B» Smithj Am.^...J-...P.athgl_j5,5 743 (1980). Os metabólitos da ciclooxige— nase são conhecidos por participarem directamente na rsacção inf lamatória Cver Higqs et al» . Anais da Investigação Clínica., 16. 287-299 (1984)3» Isto é devido às suas actividade® vaso-depressoras , ou seja participação na dor e febre? aumenta da permeabi1 idade vascular por meio do mediador de peptido e propriedades de formação de edema. Finalmente, vários aspectos da 1
resulta na produção de Lima séria 1 de pr udu tO’=· inadcs por 1eucot r isnos Estes últimos são sistema de nomenc1atura LT e os pr uuUtOS ma is A outra via do metabolismo do AA envolve os ensinas da . i pãoκ igenase e significativos da. via metabólica da iϊροοκigenase são os leuco-"uostãncia de trienos d,, C« e D. &· ϋ. i A substância denominada por rsãuçsuí Ien L. ibí Dã anafilaxe <SRS-A> raostr ou consisi de leucotri anos ? com c:i LTC . e o LTD sob a foF principais. comp reendendo ainda várias quant.id« metabóíitos de leucotrienos <Vsr Bach et 3 1 r. 115-118 <19 80) 5 Biochem, Biophys. Consmun,, 9 3 , 1121-1 126 (198®)3 ía iítiportància oestes leucctrienos consiste no Tacto de que se acumularam mui tas pravas que mostram que os leucotrisnos partieipam em. reacçSes inflamatórias, apresentam activida.de na reacçao hipersensitiva. imediata.. Foi demonstrado que o LTCfl e o LTD„ são broncoconstritores dos *T ~f brônquios humanos [ver Dahlen et ai«? Matura» 288, 484-486 ¢1980) e Pi per, Int. Arch» fippl» I mmu.no 1. como Tactoreí xmpor can tes 76-, SLípI = 1, 40 (19B5) 3 os- quais estimulam a libertação do mucus das vias aéreas in vitro EMarom et ah , Am... Re v. Resp« Dis, , 126, 449 <1982)3, são vasodi— leucoci te 0 α ten· LSS ϊ J-dá. pe .1 κ L VS i 982)3 prod u ií em uma · = J . S -‘ha ffllSC ol., 8©, O L‘ TB4 n é um f ac t· . r ver A» For d~-Hu 497 <1983)3« 0 leucotrieno não 3 » Rov. b'oc
Med, 8.51-833 (1981), que estimula a acumulação celular e afecta o músculo liso vascular Γ.ver Bray? Br« Hed« Bui 1« . 39, 249 <1983)3. A actividade dos leucotrienos como mediadores da inflamação e da pormenor em tísziey e uasey hiperssnsibilidade é analisada em Ann. Reports fled» Chenu·, 87 (1986). A Tosteiipase (PLA-Â ê o enzima limitador da velocidade critica na cascata do ácido araquidónico (AA)= dado que é responsável pela hidrólise do AA esterifiçado da posição C--2 dos fosfolipidos de membrana. Esta reacção produz dois produtos (1) sem o AA que fica disponível para o metabolismo subsequente por meio dos enzimas de ciclooKzgersase ou de lipoxigsnase e C2) o lisofosfolípido. A produção do factor de activação das plate-letes ÍFAP) é iniciado quando o aiquil-araquidonoil-glicerofosfo-fatidilcolina é activado pelo PLA._,ρ o FAP á pró—inflamatória Lver
Wstímore et aL? Br·.,_J»_Pharmacol „=, 74, 916—917 (1981)3= A este respeito, note-se que se considera que os esteróides anti-infla— matórios inibem a síntese eicosanóide por indução da síntese de uma proteína inibidora do PLA,, denominada por macracortina ou 11pomodu1ina [vsr Flower et al = . Ma tu re» London, 278 = 456 (1979) e Hirata et al., Proc. Natn. Acad= Sei. U.S.ft... 77, 2533 <1980)3= uaaa que e a etapa inicisl que conduz a convEr-ao subsequente do AA nos vários eicosanóides por via da cielooxiqe-nae-s e i ‘Lροκiqenase, a Xzoertaçáo do AA medzada pelo FEL.A^ dos fosfolípidos de membrana é um facto crítico no tratamento das variadas manifestações fisiológicas que se baseiam na act.ivida.de dos eicosanóides e/ou do FAPDeste modo, embora se tenha mostrado que o PLA..-, é necessário para a agregação das plateletes £'t al. , Biochem. u = , 16€s, 485 (1976)3, para a contracção ;ção cardíacas ESeisler et β I « 3 Pharm = Res. Comusu O - í « n V* £ '7)3, bem como para a sín tese da orostaq1andina ΓVoqt,
AdvProstaal. ihromb. Res.. indicada no tratamento terapêutico de doenças fisiológicas quer da induzidas pelo FAP, quer mediadas por um produto da vi c i c 1 õoκ i q en ase e-/ ou 1 i ροο x i q en ase« έ evidente que os produtos das vias da c iclooxiqenase/·-lipoKigena.se desempenham papéis importantes nas patogéneses de danos da mucosa gástrica provocados por agentes e>;tracelularss (conteúdos gástricos e intestinais, microorganismos, etc) ou isquemia = virosas5 a tl_ } ^ LJtrriTl tes danos a Assimh por um Ia •fasm como na citopro->5 as prostaq lan~ dinas exercem UH! e f e i to u xtuur o tec to r toutar Evsr h :obert = Rast roenteroloav» 7’7= 761· ™ t *n - / o / // /}J e esta scçáo das prastaglandinasj especialmente das séries E, é considerada importante para o tratamento da ulceração gastro—intestinal Evsr Isselbacher» Druqs, 33, (su.pl o), 38-46 (1987)3= Por outro lado». avo mostraram que o tscioo aa mucosa qa.stra.ca de ratazanas prs~t. ............._ ... -...r *r que esta produção de LTC- está quantitativamente relacionada com
T a gravidade dos danos provocados pela etanol Cver t.ange et aI = = Naunvn—Schffliedebera's firch. Pharmacol. Suppl=, 330, R27, (1985)3= hoi também demonstrado que o LiU* pode induzir ~F B. v a soc on s fc r i çSo que? no vaso venoso» quer no vaso arterial da submucosa da ratazana Ever tsJhittle, IliPHfiR Ninth Int = Cong. of Pharm= - 536-2 =
Londres, Inglanterra (1984)3= Isto é importante, dado que a formação na mucosa gástrica de uma lesão induzida pelo etanol pode ser muitifactorial com, por exemplo, a estase do fluxo sanguíneo gástrico que contribui significativamente para o desenvolvimento dos aspectos necrótico lemorragxcos ao teu ido lesado tver tíuth et al = , Bastroenteroloqy, 87 = 16tí3—96 (198493 = Além disso, num gato anestesiado, o LTD^ exogenoso provoca quer o aumento da secreção da pepsina, quer a diminuição do potencial (19861 trico CPendleton et al = = Eur= J« Pharmacol = = 1 rp*?, Uma descober ta recenia especxalmente impor tan te reiati~ a as ia assunto è a de qu e ο-S inibidores da 5 -1 ipoi- ciqenase \ . ε alguns acionistas ds Isucotrieno protegem a. mucosa gástrica \ . contra aquelas lesões induzidas pela a parentérica da maioria. dos medicamentos dministração oral ou anti-inf x ams.CQr.iG3 não-esteroidais [ver Rainsfard, Aqents and Actions, 21 , 316-.519 (1987)3= Q factor de activação da.s pl atelet.es (FAP) está. também implicado como um mediador dos danos gastrointestinais e foi demonstrado recentemente qus os inibidores da 5—lipaxigenase inibem os danos na mucosa gástrica induzidos pelo FAP (Bastrae™ nteroloay, 96, A55, A434, 1989)= Deste modo, uma quantidade significativa de provas demonstram □ envolvimento de produtos de lipDKina.se no desenvolvimento de características patológicas associadas a lesões mucosas gástricas, tais como aauelas induzi—
XpOSição ao etanol e induzidas pela administração de tos anti "* ΧΠ T i. -ΆίΥΐΆ *Còr*ÍDS não esteroi .dais. Deste modo. OS gue inil bem os efeitos biológicos dos leucotrienos e do FAP e/ou que controlam a biosíntese destas substâncias, por exemplo por inibição da. 5-lipoxigenase, são considerados importantes como agentes citoprotectores.
Desta maneira, a actividade biológica das leucotrienos s SRSs e da lipoxigenase como enzima que conduz ao metabolismo do A A nos leucotrienos, indica que uma aproximação racional ρ-ara a terapia com medicamentos paira prevenir, eliminar ou melhorar os sintomas das alergias, anafilaxias, asma e inflamação, e para. citoprotecção gástrica, deve focar não só o bloqueamento da libertação dos mediadores destas doenças, como também antagonizar os seus efeitos. Assim, os compostos que inibem os efeitos biológicos dos leucotrienos s do SRS e/ou. que controlam a biosin— tese destas substâncias, por exemplo por inibição da libertação mediada pelo PLA,_. do ácido araquitíánico dos fosfaiípidos de membrana ou por inibição da lipoxigenese, são considerados importantes para o tratamento de doenças tais como a asma brõn-
Quica alérgii a rinite alérgica, bem como de outras reacçSes ds
hipersensibilidade intermédias, e para proporcionarem citapra-tscção gástrica. tui dOS do ác ini bem o PLA_,
Descobriu—se agora que determinados derivados sufasti-ibenzoilbenzena-, bifenil— e 2-o;-;azo.le-alcanéico da 1 ipoKicsena.sea Deste modo, estes- compostos sSo úteis como agentes anfci-inflamatórias, anti-alèrgicos e citoprotectores. 0 presente invento proporciona novos compostos com a seguinte í r mu. n AÍCH-.) 0-B n em que
H fenoKielíId« fenc ifenilo ou um grupo com fórmula
‘VN
i Z R2^ em que p·-·' i 5 ECT ϊ M tl in* íj •ç
é hidrogénio ou alquilo inferior? ou
i O R ε R*" tomados sm conjunto formam um anel de faenzeno? R° é hidrogénio ou alquilo inferior? n é i tí è
N V CH(CH2)mCOOR5 0
em que ou são cada um, independentementeH hidroqénio
V
alquilo inferior» m e bem como os seus sais íarmacologieamenie aceitáveis. 0 termo "alquilo inferior" refere-se a metades com 1 é átomos de carbono na cadeia de carbono. 0 termo "halo" refere-—se a flúor, cloro ou bromo. 0 agrupamento A compreende, inter alia, azoto inseto.?— ado de 5- ou ò- membros., heterociclos mono- ou benzo fundidos contendo enKofre ou OKiqêniOj f acultativam.ente substituídos por alquila inferior ou. por fenilo. A definição anterior abrange as seguintes metades heteroclc1icass furilo, pirrolilo, tienilo, OKazolilDr, tiazolilo. imidazolilo, piridilo, pirazinilo, oirimi— diniIo, ben zoíuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, indolilo, benzo^azolilo. quinaiini lo 5 qllinSiO 1 ii li iu , bsn £ i.iTi.i.cácà. 1 ila r. q u. i η o x alinilo, q u i n a z o 1 i -n i lo. etc. Espec i a1mente preferidos sSEo o quxnolinilo, benzotiazol ilo e benzimidazolilo.
