SK13742002A3 - Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc, obsahujúca minimálne dve odlišné obalené peletové formy - Google Patents

Description

Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc, obsahujúca minimálne dve odlišne obalené peletové formy

Oblasť techniky

Vynález sa týka liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc, ktorá obsahuje minimálne dve odlišne obalené peletové formy a umožňuje velmi rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky v celej črevnej oblasti. Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby tejto liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc a taktiež použitia peletových foriem A a B na výrobu tejto liekovej formy.

Doterajší stav techniky

Liekové formy zložené z veľkého počtu častíc, ktoré sa získavajú lisovaním spojiva s peletami obsahujúcimi účinnú látku a obalenými (met)akrylátovými kopolymérmi odolnými voči žalúdočnej šťave, sú známe z práce Beckert et al.

(1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 - 23.

(Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dávno známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad postrekovaním jadier liečiv alebo tiež bez rozpúšťadla v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (viď EP-A 0 727 205).

EP-A 629 398 opisuje farmaceutické formulácie, ktoré majú jadro s účinnou látkou a organickou kyselinou, pričom jadro je obalené dvoma vrstvami. Vnútorná vrstva je pri tom tvorená retardujúcim (met)akrylátovým kopolymérom s kvartérnymi amóniovými skupinami (EUDRAGIT® RS), zatial čo vonkajšia vrstva má obal odolný voči žalúdočnej šťave, napríklad z kopolyméru typu EUDRAGIT® L30D-55 (etylakrylátkyselina metakrylová, 50:50). Dosiahnutá charakteristika uvoľňovania sa môže opísať časovo oneskoreným, rýchlym uvoľňovaním účinnej látky pri zvýšenom pH.

EP 0 704 207 A2 opisuje termoplastické umelé hmoty na obaly liečiv rozpustné v.črevnej šťave. Jedná sa pri tom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo kyseliny metakrylovej.

EP 0 704 208 A2 opisuje spojivové a obaľovacie prostriedky na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Pri tom sa jedná o kopolyméry zložené z 10 až 25 % hmotn. kyseliny metakrylovej, 40 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 20 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu. V opise sa okrem jednovrstvových obalov uvádzajú aj viacvrstvové obalové systémy. Tieto sa môžu skladať z jadra, ktoré obsahuje napríklad zásaditú alebo na vodu citlivú účinnú látku, môžu mať izolačnú vrstvu z iného obaľovacieho materiálu, ako sú napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo katiónový polymetakrylát, napríklad typu EUDRAGIT®, a medzi iným aj

EUDRAGIT® RS a RL, a potom sa dodatočne obalujú vyššie uvedeným obalom rozpustným v črevnej šťave.

Liekové formy zložené z velkého počtu častíc vo forme kapsúl alebo lisovaných tabliet sú dostatočne známe. Taktiež je známe zavádzanie peliet s rozličnými polymérovými obalmi do liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc, aby sa tak získali kombinované profily uvoľňovania.

Sú potrebné liekové formy, ktoré uvoľňujú účinné látky v črevnom trakte a pri tom spĺňajú špeciálne profily uvoľňovania účinnej látky.

Mala by sa poskytnúť lieková forma, ktorá neuvoľňuje v žalúdku takmer žiadnu účinnú látku a umožňuje čo naj rovnomernejšie a najdlhodobejšie uvoľňovanie účinnej látky v tenkom čreve aj v oblasti hrubého čreva. Táto lieková forma má byť vhodná napríklad na liečbu zápalových ochorení čriev, ako je ulcerózna kolitída a najmä Crohnova choroba.

Podstata vynálezu

Táto úloha sa rieši pomocou liekovej formy zloženej z velkého počtu častíc vhodnej na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom a v hrubom čreve, obsahujúcej minimálne dve formy peliet A a B, ktoré v jadre obsahujú farmaceutickú účinnú látku a ktoré majú odlišné polymérové obaly, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rozdielnych hodnotách pH, vyznačujúcej sa tým, že peletová forma A má vnútorný polymérový obal, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a vonkajší obal rezistentný voči žalúdočnej šťave, ktorý sa pri hodnote pH vyššej ako približne 5,5 rýchlo rozpúšťa, a peletová forma B má vnútorný polymérový obal, ktorý v teste uvoľňovania podlá USP pri pH 6,8 za 6 hodín uvoľní menej ako 20 % účinnej látky a pri pH 7,2 uvoľní za 6 hodín viac ako 50 % účinnej látky.

Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc tak, že odlišné peletové formy A a B sa vyrobia pomocou obalenia jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérovými obalmi, zmiešajú navzájom a premenia na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc naplnením do kapsuly alebo zlisovaním na tabletovú jednotku v prítomnosti pomocných látok.

