SK287902B6 - Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof - Google Patents

Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK287902B6
SK287902B6 SK1374-2002A SK13742002A SK287902B6 SK 287902 B6 SK287902 B6 SK 287902B6 SK 13742002 A SK13742002 A SK 13742002A SK 287902 B6 SK287902 B6 SK 287902B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
meth
acrylate
dosage form
release
Prior art date
Application number
SK1374-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13742002A3 (sk
Inventor
Thomas Beckert
Hans-Ulrich Petereit
Jennifer Dressman
Markus Rudolph
Original Assignee
Evonik Rohm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10104880A external-priority patent/DE10104880A1/de
Application filed by Evonik Rohm Gmbh filed Critical Evonik Rohm Gmbh
Publication of SK13742002A3 publication Critical patent/SK13742002A3/sk
Publication of SK287902B6 publication Critical patent/SK287902B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Multiparticulate drug form suitable for uniform release of an active pharmaceutical ingredient in the small intestine and in the large intestine and comprising at least two forms of pellets A and B, which comprise an active pharmaceutical ingredient in the core and have different polymer coatings, which determine the release of the active ingredient at different pH values, whereby pellet form A is provided with an inner polymer coating which enables continuous release of active ingredient, and has an outer enteric coating which rapidly dissolves above about pH 5.5, and which consists of a (meth)acrylate copolymer of 40 to 60 % by weight methacrylic acid and 60 to 40 % by weight methacrylate or 60 to 40 by weight ethyl acrylate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate HPMC, and pellet form B is provided with a polymer coating , which in the USP release test, releases less than20 % of the active ingredient at pH 6.8 in 6 hours and release more than 50 % of the active ingredient at pH 7.2 in 6 hours, wherein the polymer coating of pellet form B is a (meth)acrylate copolymer, which is composed of 60 to 95 % by weight free-radical polymerized C1- to C4- alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 40 % by weight (meth)acrylate monomers with an acidic group in the alkyl radical. Described is also a method for the preparation of said drug form.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc, ktorá obsahuje minimálne dve odlišne obalené peletové formy a umožňuje veľmi rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky v celej črevnej oblasti. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby tejto liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc a taktiež použitia peletových foriem A a B na výrobu tejto liekovej formy.
Doterajší stav techniky
Liekové formy zložené z veľkého počtu častíc, ktoré sa získavajú lisovaním spojiva s peletami obsahujúcimi účinnú látku a obalenými (met)akrylátovými kopolymérmi odolnými proti žalúdočnej šťave, sú známe z práce Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets“, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 -23.
(Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dávno známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad postrekovaním jadier liečiv alebo tiež bez rozpúšťadla v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (pozri EP-A 0 727 205).
EP-A 629 398 opisuje farmaceutické formulácie, ktoré majú jadro s účinnou látkou a organickou kyselinou, pričom jadro je obalené dvoma vrstvami. Vnútorná vrstva je pritom tvorená retardujúcim (metjakrylátovým kopolymérom s kvartérnymi amóniovými skupinami (EUDRAGIT® RS), zatiaľ čo vonkajšia vrstva má obal odolný proti žalúdočnej šťave, napríklad z kopolyméru typu EUDRAGIT® L30D-55 (etylakrylátkyselina metakrylová, 50 : 50). Dosiahnutá charakteristika uvoľňovania sa môže opísať časovo oneskoreným, rýchlym uvoľňovaním účinnej látky pri zvýšenom pH.
EP 0 704 207 A2 opisuje termoplastické plasty na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Ide pritom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo kyseliny metakrylovej.
EP 0 704 208 A2 opisuje spojivové a obaľovacie prostriedky na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Pritom ide o kopolyméry zložené z 10 až 25 % hmotn. kyseliny metakrylovej, 40 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 20 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu. V opise sa okrem jednovrstvových obalov uvádzajú aj viacvrstvové obalové systémy. Tieto sa môžu skladať z jadra, ktoré obsahuje napríklad zásaditú alebo na vodu citlivú účinnú látku, môžu mať izolačnú vrstvu z iného obaľovacieho materiálu, ako sú napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo katiónový polymetakrylát, napríklad typu EUDRAGIT®, a medzi iným aj EUDRAGIT® RS a RL, a potom sa dodatočne obaľujú uvedeným obalom rozpustným v črevnej šťave.
Liekové formy zložené z veľkého počtu častíc vo forme kapsúl alebo lisovaných tabliet sú dostatočne známe. Taktiež je známe zavádzanie peliet s rozličnými polymérovými obalmi do liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc, aby sa tak získali kombinované profily uvoľňovania.
Sú potrebné liekové formy, ktoré uvoľňujú účinné látky v črevnom trakte a pritom spĺňajú špeciálne profily uvoľňovania účinnej látky.
Mala by sa poskytnúť lieková forma, ktorá neuvoľňuje v žalúdku takmer žiadnu účinnú látku a umožňuje čo najrovnomernejšie a najdlhodobejšie uvoľňovanie účinnej látky v tenkom čreve aj v oblasti hrubého čreva. Táto lieková forma má byť vhodná napríklad na liečbu zápalových ochorení čriev, ako je ulcerózna kolitída a najmä Crohnova choroba.
Podstata vynálezu
Multičasticová lieková forma vhodná na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom čreve a v hrubom čreve a obsahujúca aspoň dve formy peliet A a B, ktoré obsahujú farmaceutickú účinnú látku v jadre a majú odlišné polymérne povlaky, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rôznych hodnotách pH, ktorej podstata spočíva v tom, že peletová forma A je vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a má vonkajší enterický povlak, ktorý sa rýchlo rozpúšťa pri hodnote pH vyššej ako asi 5,5, a ktorý je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom zo 40 až 60 % hmotnosti kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotnosti metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotnosti etylakrylátu alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP, a peletová forma B je vybavená polymérnym povlakom, ktorý pri uvoľňovacom teste podľa USP uvoľňuje menej ako 20 % účinnej látky pri pH 6,8 počas 6 hodín a uvoľňuje viac ako 50 % účinnej látky pri pH 7,2 počas 6 hodín, pričom polymérnym povlakom peletovej formy B je (met)akrylátový kopolymér, ktorý je vytvorený 60 až 95 % hmotnosti radikálovo polymerovaných U-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a 5 až 40 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kyselinovou skupinou v alkylovom zostatku.
Výhodne je vnútorný polymérny povlak peletovej formy A vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom radikálovo polymerovaných Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, (met)akrylátovým kopolymérom z 20 až 40 % hmotnosti etylakrylátu a 60 až 80 % hmotnosti metylmetakrylátu, etylcelulózou alebo polyvinylacetátom.