Os composto do invento podem formar sais farmacêutica-mente aceitáveis a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos farmacologicaroente aceitáveis tais como ácido clorídrico, bromi-drica» suifónico, sulfú.rico, fosfórico, nítricos maláico, furné.— rico, benzólco, ascórhico, pamóico, sue cínico. metanossulfónico. ' ^ ΪΛ 1 acético, propiónico, tartáricofl cítrico, láctico, málico, mandé-11co? cinSmico, palmítico, iiacónico e benzsncsiu1fónico = Os compostos que são ácidos carboxilicos são capares ds formar carboKilatos de metais alcalinos ou carboκi1atos alcalino terrosos s csr do μ x 1 a tos de cscxoes Ta.rrsiasco.loq.i.caiTíente aceitáveis derivados de amónia ou de uma amina básica» Εκempios destes mi ilcrtUQ ? CâCloSS tais como de iu, mono-, di- e t r i et i1arnóni o, © 0 normal), eti 1 d i me t i 1 amón i o, últimos sãor, sem lhes estar limitadc amónio? mono-, di- e trimetila< mono-, di- e iripropilamónio (iso e normal), ben η11d imeti1amón xo, cicloheκi1amón io , benz i1amóni o, d i ben z i1amó-πια, piperxdinio, morfolínio, pxrrolxdínxo, piperazíniOj 1— meixl— piperxdinio, 4-etilmorfolinio, 1-isopropiIpirrolidinio, 1,4-dimeei ipipiai- asin.xo5 1 n bu.ilx oxpEridxnio, jc metx 1 c*iperxdi.nio = i—etxl—2—metilplperidínxo, mono—, di— e trieianolamónio, distano— 1 amónio de etilo, n-butiImoncatanolamónio, tris< hidroxime ti 1)metil amónio, íeni1monostano1amónio, etc„
Us compostos do xnvento podem ser preparados a partir dos seguintes esquemas de rsaceSo» Para se prepararem os comoos— tos com a fórmula
AíCH;)„0 -ao- 4-metaKiben2onitrila= por lueno, sequindo-se a reac se obter, α intermediário e>t-a ijipio 5 é feito reagir C Offl 3“ b rOuiO to· so íío em brometo de etileno par -bromometi1-C 4'-metáκ i 3 ben zaf enona =
CH3°y^N 3-bromotolu e η o Mg
bromo j
BrCH2CH2Bry peróxido de benzoilo
CH3°V^N
CH2Br obter o 0 intermediário bromo é feito reagir com cianeto de sádio para se obter o intermediário ciano, que á hidrolisado na presença de uma base para produzir o ácido carbo;<iIico3 que por sua vez é desmetilado para -se obter o intermediário do ácido hidroKicarboxíIicos
CH3°Y^n V^(/SxCH2Br ο
NaCN dioxano/ H20
-CH-iCN
KOH Δ II 0
L.U O intermediário do ácido hidrÓKX carhoxili tido no éster meti. lico por utilização de metanol na presença de ác ido toIuenossu1f ónico seguido por rsacçSo com um composto de t* ΟΓίΤίβ halo-alquilo—A apropriado, em que A è como definido anteriormente s hal é halo, para se obter o produto final desejado sob a. úo bsier iinstiIxcOs
ch2cooh II ο ΗΟν ch3oh p-toluenesulfonic acid )
A(CH2)nhaI K2C03 / 18-crown-6 pa r* &. I ico
0 éster pode ser hidrolisado por métodos ss obter o produto final desejado na forma do 1ivrs» c on ven c i on ai s ácido carboKi—
Os composto do invento de fórmula
ACCHjW Λ-Ϊ podem ser preparados por várias maneiras» Os compostos em que Rá ϋ ,f j··^ é nitro e R'. è a metade -C-R" podem ser preparados da forma seguintes por exemplo, o 4—bromo-3-nitraacetofenons é feito reagir com 4—iodoanisole na presença de cobre bronze-,, para se produz ir o intermediário de uifsnilo contendo me táxi, o qual é desmetilatío com brometo ri« ta alumini o para se obter o in termed xa rxo hidr Este último é 03 η tão fe.i to reagir com um composto da halo alqui apropriado, que A é como detxr iid-α an teriormsnte e hal έ h para se obter o produto final desejado,
AlBr3 benzeno ’1
Os compostos em que R° é halo e K' é ~ÒHCODR'J podem ser preparados por maio da um processo que utiliza α intermediária de 4-metáKi-hifenilo do esquema precedente» Deste modo, o intermediário 4-acetiI-4-meiá}-u.~2-nitrobifanila do esquema anterior é sujeito a redução coe cloreto estanhoso para se obter o derivado de amino intermediário que é então submetido s. substituição do grupo amino por um grupo halo» Por exemplo* o grupo amino pode ser substituido por flúor via um intermediária transitório de fluoroborato de diazón-io preparado a partir do intermediário de amino por utilização de nitrito de sódio e ácido tetrafluorobó-rico» D intermediário resultante de acetil —flucro—metóxi feifeni— Io é convertido no ácido carbasíílico correspondente seguido por desmetilaçao com brometo de hidrogénio para se obter o intermediário do ácido 2-fluoro-4'-hidróxi-E1,1'-bifenil3-4-acéticos ο
SnCl·,
HCl/EtOH 'OCH3
Ο
Ο
och3
-19-
·ν.?? 0 χηtermediària do ácido carboKilico precedente é esterificado cds metanol na presença do ácido p-toluenossulfónico e este último é feito reagir com o composto de ha loa lqu.il o-A apropriado, em que A é como definido snteriormente e hal é halo, para se produsir o produto final desejado na forma de éster metílico*
ch3oh ch3o2cch2 p-toluenessulCõ^acid o nico
OH A(CH2)nhal> K2C03 / 18-c .. i-6 í - ·- .· ch3o2cch2
O(CH2)nA
0 éster pode ser hidrolisado por mi étodos i_on> /encj tonais Cl -3. f -*5. b se obter a j produto final desejado na sua 'fu rma 1 xVí ~f~ rj •C* L <1 U U carboKilico K
Os comoosto do invento com a fórmula
30 r d r©par íSL* 0¾ da «ilci ns ir c:í sogdii 3.1 d 0 ri. do si 'd f © i tos Γ gi .Γ psrs & c QHVSf ti da rso h0 mi ssuc cinab ico* 0 úl f ? mo é fe Γ 0 0 fl J·— e ob-t sr o .ín 3___ s ]«: rnsed ri D. do ácid' ,zoie~ propi Ôf'< i r* f-; "flte t. e ácido acético D-renil- *
ch3o,
0=C*“CH2CH2C00H toluene / Δ
oIInh2cnh2HOAc/Δ
0 ú 1 timo inte rmediá rio i f4g· SfflSi il ado com br^ orneto de hidr oqénio e é este f if ic 3.ÚO CD m me tanol par a se obter o interme— diár '2.0 COfT-SS ponden t r)& éster hid ró X X met X i. ico , o qt ml á entSo f eit .d reagir com um comp OStD D a na loalq UI 1 Q — pi Ci í—· ropriado 3 evTi que como def ,in ido --¾ nter iarmsn ts e πβ 1 á h al os ’p-3. Γ' -:¾ se obter o prod luto final desaj 3 do s ab a f omta d d é ^ m •3 X X lico»
sJ
N
CH2CH2COOH
CH2CH2COOH
CH2CH2COOCH3 i i
0 éster pode ser hldraiisado por métodos convencionais para se produzir o produto final desejada na forma do ácido carfaoKílico livre»
Os materiais de partida convencionais utilizados nas sequências de reacçMo referidas anteriormente estão disponíveis comercialmente ou entSío podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade. Deste modo 5 por exemplo,· o composta intermediária 2~hramamstilquinalinâ pode ser preparado através do seguinte esquema de rsacçlos
Us compostos hetsrociclicos henzo-fundidos utilizados nas sequências de rsacçao anteriores sSo ou comercialmente adquiríveis ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos na especial idade» Assim, por exemplo, estes intermediários, tais como i-mstil-2-clorOmetilbenzimidazol5 2~clorome-tilbenztiazole e 2“cloromstilbsnzoxâzoles podem ser preparados através do seguinte esquema de reacçSo
V
V
em que X é 0, S ou MCh%. A raacção é de preferência realizada a uma termperatura baixa, que é controlada, num solvente orgânico, tal como cloreto de meti leno,.
Os compostos do invento, em virtude da sua capacidade e-fii inibir a aetividade do encima de PLA-,» bem como a do encimai de * 1 iροκigenasa, e em antagonizar os mediadores produzidos pela via enzimática, sao úteis para o tratamento de doenças mediadas por produtos da oxidação do ácido araquidónico. Deste modo, os compostos são indicados para o tratamento de doenças tais como a artrite reumatóide, a doença de inflamação intestinal, a osteoar-tríte, tendinite, bursits, psoriase Ce inflamações afins da pele) e doenças similares que envolvem uma inflamação. Além disso, e em virtude da sua capacidade em antagonizar o efeito do LTC^, do LTD4 e do LTE^, os quais são constituintes do 3RS-A, eles são úteis na inibição dos sintomas induzidos por estes leucoirienos* Deste modo, os compostos são indicadas para a. prevenção e tratamento dos estados doentios em que o LTC^, o LTER e o LTE^ são factores provocativos, por exemplo a renite alérgica, a asma branquica alérgica e outras doenças de obstrução das vias aéreas naso-brSnquicas mediadas pelo leucotrieno, bem como outras reacções de hipersensibilidada imediata, tais como a conjuntivite
alérgica- Os; compostas slo especialmente importantes para a prevenção e tratamento da asma brônquica alérgica.
Os composto do invento são agentes; citoprotectores e são considerados espsciaiments úteis quando são administrados conjuntamsnte com medicamsntos anti-inf1amatórlos nao-estsroi-dais* cujo maior efeito secundário è uma irritação gastrointestinal. 0 efeito citoprcitector dos compostos do invento reduzem significativamente o impacto gastroirritante dos medicamentos anti-inflamatórios convencionais. Este efeito é baseado não só na capacidade dos compostos do presente invento em inibirem os efeitos biológicos dos Isucotrienos e/ou em controlarem a biosín-tese destas substâncias, por exemplo por inibição da lipoxigeria— se, ruas também num efeito de derivação, pelo que o controlo da via da lipoxigenass faz “derivar” a oxidação do ácido araquid— énico para a via da c .1 c .1 o o i gsn ase , dando origem a um aumento na formação das prostaglandinas citoprotectoras. Estos efeitos-biológicos tornam os compostos do presente invento especialmente úteis para o tratamento de doenças tais como a esofágico erosiva» a doença inflamatória intestinal e lesões hemorrágicas induzidas,, tais como aquelas induzidas pelo álcool ou pelos mediacamentos anti-inflamatórios não-esteroidais ÍMAINE) , isquemia hepática, lesão induzida por um agente tóxico ou necrose hepática, pancreá— tica, renal ou do tecido do miocárdicsf lesão parenqu ima tosa do fíg ado causada por agentes hepatotóxicos tais como o tetracloreto de carbono e a D-galactosaminaf insuficiência renal isquémicap lesão hepática induzida por uma. doença5 lesão pancreática ou gástrica induzida pela bilis? lesão celular induzida ppar trauma ou ”stress”5 s insuficiência renal induzida pelo glicerol.
Quando se empregam os compostos do invento no tratamento de perturbações das vias aéreas alérgicas, na forma de agentes anti-inflamatórios ε/ou de agentes citoprotectores, eles são
formuladas em càpsulas. etc formas de dosaqem oral tais como comprimidos,
Os compostos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos convencionais, tais como carbonata de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, met.ilcelulose, carboxime-tilcelulose de sódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau. etc. Podem-se também empregar diluentes, agentes aromati— zantes, solventes, lubrificantss, agentes de suspensão, ligantes, agentes desintsgrantes de comprimidos, etc. Os compostos podem ser encapsulados com ou sem outros veículos. Em todos os casos, a proporção de agente activo presente nas referidas composições, sejam estas sólidas ou liquidas, será tal que se obtenha pelo menos a actividade desejada, por administração oral. Os compostos podem também ser injectados parentericamante, em cujo caso eles serão utilizados na forma de uma. solução esterilizada contendo outros solutos, por exemplo salina ou glicose, em quantidade suficiente para. tornar a solução isotónica. Para administração por inalação ou por insuflação, os compostos podem ser formulados numa solução aquosa ou. parcialmente aquosa, que pode então ser utilizada na. forma de um aerosol.
As necessidades de dosagem variam em função da. composi composto. i n d i v i d ua 1. ou se sej ado,
LdliO. n i s L ra bj· Si D » d-5. Çj r*SVÍd-5u0 0 tratamen o será normal- inf eriore • tr â ose óptima do :tatí CC CS □b ter uma acção Em geral, D 3 c ompostos são co ncsntr aç •5 O que produza iisq uer sf 0 X i- DS sscundár i os icis como um B. d n S B LU! X t Á Γ X B. íem pode s 0 r dividida em tini strada 15 CDiii ΧΠ V8.1 DS apropriados- ao longo do dia, >, -·
Estes procedimentos? inter alia, cidade da seção dos compostos do presente do PLA^,, como é medida pela sua capacidade yi ΧΠ X Q XQ Ο Γ'ϊζΤζ du -“ιϊ Λ i rp; ζ] £ OiTíD os e f Si toí ;ÍS : dos cosnpos lipoxigenass s n ta \ 5 poda^íí •ssr demonstrados po r prccedimentos farmacolégícQS §o que ser 'ao descritos com maior pormenor nos exemplos isentados a O 0 O uir. determinam a especifi— invento como inibidores em inibir a síntese do Isares produzidos pelo pela sua capacidade em co mediada pala fonte LTB, e PBE„ pelos leucócitos polisioríonoc. 4 Z - glicogénio da ratazana,, hem como é medida inibir a libertação do ácido araqu.idóni humana de PLA^« Ensaios farmacológicos demonstram ainda a c -s*. pi a c x o a·, d ίο dos copoostos do invento em init 3irsm, in vivOu as vias da li pQ/í xQonaaO 0 ó&x ciclooxigenase da í. neta boi is mo do ácido araqu.idón ico.