Vynález sa týka aj použitia opísaných peletových foriem A a B pri nárokovanom spôsobe výroby liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc s rovnomerným uvoľňovaním účinnej látky v oblasti pH 6,8 a 7,2 zodpovedajúc pomerom v tenkom a hrubom čreve, najmä na liečbu Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc môže existovať vo forme kapsuly naplnenej peletami, napríklad vo forme želatínovej kapsuly, alebo sa môže jednať aj o tabletu, v ktorej sú pelety zlisované spolu so zvyčajnými pomocnými látkami na tabletovú jednotku.

Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc je vhodná na veľmi rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom a hrubom čreve a obsahuje minimálne dve formy peliet A a B, ktoré v jadre obsahujú farmaceutickú účinnú látku, ale majú odlišné polymérové obaly, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri odlišných hodnotách pH.

V teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) sa in vitro pri pH 6,8 a pri pH 7,2 získajú kombinované profily, ktoré sa nachádzajú medzi jednotlivými krivkami uvoľňovania obidvoch peletových foriem. V tenkom čreve in vivo dominuje profil uvoľňovania peletovej formy a v oblasti hrubého čreva nastupuje uvoľňovanie účinnej látky z peletovej formy B.

Jadrá peliet pozostávajú úplne alebo čiastočne z farmaceutickej účinnej látky. Tieto jadrá sú spravidla guľovité alebo oválne a majú priemer v rozpätí približne 0,3 až 2 mm. Polymérové obaly sú v rozpätí od približne 2 do 16 mg polyméru na cm² povrchu jadra.

Peletová forma A

Peletová forma A má vnútorný polymérový obal a vonkajší polymérový obal.

Vnútorný obal

Vnútorný polymérový obal umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky veľmi nezávislé od pH. Cieľom je profil uvoľňovania účinnej látky, pri ktorom sa v teste uvoľňovania podľa USP (USP 23, metóda 2) pri pH 6,8 po 2 hodinách uvoľní približne 40 až 70 %, prednostne 40 až 60 %, a po 4 hodinách 60 až 100 %, prednostne 80 až 100 %, účinnej látky. Toto sa odvodzuje od priemernej doby zotrvania v tenkom čreve, ktorá je približne 4 hodiny.

Vnútorný polymérový obal peletovej formy A sa môže skladať z (met)akrylátového kopolyméru z radikálovo polymerizovaných Cj- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.

Vhodné (met)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Jedná sa o nezávisle od pH vo vode rozpustné alebo napučiavajúce polyméry, ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako jeden z možných spôsobov výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátora tvoriaceho radikály, rozpusteného v zmesi monomérov. Polymér sa môže taktiež vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Polymér sa týmto spôsobom môže vyrobiť vo forme jemného prášku, ktorý sa môže pri blokovej polymerizácii získať mletím a pri roztokovej a zrážacej polymerizácii napríklad sušením rozprašovaním.

(Met)akrylátový kopolymér sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných C_x- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.

Prednostnými Οχ- až C₄-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butylakrylát, bytylmetakrylát a metylmetakrylát.

Ako (met)akrylátový monomér s kvartérnymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid.

Ďalší vhodný (met)akrylátový kopolymér môže byť zložený napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. C_x- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z viac ako 7 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku. Také (met)akrylátové monoméry sú bežné v obchode a už dlho sa používajú na retardujúce obaly (typ EUDRAGIT® RL).

Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje napríklad 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT© RL) .

Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť napríklad pomocou hrúbky obalovej vrstvy polymérových obalov vyššie opísaného „typu EUDRAGIT® RL. Táto sa dosahuje napríklad pri 5 až 15% obale z EUDRAGIT® RL na jadrách obsahujúcich účinnú látku s priemerom 0,8 až 1,2 mm. Žiadaná charakteristika uvoľňovania sa môže dosiahnuť aj pri iných hrúbkach vrstiev pomocou primiešania kopolyméru zloženého z 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu („typ EUDRAGIT® RS). Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RS). Typy EUDRAGIT© RL a RS sa môžu zmiešať napríklad v pomeroch 10 : 1 až 1 : 10. Prednostné sú vyššie podiely typu EUDRAGIT® RL, napríklad 60 až 90 % hmotn. v zmesi.

Vnútorný polymérový obal sa môže skladať aj z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu, etylcelulózy alebo polyvinylacetátu.

Vonkajší obal

Vonkajším polymérovým obalom je obal odolný voči žalúdočnej šťave, ktorý sa rýchlo rozpúšťa až pri pH vyššom ako 5,5. Tento obal má tak zabraňovať uvoľňovaniu účinnej látky v žalúdku, to znamená, toto má byť podľa USP 23 nanajvýš 10, prednostne 5 %. Pri prechode do tenkého čreva sa má vonkajší polymérový obal rýchlo rozpúšťať, takže charakteristika uvoľňovania sa určuje od tohto okamihu vnútornýmpolymérovým obalom. Ak je vonkajší polymérový obal príliš tenký, už v žalúdku sa uvoľní príliš veľa účinnej látky. Ak je vonkajší polymérový obal príliš hrubý, zabraňuje bezprostrednému uvoľňovaniu účinnej látky v tenkom čreve. Vhodné hrúbky vrstiev sú napríklad v rozpätí od 15 do 150 μπι, prednostne napríklad od 20 do 60 gm. Vzhľadom na hmotnosť jadra s vnútorným polymérovým obalom, ktoré má priemer 0,8 až 1,25 mm, je spravidla vhodným nános polyméru (vzhľadom na sušinu) v rozpätí od 8 do 40 % hmotn., prednostne od 10 do 25 % hmotn.