Výhodne sa vnútorný polymérny povlak peletovej formy A použije (met)akrylátový kopolymér z 85 až menej ako 93 % hmotnosti Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a viac ako 7 až 15 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Výhodne sa pre polymérny povlak peletovej formy B použije (met)akrylátový kopolymér vytvorený 10 až 30 % hmotnosti metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotnosti metylakrylátu a 5 až 15 % hmotnosti kyseliny metakrylovej.
Výhodne je peletová forma B dodatočne vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.
Výhodne je prítomnou farmaceutickou účinnou látkou aminosalicylát, sulfonamid, formón, peptid, interferón alebo glukokortikoid.
Výhodné je farmaceutickou účinnou látkou kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednison alebo budesonid.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby definovanej multičasticovej liekovej formy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa odlišné peletové formy A a B, vyrobené povlečením jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérnymi povlakmi, zmiešajú dohromady a prevedú na multičasticovú liekovú formu zavedením do kapsuly alebo zlisovaním do tabletovej jednotky za prítomnosti pomocných látok.
Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedených peletových foriem A a B pri uvedenom spôsobe výroby multičasticovej liekovej formy s rovnomerným uvoľňovaním účinnej látky pri hodnote pH v oblasti 6,8 a 7,2 zodpovedajúcej podmienkam v tenkom a hrubom čreve.
V rámci použitia je multičasticová lieková forma výhodne vhodná na liečenie Crohnovej nemoci alebo ulceratívnej kolitídy.
Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc môže existovať vo forme kapsuly naplnenej peletami, napríklad vo forme želatínovej kapsuly, alebo môže ísť aj o tabletu, v ktorej sú pelety zlisované spolu so zvyčajnými pomocnými látkami na tabletovú jednotku.
Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc je vhodná na veľmi rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom a hrubom čreve a obsahuje minimálne dve formy peliet A a B, ktoré v jadre obsahujú farmaceutickú účinnú látku, ale majú odlišné polymérové obaly, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri odlišných hodnotách pH.
V teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) sa in vitro pri pH 6,8 a pri pH 7,2 získajú kombinované profily, ktoré sa nachádzajú medzi jednotlivými krivkami uvoľňovania obidvoch peletových foriem. V tenkom čreve in vivo dominuje profil uvoľňovania peletovej formy a v oblasti hrubého čreva nastupuje uvoľňovanie účinnej látky z peletovej formy B.
Jadrá peliet pozostávajú úplne alebo čiastočne z farmaceutickej účinnej látky. Tieto jadrá sú spravidla guľovité alebo oválne a majú priemer v rozpätí približne 0,3 až 2 mm. Polymérové obaly sú v rozpätí od približne 2 do 16 mg polyméru na cm2 povrchu jadra.
Peletová forma A
Peletová forma A má vnútorný polymérový obal a vonkajší polymérový obal.
Vnútorný obal
Vnútorný polymérový obal umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky veľmi nezávislé od pH. Cieľom je profil uvoľňovania účinnej látky, pri ktorom sa v teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) pri pH 6,8 po 2 hodinách uvoľní približne 40 až 70 %, prednostne 40 až 60 %, a po 4 hodinách 60 až 100 %, prednostne 80 až 100 %, účinnej látky. Toto sa odvodzuje od priemernej doby zotrvania v tenkom čreve, ktorá je približne 4 hodiny.
Vnútorný polymérový obal peletovej formy A sa môže skladať z (met)akrylátového kopolyméru z radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Vhodné (met)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Ide o nezávisle od pH vo vode rozpustné alebo napučiavajúce polyméry, ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako jeden z možných spôsobov výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátora tvoriaceho radikály, rozpusteného v zmesi monomérov. Polymér sa môže taktiež vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Polymér sa týmto spôsobom môže vyrobiť vo forme jemného prášku, ktorý sa môže pri blokovej polymerizácii získať mletím a pri roztokovej a zrážacej polymerizácii napríklad sušením rozprašovaním.
(Metjakrylátový kopolymér sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C,- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Prednostnými Cr až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butylakrylát, bytylmetakrylát a metylmetakrylát.
Ako (metjakrylátový monomér s kvartérnymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetyl- metakrylát-chlorid.
Ďalší vhodný (metjakrylátový kopolymér môže byť zložený napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. Ci- až C4-alkyl- esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z viac ako 7 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartémou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku. Také (met)akrylátové monoméry sú bežné v obchode a už dlho sa používajú na retardujúce obaly (typ EUDRAGIT® RL).
Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje napríklad 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT© RL) .
Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť napríklad pomocou hrúbky obalovej vrstvy polymérových obalov opísaného „typu EUDRAGIT® RL“. Táto sa dosahuje napríklad pri 5 až 15 % obale z EUDRAGIT® RL na jadrách obsahujúcich účinnú látku s priemerom 0,8 až 1,2 mm. Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť aj pri iných hrúbkach vrstiev pomocou primiešania kopolyméru zloženého z 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamónium- etylmetakrylát-chloridu („typ EUDRAGIT® RS). Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamónium- etylmetakrylátchloridu (EUDRAGIT® RS). Typy EUDRAGIT® RL a RS sa môžu zmiešať napríklad v pomeroch 10 : 1 až 1:10. Prednostné sú vyššie podiely typu EUDRAGIT® RL, napríklad 60 až 90 % hmotn. v zmesi.
Vnútorný polymérový obal sa môže skladať aj z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu, etylcelulózy alebo polyvinylacetátu.
Vonkajší obal
Vonkajším polymérovým obalom je obal odolný proti žalúdočnej šťave, ktorý sa rýchlo rozpúšťa až pri pH vyššom ako 5,5. Tento obal má tak zabraňovať uvoľňovaniu účinnej látky v žalúdku, to znamená, toto má byť podľa USP 23 nanajvýš 10, prednostne 5 %. Pri prechode do tenkého čreva sa má vonkajší polymérový obal rýchlo rozpúšťať, takže charakteristika uvoľňovania sa určuje od tohto okamihu vnútorným polymérovým obalom. Ak je vonkajší polymérový obal príliš tenký, už v žalúdku sa uvoľní príliš veľa účinnej látky. Ak je vonkajší polymérový obal príliš hrubý, zabraňuje bezprostrednému uvoľňovaniu účinnej látky v tenkom čreve. Vhodné hrúbky vrstiev sú napríklad v rozpätí od 15 do 150 pm, prednostne napríklad od 20 do 60 pm Vzhľadom na hmotnosť jadra s vnútorným polymérovým obalom, ktoré má priemer 0,8 až 1,25 mm, je spravidla vhodným nános polyméru (vzhľadom na sušinu) v rozpätí od 8 do 40 % hmotn., prednostne od 10 do 25 % hmotn.