Os seguintes exemplos mostram a preparação e os ensaios farmacológicos dos compostos da presente invento.
J
A» Bifenilo de 4—aceti 1 ~"4'' — inetóxi~-2—πitiro
Uma mistura .agitada de 4-iodoanisole <43 = 65 g, 0,I‘d7 mole)3 acetofenona de 4~-bromo~3--nitro C4Θ,6 g, θ,16·6 mole) e pó cobre <uubrs bronze, --6 i j ,56/ mole), mantida sob azoto, é locada num b anho de óleo aquecido a 8¾1 °C„ A temperatura é ixada 1 entams nte até· 11Θ°ϋ E* -S .mistura é mantida a esta temps- tu ra du .rante 5 dxas < CCF s de? 8s2 hexano-acetato de etilo).. . D para rS!f!OVE?r as £ iapurszas, e cd ui Lio pa ra 5S rSi-O i Π£’Γ o produto princi- 9 < 32%) do composto do 11 Fi i 1 n <sólido
Após arrefecimento, a mistura é dissolvida em diclorametano e é filtrada através de tuna almofada de Celite. 0 filtrado e as lavagens sSo evaporados e o óleo residual espesso de cor castanha escura <58,4 g) é submetido a cromatografia de flash (sobre sílica Merck 6Θ, pré-absorvida em diclorametano, sluida com 9sl de hexano-acetato de stilc £3«·”? rl .ca havann—ri -rr- 4- —r -f* m amarelo, p*f » 124-í 26 °C í
Θ0 MH2)s S 2 .4 / H w - <s, 3rr 1, CQCH _=} = Tf q OU < s-, 3 Ή, OCH,) 6,97 td, 2H, j 8,74 H ArH > , 7 „ 27 < d, 2H, tí, 74 :,4--.- _ ArH > 3 7,56 <d, 1H, J 8 Hz, ArH 8,15 (d, 1H, J 8 H.2, ArH ), 8, 34 < s, 1H, ArH Rí ÍEI, m/z)s 271 <M' >
A ume. solução agitada de Γ-. 1 tJ *_-· ·: 1 ·“ nl.ur - λ 1 4. 3 y faenzsno (45 ml) adicion a—se gota a gota sob azot éter met£1ico (í j q s .1 h ? 45 mmoles) da. Etapa A em
J irizeno (12 ml) durante 3© minutos» A s-oluçao resultante é agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas (CCF, 8s2 de hexano-acetaio de etilo) » A mistura é arrefecid· a r mm faa .nho de gelo e o complexo é decompos- to pela adição gota a gota de t t. t toni— HC1 /__. rr-? ._ i \ κ u a» o í iu í } „ A ca ma d-a orgânica é separada e cá tase aq: uosa è re extraída com éter (3x).= us ext.ract.os comhinad' 05 são c oncentr ados nu.m volume ρ equeno e sSo traí d os Π\Β is uma vse com 2, 5M-MaOH (2 x 5© ml + 1 í 4 10 ml)» Os tract. os 0-3. sxc :o3 sSo arrefec : i d os e acidi ficados com HC1 COnCSR"" a do ( par PH 2) . u sólido é recolhido £? ssco (4 = 21 ? y V '-'J /a } st H utilizado na etapa seguinte setn purificação adicional
RliH (CDUl-, s B .ti ji & / \s. 3*Hj COCH.^.) 5 3 03 (ampl D:, iH? OH) , ti C5 « V X ! Cd, 2H , J '3 » 56 Hz ? ArH), y 2yt i d »i 2H, 7 s, 57 Hs , ArH), 7.,55 (d, 1H ? J 7 He 3 ArH l Ϊ ' 5 8, 15 l £f •5 U 7 O '5 LJ —.· 5 ϊ Π j u ι~ϊ j. fli. tj ArH) f 8 .! 34 v a* 1H 5 A rH) s
J
EM (EI m/
M . Γ v?..
Nitro-4; -guinolinil )-11 bifβπi 1--4-li 3 &Lat
J
Uma mistura do fsnal (4,4 q, mma1ss) da ttapa B, c a r bon a L o de potássio anidro em po \ e , o / g, i / f 1 e mmoles), iS-coroa-é (§3 453 gs 1,71 mmoles ) e acetonitrilo (38 mI> é agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 15 minutos» Ad ic iona—se e--c 1 prometi 1 quino .1 ina í 3 ·, 34 g 5 i 8 383 durante íihroiBiij base livre acsbsoa de preparar a part.tr do sai cioricira— to) e a mistura é submetida a refluxo durante 10 horas» (CCF,
/ s 3 de he x an o - a c s t. a to de etilo) refluxo é mantido durante mais 4 horas» u solvente é removido e o resíduo é diluído com água e é extraído com acetato de <3κ)„ Qs ex tr-ac tos 5SO 1 aivados s secos (1 HgSQ^) » Q res submetida a cromati ografi a de flash (sohi re sílica nsr pré-absorvida em dicloranistano é eiuída a fim de aumentar a sua polaridade com 7;3, ísl & i;3 de hexancs-acetata ds etilo, seguido de acetato de etilo puro) para se obter o composto do título puro (2,59 g>= A recrista.Iização a partir de tolueno produz u.m sólido 30% ) e RMN (CDC1 , 40© MHzís S 2,66 ís, 3H, COLJH-,) , o, 4-3 (amplo, 2H, EM (Ei, ffi/; •3=98 (M ) 142 (i 0CHoAr) 5 7,10 <d. 2H, J 8,7 Hz, Ar H), 7,27 (d, 2H, 3 B, 7 Hz, ArH), 7,56 (to, 2 Ή, ArH), 7 , é>8 ( d , 1H, J η n =_? ç *V 9 Hz, ArH), 7,75 í d t , 1 H , Αΐ'Ή .· c 7 ,84 {d, 1H, 3 8,1 ArH) , 8, s09 (d, 1H, 0 0,5 Hz 5 ArH > 5 e51 \ Od , 1H, ArH), 8,22 (d, 1H, J 8,49 Hz, ArH), 8,34 (s, 1H, ArH) fin-ál ise pai C, / 2 =. -3‘o ρ H, 4 ? -3b ρ N, lr~f fyj "-i" C, 7I,96j H, 4 ? 75 j i\í s’ 3 h , 80
Calculados
Encontrado
-me "c.ó x i -- λ ~am i n o η, Βχfeni 1 ο de 4—aceti!
Adicio na* se a uma soluç ha (II) (49 o 4 π -·? 1 p c? ϊ«ί ς ã. W ç ; ado (72 ml) e etanol (99 ía agitada s quente de cloreto mmoles)j numa mistura de HC1 ml), durante um período de 45 minutas, a derivada nitra (i%?,7 q5 39,5 mmales) da Exempla 1A« A soluçSo amarela resultante é submetida a refluxo durante 3,5 horas (CCF, isí de hexano-acetato de etilo)„ 0 etanol è removida e o resíduo é deitada numa mistura de NaOH a 50% (36Θ ml) e gelo» 0 sólido re sultante é íKXtraído (dic 1 orometana, sx) ? os ex tf-· são 1avados COfíi ê. Q Ll cl e 5§d secos <Na„SQ„). A rSfTtOÇá.Q O o so 1 proporciona um sólido ama.relo (9,31 g, 97,8%), p » f. i5z -154Cií RMN <CDC1„ 4Θ0 MHz): S 2,59 (s, 3H, COOU), 3,8Θ (s, 3H, OCí-U), :H, J 8,7 Hz, ArH) 5 •H) , 7,40 Cd, 2H, J H, u / ,3 Hz, ArH ) ,
.. .. _ .. .. .. , 23 < d, 1H, J 7.4 Hz, ArH), 7,40 (d, 2H, J 8,7 Hz, ArH), -f-... s * ? I i / *5 v + »6 ÍM-O-U) , 188 (M-COCH^)T, 8-' B« Bifenilo de 4-acetil-4'—matóxi-2-f1uoro A uma mistura, agitada e arrefecida em gelo- da anilina (9,2 g, 38,2 mmales) em tetraidrofurano (26 ml 5, água (9,8 ml) e di y, 40,85 mmoles) €?ÍTi âS Q Li -~l (5 ml). iân tida abaixo «3 — d* ticr “ U, durante a sdiç.ac ia durante mai s ΞΘ mi nu tos a 0- -5°C. 0 HBFa (48%, 35,1 ml) adiciona~se lentamente uma solução de nitrito ds sódio <2,82 q, 4Θ,8-5 mmoles) em áqua (5 ml). A temperatura , A mistura é O fluorohorato de
om r*| K*"· * ÍOí 4 a 1 í*7% é decomp íQStQ B. dec OfflpO SXI ux a dura .nts m- UV ) . 0 xile no 11 i. 1 D í 3 X ;) e diazónio é extraída por filtracSo, é lavado com Hbt, " £ metanol a I0¾ em éter e é seco in vácuo= Q sal é decomposto por 7ώΟ Γ aquecim&rruD a em xiieno C9S ml) começa a diminuir, a mistura é submetidi
Os extractos combinados são lavados com carbonato de sódio a lô% e salmoura e slo secos (MqSO,). A remoção do solvente proporcio— na um óleo ambar (ó,©3 g) que -á purificado por croasatografis de flash \sobre sílica Merck 60, pré-absorvida em diclorometano e e 1 u 1 d a c om 95 s 5 O Er he xano-acetato de etilo)* título é obtido s í-, U Ou a forma de um só1i d□ amare1 33—51% dependendo ÚB. passagem> ρ p * f. 10-101«C. 0 composta do (CDCl^, 4 Lxí LA f·j | ^ B fr,*/ ís, 3H, COCH^), 3,86 (s, 3H, OCtU), 73&Θ iú? 2H j; J 8,9 Hz, ArH) , 7,5Θ-7 ? 8© \ m ,_= 5H, ArH) EM (EI, m/z)s 244 \M) + , 229 (p.e., M-CH,)+ C. Ácido 2-fluoro-4'-metáxi-E1»1'—bifsni13-4-acético de enxofre (:J 4òH C$ 3 J. ^1' π Cí mmoles), ds :a cstons da (3 ? 95 g9 16,2 mmol es) B 5 ubmetxda B refluxo dura nte 17 hora s ri n h « P 1 aca de si 1xca tra itada. com B eido, 8 s 2 de hexano -acet .rr o ζ}|* et i lo) , Após o arr 0 T SC Ϊ ÍíiSn TO 5 adicion aí«-sE ácido a cétic O gla ci a i v, 9 m 1 ), ácido su 1 fúrico C 1 a éí ml) e -ã pua (4 ml) e o ref 1 i i xo itr con t inuado durão te noras= Adi ciona-se então agua e a jni st ura B ex α- Ι. raída com éter Í3x)« Ds extractos combinados são concentrados para um volume peq ueno Λ i- f íh'. idos í> Li Dii! í .sr eonato oe ... _i -· SOU A o a I Us ex tract ,os hás icos SãO ac i difiçados cu idadosamen t j« so : fr; Ld em HC1 cor? esn tr a- do (para : pH o \ ju. .· n 0 ácido do título é a xtra .ido rr ím 5 stsr <3x ) e 05
com um ponto de ;vaoob e seco s CMqSO,.)= A remoção do solvente •6 1 ido cor de brunze acastanhada <2,o/ g, oo,o.i> fusão a 140-1 42 °C, MH 2 > 5 S 3,68 (s 3 2H ? CH.—,l;OQ ) , 3, St? (s, 3H, OCH...), Λ-. 96-/,5fe‘ (m 5 7H r= ArH), :Ò0 \ M ) o i 1 2=: ff ώ— «L v_? C p,e,, M-COOH) , 0 1 ís j sidróKi— C1,1'-bi feni13-4—acético A LUita soiugãtj de eter metílico (1,31 g, 5,® ‘4 iTísTíq 1 es) da C Β0Ί ! ácido acético glacial (17 ml) adiciona—se gota a go ta /1 r\ - *7LJ/k em ácido acético (25 ml) e a mistura é submetida a .. 24~
Uma solução metanol ílã ml) com submetida a refluxo tratada com ácido. do ácido (1,1 q, 4,47 mmoles) da Etapa D em ácido p-tolusnossulfónico“Hn0 <Θ3159 g) é durante 1,5 horas (CCF, placa de sílica de etilo 7s3). 0 solvente é bexano acetato 0 so1ven te 1 refluxo durante 4=.5 horas (CCF, 753 de hexano-acetato de etilo).