Polymérový obal peletovej formy A odolný voči žalúdočnej šťave môže byť z (met)akrylátového kopolyméru obsahujúceho kyslé skupiny, ktorý obsahuje napríklad zvyšky kyseliny akrylovej, prednostne však zvyšky kyseliny metakrylovej.

(Met)akrylátový kopolymér pozostáva zo 40 až 100, prednostne zo 45 až 99, najmä z 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a môže obsahovať 0 až 60, prednostne 1 až 55, najmä 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.

Ci- až C₄-alkylestermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú najmä metylmetakrylát, etylmetakrylát, butylmetakrylát, metylakrylát, etylakrylát a butylakrylát.

Vhodné sú napríklad aj neutrálne (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® NE), ak sa používajú v zmesi s (met)akrylátovými kopolymérmi obsahujúcimi kyslé skupiny.

Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry zo 40 až 60 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotn. etylakrylátu (typ EUDRAGIT® L alebo EUDRAGIT® L 100-55).

Vhodné sú v zásade aj aniónové (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® S).

Vhodné sú taktiež (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).

Polymérový obal peletovej formy A, odolný voči žalúdočnej šťave, môže pozostávať aj zo šelaku, HPMCP (ftalát hydroxypropylmetylcelulózy), CAP (acetát-ftalát celulózy), HPMC-AS (acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy) alebo polyvinylacetát-ftalátu.

V každom prípade však treba dbať na to, aby obal bol napríklad vzhladom na hrúbku vrstvy a poprípade zmes s ďalšími polymérmi nastavený tak, aby sa po prechode do tenkého čreva plynulo rozpúšťal.

Peletová forma B

Peletová forma B uvolňuje pri pH 6,8 v teste uvoľňovania podlá USP (USP 23, metóda 2) po 2 hodinách nie viac ako 10 %, prednostne nie viac ako 5 % a 4 hodinách nie viac ako 20, prednostne nie viac ako 10 % účinnej látky. Pri pH 7,2 sa po 3 hodinách uvoľní približne 40 až 60 % a po 60 hodinách približne 80 až 100 účinnej látky.

Polymérovým obalom na peletovú formu B môže byť (met)akrylátový kopolymér, ktorý sa skladá zo 60 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 5 až 40 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kyslou skupinou v alkylovou zvyšku.

Obzvlášť vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).

Vhodné sú aj (met)akrylátové kopolyméry zložené z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® S).

Peletová forma B má prednostne len jeden polymérový obal, môže však mať, ak sa má profil uvoľňovania v hrubom čreve modifikovať, tak ako peletová forma A prídavné aj vnútorný polymérový obal, ktorý rozsiahle podmieňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky nezávislé od pH. To môže mať zmysel, keď sa vyžaduje, aby sa uvoľňovanie účinnej látky v hrubom čreve predĺžilo na 6 až 12 alebo až na 24 hodín.

Účinné látky

Formulácia podľa vynálezu je vhodná na· podávanie mnohých farmaceutických účinných látok, ktoré sa majú uvoľňovať v tenkom a v hrubom čreve, a najmä takých účinných látok, ktoré sa môžu výhodne podávať v retardovanej forme, ako sú antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, proteíny, peptidy, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunoterapeutiká a cytokiny, laxanciá, látky znižujúce hladinu lipidov, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky na liečenie štítnej žlazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytofarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.