Polymérový obal peletovej formy A odolný proti žalúdočnej šťave môže byť z (met)akrylátového kopolyméru obsahujúceho kyslé skupiny, ktorý obsahuje napríklad zvyšky kyseliny akrylovej, prednostne však zvyšky kyseliny metakrylovej.
(Metjakrylátový kopolymér pozostáva zo 40 až 100, prednostne zo 45 až 99, najmä z 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cj- až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a môže obsahovať 0 až 60, prednostne 1 až 55, najmä 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.
Cr až C4-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú najmä metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.
Vhodné sú napríklad aj neutrálne (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® NE), ak sa používajú v zmesi s (met)akrylátovými kopolymérmi obsahujúcimi kyslé skupiny.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry zo 40 až 60 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotn. etylakrylátu (typ EUDRAGIT® L alebo EUDRAGIT® L 100-55).
Vhodné sú v zásade aj aniónové (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® S).
Vhodné sú taktiež (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).
Polymérový obal peletovej formy A, odolný proti žalúdočnej šťave, môže pozostávať aj zo šelaku, HPMCP (ftalát hydroxypropylmetylcelulózy), CAP (acetát-ftalát celulózy), HPMC-AS (acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy) alebo polyvinylacetát-ftalátu.
V každom prípade však treba dbať na to, aby obal bol napríklad vzhľadom na hrúbku vrstvy a prípadne zmes s ďalšími polymérmi nastavený tak, aby sa po prechode do tenkého čreva plynulo rozpúšťal.
Peletová forma B
Peletová forma B uvoľňuje pri pH 6,8 v teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) po 2 hodinách nie viac ako 10 %, prednostne nie viac ako 5 % a 4 hodinách nie viac ako 20, prednostne nie viac ako 10 % účinnej látky. Pri pH 7,2 sa po 3 hodinách uvoľní približne 40 až 60 % a po 60 hodinách približne 80 až 100 účinnej látky.
Polymérovým obalom na peletovú formu B môže byť (met)akrylátový kopolymér, ktorý sa skladá zo 60 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Cr až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 5 až 40 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kyslou skupinou v alkylovou zvyšku.
Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGÍT® FS).
Vhodné sú aj (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGÍT® S).
Peletová forma B má prednostne len jeden polymérový obal, môže však mať, ak sa má profil uvoľňovania v hrubom čreve modifikovať, tak ako peletová forma A prídavné aj vnútorný polymérový obal, ktorý rozsiahle podmieňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky nezávislé od pH. To môže mať zmysel, keď sa vyžaduje, aby sa uvoľňovanie účinnej látky v hrubom čreve predĺžilo na 6 až 12 alebo až na 24 hodín.
Účinné látky
Formulácia podľa vynálezu je vhodná na podávanie mnohých farmaceutických účinných látok, ktoré sa majú uvoľňovať v tenkom a v hrubom čreve, a najmä takých účinných látok, ktoré sa môžu výhodne podávať v retardovanej forme, ako sú antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, proteíny, peptidy, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunoterapeutiká a cytokíny, laxanciá, látky znižujúce hladinu lipidov, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky na liečenie štítnej žľazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytofarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.
Príkladmi vhodných účinných látok sú akarbóza, antigény, β-receptorové blokátory, nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, kyselina acetylsalicylová, virostatiká, aklarubicín, acyklovir, cisplatín, aktinomycín, a- a β-sympatomimetiká, (dmeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandíny, amantadín, ambroxol, amlodipín, metotrexát, kyselina S-aminosalicylová, amitriptylín, amoxicilín, anastrozol, atenolol, azatioprín, balsalazid, beklometazón, betahistín, bezafibrát, bikalutamid, diazepam a deriváty diazepamu, budesonid, bufexamak, buprenorfín, metadón, vápenaté soli, draselné soli, horečnaté soli, kandesartan, karbamazepín, kaptopril, cefalosporíny, cetirizín, kyselina chenodeoxycholová, kyselina urzodeoxycholová, teoíylín a deriváty teofylínu, trypsíny, cimetidin, klarítromycín, kyselina klavulánová, klindamycín, klobutinol, klonidín, kotrimoxazol, kodeín, kofeín, vitamín D a deriváty vitamínu D, kolestyramín, kyselina kromoglycínová, kumarín a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cyklofosfamid, cyklosporín, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazín, diltiazem, námeľové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulfoxid, dimetikon, dipyridarnoi, domperidón a domperidanové deriváty, dopamín, doxazosín, doxorubicín, doxylamín, dapiprazol, benzodiazepíny, diklofenak, glykozidové antibiotiká, desipramín, ekonazol, ACE-inhibítory, enalapril, efedrín, epinefrín, epoetin a epoetínové deriváty, morfínany, antagonísty kalcia, irinotekan, modafinil, orlistat, peptidové antibiotiká, fenytoín, riluzol, risedronát, sildenafil, topiramát, makrolidové antibiotiká, estrogén a estrogénové deriváty, gestagén a gestagénové deriváty, testosterón a testosterónové deriváty, androgén a androgénové deriváty, etenzamid, etofenamát, etofibrát, fenofibrát, etofylín, etoposid, famciklovir, famotidín, felodipín, fenofibrát, fentanyl, fentikonazol, gyrázové inhibítory, flukonazol, fludarabín, flunarizín, fluorouracil, fluoxetín, flurbiprofén, ibuprofén, flutamid, fluvastatín, folitropín, formoterol, fosfomicín, furosemid, kyselina fusidová, galopamil, ganciklovir, gemfibrozil, gentamicín, ginkgo, ľubovník bodkovaný, glíbenklamid, močovinové deriváty ako orálne antidiabetiká, glukagón, glukozamín a glukozamínové deriváty, glutatión, glycerol a glycerolové deriváty, hormóny hypotalamu, goserelín, inhibítory gyrázy, guanetidín, halofantrín, haloperidoi, heparín a heparínové deriváty, kyselina hyalurónová, hydralazín, hydrochlórotiazid a hydrochlórotiazidové deriváty, salicyláty, hydroxyzín, idarubicín, ifosfamid, imipramín, indometacín, indoramín, inzulín, interferóny, jód a jódové deriváty, izokonazol, izoprenalín, glucitol a glucitolové deriváty, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofén, ketotifén, lacidipín, lansoprazol, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žľazy, kyselina lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, lisinopril, lisurid, lofepramín, lomustín, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina mefenámová, mefloquín, meloxikam, mepindolol, meprobamát, meropenem, mesalazín, mesuximid, metamizol, metformin, metotrexát, metylfenidát, metylprednizolón, metixén, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianserin, mikonazol, minocyklín, minoxidil, misoprostol, mitomycin, mizolastín, moexipril, morfín a morfínové deriváty, pupalka dvojročná, nalbufin, naloxón, tilidín, naproxén, narkotín, natamycín, neostigmín, nicergolín, nicetamid, nifedipín, kyselina niflumová, nimodipín, nimorazoi, nimustín, nisoldipín, adrenalín a adrenalínové deriváty, norfloxacín, novaminsulfón, noskapín, nystatín, ofloxacin, oíanzapín, olsalazín, omeprazol, omokonazol, ondansetron, oxaceprol, oxacilín, oxikonazol, oxymetazolin, pantoprazol, paracetamol, paroxetín, penciklovir, orálne penicilíny, pentazocín, pentifylín, pentoxifylín, perfenazín, petidín, rastlinné extrakty, fenazón, feniramín, deriváty kyseliny barbiturovej, fenylbutazón, fenytoín, pimozid, pindolol, piperazín, piracetam, pirenzepín, piribedil, piroxikam, pramipexol, pravastatín, prazosín, prokaín, promazín, propiverín, propranolol, propyfenazón, prostaglandíny, protiónamid, proxyfylín, quetiapín, quinapril, quinaprilát, ramipril, ranitidín, reproterol, rezerpín, ribavarín, rifampicín, risperidón, ritonavir, ropinirol, roxatidín, roxitromycín, ruskogenín, rutozid a rutozidové deriváty, sabadilla, salbutamol, salmeterol, skopolamín, Selegilin, sertakonazol, sertindol, sertralión, silikáty, sildenafil, simvastatín, sitosterín, Sotalol, kyselina spaglumová, Sparfloxacín, spektinomycín, spiramycín, Spirapril, spironolaktón, stavudín, streptomycín, sukralfát, sufentanil, sulbaktám, sulfónamidy, sulfasalazín, Sulpirid, sultamicilín, sultiam, sumatriptan, suxametóniumchlorid, takrín, takrolimus, taliolol, tamoxifén, taurolidín, tazarotén, temazepam, teniposid, tenoxikam, terazosin, terbinafín, terbutalín, terfenadín, terlipresín, tertatolol, tetracyklíny, tetryzolín, teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, fenotiazíny, tiotepa, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny propiónovej, tiklopidín, timolol, tinidazol, tiokonazol, tioguanín, tioxolón, tiropramid, tizanidín, tolazolín, tolbutamid, tolkapón, tolnaftát, tolperison, topotekan, torasemid, antiestrogény, tramadol, tramazolín, trandolapril, tranylcypromín, trapidil, trazodón, triamcinolón a triamcinolónové deriváty, triamteren, trifluperidol, trifluridín, trimetoprim, trimipramín, tripelennamín, triprolidín, trifosfamid, tromantadín, trometamol, tropalpín, troxerutín, tulobuterol, tyramín, tyrotricín, urapidil, kyselina urzodeoxycholová, kyselina chenodeoxycholová, valaciklovir, kyselina valproová, vankomycín, vekuróniumchlorid, viagra, venlafaxín, verapamil, vidarabín, vigabatrín, viloxazín, vinblastín, vinkamín, vinkristín, visdesín, vinorelbín, vinpocetín, viquidil, warfarin, xantinolnikotinát, xipamid, zafírlukast, zalcitabín, zidovudín, zolmitriptan, zolpidem, zoplikón, zotepín a podobne.
Účinné látky sa môžu podľa potreby používať aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry a racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. Podľa potreby môžu prípravky podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac farmaceutických účinných látok.
Ako účinné látky, ktoré sú vhodné na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, možno uviesť najmä tie, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Farmaceutickou účinnou látkou môže byť aminosalicylát, sulfónamid alebo glukokortikoid, najmä kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budenosid.
Nasledujúca tabuľka udáva prehľad vhodných účinných látok na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby.
Účinné látky na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby: mesalazín, sulfalazín, betametazón-21 -díhydrogénfosfát, hydrokortizón-21 -acetát, kyselina kromoglycínová, dexametazón, olsalazín-Na, budesonid, bismunitrát, gummi karaya, metylprednizolón-21-hydrogénsukcinát, prednizón, myrha, uhlie z kávy, extrakt z kvetov rumančeka, % suspenzia ľudskej placenty.
Ďalšie vhodné účinné látky: balsalazid, orálne podávané peptidy (napríklad RDP 58), interleukín 6, interleukín 12, ilodekakín (interleukín 10), nikotíntartarát,
5-ASA konjugáty (CPR 2015), monoklonálne protilátky proti interleukínu 12, diétyldihydroxyhomospermín (DEHOHO), dietylhomospermín (DEHOP), antagonista (CR 1795) cholecystokinínu (CCK), fragment 15 aminokyselín 40kd peptidu zo žalúdočnej šťavy (BPC 15), analóg glukokortikoidov (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE),
N-deacetylovaný lyzoglykosfingolipid (W1LD 20), azelastín, tranilast, sudismase, fosforotioát antisensoligonukleotid (ISIS 2302), tazofelón, ropivakaín, inhibítor 5-lipoxygenázy (A 69412), sukralfát.
Aplikačné formy
Opísaná (orálna) lieková forma môže byť vo forme tablety zo zlisovaných peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené do kapsuly, napríklad zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.
Farmaceutický obvyklé pomocné látky
Pri výrobe liekovej formy sa môžu použiť farmaceutický obvyklé pomocné látky obvyklým spôsobom. Tieto pomocné látky sa môžu nachádzať v jadre alebo v obaľovacom prostriedku.
Antiadhézne prostriedky
Antiadhézne prostriedky majú tieto vlastnosti: majú veľký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú dobre sypké a jemne rozomleté. Na základe týchto vlastností znižujú lepivosť polymérov, ktoré ako funkčné skupiny obsahujú polárne komonoméry.
Príkladmi antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosile), síran bárnatý a celulóza.
Odformovacie prostriedky
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú: estery alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, ester glycerolu a kyseliny behénovej, cetylalkohol, kyselina palmitová, kamaubský vosk, včelí vosk atď. Zvyčajné podiely sú v rozpätí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 3 % hmotn. vzhľadom na kopolymér.
Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky
Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky na spracovanie a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú dlhodobú stabilitu pri skladovaní. Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky môžu byť v množstvách od 0,001 % hmotn. do 100 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 10 % hmotn. vzhľadom na polymérový obal.