Adiciona-se uma quantidade pequena de água e a mistura è εχtraída
com éter (3x)» Os· extractos s-3o lavados e secos (MqSO.)... A 2 "2 /1. remoçSo do solvente proporciona o composto do titulo sob a forma de um sólido cor de bronze (1,13 g, 92%), p.f. 2@8-210°C,. RMN (DMSQ - d., 40Θ MHz): 5 3,61 (s, 2H, CHV.COO) , 6,83 (d, 2H, J £> ’ 2 ....... ' Λ Γ\ \ .S >\ ν'! * θ ' 0 só 1 XdG cor de bronze 1 I ;t j. it> C| g tiva > s£v erf util: Lsado nesta forma na removida-;, a resídua é dissolvida em acetato de etilo, é lavado com salmoura e é seco (rigSO^)» p.f. Í15--Í180C, produção quant: etapa, seguinte»
EM (EI 01/ Z l Ϊ F« Éster -•L í „
SCIOO fluoro-4'-í 2-quinaliniImatáxi?- biían 113 -4-acét ica ;i S 3?ò5 <s? 2H? CH^COC )), 3,/3 is. L-UUL-ri-r / Cr? w SB \ D , 2H, J 8,8 Hz, : í m, 2H, ArH), /, \ \ iTi, -SH, ΗΓ! l M-COOCH^)
Uma niistur & agit ãí Ο Ά u O TbhqI í1, 1L· g5 4, 46 mm o 1 cv-íc; ) da •a E, de carbona to da pCltáSB ia anidra em pé (€5,6-1 Q 4 q *-ί S-5 ) , 1S-C -Dr03“ò (Θ ,118 y ti %.·? q 445 mmoles ) a ckd a tonit r * X Io ( 1Θ é ag i tada à temp gr a tu r S «titio JL snte sob a zot o cíu.r an te 15 mln u— Ad iciona-se an Λ, W - LelO 2-clor oms t i .1 qu x n ol i ns ( v·’ q Cj / J. S Si 4 a 5 * mina 1 as h base 1ivre acabada da r .3 π “· r‘ erti Γ do sal c loridra- to) B a m x s t u r a e c o i dc ada dentro de um ban ho de óleo aquscxdo 5. té ° C durante 5 horas„ Adiciona '"“SB um bí acesso de de j (3x)« Os extractos são lavados s secos UlgSO-)« A *4* carbonato de potássio, de 1B-coroa—é e da clorometilquinolina e o aquecimento é mantido durante mais 6 horas CCCF, 19sl de dicl-orometano-metanol ou 7s3 de hexana-acetato de atilo)* 0 solvente é removido e o resíduo á diluído com água e extraído com acetato de et remoção do solvente proporciona um sólido cor de bronze que é purificado por cromatografia de flash (sobre sílica Merck &Θ, prá—absorvida com diclorometsno, eluído com 7s3 de hexano-acetato de etilo)» 0 composto do título assim obtido <1,55 g, 87%) è recristalizado a. partir de metanol.-, 0 sólido ouase branca funde
RHN i CUUI, 40© MHzJs 6 3.,64 C s, 21 ._'i * COOCHT) * 5,43 <s? 2H, 0CHoAr) , 71 (m, 4H,
ArH) , 7,35 (t, IH, ArH},- 7,47 Cd, 2H, ArH), 7,55 (t, ÍH, ArH), 7,69 Cd, 1H, ArH), 7,74 (t, ÍH, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), β,®9 (d, ÍH,
M rH), 8,2© Cd, 1B» ArH) EM (EI, m/z)s 401 Cr!)' , 142, 114 (p = s«)
Anã 1 ise sara s FNO__
Calculados C, 74,Q€>5 M, 5,02§ N, 3,49
Encontrados C, 74,68§ H, 4,65^ N, 3,49. r a
Acido 2—ríuoro- •(Ξ-Quinolinilffletási)~t1,1'-bifenil3-4- UíTta solução- do éster C1,69 q , 4,21 mmoles) da Etapa F, em tetraidrafurano seco <2© ml) é tratada gota a gota sob azoto coíts ÍN-LiOH (12,6 m 1 > s a mistura e agitada durante 3 horas- a temperatura ambiente (CCF, í9;1 de diciorometano-mstanci ou Isl de hsxafio-acetatD de etilo) = 0 solvente é removido, o resíduo é
4- jr atado com áqua e é Π td Cã U Γ~ â 1 1. si. ado í para pH 0, .~í 10%, 0 ácido é ex tf"â£do cchti 1 acetato de eti grande vo 1 ume) e os- s>; trae tos são secos <MgSO ã secura para s-e obter um sólido quase branco c i,65 g, produção
Qusnutauv h recristsuzaçsQ a parcir 80%, A‘ -amostra analítica é seca in vacuo a p»f« 190—193 °C, dec,) de acetato de etilo proporciona um sólido branco <í.,32 p » f , :! 95-196°C dec , >= 4Θ °C„ RMN CCDC1 rr, 4ΘΘ HHz) s δ 3,62 <s, 2H, CH^CDO), 5,41 Cs, 2H,
EM (-ι-hfiBm/zJs -3tí8 <M) ’ »
Anál ise paras C.-,H, „FNO^ , .....^4 Xo /;>
Calculados C, 74? 41 ? Η, 4,68? N, 3562 Encontrado5 C, 74?28? H, 4,48? N, 3,69 ·£ν ··
N EXEMPLO 3 Ác ISO acêTico gg -guinolinilmstáxi)bensoi X 3benzeno A» 5-Ma c 11 — C 4' — metóx 1 1 —ben zofsnpna
Um frasco de .5 tubuladuras equipada cora ura condensador, com um agitador mecânico o com um funil conta-gotas é csrreaado. sob azoto, com 1 ,92o g í79 g.a») de aparas de magnésio e com iras« Ad icionam —1 en iSci (talue no í 1 R 7Q U. tmf H t * Sr QO *~*o i; jI. í.í com um cristal de i odo ;nte d 3 solução è en tão ibmefci da a. ref lu xo até a Λ «s arref BCi men to. 4-met. 0X1 benzoni tri lo ( 10 ai gumasj go i_a~= ds uma soiução qb ó—uromc «imoles) em éter (4-íj ml) simultansaisants para se iniciar a reacção. 0 remanesc? adicionado gota a gota e a mistura é st maioria do magnésio ter desaparecido, adiciona- SíS Cilõt ΐ_Ιίϊΐ-3. Si y ij / |j5i HlOlD i x SEC3 3. í" tc : 1 LI P:. uí durante 2 partida), é arrefeci* água fria (Ι3Θ ml) s vez uma solução de .n vácuo sobre ?„□_)„ A mistura é submetida u; 2 horas (CCF, sem a presença de material de (banho de gelo) e é tratada lentamente com lida de Ηο30Λ diluído C1 ϊ i , v/v, 25 ml>« A decomposição do complexo ê terminada por sujeição a refluxo da mistura durante 4 horas (seguida por CCF,,· 8s2 ds -éter—acetato ds etilo)„ 5squxr agxxação Durants a noite & temperatura ambiente,, as camadas são separadas s extraídas com éter (3x)„ Os extractos são lavados com NaHCGS- a 5%, são secos (ΜαΒΟΛ> e são evaporados até à secura,, 0 material em bruto (óleo anibar, 13,93 g) é purificado por cromatografia de flash (sobre sílica Merck 60, eluída com 8s2 tíe éter de petróleo—acetato ds etilo) para ss obter o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro t «I O £T, et»/· ·, V A jl. J V-rf tj >' ·«.* B -mj t C } Π RMN (CDCl^, 4Θ0 MHz) s 8 2,4 (S, 3H, CH^) , 3,9 ís, 3H, DCH^), é=,9é
Uma so1ução de ben20fanona (1/4d c iilSIiO J A em brometo de etileno í 2ò ,5 ml .idade de perõ: Ida de ben 2GÍÍQJ . cns. —se gota a q O t c 5. uma so lução d iS ) em brometo ae etileno <15 ml) \3 9 / / r, 4· mime iles) d- ndo uma pequen da ao refluxa (1 2,7 n 7 -v yt «. ** * 5 mesmo tempo que a uileliife è submetida a radacõe- s provenientes de uma f otol-Im jp-Sd-S (30β W>. 0 refluxo é man tido durante siais 17 horas <CCF, 9s í de éter ε ie pe t r é 1 e-o-ac e tato de e t .i I o, presentes ainda
Lgios do material de partida) U soivence e removido in vácuo s o resíduo (óleo castanho, -59,22 q) é purificado por rromatoqrafia de flash <sobre sílica Herck~6®, orê-absorvida em d ic 1 orome t ano,, eluíde. V « 1 de éter de Pe t r 61so-aceta to de eti 1o> pa ra se obter α material de ρ-B. r mc. .1. úa não reagido (2,59 9 ? ca» 15% > sicou 1 fcaneamen te com o produto desej ad 0 í14 5 36 g, 61% ou ”7 ·} CT a/ / j, f| ϋ /s CG !fll base no mate ria 1 de parti da recai nidu que não reag iu } wj aiquma s f r acçSee ; mi {·* +· -» r? c.cs 3 (Cã. w.' ς g) . 0 sói ido amarelo cl aro Tunoe 5 58 «i.1 ΟΓ *-j i L» e é ut .! 1 J •i, .1 .L ϊβΟΟ COffiO tal na e tapa 5sauinte = RMN (C :DC ♦«> ? 4Θ® MHz ) s C- "7 O O ?8B C a OCH-r / « 4,5 >' (g. , 2H, CH^ •il* Br / 3 96 <d„ J 8*8 Hz, 2H , ArH > 3 7 K44. £ j- T1 7,6 Li-, 1 ! tL , í H 5 Ar H), /»o 8 (d 5 J 7,8 : Hz, 1H, Ar H) , *7 éfh (d, J “? / / ?CÍ ; Hz , IH n ? ΗΓ H) , 7,76 ís, IH,
ArH)5 7 5 81 í d, J tí,8 Hz, IH, ArH)*
CH3o
Br ΧΧ,ΧΧβγ ) Ó u, A — iTíw f ' { ~ f o-ua.aneasx.ζ λ — 14 —me toκ oen z et en on a g 5 4b 3 9 frimo 1 es) da Et adic iona-se uma solução Q© iMsL .ra é submetida a refIum O dU. ran t 0 composto uruflio (14 -g, dissolvido em dioKano (3® ml) <7 g) em água C285.5 ml). A mit ó horas <CCF, 8s2 de éter de petróleo—acetato de atilo?, é carbonizada se necessária e é e>; traída com éter (3>;).. Os s>; trac- tos são s-ecos íHgSO^ ? e e va porados s. té è. cgr r_s ;í“ c? para se obter Ufft óleo castanho (13,44 g }. 0 produ to em br u to é purificado por c r orna tog ra f i a. de flash (sobre si li. ca Mer c k—6€-· , pré-absorvida Sm d ic1orometsno, é eluida com 6 s 4 de hexano —acsta to de etilo) oara se obter 0 produto puro < IS, 69 g5 Vz%) sob a forma de um ó1eo amarelo claro que a'asar"! 11a. r 0 sólido qua.se incolor TUs sue a /€5— /1 °u, RMN (CDCl-y, 4Θ® MHz) s S 3,tí8 CH2CN)s 3,87 <s, 3H? OCH^)« A O2? *-? 5 * i (d, d 8,6 Hz 2H, ArH)5 / ,48 (t, 3 *7 ~7 / 5 / Hz , ArH) 3 7 5 54 <d 3 J 7,6 Hzr, 1 H, ArH), / SJ (s+d ,1 · 75 è Hz, 2H 3 ArH), 7,79 ( d , d B , és Hz
ArH)
0 nitrilo <4 q, 15,¥ nunoles) da Etapa Cs é dissolvido em Na OH a 4ã% (40 ml) e a, solução é aquecida ao refluxo sob azoto durante 7 horas (CCF, tolueno-«»etanol 9sl>, Adiciona—se -água ao mesmo tempo que se arrefece num banho de gelo = A solução é lavada com acetato de etilo e depois é acidificada, ao frio com HC1 concentrado (para pH 21= 0 ácido é extraído com acetato de .r o f-iCS. C HqSD,) e .D em Kr. Wt 5 jto (sói ido vaporados a.té à lareiDj --·? jd Ç- 5 822), p.f. 13S~Í40C-C» EM (EI, m/z)s 40/.¾ HHz} 5 c' 3 s72 is5 2Hy OH. rjCOD > , 3 s 88 Cs 3H ΠΓΗ 'í , 5 tf <_«_·! s-j. .- 5 6,95 (d s 3 B?8 Hz, 2H, ArH) , *7 , 43 (t ? 1H, ArH) s 7 5 48 < 'ϋ , 1 í 3 ΐ| ArH) n / q CD < d 5 1H, ArH), t , 77 O <s, 1H, ArH) 5 7,81 i d ? 3 8,6 Hz, 2H, ArH) « -4- « <£./ Φ l ΙΊ ? 211 <M- CH^COOH * τ £ i. 2-5 !·. ρ = e \ S 1Θ7 „ E« Ácido 3-L 4-hidroxi ben z o i13-fen i1acético
Uma mistur •a do ácido (8 51 g, 0?©3Θ mole) da Etapa D e de piridi na < 1 . í i ÍÃ *i 3. 3,87 g Γ. k.* 1 .*£5$ «rio Xe) e agitada sob a z o to de ó 1 eo squsc ido a 2δ© -21θ°C dura nte 7 horas iCC TZ 1 = do título (sento, a mistura é dissolvida em diclorometano» A solução é extraída com NaOH, o extracto é acidificado ao frio com HC1 concentrado e é extraído com acetato de etilo (3x)= Após secagem (MgSOj), α solvente é removido para se obter o composto
RMN íDliSQ ~ d. EM Cm/z) CSi+H) iZ > 5 S 3, 67 < s, 2H, CH.-,Οθθ ) , 6 WH d y J 8,84 , 2H, Ar Ή)5 ca» 7 = 5 í m, 4H * ArH) , 7,65 \ q 8,8 H ---, 2H, ArH)5 10,4 (5 •f ? * jj í Π b OH), C ch a ' - ( ÍK. , 1 H, CQOH)» 217, 91 ( p»e» ) » éster metílico do ácido ;4~hidroKibsnzéico3 fsnilacéticc
Uma mistura do ácido <8,56 g, 33,4 «imoles) da Etapa E e de monohidrato do ácido p-toluenossulfónico í 1, ®5 g, 5,6 mmoles) em metanol (7<? ml) é submetida a reflu;<o durante 25 horas (CCF, me tano1-to1ueno í s9) 0 metanol é evaporado b o resídua é dissolvido em acetato de etilo & é lavado com salmoura» secaqem (MgSD,}, o solvente é removido ½ cor de bronze (8,68 g, 96,2%, p.f. 111~-ÍÍ3°C> bruto é utilizada como tal na etapa seguinte» P«i i ci Stef obter um s 1-113 °c>» 0 produt·
Após ÍHf RMN <CDC1-5 40Θ MHz)s S 3,6V C s , 2H. COOCHrç) , 6986 (d, J 8,4 Hz, 2H, 3,69 <s, 3H{ ArH), 7,41 Ct, 1H, 7.