Príkladmi vhodných účinných látok sú akarbóza, antigény, β-receptorové blokátory, nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, kyselina acetylsalicylová, vírostatiká, aklarubicín, acyklovir, cisplatín, aktinomycín, a- a β-sympatomimetiká, (dmeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandíny, amantadín, ambroxol, amlodipín, metotrexát, betahistín, diazepamu, kyselina S-aminosalicylová, amitriptylín, amoxicilín, anastrozol, atenolol, azatioprín, balsalazid, beklometazón, bezafibrát, bikalutamid, diazepam a deriváty ^udesonid, bufexamak, buprenorfín, metadón, vápenaté soli, draselné soli, horečnaté soli, kandesartan, karbamazepin, kaptopril, cefalosporíny, cetirizin, kyselina chenodeoxycholová, kyselina urzodeoxycholová, teofylin a deriváty teofylínu, trypsíny, cimetidín, klaritromycín, kyselina klavulánová, klindamycín, klobutinol, klonidín, kotrimoxazol, kodeín, kofeín, vitamín D a deriváty vitamínu D, kolestyramín, kyselina kromoglycínová, kumarín a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cyklofosfamid, cyklosporín, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazín, diltiazem, námelové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulfoxid, dimetikon, dipyridarnoi, domperidón a domperidanové deriváty, dopamín, doxazosín, doxorubicín, doxylamín, dapiprazol, benzodiazepíny, diklofenak, antibiotiká, desipramín, ekonazol, ACEenalapril, efedrín, epinefrín, epoetín a morfínany, orlistat, glykozidové inhibítory, epoetínové deriváty, modafinil, antagonisty kalcia, peptidové antibiotiká, sildenafil, topiramát, irinotekan, fenytoín, riluzol, risedronát, makrolidové antibiotiká, estrogén a estrogénové deriváty, gestagén a gestagénové deriváty, testosterón a testosterónové deriváty, androgén a androgénové deriváty, etenzamid, etofenamát, etofibrát, fenofibrát, etofylín, famotidín, felodipín, fenofibrát, gyrázové inhibítory, etoposid, fentanyl, fludarabín, famciklovir, fentikonazol, flunarizín, fluorouracil, flukonazol, fluoxetín, flurbiprofén, ibuprofén, flutamid, fluvastatín, folitropín, formoterol, fosfomicín, galopamil, ganciklovir, furosemid, kyselina fusidová, gemfibrozil, gentamicín, ginkgo, ľubovník bodkovaný, glibenklamid, močovinové deriváty ako orálne antidiabetiká, glukagón, glukozamín a glukozamínové deriváty, glutatión, glycerol a glycerolové deriváty, hormóny hypotalamu, goserelín, inhibítory gyrázy, guanetidín, halofantrín, haloperidol, heparín a heparínové hydralazín, hydroindoramín, izokonazol, mefenámová, meropenem, metotrexát, mianserin, mitomycín, deriváty, kyselina hyalurónová, chlórotiazid a hydrochlórotiazidové deriváty, salicyláty, hydroxyzín, idarubicín, ifosfamid, imipramín, indometacín, inzulín, interferóny, jód a jódové deriváty, izoprenalín, glucitol a glucitolové deriváty, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofén, ketotifén, lacidipín, lansoprazol, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žľazy, kyselina lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, lisinopril, lisurid, lofepramín, lomustín, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina mefloquín, meloxikam, mepin'dolol, meprobamát, mesalazín, mesuximid, metamizol, metformín, metylfenidát, metylprednizolón, metixén, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mikonazol, minocyklín, minoxidil, misoprostol, mizolastín, moexipril, morfín a morfínové deriváty, pupalka dvojročná, nalbufín, naloxón, tilidín, naproxén, narkotín, natamycín, neostigmín, nicergolín, nicetamid, nifedipín, kyselina niflumová, nimodipín, nimorazol, nimustín, nisoldipín, adrenalín a adrenalínové deriváty, norfloxacín, novaminsulfón, noskapín, nystatín, ofloxacín, olanzapín, olsalazín, omeprazol, omokonazol, ondansetrón, oxaceprol, oxacilín, oxikonazol, oxymetazolín, pantoprazol, paracetamol, paroxetín, penciklovir, orálne penicilíny, pentazocín, pentifylín, pentoxifylín, perfenazín, petidín, rastlinné extrakty, fenazón, feniramín, deriváty kyseliny barbiturovej, fenylbutazón, fenytoín, pimozid, pindolol, piperazín, piracetam, pirenzepín, piribedil, piroxikam, pramipexol, pravastatín, prazosín, prokaín, promazín, propiverín, propranolol, propyfenazón, prostaglandíny, protiónamid, proxyfylín, quetiapín, quinapril, quinaprilát, rezerpín, ribavarín, ropinirol, roxatidín, spaglumová, spirapril, sukralfát, trifluperidol, tripelennamín, ramipril, ranitidín, reproterol, rifampicín, risperidón, ritonavir, roxitromycín, ruskogenín, rutozid a rutozidové deriváty, sabadilla, salbutamol, salmeterol, skopolamín, selegilín, sertakonazol, sertindol, sertralión, silikáty, sildenafil, simvastatín, sitosterín, sotalol, kyselina sparfloxacín, spektinomycín, spiramycín, spironolaktón, stavudín, streptomycín, sufentanil, sulbaktám, sulfónamidy, sulfasalazín, sulpirid, sultamicilín, sultiam, sumatriptan, suxametóniumchlorid, takrín, takrolimus, taliolol, tamoxifén, taurolidín, tazarotén, temazepam, teniposid, tenoxikam, terazosín, terbinafín, terbutalín, terfenadín, terlipresín, tertatolol, tetracyklíny, tetryzolín, teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, fenotiazíny, tiotepa, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny propiónovej, tiklopidín, timolol, tinidazol, tiokonazol, tioguanín, tioxolón, tiropramid, tizanidín, tolazolín, tolbutamid, tolkapón, tolnaftát, tolperisón, topotekan, torasemid, antiestrogény, tramadol, tramazolín, trandolapril, tranylcypromín, trapidil, trazodón, triamcinolón a triamcinoiónové deriváty, trifluridín, trimetoprim, triprolidín, trifosfamid, trometamol, tropalpín, troxerutín, tulobuterol, tyramín, tyrotricín, urapidil, kyselina urzodeoxycholová, kyselina chenodeoxycholová, valaciklovir, kyselina valproová, vankomycín, vekuróniumchlorid, viagra, venlafaxín, verapamil, vidarabín, vigabatrín, vinkamín, vinkristín, visdesín, triamteren, trimipramín, tromantadín, viloxazín, vinorelbín, vinblastín, vinpocetín, viquidil, warfarín, xantinolnikotinát, xipamid, zafirlukast, zalcitabín, zidovudín, zolmitriptan, zolpidem, zoplikón, zotepín a podobne.