Zmäkčovadlá
Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť od 100 do 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad jednu alebo viac hydroxyskupín, esterových skupín alebo aminoskupín. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty, ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 4000 až 20 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. Použité množstvá sú v rozpätí 1 až 35, prednostne 2 až 10 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.
Pelety obsahujúce účinnú látku
Pelety obsahujúce účinnú látku sa môžu vyrábať tak, že sa účinná látka nanáša prostredníctvom spôsobu vrstvenia. Pritom sa účinná látka spoločne s ďalšími pomocnými látkami (odformovacie prostriedky, prípadne zmäkčovadlá) homogenizuje a rozpustí v spojive (napríklad EUDRAGIT L 30 D-55) alebo suspenduje. Prostredníctvom fluidizačnej metódy sa kvapalina môže naniesť na pelety s placebom alebo iné vhodné nosné materiály, pričom rozpúšťadlo alebo suspendačné činidlo sa odparí (literatúra: International Journal of Pharmaceutics 143. str. 13 - 23). Po tomto procese výroby môže nasledovať stupeň sušenia. Účinná látka sa môže nanášať vo viacerých vrstvách.
Alternatívne sa môžu pelety obsahujúce účinnú látku vyrábať spôsobom extruzívnej sféronizácie. To sa môže uskutočňovať napríklad takto: laktóza (20 %) a účinná látka (80 %; mesalazín = 5-ASA) sa zmiešajú vo vysokorýchlostnej miešačke (High Speed Mixér, DIOSNA Typ P10, Osnabriick, Nemecko) a v malých množstvách sa pridáva vodný roztok obsahujúci pomocnú látku Kollidon 25, kým sa nezíska homogénna hmota. Vlhká prášková zmes sa preoseje. Potom sa z nej tvarujú pelety pomocou sféronizačného zariadenia typu 15 (Caleva, Ascot, Veľká Británia).
Obaľovanie polymérom FS sa uskutočňovalo v obaľovacom stroji od firmy Glatt (Glatt-Coater, typ WSG5 alebo GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lôrrach, Nemecko). Na pelety sa naniesla 20 % vrstva (vzhľadom na sušinu) prostredníctvom metódy horného postrekovania zvyčajným spôsobom.
Niektoré účinné látky, napríklad kyselina acetyl- salicylová, sú na trhu bežné vo forme kryštálov účinnej látky a môžu sa v tejto forme použiť namiesto peliet obsahujúcich účinnú látku.
Filmové obaly sa na pelety obsahujúce účinnú látku zvyčajne nanášajú vo fluidizátoroch. Príklady receptúr sa uvádzajú v tejto prihláške. Filmotvorné látky sa zvyčajne vhodným spôsobom zmiešajú so zmäkčovadlom a odformovacím prostriedkom. Pritom môžu byť filmotvorné látky vo forme roztoku alebo suspenzie. Pomocné látky na tvorbu filmu sa môžu tiež rozpustiť alebo suspendovať. Môžu sa použiť organické alebo vodné rozpúšťadlá alebo dispergačné činidlá. Na stabilizáciu disperzie sa môžu prídavné použiť stabilizátory (napríklad Tvveen 80 alebo iné vhodné emulgátory, prípadne stabilizátory).
Príkladmi odformovacích prostriedkov sú glycerolmonostearát a iné vhodné deriváty mastných kyselín, deriváty kyseliny kremičitej alebo mastenec. Príkladmi zmäkčovadiel sú propylénglykol, ftaláty, polyetylénglykoly, sebakáty alebo citráty ako aj iné látky uvádzané v literatúre.
Všeobecné podmienky testu uvoľňovania (napríklad USP 23): pH 1,2; simulovaná žalúdočná šťava bez pepsínu (SGF-sp), pH 6,8 a pH 7,2; fosfátový tlmivý roztok podľa DAB 10, zariadenie ERWEKA, typ DT 80 „(Paddle); 900 ml skúšobného média pri 37 °C, 100 ot./min. Pokusy sa uskutočňovali trikrát.
Výroba liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc
Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc sa uskutočňuje zmiešaním odlišných peletových foriem A a B podľa obsiahnutého množstva účinnej látky, napríklad v pomere 1 : 1 alebo v inom pomere, naplnením do kapsuly alebo zlisovaním na tabletovú jednotku v prítomnosti pomocnej látky na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc.
Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc zlisovaním farmaceutický obvyklého spojiva s časticami obsahujúcimi účinnú látku sa obšírne opisuje napríklad v práci Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 23, a vo WO 96/01624.
Zmesi na výrobu tabliet z obalených častíc sa pripravujú zmiešaním peliet s vhodnými spojivami na tabletovanie, podľa potreby s prídavkom látok podporujúcich rozpad a podľa potreby s prídavkom mazacích prostriedkov. Miešanie sa môže uskutočňovať vo vhodných zariadeniach. Nevhodné sú miešačky, ktoré vedú k poškodzovaniu obalených častíc, napríklad radlicové miešačky. Na dosiahnutie vhodných krátkych časov rozpadu môže byť potrebné špeciálne poradie prídavkov pomocných látok k obaleným časticiam. Predbežným zmiešaním obalených častíc s mazacím alebo odformovacím prostriedkom stearátom horečnatým sa môže jej povrch hydrofobizovať, a tým sa môže zabraňovať zlepovaniu.
Zmesi vhodné na tabletovanie zvyčajne obsahujú 3 až 15 % hmotn. rozvoľňovadla, ako je napríklad Kollidon CL, a napríklad 0,1 až 1 % hmotn. mazacieho a odformovacieho prostriedku, ako je napríklad stearát horečnatý. Podiel spojiva sa stanovuje podľa požadovaného podielu obalených častíc.
Typickými spojivami sú napríklad Cellactose®, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý, Ludipress®, laktóza alebo iné vhodné cukry, síran vápenatý alebo deriváty škrobu. Prednostné sú látky s malou sypnou hustotou.
Typickými rozvoľňovadlami sú priečne sieťované škrobové a celulózové deriváty a taktiež priečne sieťovaný polyvinylpyrolidón. Vhodné sú aj celulózové deriváty. Voľbou vhodného spojiva sa môže použitie rozvoľňovadla vynechať.
Typickými mazacími a odformovacími prostriedkami sú stearát horečnatý a ďalšie vhodné soli mastných kyselín alebo látky uvádzané na tento účel v literatúre (napríklad kyselina laurová, stearát vápenatý, maste8 nec atď.) Pri použití vhodných zariadení (napríklad tabletovacieho lisu s vonkajším mazaním) alebo vhodných formulácií sa môže použitie mazacieho alebo odformovacieho prostriedku v zmesi vynechať.