Hz 1H, ArH) , /, 47 Cd, J 7,06 Hz, 1H, 1-¾ r* H / , / gOZ (cl, ú 7,4 Hz 1H, ArH) , 7,64 C s. 1H, Arl· 1), 7,74 <d5 2H, J 8,4 Hs, ArH) » EM lm/ z > s 271 í H-H-i) 217, 131? 91 <p»e»)
-âV- -t 4~ (2-quin i 1 me tóx xj_ S« és-ter meti 1 ico do ácido acético de benzoiIibenssno
Uflifi mistura do fenol (4 g, 14,8 mmoles) da fctapa t, de R^CO., -anidro em pó (2,0P g, 14,8 mmoles) e 18—coroa—ó iΘ , 4 g , 1,48 mmoles) em acetonitrilo (35 ml) é agitada à temperatura ambiente sob asoto durante 15 minutos» A 2-cloromstilquinoIina C259 g, 1 ò,28 ramolss, -acabada, de preparar a partir do sal clori-drato) á adicionada de uma só vez e a mistura é aquecida, num. banho de óleo que é mantido a ò5~7£°0 durante 8 horas íCCF, to 1 ueno-~metano 1 9sl). Adiciona—se um excesso de 1Θ% ds KmCO-y, éter de coroa s c Icuu3met.il quino 1 ina e o aquecimento é mantido durante sais 8 horas» 0 acetonitrilo ê evaporado e o resíduo é divido entre água acsta to de e tilo > , A camada ΟΓ gan ica é S-0C -zK íHgSO^] > e svaporat para se obter um sói i do cor rjp: br onze 16 ? 57 g > » Q produto em £5 \ •uto é pu.rit i cado por cromai ogr afi a de f 1 aSfi , pre—absorvida ds etilo sob a form p « a de um sólido amarelo cl ao (I \ F*. -“J* C —? :} 5 0 -< , o / (s» 5 ;h, ch.-,coq lít» + OCH-,} 3 5,4o ArCH.-.Q) , 7, Θ8 (d, u 8,8 Hz, 2H i, ArH) (t 3 J 7 ? 8 Hz 3 ÍH, ArH), 7,4è < d, J 7 1H? ArH)» 5 <t, J ~7 “ !J„ / 5·:« Π£ , lh, / » é>~ / 3 é>á> <m 3 · 3 H, ArH), 7 ,7-7,82 (<n, 4H 8 3 ©7 {d 3 1H, ArH), 8320 (d, J 8,4 H ή r H) » (M)+, 142, 121 \ κ izf α / a ArH) ísobre sílica Merck—ó€? com éter de petróleo-acstati: composto do título G.Í» |i / /is ) puiu V»—1 7 sj ” Lt RMN í CDC1» 40© ! em d i c1orometano, e1u i da κ -3) para se obter o
,Ν ο Η. Acida acético de 5-C4~-(2--ciuinplinilfflstóKi ) benzoil íbenzem:? A uma solução do éster <5 g, 12.í-6 mmoles) da Etapa 6, em tetraidrofurano seca (66 ml) adiciana-se IN-LiOH (37 ml, 37 mmoles) b a mistura é agitada sob azoto á temperatura ambiente durante 2 = 5 horas (CCF, tolueno—MeQH 95 í 5 = 0 tetraidrofurano é
evaporado ε o resíduo ê diluído com água, é acidificado (para pH ò?5) com -ácido acético a 10% e é extraído com acetato de etilo <3x)» Os extractos sao lavados com salmoura, são secos CnqSO.) e ~ £\. evaporados até à secura. 0 produto em bruto (4,94 g, sólido amarelo pálido) é recristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar 3,65 g (75%) do composto do título puro (sólido branco, p„f„ 146~-147°0) = RMW (DM80 ~ dA, 4θβ MHz)s S 3,68 (s, 2H, CH=-C00), 5,48 (s, 2H,
ArCH,-;0) T ·?*“? (d, 2H, J 8,8 Hz 3 ArH) 3 /, 4 / Cm, 1H, ArH), /3b3 (m5 2B, ArH), 7 Cm? 2H „ ArH i ►, 7 = 69' ( d, J 8-,4 Hz, 1H, ArH), “? *' H 74~* 7,82 í m, d«H, Af*H/ 0 8,2 (m, 2H, ArH), 8, 3 i d 5 8,5 Hz, 1H, ArH) , 12,39 (1H, C00H)= E!M (hl, m/z)s 39/ (p = e=, li) 3tí@ (M—UH) Ί I- 4
Hnalxse paras Cí-Si=-H=,—,ΝΟ
H, Âi. _ 'rí ** l\* 1 t{ í W IJ l Ί H, 4,76? N
Calculados
Encontrado s C, /5,22 s H, 4,76, N, 3,39 , 142
A = Éster mêtílico do ácido acética de hen z o 113 ben z s. π o C 4~ ( 2-naf ta 1 en i 1 ímetóx i) ~
Uma mistura do- fenol Cl g5 3,7 mmoles) do Exemplo 3F5 de K?CO_;- anidro em pé í Θ, 48 q, 3,7 mmales), de 18-cproa--6 (Θ,Θ98 g, 6,37 mmale) e de acetonitrila ίχβ ml) é -agitada sob azoto durante 15 minutos» Adiciona-se 2-bromametilnaftaleno <€>,496· g, 4,07 mmales) ε a mistura é colocada num banho de óleo aquecido a UY,^} d ic 1 en orne t.an o - a ce tato de etilo i *<*% d© , utí •í. A. f-- ·_— cd U γα i de coroa e , ίΤ?3Π ‘fc D é mantido H | : r~ —r' M Ut ; wv; nte ma is 4 ido & o resíduo á d is 501V ido sm horas 0 acetonitrila é evs.p· água e é extraído com acetato de eti1α <3x>» evaporados com IN—NaOH e salmoura» são secos (MqSQ,)' e sSo evaporados atá à secura» 0 produto em bruto (1,49 q, sólido cerosoJ ê utilizaao como tal na pa saqu in ·_£; i.
extractos MqtíG , ) e sSo ,49 g, só 1 ido 5^w.tí iSj OU d!..} 1 JJ !H, ArH), *7 4 / *1 *T ?,56 (ο,; 5H, ArH), /,63-7,68 iro, 2H, ArHl 182— / , 82 í m r, 6H, ArH 5 « EM <ffl/z)s 41fi (M) ip.eJ. t'. ác ido acético de 3-14- (2-na f ta 1 en i l me t ó x i) ben 2 oi 13 ben z en o
Uma solução do éster (i,2¥ g, 3,ib mmoles) da Etapa A é tratada gota a qota com IN—LiOH e a mistura è agitada sob asoto » durante a noite
em água5 é acidificado ao frio com ácido acético a i@% (para pH 35 s é extraído com acetato de etilo (3x5» Os extractos são bscos CiiqSO,, 5 a evaporados até à secura. O resíduo (1,24 o, produção quantitativa) é recristalizado por dissolução numa quantidade reiativamente grande de volume de acetato de etilo q u e n i e—dicloro m e t a η o .5 e depois por concentração para metade do volume» 0 precipitado é recolhido e seco a 45°C in vacus (061Q g P 48 ? 8% }5 p»ΐ * 100·-1 ρν *C MM CDM80 -d,, w ΗΉ ” b .5' 3 3 70 (s, 2H3 CH,C uu 5 3 O 3 40 C S 3 2H 3 ArCtu 5 3 7 3 20 Cd5 2H, ArH) 3 45-7 3 i b0 (m 3 7H 3 ArH) 3 7 3 75 (d s* « h^H > 7. 95 Cm3 3Hp ArH)3 .Q V«* JJ ( S 5 1 H, ArH) 5 12 3 47 { s amplo3 1H, C00H5. d (+FABj m/z)s í Q"7 í |f| !> H* + Π/ 5 217 , 141.
Análise paras --2ò 2*3 4
CalcuIados f* ~7 r* **? _ —* ^ / :_ί h / H? 5 ? 0 Encon trado s rv “70 4 0« —· 5 / W Ç 4. Λ-. T| Li cr Π s « I
J
J
quinolinilmatóxi? fenill— 2— Ácido propanóico dg 5— f sn i I—4—L 4 -oxasole A» 4-iietoKibenzoina A uma solução de KCH (o g) em água <35 ml) adiciona-? 4~me to i ben caldeido (27,2 g, Φ , 2 mole) , benzaldeída (2l,2 g, 0, tanol a 90% (7Θ ml). A mistura ώ submeti s refluxa D to durante 4* ^ 5 horas s o etanol e removid o in vácuo. tna— se ãοϋa (200 ml) ao resíduo e es te é sx traído por destilação a pressão reduzida (para remover o benzaldeído rema* nescente que não reagiu). 0 processo è repetida duas vezes e a água residual é tarnada azeotrópica com eta.no 1 = 0 produto era bruto (56,3 g, semi-sélido cor-de- lar s.n 3 a ) ê purificada par c r oinatog r a fia de flash (sobre sílica Merck—60, pré—absorvida em diciorometano—acetato de etilo e aluída com hexano-acetato de etilo 8;2) para se obter um sólida amarela clara C2€5, i g, 41,5%), p.f. 99-íΘ1 C'C.