Účinné látky sa môžu podlá potreby používať aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry a racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. Podľa potreby môžu prípravky podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac farmaceutických účinných látok.

Ako účinné látky, ktoré sú vhodné na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, možno uviesť najmä tie, ktoré sa majú podľa možnosti konštantné uvoľňovať v črevách, najmä krátko pred alebo až v oblasti hrubého čreva. Farmaceutickou účinnou látkou môže byť aminosalicylát, sulfónamid alebo glukokortikoid, najmä kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budenosid.

Nasledujúca tabulka udáva prehľad vhodných účinných látok na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby.

Účinné látky na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby:

mesalazín, sulfalazín, betametazón-21-dihydrogenfosfát, hydrokortizón-21-acetát, kyselina kromoglycínová, dexametazón, olsalazín-Na, budesonid, bismunitrát, gummi karaya, metylprednizolón-21-hydrogensukcinát, prednizón, myrha, uhlie z kávy, extrakt z kvetov rumančeka,

10% suspenzia ľudskej placenty.

Ďalšie vhodné účinné látky:

balsalazid, orálne podávané peptidy (napríklad RDP 58), interleukín 6, interleukín 12, ilodekakín (interleukín 10), nikotíntartarát,

5-ASA konjugáty (CPR 2015) , monoklonálne protilátky proti interleukínu 12, dietyldihydroxyhomospermín (DEHOHO), dietylhomospermín (DEHOP), antagonista (CR 1795) cholecystokinínu (CCK), fragment 15 aminokyselín 40kd peptidu zo žalúdočnej šťavy (BPC 15), analóg glukokortikoidov (CBP 1011), natalizumab, infliximab (REMICADE),

N-deacetylovaný lyzoglykosfingolipid (WILD 20), azelastín, tranilast, sudismase, fosforotioát antisensoligonukleotid (ISIS 2302), tazofelón, ropivakaín, inhibitor 5-lipoxygenázy (A 69412), sukralfát.

Aplikačné formy

Opísaná (orálna) lieková forma môže byť vo forme tablety zo zlísovaných peliet alebo vo forme peliet, ktoré sú naplnené do kapsuly, napríklad zo želatíny, škrobu alebo derivátov celulózy.

Farmaceutický obvyklé pomocné látky

Pri výrobe liekovej formy sa môžu použiť farmaceutický obvyklé pomocné látky obvyklým spôsobom. Tieto pomocné látky sa môžu nachádzať v jadre alebo v obaľovacom prostriedku.

Antiadhézne prostriedky

Antiadhézne prostriedky majú tieto vlastnosti: majú veľký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú dobre sypké a jemne rozomleté. Na základe týchto vlastností znižujú lepivosť polymérov, ktoré ako funkčné skupiny obsahujú polárne komonoméry.

Príkladmi antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosile), síran bárnatý a celulóza.

Odformovacie prostriedky

Príkladmi odformovacích prostriedkov sú: estery alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, ester glycerolu a kyseliny behénovej, cetylalkohol, kyselina palmitová, karnaubský vosk, včelí vosk atď. Zvyčajné podiely sú v rozpätí od 0,05 % hmotn. do 5 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 3 % hmotn. vzhíadom na kopolymér.

Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky

Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky na spracovanie a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a dobrú dlhodobú stabilitu pri skladovaní. Ďalšie farmaceutický zvyčajné pomocné látky môžu byť v množstvách od 0,001 % hmotn. do 100 % hmotn., prednostne od 0,1 % hmotn. do 10 % hmotn. vzhľadom na polymérový obal.

Zmäkčovadlá

Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť od 100 do 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad jednu alebo viac hydroxyskupín, esterových skupín alebo aminoskupín. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty, ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 4000 až 20.000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. Použité množstvá sú v rozpätí 1 až 35, prednostne 2 až 10 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.