K zmesi sa môže prípadne pridať pomocný prostriedok na zlepšenie tekutosti (napríklad vysokodisperzné deriváty kyseliny kremičitej, mastenec atď.).
Tabletovanie sa môže uskutočňovať vo zvyčajných tabletovacích lisoch, excentrických alebo rotačných tabletovacích lisoch, pri lisovacej sile v rozpätí 5 až 40 kN, prednostne v rozpätí 10 až 20 kN. Tabletovacie lisy môžu byť vybavené systémami na externé mazanie. Pripadne sa používajú špeciálne systémy na plnenie matrice, ktoré zabraňujú plneniu matrice prostredníctvom miešacích lopatiek.
Pod množstvom nánosu sa rozumie podiel nastriekanej látky funkčného filmotvorného polyméru v % hmotn. Toto množstvo je v rozpätí nad 15 až 38 % hmotn., obzvlášť prednostne 18 až 36 % hmotn. a najmä 20 až 30 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť častíc.
Pod podielom častíc sa rozumie hmotnostný podiel obalených častíc na celkovej hmotnosti liekovej formy, lisovanej tablety, v % hmotn. Podiel častíc v liekovej forme je 35 až 90 % hmotn., obzvlášť prednostne 40 až 70 % hmotn. Podiely častíc 70 až 90 % hmotn. sa dajú dosiahnuť najmä vtedy, keď sa používajú takzvané mäkké jadrá namiesto cukrových peliet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Peletová forma A, vnútorný polymérový obal
Jadrá bežné v obchode obsahujúce účinnú látku kyselinu 5-aminosalicylovú s priemerom v rozpätí 0,8 až 1,25 mm sa obalia 12 %-ným obalom z kopolyméru zloženého zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RL).
Na tento účel sa k 200 g 30 % disperzie kopolyméru (EUDRAGIT® RL 30D) pridá 30 g mastenca, 12 g trietylcitrátu a 268 g vody (obsah sušiny 20,4 5). Obalenie jadier sa uskutočňuje vo fluidizátore (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Švajčiarsko) s usporiadaním dýz na spodné rozprašovanie, s priemerom 0,8 mm a postrekovacím tlakom 140 až 150 kPa. 500 g peliet, vstupná teplota vzduchu 32 až 36 °C, výstupná teplota vzduchu 25 až 30 °C, rýchlosť postrekovania 2,4 g/min.
Príklad 2
Peletová forma A, vonkajší polymérový obal
Obalené jadrá z príkladu 1 sa obalia vonkajším polymérovým obalom z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 50 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 50 % hmotn. etylakrylátu (EUDRAGIT® L100-55, prípadne disperzia EUDRAGIT® L 30 D-55).
Na to sa k 166 g 30 % disperzie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® L30D-55) pridá 25 g mastenca, 5 g trietylcitrátu a 204 g vody (obsah sušiny 20,4 %). Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20 % nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).
Príklad 3
Peletová forma B
Pelety obsahujúce účinnú látku sa obaľujú ako v príklade 1, ale s (met)akrylátovým kopolymérom skladajúcim sa z 25 % hmotn. metylmetakrylátu, 65 % hmotn. metylakrylátu a 10 % hmotn. kyseliny metakrylovej (EUDRAGIT® FS).
Na to sa k 166 g 30 % disperzie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® FS 30 D) pridajú 4 g glycerolmonostearátu, 2 g polysorbátu 80, 2,5 g trietylcitrátu a 185 g vody (obsah sušiny v postrekovacej disperzii 20 %). Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20 % nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).
Príklad 4
Receptúra na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc, skladajúcu sa z peletovej formy A a B podľa príkladov 2 a 3.
Receptúra na výrobu tabliet
Peletová forma A 250,0 g
Peletová forma B 250,0 g
Cellactose 417,5 g
Kollidon CL 80,0 g
Stearát horečnatý 2,5 g
Zmes sa môže priamo lisovať na tablety vo vhodnom tabletovacom lise použitím napríklad lisovacej sily

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Multičasticová lieková forma vhodná na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom čreve a v hrubom čreve a obsahujúca aspoň dve formy peliet A a B, ktoré obsahujú farmaceutickú účinnú látku v jadre a majú odlišné polyméme povlaky, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rôznych hodnotách pH, vyznačujúca sa tým, že peletová forma A je vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a má vonkajší enterický povlak, ktorý sa rýchlo rozpúšťa pri hodnote pH vyššej ako asi 5,5, a ktorý je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom zo 40 až 60 % hmotnosti kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotnosti metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotnosti etylakrylátu alebo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP, a peletová forma B je vybavená polymérnym povlakom, ktorý pri uvoľňovacom teste podľa USP uvoľňuje menej ako 20 % účinnej látky pri pH 6,8 počas 6 hodín a uvoľňuje viac ako 50 % účinnej látky pri pH 7,2 počas 6 hodín, pričom polymérnym povlakom peletovej formy B je (met)akrylátový kopolymér, ktorý je vytvorený 60 až 95 % hmotnosti radikálovo polymerovaných Craž C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a 5 až 40 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kyselinovou skupinou v alkylovom zostatku.
  2. 2. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vnútorný polymémy povlak peletovej formy A je vytvorený (met)akrylátovým kopolymérom radikálovo polymerovaných C[-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, (metjakrylátovým kopolymérom z 20 až 40 % hmotnosti etylakrylátu a 60 až 80 % hmotnosti metylmetakrylátu, etylcelulózou alebo polyvinylacetátom.
  3. 3. Multičasticová lieková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že na vnútorný polymémy povlak peletovej formy A sa použije (met)akrylátový kopolymér z 85 až menej ako 93 % hmotnosti C,-až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej a viac ako 7 až 15 % hmotnosti (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
  4. 4. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že na polymémy povlak peletovej formy B sa použije (met)akrylátový kopolymér vytvorený 10 až 30 % hmotnosti metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotnosti metylakrylátu a 5 až 15 % hmotnosti kyseliny metakrylovej.
  5. 5. Multičasticová lieková forma podľa nároku 1 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že peletová forma B je dodatočne vybavená vnútorným polymérnym povlakom, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.
  6. 6. Multičasticová lieková forma podľa jedného alebo viacerých z nárokov laž5, vyznačujúca sa tým, že prítomnou farmaceutickou účinnou látkou je aminosalicylát, Sulfonamid, formón, peptid, interferón alebo glukokortikoid.
  7. 7. Multičasticová lieková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednison alebo budesonid.