Rnr-Í <CDC1T, 4Φ0 MHz 5 s S 3,tíz (s, 3H, OCH-^), 4,62 (s amplo, ÍH, OH) , 5,88 <s, : LH= CHOH), ò, 8ò (d, zH, 3 8,94 Hz, ArH ) , 7.22" -7,38 {ui, 5H, ArH), 7 ,91 í d 5 2H, 3 hs, 94 Hz , ArH) .
. M EM (Cl, m/z)s 243 (p, H) ‘ , 225, 197, 137 (M-PhCOr. tín Haffli-succinato de 4-metoyiben.zoína aniflridu succ ín ica (9,1 9» ' aquecida durante 7 horas- SOb
H % -47-
solução é deitada em €> ,5N~NaHL'G_ , a camada drgSnica è separada e re-extraída com 0, SN-NaHCO-,» Os extractos combinadas sacs lavados õ com éter e depois são acidificados ao frio com HC1 „ 0 óleo libertado é extraído com acetato de etilo C3x>, os extractos são lavados com água e são secos (MgSQ^)» A remoção do solvente produz um sólido amarela <2Θ,89 g, 73,8%), p«f» 104-1θ8ο0„ Este é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional» RMN ÍCDC14Θ© MHzls δ 2,72-2,82 í mm, 4H, CH.-jCH.-jCQQ) , 3,82 \s, 3H, OCH-ç) , 6, *M8 86 <d. 2H, J 9,1 Hz, ArH) , 7,34-7,46 í m, 514, ArH) , 7,92 (d, 2H, 9,1 Hz,
ArH). EM (EI, m/z): 342 (M)+, 135 8p.e.).
Uma mistura da hemi-succinata de 4—mstoxibenzoína em bruto (2,8 g, ã,6òi mole) da Etapa B, ureia (8,7 g'3,146 mole) e ácido acético <6*3 ml) é aquecida ao refluxo sob azoto durante 5,5 horas» A mistura é arrefecida e deitada em água gelada0 óleo libertado é extraído com acetato de etilo (3x)» Os extractos são lavados com água até ficarem neutros e depois são extraídos com carbonato de sódio saturado» Os extractos aquosos combinados são acidificados cuidadosamente ao frio com HC1 concentrado e s-So extraídos com acetato de etilo» 0 extracto orgânico é seco CMgSO^) e é evaporado até à secura para se proporcionar um óleo amarelo ceroso (19,6 g>» A purificação do resíduo por cromato-grafia flash (sobre sílica Merck-óô, sluentes diclorometano-ace-tato de etilo Ss2> produz um sólido amarelo pálido <14,3 g, 72,7%), p.f. 100-x0í°C» RMN (CDC13, 4ΘΘ MHz 5 s S 2,96 (t, 2H, CH2C), 3,20 (t, 2H, CH2000),
UCH_,) ,= 6,v€s Cd= 2Η„ ArH) EM <EI * m/z)s A uma sol Etapa C, em ácido ãi a mistura è aquecid ΓΐΗ "7 00-7 TQ .·' ς jU€j ·' g >-*W (m. 3H, ArH), ArH) . cnr, 278 f η p„ • r~ “ a , M-COOH)+, íjiifenxl) -5 -fsni 1-2-oxazole· uçáo do éc ido metáxi (5,6 icético <55 ml > adiciona-se g * W 8
Isl n«xaiίο sC6tato de etilo)» Ap= água e a solução é e κ t r a í d a c os SC c* to é seco < M8SQ „) e evaporado 3. fc ê pòs arrefecimento5 adiciona-se :o de etilo <3κ) = 0 extrac- ceroso castanho, 5,25 g, 99%) ê utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional» Procede-se à cromatografia ds flash de uma amostra pequena com vista a caracterização analítica (sobre sílica Merck-60, eluent.esdicloroinetano—metanol 98s2 e 9555) ,
RMN ÍDMSG d,. 4ΘΘ MHz)s S 2,75 (t, 2H, J 7,14 Hz, CH_,C) * 3,®2 O * ... H^CUU) , 6/7 (d, 2Ή, J 8,1 y aí
Hz '·- x. 5 έη, .J /
Hz, ArH), 7,35 Cd, 2H, J 8,55 Hz, ArH) , /,^ι ít, 3H, J 7?12 Hz, ArH), 7,5® (d, 2H, J 7 Hz ArH) , 9,, 84 í s amp 1 o, permutáve 1). EM (EI, m/z)u 3®9 Cn>', 264 (M-COOH)‘, Í2Í , í®o, /7» E. Éster metálico do ácido propanéãco de 5-fenll-4-(4-hidroKl feni1>-2-OKazo1e
Uma solução do ácido em bruto (5 q, 16,18 mmoles) da Etapa B, em metanol (4® ml), contenda uma quantidade pequena de ácido p~toiuenossL.ilfónico*H„0 {©,58 q), é submetida a refluxo
J duran * .**n **·*» t.e z ? o horas « 0 me tano 1 © SVá j entr e acetai :o de et :il O © KJ -,r* *1 . a 2Θ’ sSo s ecos í r IgSO^) © © VSP' or a d OH j aa ra a rs ** y O g ) n 0 r *ΕΪ“~· x dLlO © HL» bmet ido 5Í 1 i c a Me rei- ί “Ó© H pr . j. .. âC?& or v i da em i evaporado e o resíduo é dividido Os extractos são lavados, i obter um óleo espesso íca» jinatografia de flash ísobre tlcrametano, eluida com um gradiente de diclorometano-acetato de etilo desde 9Θs1@ até 75s25) para se produzir um sólido branco <3,56 q68%)., p»f, 5 & ? t. Ç!Í? ( { 2H? -3 7,4 Hz , CH„C > , 3,2Θ tt, JÉ~ 2H j -J 7,4 H '2 5 CH.-jCOO > , 3,/1 {s , 3Hs OCn ~r ? H 6 ?74 < d, 2H, J 8 « 59 Hz 5 ArH?, 7526-7s •~zèzc 3H? ArH), 7 5 4Θ Cd s 2H, J 8?7 Hz, ArH) -7 n 54 (d, 2H, 3 7, 5<h Hz, ArH) RMW (CDC1,, 4Θ6 MHz) EH (EI, m/z)s 323 <rí>+, 264 (M-CDDCH-.)+, i®5, 77 (p„e=} V ρ
1iníImetóxi)fenil3—2™Qxazole
Uma mistura do éster <2,46 g, 75ó1 mmoles} da Etapa Er, de K^CO.,. anidro em ρά (1,Θ5 g , 7 ,è® mmoles), 18-coroa—6 í®,223 q = €ifS3 mmole) e de acetonitrilo (33 ml) é agitada à temperatura ambiente sob azoto durante Í5 minutos. Adiciona-se a 2—clarome— tilquinolina (base livre, acabada de preparar a partir do sal cloridrato, 1,35 g, 7,6Θ mmoles) e a mistura é colocada num banho de óleo aquecido a 65 °C duram te 16 horas (N.B.s ao fim de 6 horas adiciona—se um excesso de da clorometilquinolina, de 18—co- roa-6 e de K_CO-»). 0 solvente é removido e o resíduo é dividido
RflN í CDC ( Z. í t, 2H, J Cí t: / , Z H *£· q t-j· n.—i, e.- / r ·Ε: (i 2H« 3 7,2 Hz , CH.-/COO > , 3,72 (s, ; ·* 3 ^ \ ,41 (s, 2H, ArCH^U ) , 7,62 (d, 2: Hz 5 ArH), 7 ,*o tj Am * -7,36 (m, c s. b 4H % ,54-/,84 (m, ca, 6H, ArH), /,83 Cd, ÍH, entre acetato oe etilo ir: áqu-a us extrac tos í 1avados (sa1mou— ra} ^ sâo £scos (MqSO*) 4 0 —c·/— evaporados para se obter um sólido a m -cci r cc 3. o u o |-?r oduto em hf rufco é submetido a c π □matog raf ia de f1ash (sobre sílica Merck--66, eluentes tolueno e depois tolueno—metanol 97,5s2,5) para se obter o composto do título (3,5 g, produção qua.n ti ta t i va >« £5,1 H z , ArH) , ís, í-78 (t, ÍH, J 0,5 I Hz, ArH) , o, 19 (d, ÍH, <3 8,5 l· hz, ArH) = (h 4· Nã) , 465 í M + i,it H} -χ .·
X θ = Ácida oroqe.náicu de o - f sn i 1 - 4 - l 4 ~ (2 - q u ± η o 11 η 1 i m e t o >; i) fenil 3--2-ο κ a z o 1 lima solução do éster <3,4 g, 7,32 mmoles) da Etapa F em :etraidrofurana seco <37 ml) é tratada gota a gota sob azoto com lN-LíOH <21,98 ml, 3 equiv.) e é agitada à temperatura ambiente dur ante 3 horas <CCl", di .o 1 oruniS tana-n atanal 9/s3 ou tolueno-meta- nol 95s5) . 0 so 1 ven.te é evaporado. o resíduo ê dissolvido em 2 UH.Ã S. á n«ut ralizado ao frio com ácido acético a 10% (para pH ET ET í \ — O , vJ—Q / te* é extraído com acetato de etilo» Os SKtrsetc-s são lavados com sa1mau ra, são secos ÍM g-SO^} e evaporado !S para produ— zirem um sói ido amarelo pálido <3 ,Í8 g, produção quantitativa)« i em bruto é recristali zado a parti r de a cot .ato de etilo ont. endo uma quantidade suficiente d 65 C3 X C ! O r~ omefcano para uma solução transparente) para se produzir uma primeira j Ufc C Γ i S iia X S Ui oo y , p r, i a yfcfu e j. 7ã — i 94 °C). Obtém—se uma colheita de segunda colhei.ta por concentracâo dos licores mãe <€*»327 g dec. 172-193°C) 0 rendimento combinado é de 85»8%« R (KBr, cm ^) s 1 /26 (UG> „ RMN < DMSO - d,, 4®0 o ? nH z} ° r- 2,76 <t, 2H , J / Hz, ch7c ) /'t f. 03 ( t, 2H, ã *“? Hz, L-H.7.CL‘0 ), 5 ,38 C s 3 21 H, Λ í~i rCH7 0) 7,11 < d, 2H, J 8,8 Hz, ArH :), 7,: 7 Ϊ *CU‘ —*7 • p 3ò Cm 7H, Ar H) ? / a •V ! í 4“ w i \ U 5 1H, ArH) 5 7 , Ó! 7 (d, ÍH, 8,5 Hz H ArH) -¾ ·η.·η q / q / C5 < t, 1H, ArH) , e ít, 7,9 Hz íj xli ^ -ArH), 8,4 C ( fi ” % %-» 3 1H, J 8 ,5 Hz ArH) 3 em <; :ei ou C.C , £R/Z ) S 451 CM -í- H)+ , 310 C ηΒρ_ ) 3
\ - EXEMPLO 6
Acido praoanáico de 4—£4—E2—naftsisniΙοβόάκΐ3 fenil J—5—feni 1- "OKcjaiole A, És'ter metálico do ácido p r o o a n 6- i c o de 4~C4~ C2—naf talenil· istò;·: 11 i ai 11.1 j --5-f sn 111 QXSiúií -acetac Uma mi sture do 5 de ]< JZ-Q-r an idí 23 g ' .·> Λ L· Ό r. *1*0 íTiíTjO I: a am bi ents durai :OQ ( i 1$ 13 g , 3, ,leo aquecido a e et xli o 9íl OU í o e o e s .1 duo eti lo „ Os ... ,. x. cl L ! 3Q lv sn te prodi ET „ Jl JL 5 9 S V - mmoles) d* G 3 4 3 ò ffnTiO 1 a B) s íõ—ca .11 o (18 ml) è agitada Ad i c i on a—se 2—bromome- ! '~Q-5~ò (í temperai /li? =; i -------1 -----1 ·- a mistura é colocada num U.sTs I te 8 a 9 horas C CCF s h 0 K í 3Hu OO" iiíO tisno 1 9sl } 0 so 1 . .. X VI sn te do siT* áq ua 0 é sk traitío cotn la vados 0 SBC os (MgS04 ). A IdO cor Q' o br on ze <2, 17 g ,i ! ·3*”5·5 U.lTsci most ra a part ir ΠΒ ' X C X B?n tiS Ο-Ξ -dic 1 Q romstân o ] para