Pelety obsahujúce účinnú látku

Pelety obsahujúce účinnú látku sa môžu vyrábať tak, že sa účinná látka nanáša prostredníctvom spôsobu vrstvenia.

Pri tom sa účinná látka spoločne s ďalšími pomocnými látkami (odformovacie prostriedky, poprípade zmäkčovadlá) homogenizuje a rozpustí v spojive (napríklad EUDRAGIT L 30 D-55) alebo suspenduje. Prostredníctvom fluidizačnej metódy sa kvapalina môže naniesť na pelety s placebom alebo iné vhodné nosné materiály, pričom rozpúšťadlo alebo suspendačné činidlo sa odparí (literatúra: International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 - 23). Po tomto procese výroby môže nasledovať stupeň sušenia. Účinná látka sa môže nanášať vo viacerých vrstvách.

Alternatívne sa môžu pelety obsahujúce účinnú látku vyrábať spôsobom extruzívnej sféronizácie. To sa môže uskutočňovať napríklad takto: laktóza (20 %) a účinná látka (80 %; mesalazín = 5-ASA) sa zmiešajú vo vysokorýchlostnej miešačke (High Speed Mixér, DIOSNA Typ P10, Osnabruck, Nemecko) a v malých množstvách sa pridáva vodný roztok obsahujúci pomocnú látku Kollidon 25, kým sa nezíska homogénna hmota. Vlhká prášková zmes sa preoseje. Potom sa z nej tvarujú pelety pomocou sféronizačného' zariadenia typu 15 (Caleva, Ascot, Velká Británia).

Obaľovanie polymérom FS sa uskutočňovalo v obaľovacom stroji od firmy Glatt (Glatt-Coater, typ WSG5 alebo GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lôrrach, Nemecko). Na pelety sa naniesla 20% vrstva (vzhľadom na sušinu) prostredníctvom metódy horného postrekovania zvyčajným spôsobom.

Niektoré účinné látky, napríklad kyselina acetylsalicylová, sú na trhu bežné vo forme kryštálov účinnej látky a môžu sa v tejto forme použiť namiesto peliet obsahujúcich účinnú látku.

Filmové obaly sa na pelety obsahujúce účinnú látku zvyčajne nanášajú vo fluidizátoroch. Príklady receptúr sa uvádzajú v tejto prihláške. Filmotvorné látky sa zvyčajne vhodným spôsobom zmiešajú so zmäkčovadlom a odformovacím prostriedkom. Pri tom môžu byť filmotvorné látky vo forme roztoku alebo suspenzie. Pomocné látky na tvorbu filmu sa môžu tiež rozpustiť alebo suspendovať. Môžu sa použiť organické alebo vodné rozpúšťadlá alebo dispergačné činidlá. Na stabilizáciu disperzie sa môžu prídavné použiť stabilizátory (napríklad Tween 80 alebo iné vhodné emulgátory, poprípade stabilizátory).

Príkladmi odformovacích prostriedkov sú glycerolmonostearát a iné vhodné deriváty mastných kyselín, deriváty kyseliny kremičitej alebo mastenec. Príkladmi zmäkčovadiel sú propylénglykol, ftaláty, polyetylénglykoly, sebakáty alebo citráty ako aj iné látky uvádzané v literatúre.

Všeobecné podmienky testu uvoľňovania (napríklad USP 23): pH 1,2; simulovaná žalúdočná šťava bez pepsínu (SGF-sp), pH 6,8 a pH 7,2; fosfátový tlmivý roztok podlá DAB 10, zariadenie ERWEKA, typ DT 80 „(Paddle); 900 ml skúšobného média pri 37 °C, 100 ot./min. Pokusy sa uskutočňovali trikrát.

Výroba liekových foriem zložených z veľkého počtu častíc

Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc sa uskutočňuje zmiešaním odlišných peletových foriem A a B podľa obsiahnutého množstva účinnej látky, napríklad v pomere 1 : 1 alebo v inom pomere, naplnením do kapsuly alebo zlisovaním na tabletovú jednotku v prítomnosti pomocnej látky na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc.

Výroba liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc zlisovaním farmaceutický obvyklého spojiva s časticami obsahujúcimi účinnú látku sa obšírne opisuje napríklad v práci Beckert et al. (1996), „Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, International Journal of Pharmaceutics 143, str. 13 - 23, a vo WO 96/01624.

Zmesi na výrobu tabliet z obalených častíc sa pripravujú zmiešaním peliet s vhodnými spojivami na tabletovanie, podľa potreby s prídavkom látok podporujúcich rozpad a podľa potreby s prídavkom mazacích prostriedkov. Miešanie sa môže uskutočňovať vo vhodných zariadeniach. Nevhodné sú miešačky, ktoré vedú k poškodzovaniu obalených častíc, napríklad radlicové miešačky. Na dosiahnutie vhodných krátkych časov rozpadu môže byť potrebné špeciálne poradie prídavkov pomocných látok k obaleným časticiam. Predbežným zmiešaním obalených častíc s mazacím alebo odformovacím prostriedkom stearátom horečnatým sa môže jej povrch hydrofobizovať, a tým sa môže zabraňovať zlepovaniu.