  8. 8. Spôsob výroby multičasticovej liekovej formy podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa odlišné peletové formy A a B, vyrobené povlečením jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérnymi povlakmi, zmiešajú dohromady a prevedú na multičasticovú liekovú formu zavedením do kapsuly ale zlisovaním do tabletovej jednotky za prítomnosti pomocných látok.
SK1374-2002A 2001-01-31 2001-03-09 Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof SK287902B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10104504 2001-01-31
DE10104880A DE10104880A1 (de) 2001-01-31 2001-02-01 Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen
PCT/EP2001/002679 WO2002060415A1 (de) 2001-01-31 2001-03-09 Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13742002A3 SK13742002A3 (sk) 2004-05-04
SK287902B6 true SK287902B6 (sk) 2012-03-02

Family

ID=26008387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1374-2002A SK287902B6 (sk) 2001-01-31 2001-03-09 Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6897205B2 (sk)
EP (1) EP1248599B1 (sk)
JP (1) JP5502254B2 (sk)
KR (1) KR100507946B1 (sk)
AT (1) ATE380022T1 (sk)
CA (1) CA2403670C (sk)
DE (1) DE50113344D1 (sk)
ES (1) ES2298236T3 (sk)
HU (1) HU229291B1 (sk)
IL (1) IL151150A0 (sk)
MX (1) MXPA02009478A (sk)
PL (1) PL201766B1 (sk)
SK (1) SK287902B6 (sk)
WO (1) WO2002060415A1 (sk)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100389752C (zh) * 1978-04-21 2008-05-28 莱博法姆公司 控释组合物
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
KR100507946B1 (ko) * 2001-01-31 2005-08-17 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 상이하게 피복된 펠렛 형태를 두 가지 이상 포함하는 다중 입상형 약제
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
US20030124196A1 (en) 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
EP1552833B1 (en) 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
DE60322091D1 (de) * 2002-10-25 2008-08-21 Labopharm Inc Zubereitungen mit kontrollierter freisetzung
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
JP4494712B2 (ja) * 2002-11-12 2010-06-30 大日本住友製薬株式会社 マルチプルユニット型徐放性製剤
DE10260920A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Arnzeiformen oder Nahrungsergänzungsmitteln mit pigmentierten Polymerüberzügen
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
MXPA04010956A (es) * 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
JP4728948B2 (ja) 2003-02-10 2011-07-20 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 免疫グロブリン製剤およびその調製の方法
US7737133B2 (en) 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
JP4771956B2 (ja) 2003-11-04 2011-09-14 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バイオアベイラビリティーエンハンサを含む第四級アンモニウム化合物の組成物
DK2210605T3 (en) * 2003-11-04 2017-05-22 Tcd Royalty Sub Llc Daily single dose doses of trospium.
US7470435B2 (en) * 2003-11-17 2008-12-30 Andrx Pharmaceuticals, Llc Extended release venlafaxine formulation
AT500144A1 (de) * 2004-03-05 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
DE102004035936A1 (de) * 2004-07-23 2006-03-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ728442A (en) * 2004-10-21 2018-05-25 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
DE102005000719A1 (de) * 2005-01-03 2006-07-20 Nextpharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von ß-Lactam-Antibiotika in Kombination mit ß-Lactamase-Inhibitoren
US9149439B2 (en) 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
CN101111231A (zh) * 2005-03-29 2008-01-23 罗姆有限公司 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式
WO2006102964A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CN101257892B (zh) 2005-05-18 2013-01-02 达沃尔泰拉公司 吸附剂的结肠递送
ES2326251B1 (es) * 2005-06-12 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de ticlopidina de liberacion modificada.
AU2006259224B2 (en) 2005-06-16 2012-08-23 Mohammed Saeed Composition and method for inhibiting, preventing, or ameliorating complications associated with ingestion of a medicinal, chemical, or biological substance or agent
US20070003621A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2007002518A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole
US8298565B2 (en) 2005-07-15 2012-10-30 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
US20090062909A1 (en) * 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
US8865197B2 (en) * 2005-09-06 2014-10-21 Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents
PL1931346T3 (pl) 2005-09-09 2013-01-31 Angelini Labopharm Llc Kompozycja trazodonu do podawania raz na dobę
US20070082046A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-12 Banner Pharmacaps, Inc. Enteric valproic acid
WO2007095092A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Alba Therapeutics Corporation Formulations for a tight junction effector
ES2540059T3 (es) 2006-04-26 2015-07-08 Micell Technologies, Inc. Recubrimientos que contienen múltiples fármacos
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
JP2009541337A (ja) 2006-06-19 2009-11-26 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 活性成分を含有する腸溶性の被覆された粒子
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
US8636767B2 (en) 2006-10-02 2014-01-28 Micell Technologies, Inc. Surgical sutures having increased strength
AR073435A1 (es) * 2006-10-18 2010-11-10 Senosiain S A De C V Lab Composicion farmaceutica de liberacion modificada de un musculo relajante y un aine
CN102886326A (zh) 2006-10-23 2013-01-23 米歇尔技术公司 用于在涂覆过程中为基底充电的保持器
WO2008052185A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Alba Therapeutics Corp Materials and methods for the treatment of celiac disease
WO2008068778A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Alembic Limited Extended release pharmaceutical composition of pramipexole
CA2673511A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
JP5603598B2 (ja) 2007-01-08 2014-10-08 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド 生物分解層を有するステント
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
BRPI0700133A (pt) * 2007-01-29 2008-09-16 Incrementha P D & I Pesquisa D composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação
WO2008095263A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
ATE476176T1 (de) * 2007-03-02 2010-08-15 Farnam Co Inc Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung
WO2008135090A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Evonik Röhm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
WO2008148013A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Micell Technologies, Inc. Polymer films for medical device coating
US20110130822A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-02 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable Polymeric Compositions and Medical Devices
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
ES2824261T3 (es) * 2007-09-14 2021-05-11 Biogen Ma Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
JP5629581B2 (ja) * 2007-10-12 2014-11-19 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
UY31698A (es) * 2008-03-11 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion oral
EP3360586B1 (en) 2008-04-17 2024-03-06 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
WO2011009096A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CA2946195A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
AU2009289464B2 (en) * 2008-09-04 2015-12-10 Farnam Companies, Inc. Chewable sustained release formulations