Hisianoj. (uontBndu uma Qu.sn txdade i se obter uma solução transparente) por concentração da mesma para um volume pequeno e por arrefecimento num banho ds qe 1 q = 0 sólido branca é recolhido e seco durante a noite in vacuc, p„f. 134-135°C. IR iKlr-r, cm 1>; 1740 (C0)„ RMM (CDCIT, 4ΘΘ nHc > 5 S 2s89 (t? 2H5 3 7,5 Hz? CH^C), 3S1Ó (t, ΪΗ? 3 7,5 Hz, CH2C00/? 3,71 (s, 3HS OCH^l, 5,2 (s» 2H, ArCH^O, /,,U0 (d, 2HS 3 B,ó Hs 5
ArH) órl ,,· ΗΓΗ > . / „ 4ó- / „ 5tí (flt,
V
Uma solução do és te r i 1 s49 i 3 5 3 „21 mfnu 1 as) da Et fip2 M Bill tet ra idrofurana seco í 18 mi ) CO! n te ndo 1N-L iOH (9,6 ml) é agi tad a sob azoto duran ‘tia a noi te à .1. opera tara ambiente (CC :F, / tD S .rt-ítr ha xano-acetsto de ©ti lo) „ 0 s 01ΥΒΠ te è evapor -a d o „ o ΓΕ'5 ídu D é dissolvido sm agua e é acid i f 1 r* ã>jo (par δ pH 5) c om H ICI diluída» A mistura é extraída cois acetato de atilo, os sxtractos são sacos CMgSO.,) e evaporadas psr se obter o produto em bruto (1,39 g, p.f. 145-Í50°C>» Para a sua purificação,, o produto é dissolvido em acetato de etilo ousnte (contendo tuna auancidade suficiente de diclorometano para se obter uma solução transparen :om te) 5 ώ concentrada para metade do volume e é precipitado et ei 0 sólido branco funde a 151-152°C Cl„07 o» 58%}„ IR ÍKBr, cm )s 172Θ (00),, .} RMN (DMSO - d,, 4Φ0 MHs) 78 ít„ 2H,, CH.-JJ) q jj f t, 2H, J 7 5~29 (s, 2H =,· ArCH.-jO) ? 7,10 (d H z x. ArH), 7534—7 , 6Θ C íh , 10H, { h-H) t íTí f_ 4H „ Ar li) ,, 1 >! j. "”'Ρ. \ vz i h „ coe jH) . v f
EH (EI,, m/z>s 450 (M t H η π á 1 is# o a r a s u ^ -^Nu,
bXEMPLQ
Aciaa propanoico oe 4-E(1—meti1-í H—benz imidazoI-v-iI)metpK i fenil ]—q— f anil— 2—Qxazole prapanóica dg 4-í 4-E (1 -meti 1-1H- l-feni I — 2—QMazole s,5 g. 1555 mmolEs) do Exemp g, 1,55 mmslss)_ de 13- -coroa mfôtxiico cla ~ ben z i «i i d a z s:? 1 ~ 2 ~ i 1 jjn&táx i 1 f sni 1 3 —5—fsni (00416 g, Θ ? 155 mmo 1 e) e de acetonit rilo (6 m 1) çh i. V 4}Çj .¾ sob azoto è. temperatura ambi ante duran te 15 ffiin utos. Adiciona “30 2-c 1 orometi 1 --1 -meti 1 ben ;·: i mi d a zole (0¾ g, 1,7 mmoIss) e mistura ái culacsda num banho de óleo a ouse ido -a 65 — /t? ‘-'C durante 4 horas CCCF,, diclorometano-acetato de etilo 9si. visualização de XOCJo / . Nesta a.l tura 3 sdlcxona-se um 0* >: cesso de 2-· □ p"**l Li rorne ti 1 — 1 —m atil banzimidazale s úíB 18-coroa "tlQ é mantido dur ar; te mais 10 horas * 0 sol venti ) e evaporados até 0 Γ c r orna tog r a f i a- f 1 ã5n a Q-s ι;·. CCh- 5 gs :oroa—6 s o aquecimen— ivente ê evaporado, o resíduo é dissolvido em água e é ev.traído com acetato de etilo. Os eKtrsctc-s sio lavados, são secos fMg? secura. 0 resíduo (1?ò4 g) é purificado por uma pequena quantidade de metanol, eluída com diclorometano—acetato de etilo 3.3) para se o o ter q 7 1 ^ ) de u.m sói ide amarei o c 1 aro , p... f = 142— 144 °C í dec ) , RMN (CDCl-vj 40© MHzís 8 2,87 <i, 2H, d 7,1 Hz, O-i-.C), 3sió (t.
2H? J /3 S Hz 3 CH.7.C00) 3 3 ·' --· '· “* 3 3H5 CuOCH-.) 3.90 (s, 3H, NCH-,) 3 5.41 í s 3 ou s..i i 3 ArCH.-Ju 5 7507 íd, 2H. d 8 3 S H z 3 ArH). 7 3 25“ 7 5 40 (m /H, ArH) *7 ur Η -1 |i w — / - £> { |Ti - 3H, ArH)3 / _ *7y (d 5 1H
ArH)
gs lin , >'·τ 1 fflíisoles) da Etapa A5 em 1N- Li OH (ét42 ml) ê agi Cada sob n te 1 ho ra (CCF5 di. ciaromet sno™ ICO l€i% = ϋ prec ipitado om áqua e 0 seco in vácuo»
Uma solução do éster <1 g, tetraidrofurano (13 ml) contendo 1N-azoto à temperatura ambiente durão tí —etartol 9sí> = O solvente é evaporado, adiciona—se—lhe água e o pH e a j us =„aoo para £3,0 com àcr. .1. d o aceczco amarelo claro é recolhido, é lavado c Este é redissolvido em acetato de etilo quente (contenda uma quantidade suficiente de metanol para se obter uma solução transparente) f, é concentrado para um volume mais pequena e é recolhido num banho de qelo. Os cristais são recolhidos e secos C0,642 q, 6í L ·"?·*/ p.f. 222-224*0
RMM C DMBO i&Q MHz)s 8 2 ? 76 < i: = 2H „ J / Hz ? CH?C) , 3?®3 (13 2H, J 7 Hz, CH„COO) , 3S86 (s, 3H, NCH^.) , 5,43 (s3 2H5 ArCH-jO) , 7,14-7,66 (®, Í3H5 ArH) = EM (Cl
An é. 1 i se qa. r a. s t 454 (Μ + H)‘, 147 (p,s«> Χ77Η7ΤΝ^0δ
Calculados Γ / i « |~| w j á » w 4. g 1 i £ 5.11 ξ Kj „ 9 5 27 Encontrados C, 713621 H 5 5,171 N, 9=,40 x EXlzliPLO 3
Os compostos ácido 5— e i2—hidroxieicosateiraenóico (5--HETE e 12-HETE) e LTB_ são os produtos iniciais da oxidação do £.¾. aciao arsquidanxco na cascaoa da Ixpoxigenass, rsla.tivamsnts aos quais foi demonstrado que medeiam os variados aspectos das rsacçSss inf lama.tórias e alérgicas. Isto é especial mente verdade relativamente ao o,12-diHETE, que ê também referido como LiB& 1 ver Forri-Hitchinson, J. Rav. Soe.,_Med,, Med. . 74, S31 ÍÍ98Í)1 =
Os compostos que inibem a libertação mediada peio PLA^ do ácido araquidónico evitam, por issos sficazmente? a oxidação do -ácido araquidónico nos vários produtos de Jeucotrieno via cascata da lipoxigenase. Deste modo, a especificidade da acção dos inibida— res de PLA._ pode ser determinada pela actividade dos compostos de ensaio neste ensaio, o qual determina s capacidade dos compostos em inibirem a síntese do LTB„ produzido pelos leucócitos polimor-fanucleares ÍPMN) produzidos pelo glicagénio da ratazana na presença de substrato exógeno.
Este ensaio ê realizada da seguinte maneiras leucócitos de r a t a z a π a s C P 'Oieas {3.50—20Θ g> i 6 % C1Θ sTi 1 i . d = ) ss quais reesosm uma in.iec-As ratazanas sao sacrifica- hura*K apò-=í xn j ecç-ão por asfixia cofii Uu_ s as cê1u1as .zidas sSa colhidas por la vagem ufci1izando- se salina 11SÍQ1ò —' C NaCl ú ií 9%). 0 exudado é centrifuqado a 400 -q riurante 1& ,OS a 0 flu ido sobranadant e á rejeitado e a pelote celular é ressuspensa para uma concentração de 2,0 y. l&f cálulas/ml contendo Ca‘ e nq+' e ίΘ μπ de L—cisteina» A 1 ml de aliquotas d a sus pensão celulars ad i c ionam—se os medicamen tos em ensaio ql l O V0 i. c u. 1 o s e de|30x*s aqueles são incubados a 37*0 durante 1Θ minutos., -Adicionam—se então A231S7 (1 μπ) f Ε'~Ήj~~AA \3,0 μΟΐ/πϊ!) e Afí não referenciado Π μΜ) e as amostras são incubadas durante mais 10 minutos» A reacção é concluída por centrifugação e por peletizaçSo das células» Os sobrenadantes são então analisados por análise cie CLAP sobre uma coluna da 15 cm κ 4,é= mm de ID supelcosil LC-18 iSupeleo)(3H>3 uti1izando-se um sistema de dois solventes a um caudal de 1,4 ml de caudal total, da maneira que se segues
Solvente As Solvente Bs Gradiente s 70s30 de 17,4 mH de HTPQd CH^CN (o sistema é equilibrado § CH-CN com o solvente A)« >emEa Percentagem A Percentaqem B 100 0 15,0 100 0 20 5 Φ 65 35 40,0 65 35 42 ? 0 10 90 50,0 10 90 50,1 100 0 fts variaçSes das percentagens do solvente são efectua-das de forma linear»
InjscçSsss 14Θμ1 de cada sobrenadante são injectados directaffisnte sobre a coluna e os metabólitos do •γ ácido ‘"Ή araquldónico são controlados por meio de um monitor, através da utilização de um detector de radioactividade on-line (Ramona,, IM/US, F-air-fieldj Nu)»
Pad rãess 4 ã 10 - 25© x 10 ‘ dpm de eieosanéidas de interesse , ^ ζι Λ "Ν . V ,s- Va *· ' em 9β μ.Ι de um '“cocktail" de EtOH. pad rão num cg--cromaboqca i xa. com meio de PniM estimulad 1-sucot.risno C'~H3 CLTB„) o s exposto ao medicamento é comparada com a encontrada num meio de células- estimuladas e nSo resultado aa-nos a percenta- expostes a qualquer medicaffsento» U oera de inibição,. resultados são expressos como percentagem de inxbi-dada dose de um determinado compostos ou como um
Os ÇíâD p tó f~ B. LUH3.