Zmesi vhodné na tabletovanie zvyčajne obsahujú 3 až 15 % hmotn. rozvolňovadla, ako je napríklad Kollidon CL, a napríklad 0,1 až 1 % hmotn. mazacieho a odformovacieho prostriedku, ako je napríklad stearát horečnatý. Podiel spojiva sa stanovuje podľa požadovaného podielu obalených častíc.

Typickými spojivami sú napríklad Cellactose®, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý, Ludipress®, laktóza alebo iné vhodné cukry, síran vápenatý alebo deriváty škrobu. Prednostné sú látky s malou sypnou hustotou.

Typickými rozvoľňovadlami sú priečne sieťované škrobové a celulózové deriváty a taktiež priečne sieťovaný polyvinylpyrolidon. Vhodné sú aj celulózové deriváty. Voľbou vhodného spojiva sa môže použitie rozvoľňovadla vynechať.

Typickými mazacími a odformovacími prostriedkami sú stearát horečnatý a ďalšie vhodné soli mastných kyselín alebo látky uvádzané na tento účel v literatúre (napríklad kyselina laurová, stearát vápenatý, mastenec atď.) Pri použití vhodných zariadení (napríklad tabletovacieho lisu s vonkajším mazaním) alebo vhodných formulácií sa môže použitie mazacieho alebo odformovacieho prostriedku v zmesi vynechať.

K zmesi sa môže poprípade pridať pomocný prostriedok na zlepšenie tekutosti (napríklad vysokodisperzné deriváty kyseliny kremičitej, mastenec atď.).

Tabletovanie sa môže uskutočňovať vo zvyčajných tabletovacích lisoch, excentrických alebo rotačných tabletovacích lisoch, pri lisovacej sile v rozpätí 5 až 40 kN, prednostne v rozpätí 10 až 20 kN. Tabletovacie lisy môžu byť vybavené systémami na externé mazanie. Poprípade sa používajú špeciálne systémy na plnenie matrice, ktoré zabraňujú plneniu matrice prostredníctvom miešacích lopatiek.

Pod množstvom nánosu sa rozumie podiel nastriekanej látky funkčného filmotvorného polyméru v % hmotn. Toto množstvo je v rozpätí nad 15 až 38 % hmotn., obzvlášť prednostne 18 až 36 % hmotn. a najmä 20 až 30 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť častíc.

Pod podielom častíc sa rozumie hmotnostný podiel obalených častíc na celkovej hmotnosti liekovej formy, lisovanej tablety, v % hmotn. Podiel častíc v liekovej forme je 35 až 90 % hmotn., obzvlášť prednostne 40 až 70 % hmotn. Podiely častíc 70 až 90 % hmotn. sa dajú dosiahnuť najmä vtedy, keď sa používajú takzvané mäkké jadrá namiesto cukrových peliet.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Peletová forma A, vnútorný polymérový obal

Jadrá bežné v obchode obsahujúce účinnú látku kyselinu

5-aminosalicylovú s priemerom v rozpätí 0,8 až 1,25 mm sa obalia 12%-ným obalom z kopolyméru zloženého zo 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (EUDRAGIT® RL).

Na tento účel sa k 200 g 30% disperzie kopolyméru (EUDRAGIT® RL 30D) pridá 30 g mastenca, 12 g trietylcitrátu a 268 g vody (obsah sušiny 20,4 5). Obalenie jadier sa uskutočňuje vo fluidizátore (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Švajčiarsko) s usporiadaním dýz na spodné rozprašovanie, s priemerom 0,8 mm a postrekovacím tlakom 140 až 150 kPa. 500 g peliet, vstupná teplota vzduchu 32 až 36 °C, výstupná teplota vzduchu 25 až 30 °C, rýchlosť postrekovania 2,4 g/min.

Príklad 2

Peletová forma A, vonkajší polymérový obal

Obalené jadrá z príkladu 1 sa obalia vonkajším polymérovým obalom z (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 50 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 50 % hmotn.

etylakrylátu (EUDRAGIT® L100-55, poprípade disperzia

EUDRAGIT® L 30 D-55).

Na to sa k 166 g 30% disperzie vyššie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® L30D-55) pridá 25 g mastenca, 5 g trietylcitrátu a 204 g vody (obsah sušiny 20,4 %).

Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20% nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).

Príklad 3

Peletová forma B

Pelety obsahujúce účinnú látku sa obaľujú ako v príklade 1, avšak s (met)akrylátovým kopolymérom skladajúcim sa z 25 % hmotn. metylmetakrylátu, 65 % hmotn. metylakrylátu a 10 % hmotn. kyseliny metakrylovej (EUDRAGIT® FS) .