US20100068153A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo activatable final dosage form
US20100068233A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Modifiable dosage form
US20100068235A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete LLC, a limited liability corporation of Deleware Individualizable dosage form
US20100069821A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-sites final dosage form
US20100068283A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex VIVO modifiable particle or polymeric material medicament carrier
US20100068275A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Personalizable dosage form
US20100068152A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable particle or polymeric based final dosage form
US20100069887A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Multiple chamber ex vivo adjustable-release final dosage form
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
AU2009333300A1 (en) * 2008-12-17 2011-08-11 Altheus Therapeutics, Inc. Oral formulations
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
WO2010111238A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
WO2010111232A2 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN102481195B (zh) 2009-04-01 2015-03-25 米歇尔技术公司 涂覆支架
WO2010121187A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Micell Techologies, Inc. Stents having controlled elution
US9572693B2 (en) * 2009-05-14 2017-02-21 Orbusneich Medical, Inc. Self-expanding stent with polygon transition zone
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
US8865213B2 (en) * 2009-12-30 2014-10-21 Usv Limited Modified release pharmaceutical compositions
UY33173A (sk) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
US11369498B2 (en) 2010-02-02 2022-06-28 MT Acquisition Holdings LLC Stent and stent delivery system with improved deliverability
EP2371356B1 (en) 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
WO2011133655A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
JP5926243B2 (ja) * 2010-06-01 2016-05-25 ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフトＧｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ 経口薬物療法のための方法および組成物
EP2582387A2 (en) 2010-06-17 2013-04-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, National Institutes Of Health Compositions and methods for treating inflammatory conditions
EP2593039B1 (en) 2010-07-16 2022-11-30 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
HU230560B1 (hu) * 2010-07-30 2016-12-28 Péter Hajnal pH-függő szakaszos és nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
CA2823355C (en) 2010-12-30 2017-08-22 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
EP2696815B1 (en) 2011-04-13 2019-03-20 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2012166819A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
WO2013012689A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
EP2967803B1 (en) 2013-03-12 2023-12-27 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
US9763887B2 (en) * 2013-03-15 2017-09-19 Allergan Pharmaceuticals International Limited Mesalamine pharmaceutical composition with multiple dosage elements for reduced delivery variability
US10272606B2 (en) 2013-05-15 2019-04-30 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
WO2015193788A1 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
CA2902911C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
SI3302444T1 (sl) 2015-06-05 2021-01-29 Evonik Operations Gmbh Farmacevtski ali nutracevtski sestavek z odpornostjo na vpliv etanola
CN105663091A (zh) * 2016-01-28 2016-06-15 上海信谊百路达药业有限公司 一种布***肠溶缓释胶囊及其制备方法
US20210196932A1 (en) 2016-02-08 2021-07-01 Orbusneich Medical, Inc. Drug Eluting Balloon
US10792477B2 (en) 2016-02-08 2020-10-06 Orbusneich Medical Pte. Ltd. Drug eluting balloon
KR102381586B1 (ko) * 2016-04-19 2022-04-04 훼링 비.브이. 메살라진의 경구용 약제학적 조성물
JP7021108B2 (ja) * 2016-04-19 2022-02-16 コナリス リサーチ インスティテュート アクチェンゲゼルシャフト ニコチンアミドの経口薬学的組成物
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US20180085498A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Micell Technologies, Inc. Prolonged drug-eluting products
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN113244029A (zh) 2020-02-07 2021-08-13 脉胜医疗技术公司 具有可生物降解层的支架
CN111759552A (zh) 2020-07-06 2020-10-13 苏州莱诺医疗器械有限公司 一种可吸收支架***

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK58983D0 (da) * 1983-02-11 1983-02-11 Leo Pharm Prod Ltd Farmaceutisk praeparat
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
IT1245889B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti sali di acidi biliari.
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
AU5200098A (en) * 1996-11-01 1998-05-29 Ilex Oncology, Inc. Sustained release formulation containing dfmo
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
SE9901387D0 (sv) * 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
KR100507946B1 (ko) * 2001-01-31 2005-08-17 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 상이하게 피복된 펠렛 형태를 두 가지 이상 포함하는 다중 입상형 약제

Also Published As

Publication number Publication date
JP5502254B2 (ja) 2014-05-28
US7438929B2 (en) 2008-10-21
US20050053660A1 (en) 2005-03-10
HUP0301887A2 (hu) 2003-09-29
CA2403670A1 (en) 2002-08-08
JP2004517156A (ja) 2004-06-10
KR100507946B1 (ko) 2005-08-17
PL201766B1 (pl) 2009-05-29
US6897205B2 (en) 2005-05-24
CA2403670C (en) 2010-02-09
IL151150A0 (en) 2003-04-10
HU229291B1 (en) 2013-10-28
DE50113344D1 (de) 2008-01-17
PL356962A1 (en) 2004-07-12
EP1248599B1 (de) 2007-12-05
KR20030009407A (ko) 2003-01-29
MXPA02009478A (es) 2003-03-10
SK13742002A3 (sk) 2004-05-04
EP1248599A1 (de) 2002-10-16
ES2298236T3 (es) 2008-05-16
HUP0301887A3 (en) 2006-07-28
ATE380022T1 (de) 2007-12-15
WO2002060415A1 (de) 2002-08-08
US20030152627A1 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287902B6 (sk) Multiparticulate drug form and method for the preparation thereof
US6962717B1 (en) Pharmaceutical compositions
US20180256606A1 (en) Multilayer dosage forms, which contain active substances and which comprise a neutral core, and an inner and outer coating consisting of methacrylate copolymers and methacrylate monomers
CA2606587C (en) The use of polymer mixtures for the production of coated pharmaceutical formulations and pharmaceutical formulation with mixed polymeric coating
US20080220080A1 (en) Multiparticulate Pharmaceutical form Comprising Pellets with a Substance Having a Modular Effect in Relation to Active Ingredient Release
SK13712002A3 (sk) Obaľovací a spojivový prostriedok na formulácie liečiv so zlepšenou skladovateľnosťou
SK16272001A3 (sk) Viacvrstvová lieková forma s uvoľňovaním v hrubom čreve
MX2007010611A (es) Forma farmaceutica multiparticulada que comprende microesferas con una matriz que tiene influencia en la entrega de una sustancia moduladora.
US20080152719A1 (en) Multiparticulate Pharmaceutical Form Comprising Pellets With a Matrix Which Influences the Delivery of a Modulatory Substance
JP2007510677A (ja) 調節性の物質の放出に影響を及ぼすマトリックスを有する多層の剤形
DE10104880A1 (de) Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen
JP2006516904A (ja) 顔料着色されたポリマー被覆を有する薬剤形または食品サプリメントの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Free format text: FORMER OWNER: ROEHM GMBH & CO. KG, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100413

TC4A Change of owner's name

Owner name: EVONIK ROEHM GMBH, DARMSTADT, DE

Effective date: 20100413

MK4A Patent expired

Expiry date: 20210309