.y valor C 5fc’
Os compostos de ensaio do presente invento proporcionaram neste ensaio os sequ.ini.es rssultadoss
J yUm>HO ι
ae iruoicao
Composto do Exemolo_N2 trafen ~5\? í a . 1@μΜ) 1 95 í a ®5 5μη) « 91 (a ® 5μΜ) rç 87 \ B. ΙΘμπ) ****%!^ ( B. Φ?5μΜ) A g (a. ΙΘμπ) frr H{ ín í B. 1 β μ Μ) 6 f ^ ItípFlí 81 (a Θ55μΜ) DH 94 <a ΙΘμπ) £. *?T (a &5μ1Ί > "7 t 'd-J / .. t 1®μη) um valor negativo significa uma potenciação da ciclooxigenase (síntese do PGE-) „
EXEMPLO 9 0 p rocesso do Exemplo fu s x.5SiiiDefi! euipr egue na dete -rmi na- Ktf _ wau d 3. 0 H t.0H £ So da inibição da síntese do produto POE^ da οκ ida— Ç ciQ da cicloo xigenase do acido araquidóni c ο ρ ro po rc 1 an a d a pelos compostos do presente invento»
Neste ensaio? o pr uuíísSq do fc.κsmρ 1 o 8 e eTectuadQ como já descrito anteriormeote» Contudo, a fim de se determinar a. actividade da ciclooKigenase, as- amostras são co-cromatoçjrafadas com a. referência autêntica Ε"Ή j~F'GE._ »
Os resultados são calculados da mesma maneira que no hKemplo 8 e apresentam—se a seguirs :ο ς ι
? ο ^ qua: Composto do Ε>ί emolo NO % de InibicSo Cetoprofen 87 Ca ΙΘμπ) 1 — 13' í a. !ó 5 bpM > -22*' C a ô 3 5μΜ) 7; 8 Ca ίθμΗ) —8‘*' í â 0,, 5μΜ) 4 —31 a 1€>μΜ) Vi, 5 ~^75 i a 1 wp.il) Λ··. -19iAa 1ΘμΜ> -12*(a θ„5μΜ> A A —795 (a. ΙθμΜ) -29*Ca θ,δμΜ) 7 -268*<a 10μΜ> ar negativo significa uma potsncxscso ds cic1o íse do P6E„) =
Os compostos do presente x\ nvento sSo cífila-âi. âdOS acordo com um ensaio A._, da fosfolipa isolada in v itro para se determinar a capacidade dos compostos em inibirem B. 1i bertaç !o d0 ácido araquidónico de um s abstrato π o rstendo ácid D araquidónico por meio da acçSo da enzima da fosfolipass A._s proveniente fontes humanas e ni‘o humanas»
Este ensaio ê efestuada da seguinte maneira, de polipropilsno de .1/5 ml, adicionam-se as seguintes substâncias3
Agente
Volume, ul uonc. r i-nen
Jsâ 25 1
Substrato Ή-ftA E.;c_pli CaCl^ C€ís 1M)“ Tris-HC 1 (0,5M) pH 7 3 5’“' a. Agua Medi camen to/veí cu1oJ PLA„ 5 nmolas PL 5 γγιγΙ 100 mM 50 πχΜ Volume que produziu 12" de hidrólise em 1Θ rain, pre-xncuoado a teiiipera/cura ambiente durante -50 minutos a:itss da adição do substrato. pela adiçlfo de 2 ml de água desionizada e 1 rreparaao d es til ad a a 2 ml de '"'H-araqu qem inferior) , ao cuaI se designada por E»col i (contagi í conta- na. 1 ml de '“‘H-~-5.ra.r4uj Ldonato rior * } pa. Γ s se obter um total .1 es ή:~· fos foiipido)» ds substrato 5 m (contendo 1000 moles de fos ** CaCl0 0?i m Stock., necessário para a activida.de do enzima
ÇZ U-? ffi --· toe i·
T risma-HCI U pH foi ajustado para /f5 (óptimo para o enzima)» 1 Água desionizada e destilada» •_í , ... 11 mn Btock preparados su 1 fóxido de diiTí! uma diluição de ls2 com sulfax ido cUv dimetilo o íS? um tubo de ensaio de 1ΘΘ f~ rSpSTâr - i p.l a ” UtiI izaram-se’dois enzimas PLA.-, humanos·» a) EKtracto de ácido de plateletes humanas semi—purificado i-, O ) = Remover o (em 1Θ mH de tampão de acetato de SÓdlOj pH precipitada de proteína por centri fugação B. durante Vo minutos» b) Fluido sinovial humano purificado»
Incubar os 1&& μΐ da mistura de reacção durante 1Θ minutos a 37°C num banho de água em agitação-.· A reseçao è concluída pala adição de 2 ml de tetraidrofurano, seguida por agitação em vórtex„ Condicionam-se colunas de NH^ κί&& ug/ml — Analytichsm International) com O?5 mi de tetraidrofurano seguidos de ©s5 ml ds tetraidrafurano/áqua <2 mlsô,, 1 ml,, v/v> = A amostra έ introduzida nas colunas e é extraída lentamente das mesmas» 0 ácido araquidónico hidrolisado retido nas colunas é eluído das mesmas com i ml de tstraidrof urano/-ácido acético glacial (2%)» 0 ácido araquidónico é transferida para frascos de cintilação e è quantificado por análise de β—contagem» Prepara-se uma amostra de "contagens totais" por adição com uma pipeta ο •Ç.-l
Ui as ri—araquaaonato so qual se adiciona 1 ml u« t*raso o de eis!tilaçau no» Adiciona-m-se 1Θ ml de aquasol (cocktail todas as amostras, Cálculos
;» G â (\ IQfO i 1SS '% , . Λ JV Λ \ . E »coll directamente para um te tra idro fura- í4c E3H3AA dpm (amostra) contagens totais dpm [3HjAr dpm (hidrólise nao específica c dh tagsn s t.o ta is d pm ala pm medicamento dpm % da varii ;3.a ve i c u 1 o o pni fictividade dos Medicamentos HsdrSoí PT 1—* JL 2 3¾] ; tth; da
Metí icamento PIateiete Humana r L Ado Tm S i η o v. i a 1 Hu man o
Ac. ido Ar aqu idón ico Monoaleto
invente
Quando ensaiaooí p r o po rei or i a r am os neste ensaio? os compc seguintes resultadoss ;os do presente
uubimu ι i i
Composto do 'Sr Exemolo Oli l^*HI 1 HSF” £11 4 •T· Ψ Sz f li .lidu sinovial humano •Τ' ’ί1 os valores nega uÍ'^D5 £ i gnif 15,1 m uma potenciação do HSF* ) EXEMPLO 11 li adi QS Γ ela. ti~ pQ Μ X LjSíl SS S- e /ou o no ensa io in Éíá s ratos ma D «·'· U mi mm mm p 1 as ti. CQ SiTi nu i-p- ou Q8 í « OU do sal .i. n a
Os compostos do presen t-s vivo da piritoníts simosan murina.
Este ensaio é efectuado da seguinte formas rate CD-Í <8 semanas de idade) são colocados em caiKé grupos de seis» Os animais são injeetados com os são administr ados- XlTs03&fl a Vinte min utos asfiKia dos ratos por simosan a 1% em salina a @597 livre de piroq-ènio, ou de salina (controlo não estimulado) Os compt oral mente 1 hora antes da injecção coíi após e. injecção com simosan5 procede--sí meio de inalação com GO..-, e a cavidade peritoneal é lavada com 2 ml de uma Solução salina equilibrada de Hanks íHBSS) sem CaCl«,s MgS0»«7H^0 s MgClo»6H^0» 0 fluido da lavagem peritoneal da cada rato é retirado por meio de uma seringa e ê colocado em tubos de ensaio de plástico de 5 ml3 os quais são colocados por sua ves em g e 1 o f, send o O r spec Cx Vo vu 1 ume reg xs fado» A prepar aw -ao das amostras por ava1iação po r ELISA é a seguintes As amostras sao esntrx fugada s a S@S»g du rante 15 minutoss adiei .ona-se 1 ml do sobrenadante a B ml de metanol gelado e mantêm-se a mistura a /<í?’"‘C dursnts a noite para se preexpitar a proteína.~ as amostras são então centrifugadas a 8ô0»g durante 15 minutos e depois segue-se um processo de secagem num concentrador tíe vácuo de Savant* As amostras sao reconstituídas com i ml de um tampão ELISA gelado e são guardadas a —70*0 até serem ensaiadas» 0 ensaio relativamente aos eicosanóides íLTC« e è-ceto-FBF, ..) é -r 1 Ct efectuado de acordo com os processos ELISA convencionais»
•X ν' s; S fsO. ·' η« lomoastos a testar oralmente são suspensos ©m Tween
Os CDiiipost: testar intraperitonealmente são
o 1 ucaa salina, a D suspensos sm metiIcelulose a ΘH5% em 0 πίνε 1 d'e rost a K élito X. H> .L· .. 1 UU ucl 1 no f i uí do de 1a vagem/ra to é cal cul ado e D 58U ' va.l ' Qf rp·*1 determ inado por sx o de uma an álise d e v a r iSn cia de : um a vi ta U. cm comparaç oSS -í u a L‘oD pa ra cont rol D (oB < 0 5 05) Gs e f j Ltos d o msd icamento sã D express os como um a vsr iaç :¾ ο ε ; .·?*. pero sn tac 3 em r Iativa «*. 4* Ctt t j I iV. Í í Uiz aos V t cl 2 oras de con trolo
Neste ensaio», a activida.de dos medicamentos padrSa ê a sequints:·;
Composto _DE»-... mq / k q p „ o._ LTC 6-ceto-J-’BF., / i ;·".tí ----áp --s- BW755G -í 1 0 22 * Θ Feri i dona 24 5 Θ < 30 5 Θ X n d orne tac ina N3o activo 0 ? 126 Ibuprofen Não activo 7 5 0
Quando testado neste ensaios um dos composto do presen” te invento e o composto anti-infl a ma 16 r io e tc 3dol ac pr Oporcioiiou os seguintes resultadoss >
IV Composto do Dose % de Inibiclo Exemolo N3 = fnq / k q LTC - £$—c,’ íd? 'cc? *™*F**0r* Zr Ό 10 íi.pJ'" tíò -t- ·?* -£¥ administrado intraperitoneain;ente = valores negativos indicam potenciação.
Os resultados mostram que os compostos do presente invento exercem um efeito inibidor potente sobre a via da lipoxi-qensse, mas não sobre a via da ciclooKiaenase»
Claims (2)
- \~‘r~!jCS'ó5G · B pΓ V P lã fórmula de um composto com a •J A (UR.-,) D—h 2 n em que A ê í eno ;< i e t i 1 o fenoxifenilo ou um grupo com a fórmula R2 R1I Z -J em que R'- X è -N- ou -C •γ ·γ R° R'“! Ró K0 R' JL S i í 4. 1 \ -C = N-„ 1 -N = C-, i | -M -S- ou -u-R" é hidrogénio? alquilo inferior ou fenilop é hidrogénio ou alquilo inferiorp ou qÍ R*· tomados em conjunto formam um anel de benzenos R'”’ é hidroqéni n é i - 2:-7v- f^N r4JL J— CHCOOR5em que ;So csd a um, independem temente, hidroaénio du alquilo inferior? R° é halo ou nitro? R è t! p I F)
- 2 —C—R~* ou —UHCOOR' s é alquilo inferior? iTi & %5caractensaoo por cosnpreenaer a) a eterificação de um composto de fórmula HO· — CHCOOR5 H0-CH(CH2)mCOOR5 R4 -4 A em K „ R e m sSo como anteriormente definidos5 4 0 II i F« -rwnnnD-· •5 UuOR ~ & uma ! unção é-=*Ler com um composto de fõrmul unde A e n sSo como anteriormente definidos e X é uns grupo separé. ve1? e, se necess ;.ário3 a hidrólise do produto. de modo a obter—· se um produ to em que R“‘ ê hidrogénio ou alquilo inferior ρ oub) a hidrólise de um uompostu de iàrniula I5 íi -caorr que con uSín e. porção a obter-se um composto em que farmacologicamente aceitável ρ em que H e sicomí mteri é hxdroqénio ou · a Ui1 um ou i v ϊ modo c) a conveslo de um composto de fórmula I r> II, III ou IV num sal farmaceuticamente aceitável. terisado por CÍ ,i‘-bifen - Processo de acordo com a reivindicação i r, carac-se preparar a I--C2-nitro—4' — <2—quinolinilmetÓKi >-1j-4-iijetanona„ 3ã« — Processo de acordo com a reivindicação í5 carac· teriçado por se preparar o ácido 2-fluoro-4'~í2~quinolinilmeió-kí )~E 1,1' ~bifen.il 3-4-aeético. Processo tíe acordo com a reivindicação I, carac ácido acético de .5--[4-C2—quino 1 ini 1 me- terizado por se preparar tó>t i) ben zoi 1.1 ben zeno» Processo de acor propor sr 0 é eido KJ irfu.tr.1 UJL.U.U? reivinaiCãçáQ 1, carac de 3—l4—(2—nafta1eni1me tó κi)ben zoi13 ben zeno„ &si« Processo ae acordo com & reivxndxcaçSo I .= carac terizado por se preparar o ácido proqanóico de 5—fenil—·4—C4—C2 -quinolinilmetÓKi)fenil]-2-DKazols., 7a „ — HrnrpcíCÍn de acorda com a. reivind ica ção 1s carac— ado por se preparar 0 ácido propanóicQ de 4- L 4“ t z-naf ta. x rfcóx ilfen ilj—5-fenil- -2—c ixazole = 'V'·- 1 ν· θ .··· 8§= - terizado por se Processo de acorda com a reivindicação i ? carac--· preparar o éster metílico do ácido propanóico de 4"C4-C2--na f i.a 1 enilinetÓMi j feni 1 3--5--f eni 1--2--05-: aso le, Processo oe acorao com rSXVindXCSÇSQ saras te ri zad o por se preparar o ácido propanóico de 4—L4—L 1 —ineti 1 -benzimidazol ~2-.il)metóKiifenilj-5-fenil~2“OKasDle= Lisboa, 25 de Outubro de 199©RUA VICTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA
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