Na to sa k 166 g 30% disperzie vyššie uvedeného kopolyméru (EUDRAGIT® FS 30 D) pridajú 4 g glycerolmonostearátu, 2 g polysorbátu 80, 2,5 g trietylcitrátu a 185 g vody (obsah sušiny v postrekovačej disperzii 20 %). Obaľovanie jadier sa uskutočňuje tak ako v príklade 1 vo fluidizátore. Nastrieka sa 20% nános polyméru (polymérová sušina vzhľadom na obalené pelety).

Príklad 4

Receptúra na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc, skladajúcu sa z peletovej formy A a B podľa príkladov 2 a 3.

Receptúra na výrobu tabliet

Peletová forma A	250, 0	g
Peletová forma B	250,0	g
Cellactose	417,5	g
Kollidon CL	80, 0	g
Stearát horečnatý	2,5	g

Zmes sa môže priamo lisovať na tablety vo vhodnom tabletovacom lise použitím napríklad lisovacej sily 15 kN.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Lieková forma zložená z velkého počtu častíc, vhodná na rovnomerné uvoľňovanie farmaceutickej účinnej látky v tenkom a v hrubom čreve, obsahujúca minimálne dve formy peliet A a B, ktoré v jadre obsahujú farmaceutickú účinnú látku a ktoré majú odlišné polymérové obaly, ktoré určujú uvoľňovanie účinnej látky pri rozdielnych hodnotách pH, vyznačujúca sa tým, že peletová forma A má vnútorný polymérový obal, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, a vonkajší obal odolný voči žalúdočnej šťave, ktorý sa pri hodnote pH vyššej ako približne 5,5 rýchlo rozpúšťa, a peletová forma B má polymérový obal, ktorý v teste uvoľňovania podľa USP pri pH 6,8 za 6 hodín uvoľni menej ako 20 % účinnej látky a pri pH 7,2 uvoľní za 6 hodín viac ako 50 % účinnej látky.
2. 2. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérový obal peletovej formy A, odolný voči žalúdočnej šťave, pozostáva z (met)akrylátového kopolyméru obsahujúceho kyslé skupiny, šelaku, HPMCP (ftalát hydroxypropylmetylcelulózy), CAP (acetát-ftalát celulózy), HPMC-AS (acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy) alebo polyvinylacetátftalátu.
3. 3. Lieková forma zložená z velkého počtu častíc podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že na polymérový obal peletovej formy A, odolný voči žalúdočnej šťave, sa používa (met)akrylátový kopolymér zo 40 až 60 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotn. metylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotn. etylakrylátu.
4. 4. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že vnútorný polymérový obal peletovej formy A sa skladá z (met)akrylátového kopolyméru, ktorý sa skladá z radikálovo polymerizovaných Ci~ až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, (met)akrylátového kopolyméru zloženého z 20 až 40 % hmotn.

   etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu, etylcelulózy alebo polyvinylacetátu.
5. 5. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že na vnútorný polymérový obal peletovej formy A sa používa (met)akrylátový kopolymér zložený z 85 až menej ako 93 % hmotn. Ci- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z viac ako 7 až 15 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.
6. 6. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že ako polymérový obal na peletovú formu B sa používa (met)akrylátový kopolymér, ktorý sa skladá zo 60 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z 5 až 40 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kyslou skupinou v alkylovou zvyšku. ·
7. 7. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že na polymérový obal peletovej formy B sa používa (met)akrylátový kopolymér skladajúci sa z 10 až 30 % hmotn.

   metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej.
8. 8. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podlá nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že peletová forma B má prídavné vnútorný polymérový obal, ktorý umožňuje kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.
9. 9. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa jedného alebo viacerých ý nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že obsiahnutou farmaceutickou účinnou látkou je aminosalicylát, sulfónamid, hormón, peptid, interferón alebo glukokortikoid.
10. 10. Lieková forma zložená z veľkého počtu častíc podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou je kyselina 5-aminosalicylová, olsalazín, sulfalazín, prednizón alebo budenosid.
11. 11. Spôsob výroby liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že odlišné peletové formy A a B sa vyrobia pomocou obalenia jadier obsahujúcich účinnú látku uvedenými polymérovými obalmi, zmiešajú navzájom a premenia na liekovú formu zloženú z veľkého počtu častíc naplnením do kapsuly alebo zlisovaním na tabletovú jednotku v prítomnosti pomocných látok.
12. 12. Použitie peletových foriem A a B podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 10 pri spôsobe podľa nároku 11 na výrobu liekovej formy zloženej z veľkého počtu častíc s rovnomerným uvoľňovaním účinnej látky v oblasti pH 6,8 a 7,2 zodpovedajúc pomerom v tenkom a hrubom čreve.
13. 13. Použitie podlá nároku 12, vyznačujúce sa t ý m , že lieková forma zložená z velkého počtu častíc je vhodná na liečbu Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy.